KR102242404B1 - 광역학 치료 및 진단에 유용한 클로린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 클로린 e4 나트륨 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 클로린 e4 나트륨은, 예를 들어, 종양을 치료하거나 또는 검출하기 위해, 광역학 치료, 세포발광 치료 및 광역학 진단에서 사용하기에 적합하다. 본 발명은 또한 클로린 e4 나트륨을 포함하는 약학적 조성물, 광치료제 또는 광진단제의 제조에서 클로린 e4 나트륨의 용도 및, 예를 들어, 종양을 치료하거나 또는 검출하기 위한 광역학 치료, 세포발광 치료 또는 광역학 진단의 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 클로린 e4 나트륨 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 클로린 e4 나트륨은, 예를 들어, 종양 치료 또는 검출을 위한 광역학 치료, 세포발광 치료 및 광역학 진단용으로 사용하기에 적합하다. 본 발명은 또한 클로린 e4 나트륨을 포함하는 약학적 조성물, 광치료제 또는 광진단제의 제조에서 클로린 e4 나트륨의 용도 및, 예를 들어, 종양의 치료 또는 검출을 위한 광역학 치료, 세포발광 치료 또는 광역학 진단 방법에 관한 것이다.
포르피린 및 그의 유도체는, 더욱 긴 파장에서 광자를 흡수 및 방출할 수 있는 것으로서 알려진 광감작성 화학 화합물이다. 다양한 분야에서, 이러한 고유 특성의 많은 적용 용도가 있고, PDT (광역학 치료법)가 그 중 하나이다.
광활성화 중에, 분자는 기저상태 (ground state, S0)에서 일중항 여기 상태 (S1)로 옮아가고, (S0→S1 전이), 그 후 다시 기저 상태 (S0)로 되돌아가면서, (S1→S0 전이), 장파장의 빛을 방출한다. 삼중항 상태 (T1)로 알려진 또 다른 에너지 상태가 존재한다. 삼중항 상태 (T1)는 직접적 여기에 의해 효과적으로 이전될 수 없다. 그러나, 항간 교차 S1→T1이 이소에너지적으로 발생하고, T1으로 불활성화된다. S1→T1 변화는 형식적으로는 스핀 금지이나, 하락 과정이고, 일부 분자의 경우, 항간 교차가 효과적으로 발생하여, 형광이 소멸된다. 이러한 화합물은, 항간 교차가 최소인 분자에서, 여기 전이 (excitation transfer) (감작으로 알려진 현상)에 의한 삼중항 여기 발생에 유용하다.
도 1은 광물리적 기본 과정을 개략하는 것으로서, 일반적인 광감작제의 변형된 자블론스키 도표를 나타낸다.
삼중항 상태 (T1)에서, 분자는 매우 불안정하게 되고, 산소 분자 (3O2)와 반응하여, 산소 분자를 2 개의 일중항 산소 (1O2)로 분열시킬 수 있다. 일중항 산소 (102)는 "스캐빈저 (scavenger)"로 알려져 있으며, 비정상 생물 세포를 파괴하고, 자유 라디칼을 제거할 수 있다.
이러한 고유 특성에 의해, 많은 광감작성 분자가 양질의 PDT용 광감작제일 수 있다.
현재, 2 세대의 PDT용 광감작제가 있다. 제1 세대는 헴 포르피린 (혈액 유도체)을 포함하고, 제2 세대는 대부분 엽록소 유도체를 포함한다. 엽록소 유도체 화합물은 클로린 및 박테리오클로린으로 알려져 있다.
클로린은 포르피린계의 경우와 유사한 광물리적 특성을 나타내며, 클로린-함유계를 PDT용으로 더욱 적합하게 하는 것으로서, 증진된 적색-이동 Q 밴드 (670nm)를 갖는다. 녹색 광합성 색소인 엽록소 a는 클로린 종류의 천연 생성물 원형 중 하나이다. 엽록소 a 또는 그 유도체는 엽록소 b와 혼합되어 있지 않고, 따라서 지루한 크로마토그래피 분리 (chromatographic separation)를 피할 수 있는 것으로서, 특정 스피루리나 플라텐시스 (Spirulina Platensis) 종으로부터 추출될 수 있다.
삼중 나트륨 구리 (II) 클로린 e6로서 알려진 수용성 엽록소 유도체는 다양한 인간 질병의 치료에 사용되어 왔고, 독성, 피부 감작 또는 기타 심각한 부작용의 증거가 존재하지 않는다.
최근 클로린 e4가 연구되었으며, 양호한 광감작성 활성을 나타내었다. 이는, 클로린 e4가 랫트에서 인도메타신-유도 위 병변 및 마우스에서 TAA- 또는 CCl4-유도 급성 간 손상에 대해 보호 효과를 갖는다는 것을 시사한다. 따라서, 이것은, 클로린 e4가 항-위 및 간 손상 보호를 위한 새로운 약물 유망주일 수 있다는 것을 나타낸다. 국제공개 WO 2009/040411에는 광역학 치료에서 클로린 e4 아연 착물의 용도가 제시되어 있다.
그러나, 더욱 양질의 광감작제에 대한 요구가 계속되고 있다. 일중항 산소 양자 고수율을 갖는 화합물 및 바람직하게는, 유기 수성 매질에서 강한 광감작 활성을 갖는 화합물이 요구된다. 또한, 형광 양자 고수율을 갖는 화합물이 요구된다.
본 발명의 제1 측면에서 클로린 e4 나트륨이 제공된다. 바람직하게는, 클로린 e4 나트륨은 클로린 e4 및 나트륨을 1:2의 비율로 포함한다. 바람직하게는, 클로린 e4 나트륨은 하기 구조식을 갖는다:
바람직하게는, 클로린 e4 나트륨은 하기 구조식을 갖는다:
당업자는 상기 제시된 클로린 구조의 음 전하가 컨쥬게이팅된 계에서 비편재화된다는 것을 이해할 것이다.
클로린 e4 나트륨은 2 개의 키랄 중심을 갖는다. 본 발명의 클로린 e4 나트륨은 바람직하게는, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수하며, 이는, 클로린 e4 나트륨에 다른 입체이성질체가 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 바람직하게는 3% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 바람직하게는 1% 미만으로 포함되어 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 제2 측면에서, 클로린 e4를 나트륨 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 클로린 e4 나트륨의 제조 방법이 제공된다. 바람직하게는, 얻어진 클로린 e4 나트륨은 클로린 e4 및 나트륨을 1:2의 비율로 포함한다. 바람직하게는, 얻어진 클로린 e4 나트륨은 하기 구조식을 갖는다:
바람직하게는, 얻어진 클로린 e4 나트륨은 하기 구조를 갖는다:
당업자는 상기에 나타낸 클로린 구조식의 음 전하가 컨쥬게이팅된 계에서 비편재화되어 있다는 것을 이해할 것이다.
바람직하게는, 나트륨 화합물은 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 카르복실산 나트륨 염 (예를 들어, 스테아르산 나트륨 또는 아세트산 나트륨), 할로겐화 나트륨 (예를 들어, 플루오르화 나트륨) 또는 수소화 나트륨이다. 바람직하게는, 나트륨 화합물은 수산화 나트륨, 카르복실산 나트륨 염 (예를 들어, 스테아르산 나트륨 또는 아세트산 나트륨), 할로겐화 나트륨 (예를 들어, 플루오르화 나트륨) 또는 수소화 나트륨이다. 바람직하게는, 나트륨 화합물은 수산화 나트륨 또는 탄산 나트륨이다. 더욱 바람직하게는, 나트륨 화합물은 수산화 나트륨이다.
경우에 따라, 클로린 e4는 염기의 존재 하에 나트륨 화합물과 반응한다. 바람직하게는, 상기 염기는 아민 염기, 바람직하게는, 방향족 아민 염기, 예를 들어 티아민 피로포스페이트 또는 DMAP이다. 이용되는 경우, 상기 염기는 바람직하게는, 티아민 피로포스페이트이다.
바람직하게는, 클로린 e4, 나트륨 화합물 및 상기 임의적 염기는 0.15-1 : 45-60 : 0-12의 몰비로 사용된다.
바람직하게는, 클로린 e4는 용매의 존재 하에 나트륨 화합물과 반응한다. 바람직하게는, 상기 용매는 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올), 물, DMF, 클로로포름, DMSO, 톨루엔 또는 그의 혼합물에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 물 또는 그의 혼합물에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 메탄올, 물 또는 그의 혼합물에서 선택된다. 바람직하게는, 상기 용매는 메탄올 및 물의 혼합물이다.
바람직하게는, 상기 반응은 60℃ 이하의 온도에서 실행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 25-60℃ 범위의 온도에서 실행된다.
바람직하게는, 상기 반응은 1 내지 12 시간 이상, 바람직하게는, 3 내지 8 시간 이상 실행된다.
얻어진 클로린 e4 나트륨은, 예를 들어 45μm 밀리포어 필터를 통해 여과시킴으로써 정제할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 얻어진 클로린 e4 나트륨은 크로마토그래피, 예를 들어 실리카 겔 칼럼에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 클로린 e4 나트륨은 동결건조에 의해 분리할 수 있다.
본 발명의 제3 측면에서, 본 발명의 제2 측면에 따른 방법에 의해 제조가능한 클로린 e4 나트륨이 제공된다. 본 발명의 제3 측면에서, 또한 본 발명의 제2 측면에 따른 방법에 의해 제조되는 클로린 e4 나트륨이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에서, 본 발명의 제1 측면 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨은 의약품용으로 사용되기에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 광역학 치료 또는 세포발광 치료용으로 사용되기에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 죽상동맥경화증; 다발성 경화증; 당뇨; 당뇨 망막병증; 관절염; 류마티즘성 관절염; 진균, 바이러스, 클라미디아, 박테리아, 나노박테리아 또는 기생충 감염 질환; HIV; 에이즈; 사스 바이러스, 아시아 (닭) 플루 바이러스, 단순포진 또는 대상포진 바이러스에 의한 감염; 간염; 바이러스성 간염; 심혈관계 질환; 관상동맥협착증; 경동맥 협착증; 간헐성 파행증; 피부과 증상; 여드름; 건선; 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환; 양성 또는 악성 종양; 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 치료에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 양성 또는 악성 종양의 치료에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 림프종; 호지킨 림프종; 두경부암; 입 또는 구강암; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 치료에 적합하다. 바람직하게는, 이것은 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 치료에 적합하다. 바람직하게는, 이것은 림프종; 호지킨 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 치료에 적합하다. 바람직하게는, 이것은 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 골암 또는 피부암의 치료에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 광역학 진단용으로 사용되기에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 죽상동맥경화증; 다발성 경화증; 당뇨; 당뇨 망막병증; 관절염; 류마티즘성 관절염; 진균, 바이러스, 클라미디아, 박테리아, 나노박테리아 또는 기생충 감염 질환; HIV; 에이즈; 사스 바이러스, 아시아 (닭) 플루 바이러스, 단순포진 또는 대상포진 바이러스에 의한 감염; 간염; 바이러스성 간염; 심혈관계 질환; 관상동맥협착증; 경동맥 협착증; 간헐성 파행증; 피부과 증상; 여드름; 건선; 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환; 양성 또는 악성 종양; 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 검출에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성이 발생한 영역의 검출에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 양성 또는 악성 종양의 검출에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 림프종; 호지킨 림프종; 두경부암; 입 또는 구강암; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 검출에 적합하다. 바람직하게는, 이것은 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암. 바람직하게는, 이것은 림프종; 호지킨 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 검출에 적합하다. 바람직하게는, 이것은 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 골암 또는 피부암의 검출에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 상기 열거된 질환의 형광 또는 인광 검출, 바람직하게는 상기 질환의 형광 또는 인광 검출 및 정량화에 적합하다.
바람직하게는, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 방사선 또는 음향 투사 (administration of irradiation or sound)와 동시에 또는 그 이전의 투여, 바람직하게는 방사선 투사 이전의 투여에 적합하다.
본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물이 광역학 치료 또는 세포발광 치료에서 사용되는 경우, 바람직하게는, 조사로부터 5 내지 100 시간 전, 바람직하게는 조사로부터 6 내지 72 시간 전, 바람직하게는 조사로부터 24 내지 48 시간 전의 투여에 적합하다.
본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨 및 본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물이 광역학 진단에서 사용되는 경우, 바람직하게는, 조사로부터 3 내지 60 시간 전, 바람직하게는 조사로부터 8 내지 40 시간 전의 투여에 적합하다.
바람직하게는, 광역학 치료, 세포발광 치료 또는 광역학 진단에 이용되는 방사선은 500nm 내지 1000nm, 바람직하게는, 600nm 내지 790nm의 범위의 파장의 전자방사선이다. 전자방사선는 약 0.1-5W, 바람직하게는, 약 1W에서 약 5-60 분, 바람직하게는, 약 15-20 분 동안 투사될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 두 개의 전자방사선 공급원 (예를 들어, 레이저 빛 및 LED 빛)이 사용되고, 상기 공급원 중 하나는 600nm 내지 690nm의 범위, 바람직하게는, 약 660nm의 파장을 가지며, 다른 하나의 공급원은 700nm 내지 790nm의 범위, 바람직하게는, 약 760nm의 파장을 갖는다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 두 개의 전자방사선 공급원 (예를 들어, 레이저 빛 및 LED 빛)이 사용되고, 두 공급원 모두, 600nm 내지 690nm의 범위, 바람직하게는, 약 660nm의 파장의 방사선, 및 700nm 내지 790nm의 범위, 바람직하게는, 약 760nm의 파장의 방사선을 공급한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방사선은 체강 삽입용 전립선, 항문, 질, 구강 및 비강 기구에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방사선은, 예를 들어 폐, 간, 림프절 또는 유방으로 광섬유 레이저를 투사하기 위해 미세 주사 바늘을 사용한 침입형 광 활성 (interstitial light activation)에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방사선은, 예를 들어 폐, 위, 결장, 방광 또는 경부로 빛을 전달시키기 위해, 내시경 광 활성에 의해 제공될 수 있다.
본 발명의 제4 측면에 따른 약학적 조성물은 경구, 비경구 (정맥내, 피하, 근육내, 피내, 기관내, 복강내, 관절내, 복부내, 두개내 및 경막외 포함), 경피, 기도 (에어로졸), 직장, 질 또는 국소 (구강, 점막 및 설하 포함) 투여용으로 적합한 형태일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 또한 관장에 의한 투여 또는 종양으로의 주입에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 경구, 비경구 또는 기도 투여에 적합한 형태, 바람직하게는, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태, 바람직하게는, 경구 투여에 적합한 형태이다.
바람직한 일 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여용으로 적합한 형태이다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 당의정, 트로키 또는 캔디 (lozenge)의 형태로, 분말 또는 과립으로서 또는 수용액, 현탁액 또는 분산액으로서 제공된다. 더욱 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 경구 투여용 수용액, 현탁액 또는 분산액의 형태 또는 대안적으로는, 경구 투여용 수용액, 현탁액 또는 분산액의 제공을 위해, 투여 전에 물과 혼합될 수 있는 동결 건조된 분말의 형태로 제공된다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 0.01 내지 10 mg/kg/일, 바람직하게는, 0.1 내지 5 mg/kg/일, 바람직하게는, 약 3 mg/kg/일의 클로린 e4 나트륨의 제공에 적합한 형태이다.
바람직한 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 비경구 투여에 적합한 형태이다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 정맥내 투여에 적합한 형태이다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 비경구 투여용 수용액의 형태 또는 대안적으로는, 비경구 투여용 수용액의 제공을 위해 투여 전에 물과 혼합될 수 있는 동결 건조된 분말의 형태로 제공된다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 pH가 6 내지 8.5인 수용액 또는 현탁액이다.
바람직한 다른 실시형태에서, 상기 약학적 조성물은 기도 투여에 적합한 형태이다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 기도 투여용 수용액의 형태 또는 대안적으로는, 기도 투여용 수용액의 제공을 위해 투여 전에 물과 혼합될 수 있는 동결 건조된 분말의 형태로 제공된다. 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 0.01 내지 10 mg/kg/일, 바람직하게는, 0.1 내지 5 mg/kg/일, 바람직하게는, 약 3 mg/kg/일의 클로린 e4 나트륨의 제공에 적합한 형태이다.
본 발명의 제5 측면에서, 죽상동맥경화증; 다발성 경화증; 당뇨; 당뇨 망막병증; 관절염; 류마티즘성 관절염; 진균, 바이러스, 클라미디아, 박테리아, 나노박테리아 또는 기생충 감염 질환; HIV; 에이즈; 사스 바이러스, 아시아 (닭) 플루 바이러스, 단순포진 또는 대상포진 바이러스에 의한 감염; 간염; 바이러스성 간염; 심혈관계 질환; 관상동맥협착증; 경동맥 협착증; 간헐성 파행증; 피부과 증상; 여드름; 건선; 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환; 양성 또는 악성 종양; 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 치료를 위한 의약품의 제조에서, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨의 용도가 제공된다.
본 발명의 제5 측면에서, 또한 광역학 치료 또는 세포발광 치료에서 사용하기 위한 광치료제의 제조에서, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨의 용도가 제공된다. 바람직하게는, 광치료제는 죽상동맥경화증; 다발성 경화증; 당뇨; 당뇨 망막병증; 관절염; 류마티즘성 관절염; 진균, 바이러스, 클라미디아, 박테리아, 나노박테리아 또는 기생충 감염 질환; HIV; 에이즈; 사스 바이러스, 아시아 (닭) 플루 바이러스, 단순포진 또는 대상포진 바이러스에 의한 감염; 간염; 바이러스성 간염; 심혈관계 질환; 관상동맥협착증; 경동맥 협착증; 간헐성 파행증; 피부과 증상; 여드름; 건선; 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환; 양성 또는 악성 종양; 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 치료에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 의약품 또는 광치료제는 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환의 치료에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 의약품 또는 광치료제는 양성 또는 악성 종양의 치료에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 의약품 또는 광치료제는 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 림프종; 호지킨 림프종; 두경부암; 입 또는 구강암; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 치료에 적합할 수 있다. 바람직하게는, 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 치료에 적합할 수 있다. 바람직하게는, 림프종; 호지킨 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 치료에 적합할 수 있다. 바람직하게는, 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 골암 또는 피부암의 치료에 적합할 수 있다.
본 발명의 제5 측면에서, 광역학 진단에서 사용하기 위한 광진단제의 제조에서 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨의 용도가 제공된다.
바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 광진단제는 죽상동맥경화증; 다발성 경화증; 당뇨; 당뇨 망막병증; 관절염; 류마티즘성 관절염; 진균, 바이러스, 클라미디아, 박테리아, 나노박테리아 또는 기생충에 의한 전염병; HIV; 에이즈; 사스 바이러스, 아시아 (닭) 플루 바이러스, 단순포진 또는 대상포진 바이러스에 의한 감염; 간염; 바이러스성 간염; 심혈관계 질환; 관상동맥협착증; 경동맥 협착증; 간헐성 파행증; 피부과 증상; 여드름; 건선; 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환; 양성 또는 악성 종양; 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 검출에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 광진단제는 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성이 발생한 영역의 검출에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 광진단제는 양성 또는 악성 종양의 검출에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 광진단제는 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 림프종; 호지킨 림프종; 두경부암; 입 또는 구강암; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 검출에 적합할 수 있다. 바람직하게는, 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 검출에 적합할 수 있다. 바람직하게는, 림프종; 호지킨 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 검출에 적합할 수 있다. 바람직하게는, 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 골암 또는 피부암의 검출에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 제5 측면의 광진단제는 상기 질환의 형광 또는 인광 검출, 바람직하게는 상기 질환의 형광 또는 인광 검출 및 정량화에 적합할 수 있다.
바람직하게는, 광치료제 또는 광진단제는 방사선 또는 음향 투사와 동시에 또는 그 이전의 투여, 바람직하게는 방사선 투사 이전의 투여용으로 개작된다.
상기 의약품 또는 광치료제가 광역학 치료 또는 세포발광 치료에서 사용되기 위한 것인 경우, 바람직하게는 조사로부터 5 내지 100 시간 전, 바람직하게는 조사로부터 6 내지 72 시간 전, 바람직하게는 조사로부터 24 내지 48 시간 전의 투여용으로 개작된다.
상기 광진단제가 광역학 진단에서 사용되기 위한 것인 경우, 바람직하게는, 조사로부터 3 내지 60 시간 전, 바람직하게는 조사로부터 8 내지 40 시간 전의 투여용으로 개작된다.
바람직하게는, 광역학 치료, 세포발광 치료 또는 광역학 진단에서 이용되는 방사선은 500nm 내지 1000nm의 범위, 바람직하게는, 600nm 내지 790nm의 범위의 파장의 전자방사선이다. 상기 전자방사선는 약 0.1-5W, 바람직하게는, 약 1W에서 약 5-60 분, 바람직하게는, 약 15-20 분 동안 투여될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 2 개의 전자방사선 공급원 (예를 들어, 레이저 빛 및 LED 빛)이 사용되고, 상기 공급원 중 하나는 600nm 내지 690nm의 범위, 바람직하게는, 약 660nm의 파장을 가지며, 다른 하나의 공급원은 700nm 내지 790nm의 범위, 바람직하게는, 약 760nm의 파장을 갖는다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 두 개의 전자방사선 공급원 (예를 들어, 레이저 빛 및 LED 빛)이 사용되고, 두 공급원 모두, 600nm 내지 690nm의 범위, 바람직하게는, 약 660nm의 파장의 방사선, 및 700nm 내지 790nm의 범위, 바람직하게는, 약 760nm의 파장의 방사선을 공급한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방사선은 체강 삽입용 전립선, 항문, 질, 구강 및 비강 기구에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방사선은, 예를 들어 폐, 간, 림프절 또는 유방으로 광섬유 레이저를 투입하기 위해 미세 주사 바늘을 사용한 침입형 광 활성 (interstitial light activation)에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방사선은, 예를 들어 폐, 위, 결장, 방광 또는 경부로 빛을 전달시키기 위해, 내시경 광 활성에 의해 제공될 수 있다.
본 발명의 제6 측면에서, 죽상동맥경화증; 다발성 경화증; 당뇨; 당뇨 망막병증; 관절염; 류마티즘성 관절염; 진균, 바이러스, 클라미디아, 박테리아, 나노박테리아 또는 기생충에 의한 전염병; HIV; 에이즈; 사스 바이러스, 아시아 (닭) 플루 바이러스, 단순포진 또는 대상포진 바이러스에 의한 감염; 간염; 바이러스성 간염; 심혈관계 질환; 관상동맥협착증; 경동맥 협착증; 간헐성 파행증; 피부과 증상; 여드름; 건선; 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환; 양성 또는 악성 종양; 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 치료 방법으로서; 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제6 측면에서, 또한 인간 또는 동물 질환의 광역학 치료 또는 세포발광 치료 방법으로서, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에 투여되는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 인간 또는 동물의 질환은 죽상동맥경화증; 다발성 경화증; 당뇨; 당뇨 망막병증; 관절염; 류마티즘성 관절염; 진균, 바이러스, 클라미디아, 박테리아, 나노박테리아 또는 기생충에 의한 전염병; HIV; 에이즈; 사스 바이러스, 아시아 (닭) 플루 바이러스, 단순포진 또는 대상포진 바이러스에 의한 감염; 간염; 바이러스성 간염; 심혈관계 질환; 관상동맥협착증; 경동맥 협착증; 간헐성 파행증; 피부과 증상; 여드름; 건선; 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환; 양성 또는 악성 종양; 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암이다.
바람직하게는, 본 발명의 제6 측면의 방법은 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역의 치료 방법이다.
바람직하게는, 본 발명의 제6 측면의 방법은 양성 또는 악성 종양의 치료 방법이다.
바람직하게는, 본 발명의 제6 측면의 방법은 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 림프종; 호지킨 림프종; 두경부암; 입 또는 구강암; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 치료 방법이다. 바람직하게는, 상기 방법은 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암의 치료 방법이다. 바람직하게는, 상기 방법은 림프종; 호지킨 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 치료 방법이다. 바람직하게는, 상기 방법은 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 골암 또는 피부암의 치료 방법이다.
본 발명의 제6 측면에서, 또한 인간 또는 동물의 질환의 광역학 진단 방법으로서, 본 발명의 제1 또는 제3 측면에 따른 클로린 e4 나트륨의 진단적 유효량을 인간 또는 동물에 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 인간 또는 동물의 질환은 죽상동맥경화증; 다발성 경화증; 당뇨; 당뇨 망막병증; 관절염; 류마티즘성 관절염; 진균, 바이러스, 클라미디아, 박테리아, 나노박테리아 또는 기생충 감염 질환; HIV; 에이즈; 사스 바이러스, 아시아 (닭) 플루 바이러스, 단순포진 또는 대상포진 바이러스에 의한 감염; 간염; 바이러스성 간염; 심혈관계 질환; 관상동맥협착증; 경동맥 협착증; 간헐성 파행증; 피부과 증상; 여드름; 건선; 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환; 양성 또는 악성 종양; 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암이다. 바람직하게는, 상기 인간 또는 동물의 질환은 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 한다. 바람직하게는, 상기 인간 또는 동물의 질환은 양성 또는 악성 종양이다. 바람직하게는, 상기 인간 또는 동물의 질환은 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 림프종; 호지킨 림프종; 두경부암; 입 또는 구강암; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암이다. 바람직하게는, 상기 인간 또는 동물의 질환은 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 호지킨 림프종; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암 또는 골암이다. 바람직하게는, 상기 인간 또는 동물의 질환은 림프종; 호지킨 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암이다. 바람직하게는, 상기 인간 또는 동물의 질환은 림프종; 입 또는 구강암; 또는 전립선암, 자궁경부암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 폐암, 식도암, 골암 또는 피부암이다. 바람직하게는, 상기 광역학 진단의 방법은 상기 질환의 형광 또는 인광 검출, 바람직하게는 상기 질환의 형광 또는 인광 검출 및 정량화에 적합할 수 있다.
본 발명의 제6 측면의 임의의 방법에서, 인간 또는 동물은 바람직하게는, 클로린 e4 나트륨의 투여와 동시에 또는 그 이후에 방사선 또는 음향이 추가로 투사된다. 바람직하게는, 인간 또는 동물은 클로린 e4 나트륨의 투여 후에 방사선이 투사된다.
상기 방법이 광역학 치료 또는 세포발광 치료 방법인 경우, 인간 또는 동물은 바람직하게는, 클로린 e4 나트륨의 투여로부터 5 내지 100 시간 후, 바람직하게는 투여로부터 6 내지 72 시간 후, 바람직하게는 투여로부터 24 내지 48 시간 후 방사선이 투사된다.
상기 방법이 광역학 진단 방법인 경우, 인간 또는 동물은 바람직하게는, 클로린 e4 나트륨의 투여로부터 3 내지 60 시간 후, 바람직하게는 투여로부터 8 내지 40 시간 후 방사선이 투사된다.
바람직하게는, 광역학 치료, 세포발광 치료 또는 광역학 진단에 이용되는 방사선은 500nm 내지 1000nm, 바람직하게는 600nm 내지 790nm 범위의 파장의 전자방사선이다. 전자방사선는 약 0.1-5W, 바람직하게는, 약 1W에서 약 5-60 분, 바람직하게는, 약 15-20 분 동안 투사될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 두 개의 전자방사선 공급원 (예를 들어, 레이저 빛 및 LED 빛)이 사용되고, 상기 공급원 중 하나는 600nm 내지 690nm의 범위, 바람직하게는, 약 660nm의 파장을 가지며, 다른 하나의 공급원은 700nm 내지 790nm의 범위, 바람직하게는, 약 760nm의 파장을 갖는다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 두 개의 전자방사선 공급원 (예를 들어, 레이저 빛 및 LED 빛)이 사용되고, 두 공급원 모두, 600nm 내지 690nm의 범위, 바람직하게는, 약 660nm의 파장의 방사선, 및 700nm 내지 790nm의 범위, 바람직하게는, 약 760nm의 파장의 방사선을 공급한다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방사선은 체강 삽입용 전립선, 항문, 질, 구강 및 비강 기구에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방사선은, 예를 들어 폐, 간, 림프절 또는 유방으로 광섬유 레이저를 투입하기 위해 미세 주사 바늘을 사용한 침입형 광 활성에 의해 제공될 수 있다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 상기 방사선은, 예를 들어 폐, 위, 결장, 방광 또는 경부로 빛을 전달시키기 위해, 내시경 광 활성에 의해 제공될 수 있다.
바람직하게는, 상기 인간 또는 동물은 인간이다.
도 1은 광물리적 기본 과정을 개략하는 것으로서, 일반적인 광감작제의 변형된 자블로스키 도표를 제시한다.
도 2는 포르피린 고리의 금속화 및 탈금속화를 도식적으로 나타낸다.
도 3은 2 개의 일중항 산소 (1O2)와 1,3-디페닐이소벤조푸란 (DPIBF)의 반응을 도식적으로 나타낸다.
도 4는 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 물 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 0.2 M 세척용 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)가 포함된 물 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 형광 스펙트럼을 나타낸다. 여기 파장은 403 nm이고; 이 파장에서의 흡광도는 0.10이고; 큐벳 크기는 1cm이었다.
도 8은 물 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 형광 스펙트럼을 나타낸다. 여기 파장은 403 nm이고; 이 파장에서의 흡광도는 0.13이고; 큐벳 크기는 1cm이었다.
도 9는 0.2 M 세척용 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)가 포함된 물 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 형광 스펙트럼을 나타낸다. 여기 파장은 403 nm이고; 이 파장에서의 흡광도는 0.13이고; 큐벳 크기는 1cm이었다.
도 10은 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 형광 여기 스펙트럼을 나타낸다. 형광은 710 nm에서 측정되었고; 403 nm에서의 흡광도는 1 cm에서 0.15이고; 광학 거리는 0.5 cm이었다.
도 11은 적색 광 (660 nm)의 조사 이전 및 14 분 후 에탄올 중의 DPIBF 및 클로린 e4 나트륨의 용액의 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨의 펄스 레이저 여기 후, 일중항 산소 인광의 역학적 궤도 (1) 및 스펙트럼 (2)을 나타낸다.
도 13은 물 중의 클로린 e4 나트륨의 펄스 레이저 여기 후, 일중항 산소 인광의 역학적 궤도 (1) 및 스펙트럼 (2)을 나타낸다.
도 14는 0.2 M 세척용 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)가 포함된 물 중의 클로린 e4 나트륨의 펄스 레이저 여기 후, 일중항 산소 인광의 역학적 궤도를 나타낸다.
도 2는 포르피린 고리의 금속화 및 탈금속화를 도식적으로 나타낸다.
도 3은 2 개의 일중항 산소 (1O2)와 1,3-디페닐이소벤조푸란 (DPIBF)의 반응을 도식적으로 나타낸다.
도 4는 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
도 5는 물 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 0.2 M 세척용 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)가 포함된 물 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 형광 스펙트럼을 나타낸다. 여기 파장은 403 nm이고; 이 파장에서의 흡광도는 0.10이고; 큐벳 크기는 1cm이었다.
도 8은 물 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 형광 스펙트럼을 나타낸다. 여기 파장은 403 nm이고; 이 파장에서의 흡광도는 0.13이고; 큐벳 크기는 1cm이었다.
도 9는 0.2 M 세척용 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)가 포함된 물 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 형광 스펙트럼을 나타낸다. 여기 파장은 403 nm이고; 이 파장에서의 흡광도는 0.13이고; 큐벳 크기는 1cm이었다.
도 10은 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨 용액 (약 10 μM)의 형광 여기 스펙트럼을 나타낸다. 형광은 710 nm에서 측정되었고; 403 nm에서의 흡광도는 1 cm에서 0.15이고; 광학 거리는 0.5 cm이었다.
도 11은 적색 광 (660 nm)의 조사 이전 및 14 분 후 에탄올 중의 DPIBF 및 클로린 e4 나트륨의 용액의 흡광 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨의 펄스 레이저 여기 후, 일중항 산소 인광의 역학적 궤도 (1) 및 스펙트럼 (2)을 나타낸다.
도 13은 물 중의 클로린 e4 나트륨의 펄스 레이저 여기 후, 일중항 산소 인광의 역학적 궤도 (1) 및 스펙트럼 (2)을 나타낸다.
도 14는 0.2 M 세척용 나트륨 도데실 설페이트 (SDS)가 포함된 물 중의 클로린 e4 나트륨의 펄스 레이저 여기 후, 일중항 산소 인광의 역학적 궤도를 나타낸다.
포르피린 또는 클로린 고리의 중심 부분에 금속을 삽입하는 것은 금속화로 알려져 있으며, 일반적인 화학 과정이 도 2에 도시되어 있다. 포르피린 및 클로린은 다양한 금속 (M)과 착물을 형성할 수 있다. 이러한 금속 착물은 친전자성 시약 및 강염기로부터 내부의 질소 원자를 보호할뿐만 아니라, 대환 (macrocycle)의 반응성에 상당한 영향을 준다. 이들 착물의 일반적인 기하 구조는 금속 이온이 N4 포르피린 평면의 중심에 위치하고, 금속 리간드가 트랜스 위치에 존재하는 8면체이다 (도 2).
클로린 e4는 9개의 측쇄를 가지며, 그 중 2개는 카르복실산 모이어티를 보유한다. 이러한 카르복실산 모이어티는 다양한 금속 (M)과 염을 형성할 수 있다.
실험 상세
실시예 - 일반적 합성 상세
방법 1: 0.15-1mmol의 클로린 e4를 60-100ml의 메탄올에 용해시켰다. 이 용액에, 15-20ml의 수산화 나트륨 (3M 수용액)을 첨가하였다. 약 6 시간 후 합성이 완료될 때까지, 상기 혼합물을 교반시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 45μm 밀리포어 필터를 통해 여과하였다. 생성물을 메탄올 이동상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 상기 용액을 증류시키고, 동결건조시켰다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 반응은 25-60℃의 범위의 온도에서 실행된다.
방법 2: 0.15-1mmol의 클로린 e4를 60-100ml의 메탄올 중에 용해시켰다. 이 용액에, 15-20ml의 수산화 나트륨 (3M 수용액)을 첨가하였다. 이와 별도로, 5-12mmol의 티아민 피로포스페이트를 40-60ml의 물에 용해시키고, 후자의 용액을 전자의 용액에 첨가하였다. 약 6 시간 후 합성이 완료될 때까지, 상기 혼합물을 교반시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 45μm 밀리포어 필터를 통해 여과하였다. 생성물을 메탄올 이동상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 상기 용액을 증류시키고, 동결건조시켰다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 상기 반응은 25-60℃의 범위의 온도에서 실행된다.
실시예
-
클로린
e4
나트륨의 합성
방법 1: 0.5mmol (276mg)의 클로린 e4를 60ml의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액을 40℃에서 10 분 동안 천천히 교반하였다. 15ml의 수산화 나트륨 (3M 수용액)을 첨가하고, 60℃에서 추가적 6 시간 동안 교반 유지하였다. 이어서, 상기 혼합물을 45μm 밀리포어 필터를 통해 여과하였다. 생성물을 메탄올 이동상을 이용한 건조 실리카 겔 칼럼의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 상기 용액을 회전식 증발기에서 용적을 감소시키고, 생성물을 동결건조에 의해 85% 수율로 건조 분말로서 분리하였다.
클로린 e4 나트륨 생성물을 1H 및 13C NMR에 의해 특성화하였다.
1H NMR (D2O) (ppm): 8.82 (1H), 8.64 (1H), 6.52 (1H), 6.35 (1H), 5.25 (1H), 5.12 (1H), 4.68 (2H), 4.09 (3H), 3.52 (3H), 2.87 (1H), 2.71 (2H), 2.59 (3H), 2.44 (2H), 2.06 (1H), 1.82 (3H), 0.99 (6H).
13C NMR (D2O) (ppm): 185.7 (CO2H), 180.8 (CO2H), 171.6 (Cquat=), 170.7 (Cquat=), 148.0 (Cquat=), 144.7 (Cquat=), 139.0 (Cquat=), 137.5 (Cquat=), 136.5 (Cquat=), 136.2 (Cquat=), 135.3 (Cquat=), 133.9 (Cquat=), 133.6 (Cquat=), 132.5 (Cquat=), 131.2 (Cquat=), 129.5 (CH=), 121.6 (CH2=), 121.4 (Cquat=), 109.4 (Cquat=), 101.2 (CH=), 97.4 (CH=), 96.2 (CH=), 56.8 (CH), 50.9 (CH), 38.0 (CH2), 34.5 (CH2), 26.1 (Me), 21.7 (Me), 20.1 (CH22), 18.7 (Me), 14.0 (Me), 12.6 (Me), 10.7 (Me).
방법 2: 0.5mmol (276mg)의 클로린 e4를 60ml의 메탄올에 용해시키고, 상기 용액을 40℃에서 10 분 동안 천천히 교반시켰다. 15ml의 수산화 나트륨 (3M 수용액)을 첨가하고, 추가적 20 분 동안 교반 유지하였다. 이와 별도로, 6mmol (378mg)의 티아민 피로포스페이트를 50ml의 물에 용해시키고, 상기 용액을 60℃에서 교반하였다. 티아민 피로포스페이트 용액을 클로린 e4 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 천천히 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 45μm 밀리포어 필터를 통해 여과하였다. 생성물을 메탄올 이동상을 이용한 건조 실리카 겔 칼럼의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이어서, 상기 용액을 회전식 증발기에서 용적을 감소시키고, 생성물을 동결건조에 의해 85% 수율로 건조 분말로서 분리하였다.
클로린 e4 나트륨 생성물을 1H 및 13C NMR에 의해 특성화하였다. 방법 1에서와 동일한 결과가 수득되었다.
실시예 - 시험관내 연구
세척용 나트륨 도데실 술페이트 (SDS)가 포함된 물, 순수 물 및 에탄올 중의 용액 - 3 가지의 계에서 클로린 e4 나트륨의 흡광 및 형광 스펙트럼, 클로린 e4 나트륨 형광의 양자 수율 및 클로린 e4 나트륨의 광감작능을 연구하기 위해, 하기 실험을 실행하였다.
흡광도 및 형광도 측정
컴퓨터화된 분광광도계 Hitachi 3400 (일본) 및 SF-2000 (러시아)을 사용하여, 흡광 스펙트럼을 기록하였다. 컴퓨터화된 분광 형광계 Perkin-Elmer MPF-44B에 의해 형광 스펙트럼을 측정하였다. 흡광 및 형광 측정을 위해, 폭이 10 mm인 석영 큐벳트를 사용하였다. 여기 빔에 직각으로 형광을 검출하였다. 모노크로메이트의 스펙트럼 밴드폭은 3 nm이었다. 색소 분자에 의한 형광 재흡광을 피하기 위해, 1 cm 큐벳트에서 0.2 cm를 초과하지 않는 403 nm 흡광도의 희석된 클로린 e4 나트륨 용액을 사용하였다. 참조로서, 에탄올 중의 TPPS (m-테트라키스(p-술포나토페닐)포르핀) 용액을 사용하여, 형광 양자 수율 (ΦF)을 측정하였다. 문헌에 따르면, 공기 포화 물 및 에탄올 중의 TPPS의 가장 가능한 형광 양자 수율은 0.08이다 (K. Kalyanasundaram and M. Neumann-Spallart, Photophysical and redox properties of water soluble porphyrins in aqueous media, J. Phys. Chem., 1982, 86, 5163-5169; 및 A.T. Gradyushko, A.N. Sevchenko, K.N. Solovyov and M.P. Tsvirko, Energetics of photophysical processes in chlorophyll-like molecules, Photochem. Photobiol., 1970, 11, 387-400). 최대 소레대 (Soret band)에 해당하는 단색광에 의해, 샘플의 형광을 여기시켰다: 에탄올 중 TPPS의 경우 415 nm 및 물 중의 TPPS의 경우 413 nm 및 물 및 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨의 경우 403 nm. 모노크로메이트 밴드폭은 3 nm이었다. 형광 양자 수율 (ΦF)을 하기 식에 의해 계산하였다:
여기서, Φ TPP 는 TPPS 형광의 양자 수율이고, S c 는 클로린 e4 나트륨 샘플의 형광 스펙트럼 하 스퀘어 (square)이고, S TPP 는 TPP의 형광 스펙트럼 하 스퀘어이고, D c 및 D TPP 는 각각 여기 파장에서 클로린 e4 나트륨 및 TPP의 흡광도 (광밀도)이다. 얻어진 결과는 여기 파장에서 여기 광 세기의 상대 단위를 사용하여 수집 분석하였다. Optical Power Meter System ThorLabs의 보정 실리콘 검출기 (Karlsfeld, Germany)를 사용하여, 단색광의 세기를 측정하였다.
일중항 산소 인광의 검출
일중항 상태로부터 삼중항 상태로의 산소 분자의 전이에 해당하는 것으로서, 1270 nm의 적외선 인광의 측정을 사용하여, 일중항 산소 인광을 검출하였다. 문헌 [A.A. Krasnovsky Jr., Photodynamic action and singlet oxygen, Biofizika, 2004, 49, 305-321; and A.A. Krasnovsky Jr., Singlet oxygen and primary mechanisms of photodynamic therapy and photodynamic diseases, In: Photodynamic therapy at the cellular level, ed. A.B. Uzdensky, Research Singpost, Kerala, India, 2007, 17-62]에 개시된 레이저 인광 분광기에 의해, 실온에서 인광을 기록하였다. 여기의 경우, 구리 증기 레이저 (Troitzk, Physics Institute of the Russian Academy of Science)로부터의 511 nm 방사선의 나노초 펄스를 이용하였다. 레이저 방사선을 추가적으로 녹색 광 필터 SZS-22 (4 mm)를 통해 통과시켜서, 레이저 광을 전도시키고, 레이저 튜브의 가열에 의해 야기되는 IR 레이저 방사선을 차단하였다. 펄스 기간은 20 ns이고, 펄스 에너지는 18 내지 40 μJ이고, 펄스 반복수는 12 kHz이었다. 1 cm 직사각형 석영 큐벳트의 표면 상에서 레이저 광을 시준하였다. 세포 표면의 조도점 (illuminated spot)의 직경은 5 mm이었다. 역학적 측정의 경우, 모노크로메이트가 없는 다른 분광기를 사용하였다. 이 경우, 여기 빔의 직각에서 생성된 인광을, 1270 nm에서 최대 투과율을 갖는 간섭 필터 및 컷-오프 IR 광 필터를 통해, 냉각 S-1 광전자증배관 (FEU-112)의 광음극 (photocathode)에 집중시켰다. MS-80 고성능 그리드 모노크로메이트 (high throughput grid monochromator)를 사용하여, 인광 스펙트럼을 측정하였다. 이 경우, 모노크로메이트의 유입 슬릿 상에 인광을 집중시켰다. 모노크로메이트의 밴드폭은 20 nm 스펙트럼 간격에 해당하였다. 단색광을 냉각 S-1 광전자증배관 (FEU-83)의 광음극에 집중시켰다. 광전자증배관 신호를 시간-상관 단광자 계수를 이용하여 기록하고, 다수의 레이저 펄스에 대해 평균화하였다. 대부분의 실험에서, 시간 상 1-채널 (one-channel on time)은 81 ns이었다. 색소 탈색이 10%에 도달한 경우, 상기 용액을 새로운 것으로 교체하고, 측정을 계속하였다. 클로린 e4 나트륨이 다소 빠르게 탈색되었기 때문에, 각각 60-180 s 조사 후, 상기 용액을 교환하였다. 10-20 분 신호 축적 후, 상응한 인광 곡선이 수득되었고, 따라서 샘플을 다회 교체하였다. 컴퓨터 분석에 대해 종래 개시된 바와 같이 (D.A. Butorina, A.A. Krasnovsky Jr. and A.V. Priezzev, Investigation of the kinetic parameters of singlet molecular oxygen in aqueous porphyrin solutions, Influence of detergents and the quencher sodium azide, Biofizika, 2003, 48, 189-196; A.A. Krasnovsky Jr., Luminescence and photochemical studies of singlet oxygen photonics, J. Photochem. Photobiol. A: Chem., 2008, 196, 210-218; 및 N. Kuznetsova, D. Makarov, O. Yuzhakova, A. Strizhakov, Y. Roumbal, L. Ulanova, A. Krasnovsky and O. Kaliya, Photophysical properties and photodynamic activity of octacationic oxotitanium(IV) phthalocyanines, Photochemical Photobiological Sciences, 2009, 8, 1724-1733), 하기 2-지수 공식을 사용하였다:
여기서, k decay 및 k rise 는 레이저 펄스 후, 인광 곡선의 붕괴 및 상승 단계의 속도 상수이고, n은 광전자증배관의 오프 노이즈 (off noise)이고, I 0 는 0-시간 인광 세기이고, I(t)는 시간 t에서의 인광 세기이다. 레이저 펄스 후, 곧 관찰되는, 석영 큐벳트의 색소 발광 원인을 감소시키기 위해, 물 중 1 μs 및 에탄올 중 레이저 펄스 후, 400 ns로부터 판독을 시작하였다. 또한, 고농도의 아지드화 나트륨이 포함된 대조군 클로린 e4 나트륨 용액으로부터 인광 및 역학적 궤도를 측정하였고, 일중항 산소는 완전히 소멸하였다. 이 과정에 의해, 아지드화 나트륨에 의해 쉽게 소멸되지 않는 것으로서, 클로린 e4 나트륨 용액에서 발광이 지연되는 빠르고 강력한 붕괴 성분이 밝혀졌다. 대조군 용액으로부터 얻어진 발광 곡선은 엑소포넨셜(exponential)에 근접하였고, 아지드화 나트륨이 첨가되지 않은 클로린 e4 나트륨 용액에서 얻어진 실험 역학적 궤도에서 차감하였다.
측정시, Origin 6.0 소프트웨어가 사용되었다. 이 소프트웨어는 최소근사자승법을 이용하여 작동된다. 최소 계수 x2에 해당하는 값을 얻기 위해, Origin은 파라미터 I0, kdecay, krise 및 n의 변화를 가능하게 하였다. 클로린 e4 나트륨 용액에서, 측정은 항상 kdecay 생성되었고, 동일한 용매에서, TPP의 참조 용액의 경우 보다 다소 약간 짧았다. 이 연구에서 사용된 용매에서, kdecay의 원인인 일중항 산소의 수명은 색소에 독립적이다. 따라서, 이러한 결과는, "아지드화물 대조군"의 경우, 전체 붕괴 곡선에서 빠른 붕괴 성분의 완전한 제거가 불가능하다는 것을 시사한다. 이 성분의 발광은 아지드화 나트륨에 의해 부분적으로 소멸될 수 있다. 이 효과에 의해 야기되는 오차를 제거하기 위해, 클로린 e4 나트륨 용액에서 인광 곡선의 최종 측정에서, TPPS 용액에서 얻어진 고정 kdecay를 이용하였다. Origin에서 나타난 바와 같이, 이 경우, 상관 계수 R2는 98% 이상이었고, krise 측정 오차는 모든 용매에서, ±5% 미만이었다. 동일한 용매에서 TPPS의 참조 용액 및 클로린 e4 나트륨 용액에서 전체 일중항 산소 인광 세기의 비교로부터, 클로린 e4 나트륨에 의한 일중항 산소 광생성의 양자 수율 (Φㅿ)을 측정하였다. 문헌에 따르면, TPP에 의한 일중항 산소 광생성의 양자 수율의 가장 가능한 값은 물에서 0.6, 에탄올 및 물이 포함된 세제에서 0.7이다 (F. Wilkinson, W.P. Helman and A.B. Ross, Quantum yields of the photosensitized formation of the lowest electronically excited singlet states of molecular oxygen, J. Phys. Chem. Ref. Data, 1993, 22(2), 113-262; 및 C. Tanielian, C. Wolf and M. Esch, Singlet oxygen production in water: Aggregation and charge transfer effects, J. Phys. Chem., 1996, 100, 6555-6560). 인광 역학적 궤도를 적분함으로써, 전체 인광 세기를 계산하였다. 511 nm에서 색소 용액의 흡광도는 5 mm 큐벳트에서 일반적으로 약 0.1-0.2이었다. 이것은 약 20 μM의 색소 농도에 해당하였다.
화학 컨쥬게이트를 이용한 일중항 산소의 검출
일중항 산소 검출의 제2 방법은 일중항 산소 컨쥬게이트 1,3-디페닐이소벤조푸란 (DPIBF) (Acros Organics, United Kingdom)의 광감작 산소 투여를 기초한 것이다. DPIBF는 2 개의 일중항 산소 (102)에 화학적으로 결합한다 (도 3). 이 방법을 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨 용액에 적용하였다. DPIBF의 주요 흡광 밴드는 414-415 nm에 위치한다. 최대 εDPIBF에서 몰 흡광 계수는 23500 M-1cm-1로 알려져 있다. 분광 형광계 Perkin-Elmer MPF-44B의 여기 시스템을 이용하여, 시험 용액에 크세논 램프의 단색광을 조사하였다 (모노크로메이트 밴드폭의 스펙트럼 폭=5 nm). 보정 검출기 ThorLabs PM-100 (독일)을 사용하여, 방사속 (Radiant power)을 측정하였다. 하기 식에 따라, 일중항 산소 양자 수율 (Φㅿ)을 계산하였다:
상기 식에서, ㅿ D DPIBF 는 조사 시간 동안 414 nm에서 DPIBF의 광학 밀도의 감소이고, ε DPIBF 는 414 nm에서 DPIBF의 몰 흡광 계수이고, l은 1 cm의 광학 거리이고, V는 시험 용액의 용적 (일반적으로 1.2-1.5 ml)이고, N A 는 아보가드로 상수이고, I irr 은 5 nm 파장 간격에 해당하는 밴드폭을 갖는 여기 모노크로메이트 및 크세논 램프를 포함하는 Perkin-Elmer 분광 형광계의 여기 시스템으로부터의 단색광의 방사속 (W)이고, hυ는 J에서 광자 한 개의 에너지이고, (1-T)는 시험 용액의 흡광 인자이고, t irr 은 조사 시간 (초)이고, η P 는 연구 용액에서 DPIBF에 의해 포획된 1O2 분자의 분획이다. 109 M-1s-1의 DPIBF를 갖는 일중항 산소 반응 및 화학적 컨쥬게이트에 의한 일중항 산소 소모에 대해 알려진 동태 방정식을 이용하여, 이 파라미터를 계산하였다 (A.A. Krasnovsky Jr., Y.V. Rоumbal and A.A. Strizhakov, Rates of 1O2 production upon direct excitation of molecular oxygen by 1270 nm laser radiation in air-saturated alcohols and micellar aqueous dispersions, Chem. Phys. Lett., 2008, 458, 195-199 참조; 참조로 포함됨).
결과
에탄올, 순수한 물 및 세척용 나트륨 도데실 술페이트 (SDS)가 포함된 물에서 클로린 e4 나트륨의 흡광 스펙트럼은 도 4 내지 도 6에 제시된다. 주요 흡광 밴드는 표 1에 제시된다. 가장 강한 것은 403 nm에서 소레대 및 654-662 nm에서 적색 밴드이었다. 흡광 스펙트럼의 분석은, 클로린 e4 나트륨이 모든 용매에서 주로 단색광이라는 것을 시사한다. 세제가 포함되지 않은 물에서, 적색 흡광 극대 (red absorption maximum)는 단파장 영역 (662 내지 654 nm)으로 소폭 이동하였고, 약 665-670 nm에서 약한 숄더 (weak shoulder)가 나타났다. 또한, 에탄올 및 세제 함유 용액과 비교하여, 녹색 영역에서 관찰된 흡광도가 증가하였다. 이러한 데이타는, 세제의 존재 하에서 분해되는 것으로서, 세제 무함유 물 중의 상기 용액에 클로린 e4 나트륨의 응집 (이량체 및 올리고머) 분자가 포함될 수 있다는 것을 시사한다.
형광 측정은 이러한 가정을 뒷받침한다 (도 7-9). 형광 스펙트럼은 에탄올 및 SDS 함유 물에서 다소 유사하였다. 도 10은 에탄올 중의 클로린 e4 나트륨 형광의 여기 스펙트럼을 나타낸다. 이것은 이 색소의 흡광 스펙트럼과 실질적으로 유사하다는 것을 나타낸다. 이러한 관찰 결과는 형광이 클로린 e4 나트륨에 속한다는 것을 나타낸다. SDS 무함유 물에서, 형광 극대(fluorescence maximum)는 단파장으로 이동하였고, 에탄올에서 보다, 약 710 nm에서의 숄더가 현저히 강하게 나타났다. 형광 양자 수율은 에탄올에서 가장 높았고, SDS 함유 물에서는 다소 낮았으며, SDS 무함유 물에서 가장 낮았다. 이러한 데이타는, 물에서 클로린 e4 나트륨의 응집이 발생한다는 것을 시사한다. 그러나, 클로린 e4 나트륨 형광 양자 수율은 SDS 무함유 물에서 여전히 높았으며, 이는 상당량의 클로린 e4 나트륨 단량체 분자가 세제 무함유 수용액에 존재한다는 것을 나타낸다. 이러한 실험은, 클로린 e4 나트륨이 고도의 형광 색소이고, 다량의 광자를 방출한다는 것을 나타낸다. 따라서, 클로린 e4 나트륨은 광역학 진단용 형광 색소로서 효과적으로 사용될 수 있다.
화학적 일중항 산소 컨쥬게이트 DPIBF 및 1270 nm에서 일중항 산소의 클로린 e4 나트륨 광감작 인광의 측정 둘 모두를 이용하여, 에탄올 용액에서, 일중항 산소의 발생을 연구하였다. 도 11은 DPIBF에 의한 실험을 도시한다. DPIBF의 흡광 극대는 420 nm이다. 클로린 e4 나트륨에 의해서는 흡수되나 DPIBF에 의해서는 흡수되지 않는 적색광 (660 nm)에 의한, 클로린 e4 나트륨 및 DPIBF 둘 모두를 함유하는 에탄올 용액의 조사에 의해, 420 nm에서 DPIBF 극대가 퇴색되었다는 것을 도 11로부터 알 수 있다. 이러한 효과는 클로린 e4 나트륨의 조사시 형성되는 일중항 산소와 DPIBF의 반응으로부터 초래된다. 이 실험으로부터 얻어진 일중항 산소 발생의 양자 수율은 에탄올에서 0.68 ± 0.05로 나타났다. 레이저 펄스 후, 일중항 산소의 클로린 e4 나트륨 광감작 인광의 역학적 궤도는 도 12-14에 제시된다. 표 2는 인광 곡선의 역학적 파라미터를 정리한 것이다. 상승 시간은 삼중항 색소 분자에 의한 일중항 산소의 발생율을 반영한다. 이것은 공기-포화 색소 용액에서 색소 삼중항 상태의 수명에 해당한다. 에탄올에서, 상승 시간은 300 ns이었다. 에탄올에서 붕괴 시간은 일중항 산소 수명에 해당한다 (13.5 μs). 이러한 역학적 곡선을 이용하여 측정한, 에탄올에서의 일중항 산소 양자 수율은 DPIBF에 의해 얻어진 것과 유사한 0.63 ± 0.05이었다. 따라서, 두 방법 모두에 의해 유사한 결과가 제공되었다. 표 2는, SDS 무함유 물에서, 광감작 활성이 에탄올에서 보다 더 낮다할지라도, 클로린 e4 나트륨이 수성계뿐만 아니라 알코올계에서 일중항 산소의 생성의 강력한 광감작제라는 것을 시사한다. 이러한 효과는 색소 분자의 부분적 응집으로 인한 것일 수 있으며, 광감작 활성의 상실로 귀결된다고 알려져 있다. 이러한 실험은, 클로린 e4 나트륨이 유기 용매 (알코올) 및 수성 매질에서 강한 광감작 활성을 가지며, 일중항 산소 양자 고수율을 갖는다는 것을 나타낸다. 따라서, 클로린 e4 나트륨은 광역학 치료에서 효과적으로 이용될 수 있다.
결론
클로린 e4 나트륨은 유기 용매 (알코올) 및 수성 매질에서 강한 형광 및 강한 광감작 활성을 나타낸다. 물에서, 클로린 e4 나트륨 광감작 활성은 색소 분자의 응집에 의해 저하되나, 여전히 높은 것이다. 세제의 첨가는 분해 (disaggregation) 및 형광 및 광감작 활성 둘 모두의 증가를 야기한다. 이것은, 클로린 e4 나트륨이 친수성 및 수성 매질에서 활성이라는 것을 나타낸다. 따라서, 이 색소는 광역학 의약품에 적용될 수 있는 잠재성을 갖는다.
실시예
- 생체 내 연구
하기 암 환자는 클로린 e4 나트륨에 의해 성공적으로 치료되었다. 대부분의 환자들은, 이전에 종래의 치료법에 의한 치료를 받았으나 성공적이지 못했던 말기 전이 암 환자이었다. 대부분의 환자들은 클로린 e4 나트륨에 의한 치료 전에 건강 상태가 좋지 않았다.
실시예 1
침습적 연성 유방암 및 우측 겨드랑이에 림프절 전이가 있는 70세의 여성 환자가 성공적으로 치료되었다. 치료 전에는, 우측 유방에 큰 암 덩어리 및 우측 겨드랑이에 작은 암 덩어리가 관찰되었다. 치료는 세 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 클로린 e4 나트륨의 각 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 환자를 660nm 및 760nm 파장의 LED 광 및 레이저로 처리하였다.
처리 후, 도플러 초음파 분석에 의해, 유방의 큰 암 덩어리에 맥관질이 거의 없고, 이에 연결된 혈관이 거의 없는 것으로 나타났다. 암 덩어리의 크기가 감소되었으나, 암 덩어리의 윤곽은 고형이고, 매끄러웠으며, 이는 불활성 비성장 종양임을 나타낸다. 더 작은 림프절 암 덩어리 또한 맥관질이 거의 없었고, 그 크기가 1.9cm에서 1cm로 감소되었다.
그후, 상기 환자는 2 가지 추가 과정에 의해 처리되었다. 또한, 각 과정의 경우, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 클로린 e4 나트륨의 각 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm의 파장의 LED 광 및 레이저에 의해 처리하였다. 또한, 미세 주사 바늘을 이용한 침입형 광 처리를 660nm 및 760nm의 파장의 광 섬유 레이저에 의해 유방에 실행하였다.
제4 처리 과정 후 얻어진 도플러 초음파 분석은, 유방의 큰 암 덩어리의 크기가 약 25% 감소하였다는 것을 보여주었다. 제5 처리 과정 및 최종 처리 과정 후 얻어진 PET/CT 스캔은 유방 및 림프절에서 완전 반응을 보여주었다. 각 처리 과정 후, 면역계가 종양을 공격하는 경우 일반적인 것으로, 유방 종양 위치에서, 면역 반응이 관찰되었다. 제2 처리 과정 완료 후, 상기 환자는 유방의 종양 위치에서 작열감을 경험하였다. 상기 환자는 치료 개시로부터 2 년 3 개월 후 및 치료 완료로부터 5 개월 후인 현재 생존한 상태이며, 그 경과는 양호하다.
실시예 2
좌측 경부에서 림프절로 확장된 비인두암이 있는 62세 남성 환자가 성공적으로 치료되었다. 처리는 세 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 클로린 e4 나트륨의 각 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm의 파장의 LED 광 및 레이저에 의해 처리하였다.
처리 직후, 처리된 경부 림프절의 샘검은 양성 또는 암화되지 않은 림프절을 나타내었고, 암 세포가 관찰되지 않았다. 이러한 사실은 처리시로부터 10 개월 후의 생검에서 재확인되었다. 처리 1 개월 전 및 처리 10 개월 후 얻어진 CT 스캔을 비교해보면, 종양의 확산은 나타나지 않았고, 종양의 크기가 감소하였다.
그후, 환자를 추가 과정에 의해 처리하였다. 다시, 상기 과정 동안, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 클로린 e4 나트륨의 각 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm의 파장의 LED 광 및 레이저에 의해 처리하였다.
최종 처리 과정 후 얻어진 초음파 영상 및 생검에 의해, 완전 반응으로 나타났다. 환자는 부작용을 겪지 않았으나, 각 처리 과정 후, 면역계가 종양을 공격하는 경우 일반적인 것으로, 각 처리 후, 면역 반응이 관찰되었다. 상기 환자는 처리 개시로부터 2년 6 개월 후 및 처리 완료로부터 5 개월 후인 현재 생존한 상태이며, 그 경과는 양호하다.
실시예 3
쓸개, 간 및 폐에서 전이된 진행형 전이성 신장 질환이 있는 71세 남성 환자가 성공적으로 치료되었다. 처리는 세 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 클로린 e4 나트륨의 각 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm의 파장의 LED 광 및 레이저에 의해 처리하였다.
처리 직전 및 처리 후 2 개월, 3 개월, 5 개월 및 15 개월에 얻어진 PET/CT 스캔은 환자의 전신에서 일부 종양이 함께 사라졌으며, 종양의 크기가 감소되었다. 추가 전이는 관찰되지 않았다.
그후, 환자를 2 가지 추가 과정에 의해 처리하였다. 다시, 각 과정 동안, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 클로린 e4 나트륨의 각 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm의 파장의 LED 광 및 레이저에 의해 처리하였다. 또한, 미세 주사 바늘을 이용한 침입형 광 처리를 660nm 및 760nm의 파장의 광 섬유 레이저에 의해 간 및 폐에 실행하였다.
PET/CT 스캔은 양호한 처리 반응을 나타내었다. 환자는 처리에 의해 부작용을 경험하지 않았다. 불행히도, 상기 환자는 최근에 사망하였다. 5 가지 처리 과정 전에, 상기 환자는 기대 수명이 단지 6 개월인 진행된 단계의 암 환자였으나, 2 년 4 개월 동안 활동적인 삶을 유지하였다.
실시예 4
간, 림프계, 비장, 폐 및 골에 전이된 IVB 단계 호지킨 림프종이 있는 20 세 여성 환자가 성공적으로 치료되었다. 처리는 세 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 클로린 e4 나트륨의 각 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm의 파장의 LED 광 및 레이저에 의해 처리하였다.
CT 스캔은, 레이저 및 LED 광에 의해 처리된 환자의 신체 영역에서, 일부 종양이 함께 사라졌고, 종양의 크기가 부분적으로 감소하였다는 것을 나타내었다.
그후, 환자를 2 가지 추가 과정에 의해 처리하였다. 다시, 각 과정 동안, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 클로린 e4 나트륨의 각 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm의 파장의 LED 광 및 레이저에 의해 처리하였다.
PET/CT 스캔은 다시 양호한 처리 반응을 나타내었다. 불행히도, 상기 환자는 최근에 사망하였다. 5 가지 처리 과정 전에, 상기 환자는 극도로 좋지 못한 상태였고, 심각한 체중 감소 및 무기력을 겪고 있었으며, 걸을 수 없을만큼 약한 상태였고, 지속적인 통증 완화가 필요하였다. 처리 전에, 상기 환자의 기대 수명은 단지 2 주였으나, 2 년 2 개월 동안 적어도 부분적으로 활동적인 삶을 유지하였다.
실시예 5
폐암이 있는 82 세 남성 환자가 성공적으로 치료되었다. 처리는 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하는 한 가지 과정으로 이루어졌다. 클로린 e4 나트륨의 각 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm의 파장의 LED 광 및 레이저에 의해 처리하였다.
처리 3 개월 후, 상기 환자는 혈액 및 종양 조직을 해소 (coughing up)하였다. CT 스캔은 종양 붕괴를 나타내었다.
실시예 6
폐암이 있는 46 세 남성 환자가 성공적으로 치료되었다. 상기 치료는 세 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 각각의 클로린 e4 나트륨의 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm 파장의 레이저 및 LED 광으로 처리하였다.
마지막 처리 과정 직후 얻어진 CT 스캔은 폐암으로부터 완전히 회복되었다는 것을 나타내었다.
실시예 7
간에 전이된 진행형 췌장암이 있는 54 세 여성 환자가 성공적으로 치료되었다. 치료 이전에, 상기 환자는 일반적으로 건강상태가 좋지 않았고, 극심한 체중 감소 및 진행형 췌장암의 기타 일반적인 증상을 겪고 있었다. 상기 치료는 세 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 각각의 클로린 e4 나트륨의 경구 투여로부터 24 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm 파장의 레이저 및 LED 광으로 처리하였다.
처리 전 및 후에 얻어진 PET/CT 스캔은 췌장 영역에서 개선 및 양호한 치료 반응을 나타내었다. 상기 환자는 광감작 반응이 없었고, 통증이 감소되었다. 불행히도, 상기 환자는 장폐색 (bowel blocking) 및 영양실조로 사망하였다.
실시예 8
림프절 및 골에 비소세포 폐암이 있는 67 세 여성 환자가 성공적으로 치료되었다. 상기 치료는 2 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 각각의 클로린 e4 나트륨의 경구 투여로부터 24 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm 파장의 레이저 및 LED 광으로 처리하였다.
처리 전 및 후에 얻어진 PET/CT 스캔은 뚜렷한 치료 반응을 나타내었고, 상당량의 종양이 사라졌으며, 남아 있는 종양은 치료 후 대사 활성이 없거나 또는 낮았다. 상기 환자는 부작용을 겪지 않았고, 건강 상태가 개선되었다. 상기 환자는 치료 개시로부터 10 개월 및 치료 완료로부터 7 개월 후인 현재 생존한 상태이며, 그 경과는 양호하다.
실시예 9
우측 우방에 유방암이 있는 54 세 여성 환자가 성공적으로 치료되었다. 상기 치료는 3 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 각각의 클로린 e4 나트륨의 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm 파장의 레이저 및 LED 광으로 처리하였다.
처리 전 및 후 얻어진 유방의 유방촬영, 초음파 및 PET/CT 스캔은 완전 반응을 나타내었다. 상기 환자는 부작용을 겪지 않았다. 상기 환자는 치료 개시로부터 1년 7 개월 후 및 치료 완료로부터 10 개월 후인 현재 생존한 상태이며, 그 경과는 양호하다.
실시예 10
폐 및 좌측 경부의 림프절에 전이된 비인두암이 있는 33 세 남성 환자가 성공적으로 치료되었다. 상기 치료는 5 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 각각의 클로린 e4 나트륨의 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm 파장의 레이저 및 LED 광으로 처리하였다. 또한, 미세 니들을 사용한 침입형 광 치료를, 660nm 및 760nm 파장의 광섬유 레이저에 의해, 크기가 큰 좌측 폐의 종양에 실행하였다.
PET/CT 스캔은 매우 양호한 처리 반응을 나타내었다. 상기 환자는 치료 개시로부터 1년 5 개월 후 및 치료 완료로부터 2 개월 후인 현재 생존한 상태이며, 그 경과는 양호하다.
실시예 11
천골 (sacrum bone) 및 림프절에 전이된 폐암이 있는 44 세 여성 환자가 성공적으로 치료되었다. 상기 환자는 원발성 폐 종양 (primary tumour of the lung)을 제거하는 수술을 받았고, 4 순환의 화학요법을 완료하였다. 그후, PET/CT 스캔에 의해, 경부의 림프절, 좌측 겨드랑이의 림프절 및 천골에서 종양의 존재가 나타났다. 상기 치료는 5 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 각각의 클로린 e4 나트륨의 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm 파장의 레이저 및 LED 광으로 처리하였다. 또한, 2 가지 처리 과정으로, 미세 니들을 사용한 침입형 광 치료를, 660nm 및 760nm 파장의 광섬유 레이저에 의해, 천골에 실행하였다. 또한, 마지막 두 가지 치료 과정에서, 중피 골 성장 치료를 투여하였다.
PET/CT 스캔은 완전 반응을 나타내었고, 상기 환자의 신체 내에 활성 종양이 존재하지 않았다. 상기 환자는 치료 개시로부터 10 개월 후 및 치료 완료로부터 4 개월 후인 후인 현재 생존한 상태이며, 그 경과는 양호하다.
실시예 12
림프절 및 폐에 전이된 뇌암이 있는 52 세 남성 환자가 성공적으로 치료되었다. MRI 스캔은 뇌에 큰 종양 덩어리가 존재한다는 것을 나타내었다. 상기 환자는 뇌를 누르는 종양의 부분 절개(debulking) 수술을 받았으며, 화학요법 또는 방사선치료는 받지 않았다. 그후, PET/CT 스캔에 의해, 뇌의 활성 종양이 우측 경부 (cervical) 및 우측 쇄골 부위의 림프절 및 양쪽 폐에 전이된 것으로 나타났다. 상기 환자는 간헐적인 침입형성 발작 및 심각한 두통을 경험하였다. 상기 치료는 두 가지 과정으로 이루어졌다. 각 과정에서, 62.5-187.5mg 클로린 e4 나트륨의 5 회 투여량을 8일 과정 동안 경구로 투여하였다. 각각의 클로린 e4 나트륨의 경구 투여로부터 24-48 시간 후, 상기 환자를 660nm 및 760nm 파장의 레이저 및 LED 광으로 처리하였다.
PET/CT 스캔은 폐에서 완전 반응을 나타내었고, 뇌 종양 영역에 대사 활성이 나타나지 않았다. 림프절은 아직 깨끗하지는 않았으며, 상기 환자는 제3 치료 과정으로 진행 예정이다.
실시예 진행형 비소세포 폐암을 겪고 있는 환자의 임상 연구
병이적 또는 세포적 진단을 통해, 66 명의 진행형 비소세포 폐암 환자들을 선별하여, 무작위로 2 그룹으로 나누었다. 그룹 A에는 클로린 e4 나트륨으로 처리된 32 명의 환자가 속하였고, 그룹 B에는 화학요법 및 방사선치료 둘 모두로 처리된 34 명의 환자가 속하였다.
그룹 A의 경우, 클로린 e4 나트륨을 2 mg/kg 체중의 투여량으로, 2/3 명은 흡입에 의해, 1/3 명은 경구로 투여하였다. 조사 표적 (들)을 결정한 후, 레이저 처리용 광섬유를 침입형 과정을 통해 폐 종양(들)로 유도하였다. 조사 광 강도는 200 J/cm2이었고, 조사 출력은 1,000 mW이었으며, 조사는 8 내지 10 분 동안 지속하였다. 종양에 대한 레이저 조사는 2 내지 5 cm 깊이까지 이루어졌다. 조사는 종양 크기에 따라 단계별로 (서브 파라그라프 처리) 실행되거나 또는 반복 실행되었다.
그룹 B의 경우, 15 MV X-선 방사선 치료 조사 영역에는 원발성 폐 종양 병변 (들) 및 종격 림프 배수 영역이 포함되고, 방사선 치료의 1 주일의 매 첫날에, 65-70 Gy의 투여량을 투여하였다. 화학요법의 경우, 20 mg 시스플라틴을 정맥내 적용에 의해 투여하였다.
그룹 A 및 그룹 B의 1 년 및 2 년의 생존율은 각각 93.75%, 70.60% 및 68.75, 32.35%이었고, 그 차이는 통계적으로 유의한 것이었다 (P<0.05). 그룹 A 및 그룹 B의 결합된 완전 및 부분적 치료 관해율은 56.20% 및 21.30%이었고, 그룹 A의 비율은 그룹 B의 비율 보다 현저히 높았으며, 그 차이는 통계적으로 유의한 것이었다 (P<0.05).
실시예 피하 S180 육종이 있는 마우스의 연구
이 실험에서, 세 가지의 다른 광감작제, 즉 듀테로포르피린, 클로린 e4 나트륨 및 5-ALA에 의해 매개되는, 마우스 S180 육종에 대한 광역학 치료의 효과가 연구되었다. 듀테로포르피린 및 5-ALA는 포르피린 유도체이다.
잘 성장한 피하 S180 육종이 있는 40 Kunming 마우스를 무작위로 4 개의 그룹으로 나누었다: (A) 듀테로포르피린 그룹 (10mg/kg), (B) 클로린 e4 나트륨 그룹 (20mg/kg), (C) 5-ALA 그룹 (100mg/kg) 및 (D) 블랭크 대조군. 그룹 A 및 그룹 B의 마우스는 상기 광감작제의 꼬리 정맥 내 주입으로부터 8-10 시간 후, 조사되었고, 그룹 C의 마우스는 상기 광감작제의 꼬리 종맥 내 주입으로부터 3 시간 후 조사되었다. 그룹 A 및 그룹 C의 경우, 630nm 파장의 레이저를 사용하였고, 그룹 B의 경우, 660nm 및 760nm 파장의 이중-주파수 레이저를 사용하였다. 국소 종양 위치를, 레이저 스팟의 직경이 1.2-1.5cm가 되도록 수직으로 조사하였다. 종양 전체 및 종양 주위의 3-5mm의 정상 조직을 레이저로 도포하였다. 그룹 A, B 및 C에, 150mW/cm2의 출력 밀도 및 180J/cm2의 에너지 밀도로, 레이저를 20 분 동안 적용하였다. 대조군 그룹 D의 마우스는 조사하지 않았다.
처리 후, 종양 외형의 변화가 관찰되었다. 처리 후, 그룹 A 및 B에서, 흑색 건조가피가 존재하였고, 그룹 C에서는 옅은 적갈색의 건조가피가 관찰되었다. 건조가피를 떼어 낸 후, 세 개 처리 그룹 모두에서, 피부 및 털이 완전히 회복되었고; 그룹 C에서, 가장 빨리 피부가 재생되었다.
종양 성장 곡선으로부터, 처리 6일 후, 처리 그룹 A, B 및 C 및 대조군 그룹 D 사이에, 종양 크기의 분명한 차이가 존재하지 않는 다는 것을 알 수 있었다. 이것은, 상기 치료에 의해 야기된, 조사 위치에 발생한 부종 및 건조가피에 의한 것일 수 있다. 상기 치료 21일 후, 종양 크기의 관찰은, 전체 치료 그룹 A, B 및 C 및 대조군 그룹 D 사이의 평균 용적 차가 통계적으로 유의하고 (P<0.05), 치료 그룹 A, B 및 C 및 대조군 그룹 D에서, 평균 용적은 통계적으로 유의하게 더 작다는 것을 시사한다. 그룹 B 및 그룹 C 사이의 평균 용적 차가 또한 통계적으로 유의하였고 (P<0.05), 그룹 C 보다 그룹 B에서 평균 용적이 통계적으로 유의하게 더 작았다.
또한, 전체 처리 그룹에서, 대조군 그룹 D와 비교하여, 통계적으로 유의한 종양 억제가 나타났고, 그룹 B는 그룹 C 보다 통계적으로 유의한 것으로서 더욱 양호한 치료 효과를 나타내었다 (P<0.05). 그룹 A, B 및 C의 종양 억제율은 각각 62.5%, 75.4% 및 37.2%이었다.
처리 24 시간 후, FCM에 의한 세포사멸성 및 괴저성 종양 세포에 대한 분석에 기초하여, 세포사멸성 및 괴저성 종양 세포의 비율은 다분히 높았으며, 치료 그룹 A, B 및 C 및 대조군 그룹 D에서, 생존 세포가 분명하게 더 적었고, 이는 전체 처리 그룹에서, 암 세포 사멸에 대해 명백한 효과가 나타났다는 것을 시사한다.
종양 조직의 병리 단편을 HE 염색을 통해 관찰하였다. 처리 24 시간 후, 처리 그룹 A, B 및 C에서 종양 조직의 병리적 변화에는 광범위한 종양 괴저, 종양 혈관 파괴 및 호중구 침윤이 포함되었다.
광역학 치료에 의한 종양 세포 사멸의 메카니즘에는 종양 세포의 직접적 사멸, 종양 혈관의 손상 및 환자의 면역계의 자극이 포함된다. 이러한 요소들은 서로 유리할 수 있으며, 이들은 모두 장기간의 종양-조절 메카니즘이다.
종합하면, 본 연구에 의해, 듀테로포르피린, 클로린 e4 나트륨 및 5-ALA에 의한 광역학 치료가 마우스에서 S180 육종의 성장을 억제할 수 있다는 것다는 것이 입증되었다. 클로린 e4 나트륨은 듀테로포르피린과 유사하거나 다소 양호한 치료 효과를 가지고, 5-ALA 보다 통계적으로 유의한 정도로 더욱 양호한 치료 효과를 가졌다.
본 발명은 상기에서 단지 실시예에 의거하여 기술되었다는 것이 이해될 것이다. 상기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하고자 한 것이 아니다. 하기 첨부된 특허청구범위만에 의해 정의되는 본 발명의 범위 및 정신을 벗어나지 않고 다양한 변형 및 실시형태가 이루어질 수 있다.
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- 클로린 e4 나트륨을 포함하는, 광역학 치료법 또는 세포발광 치료법에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 죽상동맥경화증; 다발성 경화증; 당뇨; 당뇨 망막병증; 관절염; 류마티즘성 관절염; 진균, 바이러스, 클라미디아, 박테리아, 나노박테리아 또는 기생충 감염 질환; HIV; 에이즈; 사스 바이러스, 아시아 (닭) 플루 바이러스, 단순포진 또는 대상포진 바이러스에 의한 감염; 간염; 바이러스성 간염; 심혈관계 질환; 관상동맥협착증; 경동맥 협착증; 간헐성 파행증; 피부과 증상; 여드름; 건선; 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환; 양성 또는 악성 종양; 초기 암; 자궁경부 이형성증; 연조직육종; 생식 세포 종양; 망막아세포종; 노화 관련 황반변성; 림프종; 호지킨 림프종; 두경부암; 입 또는 구강암; 또는 혈액암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 질암 또는 기타 여성 자궁 부속기암, 유방암, 비인두암, 기관암, 후두암, 기관지암, 세기관지암, 폐암, 중공 기관암, 식도암, 위암, 담관암, 장암, 결장암, 결장직장암, 직장암, 방광암, 요관암, 신장암, 간암, 담낭암, 비장암, 뇌암, 림프계암, 골암, 피부암 또는 췌장암의 치료를 위한 것인, 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 양성 또는 악성 세포성 과잉증식 또는 신혈관형성 영역을 특징으로 하는 질환의 치료를 위한 것인, 약학적 조성물.
- 제25항에 있어서, 양성 또는 악성 종양의 치료를 위한 것인, 약학적 조성물.
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- 클로린 e4 나트륨을 포함하는, 광역학 진단에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 방사선 투사 이전의 투여에 적합한 것인, 약학적 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 방사선이 500nm 내지 1000nm의 범위의 파장의 전자기방사선인, 약학적 조성물.
- 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 경구, 비경구 (정맥내, 피하, 근육내, 피내, 기관내, 복강내, 관절내, 복부내, 두개내 및 경막외 포함), 경피, 기도 (에어로졸), 직장, 질 또는 국소 (구강, 점막 및 설하 포함) 투여에 적합한 형태인, 약학적 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 약학적 조성물이 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태인 약학적 조성물.
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Non-Patent Citations (2)
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| Oncology Reports, Vol. 27, pp. 1455-1460(2012.01.31.)* |
| The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 155, no. 1, pp. 50-57(1967.01.01.)* |
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