CN110267644A - 用于治疗腺样囊性癌的苯磺酰胺衍生物的医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供一种用于治疗腺样囊性癌的医药组合物，其包含苯磺酰胺衍生物及医药上可接受的载体。

Description

用于治疗腺样囊性癌的苯磺酰胺衍生物的医药组合物
技术领域
本公开涉及一种用于治疗腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)的方法，特别是使用包含苯磺酰胺衍生物的医药组合物于治疗患有气管腺样囊性癌(trachealadenoid cystic carcinoma,TACC)的个体。
背景技术
腺样囊性癌(ACC)为罕见的腺癌形式，是描述起源于腺体组织中的任何癌症的广义术语。ACC最常发生于唾液腺，但亦可广泛地发生于其它地方(外分泌腺)，举例而言，包括乳腺、泪腺，以及子宫颈、阴门、皮肤(包括耳朵的耵聍腺(ceruminal glands))、前列腺及气管分支。由于其独特的形态及组织发生，ACC的临床表现、临床结果、治疗及治疗反应与主要由鳞状细胞癌(squamous cell carcinomas,SCCs)组成的其它肿瘤完全不同。
成人中，有90％的气管癌属恶性。于恶性气管肿瘤中，鳞状细胞癌为最常见的组织(44％至63％)，而气管腺样囊性癌(TACC)则占7％至16％的病例(Ann.Otolaryngol.Rhinol.,2015,3:1079)。TACC起源于气道粘膜下腺，最终三分之一的TACC将引起恶性气道阻塞(malignant airway obstruction,MAO)与其相关症状(Adv.Ther.,2014,31:512-538)，是潜在危及生命的状况。
原发气管癌较为罕见，其仅占所有新确诊的呼吸道癌的0.1％至0.4％，相当于全世界每年每一百万人中有2.6件新发病例，而美国则每年每一百万人中不到2件病例(依据2015年美国人口计算，同等于每年641人)(J.Thorac.Cardiovasc.Surg.,1996,112:1522-1531)。这显示了TACC的盛行率每年低于100件，故被列为罕见疾病。
依据过去的流行病学及健康统计显示，吸烟仍是SCC的主要危险因子，但其似乎并不影响TACC的发生。TACC经常发生确诊延迟的情况，这是因为患者胸部X光片上的肺部区域并无异常(Chest,1999,116:803-807)，且患有TACC的患者通常伴有如咳嗽、喘息及呼吸困难等症状，故经常误诊为哮喘，直至数月甚至数年后才被确诊(Mayo Clin.Proc.,1993,68:680-684)。
TACC一般被视为低度恶性肿瘤，但其倾向于转移至远端，并经常于长时间的间隔后复发(Chang Gung Med.J.,2005,28:357-363)。经远端转移的存活期通常少于2年(Cancer,1994,73:1390-1397)。ACC通常借由直接扩大、粘膜下或神经周围浸润或血行转移而扩散。最常见的为肺转移，据报导，亦有脑、骨、肝、肾、腹部及心脏的转移(J.Thorac.Cardiovasc.Surg.,1996,111:808-913；Am.J.Surgery,1982,143:697-699；Cancer,1970,25:1448-1456)。
于疾病的早期阶段，初级治疗包括手术及视需要的术后放射治疗(radiotherapy,RT)。借由联合治疗，TACC的5年整体存活(overall survival,OS)率高达52％(Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,2008,72:410-414；Ann.Thorac.Surg.,1990,49:69-77)。然而，切除术往往很难于下述状况中施行：相邻的关键组织受浸润，特别是涉及到气管末端的患者(Am.J.Otolaryngol.,2012,33:226-231；Cancer/Radiotherapie,2005,33:226-231)，亦或者肿瘤太大无法进行手术的患者。依据报告显示，完全切除率仅42％至57％(Ann.Thorac.Cardiovasc.Surg.,2002,8:74-77)。由于无法切除超过6cm的气管，故难以获得阴性手术切缘，是以TACC容易发生局部复发(Am.J.Otolaryngol.,2012,33:226-231)。
放射治疗(RT)用作无法切除TACC的主要治疗方式。但TACC对于化疗及RT的反应有限(Ann.Otolaryngol.Rhinol.,2015,3:1079)。相对于接受切除术的患者的5年存活率有52％，未接受切除术的患者(只接受放射治疗者)的存活率则较低(5年存活率为33％)(Ann.Thorac.Surg.,2004,78:1889-1897)。
一般而言，目前的疗法不具足够的肿瘤/正常组织选择性，故其功效受限于TACC中常见的浸润性病变(Pan.Afr.Med.J.,2014,19:32)。另一方面，用于治疗腺样囊性癌的FDA指定孤儿药—多韦替尼碱(Dovitinib)，多靶向激酶抑制剂，其于TACC治疗中显示出适度的抗肿瘤活性。临床研究显示，近94％的患者接受治疗后病情稳定，但完整的治疗周期需要8周(Cancer,2015,121：2612-2617)，故于危及生命的气道阻塞状况下，此疗法几乎无法令人满意。是以，目前仍然需要治疗TACC患者的方法，其不仅能提供与物理治疗/切除术一样有效的肿瘤清除，同时亦具靶向治疗的专一性。
甲苯磺酰胺已知是有效的抗真菌剂，其用于治疗感染真菌的植物及动物(例如：人)组织。美国专利5,891,454及6,727,287均揭露含磺酰胺的组合物，其显示抗癌及抗肿瘤坏死活性的功效。但本领域仍需要一种提供稳定浓度的甲苯磺酰胺及对于治疗癌症有长效作用的可注射组合物。
发明内容
本公开的一具体实施例提供一种用于治疗癌症的医药组合物。该医药组合物包含苯磺酰胺衍生物或其医药上可接受的盐，以及医药上可接受的载体。
本公开的医药组合物具有从20至200cP的粘度。于本公开的一具体实施例中，该医药组合物具有从40至60cP的粘度，例如从47.2至48.4cP。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物的苯磺酰胺衍生物由下式(I)所表示：
或其医药上可接受的盐，
其中R1至R7各自独立选自下列所组成的组中的一种：H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环杂烷基、氨基及卤素，或R6及R7彼此链接形成环，以及其中该烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基及该环是未经取代或经一个或多个取代基取代。于本公开的一具体实施例中，该取代基可选自下列所组成的组：苯基、卤素、氧代、醚、羟基、羧基、氨基、磺基及磺酰胺基。
于本公开的一具体实施例中，该苯磺酰胺衍生物或其医药上可接受的盐可选自下列所组成的组中的至少一种：对甲苯磺酰胺(p-TSA)、邻甲苯磺酰胺、间甲苯磺酰胺、N-乙基邻甲苯磺酰胺、N-乙基对甲苯磺酰胺、N-环己基对甲苯磺酰胺、
及
于本公开的一具体实施例中，该医药上可接受的载体可选自下列所组成的组中的至少一种：聚乙二醇(PEG)、烷二醇、癸二酸、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇及其组合。于本公开的另一具体实施例中，该烷二醇可为2-乙基-1,3-己二醇及丙二醇中的至少一种。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物包含PEG-400、2-乙基-1,3-己二醇、丙二醇、癸二酸，以及DMSO。
于本公开的一具体实施例中，该苯磺酰胺衍生物可以10至50重量％的量存在。于本公开的另一具体实施例中，该苯磺酰胺衍生物可以20至40重量％的量存在。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物包含20至50重量％的PEG、5至15重量％的丙二醇、1至5重量％的癸二酸、10至20重量％的2-乙基-1,3-己二醇、5至10重量％的二甲基亚砜，以及重量％介于超过0重量％及30重量％之间的无水乙醇中的至少一种。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物包含：含量为33重量％的对甲苯磺酰胺(p-TSA)、含量为35.5重量％的PEG-400、含量为16.4重量％的2-乙基-1,3-己二醇、含量为8.2重量％的丙二醇、含量为3.7重量％的癸二酸，以及含量为6.7重量％的DMSO。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物可呈适于注射的形式。
本公开的另一具体实施例为提供用于治疗腺样囊性癌的方法。该方法包含向有此需要的个体投予治疗有效量的医药组合物，其中该医药组合物包含苯磺酰胺衍生物或其医药上可接受的盐，以及医药上可接受的载体。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物可以肿瘤内、静脉内、皮下、皮内、鞘内、腹膜内、肌肉内或胸膜内给药于个体。
于本公开的一具体实施例中，该方法用于治疗腺样囊性癌，其可为气管腺样囊性癌。
附图说明
图1A显示借由具有18cm的18G(18Gauge)针头的针刺装置注射1mL的样品A后，切割注射部位的照片；
图1B显示借由具有18cm的18G针头的针刺装置注射1mL的样品A后，切割注射部位的超声波图像；
图2A显示借由具有18cm的22G针头的针刺装置注射1mL的样品A后，切割注射部位的照片；
图2B显示借由具有18cm的22G针头的针刺装置注射1mL的样品A后，切割注射部位的超声波图像；
图3A显示借由具有18cm的18G针头的针刺装置注射1mL的样品B后，切割注射部位的照片；
图3B显示借由具有18cm的18G针头的针刺装置注射1mL的样品B后，切割注射部位的超声波图像；
图4显示借由具有18cm的22G针头的针刺装置注射1mL的样品B后，切割注射部位的照片；
图5显示PTS-台湾及PTS-中国两制剂的粘度测定结果(1厘泊(cP)＝0.001帕斯卡ⅹ秒(Pa.S))。
具体实施方式
下述实施例为举例说明本公开。鉴于本公开的说明书所揭露的内容，本领域技术人员可了解本公开的其它优点。本公开亦可如其它具体实施例所说明般的来实施或应用。于不违反本公开精神及范畴下，可据不同的实施方案及应用进而修改和/或更改该实施例。
应当注意的是，如于本说明书中所使用的单数形式“一”(a)、“一”(an)及“该”，除非特意且明确地限于单数指示，否则亦包括复数指示。术语“或”与术语“和/或”可互换使用，除非文中另有明确指示。
本公开提供一种医药组合物或一种药品，其具有从20至200cP的粘度。在一具体实施例中，本公开提供一种包含苯磺酰胺衍生物或其医药上可接受的盐以及医药上可接受的载体的医药组合物，其粘度为从40至60cP。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物显示抗肿瘤活性，并包含苯磺酰胺衍生物或其医药上可接受的盐及医药上可接受的载体，其中该苯磺酰胺衍生物由下式(I)所表示：
或其医药上可接受的盐，
其中R1至R7为各自独立选自下列所组成的组中的一种：H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环杂烷基、氨基及卤素，或R6及R7彼此链接形成环。
于本公开的一具体实施例中，R1至R7中的烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基及该环独立地未经取代或经一个或多个取代基取代。于本公开的另一具体实施例中，该取代基选自下列所组成的组：苯基、卤素、侧氧基、醚、羟基、羧基、氨基、磺基及磺酰胺基。
于本公开的一具体实施例中，该医药上可接受的载体选自聚乙二醇(PEG)、烷二醇、癸二酸、二甲基亚砜(DMSO)、乙醇及其组合。该烷二醇的实例包括，却不限于，2-乙基-1,3-己二醇及丙二醇。该PEG的实例包括，却不限于，PEG-400。
于本公开的一具体实施例中，该苯磺酰胺衍生物于组合物中的含量为10至50重量％。例如，医药组合物内的苯磺酰胺衍生物的含量下限值为选自于组合物中的10、15、20及25重量％，以及上限值为选自于组合物中的50、45、40及35重量％。
于本公开的一具体实施例中，该医药上可接受的载体选自20至50重量％的PEG、5至15重量％的丙二醇、1至5重量％的癸二酸、10至20重量％的2-乙基-1,3-己二醇、5至10重量％的二甲基亚砜，以及重量％介于超过0重量％及30重量％之间的无水乙醇中的至少一种。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物包含：含量约为33重量％的p-TSA、含量约为35.5重量％的PEG-400、含量约为16.4重量％的2-乙基-1,3-己二醇、含量约为8.2重量％的丙二醇、含量约为3.7重量％的癸二酸，以及含量约为6.7重量％的DMSO。
本公开亦提供一种使用肿瘤内注射所述医药组合物于治疗ACC或ACC引起的症状的方法。于本公开的一具体实施例中，该ACC或ACC引起的症状可选自气管腺样囊性癌及恶性气道阻塞所组成的组中的至少一种。
于本公开的一具体实施例中，该方法包含于个体的注射部位注射该医药组合物。于本公开的一具体实施例中，该注射部位可借由超声波成像系统或支气管镜检查来确定肿瘤内的部位。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物中的苯磺酰胺衍生物可以从每天1000mg至约3300mg，例如每天1650mg、每天1980mg及每天2640mg的治疗有效量给药于个体。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物可给药于个体每周1至4次，例如每周2次及每周3次。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物给药于个体的治疗期可为1至3周，例如2周的治疗期。
于本公开的一具体实施例中，该方法进一步包含借由使用超声波成像系统或支气管镜监测由注射所产生的至少一种状态。于本公开的一具体实施例中，该产生的状态为扩散状态。
于本公开的一具体实施例中，该扩散状态可借由观察该医药组合物从注射部位到周边部位的扩散来确定。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物可在给药于个体前装载入具有18G针头的针刺装置内。
本公开提供一种将医药组合物提供至组织中的方法，其包括借由针刺装置将医药组合物注射入组织中的注射部位，其中该医药组合物包含苯磺酰胺衍生物(如p-TSA)及医药上可接受的载体，且具有从20至200cP的粘度。于本公开的一具体实施例中，该医药组合物具有从40至60cP的粘度，例如从47.2至48.4cP，且该针刺装置具有18G针头。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物以约0.1mL至0.2mL/秒的速率注射于个体。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物的注射借由超声波成像系统或支气管镜监测。
本公开亦提供一种于组织中扩散医药组合物的方法，其包括借由使用超声波成像系统或支气管镜来确定肿瘤边界线及肿瘤内注射部位，并借由针刺装置将预定量的医药组合物注射入该肿瘤内的注射部位。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物包含苯磺酰胺衍生物(如p-TSA)及该医药上可接受的载体，以及具有从20至200cP的粘度。于本公开的一具体实施例中，该医药组合物具有从40至60cP的粘度，例如从47.2至48.4cP，且该针刺装置具有18G针头。
本公开亦提供一种于局部肿瘤中积聚医药组合物以产生临床有效结果的方法，其包括借由针刺装置将医药组合物注射入肿瘤内的注射部位，其中该医药组合物具有20至200cP的粘度，该肿瘤内注射部位可借由超声波成像系统或支气管镜确定，且该针刺装置具有18G针头。
于本公开的一具体实施例中，医药组合物的积聚可借由超声波成像系统或支气管镜观察。
本公开亦提供一种监测医药组合物于组织中移动的方法，其包括借由使用超声波成像系统的换能器(transducer)获得图像；借由分析图像来确定注射部位；于注射部位注射该医药组合物；以及观察图像的变化。
本公开亦提供一种于局部肿瘤中积聚医药组合物并减少注射难度的方法，其包括借由针刺装置将医药组合物注射入肿瘤内注射部位，其中该针刺装置具有18G针头，以及该医药组合物具有从20cP至200cP的粘度；以及该肿瘤内注射部位可借由超声波成像系统或支气管镜确定。
于本公开的一具体实施例中，该方法进一步包括于超声波成像系统或支气管镜下提高该医药组合物注射的可见度。
本公开亦提供一种于个体组织中扩散医药组合物以产生临床有效结果的方法。该方法包括借由针刺装置将该医药组合物注射至组织的肿瘤内注射部位，其中该针刺装置具有18G针头，该医药组合物具有从20cP至200cP的粘度，该肿瘤内注射部位可借由超声波成像系统或支气管镜确定。
本公开进一步提供一种使用超声波仪器来识别理想的位置或区域，主要是识别器官中肿瘤位置的方法，并同时监测医药组合物于肿瘤内注射时的扩散。
本公开进一步关于一种使用超声波仪器来识别理想的位置或区域，主要是识别器官中肿瘤位置的方法，并同时监测含p-TSA组合物于肿瘤内注射时的扩散。
于本公开的一具体实施例中，该医药组合物呈适于注射的形式。举例而言，该医药组合物可配制成澄清、无色、油状、无菌的溶液，并包装于3或5mL的玻璃安瓿中。
下述为进一步显示当前揭露功效的明确具体实施例，但其不限制于当前揭露的范畴。
实施例
借由下述实施例进一步描述本公开。但此等实施例仅是对本公开做出例示说明，而非限制于本公开的范畴及含义。实际上，本公开的许多修改及变化对于本领域技术人员阅读本说明书后将是显而易见的，并可于不脱离其精神及范畴的情况下完成。
实施例1：包含甲苯磺酰胺的医药组合物的粘度(样品A及B)
本实施例采用了两种不同的样品。样品A含33重量％的p-TSA、35.5重量％的PEG-400、16.4重量％的2-乙基-1,3-己二醇、8.2重量％的丙二醇、3.7重量％的癸二酸、6.7重量％的DMSO以及1.5重量％的无水乙醇。样品B为样品A与额外无水乙醇的体积比为5至2的混合物(样品A：99.5％乙醇＝5：2，体积：体积)。
本实施例所采用的样品，特别是样品A，其在随后的实验之前已搁置约三年，而本领域技术人员将理解，从此等样品中获得的数据可能与新鲜制备的等效溶液有所偏离，而此等数据的偏差是可被允许的。
测量样品A的粘度以确定其粘度适合肝癌、肝肿瘤和/或肝癌的治疗。本研究中使用的模式为布鲁克菲尔德数字粘度计(Brookfield Digital Viscometer)，HADV-1模式。本研究按照装置操作说明书(No.M/92-0210O604)的指示进行。本研究的步骤于此简要地并入及说明。
本研究使用0.5mL的样品A及0.5mL的样品B。建议使用转轴(CPE-40)，为使能与约0.5mL的样品体积相容。将该转轴分别浸在样品中。本实验在室温下进行，且速度设定为100RPM。进行多次粘度测量，于所获得的数值稳定并收敛到稳定范围之前及当下记录所有的粘度数据。如表1所示，样品A的扭矩介于71.9％及73.7％之间，粘度为40至60cP(厘泊)，或集中值(centralized value)为47.2至48.4cP。样品B的扭矩介于28.6％及35.5％之间，粘度为18.2至23.3cP。
表1
本研究旨在提出两种不同粘度的组合物及建立粘度不同的影响，此等影响可能进一步影响注入组织或器官时组合物的滞留时间、扩散及积聚情况。本领域技术人员可理解，具有相同制备过程的不同组合物、具有不同制备过程的不同组合物，及具有不同制备过程的相同组合物，可产生具有相同或不同粘度测量值的相同或不同组合物。
实施例2：样品A及B于动物模式中的扩散及滞留
为评估不同组合物粘度对于活组织或器官的影响(活体外研究)，于适当的伦理及道德标准下进行动物研究。尤其，该实验旨在评估当医疗操作者使用针刺装置，将含有p-TSA的医药组合物注射于组织或器官，优选肝脏，更优选肝脏中癌性组织时的状况。已知超声波可显示肝细胞癌的位置，并可识别肿瘤边界(参酌Eric K.Outwater,Imaging of theLiver for Hepatocellular Cancer,Cancer Control.Vol.17,No.2,April 2010)。本实验旨在检查超声波装置于识别组织或器官中的理想注射位置、区域、部位或范围的能力，且同时监测该注射过程、条件、需求及结果。
本实验由训练有素的研究人员及医师所进行。本实验所使用的材料如下：储存于便携式低温容器中的新鲜猪肝、18cm的18G针头、18cm的22G针头、10mL的注射器、如表1所示的样品A、样品B(样品A：99.5％乙醇＝5：2，体积：体积)、无水乙醇(Sigma Aldrich#32205)以及东芝Aplio 500-S500的超声波仪器(超声波成像系统)。
本实验借由下述步骤进行：
1.使用换能器将超声波传导胶均匀地施予猪肝表面的一部分。然后将换能器固定于可清楚显示成像的位置，并记录肝表面下约1至2cm处为预定注射部位。
2.将约5mL的样品装载入具有18cm的18G针头的针刺装置，以预先制备经装载的针刺装置。
3.将针部插入直到尖端到达注射部位为止。针部插入后，以每秒0.1至0.2cc的速率将样品注入注射部位。记录分布、扩散及滞留状态的图像。由执行注射的医师确认是否可借由超声波成像系统识别注射的可见度及注射的容易度/难度。基于S1至S5的评分系统测量可见度，其中S1反映清晰可见，而S5反映看不见。基于A1到A5的评分系统测量容易度/难度，其中A1反映易于注射，而A5反映不可注射(不能注入组织内)。
4.注射1mL样品后，将针头取出并立即观察及记录样品的渗漏，该渗漏主要源自于针插入后所造成的刺孔。
5.将样品放置一段时间以供组织反应，直到进一步观察。于注射部位进行切口，并观察与记录样品的扩散及分布。
使用18cm的22G针头进行相同的流程。因此，本实验总共提供了四组数据，亦即，使用18G针头的样品A、使用18G针头的样品B、使用22G针头的样品A、及使用22G针头的样品B。
参见图1A及图1B所示的结果，其显示借由具有18cm的18G针头的针刺装置注射1mL的样品A后切开的注射部位。如图1A所示，注射部位1由圆圈所表示。注射部位1显示褪色部分2，其表示由于样品A和组织之间的相互作用而引起的蛋白质变性。如果将该组合物注射至肿瘤中，此种蛋白质变性将破坏及使细胞坏死，为临床效果之一。如图1B所示，扩散模式3由圆圈所表示。扩散模式3显示样品局限及积聚于一个区域内。借由医师所提供的结果显示，容易度/难度等级为A3，可见度等级为S2。于此种条件下从组织中取出针后，并没有观察到任何可识别的渗漏。
参见图2A及图2B，其显示借由具有18cm的22G针头的针刺装置注射1mL的样品A后切开的注射部位。如图2A所示，注射部位4由圆圈所表示。注射部位4显示褪色部分5，其表示由于样品A和组织之间的相互作用而引起的蛋白质变性。如图2B所示，扩散模式6由圆圈所表示。扩散模式6显示样品局限及积聚于一个区域内。借由医师所提供的结果显示，容易度/难度等级为A4，可见度等级为S3，其表明使用22G针头比18G针头更难以注射，且于超声波成像下，其成像也比18G针头来得更加不可见。于此实验中，只观察到一小滴的少量渗漏，起初可识别出来，但随后便被吸收回组织内。
参见图3A及图3B，其显示借由具有18cm的18G针头的针刺装置注射1mL样品B后切开的注射部位。如图3A所示，注射部位7由圆圈所表示。注射部位7显示褪色部分8，其表示由于样品B和组织之间的相互作用而引起的蛋白质变性。褪色部分8亦显示，颜色褪色部分在未接触到的组织和有相互作用的组织之间有着较不清楚的界限，其表明样品更强地扩散到组织中。如图3B所示，扩散模式9由圆圈所表示。扩散模式9显示样品没有被彻底地局限，且未接触到的组织和有相互作用的组织之间的边界为不可明确辨别。借由医师所提供的结果显示，容易度/难度等级为A2至A3，可见度等级为S1。该可见度的差异可能是由组合物的不同造成。于超声波成像下，样品B于实验中具有比样品A更高的可见度及增加的扩散模式。该等扩散现象使样品无法约束、限制并局限于理想的区域中。几乎没有辨别到样品从针刺所造成的刺孔渗漏。
现请参见图4，其显示借由具有18cm的22G针头的针刺装置注射1mL的样品B后切开的注射部位。如图4所示，注射部位10由圆圈所表示。注射部位10显示褪色部分11，其表示由于样品B和组织之间的相互作用而引起的蛋白质变性。借由医师所提供的结果显示，容易度/难度等级为A4，可见度等级为S4。当注射样品B时，医师的评语为难以将样品推入组织内，且比之前的实验需要更长的时间，因此提供了更多的时间让样品扩散至组织内。于超声波成像下，更广的扩散模式亦反映出较差的可见度。此外，注射期间由于过度加压注射器引起爆裂，而导致一定量的样品被散布在表面上。再次，扩散现象使得样品无法被约束、限制并局限于理想的区域中。
依据医师的评论，18cm的18G针头的针刺装置与样品A的组合是组织内注射的优选治疗设置。
扩散及滞留实验的结果汇总于表2中。
表2
结合来自于样品的粘度测量及肝脏注射的数据，本公开显示，就理想的扩散模式、约束状态或积聚状态而言，于肝组织中存在着理想的医药组合物粘度，其对于注射部位造成理想的临床效果。理想的肿瘤内注射抗癌药物取决于抗癌剂的效能和疗效，以及注射后抗癌剂的分布。理想的分布状态为抗癌剂在理想的时间段内局限于肿瘤内部。抗癌药物于肿瘤组织内及从肿瘤组织内至正常组织的扩散，可能最终导致正常组织的损伤。另一方面，如果粘度太高，则分布太低，将使得该试剂仅会积聚于目标区域，并降低试剂的临床效果。本公开显示，当包含p-TSA的医药组合物具有从40至60cP，或从47.2至48.4cP的粘度时，该特定试剂的注射具有理想的分布及扩散特征，包括易于观察、易于注射，且导致有助于缓慢释放试剂的扩散模式，延长该区域的反应时间，减少试剂于组织中的潜在代谢，并使试剂不会太快地扩散至非目标区域的周边组织中。本公开亦显示超声波成像帮助医师找到理想注射部位并监测包含p-TSA的医药组合物于肝肿瘤内注射中的扩散状态的辅助工具。
然而，本领域技术人员可理解，包含p-TSA且粘度为从20至200cP，例如从40至60cP及从47.2至48.4cP的任何一种医药组合物，均可展现肝肿瘤内注射的理想分布模式，而样品A仅是具理想粘度的例示性实施例。
本公开进一步显示包含苯磺酰胺衍生物且粘度为从20至200cP，例如从40至60cP及从47.2至48.4cP的医药组合物与具有18G针头的针刺装置的结合后，可展现肿瘤内注射组合物的理想容易度/难度。本文于此说明18G针头的定义。18G针头的标称外径为1.270mm±0.013mm，标称内径为0.838mm±0.038mm，标称壁厚为0.216mm±0.013mm。
本公开显示，当组合物的粘度为从40至60cP且使用18G针头时，操作效率(可见度和容易度/难度)及治疗特征(主要是组合物的扩散、积聚和滞留)将达到理想的平衡；而当使用18G针头，粘度为18.2至23.3cP时，所述理想的平衡则受到破坏。因此，操作效率及治疗特征之间的理想平衡阈值位于23cP及40cP之间，差异为17cP。应当注意的是，粘度计使用500cP作为校准标准溶液，而纯水的粘度则为1cP。最大测量能力为21800cP，最小测量能力则为7cP。因此，17cP的差异非常小，并无须进一步区分。然而，此等的小差异将导致组合物注射至组织的过程中有着显著的差异。综上所述，本公开提供一种包含苯磺酰胺衍生物的医药组合物(P)，其粘度大于23cP至40cP之间的任何数值(P≥X，其中40cP≥X≥23cP)，并展现于操作效率及治疗特征之间的理想平衡。
实施例3：包含甲苯磺酰胺的医药组合物的粘度(PTS-台湾及PTS-中国制剂)
本实施例使用两种不同的制剂，即，PTS-台湾及PTS-中国。PTS-中国制剂包含30重量％的p-TSA(Sigma Aldrich)、30重量％的PEG-400、15重量％的2-乙基-1,3-己二醇、8重量％的丙二醇、4重量％的癸二酸、5重量％的DMSO，以及8重量％的无水乙醇。除了其中的p-TSA由发明者合成之外，PTS-台湾制剂的组成与PTS-中国相同。下述为该两种制剂的制备方法。将p-TSA、PEG-400及2-乙基-1,3-己二醇混合于容器内，搅拌的同时从85℃加温至95℃以形成溶液A。将癸二酸及丙二醇混合于另一个容器中，搅拌的同时从85℃加温至95℃以形成溶液B。将DMSO及一部分的无水乙醇加入容器内，混合搅拌均匀以形成溶液C。将溶液A及溶液B的混合物冷却至60℃后，加入溶液C。将该混合溶液冷却至室温后，加入剩余的无水乙醇，接着借由孔径为0.45μm的滤膜过滤，以获得待测样品。
为测定PTS-台湾及PTS-中国制剂的粘度，将该待测样品保存于25℃水浴中。将流变仪(HAAKE RS-1，Thermo Fisher Scientific Co.Ltd.)设定于25℃，剪切率为0(1/s)至1000(1/s)。校准该流变仪后，借由移液管将约3mL的样品装入流变仪的样品槽中，接着于不同的剪切率下测定样品的粘度。测定结束后使用乙醇及水清理样品槽。测定不同的样品前，再次校准流变仪。图5显示测定PTS-台湾及PTS-中国制剂的粘度结果。
实施例4：苯磺酰胺医药组合物(PTS100)的性质
用于肿瘤内注射给药的医药组合物PTS100是澄清、无色、油状、无菌的溶液，其包含如表3所示的成分，并可包装于3或5mL的玻璃安瓿中。PTS100含330mg/mL的p-TSA活性药物。
表3
下述为说明及测定PTS100的性质。
光敏性
于室温及照明水平从4500至5500Lx环境中储存0、5、10天后，所有PTS100产品的外观、特殊物质检查及p-TSA含量分析显示没有显著的变化。其结果证明PTS100对于短期的曝光不敏感。
稳定性
PTS100的稳定性测试在24个月内依照下述储存条件完成：
25±2℃、60±5％的相对湿度(RH)及40±2℃、75±5％RH
实施例5：临床试验中使用PTS100治疗TACC的疗效
患者人数
依据下述标准筛选患有非小细胞肺恶性气道阻塞的患者：
年龄介于18至83岁；
借由病理学确诊为患肺癌者；
右支气管或左支气管超过2/3阻塞；
借由CT扫描、支气管镜、MRI或X射线成像证实气管超过1/2阻塞。
研究招募
基于生物统计学有效性，最初计划纳入研究的个体总人数为89。本研究一开始总共招募了90名个体。本研究总共有8件TACC病例。给药方式
对于中枢气道非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤严重阻塞的患者，PTS100借由支气管镜的肿瘤内注射方式给药。所有个体必须进行PTS100治疗的门诊手术。对于每次注射，患者的生命机能将于治疗期间受监测，而生命征象检查则于手术后确认。
对于给药方法，首先从玻璃安瓿中吸出5mL的PTS100，并与配方溶剂充分混合。混合后，PTS100借由穿刺针缓慢的注入肿瘤内。于每次注射前，使用活检钳去除坏死组织。PTS100的治疗周期为2周，治疗周期的注射剂量为每周2至3剂。第一个治疗周期必须包括4次以上的治疗。
PTS100/乙醇混合物的剂量可为0.1至1.5mL(相当于0.07至1mL的PTS100)，依据肿瘤的大小，最大剂量为7mL(5mL PTS100)。任何一天的PTS100/乙醇混合物的最大累积剂量为14mL(10mL PTS100)。应当留意的是，注射次数可基于坏死肿瘤的范围，并且应被确定为使整个肿瘤坏死。
研究设计
开放式作业、单臂实验、非随机分配研究。
研究结果
本研究招募了90名个体；其中88名个体(73名男士及15名女士，中位年龄为57.5岁(22至80岁之间))纳入于全分析集(full analysis set,FAS)中，其中72名个体完成了所有的研究治疗，并纳入于符合方案集(per protocol set,PPS)中。于88件病例中，75％为鳞状细胞癌，12.5％为腺癌。于FAS的患者中，52.3％为IV期，42％为IIIB期。
评估功效的主要终点依据目标肿瘤的客观分辨率及气道阻塞的改善，且按照固体肿瘤反应评估标准(RECIST)及世界卫生组织WHO标准，借由电脑断层扫描(CT)测定，并于最后一次剂量后的第七天(“结束随访”)及结束随访后的第30天(“后续复诊”)进行评估。表4及5为总结FAS及PPS的疗效指标。
表4.中枢气道阻塞NSCLC患者中PTS100注射的疗效分析(于FAS)
CR：完全反应；PR：部分反应
表5.中枢气道阻塞NSCLC患者中PTS注射的疗效分析(于PPS)
CR：完全反应；PR：部分反应
来自于NSCLC严重MAO临床试验的TACC患者
于所纳入的个体中，有8名患者被确诊并分类为患有TACC。表6表示TACC患者的反应率。治疗后7天及30天的气管阻塞率降低至70％以上，且根据固体肿瘤反应评估标准(RECIST)，达到87.5％以上的客观反应率。此外，该8名患者的3年存活率为100％(8/8存活)，5年存活率为60％(5/8存活)。尽管这8名患者的存活率与目前的护理标准相似，但与其它物理治疗相比，PTS100注射液提供无病边界(disease-free margin)，以避免未来局部复发及远端转移的可能性。
表6.使用PTS100治疗TACC患者的临床反应
AOR：气道阻塞率；LFU：失去联系；LMB：左主支气管；ET：气管末端；UST：气管上段；RMB：右主支气管；MST：气管中段；LST：气管下段；ORR：客观反应(RECIST)；CR：完全反应；PR：部分反应；SD：病情稳定
8名TACC患者中，有2名患者自最后复诊后就失去了联络，因此其余6名患者与其他患有鳞状细胞癌或腺癌的患者的疗效比较分析显示于表7中。
表7.气管腺样囊性癌的PTS100临床试验第III期
注：RECIST标准评估基于随访顺序1及6(给药30天后的筛检及复诊)的F1比较。
结果显示，本公开的医药组合物对于不同类型的肿瘤显示出不同的功效。相较于鳞状细胞癌或腺癌的治疗，本公开的医药组合物对于TACC的治疗更加有效。因此，本公开的医药组合物可用于治疗癌症，特别是TACC，并且能改善患者的生活品质及临床症状，如MAO。临床试验中并未观察到不良反应的显著增加。
本公开借由优选的例示性实施例所描述。但应当理解，本公开的范畴不限于所公开的实施例。相反地，旨在涵盖各种修改及类似的重新安排。因此，权利要求的范围应被给予最广泛的解释，以便涵盖所有的修改及类似的安排。

Claims (19)

1.一种用于治疗个体中腺样囊性癌的医药组合物，其中，所述医药组合物包含苯磺酰胺衍生物或其医药上可接受的盐，以及医药上可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述苯磺酰胺衍生物由下式(I)所表示：
或其医药上可接受的盐，
其中，R1至R7为各自独立选自H、C1-C6直链或支链烷基、C1-C6直链或支链烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环杂烷基、氨基及卤素所组成的组中的一种，或R6及R7彼此链接形成环，以及
其中，所述烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基及所述环未经取代或经一个或多个取代基取代。
3.根据权利要求2所述的医药组合物，其中，所述取代基选自苯基、卤素、氧代、醚、羟基、羧基、氨基、磺基及磺酰胺基所组成的组中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的医药组合物，其中，所述苯磺酰胺衍生物或其医药上可接受的盐选自下列所组成的组中的至少一种：对甲苯磺酰胺、邻甲苯磺酰胺、间甲苯磺酰胺、N-乙基邻甲苯磺酰胺、N-乙基对甲苯磺酰胺、N-环己基对甲苯磺酰胺、
5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述医药组合物具有从20cP至200cP的粘度。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，其中，所述医药组合物具有从40cP至60cP的粘度。
7.根据权利要求6所述的医药组合物，其中，所述医药组合物具有从47.2cP至48.4cP的粘度。
8.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述医药上可接受的载体选自由下列所组成的组中的至少一种：聚乙二醇、烷二醇、癸二酸、二甲基亚砜、乙醇及其组合。
9.根据权利要求8所述的医药组合物，其中，所述烷二醇是2-乙基-1,3-己二醇及丙二醇中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述苯磺酰胺衍生物以10重量％至50重量％的量存在。
11.根据权利要求10所述的医药组合物，其中，所述苯磺酰胺衍生物以20重量％至40重量％的量存在。
12.根据权利要求10项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物还包含20重量％至50重量％的聚乙二醇、5重量％至15重量％的丙二醇、1重量％至5重量％的癸二酸、10重量％至20重量％的2-乙基-1,3-己二醇、5重量％至10重量％的二甲基亚砜、以及重量％介于超过0重量％及30重量％之间的无水乙醇中的至少一种。
13.根据权利要求12所述的医药组合物，其中，所述医药组合物包含：含量约33重量％的苯磺酰胺衍生物、含量约35.5重量％的聚乙二醇、含量约16.4重量％的2-乙基-1,3-己二醇、含量约8.2重量％的丙二醇、含量约3.7重量％的癸二酸、以及含量约6.7重量％的二甲基亚砜。
14.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述医药组合物以肿瘤内、静脉内、皮下、皮内、鞘内、腹膜内、肌肉内或胸膜内给药于所述个体。
15.根据权利要求14所述的医药组合物，其中，所述医药组合物借由具有18G针头的针刺装置给药于所述个体。
16.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述腺样囊性癌是气管腺样囊性癌。
17.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述医药组合物中的苯磺酰胺衍生物以约1000mg/天至约3300mg/天的治疗有效量给药于所述个体。
18.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，所述医药组合物给药于所述个体每周1至4次。
19.根据权利要求1项所述的医药组合物，其中，所述医药组合物给药于所述个体的治疗期为1至3周。
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