KR102245811B1 - 괭생이모자반 추출물을 이용한 폐 손상 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미세먼지에 의한 폐상피세포(MLE-12 세포)의 생존율 감소와 증식능 감소를 억제시키는 활성을 가진 괭생이모자반 추출물을 이용한 폐 손상 개선용 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은 괭생이모자반(Sargassum horneri) 추출물을 이용한 폐 손상 개선용 조성물, 특히 미세먼지 등에 의한 폐 손상 개선용 조성물에 관한 것이다.
고도화된 산업화로 인하여 미세먼지(particulate matter, PM)와 같은 대기오염이 증가하고 있다. 또한 기후 변화에 따른 중국 등 아시아대륙의 사막화로 인하여 국내 황사 발생이 증가하여, 미세먼지에 대한 국민들의 관심이 커지고 있다(Kim HS, Chung YS, Yoon MB. An analysis on the impact of large-scale transports of dust pollution on air quality in East Asia as observed in central Korea in 2014. Air Qual Atmos Health, 2015 Jan 15 [Epub]. http://dx.doi.org/10.1007/s11869-014-0312-5). 미세먼지는 검댕, 생물체 유기탄소 등 탄소성분과 염소, 질산, 암모늄, 나트륨, 칼슘 등의 이온성분, 납, 비소, 수은과 같은 금속성분, 벤조피렌 등과 같은 다환방향족 탄화수소 등 다양한 성분을 포함하고 있으며(Jang An-Soo. Impact of particulate matter on health. J Korean Med Assoc, 2014;57:763-768), 이 밖에도 자동차의 배기가스, 채석장, 건설 현장 등에서 나오는 일차 입자와 이로 인한 화학반응에 의하여 생성된 황산염, 질산염, 이산화황, 질소산화물, 암모니아, 휘발성 유기화합 물 등의 이차입자가 미세먼지 발생에 영향을 미친다. 또한 미세먼지는 입자상의 물질로 크기에 따라 분류하며 입자 지름이 2.5-10 ㎛와 2.5 ㎛이하로 구분하며, 2.5 ㎛ 이하의 미세먼지를 초미세먼지라고 부른다. 먼지는 코나 목에 걸려 기도까지 영향을 주지 않지만, 10 ㎛ 보다 작을 경우 상기도, 기관지, 소기도와 폐포에도 침착하여 호흡기에 영향을 미쳐 알레르기성 비염, 기관지염, 천식, 폐포 손상 등을 유발한다(Allergy Asthma Respir Dis, 2015, 3:313-319). 또한 만성 염증으로 진행할 경우 폐기능 저하로 인하여 호흡 곤란을 유발하는 만성폐쇄성폐질환(COPD, chronic obstructive pulmonary disease)을 야기할 수 있다(J Int. Krean Med, 2017, 38:353-366). 미세먼지는 호흡기뿐만 아니라, 알레르기성 결막염, 각막염, 심혈관 질환 등을 유발할 수 있으며, 이러한 인체 영향은 사이토카인, 케모카인 등의 분비에 따른 염증 반응, 백혈구 수의 증가, 활성산소 생성 등에 의한 것이라고 알려져 있어(Int J Environ Res Public Health 2018, 15(7)) 이를 억제할 수 있는 물질에 대한 연구가 필요한 실정이다.
괭생이모자반(Sargassum horneri)은 모자반목 모자반과의 여러해살이 갈조류로 한국, 일본 및 중국 연안에 폭넓게 분포하는 종으로 동해와 일본 해역 해류를 타고 이동하는 부유성 모자반의 주요 구성종으로 알려져 있다(Korean J Fish Aquat Sci, 2016, 49:689-693).
괭생이모자반은 후코이단과 알긴산을 비론한 미네랄과 폴리페놀 등 다양한 성분이 함유되어있어 미용이나 건강에 도움이 되는 여러 가지 약리효과와 생리기능이 있다고 알려져 있으며, 괭생이모자반으로부터 분리된 황산다당류의 일종인 fucoidan은 LPS로 자극된 대식세포주에서 산화적 스트레스를 감소시킨다고 보고되었다(Int J Biol Macromol, 2014, 68:98-106). 또한 괭생이모자반의 폴리페놀 성분은 강력한 항산화 작용을 하며(Journal of Medicinal Food, 2016, 19:615-628), 카로티노이드계 색소의 일종인 Fucoxanthin은 항산화, 항균, 항고혈압 효과를 나타낸다고 보고된바 있다(Mar Drugs, 2015, 13:3422-3442).
본 발명은 괭생이모자반 추출물의 미세먼지 등에 의해 폐 손상 개선 활성을 개시한다.
본 발명의 목적은 괭생이모자반 추출물을 이용한, 미세먼지 등에 의한 폐 손상 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명자들은, 아래의 실시예 및 실험예에서 확인되는 바와 같이, 괭생이모자반 추출물이 미세먼지에 의한 폐상피세포(MLE-12 세포)의 생존율 감소와 증식능 감소를 억제시킴을 확인하였고, 그 구체적인 기전에 있어서는 미세먼지에 의한 폐상피세포의 산화적 손상을 회복시키고, 미세먼지에 의한 염증성 사이토카인과 케모카인의 발현 증가를 억제하며, 이 사이토카인 등의 발현을 촉진하는 기전 인자인 ERK(extracellular signal regulated kinase), p38(MAP-kinase p38) 및 JNK(c-Jun N-ternimal kinase)의 활성화(즉 인산화)를 억제함을 확인하였다.
전술한 바의 실험 결과를 고려할 때, 본 발명은 괭생이모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 폐 손상 개선용 조성물, 특히 미세먼지에 의한 폐 손상 개선용 조성물로 파악할 수 있고, 다른 측면에 있어서는 괭생이모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 이나 폐기능 개선용 조성물로 파악할 수 있다.
본 명세서에서, "괭생이모자반 추출물"은 추출 대상인 괭생이모자반 줄기, 잎, 뿌리, 전초 또는 이들의 혼합물 등을 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 부탄올 등), 메틸렌클로라이드, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 침출하여 얻어진 추출물(즉 상기 추출 용매에 가용성인 추출물), 이산화탄소, 펜탄 등 초임계 추출 용매를 사용하여 얻어진 추출물 또는 그 추출물을 분획하여 얻어진 분획물을 의미하며, 추출 방법은 활성물질의 극성, 추출 정도, 보존 정도를 고려하여 냉침, 환류, 가온, 초음파 방사, 초임계 추출 등 임의의 방법을 적용할 수 있다. 분획된 추출물의 경우 추출물을 특정 용매에 현탁시킨 후 극성이 다른 용매와 혼합·정치시켜 얻은 분획물, 상기 조추출물을 실리카겔 등이 충진된 칼럼에 흡착시킨 후 소수성 용매, 친수성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 이동상으로 하여 얻은 분획물을 포함하는 의미이다. 또한 상기 추출물의 의미에는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조 등의 방식으로 추출 용매가 제거된 농축된 액상의 추출물 또는 고형상의 추출물이 포함된다. 바람직하게는 추출용매로서 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 얻어진 추출물, 더 바람직하게는 추출용매로서 물과 에탄올의 혼합 용매로 얻어진 추출물을 의미하며, 더욱 바람직하게는 70% 에탄올을 사용하여 얻어진 추출물, 특히 그 추출물을 감압농축한 후 그 농축물에 95% 에탄올을 가하여 정치 후 원심분리하여 얻어진 그 상층액인 추출물(즉 95% 에탄올에 가용성인 추출물)을 의미한다.
또 본 명세서에서, "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
또 본 명세서에서, "폐 손상 개선"은 미세먼지 등에 의한 폐세포 또는 폐조직 손상의 회복 또는 폐세포 또는 폐조직 손상에 따른 폐기능 저하의 회복을 의미한다.
또 본 명세서에서, "폐기능 개선"은 비질환자인 정상인의 저하된 호흡 기능 향상, 만성폐쇄성폐질환이나 천식, 기관지염, 기관염, 비염 등에 의한 질환자의 호흡기능 부전(不全)의 회복 또는 이러한 질환자의 저하된 호흡 기능의 향상을 의미한다.
본 발명의 조성물에서 그 유효성분은 폐기능 개선 효과, 폐 손상 개선 효과 등을 나타낼 수 있는 한, 용도, 제형 등에 따라 임의의 양(유효량)으로 포함될 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 15 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 그 적용 대상인 포유동물 바람직하게는 사람에게 의료 전문가 등의 제언에 의한 투여 기간 동안 본 발명의 조성물이 투여될 때, 폐기능 개선 효과, 폐 손상 개선 효과 등 의도한 의료적·약리학적 효과를 나타낼 수 있는, 본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 구체적인 양태에 있어서 식품 조성물로서 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류(乳類), 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 "건강기능식품에관한법률"에 따른 건강기능식품이거나, 한국 "식품위생법"의 식품공전(식약처 고시 "식품의 기준 및 규격"임)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품의 제조?유통을 규율하는 각국 법률(한국에서는 "식품위생법"임)에 따른 식품첨가물공전에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 성분 면에서 또는 기능 면에서 한정적으로 규정되어 있다. 한국 식품첨가물공전(식약처 고시 "식품첨가물 기준 및 규격)에서는 식품첨가물이 성분 면에서 화학적 합성품, 천연 첨가물 및 혼합 제제류로 구분되어 규정되어 있는데, 이러한 식품첨가물은 기능 면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분된다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것 모두 본 발명의 식품 조성물에 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위한 용도로 사용되는 것으로, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제로서는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등이 사용될 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다. 점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충·보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 각국 법률에 따른 식품공전이나 식품첨가물공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다른 구체적인 양태에 있어서는 약제학적 조성물로 파악될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 "약제학적으로 허용되는" 의미는 유효성분의 활성을 억제하지 않으면서 적용(처방) 대상이 적응 가능한 이상의 독성을 지니지 않는다는 의미이다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 약제학적으로 허용되는 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코오스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 및/또는 부형제를 포함하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 점안제, 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제, 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 점안제로 제제화활 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 식염수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있으며 필요에 따라 염화벤잘코늄, 메필파라벤, 에틸파라벤 등을 방부 목적으로 첨가할 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 멸균수, 에탄올, 글리세롤이나 프로필렌 글리콜 등의 폴리올 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화할 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 구체적인 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 괭생이모자반 추출물을 이용한, 미세먼지 등에 의한 폐 손상 개선용 조성물과 폐기능 개선용 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 건강기능식품이나 약품 등으로 제품화될 수 있다.
도 1은 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 세포 독성 및 세포 증식능에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2는 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 세포 독성 및 세포 증식능에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 3은 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 산화적 스트레스에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 4는 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 지질과산화에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 5는 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 산화적 스트레스에 의한 DNA 손상에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 6 및 도 7은 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 염증성 사이토카인과 케모카인 그리고 염증 매개 인자의 발현에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 8은 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 염증성 사이토카인 분비 기전에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2는 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 세포 독성 및 세포 증식능에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 3은 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 산화적 스트레스에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 4는 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 지질과산화에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 5는 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 산화적 스트레스에 의한 DNA 손상에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 6 및 도 7은 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 염증성 사이토카인과 케모카인 그리고 염증 매개 인자의 발현에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 8은 미세먼지에 의해 손상된 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물이 염증성 사이토카인 분비 기전에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 괭생이모자반 추출물의 제조
국내산 괭생이모자반(전초)을 정제수를 이용하여 30분간 3번 세척한 후, 50℃에서 24시간 열풍건조기로 함수율 10% 이하로 건조하여 핀밀(Pin Mill)로 40-50 mesh 사이즈로 분쇄하였다. 70% 알코올에 괭생이모자반 분말을 10-15%(w/v)를 넣고 순환 추출기를 사용하여 70℃에서 12시간 추출하였으며, 식품용 백토를 처리하여 60rpm으로 2시간 교반한 후 12,000rpm으로 원심분리하여 상층액을 회수하였다. 회수한 상층액은 감압농축기로 60℃에서 1/5 부피로 감압농축하고, 농축액의 3배 부피로 95% 알코올을 첨가하여 12시간 정치 후 원심분리와 여과과정을 거쳐 상층액을 회수하였다. 회수한 추출물은 감압농축기로 1/5 부피로 농축한 후 동결건조기로 건조하여 괭생이모자반 에탄올 추출 분말(SHE)을 회수하였다.
<실험예> 괭생이모자반 추출물의 폐 손상 개선 활성 실험
<실험예 1> 폐상피세포주에 대한 괭생이모자반 추출물(SHE)이 세포 독성 및 세포 증식능에 미치는 영향
(1) 젖산 탈수소효소 (Lactose dehydrogenase, LDH)는 세포질에 있는 효소로서 세포막이 손상되면 세포 외부로 방출되는데, LDH는 젖산의 탈수소화를 촉매하여 pyruvate와 NADH를 생성하고, NADH는 diapholase의 촉매 작용에 의해 테타라졸리움염 (INT)를 환원시켜 적생의 formazan을 생성한다(Part Fibre Toxicol 2017, 14:39). LDH의 활성 정도를 측정하여 SHE가 폐상피세포주(Murine lung epithelial cell line 12, 이하 MLE-12)에 미치는 영향을 평가하였다. 또한 방출된 LDH의 양을 이용하여 SHE에 의하여 50%의 세포가 세포 능력을 손실하는 용량인 IC50을 계산하였다. 또한 3H-thymidine 편입정도를 측정하여 세포 증식능을 평가하였다.
(2) MLE-12 세포는 Ham's F12 배지에 insulin 0.05 mg/ml, transferrin 0.01 mg/ml, sodium selenite 30 nM, hydrocortisone 10 nM, β-estradiol 10 nM, HEPES 10 mM, L-glutamine 2 mM, fetal bovine serum 2%를 첨가한 후 96 well plate에 1×103 cells/well로 분주하였다. 37℃, 5% CO2 incubator에서 12시간 동안 배양한 후 SHE를 농도별(0-500 μg/ml)로 처리하여 48시간 동안 배양한 후 LDH Cytotoxicity Detection Kit (Takara Bio Inc., Japan)를 사용하였고, IC50 (half maximal inhibitory concentration)은 SigmaPlot V10.0 (Systat Software, Inc., Richmond, CA, USA) 프로그램을 이용하여 분석하였다. 또한 MLE-12 세포를 2×104 cells/well로 96 well plat에 분주하고 37℃, 5% CO2 incubator에서 12시간 동안 배양한 후 SHE를 농도별 (0-500 μg/ml)로 처리하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 54시간 동안 배양하였다. 이후 각각의 well에 1 μCi의 3H-thymidine (42 Ci/nmol, Amersham Life Science, Arling-ton Heights, IL, USA)을 처리하고 37℃, 5% CO2 incubator에서 18시간 동안 배양한 후 유리섬유여지에 세포를 포획하여 방사능 측정기 (Wallac MicroBetaⓡ TriLux, Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 이용하여 방사성 동위원소의 양을 측정하였다.
(3) 결과를 도 1에 나타내었다. MLE-12 세포에 SHE를 농도별 (0-500 μg/ml)로 처리한 결과, 0-125 μg/ml의 농도에서 SHE에 의한 세포 독성을 나타내지 않았다(도 1의 A). 그러나 SHE를 고농도 (250, 500 μg/ml)로 처리하였을 때, 세포 독성을 보였다(도 1의 A). 또한 SHE를 0-125 μg/m의 농도까지 처리하였을 때, 세포 증식능에 영향을 미치지 않았지만, SHE를 250, 500 μg/ml의 농도로 처리하였을 때, 세포 증식능이 각각 11.0%, 21.2% 감소하였다(도 1의 B).
<실험예 2> 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 괭생이모자반 추출물(SHE)이 세포 독성 및 세포 증식능에 미치는 영향
(1) 젖산 탈수소효소 (Lactose dehydrogenase, LDH)는 세포질에 있는 효소로서 세포막이 손상되면 세포 외부로 방출되는데, LDH는 젖산의 탈수소화를 촉매하여 pyruvate와 NADH를 생성하고, NADH는 diapholase의 촉매 작용에 의해 테타라졸리움염 (INT)를 환원시켜 적생의 formazan을 생성한다. LDH의 활성 정도를 측정하여 MLE-12 세포에서 미세먼지가 유발하는 세포 손상 정도를 측정하고, SHE의 세포 손상 보호 효과를 평가하였다. 또한 방출된 LDH의 양을 이용하여 미세먼지 및 SHE에 의해 50%의 세포가 세포 능력을 손실하는 용량인 IC50을 계산하였다. 또한 3H-thymidine 편입정도를 측정하여 세포 증식능을 평가하였다.
(2) MLE-12 세포는 Ham's F12 배지에 insulin 0.05 mg/ml, transferrin 0.01 mg/ml, sodium selenite 30 nM, hydrocortisone 10 nM, β-estradiol 10 nM, HEPES 10 mM, L-glutamine 2 mM, fetal bovine serum 2%를 첨가한 후 96 well plate에 1×103 cells/well로 분주하였다. 37℃, 5% CO2 incubator에서 12시간 동안 배양한 후 SHE (31.3, 125 μg/ml)와 미세먼지 (3.9-250 μg/ml)를 농도별로 처리하여 48시간 동안 배양한 후 LDH Cytotoxicity Detection Kit (Takara Bio Inc., Japan)를 사용하였고, IC50은 SigmaPlot V10.0 (Systat Software, Inc., Richmond, CA, USA) 프로그램을 이용하여 분석하였다. 또한 MLE-12 세포를 2×104 cells/well로 96 well plat에 분주하고 37℃, 5% CO2 incubator에서 12시간 동안 배양한 후 SHE (31.3, 125 μg/ml)와 미세먼지 (3.9-250 μg/ml)를 농도별로 처리하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 54시간 동안 배양하였다. 이후 각각의 well에 1 μCi의 3H-thymidine (42 Ci/nmol, Amersham Life Science, Arling-ton Heights, IL, USA)을 처리하고 37℃, 5% CO2 incubator에서 18시간 동안 배양한 후 유리섬유여지에 세포를 포획하여 방사능 측정기 (Wallac MicroBetaⓡ TriLux, Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)를 이용하여 방사성 동위원소의 양을 측정하였다.
(3) 결과를 도 2에 나타내었다. MLE-12 세포에 미세먼지를 농도별 (0-250 μg/ml)로 처리하였을 때, 15.6 μg/ml의 농도에서부터 농도 의존적인 세포 독성을 보였으며(도 2의 A), 미세먼지 44.15 μg/ml의 처리 농도에서 50%의 MLE-12 세포가 세포 생존율을 상실하였다 (IC50=44.15 μg/ml)(도 2의 B). 그러나 SHE를 31.3, 62.5 μg/ml의 농도로 미세먼지와 병행 처리하였을 때, 세포 독성을 보였던 고농도의 미세먼지 처리군 (125, 250 μg/ml)에서 농도의존적으로 세포 독성이 감소하였다(P; *<0.05, †<0.05)(도 2의 A). 또한 미세먼지의 처리 농도 (0-250 μg/ml)가 증가할수록 세포 증식능이 유의적으로 감소하였으나 (P; *<0.05, †<0.05), SHE를 3.9-250 μg/ml의 농도로 미세먼지와 병행 처리하였을 때, 세포 증식능이 유의적으로 증가하였다 (P; *<0.05, **<0.005, †<0.05)(도 2의 C).
<실험예 3> 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 괭생이모자반 추출물(SHE)이 산화적 스트레스에 미치는 영향
(1) 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS)는 비형광성인 DCF-DA를 산화시켜 형광물질인 DCF로 전환시키는데, 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 대한 괭생이모자반 추출물 (SHE)의 항산화 효과를 평가하기 위하여 DCF의 형광강도를 측정하였다.
(2) MLE-12 세포를 24 well plate에 1.5×105 cells/well로 분주하여 12시간 동안 배양한 후 SHE (62.5, 125, 250 μg/ml)와 미세먼지 (62.5, 125 μg/ml)를 처리하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 48시간 동안 배양하였다. 이후 세포를 수확하여 차가운 Dulbecco’s phosphate-buffered saline (DPBS)로 세척한 후 25 μM의 DCF-DA를 처리하고 37℃, 5% CO2 incubator에서 30분간 배양한 후 CytoFLEX flow cytometer (Beckman coulter, Inc., Brea, CA, USA)를 이용하여 DCF의 형광강도를 측정하였다.
(3) 결과를 도 3에 나타내었다. 세포 독성을 보이는 미세먼지를 MLE-12 세포에 62.5, 125 μg/ml의 농도로 처리하였을 때, 농도 의존적으로 ROS 생성을 증가시켰고 SHE를 62.5, 125, 250 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때, ROS 생성이 감소하는 경향을 보였다. 특히 미세먼지 125 μg/ml와 SHE 125, 250 μg/ml를 병행 처리하였을 때, ROS 생성률이 각각 5.3배, 4.0배 감소하였다(도 3의 A 및 B).
<실험예 4> 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 괭생이모자반 추출물 (SHE)이 지질과산화에 미치는 영향
(1) 지질과산화 (lipid peroxidation)의 척도인 malondialdehyde (이하 MDA)의 함량을 측정하여, 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 대한 괭생이모자반 추출물 (SHE)의 지질과산화 억제 효과를 평가하였다.
(2) MLE-12 세포를 10 cm dish에 1×106으로 분주한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 12시간 동안 배양하여 세포를 부착시켰다. 이후 SHE (62.5, 125 μg/ml)와 미세먼지 (62.5, 125 μg/ml)를 처리하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 6, 24, 48시간 동안 배양하였다. 이후 세포를 수확하여 차가운 DPBS로 세척하고 NE-PERⓡ Nuclear and Cytoplasmic extraction kit (Thermo scientific, Rockford, USA)에 protease inhibitors (2 mM Na3VO4, 1mM PMSF, 10 μg/ml aprotinin, 10 μg/ml leupeptin)를 첨가하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질에 10% (w/v) trichloroacetic acid를 첨가하여 ice에서 10분 동안 반응시킨 후 4℃, 2000g에서 15분 동안 원심분리하여 상층액을 분리하였다. 상층액과 동량의 0.67% (w/v) thiobarbituric acid (TBA, 0.67% (w/v) solution in 50 mM TBA)를 첨가하여 100℃에서 10분간 가열한 후 4℃, 1000g에서 10분 동안 원심분리한 후 상층액을 532 nm에서 ELISA plate reder를 이용하여 흡광도를 측정하였다.
(4) 결과를 도 4에 나타내었다. MLE-12 세포를 125 μg/ml 농도의 미세먼지와 함께 6, 24, 48시간 동안 배양하였을 때, MDA의 함량의 유의적으로 증가하였으며, 특히 24시간 배양하였을 때, MDA의 함량이 미세먼지를 처리하지 않은 대조군에 비하여 2.5배 증가하였다. 또한 SHE를 62.5, 125 μg/ml 의 농도로 병행 처리하였을 때, 6, 24, 48 시간에서 모두 MDA의 함량이 농도의존적으로 유의성 있게 감소하였다(도 4).
<실험예 5> 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 괭생이모자반 추출물 (SHE)이 산화적 스트레스에 의한 DNA 손상에 미치는 영향
(1) 8-Hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG)는 산화적 스트레스에 의한 DNA 손상 지표로, DNA를 구성하는 염기 중 guanine 분자의 8번째 위치에 있는 수산화기의 산화가 일어나면서 8-OHdG가 생성된다(Particle and fibre toxicology, 2017, 14(38)). 8-OHdG는 산화적 스트레스를 유발하는 Reactive oxygen species (ROS)에 의한 DNA 손상정도를 평가하는 지표로 이용된다. 따라서 미세먼지를 MLE-12 세포에 처리하여 미세먼지에 의한 DNA 손상 정도와 괭생이모자반 추출물 (SHE)의 DNA 손상 억제 효과를 immunocytochemisty (ICC)를 통하여 확인하였다.
(2) MLE-12 세포를 코팅된 coverslip이 들어있는 12 well plates에 8×104으로 분주한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 12시간동안 배양하여 세포를 부착시켰다. 이후 SHE (62.5, 125 μg/ml)와 미세먼지 (125 μg/ml)를 처리하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 24시간동안 배양하였다. 이후 세포를 세척하고 4% paraformaldehyde (in PBS, pH 7.4)를 넣어 세포를 고정한 후, 다시 세척하여 immunocytochemistry (ICC)를 하였다. MLE-12 세포에서 8-OHdG의 발현을 확인하기 위하여 8-OHdG 항체 (1:1000)를 상온에서 1시간 동안 반응시킨 후 반응이 끝난 후 biotinylated anti-goat IgG를 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음 3,3'-diaminobenxidine (DAB)을 이용하여 발색하였고 양성 반응이 나타난 세포를 hematoxylin 용액으로 대조염색을 한 후 광학현미경으로 관찰하였다.
(3) 광학현미경으로 관찰한 결과를 도 5에 나타내었다. 8-OHdG의 발현을 확인 한 결과, MLE-12 세포에서 미세먼지 미처리군 (Untreated control group)군에 비하여 미세먼지 단독 처리군 (Dust olny group)에서 8-OHdG의 발현이 증가하였다(도 5의 A 및 B). 미세먼지와 SHE를 병행 처리하였을 때 미세먼지 단독 처리군 (Dust only group)과 비교하여 SHE를 병행 처리한 군에서 8-OHdG의 발현이 감소하였으며, SHE의 농도가 높을수록 8-OHdG의 발현을 효과적으로 감소시키는 것을 확인하였다(도 5의 C 및 D).
<실험예 6> 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 괭생이모자반 추출물 (SHE)이 염증성 cytokines와 chemokinces 발현에 미치는 영향
(1) 정량적 역전사 리얼타임 PCR (quantitative reverse transcription real-time PCR. qRT-PCR)을 이용하여 염증성 cytokines (IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8)와 chemokines (MCP1, CCL5), 염증성 매개인자 (COX-2)의 mRNA 발현량을 측정하여, 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 대한 괭생이모자반 추출물 (SHE)의 항염 효과를 평가하였다.
(2) MLE-12 세포를 10 cm dish에 5×106으로 분주한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 12시간 동안 배양하여 세포를 부착시켰다. 이후 SHE (62.5, 125 μg/ml)와 미세먼지 (125 μg/ml)를 처리하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 3, 24, 48시간 동안 배양하였다. 이후 세포를 수확하여 차가운 DPBS로 세척하고 Trizol reagent (Life technologies)를 이용하여 RNA를 분리하였다. 이후 500 μl의 chloroform (Sigma-Aldrich)을 첨가하여 잘 섞고 15,000g에서 15분 동안 원심분리하여 상층액을 취한 후 isopropanol를 첨가하여 4℃, 12,000g, 10분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후 RNA pellet을 70% EtOH로 세척하여 상온에서 건조시키고 promega A3500 cDNA synthesis kit (St Louis, Cam USA)를 이용하여 cDNA를 합성하였으며, StepOnePlus realtime PCR system (Applied Biosystem, Foster City, CA)과 Power SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, USA)를 사용하여 PCR를 수행하였다. 본 실험에서 사용한 primers는 다음과 같다. IL-1β: 5'-GCT ACC TGT GTC TTT CCC GTC G-3', 5'-TTG TCG TTG CTT GGT TCT CCT TG-3', TNF-α: 5'-GGC AGC TTC TGT CCC TTT CAC TC-3', 5'-CAC TTG GTG GTT TGC TAC GAC G-3', MCP1: 5'-AACTGAAGCTCGCACTCTCG-3', 5'-TCAGCACAGATCTCCTTGGC-3', CCL5: 5'-GGAGTATTTCTACACCAGCAGCAAG-3', 5'-GGCTAGGACTAGAGCAAGCAATGAC-3', COX2: 5'-GCA AAT CCT TGC TGT TCC AAT C-3', 5'-GGA GAA GGC TTC CCA GCT TTT G-3', GAPDH: 5'-AAC GAC CCC TTC ATT GAC C-3', 5'-TCA GAT GCC TGC TTC ACC C-3'.
(3) 결과를 도 6 및 도 7에 나타내었다. MLE-12 세포에 미세먼지를 125 μg/ml의 농도로 처리하여 3, 24 및 48시간 동안 배양하였을 때, IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, MCP1, CCL5, COX-2의 mRNA 발현이 미세먼지를 처리하지 않은 군에 비하여 모두 증가하였으며, SHE를 62.5, 125 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, MCP1, CCL5, COX-2의 mRNA 발현량이 유의적으로 감소하였다.
<실험예 7> 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 괭생이모자반 추출물 (SHE)이 염증성 cytokines 분비 기전에 미치는 영향
(1) 세포성장, 세포분화, 세포사멸 등 다양한 세포내 기전에 관여하는 세포전달기전인 mitogen-activated protein kinase (MAPK)의 MAP-kinase p38, c-Jun N-ternimal kinase (JNK), extracellular signal regulated kinase (ERK)의 발현량을 측정하여 미세먼지에 의해 손상된 MLE-12 세포에 괭생이모자반 추출물 (SHE)이 MAPK signal pathway에 미치는 영향을 확인하였다.
(2) MLE-12 세포를 10 cm dish에 1×107으로 분주한 후 37℃, 5% CO2 incubator에서 12시간 동안 배양하여 세포를 부착시켰다. 이후 SHE (62.5, 125 μg/ml)와 미세먼지 (125 μg/ml)를 처리하여 37℃, 5% CO2 incubator에서 3, 24, 48시간 동안 배양하였다. MLE-12 세포의 cytosolic protein은 NE-PERⓡ Nuclear and Cytoplasmic extraction kit (Thermo scientific, Rockford, USA)를 이용하여 분리하였다. Cytosolic protein 40 μg을 SDS-PAGE (10-12%)를 이용하여 전기영동하였고, 분리된 단백질은 nitrocellulose membrane을 이용하여 100V에서 120분 동안 전이시켰다. 이후 비특이적인 반응을 억제하기 위해 2% skim milk (maeil, South of Korea)를 이용하여 실온에서 1시간 반응시키고 p-38 (1:1000, Cell signaling Technology, MA, USA), phospho-p38 (1:1000, Cell signaling Technology, MA, USA), ERK (1:1000, Cell signaling Technology, MA, USA), phospho-ERK (1:1000, Cell signaling Technology, MA, USA), JNK (1:200, Santa Cruz Biotechnology, CA, USA), p-JNK (1:200, Santa Cruz Biotechnology, CA, USA) 항체를 사용하여 1시간 동안 반응시킨 뒤 4℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 이후 horseradish peroxidase (HRP)-conjugated anti-mouse IgG, anti-rabbit IgG (1:2000, Invitrogen, carlsbad, CA, USA)을 이용하여 45분동 안 반응시켰다. 발색은 Westzol (tNtRON Biotechnology, Sungnam, Korea)을 이용하였으며, Fusion Soloⓡ (Vilber Lourmat, Eberhardzell, Germany)를 이용하여 밴드 이미지를 얻었다. 밴드 이미지는 Image J software (v1.46)을 이용하여 분석하였으며, β-actin (1:2000, Sigma, Saint Louis, USA)과의 발현 정도를 비교하여 intensity를 구하였다.
(3) 결과를 도 8에 나타내었다. MLE-12 세포에 미세먼지를 125 μg/ml의 농도로 처리하여 3시간 동안 배양하였을 때, ERK, p38, JNK의 인산화를 증가시켰다. MLE-12 세포에 미세먼지를 125 μg/ml의 농도로 처리하여 3시간 동안 배양하였을 때, ERK는 미세먼지를 처리하지 않은 군보다 3.4배 인산화가 증가하였고, SHE를 62.5 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 2.0배, SHE를 125 μg/ml의 농도로 처리하였을 때에는 14.0배 인산화가 감소하였다 (도 8의 A 및 B). MLE-12 세포에 미세먼지를 125 μg/ml의 농도로 처리하여 3시간 배양하였을 때, p38은 미세먼지를 처리하지 않은 군보다 1.1배 인산화가 증가하였고, SHE를 62.5 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 1.3배, 125 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 1.4배 p38의 인산화가 감소하였다 (도 8의 A 및 C). MLE-12 세포에 미세먼지를 125 μg/ml의 농도로 처리하여 24시간 배양하였을 때, p38은 미세먼지를 처리하지 않은 군보다 2.4배 p38의 인산화가 증가하였고, SHE를 62.5 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 2.5배, 125 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 4.6배 p38의 인산화가 감소하였다 (도 8의 A 및 C). MLE-12 세포에 미세먼지를 125 μg/ml의 농도로 처리하여 3시간 동안 배양하였을 때, JNK는 미세먼지를 처리하지 않은 군보다 3.0배 JNK의 인산화가 증가하였고, SHE를 62.5 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 1.2배, 125 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 1.1배 JNK의 인산화가 감소하였다 (도 8의 A 및 D). 또한 MLE-12 세포에 미세먼지를 125 μg/ml의 농도로 처리하여 24시간 동안 배양하였을 때, JNK는 미세먼지를 처리하지 않은 군보다 1.4배 JNK의 인산화가 증가하였고, SHE를 62.5 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 1.3배, 125 μg/ml의 농도로 병행 처리하였을 때에는 1.4배 JNK의 인산화가 감소하였다 (도 8의 A 및 D).
통계처리
각 실험은 3회 이상 반복(각 군당 n=3 이상) 실시하였다. 각각의 실험결과는 평균값 ± 표준편차로 나타내었고 Microsoft Office Excelj의 Student's t-test를 이용하여 **; P<0.005, ***; P<0.0005, ††; P<0.005, †††; P<0.0005, #; P<0.05의 수준에서 유의성을 검정하였다.
Claims (9)
- 괭생이모자반 추출물을 유효성분으로 포함하되,
상기 추출물은 괭생이모자반 전초의 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매 추출물에 식품용 백토를 처리하여 원심분리하고 상층액을 회수한 후, 그 상층액에 물과 에탄올의 혼합 용매를 첨가하여 정치 후 원심분리하고 여과하여 얻어진 상층액이나 그것의 농축물인 것을 특징으로 하는 폐 손상 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 폐 손상은 미세먼지에 의한 폐 손상인 조성물.
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물
- 괭생이모자반 추출물을 유효성분으로 포함하되,
상기 추출물은 괭생이모자반 전초의 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매 추출물에 식품용 백토를 처리하여 원심분리하고 상층액을 회수한 후, 그 상층액에 물과 에탄올의 혼합 용매를 첨가하여 정치 후 원심분리하고 여과하여 얻어진 상층액이나 그것의 농축물인 것을 특징으로 하는 폐기능 개선용 조성물.
- 삭제
- 제6항에 있어서,
상기 조성물은 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
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