KR102237443B1 - 선양낭포암을 치료하기 위한 벤젠설폰아미드 유도체의 약제학적 조성물 - Google Patents

선양낭포암을 치료하기 위한 벤젠설폰아미드 유도체의 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

벤젠설폰아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용한 선양낭포암(adenoid cystic carcinoma, ACC)의 치료방법이 개시되어 있다.

Description

선양낭포암을 치료하기 위한 벤젠설폰아미드 유도체의 약제학적 조성물
본 발명은 벤젠설폰아미드 유도체를 함유하는 약제학적 조성물로 대상체의 선양낭포암(adenoid cystic carcinoma, ACC), 특히 기관 선양낭포암(tracheal adenoid cystic carcinoma, TACC)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
선양낭포암(ACC)은 드문 형태의 선암으로, 선상 조직에서 시작되는 모든 암을 기술하는 광범위한 용어이다. ACC는 타액선에서 가장 흔하게 발생하지만, 예를 들어 유방, 누선, 자궁 경부, 외음부, 피부(귀의 이구선(ceruminal glands) 포함), 전립선 및 기관지분지(tracheobronchial tree)를 비롯한 광범위한 다른 부위(외분비선)에서도 발생할 수 있다. 독특한 형태와 조직생성으로 인해 ACC는 임상 양상, 임상 결과, 치료 및 치료에 대한 반응에서 주로 편평상피암(squamous cell carcinomas, SCC)으로 구성된 다른 종양과 완전히 다르다.
성인에서 기관암의 90%는 악성이다. 악성 기관 종양 중에서 편평상피암이 44% 내지 63%로 가장 많으며, 기관 선양낭포암(TACC)은 7% 내지 16%를 차지한다(참조: Ann Otolaryngol Rhinol 2015, 3:1079). TACC는 기도의 점막하 땀샘에서 유래하며, 궁극적으로 TACC의 1/3이 동반 증상으로 악성 기도 폐쇄(malignant airway obstruction, MAO)를 유발하는데(참조: Adv Ther 2014, 31:512-538), 이는 잠재적으로 생명을 위협하는 증상이다.
기도의 원발성 암은 비교적 희귀하고 모든 새로 진단된 호흡기 암의 단지 0.1% 내지 0.4%를 차지하는데, 이는 전세계적으로 매년 1,000,000명의 환자당 2.6건의 새로운 사례에 해당하며, 미국에서는 매년 백만명당 2명 미만이다(2015년 미국 인구에서 매년 641명에 상응)(참조: J Thorac Cardiovasc Surg 1996, 112:1522-1531). TACC의 유병률은 연간 100 미만이어서 희귀 질환으로 지정되어 있다.
이전의 역학(疫學, epidemiology) 및 건강 통계에 따르면, 흡연은 SCC의 주요 위험 요인으로 남아 있지만, TACC의 발병률에는 영향을 미치지 않는 것으로 보인다. TACC의 진단 지연은 종종 흉부 방사선사진에서 폐 영역이 정상으로 유지되기 때문에 발생되며(참조: Chest 1999, 116:803-807), TACC 환자는 대개 기침, 천명음 및 호흡 곤란과 같은 증상을 나타내며 정확하게 진단되기 전에 수개월에서 수년 동안 보통 천식 치료를 받는다(참조: Mayo Clin Proc 1993, 68: 680-684).
TACC는 일반적으로 저등급 악성 종양으로 여겨지지만, 먼 부위로 전이하는 경향이 있고, 보통 오랜만에 재발한다(참조: Chang Gung Med J 2005, 28:357-363). 원위부 전이로 생존율이 2년 미만인 경우가 많다(참조: Cancer 1994, 73:1390-1397). ACC는 직접적인 확장, 점막하 또는 신경 주위 침범, 또는 혈행성(hematogenous) 전이에 의해 가장 흔하게 퍼진다. 폐 전이가 가장 흔하며 뇌, 뼈, 간, 신장, 복부 및 심장으로의 전이가 보고되었다(참조: J Thorac Cardiovasc Surg 1996, 111:808-913; Am J Surgery 1982, 143:697-699; Cancer 1970, 25:1448-1456).
질병의 초기 단계에서, 1차 치료는 선택적인 수술 후 방사선요법(RT)을 수반한 수술을 포함한다. 이러한 병용 치료법으로 5년 전체 생존율(overall survival rate)은 TACC에서 최대 52%에 이른다(참조: Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008, 72:410-414; Ann Thorac Surg 1990, 49:69-77). 그러나, 말초 기관 침범이 있는 환자에서 특히 인접한 중요 조직의 침범이 있는 경우 절제술은 종종 어렵거나(참조: Am J Otolaryngol 2012, 33:226-231; Cancer/Radiotherapie 2005, 33:226-231), 종양이 너무 커서 수술을 할 수 없다. 완전 절제율은 42% 내지 57%로 보고되어 있다(참조: Ann Thorac Cardiovasc Surg 2002, 8:74-77). 기관의 6cm 이상을 절제할 수 없기 때문에 음의 수술 마진(negative surgical margin)을 얻기가 어렵고, 따라서 TACC는 국소 재발이 일어나기 쉽다(참조: Am J Otolaryngol 2012, 33:226-231).
방사선요법(RT)은 절제불가능한 TACC의 1차 양상으로 사용된다. 그러나, TACC는 화학요법과 RT에 대한 반응이 제한적이다(참조: Ann Otolaryngol Rhinol 2015, 3:1079). 절제된 환자의 5년 생존율 52%에 비해 절제불가능한 환자(방사선요법만 받은 경우)는 5년 생존율이 33%로 더 낮다(참조: Ann Thorac Surg 2004, 78:1889-1897).
일반적으로, 현재의 치료법은 충분한 종양/정상 조직 선택성을 갖지 않기 때문에 효능은 TACC에서 흔히 볼 수 있는 침윤성 병변에서 제한적이다(참조: Pan Afr Med J 2014, 19:32). 반면에, FDA에서 지정된 선양낭포암의 희귀의약품(orphan drug)인, 다중-표적화된 키나제 억제제, 도비티닙(Dovitinib)은 TACC 치료시 보통의 항종양 활성을 나타낸다. 그러나, 완전한 치료 주기에는 8주가 소요되며, 임상 연구에서 환자의 거의 94%가 안정적인 질병 결과를 나타냈는데(참조: Cancer 2015, 121:2612-2617), 이는 생명을 위협하는 기도 폐쇄 상태에서는 거의 만족할 만한 수준은 아니다. 따라서, TACC 환자에게는 신체 치료/절제만큼 효율적으로 종양 제거를 제공하고 표적 치료만큼 구체적이어야 할 치료법이 필요하다.
톨루엔 설폰아미드는 효과적인 항진균제로서 공지되어 있고, 곰팡이에 감염된 식물 및 동물(예를 들어, 인간) 조직을 치료하는데 사용된다. 미국 특허 제5,891,454호 및 제6,727,287호는 모두 항암 및 항종양 괴사 활성을 나타내는 설폰아미드 함유 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 톨루엔 설폰아미드 농도를 지속적으로 유지하고 암을 치료하기 위해 장시간 작용을 하는 주사가능한 조성물을 제공하는 기술이 필요하다.
본 발명의 일 양태에서, 암을 치료하기 위한 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 약제학적 조성물은 벤젠설폰아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 20 cP 내지 200 cP의 점도를 갖는다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 40 cP 내지 60 cP, 예컨대 47.2 cP 내지 48.4 cP의 점도를 갖는다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물 중의 벤젠설폰아미드 유도체는 하기 화학식 I로 표시되거나 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
[화학식 I]
Figure 112019067258237-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R7은 H, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬 그룹, C1-C6 선형 또는 분지형 알콕시 그룹, C3-C6 사이클로알킬 그룹, C3-C6 사이클로헤테로알킬 그룹, 아미노 그룹 및 할로 그룹으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R6와 R7은 서로 연결되어 환을 형성하고, 여기서 상기 알킬 그룹, 알콕시 그룹, 사이클로알킬 그룹, 사이클로헤테로알킬 그룹 및 환은 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 치환체는 페닐, 할로, 옥소, 에테르, 하이드록실, 카복실, 아미노, 설포 및 설폰아미드 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 벤젠설폰아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 파라-톨루엔 설폰아미드(p-TSA), 오르토-톨루엔 설폰아미드, 메타-톨루엔 설폰아미드, N-에틸 오르토-톨루엔 설폰아미드, N-에틸 파라-톨루엔 설폰아미드, N-사이클로헥실 파라-톨루엔 설폰아미드,
Figure 112019067258237-pct00002
Figure 112019067258237-pct00003
Figure 112019067258237-pct00004
Figure 112019067258237-pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알킬렌 글리콜, 세박산(sebacic acid), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 알콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 상기 알킬렌 글리콜은 2-에틸-1,3-헥산디올 및 프로판디올 중 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 PEG-400, 2-에틸-1,3-헥산디올, 프로판디올, 세박산 및 DMSO를 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 벤젠설폰아미드 유도체는 10 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 상기 벤젠설폰아미드 유도체는 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 20 중량% 내지 50 중량%의 PEG, 5 중량% 내지 15 중량%의 프로판디올, 1 중량% 내지 5 중량%의 세박산, 10 중량% 내지 20 중량%의 2-에틸-1,3-헥산디올, 5 중량% 내지 10 중량%의 디메틸 설폭사이드, 및 0 중량% 이상 내지 30 중량%의 무수 에탄올 중 적어도 하나를 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 33 중량% 양의 파라-톨루엔 설폰아미드(p-TSA), 35.5 중량% 양의 PEG-400, 16.4 중량% 양의 2-에틸-1,3-헥산디올, 8.2 중량% 양의 프로판디올, 3.7 중량% 양의 세박산 및 6.7 중량% 양의 DMSO를 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 주사용으로 적합한 형태일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 선양낭포암의 치료방법이 제공된다. 상기 방법은 벤젠설폰아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 대상체에게 종양내, 정맥내, 피하, 피내(intradermally), 척수강내(intrathecally), 복강내, 근육내 또는 흉막내 투여될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 방법은 기관 선양낭포암일 수 있는 선양낭포암을 치료하기 위한 것이다.
도 1A는 1mL의 샘플 A를 18G(18 게이지)의 18 cm 바늘 니들링 기기(18 cm needle needling instrument)로 주사한 후 절개한 주사 부위의 사진을 나타낸다.
도 1B는 1 mL의 샘플 A를 18G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개한 주사 부위의 초음파 이미지를 나타낸다.
도 2A는 1 mL의 샘플 A를 22G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개한 주사 부위의 사진을 나타낸다.
도 2B는 1 mL의 샘플 A를 22G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개한 주사 부위의 초음파 이미지를 나타낸다.
도 3A는 1 mL의 샘플 B를 18G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개한 주사 부위의 사진을 나타낸다.
도 3B는 1 mL의 샘플 B를 18G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개한 주사 부위의 초음파 이미지를 나타낸다.
도 4는 1 mL의 샘플 B를 22G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개한 주사 부위의 사진을 나타낸다.
도 5는 PTS-Taiwan 및 PTS-China 제형의 점도를 측정한 결과를 나타낸다(1 센티포아즈(centipoise)(cP) = 0.001 파스칼 초(Pa.S)).
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 사용된다. 당업자는 본 명세서의 개시 내용에 기초하여 본 발명의 다른 장점을 이해할 수 있다. 본 발명은 또한 상이한 구체적인 실시예에서 설명되는 바와 같이 구현되거나 적용될 수 있다. 상이한 양상들 및 응용에 대해, 본 발명의 사상 및 범주를 위반하지 않으면서 본 발명을 수행하기 위한 실시예들을 변형 및/또는 변경하는 것이 가능하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 명시적으로 및 명백하게 하나의 지시 대상으로 제한되지 않는 한 복수 대상을 포함한다. 용어 "또는"은 문맥상 달리 명시하지 않는 한 "및/또는"이라는 용어와 호환하여 사용된다.
본 발명은 20 cP 내지 200 cP의 점도를 갖는 약제학적 조성물 또는 약물을 제공한다. 특히, 본 발명은 벤젠설폰아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 40 cP 내지 60 cP 점도를 갖는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 항종양 활성을 나타내고, 벤젠설폰아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며, 상기 벤젠설폰아미드 유도체는 하기 화학식 I로 표시되거나 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 I]
Figure 112019067258237-pct00006
위의 화학식 I에서,
R1 내지 R7은 H, C1-C6 선형 또는 분지형 알킬 그룹, C1-C6 선형 또는 분지형 알콕시 그룹, C3-C6 사이클로알킬 그룹, C3-C6 사이클로헤테로알킬 그룹, 아미노 그룹 및 할로 그룹으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나, R6와 R7은 서로 연결되어 환을 형성한다.
본 발명의 일 양태에서, R1 내지 R7에서의 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬 및 환은 독립적으로 치환되지 않거나 하나 이상의 치환체로 치환된다. 본 발명의 다른 양태에서, 상기 치환체는 페닐, 할로, 옥소, 에테르, 하이드록실, 카복실, 아미노, 설포 및 설폰아미드 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알킬렌 글리콜, 세박산, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 알콜 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 상기 알킬렌 글리콜의 예는 2-에틸-1,3-헥산디올 및 프로판디올을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 PEG의 예는 PEG-400을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 벤젠설폰아미드 유도체는 상기 조성물의 10 중량% 내지 50 중량%의 양이다. 예를 들면, 상기 약제학적 조성물 중의 벤젠설폰아미드 유도체의 양은 상기 조성물의 10 중량%, 15 중량%, 20 중량% 및 25 중량%로부터 선택된 하한을 갖고, 상기 조성물의 50 중량%, 45 중량%, 40 중량% 및 35 중량%로부터 선택된 상한을 갖는다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 20 중량% 내지 50 중량%의 PEG, 5 중량% 내지 15 중량%의 프로판디올, 1 중량% 내지 5 중량%의 세박산, 10 중량% 내지 20 중량%의 2-에틸-1,3-헥산디올, 5 중량% 내지 10 중량%의 디메틸 설폭사이드 및 0 중량% 이상 내지 30 중량%의 무수 에탄올 중 적어도 하나로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 33 중량% 양의 p-TSA, 35.5 중량% 양의 PEG-400, 16.4 중량% 양의 2-에틸-1,3-헥산디올, 8.2 중량% 양의 프로판디올, 3.7 중량% 양의 세박산 및 6.7 중량% 양의 DMSO를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물의 종양내 주사에 의한, ACC 또는 ACC로 인한 증상의 치료방법을 제공한다. 본 발명의 일 양태에서, ACC 또는 ACC로 인한 증상은 기관 선양낭포암, 및 악성 기도 폐쇄로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 방법은 상기 약제학적 조성물을 대상체의 주사 부위로 주사하는 것을 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 주사 부위는 초음파 이미징 시스템 또는 기관지내시경검사에 의해 결정될 수 있는 종양내 위치이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물 중의 벤젠설폰아미드 유도체는 약 1000 mg/일 내지 약 3300 mg/일, 예를 들어 1650 mg/일, 1980 mg/일 및 2640 mg/일의 치료학적 유효량으로 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 주당 1회 내지 4회, 예를 들어 주당 2회 및 주당 3회 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 1주 내지 3주의 치료 기간, 예를 들어 2주의 치료 기간 동안 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 방법은 초음파 이미징 시스템 또는 기관지내시경검사를 사용하여 상기 주사로 인한 적어도 하나의 상태를 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 주사로 인한 상태는 확산 상태이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 확산 상태는 주사 부위로부터 주변 부위로의 약제학적 조성물의 확산을 관찰함으로써 확인할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 대상체에 투여하기 전에 18G 바늘이 있는 니들링 기기에 넣을 수 있다.
본 발명은 니들링 기기를 사용하여 조직의 주사 부위에 상기 약제학적 조성물을 주사하는 것을 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 조직 내로 제공하는 방법을 제공하고, 여기서 상기 약제학적 조성물은 p-TSA와 같은 벤젠설폰아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며 20 cP 내지 200 cP의 점도를 갖는다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 40 cP 내지 60 cP, 예컨대 47.2 cP 내지 48.4 cP의 점도를 가지며, 상기 니들링 기기는 18G 바늘을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 대상체에게 약 0.1 mL/초 내지 0.2 mL/초의 속도로 주입된다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물의 주입은 초음파 이미징 시스템 또는 기관지내시경검사에 의해 모니터링된다.
본 발명은 또한 초음파 이미징 시스템 또는 기관지내시경검사를 이용하여 종양 경계선 및 종양내 주사 부위를 결정하고, 니들링 기기를 사용하여 종양내 주사 부위에 소정량의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 조직에서의 약제학적 조성물의 확산 방법을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 p-TSA와 같은 벤젠설폰아미드 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하며 20 cP 내지 200 cP의 점도를 갖는다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물은 40 cP 내지 60 cP, 예컨대 47.2 cP 내지 48.4 cP의 점도를 가지며, 상기 니들링 기기는 18G 바늘을 포함한다.
또한, 본 발명은 니들링 기기를 사용하여 약제학적 조성물을 종양내 주사 부위에 주사하는 단계를 포함하는, 상기 약제학적 조성물을 국소 종양에 축적시켜 임상적으로 유효한 결과를 생성시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 20 cP 내지 200 cP의 점도를 갖고, 상기 종양내 주사 부위는 초음파 이미징 시스템 또는 기관지내시경검사를 사용하여 결정할 수 있고, 상기 니들링 기기는 18G 바늘을 갖는다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 약제학적 조성물의 축적은 초음파 이미징 시스템 또는 기관지내시경검사에 의해 관찰될 수 있다.
본 발명은 또한 초음파 이미징 시스템의 변환기를 사용하여 영상을 얻는 단계; 상기 이미지를 분석하여 주사 부위를 결정하는 단계; 약제학적 조성물을 주사 부위에 주사하는 단계; 및 상기 이미지의 변화를 모니터링하는 단계를 포함하는, 조직 내의 약제학적 조성물의 움직임을 모니터링하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 니들링 기기를 사용하여 약제학적 조성물을 종양내 주사 부위에 주사하는 단계를 포함하는, 국소 종양에 상기 약제학적 조성물을 축적시키고 주사의 어려움을 감소시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 니들링 기기는 18G 바늘을 갖고, 상기 약제학적 조성물은 20 cP 내지 200 cP의 점도를 가지며, 상기 종양내 주사 부위는 초음파 이미징 시스템 또는 기관지내시경검사를 사용하여 결정할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 방법은 초음파 이미징 시스템 또는 기관지내시경검사 하에서 상기 약제학적 조성물의 주사의 가시성을 높이는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 임상적으로 효과적인 결과를 생성하기 위해 대상체의 조직에 약제학적 조성물을 확산시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 니들링 기기를 사용하여 조직의 종양내 주사 부위에 약제학적 조성물을 주사하는 단계를 포함하며, 상기 니들링 기기는 18G 바늘을 갖고, 상기 약제학적 조성물은 20 cP 내지 200 cP의 점도를 가지며, 상기 종양내 주사 부위는 초음파 이미징 시스템 또는 기관지내시경검사를 사용하여 결정할 수 있다.
본 발명은 또한 초음파 기계를 사용하여 바람직한 위치 또는 부위(들), 주로 장기의 종양 위치를 식별하고, 동시에 종양내 주사에 의한 약제학적 조성물의 확산을 모니터링하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 초음파 기계를 사용하여 바람직한 위치 또는 부위(들), 주로 장기의 종양 위치를 식별하고, 동시에 종양내 주사에 의한 p-TSA 함유 조성물의 확산을 모니터링하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양태에서, 약제학적 조성물은 주사용으로 적합한 형태이다. 예를 들어, 상기 약제학적 조성물은 3 mL 또는 5 mL 유리 앰플에 포장된 투명한 무색의 유성 멸균 용액으로 제형화할 수 있다.
다음은 본 기재 내용의 효능을 추가로 입증하는 특정 양태이나, 본 기재 내용의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
본 발명을 아래 실시예로 추가로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐이고 본 발명의 범위 및 의미를 결코 제한하지 않는다. 실제로, 본 발명의 많은 변형 및 변화는 본 명세서를 읽을 때 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.
실시예 1: 톨루엔 설폰아미드 함유 약제학적 조성물의 점도(샘플 A 및 B)
본 실시예에서는 2개의 상이한 샘플을 사용하였다. 샘플 A는 33 중량%의 p-TSA, 35.5 중량%의 PEG-400, 16.4 중량%의 2-에틸-1,3-헥산디올, 8.2 중량%의 프로판디올, 3.7 중량%의 세박산, 6.7 중량%의 DMSO 및 1.5 중량%의 무수 에탄올을 함유하였다. 샘플 B는 샘플 A와 엑스트라 무수 에탄올을 5:2 비율의 부피비로 혼합한 것이다(샘플 A: 99.5% 에탄올 = 5:2, v:v).
본 실시예에 사용된 샘플, 특히 샘플 A는 후속 실험 전에 약 3년 동안 보류되었으며, 당업자는 상기 샘플로부터 도출된 데이터가 신선한 등가 용액에서 벗어날 수 있고 상기 데이터로부터 일정한 편차가 허용되어야 한다는 것을 이해할 것이다.
샘플 A의 점도는 어느 점도가 간암, 간 종양 및/또는 간세포암 치료에 적합한지를 결정하기 위해 측정하였다. 이러한 연구에 사용된 모델은 브룩필드 디지털 점도계(Brookfield Digital Viscometer)인 Model HADV-1이었다. 본 연구는 상기 장치의 공식 매뉴얼(번호 M/92-0210O604)에 명시된 대로 작동 지침에 따라 수행하였다. 이 연구의 절차를 간단히 본원에 부가하고 기재하였다.
0.5 mL의 샘플 A, 및 0.5 mL의 샘플 B를 본 연구에 사용하였다. 스핀들(CPE-40)을 약 0.5 mL 부피의 샘플과 호환되도록 제안된 대로 사용하였다. 상기 스핀들을 상기 샘플에 각각 담갔다. 본 실험은 실온에서 수행하였고, 속도는 100 RPM으로 설정하였다. 점도를 여러 번 측정했다. 모든 점도 데이터는 결과값이 안정화되고 안정된 범위로 수렴되기 전후에 기록하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 샘플 A는 71.9% 내지 73.7%의 토크, 및 40 cP 내지 60 cP(센티포아즈)의 점도, 또는 47.2 cP 내지 48.4 cP의 중심값 점도를 가졌다. 샘플 B는 28.6% 내지 35.5%의 토크, 및 18.2 cP 내지 23.3 cP의 점도를 가졌다.
샘플 A 샘플 B
토크 71.9% 내지 73.7% 28.6% 내지 35.5%
cP 40 내지 60
47.2 내지 48.4		 18.2 내지 23.3
본 연구는 점도가 다른 2종의 조성물을 제시하고 이 조성물들을 조직 또는 장기에 주사하는 경우 조성물 보유 시간, 확산 및 축적 조건에 추가로 영향을 줄 수 있는 상이한 점도의 영향을 확립하고자 하였다. 동일한 공정으로 제조된 상이한 조성물, 상이한 공정으로 제조된 상이한 조성물, 및 상이한 공정으로 제조된 동일한 조성물이 동일하거나 상이한 점도 측정치를 갖는 동일한 또는 상이한 조성물을 초래할 수 있다는 것이 당업자에게 이해될 수 있다.
실시예 2: 동물 모델에서 샘플 A 및 B의 확산 및 보유
생체 조직 또는 장기에 대한 상이한 조성물 점도의 영향을 평가하기 위해(생체외 연구), 적절한 윤리적 및 도덕적 기준하에 동물 연구를 수행하였다. 특히, 본 실험은 의료 종사자가 조직 또는 장기, 특히 간, 바람직하게는 간의 암조직에 니들링 기기를 사용하여 p-TSA 함유 약제학적 조성물을 주사할 때의 상태를 평가하기 위한 것이다. 초음파가 간세포 암종의 위치를 밝힐 수 있고 종양 경계선을 확인할 수 있다는 것이 이미 입증되었다(참조: Eric K. Outwater, Imaging of the Liver for Hepatocellular Cancer, Cancer Control. Vol. 17, No. 2, April 2010). 본 실험은 조직 또는 장기의 주사에 바람직한 위치, 부위, 지점 또는 영역을 확인하는 데 있어 초음파 장치의 기능을 검사하고 동시에 주사 과정, 상태, 요구사항 및 결과를 모니터링하는 것이 목적이었다.
본 실험은 숙련된 연구자 및 의사에 의해 수행되었다. 여기서 사용된 재료는 다음과 같다: 휴대용 저온 챔버에 보관된 신선한 돼지 간, 18G의 18 cm 바늘, 22G의 18 cm 바늘, 10 mL 니들링 기기, 표 1에 나타낸 바와 같은 샘플 A, 샘플 B(샘플 A: 99.5% 에탄올 = 5:2, v:v), 무수 에탄올(Sigma Aldrich #32205) 및 도시바 아플리오(Toshiba Aplio) 500-S500 초음파기(초음파 이미징 시스템).
본 실험은 다음 단계로 수행하였다.
1. 초음파 젤을 변환기로 돼지 간 표면의 일부에 골고루 발랐다. 이어서, 상기 변환기를 간 표면 아래 약 1 cm 내지 2 cm인 예정된 주사 부위의 명확한 이미징 및 기록이 가능한 위치에 부착하였다.
2. 18G의 18 cm 바늘 니들링 기기에 약 5 mL의 샘플을 넣어 충전된 니들링 기기를 예비 준비하였다.
3. 바늘 팁이 주사 부위에 도달할때까지 바늘 부분을 삽입하였다. 삽입 후, 약 0.1 cc/초 내지 0.2 cc/초의 속도로 샘플을 주사 부위에 주입하였다. 분포, 확산 및 보유 상태의 이미지를 기록하였다. 주입이 초음파 이미징 시스템에 의해 식별가능한지와 주입의 용이성/어려움에 대한 가시성은 주입을 수행한 의사에 의해 제공되었다. 가시성은 S1에서 S5까지의 채점 시스템으로 측정하였으며, 여기서 S1은 분명히 가시적(Clearly Visible)임을 나타내고 S5는 비가시적(Invisible)임을 나타낸다. 용이성/어려움을 A1에서 A5까지의 점수 시스템으로서 측정하였으며, 여기서 A1은 주입하기 쉬움을 나타내고 A5는 주입불가능한 것을 나타낸다(조직에 주입할 수 없음).
4. 1 mL의 샘플을 주사한 후, 바늘을 꺼내고, 주로 바늘 삽입으로 인한 주사 구멍으로부터, 상기 샘플의 누출을 관찰하고 즉시 기록했다.
5. 상기 샘플이 조직에 반응하는 것이 더 관찰될 때까지 상기 샘플이 조직에 반응하도록 얼마간 두었다. 주사 부위를 절개하여 상기 샘플의 확산 및 분포를 관찰하고 기록하였다.
22G의 18 cm 바늘을 사용하여 동일한 절차를 수행하였다. 따라서, 이 실험은 샘플 A를 갖는 18G 바늘, 샘플 B를 갖는 18G 바늘, 샘플 A를 갖는 22G 바늘 및 샘플 B를 갖는 22G 바늘의 4세트의 데이터를 제공하였다.
실험 결과를 참조하면, 도 1A 및 도 1B는 둘 다, 1 mL의 샘플 A를 18G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개된 주사 부위를 나타낸다. 도 1A에 나타낸 바와 같이, 주사 부위 1은 원으로 표시하였다. 주사 부위 1은 샘플 A와 조직 사이의 상호작용으로 인한 단백질 변성을 가리키는 퇴색된 부분 2를 나타냈다. 이러한 단백질 변성은 조성물을 종양 내로 주입하는 경우 세포를 손상시키고 괴사시키는 임상적 효과 중 하나이다. 도 1B에서, 확산 패턴 3은 원으로 표시하였다. 확산 패턴 3은 샘플이 한 영역에 한정되고 축적되었음을 보여준다. 의사가 제공한 바와 같이, 용이성/어려움의 수준은 A3였고, 가시성 수준은 S2였다. 이 상태에서 바늘을 조직에서 제거한 후에는 식별가능한 누출이 없었다.
도 2A 및 도 2B를 더 참조하면, 1mL의 샘플 A를 22G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개된 주사 부위를 나타내었다. 도 2A에 나타낸 바와 같이, 주사 부위 4는 원으로 표시하였다. 주사 부위 4는 샘플 A와 조직 사이의 상호작용으로 인한 단백질 변성을 가리키는 퇴색된 부분 5를 나타냈다. 도 2B에서, 확산 패턴 6은 원으로 표시하였다. 확산 패턴 6은 샘플이 한 영역에 한정되고 축적되었음을 보여준다. 의사가 제공한 바와 같이, 용이함/어려움의 수준은 A4였고, 가시성 수준은 S3였는데, 이는 18G 바늘보다 22G 바늘을 사용하여 주입하는 것이 더 힘들고 초음파 이미징 하에서 18G 바늘 주입보다 덜 가시적임을 시사한다. 본 실험에서 소적(small drop)이 약간 누출되었는데, 처음에는 확인이 가능했지만 다시 조직으로 흡수되었다.
도 3A 및 도 3B를 참조하면, 1 mL의 샘플 B를 18G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개된 주사 부위를 나타내었다. 도 3A에 나타낸 바와 같이, 주사 부위 7은 원으로 표시하였다. 주사 부위 7은 샘플 B와 조직 사이의 상호작용으로 인한 단백질 변성을 가리키는 퇴색된 부분 8을 나타냈다. 부분 8은 또한 퇴색된 부분이 미전도(unreached) 조직과 상호작용 조직 사이에 덜 확실한 경계를 가짐을 나타내는데, 이는 조직으로의 샘플의 확산이 더 강력하다는 것을 시사한다. 도 3B에서, 확산 패턴 9는 원으로 표시하였다. 확산 패턴 9는 샘플이 잘 한정되어 있지 않고 미전도 조직과 상호작용 조직 사이의 경계가 분명하게 식별가능하지 않다는 것을 보여주었다. 의사가 제공한 것처럼, 용이성/어려움의 수준은 A2에서 A3였고, 가시성 수준은 S1이었다. 가시성 차이는 서로 다른 조성물로 인해 발생할 수 있다. 초음파 이미징 하에서, 샘플 B는 샘플 A보다 실험에서 높은 가시성 및 증가된 확산 패턴을 가졌다. 이러한 확산 현상은 샘플을 바람직한 영역에 통제하고 제한하고 한정할 수 없게 하였다. 주사 바늘로 인한 구멍으로부터 샘플의 누출은 거의 확인되지 않았다.
이제 도 4를 참조하면, 1 mL의 시료 B를 22G의 18 cm 바늘 니들링 기기로 주사한 후 절개된 주사 부위를 나타내었다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 주사 부위 7은 원으로 표시하였다. 주사 부위 10은 샘플 B와 조직 사이의 상호작용으로 인한 단백질 변성을 가리키는 퇴색된 부분 11을 나타냈다. 의사가 제공한 바와 같이, 용이성/어려움의 수준은 A4였고, 가시성 수준은 S4였다. 샘플 B가 주입되는 동안, 의사는 샘플을 조직으로 밀어 넣기가 어렵고 이전 실험보다 오래 걸려 샘플이 조직으로 확산되는 데 더 많은 시간이 걸린다고 설명했다. 더 넓은 확산 패턴은 또한 초음파 이미징 하에서의 불량한 가시성을 나타냈다. 또한, 주사하는 동안, 니들링 기기를 과도하게 가압함으로써 파열되어 일정량의 샘플이 표면 상에 퍼졌다. 한번 더, 확산 현상은 원하는 영역에서 샘플을 통제하고 제한하고 한정할 수 없게 하였다.
의사에 따르면, 샘플 A와 18G의 18 cm 바늘 니들링 기기 조합은 조직내 주사에서 바람직한 치료 설정이었다.
확산 및 보유 실험 결과를 표 2에 정리하였다.
샘플 A + 18G 샘플 A + 22G 샘플 B + 18G 샘플 B + 22G
가시성 S2 S3 S1 S4
용이성/어려움 A3 A4 A2-A3 A4
확산 패턴 덜 확산됨 덜 확산됨 확산됨 확산됨
누출 관찰 안됨 한정된 누출 관찰 안됨 제거된 바늘로 인한 누출
샘플의 점도 측정치 데이터와 간 주사로부터의 데이터를 결합함으로써, 본 발명은 간 조직에서, 바람직한 확산 패턴 또는 한정 조건 또는 축적 조전에 대한 바람직한 약제학적 조성물 점도가 있어 주사 부위에 바람직한 임상 효과를 제공함을 입증한다. 항암제의 바람직한 종양내 주입은 상기 항암제에 의해 발휘되는 효능과 효과 및 주사 후 상기 항암제의 분포에 의존한다. 바람직한 분포 조건은 항암제가 원하는 기간 동안 종양 내에서만 국한되는 것이다. 종양 조직 내에서 및 종양 조직에서 정상 조직으로 항암제가 확산되면 결국 정상 조직 손상이 발생할 수 있다. 한편, 점도가 너무 높아서 분포가 너무 낮으면, 약제는 표적 영역에만 축적되고 상기 약제의 임상 효과가 줄어들 것이다. 본 발명은, p-TSA를 함유하는 약제학적 조성물이 40 cP 내지 60 cP, 또는 47.2 cP 내지 48.4 cP의 점도를 갖는 경우, 특정 약제의 주입이 관찰 용이성, 주입 용이성을 비롯한 바람직한 분포 및 및 확산 특징을 갖고, 약물을 천천히 방출하고 영역에서의 반응 기간을 연장시키며 조직에 의한 약물의 잠재적인 신진 대사를 감소시키고 표적 영역이 아닌 말초 조직으로 너무 빠르게 퍼지지 않게 하는 확산 패턴을 유발한다는 것을 입증한다. 본 발명은 또한 초음파 이미징이 의사가 바람직한 주사 부위를 찾고 간 종양내 주사로 인한 p-TSA 함유 약제학적 조성물의 확산 상태를 모니터링하는 것을 돕는 보조 도구임을 입증한다.
그러나, 당업계의 통상의 지식을 가진 자라면 20 cP 내지 200 cP, 예컨대 40 cP 내지 60 cP 및 47.2 cP 내지 48.4 cP의 점도를 갖는, p-TSA를 함유하는 임의의 약제학적 조성물이 간 종양내 주사로 바람직한 분포 패턴을 나타낼 수 있고, 샘플 A는 바람직한 점도를 갖는 예시적인 예임을 이해할 수 있다.
본 발명은 20 cP 내지 200 cP, 예를 들어 40 cP 내지 60 cP 및 47.2 cP 내지 48.4 cP의 점도를 갖는 벤젠설폰아미드 유도체를 함유하는 약제학적 조성물과 18G 바늘을 구비한 니들링 기기의 조합이 조성물을 종양내 주사하기 위한 바람직한 용이성/어려움을 발휘한다는 것을 추가로 입증한다. 여기에 18G 바늘의 정의가 통합된다. 18G 바늘은 1.270 mm ± 0.013 mm의 공칭 외경, 0.838 mm ± 0.038 mm의 공칭 내경 및 0.216 mm ± 0.013 mm의 공칭 벽 두께를 갖는다.
본 발명은 조성물의 점도가 40 cP 내지 60 cP이고 18G 바늘이 사용되는 경우, 작업 효율(가시성 및 용이성/어려움)과 처리 특성(주로 조성물의 확산, 축적 및 보유)이 바람직한 균형을 이루는 반면; 조성물의 점도가 18.2 cP 내지 23.3 cP이고 18G 바늘이 사용될 때, 그러한 바람직한 균형이 깨진다는 것을 보여준다. 따라서, 작업 효율과 처리 특성 사이의 바람직한 균형의 임계값은 23 cP와 40 cP 사이에 있으며, 차이는 17 cP이다. 점도계는 500 cP로서의 보정 표준 용액을, 1 cP로서의 순수한 물을 사용함을 주목해야 한다. 최대 측정 역량은 21800 cP이며 최소값은 7 cP이다. 따라서, 17 cP의 차이는 매우 작고 추가로 차별화되지 않을 수 있다. 그러나, 이러한 작은 차이는 조직에 조성물을 주입하는 과정에서 상당한 차이를 가져온다. 이러한 점에서 볼 때, 본 발명은 23 cP에서 40 cP 사이의 임의의 값보다 큰 점도를 갖는 벤젠설폰아미드 유도체를 함유하는 약제학적 조성물(P)(P ≥ X, 40 cP ≥ X ≥ 23 cP)을 제공하여 작업 효율과 처리 특성 사이의 바람직한 균형을 발휘할 수 있다.
실시예 3: 톨루엔 설폰아미드 함유 약제학적 조성물(제형 PTS-Taiwan 및 PTS-China)의 점도
본 실시예에서는 2개의 상이한 샘플 PTS-Taiwan 및 PTS-China를 사용하였다. 제형 PTS-China는 30 중량%의 p-TSA(Sigma Aldrich), 30 중량%의 PEG-400, 15 중량%의 2-에틸-1,3-헥산디올, 8 중량%의 프로판디올, 4 중량%의 세박산, 5 중량%의 DMSO 및 8 중량%의 무수 에탄올을 함유하였다. 제형 PTS-Taiwan의 구성성분은 제형 PTS-China의 구성성분과 동일하였고, 단 제형 PTS-Taiwan 중의 p-TSA는 본원 발명자들이 합성하였다. 이 두 샘플을 제조하는 과정을 다음과 같이 기재한다. p-TSA, PEG-400 및 2-에틸-1,3-헥산디올을 용기 내에서 혼합하고, 교반하면서 85℃ 내지 95℃로 가열하여 용액 A를 형성시켰다. 세박산과 프로판디올을 다른 용기에 넣고, 교반하면서 85℃ 내지 95℃로 가열하여 용액 B를 형성시켰다. 용액 A와 용액 B를 혼합하고 85℃ 내지 95℃에서 교반하였다. DMSO와 무수 에탄올의 일부를 혼합하고 용기 내에서 균일하게 교반하여 용액 C를 형성시켰다. 용액 A와 용액 B의 혼합물을 60℃로 냉각시킨 다음 용액 C를 첨가하였다. 이 혼합 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 남은 무수 에탄올을 첨가한 다음, 공극 직경이 0.45 ㎛인 멤브레인 필터를 통해 여과하여 시험 샘플을 얻었다.
제형 PTS-Taiwan 및 PTS-China의 점도를 측정하기 위해, 상기 시험 샘플을 수 욕조에서 25℃로 유지하였다. 유동계(rheometer)(HAAKE RS-1, Thermo Fisher Scientific Co. Ltd)를 25℃에서 0(1/s)에서 1000(1/s)의 전단 속도로 설정하였다. 유동계를 보정한 후, 약 3 mL의 샘플을 유동계의 샘플 탱크에 피펫으로 넣었다. 이어서, 상기 샘플의 점도를 상이한 전단 속도에서 측정하였다. 측정이 끝나면 샘플 탱크를 알콜과 물로 세척하였다. 유동계는 다른 샘플을 측정하기 전에 다시 보정할 수 있다. 제형 PTS-Taiwan 및 PTS-China의 점도를 측정한 결과를 도 5에 나타내었다.
실시예 4: 벤젠설폰아미드의 약제학적 조성물(PTS100)의 특성
종양내 주사 투여용 약제학적 조성물 PTS100은 표 3에 나열된 바와 같은 성분들을 함유하고, 3 mL 또는 5 mL 유리 앰플에 포장될 수 있는 투명한 무색의 유성 무균 용액이었다. PTS100은 330 mg/mL의 활성 약물 p-TSA를 함유한다.
성분 단위 조성 (mg/mL) 단위 조성
(g/3mL 앰플)		 단위 조성
(g/5mL 앰플)
p-TSA 330.0 0.990 1.650
폴리에틸렌 글리콜 335.0 1.005 1.675
2-에틸-1,3-헥산디올 164.0 0.492 0.820
프로판디올 82.0 0.246 0.410
디메틸 설폭사이드 67.0 0.201 0.335
세박산 37.0 0.111 0.185
에탄올 1.0mL가 될 때까지 첨가 3.0mL가 될 때까지
첨가		 5.0mL가 될 때까지 첨가
PTS100의 특성을 다음과 같이 측정하였고 아래에 설명한다.
광감도
모든 PTS100 제품을 실온 및 4500Lx 내지 5500Lx의 조명 수준 환경에서 0, 5, 10일 동안 저장한 후, 이들 제품은 외관, 특정 물질 검사 및 p-TSA 함량 분석에서 현저한 변화를 나타내지 않았다. 이는 PTS100이 단기간 노광에 둔감하다는 것을 보여준다.
안정성
PTS100의 안정성 시험은 다음의 저장 조건에서 24개월 동안 완성되었다:
25±2℃, 상대 습도(RH) 60±5% 및 40±2℃, RH 75±5%
실시예 5: 임상 시험에서 PTS100에 의한 TACC 치료 효능
환자 집단
선택된 환자들은 비소세포폐암 중증 악성 기도 폐쇄 환자로서 다음 기준에 따라 결정하였다:
연령은 18세에서 83세 사이의 범위이고,
병리학적으로 폐암으로 진단되고,
우측 또는 좌측 기관지가 2/3 이상 폐색되거나,
기도가 1/2 이상 폐색됨(이는 CT 스캔, 기관지내시경검사, MRI 또는 X선 이미징에 의해 확인됨).
연구 등록
연구에 포함시키기 위해 처음에 계획된 대상체의 총 수는 생물통계학 타당성에 기초하여 89명이었다. 등록은 총 90명의 대상체로 시작하였다. 연구에서 TACC의 총 수는 8건이었다.
투여 방법
중심기도 비소세포폐암(NSCLC) 종양 중증 폐쇄 환자에게, PTS100을 기관지경 종양내 주사로 투여하였다. 모든 대상체는 PTS100 치료를 위해 외래 수술을 받아야 한다. 각각의 주사에 대해, 치료 동안 환자의 생체 기능이 모니터링되고 수술 후 생체 신호 검사가 확정될 것이다.
투여 방법을 위해, 유리 앰플로부터 PTS100 5 mL를 흡인하고 부속 용매를 적당히 혼합하였다. 혼합 후, PTS100을 천자침으로 천천히 종양 내로 주사하였다. 괴사된 조직은 각각의 주사 전에 생검 겸자로 제거하였다. PTS100의 치료 주기는 2주 였고, 치료 주기에서의 주사 투여(dose)는 주당 2회 내지 3회 투여였다. 첫 번째 치료 주기에는 4회 이상의 치료가 포함되어야 한다.
PTS100/에탄올 혼합물의 투여량은 종양의 크기에 맞추어 0.1 mL 내지 1.5 mL(0.07 mL 내지 1 mL의 PTS100에 상응)일 수 있고, 최대 투여량은 7 mL(5 mL의 PTS100)이다. PTS100/에탄올 혼합물의 최대 누적 투여량은 임의의 하루 동안 14 mL(10 mL의 PTS100)였다. 주사 횟수는 괴사된 종양의 범위에 기초할 수 있으며, 종양 전체를 괴사시키도록 결정되어야 한다는 것을 유의해야 한다.
연구 설계
오픈 라벨, 단일 암, 비무작위.
연구 결과
본 연구는 90명의 대상체를 등재하였다; 전체 분석대상군(full analysis set, FAS)에는 88명의 대상체(남성 73명, 여성 15명, 평균 연령 57.5세(22세 내지 80세 범위))가 포함되었으며, 72명의 대상체가 모든 연구 치료를 완료하였고 계획서 순응 임상시험대상자군(per protocol set, PPS)에 포함되었다. 88건 중 75%가 편평상피암이었고 12.5%는 선암이었다. FAS의 환자 중 52.3%가 IV 단계였고, 42%가 IIIB 단계였다.
효능 평가를 위한 1차 엔드포인트(primary endpoint)는 표적 종양의 객관적 분해율(objective resolution rate)과, 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) 표준 및 WHO 표준에 따른 컴퓨터 단층촬영(CT)에 의해 결정되는 기도 폐쇄 개선에 기초하였고, 최종 투여 후 7일째("최후 방문")와 최후 방문 후 30일째("후속 방문")에 평가하였다. FAS 및 PPS의 효능 지수를 표 4 및 표 5에 요약하였다.
중심기도 폐쇄된 NSCLC 환자(FAS)에서의 PTS100 주사의 효능 분석
효능 지수 확인 방법 최후 방문(최종 투여 후 7일째) 후속 방문(최후 방문 후 30일째)
1차 객관적 분해율
(CR+PR)		 CT
RECIST		 59.09% 43.18%
기관지내시경검사
RECIST		 48.86% 29.55%
CT
WHO 표준		 67.05% 47.73%
기관지내시경검사
WHO 표준		 76.14% 37.50%
기도내 폐쇄
개선율		 CT 69.41% 69.12%
기관지내시경 72.83% 68.52%
임상적 이점 초기 호흡곤란지수(BDI) -- 64.77% 34.09%
노력형
폐활량(FVC)		 -- 39.77% 22.73%
육체적 기능
상태		 ECOG 34.09% 25.00%
CR: 완전 반응(complete response). PR: 부분 반응(partial response).
중심기도 폐쇄된 NSCLC 환자(PPS)에서의 PTS 주사의 효능 분석
효능 지수 확인 방법 최후 방문(최종 투여 후 7일째) 후속 방문(최후 방문 후 30일째)
1차 객관적 분해율
(CR+PR)		 CT
RECIST		 68.08% 48.61%
기관지내시경검사
RECIST		 56.94% 33.33%
CT
WHO 표준		 77.78% 54.17%
기관지내시경검사
WHO 표준		 88.89% 43.06%
기도내 폐쇄
개선율		 CT 70.45% 70.47%
기관지내시경검사 74.09% 70.64%
임상적 이점 초기 호흡곤란지수(BDI) -- 76.39% 38.89%
노력형
폐활량(FVC)		 -- 45.83% 25.00%
육체적 기능
상태		 ECOG 41.67% 30.56%
CR: 완전 반응. PR: 부분 반응.
NSCLC 중증 MAO 임상 시험으로부터의 TACC 집단
모집된 참가자 중, 8명의 환자는 TACC로 진단 및 분류되었다. TACC 환자의 반응률은 표 6에 열거하였다. 이 치료법으로 치료 후 7일 및 30일 모두에서 기도 폐쇄율이 70% 이상 감소하였고, 또한 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)에 따른 객관적 반응률이 87.5% 이상이었다. 추가로, 상기 8명의 환자의 3년 생존율은 100%(8/8 생존)였고 5년 생존율은 60%(5/8 생존)였다. 이 8명의 환자의 생존율은 현재의 치료 기준과 유사하지만, PTS100 주사는 다른 신체 치료와 비교하여 무병 마진(disease-free margin)을 제공함으로써 미래의 국소 재발 및 원위 전이의 가능성을 피하게 된다.
TACC 환자에 대한 PTS100 치료의 임상 반응
환자




 치료 후 7일 후속 30일 생존
기관지
내시경검사		 CT 기관지
내시경검사		 CT 일수 최근
인터뷰
상태
대상체
번호/이름		 종양 위치 TNM
단계		 AOR
감소
(%)		 ORR AOR
감소
(%)		 ORR AOR
감소
(%)		 ORR AOR
감소
(%)		 ORR
01001
ZWH		 LMB T4N2M
X IIIb		 81.9 PR 100.0 CR 93.1 PR 100.0 CR 619 살아
있음
01005
CWJ		 ET T4NM
1 IV		 78.5 PR 56.7 PR 95.2 PR 68.5 PR 532 살아
있음
01019
CPM		 LMB T4N3M
1 IV		 85.6 PR 100.0 CR LFU LFU LFU LFU 120 살아
있음
06001
LSZ		 UST T4N0M
0 IIIb		 69.6 PR 84.8 PR 65.6 PR 71.5 PR 424 살아
있음
07011
SYH		 RMB T3N0M
1 IV		 81.4 PR 100.0 CR 84.9 PR 100.0 CR 172 살아
있음
17008
QXM		 MST T4N0M
X IIIb		 88.7 PR 51.1 SD 74.5 PR 18.0 PR 397 살아
있음
17010
DMC		 LST T4N0M
X IIIb		 94.6 PR 93.8 PR 96.3 PR 87.3 PR 763 살아
있음
17011
YWH		 MST T4N0M
X IIIb		 81.9 PR 53.8 PR 93.1 PR 59.1 PR 800 살아
있음
ORR (%) 72.5 100.0 80.0 87.5 72.8 100.0 72.0 100.0 457 모두
살아
있음
AOR: 기도 폐쇄율. LFU: 후속 조치 상실. LMB: 왼쪽 주기관지. ET: 기관 말단. UST: 기관 상부. RMB: 오른쪽 주기관지. MST: 기관 중간부. LST: 기관 하부. ORR: 객관적 반응률(RECIST). CR: 완전 반응. PR: 부분 반응. SD: 안정병변(stable disease).
8명의 TACC 환자 중, 2명의 환자는 마지막 방문시 후속 조치를 상실하였고, 따라서 6명의 TACC 환자의 효능을 편평상피암 또는 선암을 앓고 있는 다른 환자의 효능과 비교하여 표 7에 열거하였다.
PTS100 III 단계 임상 시험에서의 기관 선양낭포암
병리학적 하위유형 기관지
내시경검사에 의한 AOR
(RECIST 기준)		 환자수 백분율
기관 선양낭포암 (n=6) CR 2 33.3%
PR 4 66.7%
CR+PR 6 100.0%
편평상피암
(n=35)		 CR 13 37.1%
PR 15 42.9%
CR+PR 28 80.0%
선암
(n=7)		 CR 5 71.4%
PR 0 0
CR+PR 5 71.4%
(주) RECIST 기준 평가는 방문 순서 1 및 6의 F1 비교에 기반을 두었음(투여 30일 후 검사 및 방문).
상기 결과는 본 발명의 약제학적 조성물이 상이한 유형의 종양에 대해 상이한 효능을 나타냄을 보여준다. 편평상피암 또는 선암의 치료와 비교할 때, 본 발명의 약제학적 조성물은 TACC의 치료에 더 효과적이다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 암, 특히 TACC를 치료할 수 있고, 환자의 삶의 질 및 MAO와 같은 임상 증상을 개선시킬 수 있다. 부작용은 유의하게 증가하지 않았다.
본 발명을 예시적인 바람직한 양태를 사용하여 설명하였다. 그러나, 본 발명의 범위는 개시된 양태에 한정되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 반대로, 다양한 변형 및 유사한 재배열을 포함하고자 한다. 따라서, 청구범위의 범주는 이러한 모든 변형 및 유사한 배열을 포함하도록 가장 넓게 해석되어야 한다.

Claims (19)

  1. 벤젠설폰아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 대상체의 선양낭포암(adenoid cystic carcinoma, ACC)을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 벤젠설폰아미드 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 파라-톨루엔 설폰아미드, 오르토-톨루엔 설폰아미드, 메타-톨루엔 설폰아미드, N-에틸 오르토-톨루엔 설폰아미드, N-에틸 파라-톨루엔 설폰아미드, N-사이클로헥실 파라-톨루엔 설폰아미드,
    Figure 112020140469044-pct00012

    Figure 112020140469044-pct00013

    Figure 112020140469044-pct00014

    Figure 112020140469044-pct00015

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 20 cP 내지 200 cP의 점도를 갖는, 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 40 cP 내지 60 cP의 점도를 갖는, 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 47.2 cP 내지 48.4 cP의 점도를 갖는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 알킬렌 글리콜, 세박산(sebacic acid), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 알콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 알킬렌 글리콜이 2-에틸-1,3-헥산디올 및 프로판디올 중 적어도 하나인, 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 벤젠설폰아미드 유도체가 10 중량% 내지 50 중량%의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 벤젠설폰아미드 유도체가 20 중량% 내지 40 중량%의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 20 중량% 내지 50 중량%의 PEG, 5 중량% 내지 15 중량%의 프로판디올, 1 중량% 내지 5 중량%의 세박산, 10 중량% 내지 20 중량%의 2-에틸-1,3-헥산디올, 5 중량% 내지 10 중량%의 디메틸 설폭사이드, 및 0 중량% 초과 내지 30 중량% 범위의 무수 에탄올 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 33 중량% 양의 벤젠설폰아미드 유도체, 35.5 중량% 양의 PEG, 16.4 중량% 양의 2-에틸-1,3-헥산디올, 8.2 중량% 양의 프로판디올, 3.7 중량% 양의 세박산, 및 6.7 중량% 양의 DMSO를 포함하는, 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 상기 대상체에게 종양내, 정맥내, 피하, 피내(intradermally), 척수강내(intrathecally), 복강내, 근육내, 또는 흉막내 투여되는, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 18G 바늘을 갖는 니들링 기기(needling instrument)에 의해 상기 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 선양낭포암이 기관 선양낭포암(tracheal adenoid cystic carcinoma)인, 약제학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 중의 벤젠설폰아미드 유도체가 1000 mg/일 내지 3300 mg/일의 치료학적 유효량으로 상기 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주당 1회 내지 4회 상기 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 1주 내지 3주의 치료 기간 동안 상기 대상체에게 투여되는, 약제학적 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9782370B2 (en) * 2015-12-21 2017-10-10 Gongwin Biopharm Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of benzenesulfonamide derivatives for treatment of adenoid cystic carcinoma
CN112055586A (zh) * 2017-12-29 2020-12-08 共信医药科技股份有限公司 苯磺酰胺衍生物及调节脂膜筏的方法
US11752160B2 (en) * 2020-09-24 2023-09-12 Gongwin Biopharm Co., Ltd Method for reducing fat by administering benzenesulfonamide compositions
US11752118B2 (en) * 2020-12-02 2023-09-12 Gongwin Biopharm Co., Ltd Method for treating melanoma
US20230098310A1 (en) * 2021-09-29 2023-03-30 Gongwin Biopharm Co., Ltd Methods for treating mast cell tumors
TW202404571A (zh) * 2022-03-18 2024-02-01 共信醫藥科技股份有限公司 藥物組成物及化療劑用於製備治療癌症之藥物的用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5891454A (en) 1997-03-28 1999-04-06 Alexander Wu Anti-cancer drug and special tumor necrotizing agent
KR20010110310A (ko) * 1998-12-23 2001-12-12 로저 에이. 윌리암스 종양 치료에 사이클로옥시게나제-2 억제제와 하나 이상의항종양제를 조합치료법으로서 사용하는 방법
US6727287B2 (en) * 2001-04-16 2004-04-27 Pts International, Inc. Toluene sulfonamide-containing anti-tumor composition and method of use thereof
DE102005005397B4 (de) * 2005-02-05 2008-08-21 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Isolierung von N-Butylbenzolsulfonamid, Synthese von Benzolsulfonamid-Derivaten sowie Verwendung von N-Butylbenzolsulfonamid und Benzolsulfonamid-Derivaten zur Behandlung der benignen Prostatahyperplasie und/oder des Prostatakarzinoms
DK2571878T3 (en) 2010-05-17 2019-02-11 Indian Incozen Therapeutics Pvt Ltd Hitherto unknown 3,5-DISUBSTITUTED-3H-IMIDAZO [4,5-B] PYRIDINE AND 3,5- DISUBSTITUTED -3H- [1,2,3] TRIAZOL [4,5-B] PYRIDINE COMPOUNDS AS MODULATORS OF PROTEIN CHINES
CA2834699A1 (en) * 2011-05-19 2012-11-22 Novartis Ag 4-amino-5-fluoro-3- [6- (4 -methylpiperazin- 1 - yl) - 1h - benzimidazol - 2 - yl] - 1h - quinoli n-2-one for use in the treatment of adenoid cystic carcinoma
US9782370B2 (en) * 2015-12-21 2017-10-10 Gongwin Biopharm Holdings Co., Ltd. Pharmaceutical compositions of benzenesulfonamide derivatives for treatment of adenoid cystic carcinoma
US9668990B1 (en) * 2016-06-10 2017-06-06 Gongwin Biopharm Holdings Co., Ltd. Benzenesulfonamides compositions for treatment of malignant pleural effusions

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Thoracis Disease (2013) 5(4), pp. 472-483

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