KR20190079356A - 청호 추출물을 이용한 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물 - Google Patents
청호 추출물을 이용한 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 청호의 에탄올 열처리 추출물을 이용한 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물을 개시한다. 상기 청호 추출물은 알코올 처리 간세포의 생존율을 증가시켰으며 알코올 급여로 지방간을 유도한 실험동물의 지방 변성을 저해하는 효과를 나타내었다.
Description
본 발명은 청호(Artemisia Annua) 추출물을 이용한 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물에 관한 것이다.
인체의 간은 각종 탄수화물, 아미노산, 지방, 비타민 및 무기질 대사에 관여하고 체내 호르몬 분비 및 배출 과정을 도울 뿐 아니라, 해독작용 및 살균작용에도 관여한다. 이에 따라 간은 여러 독성물질에 노출될 가능성이 높으며 일정 수준 이상의 손상이 지속 될 경우 재생능력이 떨어지게 되고 질환이 발병하게 된다. 간 질환은 크게 지방간, 간염, 간경변으로 나눌 수 있는데 지방간은 간의 지방이 정상상태인 5% 보다 다량 축적된 상태를 말하며 과음으로 인한 알코올성 지방간과 비만, 당뇨병, 고지혈증 등의 대사 이상으로 인해 일어나는 비알콜성 지방간으로 나뉜다.
알코올성 지방간은 알코올을 다량 섭취하게 될 경우 간에서 지방 합성이 촉진되어 발생하게 되며 정상적인 에너지 대사가 이루어지지 않고 염증 및 산화 작용에 의한 간 조직 손상이 나타난다. 2014년 세계보건기구(WHO)의 보고에 따르면 한국은 1인당 알코올 소비량이 12.3 L로 아시아 국가 중 1위를 차지한 것으로 알려졌으며, 알코올성 지방간 등 음주로 인한 질병의 발생 또한 증가하고 있는 추세이다.
보통 알코올 섭취 시 80% 정도에 이르는 양은 간을 통과하며 해독되나 지속적인 알코올 섭취는 염증 관련 사이토카인(TNF-alpha, IL6, IL8 등)의 분비, 산화적 스트레스, 지질 과산화, 아세트알데하이드 독성을 일으키게 된다. 간 내에서의 알코올 대사는 크게 알코올 탈수소효소계(alcohol dehydrogenase: ADH pathway), 마이크로좀의 알코올 산화계(microsomal ethanol oxidizing system: MEOS) 및 카탈레이즈계(catalase pathway) 등 3종류의 효소계가 있으며, 이 중 임상적으로 중요한 경로는 ADH계와 MEOS계로 양자 모두 알코올이 아세트알데하이드를 거쳐 산화된다. MEOS계는 특히 알코올의 혈중 농도가 높을 때 알코올 대사에 관여하게 되며 연속적으로 음용시 더욱 활성화된다.
일반적인 알코올 대사의 첫 단계는, 간 조직에서 알코올 탈수소효소(ADH; alcoholic dehydrogenase)에 의하여 아세트알데히드(acetaldehyde)로 바뀌는 것이다. 만성 알코올 중독시에는 MEOS계의 활성화가 나타나며 이로 인하여 아세트알데히드의 생산과 활성 산소의 생산이 증가된다. 아세트알데히드는 강력한 독성물질로, 알데히드 탈수소효소(ALDH; aldehyde dehydrogenase)에 의하여 아세트산(acetic acid)로 바뀌는데 이는 다시 산화되어 이산화탄소(CO2)와 물(H2O)로 바뀌게 된다. 이런 과정에서 NADH가 생성되며 NADPH/NADP+의 비율이 높아지게 되는데 지속적인 알코올 섭취로 인하여 높아진 NADH 농도는 지방산의 합성을 촉진하며 지방산은 간세포의 글리세롤을 중성지방(트리글리세리드, TG)으로 전환하게 한다. 또한 중간 산물인 아세트알데히드가 세포내의 단백질과 결합하여 단백질의 간 외로 배출 통로를 차단하고, 지질과산화를 유도하여 세포막을 손상시켜 지단백질의 간 외 배출을 차단함으로써 간 내의 중성지방이 축적될 수 있다. 이렇게 중성지방이 과도하게 축적될 경우 지방간이 발병하게 된다. 중성지방이 축적된 간 조직은 선홍빛에서 노란빛으로 바뀌게 된다. 이 알코올성 지방간은 특히 만성 간질환으로 진행되는 경우가 많은데, 알코올성 간염이 10-35%, 간경변증이 8-20%의 비율로 발생한다고 한다. 또한 비알코올성 지방간 환자에 비하여 알코올성 지방간 환자들이 간경변증을 보다 많이 가지고 있고, 간염으로 진행될 가능성이 더 높은 것으로 보고되어 있다.
현재 지방간을 예방 또는 치료하기 위하여 사용되고 있는 물질은 대부분 화학제제로, 치료 효율이 낮은 편이며 부작용 발생의 위험이 있다. 따라서, 효과가 탁월하면서도 지속적인 섭취시에 부작용을 유발하지 않는 안전한 지방간 치료제의 개발을 위한 천연물 제제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명의 목적은 청호 추출물을 이용한 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 기타의 목적이나 구체적인 목적은 이하에서 제시될 것이다.
본 발명자들은 청호 추출물이 알코올을 처리한 간세포 HepG2의 생존율을 농도 의존적으로 증가시키는 것을 확인하였으며 알코올 급여 동물모델에서 지방간 조직의 생성과 지방 공포의 크기 및 개수를 감소시키는 것을 확인하였다.
본 발명은 이러한 실험 결과에서 기초하여 제공되는 것으로서, 본 발명의 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물은 청호 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 유효성분으로서, 상기 청호(개똥쑥, Artemisia Annua)은 초롱꽃목 국화과에 속하는 식물로 길가나 빈터, 강가에서 자라는 높이 약 1m의 쌍떡잎식물이다. 한반도에서는 제주도·경기도·평안북도·함경북도 등지에 분포하며, 국외로는 일본·타이완·몽골·시베리아 등지에 분포한다고 알려져 있다. 예로부터 한방에서는 발열감기·학질·소아경기·소화불량·이질 등의 치료에 사용하였다. 또한 청호는 항말라리아 효과, 면역 억제 효과, 항염효과, 항암효과 등을 보인다고 보고되었다(Alesaeidi S and Miraj S. Electron Physician 2016, 8(10):3150-3155)
상기 청호는 뿌리, 줄기, 잎, 종자 및/ 또는 열매가 모두 사용가능하며, 바람직하게는 잎과 줄기 부위가 사용가능하다.
본 명세서에서 "청호 추출물"이란 추출 대상인 청호 물, 탄소수 1 내지 4의 저급 알콜(메탄올, 에탄올, 부탄올 등), 메틸렌클로라이드, 에틸렌, 아세톤, 헥산, 에테르, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 1,3-부틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합 용매를 사용하여 침출하여 얻어진 추출물, 이산화탄소, 펜탄 등 초임계 추출 용매를 사용하여 얻어진 추출물 또는 그 추출물을 분획하여 얻어진 분획물을 의미하며, 추출 방법은 활성물질의 극성, 추출 정도, 보존 정도를 고려하여 냉침, 환류, 가온, 초음파 방사, 초임계 추출 등 임의의 방법을 적용할 수 있다. 분획된 추출물의 경우 추출물을 특정 용매에 현탁시킨 후 극성이 다른 용매와 혼합·정치시켜 얻은 분획물, 상기 조추출물을 실리카겔 등이 충진된 칼럼에 흡착시킨 후 소수성 용매, 친수성 용매 또는 이들의 혼합 용매를 이동상으로 하여 얻은 분획물을 포함하는 의미이다. 또한 상기 추출물의 의미에는 동결건조, 진공건조, 열풍건조, 분무건조 등의 방식으로 추출 용매가 제거된 농축된 액상의 추출물 또는 고형상의 추출물이 포함된다. 바람직하게는 추출용매로서 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용매, 특히 50% 내지 70%의 에탄올 수용액으로 추출(침지 또는 증류)하여 얻어진 것을 의미한다. 더 바람직하게는 아래의 실험예에서 우수한 알코올성 간 기능 장애 개선 활성을 보이는 것으로 확인된 60% 에탄올 추출물을 의미하며 더욱 바람직하게는 청호를 혼합한 60% 에탄올 수용액을 열처리하여 얻어진 추출물을 의미한다.
본 명세서에서 "유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.
한편 본 발명의 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물은 그 유효성분인 청호 추출물을 간기능 장애 개선 활성을 나타낼 수 있는 한 임의의 양(유효량)으로 포함할 수 있는데, 통상적인 유효량은 조성물 전체 중량을 기준으로 할 때 0.001 중량 % 내지 99.900 중량 % 범위 내에서 결정될 것이다. 여기서 "유효량"이란 알코올성 간기능 장애 증상의 예방, 개선, 치료, 또는 이러한 증상의 발현 지연을 유도할 수 있는 유효성분의 양을 말한다. 이러한 유효량은 당업자의 통상의 능력 범위 내에서 실험적으로 결정될 수 있다.
또 본 명세서에서, "알코올성 간기능 장애"란 알코올 섭취로 발생할 수 있는 간 기능 장애 및 관련 질환을 일컫는 말로써, 구체적으로 알코올성 지방증, 알코올성 지방간, 알코올성 간염 및 알코올성 강경변 등의 질환으로 파악될 수 있으며 바람직하게는 알코올성 지방간으로 파악될 수 있다.
본 발명의 조성물은 구체적인 양태에 있어서, 식품 조성물로 파악할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류(乳類), 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 건강기능식품 제제류 등으로 제조될 수 있다.
또 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 「건강기능식품에관한법률」에 따른 건강기능식품이거나, 한국 「식품위생법」의 식품공전(식약처 고시 「식품의 기준 및 규격」)상 각 식품유형에 따른 과자류, 두류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 식품의 제조·유통을 규율하는 각국 법률(한국에서는 「식품위생법」임)에 따른 식품첨가물공전에는 안전성이 보장된 식품첨가물이 성분 면에서 또는 기능 면에서 한정적으로 규정되어 있다. 한국 식품첨가물공전(식약처 고시 「식품첨가물 기준 및 규격」)에서는 식품첨가물이 성분 면에서 화학적 합성품, 천연 첨가물 및 혼합 제제류로 구분되어 규정되어 있는데, 이러한 식품첨가물은 기능 면에 있어서는 감미제, 풍미제, 보존제, 유화제, 산미료, 점증제 등으로 구분된다.
감미제는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는 천연 감미제를 사용하는 경우인데, 천연 감미제로서는 옥수수 시럽 고형물, 꿀, 수크로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스 등의 당 감미제를 들 수 있다.
풍미제는 맛이나 향을 좋게 하기 위하여 사용될 수 있는데, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는 천연의 것을 사용하는 경우이다. 천연의 것을 사용할 경우에 풍미 이외에 영양 강화의 목적도 병행할 수 있다. 천연 풍미제로서는 사과, 레몬, 감귤, 포도, 딸기, 복숭아 등에서 얻어진 것이거나 녹차잎, 둥굴레, 대잎, 계피, 국화 잎, 자스민 등에서 얻어진 것일 수 있다. 또 인삼(홍삼), 죽순, 알로에 베라, 은행 등에서 얻어진 것을 사용할 수 있다. 천연 풍미제는 액상의 농축액이나 고형상의 추출물일 수 있다. 경우에 따라서 합성 풍미제가 사용될 수 있는데, 합성 풍미제로서는 에스테르, 알콜, 알데하이드, 테르펜 등이 이용될 수 있다.
보존제로서는 소르브산칼슘, 소르브산나트륨, 소르브산칼륨, 벤조산칼슘, 벤조산나트륨, 벤조산칼륨, EDTA(에틸렌디아민테트라아세트산) 등이 사용될 수 있고, 또 유화제로서는 아카시아검, 카르복시메틸셀룰로스, 잔탄검, 펙틴 등이 사용될 수 있으며, 산미료로서는 연산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 인산, 글루콘산, 타르타르산, 아스코르브산, 아세트산, 인산 등이 사용될 수 있다. 산미료는 맛을 증진시키는 목적 이외에 미생물의 증식을 억제할 목적으로 식품 조성물이 적정 산도로 되도록 첨가될 수 있다.
점증제로서는 현탁화 구현제, 침강제, 겔형성제, 팽화제 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다.
그러한 생리활성 물질로서는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 첨가 목적을 달성할 수 있는 적량으로 포함될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 각국 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하여 당업계에 공지된 통상의 방법으로 투여 경로에 따라 경구용 제형 또는 비경구용 제형으로 제조될 수 있다. 여기서 투여 경로는 국소 경로, 경구 경로, 정맥 내 경로, 근육 내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접 흡수를 포함하는 임의의 적절한 경로일 수 있으며, 두 가지 이상의 경로를 조합하여 사용할 수도 있다. 두 가지 이상 경로의 조합의 예는 투여 경로에 따른 두 가지 이상의 제형의 약물이 조합된 경우로서 예컨대 1차로 어느 한 약물은 정맥 내 경로로 투여하고 2차로 다른 약물은 국소 경로로 투여하는 경우이다.
약학적으로 허용되는 담체는 투여 경로나 제형에 따라 당업계에 주지되어 있으며, 구체적으로는 "대한민국약전"을 포함한 각국의 약전을 참조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 제형으로 제조될 수 있다. 이때 적합한 담체의 예로서는 락토스, 글루코스, 슈크로스, 덱스트로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨 등의 당류, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분 등의 전분류, 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 마그네슘 스테아레이트, 광물유, 맥아, 젤라틴, 탈크, 폴리올, 식물성유, 에탄올, 그리세롤 등을 들 수 있다. 제제화활 경우 필요에 따라적절한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 희석제 등을 포함시킬 수 있다. 적절한 결합제로서는 전분, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페리스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 글루코스, 옥수수 감미제, 소듐 알지네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 들 수 있고, 윤활제로서는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 초산나트륨, 염화나트륨, 실리카, 탈쿰, 스테아르산, 그것의 마그네슘염과 칼슘염, 폴리데틸렌글리콜 등을 들 수 있으며, 붕해제로서는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가(agar), 벤토나이트, 잔탄 검, 전분, 알긴산 또는 그것의 소듐 염 등을 들 수 있다. 또 희석제로서는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 소비톨, 셀룰로스, 글라이신 등을 들 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 비경구용 제형으로 제조될 경우, 적합한 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 주사제, 경피 투여제, 비강 흡입제 및 좌제의 형태로 제제화될 수 있다. 주사제로 제제화할 경우 적합한 담체로서는 수성 등장 용액 또는 현탁액을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline)나 주사용 멸균수, 5% 덱스트로스 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 경피 투여제로 제제화할 경우 연고제, 크림제, 로션제, 겔제, 외용액제, 파스타제, 리니멘트제, 에어롤제 등의 형태로 제제화할 수 있다. 비강 흡입제의 경우 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 등의 적합한 추진제를 사용하여 에어로졸 스프레이 형태로 제제화할 수 있으며, 좌제로 제제화할 경우 그 담체로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 폴리에틸렌글리콜류, 카카오지, 라우린지, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트류, 소르비탄 지방산 에스테르류 등을 사용할 수 있다.
약제학적 조성물의 구체적인 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.
본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 성별, 연령, 환자의 중증도, 투여 경로에 따라 1일 0.001mg/kg ~ 10g/kg 범위, 바람직하게는 0.001mg/kg ~ 1g/kg 범위일 수 있다. 투여는 1일 1회 또는 수회로 나누어 이루어질 수 있다. 이러한 투여량은 어떠한 측면으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니 된다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면 청호(Artemisia Annua) 추출물을 이용한 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 식품 또는 의약품으로 제품화될 수 있다.
도 1은 청호 추출물이 HepG2 세포 생존율에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2는 청호 추출물이 알코올 처리 HepG2 세포 생존율에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 3은 실험동물 간 조직의 조직 내 지방 변성을 나타낸 결과이다(육안관찰).
도 4는 실험동물 간 조직의 H&E(Hematoxylin and eoisin)염색 결과이다.
도 2는 청호 추출물이 알코올 처리 HepG2 세포 생존율에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 3은 실험동물 간 조직의 조직 내 지방 변성을 나타낸 결과이다(육안관찰).
도 4는 실험동물 간 조직의 H&E(Hematoxylin and eoisin)염색 결과이다.
이하 본 발명을 실시예 및 실험예를 참조하여 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 이러한 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
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청호 추출물의 제조
청호(개똥쑥, Artemisia Annua)의 잎과 줄기 부위를 알코올성 간기능 장애 개선 활성을 지니는 성분의 추출을 위해 믹서기를 이용하여 1mm 크기로 분쇄한 뒤 60%(v/v) 에탄올을 청호에 시료의 20배를 가하였다. 열처리 추출(60% 에탄올)은 80℃에서 3시간 동안 환류 추출하였다. 여과 후 여과박(filter cake)을 회수하여 동일 농도의 에탄올 동량을 이용하여 반복 추출하였고, 여과된 추출물은 감압회전농축기(Hei-VAP Precision, Heldolph, Germany)를 이용하여 감압농축하여 10%(v/v) 청호 추출물을 얻고 아래의 실험에 사용하였다. 참고로 특별히 60% 에탄올 추출물을 아래의 실험에 사용한 이유는, 10% 단위로 에탄올 함량을 달리하면서 30% 내지 90% 에탄올 추출물 7 가지를 얻고 그 7가지 추출물에 대해 아래의 <실험예 1>의 방법에 따라 간세포 생존율에 미치는 영향을 평가하였을 때 60% 에탄올 추출물의 활성이 뚜렷하게 우수하였기 때문이다.
<실험예>
청호 추출물의 알코올성 간기능 장애 개선 활성
<
실험예
1>
청호 추출물이 간세포 생존율에 미치는 영향 평가
<실험예 1-1> 실험방법
HepG2 인간 간암 세포는 한국세포주은행(Korean Cell Line Bank, KCLB, Korea)에서 분양받아 사용하였다. 세포 배양액은 10% 소태아혈청(FBS; fetal bovine serum, Gibco BRL)과 1% 항생제(100 U/ml penicillin-streptomycin, Gibco BRL)가 포함된 DMEM 배지(Dulbecco’s Modified Eagle Medium, Gibco BRL)를 사용하였으며, 3-4일 간격으로 CO2가 5%로 공급되는 세포 배양기에서 37℃로 계대 배양하여 유지하였다.
HepG2 세포의 생존율에 청호 추출물이 미치는 영향을 확인하기 위해 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-Diphenyltetrazolium Bromide (이하 MTT) 시험법을 수행하였다. 먼저 HepG2 cell을 1×105 cells/well의 밀도로 96-well plate (Thermo Fisher Scientific)에 분주한 후 세포 부착을 위해 24시간 배양하였다. 이후 청호 추출물을 세포 배지에 희석해 최종적으로 0 - 1000 μg/mL의 농도가 되도록 처리하여 24시간 배양하였다. 이후 DPBS (Dulbecco’s phosphate buffered saline, Gibco BRL)에 5 mg/mL로 희석한 MTT (Sigma-Aldrich)를 15 μL씩 처리하여 4시간동안 배양한 후 solubilization buffer (10% sodium dodecyl sulfate [SDS] in 50% dimethyl sulfoxide [DMSO])를 각well에 100 μL씩 처리하여 formazan crystal을 용해하였다. 흡광도는 마이크로플레이트 리더기를 이용하여 570 nm, 630 nm에서 측정하였다. 각 군의 세포 생존율은 아무것도 처리하지 않은 대조군을 100%로 간주하고 비교하여 생존율(viability)를 퍼센트로 표시하였다.
<실험예 1-2> 실험결과
살아있는 세포에 담황색의 MTT를 처리할 경우, 미토콘드리아에 있는 효소에 의해 불용성 암청색의 포르마잔(formazan)으로 환원시키는 정도를 흡광도로 측정하여 세포 생존율을 측정할 수 있다. HepG2 세포에 청호 추출물을 처리한 후 24시간 배양하였을 경우, 3.9 - 15.6 μg/ml의 농도에서는 대조군과 큰 차이를 보이지 않았으나, 31.3 - 1000 μg/ml의 농도에서는 농도 의존적으로 세포 생존율이 유의적으로 증가함을 확인할 수 있었다[도 1].
<
실험예
2>
청호 추출물이 알코올 처리 간세포 생존율에 미치는 영향 평가
<실험예 2-1> 실험방법
MTT 방법을 이용하여 청호 열처리 추출물이 알코올을 처리한 HepG2 세포 생존율에 미치는 영향을 확인하였다. 96-well plate에 HepG2 세포를 1×105 cells/well로 분주하고 24시간 배양하여 플레이트 바닥에 부착시켰다. 이후 청호 열처리 추출물을 농도별(0-1000 μg/ml)로 처리하고, 이 때 400 mM을 알코올을 동시에 처리하여 24시간 배양한 후 상기의 방법과 동일하게 MTT 시험법을 수행하여 분석하였다.
<실험예 2-2> 실험결과
HepG2 세포에 400 mM의 알코올을 처리하였을 경우, 아무것도 처리하지 않은 대조군의 생존율 대비 약 86% 수준까지 유의적으로 감소함을 확인할 수 있었다. 반면, 청호 열처리 추출물을 처리하여 함께 배양할 경우 125 - 1000 μg/ml의 농도에서 세포 생존율이 알코올 단독 처리군 대비 농도 의존적으로 유의적인 증가를 보였다[도 2]. 이를 통해, 청호 열처리 추출물이 알코올로 인한 독성으로부터 HepG2 세포를 보호하는 효과를 보임을 확인할 수 있었다.
<실험예 3>
청호 추출물이 알코올 투여 동물 모델에 끼치는 영향 평가
<실험예 3-1> 실험방법
7~10주령 C57BL/6 마우스를 (주)오리엔트바이오에서 구입하여 실험에 사용하였다. 실험동물은 온도 23 ± 1℃, 습도 50±5%가 유지되는 환경에서 유지하였다. 본 연구를 위한 동물실험 계획서는 제주대학교 동물관리 및 사용위원회 승인을 받았으며, 모든 실험은 제주대학교의 동물실험 규정에 따라 수행되었다.
30%의 에탄올(Ethanol, EtOH)을 마우스 체중 당 5g씩 12시간 간격으로 3번 투여하였고, 마지막 투여 후 4시간 뒤에 마우스를 부검하여 간 조직을 채취하였다.
실험군은 정상군(healthy control), 30% 에탄올을 단독으로 투여한 대조군(EtOH only), 30% 에탄올과 청호 60% 에탄올 열처리 추출물(EtOH+AAE 10mg/Kg)을 투여한 실험군 및 30% 에탄올과 실리마린 (EtOH+Silymarin 200mg/Kg)을 투여한 양성 대조군으로 총 4개의 군으로 나누었다. 청호 60% 에탄올 열처리 추출물은 마우스 체중 당 10mg의 농도로, 실리마린은 마우스 체중 당 200mg의 농도로 에탄올과 동시에 경구 투여 하였다.
조직의 H&E 염색을 위하여 부검하여 얻은 간 조직의 사진을 촬영한 후 20% 중성 포르말린에 고정하였다. 고정한 조직을 10% 포르말린에 재고정하여 흐르는 물에 수세한 후 조직 처리 과정을 거쳐 파라핀에 포매하였다. 포매된 조직을 3μm의 두께로 박절하여 조직 절편 슬라이드를 제작하였다. 탈파라핀 과정(xylene 3분씩 3번) 및 함수(100% 에탄올에 5분간 2번, 95%, 90%, 80%, 70% 에탄올에 3분) 과정을 수행한 후, 헤마톡실린(hematoxylin), 에오신(eosin) 순으로 조직 절편을 염색하고 흐르는 물에 세척하였다. 탈수(70%, 80%, 90%, 95% 에탄올에 3분, 100% 에탄올에 5분간 2번) 및 투명화(xylene 3분씩 3번) 과정을 거쳐 캐나다 발삼(canada balsam)으로 봉입하여 광학현미경하에서 병리조직상의 변화를 평가하였다.
<실험예 3-2> 실험결과
<실험예 3-2-1> 육안평가 결과
정상군(healthy control)의 간은 신장과 비슷한 적갈색을 보였으나, 에탄올 단독 투여군(EtOH only)의 경우 지방간이 진행되면서 신장보다 밝고 창백하게 변한 것을 확인할 수 있었다. 실리마린은 간 질환 치료제로 본 실험에서는 양성 대조군으로 사용되었다. 실리마린 200mg/Kg을 병행 투여한 경우(EtOH+Silymarin 200mg/Kg) 간 조직의 색상이 정상군과 거의 유사한 적갈색을 나타냄을 확인할 수 있었다. 청호 60% 에탄올 열처리 추출물을 투여한 경우(EtOH+AAE 10mg/Kg) 간 조직의 색상이 에탄올 단독 투여군보다 적갈색을 나타내었으며, 이는 실리마린을 투여한 양성 대조군과 거의 유사함을 확인할 수 있었다[도 3].
<실험예 3-2-2> 간 조직 염색 결과
각 그룹간 간 조직 변성 변화를 확인하기 위하여 H&E 염색법을 수행하였다. 그 결과 정상군(healthy control)에서는 지방 공포 등 간 조직의 변성이 관찰되지 않았으나[도 4A-C], 에탄올 단독 처리군(EtOH only)에서는 에탄올 투여에 의한 지방공포가 관찰되었다[도 4D-F]. 반면, 양성대조군인 실리마린 처리군(EtOH+Silymarin 200mg/Kg)에서는 지방 공포의 크기 및 개수가 줄어든 것을 확인할 수 있었다[도 4J-L]. 청호 60% 에탄올 열처리 추출물을 투여한 경우(EtOH+AAE 10mg/Kg) 에탄올 단독 처리군보다 지방 공포의 크기 및 개수가 감소하여, 실리마린을 투여한 양성 대조군과 유사한 결과를 보였다[도 4G-I].
상기 결과에서 나타나는 바와 같이, 청호 60% 에탄올 열처리 추출물의 투여는 알코올로 인한 손상으로부터 간 보호 효과를 나타내었다.
Claims (4)
- 청호 추출물을 유효성분으로 포함하는 알코올성 간기능 장애 개선용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매 추출물인 것을 특징으로 하는 알코올성 간기능 장애 개선용 식품 조성물.
- 청호 추출물을 유효성분으로 포함하는 알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제 3항에 있어서,
상기 추출물은 물, 에탄올 또는 이들의 혼합용매 추출물인 것을 특징으로 하는 알코올성 지방간 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170181491A KR20190079356A (ko) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | 청호 추출물을 이용한 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170181491A KR20190079356A (ko) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | 청호 추출물을 이용한 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20190079356A true KR20190079356A (ko) | 2019-07-05 |
Family
ID=67225573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020170181491A KR20190079356A (ko) | 2017-12-27 | 2017-12-27 | 청호 추출물을 이용한 알코올성 간기능 장애 개선용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20190079356A (ko) |
-
2017
- 2017-12-27 KR KR1020170181491A patent/KR20190079356A/ko not_active IP Right Cessation
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