TW201822762A - 用於治療腺樣囊性癌之新穎苯磺醯胺衍生物的醫藥組成物 - Google Patents

用於治療腺樣囊性癌之新穎苯磺醯胺衍生物的醫藥組成物 Download PDF

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Abstract

本揭露提供一種用於治療腺樣囊性癌之醫藥組成物，其包含苯磺醯胺衍生物及醫藥上可接受之載體。

Description

用於治療腺樣囊性癌之新穎苯磺醯胺衍生物的醫藥組成物
本揭露係關於一種用於治療腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)之方法，特別係使用包含苯磺醯胺衍生物之醫藥組成物於治療患有氣管腺樣囊性癌(tracheal adenoid cystic carcinoma,TACC)之個體。
腺樣囊性癌(ACC)為罕見的腺癌形式，其係描述起源於腺體組織中的任何癌症之廣義術語。ACC最常發生於唾液腺，但亦可廣泛地發生於其他地方(外分泌腺)，舉例言之，包括乳腺、淚腺，以及子宮頸、陰門、皮膚(包括耳朵的耵聹腺(ceruminal glands))、前列腺及氣管分支。由於其獨特的形態及組織發生，ACC的臨床表現、臨床結果、治療及治療反應與主要由鱗狀細胞癌(quamous cell carcinomas,SCC)組成的其他腫瘤完全不同。
成人中，有90%的氣管癌屬惡性。於惡性氣管腫瘤中，鱗狀細胞癌為最常見的組織(44%至63%)，而氣管腺樣囊 性癌(TACC)則占7%至16%的病例(Ann.Otolaryngol.Rhinol.,2015,3：1079)。TACC起源於氣道黏膜下腺，最終三分之一的TACC將引起惡性氣道阻塞(malignant airway obstruction,MAO)與其相關症狀(Adv.Ther.,2014,31：512-538)，係潛在危及生命的狀況。
原發氣管癌較為罕見，其僅占所有新確診的呼吸道癌的0.1%至0.4%，相當於全世界每年每一百萬人中有2.6件新發病例，而美國則係每年每一百萬人中不到2件病例(依據2015年美國人口計算，同等於每年641人)(J.Thorac.Cardiovasc.Surg.,1996,112：1522-1531)。這顯示了TACC的盛行率每年低於100件，故被列為罕見疾病。
依據過去的流行病學及健康統計顯示，吸煙仍是SCC的主要危險因子，但其似乎並不影響TACC的發生。TACC經常發生確診延遲的情況，其係因為患者胸部X光片上的肺部區域並無異常(Chest,1999,116：803-807)，且患有TACC的患者通常伴有如咳嗽、喘息及呼吸困難等症狀，故經常誤診為哮喘，直至數月甚至數年後才被確診(Mayo Clin.Proc.,1993,68：680-684)。
TACC一般被視為低度惡性腫瘤，惟其傾向於轉移至遠處，並經常於長時間的間隔後復發(Chang Gung Med.J.,2005,28：357-363)。經遠處轉移的存活期通常少於2年(Cancer,1994,73：1390-1397)。ACC通常係藉由直接擴大、黏膜下或神經周圍浸潤或血行轉移而擴散。最常見的為肺轉移，據報導，亦有腦、骨、肝、腎、腹部及心臟的轉移 (J.Thorac.Cardiovasc.Surg.,1996,111：808-913；Am.J.Surgery,1982,143：697-699；Cancer,1970,25：1448-1456)。
於疾病的早期階段，初級治療包括手術及視需要的術後放射治療(radiotherapy,RT)。藉由聯合治療，TACC的5年整體存活(overall survival,OS)率高達52%(Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.,2008,72：410-414；Ann.Thorac.Surg.,1990,49：69-77)。然而，切除術往往很難於下述狀況中施行：相鄰的關鍵組織受浸潤，特別是涉及到氣管末端的患者(Am.J.Otolaryngol.,2012,33：226-231；Cancer/Radiotherapie,2005,33：226-231)，亦或者腫瘤太大無法進行手術者。依據報告顯示，完全切除率僅42%至57%(Ann.Thorac.Cardiovasc.Surg.,2002,8：74-77)。由於無法切除超過6cm的氣管，故難以獲得陰性手術切緣，是以TACC容易發生局部復發(Am.J.Otolaryngol.,2012,33：226-231)。
放射治療(RT)係用作為無法切除TACC的主要治療方式。惟，TACC對於化療及RT的反應有限(Ann.Otolaryngol.Rhinol.,2015,3：1079)。相對於接受切除術之患者的5年存活率有52%，無接受切除術之患者(只接受放射治療者)的存活率則較低(5年存活率為33%)(Ann.Thorac.Surg.,2004,78：1889-1897)。
一般而言，目前的療法不具足夠的腫瘤/正常組織選擇性，故其功效受限於TACC中常見的浸潤性病變(Pan.Afr.Med.J.,2014,19：32)。另一方面，用於治療腺樣囊性癌的 FDA指定孤兒藥-多韋替尼鹼(Dovitinib)，多靶向激酶抑制劑，其於TACC治療中顯示出適度的抗腫瘤活性。臨床研究顯示，近94%的患者接受治療後病情穩定，惟完整的治療週期需要8週(Cancer,2015,121：2612-2617)，故於危及生命的氣道阻塞狀況下，此療法幾乎無法令人滿意。是以，目前仍然需要治療TACC患者的方法，其不僅能提供與物理治療/切除術一樣有效的腫瘤清除，同時亦具靶向治療的專一性。
甲苯磺醯胺已知係有效的抗真菌劑，其係用於治療感染真菌的植物及動物(例如：人)組織。美國專利第5,891,454號及第6,727,287號皆揭露含磺醯胺之組成物，其顯示抗癌及抗腫瘤壞死活性之功效。惟，本領域仍需要一種提供穩定濃度的甲苯磺醯胺及對於治療癌症有長效作用之可注射組成物。
本揭露之一具體實施例提供一種用於治療癌症之醫藥組成物。該醫藥組成物包含苯磺醯胺衍生物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載體。
本揭露之醫藥組成物具有從20至200cP之黏度。於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物具有從40至60cP之黏度，例如從47.2至48.4cP。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物之苯磺醯胺衍生物係由下式(I)所表示： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1至R7各別獨立選自由下列所組成之群組中之一者：H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環雜烷基、胺基及鹵素，或R6及R7彼此鏈接形成環，以及其中該烷基、烷氧基、環烷基、環雜烷基及該環是未經取代或經一個或多個取代基取代。於本揭露之一具體實施例中，該取代基可選自由下列所組成之群組中：苯基、鹵素、側氧基、醚、羥基、羧基、胺基、磺基及磺醯胺基。
於本揭露之一具體實施例中，該苯磺醯胺衍生物或其醫藥上可接受之鹽可選自由下列所組成之群組中之至少一者：對甲苯磺醯胺(p-TSA)、鄰甲苯磺醯胺、間甲苯磺醯胺、N-乙基鄰甲苯磺醯胺、N-乙基對甲苯磺醯胺、N-環己基對甲苯磺醯胺、
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥上可接受之載體可選自由下列所組成之群組中之至少一者：聚乙二醇(PEG)、烷二醇、癸二酸、二甲基亞碸(DMSO)、酒精及其組合。於本揭露之另一具體實施例中，該烷二醇可係2-乙基-1,3-己二醇及丙二醇中的至少一者。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物包含PEG-400、2-乙基-1,3-己二醇、丙二醇、癸二酸，以及DMSO。
於本揭露之一具體實施例中，該苯磺醯胺衍生物可以從10至50重量百分比的量存在。於本揭露之另一具體實施例中，該苯磺醯胺衍生物可以從20至40重量百分比的量存在。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物包含20至50重量百分比之PEG、5至15重量百分比之丙二醇、1至5重量百分比之癸二酸、10至20重量百分比之2-乙基-1,3-己二醇、5至10重量百分比之二甲基亞碸，以及重量百分比介於超過0及30之間之無水乙醇中的至少一者。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物包含：含量為33重量百分比之對甲苯磺醯胺(p-TSA)、含量為35.5重量百分比之PEG-400、含量為16.4重量百分比之2-乙基-1,3-己二醇、含量為8.2重量百分比之丙二醇、含量為3.7重量百分比之癸二酸，以及含量為6.7重量百分比之DMSO。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物可呈適於注射之形式。
本揭露之另一具體實施例為提供用於治療腺樣囊性癌之方法。該方法包含向有其需要的個體投予治療有效量之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包含苯磺醯胺衍生物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載體。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物可以腫瘤內、靜脈內、皮下、皮內、鞘內、腹膜內、肌肉內或胸膜內給藥於個體。
於本揭露之一具體實施例中，該方法係用於治療腺樣囊性癌，其可為氣管腺樣囊性癌。
1、4、7、10‧‧‧注射部位
2、5、8、11‧‧‧褪色部分
3、6、9‧‧‧擴散模式
第1A圖顯示藉由具有18cm的18G(18 Gauge)針頭之針刺裝置注射1mL的樣品A後，切割注射部位之照片；第1B圖顯示藉由具有18cm的18G針頭之針刺裝置注射1mL的樣品A後，切割注射部位之超音波圖像；第2A圖顯示藉由具有18cm的22G針頭之針刺裝置注射1mL的樣品A後，切割注射部位之照片；第2B圖顯示藉由具有18cm的22G針頭之針刺裝置注射1mL的樣品A後，切割注射部位之超音波圖像；第3A圖顯示藉由具有18cm的18G針頭之針刺裝置注射1mL的樣品B後，切割注射部位之照片；第3B圖顯示藉由具有18cm的18G針頭之針刺裝置注射1mL的樣品B後，切割注射部位之超音波圖像；第4圖顯示藉由具有18cm的22G針頭之針刺裝置注射1mL的樣品B後，切割注射部位之照片；第5圖顯示PTS-台灣及PTS-中國兩製劑之黏度測定結果(1厘泊(cP)=0.001帕斯卡x秒(Pa.S))。
下述實施例為舉例說明本揭露。鑒於本揭露之說明書 所揭露的內容，本技術領域中具有通常知識者可了解本揭露之其他優點。本揭露亦可如其他具體實施例所說明般的來實施或應用。於不違反本揭露精神及範疇下，可據不同的態樣及應用進而修改和/或更改該實施例。
應當注意的是，如於本說明書中所使用的單數形式「一」(a)、「一」(an)及「該」，除非特意且明確地限於單數指示，否則亦包括複數指示。術語「或」與術語「和/或」可互換使用，除非文中另有明確指示。
本揭露提供一種醫藥組成物或一種藥品，其具有從20至200cP之黏度。在一具體實施例中，本揭露提供一種包含苯磺醯胺衍生物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載體的醫藥組成物，其黏度係從40至60cP。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物顯示抗腫瘤活性，並包含苯磺醯胺衍生物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載體，其中該苯磺醯胺衍生物係由下式(I)所表示： 或其醫藥上可接受之鹽，其中R1至R7為各別獨立選自由下列所組成之群組中之一者：H、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C6直鏈或支鏈烷氧基、C3-C6環烷基、C3-C6環雜烷基、胺基及鹵素，或R6 及R7彼此鏈接形成環。
於本揭露之一具體實施例中，R1至R7中之烷基、烷氧基、環烷基、環雜烷基及該環係獨立地未經取代或經一個或多個取代基取代。於本揭露之另一具體實施例中，該取代基係選自由下列所組成之群組中：苯基、鹵素、側氧基、醚、羥基、羧基、胺基、磺基及磺醯胺基。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥上可接受之載體係選自聚乙二醇(PEG)、烷二醇、癸二酸、二甲基亞碸(DMSO)、酒精及其組合。該烷二醇的實例包括，卻不限於，2-乙基-1,3-己二醇及丙二醇。該PEG的實例包括，卻不限於，PEG-400。
於本揭露之一具體實施例中，該苯磺醯胺衍生物於組成物中之含量為10至50重量百分比。例如，醫藥組成物內的苯磺醯胺衍生物之含量下限值為選自於組成物中之10、15、20及25重量百分比，以及上限值為選自於組成物中之50、45、40及35重量百分比。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥上可接受之載體係選自20至50重量百分比之PEG、5至15重量百分比之丙二醇、1至5重量百分比之癸二酸、10至20重量百分比之2-乙基-1,3-己二醇、5至10重量百分比之二甲基亞碸，以及重量百分比介於超過0及30之間之無水乙醇中之至少一者。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物包含：含量約為33重量百分比之p-TSA、含量約為35.5重量百分 比之PEG-400、含量約為16.4重量百分比之2-乙基-1,3-己二醇、含量約為8.2重量百分比之丙二醇、含量約為3.7重量百分比之癸二酸，以及含量約為6.7重量百分比之DMSO。
本揭露亦提供一種使用腫瘤內注射所述醫藥組成物於治療ACC或ACC引起的症狀之方法。於本揭露之一具體實施例中，該ACC或ACC引起的症狀可選自由氣管腺樣囊性癌及惡性氣道阻塞所組成之群組中之至少一者。
於本揭露之一具體實施例中，該方法包含於個體之注射部位注射該醫藥組成物。於本揭露之一具體實施例中，該注射部位係可藉由超音波成像系統或支氣管鏡檢查來確定腫瘤內之部位。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物中的苯磺醯胺衍生物可以從每天1000mg至約3300mg，例如每天1650mg、每天1980mg及每天2640mg的治療有效量給藥於個體。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物可給藥於個體每週1至4次，例如每週2次及每週3次。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物給藥於個體的治療期可為1至3週，例如2週的治療期。
於本揭露之一具體實施例中，該方法進一步包含藉由使用超音波成像系統或支氣管鏡監測由注射所產生的至少一種狀態。於本揭露之一具體實施例中，該產生的狀態係擴散狀態。
於本揭露之一具體實施例中，該擴散狀態可藉由觀察該醫藥組成物從注射部位到周邊部位的擴散來確定。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物可在給藥於個體前裝載入具有18G針頭的針刺裝置內。
本揭露提供一種將醫藥組成物提供至組織中的方法，其包括藉由針刺裝置將醫藥組成物注射入組織中的注射部位，其中該醫藥組成物包含苯磺醯胺衍生物(如p-TSA)及醫藥上可接受之載體，且具有從20至200cP之黏度。於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物具有從40至60cP之黏度，例如從47.2至48.4cP，且該針刺裝置具有18G針頭。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物係以約0.1mL至0.2mL/秒的速率注射於個體。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物之注射係藉由超音波成像系統或支氣管鏡監測。
本揭露亦提供一種於組織中擴散醫藥組成物的方法，其包括藉由使用超音波成像系統或支氣管鏡來確定腫瘤邊界線及腫瘤內注射部位，並藉由針刺裝置將預定量的醫藥組成物注射入該腫瘤內的注射部位。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物包含苯磺醯胺衍生物(如p-TSA)及該醫藥上可接受之載體，以及具有從20至200cP之黏度。於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物具有從40至60cP之黏度，例如從47.2至48.4cP，且該針刺裝置具有18G針頭。
本揭露亦提供一種於局部腫瘤中積聚醫藥組成物以產生臨床有效結果的方法，其包括藉由針刺裝置將醫藥組成物注射入腫瘤內的注射部位，其中該醫藥組成物具有20至200cP之黏度，該腫瘤內注射部位可藉由超音波成像系統或支氣管鏡確定，且該針刺裝置具有18G針頭。
於本揭露之一具體實施例中，醫藥組成物之積聚可藉由超音波成像系統或支氣管鏡觀察。
本揭露亦提供一種監測醫藥組成物於組織中移動的方法，其包括藉由使用超音波成像系統的換能器(transducer)獲得圖像；藉由分析圖像來確定注射部位；於注射部位注射該醫藥組成物；以及觀察圖像的變化。
本揭露亦提供一種於局部腫瘤中積聚醫藥組成物並減少注射難度的方法，其包括藉由針刺裝置將醫藥組成物注射入腫瘤內注射部位，其中該針刺裝置具有18G針頭，以及該醫藥組成物具有從20cP至200cP之黏度；以及該腫瘤內注射部位可藉由超音波成像系統或支氣管鏡確定。
於本揭露之一具體實施例中，該方法進一步包括於超音波成像系統或支氣管鏡下提高該醫藥組成物注射的可見度。
本揭露亦提供一種於個體組織中擴散醫藥組成物以產生臨床有效結果的方法。該方法包括藉由針刺裝置將該醫藥組成物注射至組織的腫瘤內注射部位，其中該針刺裝置具有18G針頭，該醫藥組成物具有從20cP至200cP之黏度，該腫瘤內注射部位可藉由超音波成像系統或支氣管 鏡確定。
本揭露進一步提供一種使用超音波儀器來識別理想的位置或區域，主要是識別器官中腫瘤位置的方法，並同時監測醫藥組成物於腫瘤內注射時的擴散。
本揭露進一步關於一種使用超音波儀器來識別理想的位置或區域，主要是識別器官中腫瘤位置的方法，並同時監測含p-TSA組成物於腫瘤內注射時的擴散。
於本揭露之一具體實施例中，該醫藥組成物係呈適於注射之形式。舉例言之，該醫藥組成物可配製成澄清、無色、油狀、無菌的溶液，並包裝於3或5mL的玻璃安瓿中。
下述為進一步顯示當前揭露功效之明確具體實施例，惟其不限制於當前揭露之範疇。
實施例
藉由下述實施例進一步描述本揭露。惟，此等實施例僅是對本揭露做出例示說明，而非限制於本揭露之範疇及含義。實際上，本揭露的許多修改及變化對於本技術領域中具有通常知識者閱讀本說明書後將是顯而易見的，並可於不脫離其精神及範疇的情況下完成。
實施例1：包含甲苯磺醯胺之醫藥組成物的黏度(樣品A及B)
本實施例採用了兩種不同的樣品。樣品A含33重量百分比之p-TSA、35.5重量百分比之PEG-400、16.4重量百分比之2-乙基-1,3-己二醇、8.2重量百分比之丙二醇、 3.7重量百分比之癸二酸、6.7重量百分比之DMSO以及1.5重量百分比之無水乙醇。樣品B為樣品A與額外無水乙醇的體積比為5至2的混合物(樣品A：99.5%乙醇=5：2，體積：體積)。
本實施例所採用之樣品，特別是樣品A，其係在隨後的實驗之前已擱置約三年，而本技術領域中具有通常知識者將理解，從此等樣品中獲得的數據可能與新鮮製備的等效溶液有所偏離，而此等數據之偏差係可被允許的。
測量樣品A之黏度以確定其黏度適合肝癌、肝腫瘤和/或肝癌之治療。本研究中使用的模式係布魯克菲爾德數字黏度計(Brookfield Digital Viscometer)，HADV-1模式。本研究係按照裝置操作說明書(No.M/92-0210O604)的指示進行。本研究之步驟係於此簡要地併入及說明。
本研究使用0.5mL之樣品A及0.5mL之樣品B。建議使用轉軸(CPE-40)，為使能與約0.5mL的樣品體積相容。將該轉軸分別浸在樣品中。本實驗係於室溫下進行，且速度設定為100RPM。進行多次黏度測量，於所獲得的數值穩定並收斂到穩定範圍之前與當下記錄的所有黏度數據。如表1所示，樣品A的扭矩介於71.9%及73.7%之間，黏度為40至60cP(厘泊)，或集中值(centralized value)為47.2至48.4cP。樣品B的扭矩介於28.6%及35.5%之間，黏度為18.2至23.3cP。
本研究旨在提出兩種不同黏度的組成物及建立黏度不同的影響，此等影響可能進一步影響注入組織或器官時組成物的滯留時間、擴散及積聚情況。本技術領域中具有通常知識者可理解，具有相同製備過程的不同組成物、具有不同製備過程的不同組成物，及具有不同製備過程的相同組成物，可產生具有相同或不同黏度測量值的相同或不同組成物。
實施例2：樣品A及B於動物模式中之擴散及滯留
為評估不同組成物黏度對於活組織或器官的影響(活體外研究)，於適當的倫理及道德標準下進行動物研究。尤其，該實驗旨在評估當醫療操作者使用針刺裝置，將含有p-TSA之醫藥組成物注射於組織或器官，較佳係肝臟，更佳係肝臟中癌性組織時的狀況。已知超音波可顯示肝細胞癌的位置，並可識別腫瘤邊界(參酌Eric K.Outwater,Imaging of the Liver for Hepatocellular Cancer,Cancer Control.Vol.17,No.2,April 2010)。本實驗旨在檢查超音波裝置於識別組織或器官中的理想注射位置、區域、部位或範圍的能力，且同時監測該注射過程、條件、需求及結 果。
本實驗係由訓練有素之研究人員及醫師所進行。本實驗所使用的材料如下：儲存於便攜式低溫容器中的新鮮豬肝、18cm的18G針頭、18cm的22G針頭、10mL的注射器、如表1所示的樣品A、樣品B(樣品A：99.5%乙醇=5：2，體積：體積)、無水乙醇(Sigma Aldrich #32205)以及東芝Aplio 500-S500的超音波儀器(超音波成像系統)。
本實驗係藉由下述步驟進行：
1.使用換能器將超音波傳導膠均勻地施予豬肝表面的一部分。然後將換能器固定於可清楚顯示成像的位置，並記錄肝表面下約1至2cm處為預定注射部位。
2.將約5mL的樣品裝載入具有18cm的18G針頭之針刺裝置，以預先製備經裝載的針刺裝置。
3.將針部插入直到尖端到達注射部位為止。針部插入後，以每秒0.1至0.2cc的速率將樣品注入注射部位。記錄分佈、擴散及滯留狀態的圖像。由執行注射的醫師確認是否可藉由超音波成像系統識別注射之可見度及注射的容易度/難度。基於S1至S5的評分系統測量可見度，其中S1反映著清晰可見，而S5反映著看不見。基於A1到A5的評分系統測量容易度/難度，其中A1反映著易於注射，而A5反映著不可注射(不能注入組織內)。
4.注射1mL樣品後，將針頭取出並立即觀察及記錄樣品的滲漏，該滲漏主要源自於針插入後所造成的刺孔。
5.將樣品放置一段時間以供組織反應，直到進一步觀 察。於注射部位進行切口，並觀察與記錄樣品的擴散及分佈。
使用18cm的22G針頭進行相同的流程。因此，本實驗總共提供了四組數據，亦即，使用18G針頭的樣品A、使用18G針頭的樣品B、使用22G針頭的樣品A、及使用22G針頭的樣品B。
參見第1A及1B圖所示的結果，其顯示藉由具有18cm的18G針頭之針刺裝置注射1mL的樣品A後切開的注射部位。如第1A圖所示，注射部位1係由圓圈所表示。注射部位1顯示褪色部分2，其表示由於樣品A和組織之間的相互作用而引起的蛋白質變性。如果將該組成物注射至腫瘤中，此種蛋白質變性將破壞及使細胞壞死，其係臨床效果之一。如第1B圖所示，擴散模式3係由圓圈所表示。擴散模式3顯示樣品係侷限及積聚於一個區域內。藉由醫師所提供之結果顯示，容易度/難度等級為A3，可見度等級為S2。於此種條件下從組織中取出針後，並沒有觀察到任何可識別的滲漏。
參見第2A及2B圖，其顯示藉由具有18cm的22G針頭之針刺裝置注射1mL的樣品A後切開的注射部位。如第2A圖所示，注射部位4係由圓圈所表示。注射部位4顯示褪色部分5，其表示由於樣品A和組織之間的相互作用而引起的蛋白質變性。如第2B圖所示，擴散模式6係由圓圈所表示。擴散模式6顯示樣品係侷限及積聚於一個區域內。藉由醫師所提供之結果顯示，容易度/難度等級為 A4，可見度等級為S3，其表明使用22G針頭比18G針頭更難以注射，且於超音波成像下，其成像也比18G針頭來得更加不可見。於此實驗中，只觀察到一小滴的少量滲漏，起初可識別出來，但隨後便被吸收回組織內。
參見第3A及3B圖，其顯示藉由具有18cm的18G針頭之針刺裝置注射1mL樣品B後切開的注射部位。如第3A圖所示，注射部位7係由圓圈所表示。注射部位7顯示褪色部分8，其表示由於樣品B和組織之間的相互作用而引起的蛋白質變性。褪色部分8亦顯示，顏色褪色部分在未接觸到的組織和有相互作用的組織之間有著較不清楚的界限，其表明樣品更強地擴散到組織中。如第3B圖所示，擴散模式9係由圓圈所表示。擴散模式9顯示樣品沒有被徹底地侷限，且未接觸到的組織和有相互作用的組織之間的邊界為不可明確辨別。藉由醫師所提供之結果顯示，容易度/難度等級為A2至A3，可見度等級為S1。該可見度之差異可能係因組成物的不同所造成。於超音波成像下，樣品B於實驗中具有比樣品A更高的可見度及增加的擴散模式。該等擴散現象使樣品無法約束、限制並侷限於理想的區域中。幾乎沒有辨別到樣品從針刺所造成的刺孔滲漏。
現請參見第4圖，其顯示藉由具有18cm的22G針頭之針刺裝置注射1mL的樣品B後切開的注射部位。如第4圖所示，注射部位10係由圓圈所表示。注射部位10顯示褪色部分11，其表示由於樣品B和組織之間的相互作用而引起的蛋白質變性。藉由醫師所提供之結果顯示，容易度/ 難度等級為A4，可見度等級為S4。當注射樣品B時，醫師的評語為難以將樣品推入組織內，且比之前的實驗需要更長的時間，因此提供了更多的時間讓樣品擴散至組織內。於超音波成像下，更廣的擴散模式亦反映出較差的可見度。此外，注射期間由於過度加壓注射器引起爆裂，而導致一定量的樣品被散佈在表面上。再次，擴散現象使得樣品無法被約束、限制並侷限於理想的區域中。
依據醫師之評論，18cm的18G針頭之針刺裝置與樣品A的組合係組織內注射的較佳治療設置。
擴散及滯留實驗之結果係匯總於表2中。
結合來自於樣品的黏度測量及肝臟注射的數據，本揭露顯示，就理想的擴散模式、約束狀態或積聚狀態而言，於肝組織中存在著理想的醫藥組成物黏度，其對於注射部位造成理想的臨床效果。理想的腫瘤內注射抗癌藥物取決於抗癌劑的效能和療效，以及注射後抗癌劑的分佈。理想的分佈狀態係抗癌劑在理想的時間段內侷限於腫瘤內部。 抗癌藥物於腫瘤組織內及從腫瘤組織內至正常組織的擴散，可能最終導致正常組織的損傷。另一方面，如果黏度太高，則分佈太低，將使得該試劑僅會積聚於目標區域，並降低試劑的臨床效果。本揭露顯示，當包含p-TSA的醫藥組成物具有從40至60cP，或從47.2至48.4cP之黏度時，該特定試劑的注射具有理想的分佈及擴散特徵，包括易於觀察、易於注射，且導致有助於緩慢釋放試劑的擴散模式，延長該區域的反應時間，減少試劑於組織中的潛在代謝，並使試劑不會太快地擴散至非目標區域的周邊組織中。本揭露亦顯示超音波成像係幫助醫師找到理想注射部位並監測包含p-TSA的醫藥組成物於肝腫瘤內注射中之擴散狀態的輔助工具。
然而，本技術領域中具有通常知識者可理解，包含p-TSA且黏度為從20至200cP，例如從40至60cP及從47.2至48.4cP的任何一種醫藥組成物，均可展現肝腫瘤內注射的理想分佈模式，而樣品A僅是具理想黏度的例示性實施例。
本揭露進一步顯示包含苯磺醯胺衍生物且黏度為從20至200cP，例如從40至60cP及從47.2至48.4cP的醫藥組成物與具有18G針頭的針刺裝置之結合後，可展現腫瘤內注射組成物的理想容易度/難度。本文於此說明18G針頭的定義。18G針頭的標稱外徑為1.270mm±0.013mm，標稱內徑為0.838mm±0.038mm，標稱壁厚為0.216mm±0.013mm。
本揭露顯示，當組成物的黏度為從40至60cP且使用18G針頭時，操作效率(可見度和容易度/難度)及治療特徵(主要是組成物的擴散、積聚和滯留)將達到理想的平衡；而當使用18G針頭，黏度為18.2至23.3cP時，所述理想的平衡則受到破壞。因此，操作效率及治療特徵之間的理想平衡閾值位於23cP及40cP之間，差異為17cP。應當注意的是，黏度計係使用500cP作為校準標準溶液，而純水的黏度則為1cP。最大測量能力為21800cP，最小測量能力則為7cP。因此，17cP的差異係非常小，並無須進一步區分。然而，此等的小差異將導致組成物注射至組織的過程中有著顯著的差異。綜上所述，本揭露提供一種包含苯磺醯胺衍生物的醫藥組成物(P)，其黏度大於23cP至40cP之間的任何數值(PX，其中40cPX23cP)，並展現於操作效率及治療特徵之間的理想平衡。
實施例3：包含甲苯磺醯胺之醫藥組成物的黏度(PTS-台灣及PTS-中國製劑)
本實施例使用兩種不同的製劑，亦即，PTS-台灣及PTS-中國。PTS-中國製劑包含30重量百分比之p-TSA(Sigma Aldrich)、30重量百分比之PEG-400、15重量百分比之2-乙基-1,3-己二醇、8重量百分比之丙二醇、4重量百分比之癸二酸、5重量百分比之DMSO，以及8重量百分比之無水乙醇。PTS-台灣製劑的組成與PTS-中國相同，除了其中的p-TSA係由發明者合成之外。下述為該兩種製劑的製備方法。將p-TSA、PEG-400及2-乙基-1,3-己二醇 混合於容器內，攪拌的同時從85℃加溫至95℃以形成溶液A。將癸二酸及丙二醇混合於另一個容器中，攪拌的同時從85℃加溫至95℃以形成溶液B。將DMSO及一部分的無水乙醇加入容器內，混合攪拌均勻以形成溶液C。將溶液A及溶液B的混合物冷卻至60℃後，加入溶液C。將該混合溶液冷卻至室溫後，加入剩餘的無水乙醇，接著藉由孔徑為0.45μm的濾膜過濾，以獲得待測樣品。
為測定PTS-台灣及PTS-中國製劑的黏度，將該待測樣品保存於25℃水浴中。將流變儀(HAAKE RS-1，Thermo Fisher Scientific Co.Ltd.)設定於25℃，剪率為0(1/s)至1000(1/s)。校準該流變儀後，藉由移液管將約3mL的樣品裝入流變儀的樣品槽中，接著於不同的剪率下測定樣品的黏度。測定結束後使用酒精及水清理樣品槽。測定不同的樣品前，再次校準流變儀。第5圖顯示PTS-台灣及PTS-中國製劑之測定黏度的結果。
實施例4：苯磺醯胺醫藥組成物(PTS100)的性質
用於腫瘤內注射給藥的醫藥組成物PTS100係澄清、無色、油狀、無菌的溶液，其包含如表3所示的成分，並可包裝於3或5mL的玻璃安瓿中。PTS100含330mg/mL的p-TSA活性藥物。
下述為說明及測定PTS100的性質。
光敏性
於室溫及照明水平從4500至5500 Lx環境中儲存0、5、10天後，所有PTS100產品的外觀、特殊物質檢查及p-TSA含量分析顯示沒有顯著的變化。其結果證明PTS100對於短期的曝光不敏感。
穩定性
PTS100的穩定性測試係於24個月內依照下述儲存條件完成：25±2℃、60±5%的相對濕度(RH)及40±2℃、75±5%RH
實施例5：臨床試驗中使用PTS100治療TACC的療效 患者人數
依據下述標準篩選患有非小細胞肺惡性氣道阻塞的患者：年齡介於18至83歲；藉由病理學確診為患肺癌者；右支氣管或左支氣管超過2/3阻塞；藉由CT掃描、支氣管鏡、MRI或X射線成像證實氣管超過1/2阻塞。
研究招募
基於生物統計學有效性，最初計劃納入研究的個體總人數為89。本研究一開始總共招募了90名個體。本研究總共有8件TACC病例。
給藥方式
對於中樞氣道非小細胞肺癌(NSCLC)腫瘤嚴重阻塞的患者，PTS100係藉由支氣管鏡之腫瘤內注射方式給藥。所有個體必須進行PTS100治療的門診手術。對於每次注射，患者的生命機能將於治療期間受監測，而生命徵象檢查則係於手術後確認。
對於給藥方法，首先係從玻璃安瓿中吸出5mL的PTS100，並與配方溶劑充分混合。混合後，PTS100藉由穿刺針緩慢的注入腫瘤內。於每次注射前，使用生檢鉗去除壞死組織。PTS100的治療週期為2週，治療週期的注射劑量為每週2至3劑。第一個治療週期必須包括4次以上 的治療。
PTS100/乙醇混合物的劑量可為0.1至1.5mL(相當於0.07至1mL的PTS100)，依據腫瘤的大小，最大劑量為7mL(5mL PTS100)。任何一天的PTS100/乙醇混合物之最大累積劑量為14mL(10mL PTS100)。應當留意的是，注射次數可基於壞死腫瘤的範圍，並且應被確定為使整個腫瘤壞死。
研究設計
開放式作業、單臂實驗、非隨機分配研究。
研究結果
本研究招募了90名個體；其中88名個體(73名男士及15名女士，中位年齡為57.5歲(22至80歲之間))納入於全分析集(full analysis set,FAS)中，其中72名個體完成了所有的研究治療，並納入於符合方案集(per protocol set,PPS)中。於88件病例中，75%為鱗狀細胞癌，12.5%為腺癌。於FAS的患者中，52.3%為IV期，42%為IIIB期。
評估功效的主要終點係依據目標腫瘤的客觀分辨率及氣道阻塞的改善，且其係按照固體腫瘤反應評估標準(RECIST)及世界衛組織WHO標準，藉由電腦斷層掃描(CT)測定，並於最後一次劑量後的第七天(「結束訪診」)及結束訪診後的第30天(「後續復診」)進行評估。表4及5為總結FAS及PPS的療效指標。
來自於NSCLC嚴重MAO臨床試驗的TACC患者
於所納入的個體中，有8名患者被確診並分類為患有TACC者。表6表示TACC患者的反應率。治療後7天及30天的氣管阻塞率降低至70%以上，且根據固體腫瘤反應評估標準(RECIST)，達到87.5%以上的客觀反應率。此外，該8名患者的3年存活率為100%(8/8存活)，5年存活率為60%(5/8存活)。儘管這8名患者的存活率與目前的護理標準相似，但與其他物理治療相比，PTS100注射液提供無病邊界(disease-free margin)，以避免未來局部復發及遠處轉移的可能性。
8名TACC患者中，有2名患者自最後復診後就失去了聯絡，因此其餘6名患者與其他患有鱗狀細胞癌或腺癌 的患者之療效比較分析係顯示於表7中。
結果顯示，本揭露的醫藥組成物對於不同類型的腫瘤顯示出不同的功效。相較於鱗狀細胞癌或腺癌的治療，本揭露的醫藥組成物對於TACC的治療更加有效。因此，本揭露的醫藥組成物可用於治療癌症，特別是TACC，並且能改善患者的生活品質及臨床症狀，如MAO。臨床試驗中並未觀察到不良反應的顯著增加。
本揭露係藉由較佳例示性實施例所描述。惟，應當理 解，本揭露之範疇不限於所揭露的實施例。相反地，係旨在涵蓋各種修改及類似的重新安排。因此，申請專利範圍的範圍應被給予最廣泛的解釋，以便涵蓋所有的修改及類似的安排。

Claims (19)

  1. 一種醫藥組成物於製備治療個體中腺樣囊性癌之藥物之用途，其中，該醫藥組成物包含治療有效量之苯磺醯胺衍生物或其醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載體。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該苯磺醯胺衍生物係由下式(I)所表示： 或其醫藥上可接受之鹽，其中，R 1至R 7為各別獨立選自由H、C 1-C 6直鏈或支鏈烷基、C 1-C 6直鏈或支鏈烷氧基、C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環雜烷基、胺基及鹵素所組成之群組中之一者，或R 6及R 7彼此鏈接形成環，以及其中，該烷基、烷氧基、環烷基、環雜烷基及該環係未經取代或經一個或多個取代基取代。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該取代基係選自由苯基、鹵素、側氧基、醚、羥基、羧基、胺基、磺基及磺醯胺基所組成之群組中之至少一者。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中，該苯磺醯胺衍生物或其醫藥上可接受之鹽係選自由下列所組成之群組中之至少一者：對甲苯磺醯胺、鄰甲苯磺醯胺、 間甲苯磺醯胺、N-乙基鄰甲苯磺醯胺、N-乙基對甲苯磺醯胺、N-環己基對甲苯磺醯胺、
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物具有從20至200cP之黏度。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中，該醫藥組成物具有從40至60cP之黏度。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中，該醫藥組成物具有從47.2至48.4cP之黏度。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥上可接受之載體係選自由下列所組成之群組中之至少一者：聚乙二醇(PEG)、烷二醇、癸二酸、二甲基亞碸(DMSO)、酒精及其組合。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中，該烷二醇係2-乙基-1,3-己二醇及丙二醇中的至少一者。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該苯磺醯胺衍生物係以從10至50重量百分比的量存在。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中，該苯磺醯胺衍生物係以從20至40重量百分比的量存在。
  12. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中，該醫藥組成物復包含20至50重量百分比之PEG、5至15重量百分比之丙二醇、1至5重量百分比之癸二酸、10至20重量百分比之2-乙基-1,3-己二醇、5至10重量百分比之二甲基亞碸、以及重量百分比介於超過0及30之間之無水乙醇中的至少一者。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中，該醫藥組成物包含：含量約33重量百分比之苯磺醯胺衍生物、含量約35.5重量百分比之PEG、含量約16.4重量百分比之2-乙基-1,3-己二醇、含量約8.2重量百分比之丙二醇、含量約3.7重量百分比之癸二酸、以及含量約6.7重量百分比之DMSO。
  14. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物係以腫瘤內、靜脈內、皮下、皮內、鞘內、腹膜內、肌肉內或胸膜內給藥於該個體。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中，該醫藥組成物係藉由具有18G針頭的針刺裝置給藥於該個體。
  16. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該腺樣囊性癌係氣管腺樣囊性癌。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物中的苯磺醯胺衍生物係以約1000mg/天至約3300mg/天的治療有效量給藥於該個體。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物係給藥於該個體每週1至4次。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該醫藥組成物給藥於該個體之治療期為1至3週。
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