KR102178252B1 - 피부 주사가능한 멸균 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 가교결합제로서 적어도 하나의 내생 폴리아민의 유효량 이상의 존재 하에 히알루론산 또는 이의 염으로부터 유도된 가교결합된 히알루론산 겔에 관한 것이며, 상기 가교결합은 상기 히알루론산 및 상기 내생 폴리아민(들)의 커플링(coupling)에 유리한 조건 하에 수행된다.

Description

피부 주사가능한 멸균 조성물{Dermal injectable sterile composition}
본 발명은 히알루론산 또는 이의 염에 기초하고 피부 결점(defects) 및 결함(imperfections)의 처치(treatment)를 위한 멸균 주사가능한 조성물의 기술분야에 관한 것이다.
자연적으로 피부에 존재하는 히알루론산은 이의 점탄성 및 물을 흡수하는 매우 높은 성향으로 알려져 있다. 이의 특징은 피부의 탄성에 광범위하게 기여한다.
이의 특성 및 이의 생체 적합성, 내성 및 독성 부족의 본질을 고려할 때, 장점은 의약 및 화장품 분야에 다양한 적용, 특히 심미적 수단에, 현재 10년 이상 동안 이 화합물에 받아들여져 왔다.
따라서, 히알루론산은 일반적으로 고려 부위에 피부에 직접 주사를 통해, 주름을 충전하고 주름 또는 피부 함몰(depression)에 의해 나타나는 피부 구조의 국소적 약화를 감소 또는 제거하는데 사용된다.
비변형된 히알루론산은 완전히 생체 적합하며 내생(endogenous) 히알루론산과 동일하다.
그러나, 히알루론산은 필수적으로 가교결합된 히알루론산을 기초로하는 겔의 형태로 사용되고, 따라서 분해(degradation), 열 및 따라서 멸균에 대해 이러한 특정한 형태의 증가된 저항성이 주어진 변형된 형태이다.
이들 가교결합된 히알루론산 겔은 다양한 제조 방법에 의해 수득될 수 있다. 일반적으로 이들 과정은 두가지 주요 단계, 수성 겔로 이를 변화시키기 위해 히알루론산을 수화시키는 것을 포함하는 첫번째 단계 및 이의 가교결합을 유도할 수 있는 제재(또는 "가교제"를 의미)의 존재 하에 상기 수성 겔을 가교결합하는 두번째 단계를 요구한다. 상기 제재는 에폭사이드, 알데하이드, 폴리아지리딜 또는 디비닐설폰(DVS), 또는 부탄디올 디글리시딜 에터(BDDE)로부터 주로 선택되고 따라서 성질은 합성물이다.
이들 절차의 설명으로서, 이러한 내용은 특히 US　2006/0105022, WO　2006/056204 및 US　2007/0036745의 문헌 내에 설명된 내용으로 이루어질 수 있다.
현재 시판중이며 통상적인 가교제와 함께 얻을 수 있는 가교결합된 겔은 일반적으로 4% 이상의 변형 정도, 또는 10% 까지의 변형 정도를 갖는다.
본 발명의 목적에 있어서, 용어 "변형도"는 히알루론산에 부착된(attached) 가교제의 몰(moles) 수 및 상기 가교결합된 겔을 형성하는 히알루론산의 몰의 수 사이의 비율을 나타내기 위한 것이다. 이러한 정량은 특히 가교결합된 겔의 1D 1H NMR 분석에 의해 측정될 수 있다.
표현 "히알루론산의 몰 수"는 히알루론산의 반복적인 이당(disaccharide) 단위, 베타-1,4 및 베타-1,3 글루코시드 결합을 교차시킴으로써 다른 하나에 연결된 D-글루쿠론산 및 D-N-아세틸글루코사민으로 구성된 이당 단위의 몰 수를 의미하는 것이다.
그러나, 내생 히알루론산에 점점 최대한 가까운 관점과 함께, 낮은 정도의 변형을 갖는 가교결합된 히알루론산 겔을 갖는 것이 바람직할 것이다.
인정하건대, 낮은 정도의 변형을 갖는 가교결합된 겔(즉 1% 내지 2%)은 이미 제안되었다. 불행히, 그들은 응집력이 약함이 입증되었고 파쇄에 낮은 내성을 가진다. 이들 결점은 제한된 점탄성 범위를 통해 특히 진동 유동(oscillatory rheology)에서 그들을 나타낸다(점탄성 범위는 스트레스 스위프(sweep)의 측정 동안 G'가 일정하게 유지되는 스트레스 범위에 의해 나타난다. 상기 점탄성 범위의 규모는 특히 크로스오버 스트레스, 즉 G' 값이 감소하며 G''의 값에 동일한 스트레스를 측정함으로써 평가될 수 있다).
따라서 이러한 양상은 주름을 충전하는데 적용을 위해 향상된다.
보다 구체적으로, 동시에 보여지는 역학적 성질의 관점이 만족스러우면서, 가장 낮은 가능한 정도의 변형을 갖는 가교결합된 히알루론산의 겔에 대한 필요가 있다.
따라서, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 히알루론산 또는 이의 염에 기초하는 피부 결점(defects) 및 결함(imperfections)의 처치(treatment)를 위한 멸균 주사용 조성물을 제공하는 것이다.
모든 예상과 달리, 발명자들은 가교결합 단계가 화합물의 특정한 타입의 존재 하에 수행될 때 이러한 겔이 얻어질 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 가교결합제로서 적어도 하나의 내생 폴리아민의 유효량 이상의 존재 하에 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합으로부터 유도된 가교결합된 히알루론산 겔이며, 상기 가교결합은 상기 히알루론산 및 상기 내생 폴리아민(들)의 공유 커플링(coupling)에 유리한 조건 하에 수행된다.
인정하건대, 본 발명에 따라 고려된 그들로부터 뚜렷함에도 불구하고, 폴리아민은 이미 가교결합된 히알루론산 하이드로겔의 형태로 제안되었다.
따라서, Xiang Mei Yuan et al. (Journal of biomaterials Applications 0(0) 1-9; 27 February 2012) 및 Junseok Yeom et al. (Bioconjugate Chem., 1991(2) 232-241)의 공개 문헌, 및 또한 WO　2012/008722 출원은 헥사메틸렌디아민(HMDA)의 존재 하에 가교결합된 히알루론산(HA) 하이드로겔을 제공한다. 그러나, 고려된 폴리아민, 즉 헥사메틸렌디아민(HMDA)는 합성 디아민이며 따라서 내생 디아민이 아니다. 더욱이, 상기 선행기술에서 사용된 가교결합제(HMDA)의 양은 25% 내지 72% 범위이며 5% 내지 35%의 매우 높은 변형도를 초래한다.
용어 "가교결합제의 양"은 겔을 합성하는데 사용된 폴리아민(들)의 몰 수 및 히알루론산의 몰 수 사이의 비율을 의미한다.
최종적으로, 본 발명의 실시예에서 벗어나, HA-HMDA 겔은 본 발명에 따라 수득된 이들에 비해 역학적 특성의 관점에서 현저하게 유효성이 낮은 것으로 입증된다.
본 발명에 따라 고려된 내생 폴리아민과 관련하여, 출원 WO　2008/015249은, 이의 일부에 대하여, 항노화 활성제 및 항산화제로서 국소적 사용에 히알루론산 입자와 함께 사용하기 위해 제안한다. 명백한 이유로, 이러한 혼합물은 본 발명에 따라 고려된 겔과 매우 다르다.
Di Meo et al. (Biomacromolecules, 2006, 7:1253-60)의 공개 문헌은 Ugi 반응 또는 히알루론산 및 스페르미딘의 응축을 통한 하이드로겔의 형성을 설명한다. 따라서 이는 본 발명에서 고려된 것과 다른 메커니즘을 포함한다. 더욱이, 따라서 수득된 본 발명에 따라 사용되는데 전용이 아닌 하이드로겔은 고?t량의 가교제(5% 내지 25%)를 사용하는 과정으로부터 생산된다.
따라서 본 발명자들은 내생 폴리아민이 상기 설명된 예상, 즉 통상적으로 고려되는 가교결합제에서 발견되는 것에 비해 감소된 변형도 및 특히 만족할만한 역학적 특성 및 멸균 내성을 가지는 것에 따라 가교결합된 히알루론산 겔을 수득하는데 선택되는 가교결합제를 이루는 것을 발견하였다.
실제로 본 발명에 따르는 가교결합된 겔은 현저하게 감소된, 즉 1% 미만 또는 동일한 변형도를 갖는 반면, 동시에 역학적 특성의 관점에서 만족된다.
또한 본 발명에 따라 가교결합된 겔은 대부분의 살아있는 유기체 및 특히 인간에 자연적으로 존재하는 화합물로 구성된 장점이 있다.
상기 모조자연적(pseudonatural) 특성의 관점으로부터, 이는 상기와 같은 점에서 증가하는 소비자의 요구를 만족시킨다.
최종적으로, 본 발명에 따라 고려된 내생 폴리아민에 내재된 특성은 본 발명에 따라 수득된 가교결합된 히알루론산 내에 보존될 가능성이 있다. 마침, 이들 특성이 항산화 효과, 또는 심지어 항노화 효과를 가지는 한, 그들은 본 발명의 맥락에서 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 생리학적으로 허용가능한 매질(medium), 본 발명에 따르는 적어도 하나의 가교결합된 히알루론산 겔을 포함하는, 멸균 주사가능한 피부용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적에 대하여, 용어 "피부"는 얼굴, 목, 목선(neckline), 손, 두피, 복부 및/또는 다리 뿐만 아니라 입술의 피부를 포함한다.
용어 "멸균"은 피부 내 또는 피부를 통한 투여, 특히 표피내(intraepidermal) 및/또는 피내(intradermal) 및/또는 피하(subcutaneous) 투여에 필요한 무해함을 포함하는, 본 발명에 따르는 조성물 내에 고려되는 화합물을 보장할 수 있는 환경을 주는 것을 의미한다. 특히, 이는 숙주 유기체 내 불리한 부반응을 일으킬 수 있는 어느 오염체를 제거하기 위해, 상기 화합물을 포함하며 주사 기술에 따라, 예를 들어 메소테라피(mesotheraphy) 기술에 따라 투여되는 조성물에 필수적이다.
본 발명의 목적에 대하여, 용어 "주사가능한"은 역학적 특성이 고려된 용도, 즉 피부 내 또는 피부를 통한 이의 투여, 특히 주름 충전에 적절한 조성물을 의미한다.
따라서, 본 발명에 따르는 조성물은 미세 피하주사 바늘(특히 18 G 미만, 또는 27 G 미만의 직경을 갖는)을 통해 주사가능하며, 45˚미만의 위상각(δ)과 함께, 유리하게 20 내지 1000 Pa, 바람직하게 40 Pa 내지 400 Pa의 탄성률(G')을 갖는다.
상기 탄성률(G') 및 위상각(δ)은 본 발명에 정의된 프로토콜에 따라 측정된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 본 발명에 따르는 적어도 하나의 가교결합된 히알루론산 겔을 포함하는 피부용 또는 화장용 조성물을 제공하는 것이다.
이러한 실시예는 투여 경로의 관점에서 어떠한 제한됨이 없이, 결과적으로 상기 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 허용한다.
본 발명의 다른 측면에 따라, 본 발명의 목적은 하기를 포함하는 키트를 제공하는 것이다:
- 본 발명에 따르는 가교결합된 히알루론산 겔 또는 본 발명에 따르는 조성물의 적어도 일 투여량을 포함하는 패키지; 및
- 상기 투여량의 투여에 전용되는, 피부 내 또는 피부를 통해 주사하기 위한 장치 또는 피부의 미세천공을 위한 장치.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 피부 부피 결함을 충전하고 특히 주름을 충전하기 위하여, 본 발명에 따르는 가교결합된 겔 또는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 만성적 노화의 피부 징후(cutaneous signs) 및/또는 스트레스, 대기 오염, 담배 또는 자외선(UV) 방사선에 장시간 노출과 같은 외부 요소에 의해 유발되는 피부 징후를 예방 및/또는 처치(treatment)하기 위하여, 본 발명에 따른 가교결합된 겔 또는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 피부의 표면 외관의 변형을 예방 및/또는 처치하기 위한 본 발명에 따르는 가교결합된 겔 또는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 피부의 점탄성 또는 생역학적 특성의 변형을 예방 및/또는 처치하기 위한 본 발명에 따르는 가교결합된 겔 또는 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적에 대하여, 용어 "예방"은 증상 발현의 위험을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 목적은 본 발명에 따르는 가교결합된 겔 또는 조성물을 피부 내 또는 피부를 통해 투여하는 적어도 하나의 단계를 포함하는 피부 미용 처치 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 다음은 하기로 이루어진 적어도 하나의 단계를 포함하는 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합된 겔을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 비가교결합된 상태의 히알루론산 또는 이의 염의 수성 겔을 제공하는 단계,
b) 적어도 하나의 내생 폴리아민의 유효량에 상기 단계 a)에서 수득된 겔을 접촉시키는 단계,
c) 단계 b)에서 형성된 상기 혼합물을 가교결합하며, 상기 가교결합은 상기 히알루론산 및 상기 내생 폴리아민(들)의 공유 커플링에 유리한 조건 하에 수행하는 단계, 및
d) 상기 가교결합된 하이드로겔을 회복하는 단계.
특정한 일 실시예에 따르면, 상기 방법은 또한 이의 가교결합을 중단시키는데 유리한 조건에 가교결합된 겔을 노출시키는 것으로 이루어진 가교결합을 중단시키는 단계 e)를 포함하며, 이는 회복 단계 d)와 공동으로 함께 또는 이후에, 사전에 이러한 단계가 수행될 수 있다.
가교결합된 히알루론산 겔( Crosslinked hyaluronic acid gel)
상기 개시된 바와 같이, 본 발명에 따르는 가교결합된 히알루론산 겔은 가교결합제로서 적어도 하나의 내생 폴리아민과 함께 적어도 하나의 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합으로부터 유도되고, 상기 가교결합은 상기 히알루론산 및 상기 내생 폴리아민(들)을 커플링 하는데 유리한 조건 하에서 수행된다.
히알루론산은 변형된 D-글루쿠론산 및 N-아세틸-D-글루코사민 단위를 갖는 선형 다당류(linear polysaccharides)이다.
Figure 112015049483851-pct00001
이들은 몇몇 조직에 자연적으로 존재하며, 몸 전체에 존재하는 히알루로니다제(hyaluronidases)에 의해, 또는 산화 메커니즘을 통해 분해된다.
본 발명의 목적에 대하여, 용어 "내생 폴리아민"은 살아있는 유기체 및 더욱 구체적으로 인체에 자연적으로 존재하는 폴리아민을 의미한다.
본 발명에 따르는 폴리아민은 결론적으로 합성 원천의 폴리아민인 헥사메틸렌디아민(HMDA)과 다르다.
내생 폴리아민의 대표로서, 동물 진핵생물에서 푸트레신(putrescine)(또는 1,4-디아미노부탄(1,4-diaminobutane)), 스페르미딘(spermidine)(또는 1,8-디아미노-5-아자옥탄(1,8-diamino-5-azaoctane)) 및 스페르민(spermine)(1,12-디아미노-5,9-디아자도데칸(1,12-diamino-5,9-diazadodecane))를 매우 특히 언급할 수 있다.
스페르민은 테트라아민이며 스페르미딘으로부터 합성된다.
Figure 112015049483851-pct00002
유리하게도, 본 발명에 따르는 가교결합된 겔을 수득하기 위해 사용되는 내생 폴리아민은 스페르미딘, 스페르민, 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 스페르민이다.
스페르민 및 스페르미딘은 DNA 합성 및 유전자 발현과 같이 다양한 기초적인 세포 메커니즘에 포함되기 때문에 이러한 선택은 모두 더욱 유리하다. 국소적으로 사용하여, 피부의 상태를 개선하고 노화의 징후를 감소시키는데 그들의 유익한 효과는 이미 공개되었다(특히 출원 WO 2006/048671 참조). 또한 이들 화합물은 항산화제 및 항노화 활성제의 선택으로 고려된다.
히알루론산 및 내생 폴리아민(들) 사이의 가교결합 반응을 수행하기 위하여 본 발명에서 고려된 커플링 반응은 아민 기능 및 카르복실산 사이의 반응에 의해 수행되고, 따라서 아미드 기능의 형성을 가져온다.
다시 말해, 본 발명에서 고려된 가교결합 반응은 내생 폴리아민(들)과 공유적으로 커플링된(coupled) 가교결합된 히알루론산 분자의 형성을 유도한다. 이에 정전기(electrostatic) 상호반응은 없다.
모든 예상과 달리, 생산된 가교결합된 겔은 매우 감소된 것으로 고려되는 변형도를 감안할 때, 매우 만족스러운, 또는 종래에 개시된 통상적인 방법의 수단에 의해서는 도달 불가능한 역학적 특성을 보였다.
따라서, 특정한 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따르는 가교결합된 겔은 유리하게도 1% 미만 또는 동일, 바람직하게 0.1% 내지 1%, 및 더욱 바람직하게 0.4% 내지 0.8%의 변형도를 갖는다.
상기 설명된 것처럼, "변형도"는 히알루론산에 부착된 내생 폴리아민의 몰 수 및 상기 가교결합된 겔을 형성하는 히알루론산의 몰 수 사이의 비율에 대응한다. 이러한 정량은 특히 가교결합된 겔의 1D 1H NMR 분석에 의해 측정될 수 있다.
"히알루론산의 몰 수"는 히알루론산의 반복적인 이당 단위, 교차하는 베타-1,4 및 베타-1,3 글루코시드 결합을 통해 서로 결합된 D-글루쿠론산 및 D-N-아세틸글루코사민으로 이루어진 이당 단위의 몰 수를 의미한다.
특정한 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따르는 가교결합된 겔은 히알루론산의 총 중량 대비 0.5% 내지 40% 중량의 가교결합 반응을 하지 않은 히알루론산을 포함할 수 있다.
다른 특정한 실시예에 따르면, 본 발명에 따르는 가교결합된 겔은 5 내지 30 mg/g의 히알루론산 농도를 가질 수 있다.
또 다른 특정한 실시예에 따르면, 본 발명에 따르는 가교결합된 겔은 20 내지 1000 Pa, 바람직하게 40 Pa 내지 400 Pa의 탄성률(G')을 가질 수 있다.
특정한 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따르는 가교결합된 겔은 뚜렷한 탄성, 45˚ 미만의 위상각(δ)을 갖는 점탄성 하이드로겔의 형태일 수 있다.
바람직한 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따르는 가교결합된 겔은 45˚ 미만의 위상각(δ)과 조합하여, 20 내지 1000 Pa, 바람직하게는 40 Pa 내지 400 Pa의 탄성률(G')을 가질 수 있다.
특히, 본 발명에 따라 가교결합된 히알루론산 겔은 34G 내지 18G의 직경을 갖는 피하 주사를 통해 주사 가능할 수 있다.
특정한 또 다른 실시예에 따르면, 본 발명에 따라 가교결합된 겔은 매우 점착성이다. 이러한 특징은 100 Pa 보다 큰, 특히 높은 스트레스-스위프(sweep) 크로스-오버 스트레스를 통해 자체를 나타낸다.
탄성률(G', in Pa) 및 위상각(δ, in ˚)은 하기 프로토콜에 따라 측정될 수 있다:
측정은 1˚/35　mm 직경의 원뿔-플레이트 기하학을 갖는 Thermo Haake RS3000 유동계(rheometer)를 사용하여 스트레스 스위프와 함께, 1 Hz의 주파수에서 25℃에서 수행된다. G' 및 d은 5 Pa의 적용된 변형 스트레스에서, 즉 G' 및 d가 안정할 때 점탄성 범위에서 기록된다. 크로스-오버 스트레스의 값은(G'가 탄성률 G''와 동일하도록 감소할 때) 또한 측정된다.
본 발명에 따르는 점착성 겔에 대하여, 따라서 이러한 크로스-오버 스트레스는 100 Pa보다 크다.
최종적으로, 특정한 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따라 가교결합된 겔은 멸균에 높은 내성을 가질 수 있다(멸균에 의해 유발된 G'의 감소는 50% 미만이다).
멸균은 F0 > 15(멸균값)을 수득하기 위하여, T˚=　121℃에서 오토클레이브(autoclave)(습열)에서 수행될 수 있다.
상기 개시된 바와 같이, 본 발명에 따르는 가교결합된 겔을 수득하기 위한 가교결합 반응은 상기 히알루론산 및 상기 내생 폴리아민(들)의 공유 커플링에 유리한 조건 하에 수행된다.
본 발명의 목적에 대하여, 용어 "유리한 조건"은 상기 커플링을 시작하는 요소를 의미한다.
이러한 시작 요소의 선택은 기술분야에서 통상의 기술자들에게 명백하다.
일반적으로, 이러한 커플링은 적어도 하나의 "보조 커플링제(auxiliary coupling agent)"와 적절하게 조합될 때, 적어도 하나의 "활성화제" 화합물을 통해 수행된다.
예를 들어, 이러한 활성화제는 히알루론산의 카르복시기의 탄소를 보다 전자 친화적으로 만들어 그에 따라 내생 폴리아민의 아민기의 하나에 관하여 이의 반응성을 자극하는 기능을 가질 수 있다.
활성화제는 유리하게도 응축제, 예를 들어 피리디늄 염, 예를 들어 Magnani, A. et al. (Polymers for Advanced Technologies 1 1, 488-495 (2000)) 문헌에서 공개된 2-클로로-1-메틸피리디늄(2-chloro-1-methylpyridinium), Bulpitt, P. & Aeschlimann (J. of Biomed. Materials Res. 47, 152-169 (1999)) 문헌에서 공개된 카보디이미드(carbodiimide), 또는 Bergman et al. (Biomacromolecules 8, 2190- 2195 (2007)) 문헌에서 공개된 트리아진(triazine) 유도체일 수 있다.
바람직하게, 이러한 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC), 1-에틸-3-(3-트리메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-ethyl-3-(3-trimethylaminopropyl)carbodiimide, ETC), 1-클로로헥실-3-(2-몰필리노에틸)카보디이미드 (1-cyclohexyl-3-(2-morphilinoethyl)carbodiimide, CMC), 및 또한 이의 염, 및 이의 혼합물과 같은 수용성 카보디이미드로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 EDC로 대표된다.
바람직하게, 보조 커플링제는 이가 존재할 때, N-하이드록시석시니미드 (N-hydroxysuccinimide, NHS), N-하이드록시벤조트리아졸 (N-hydroxybenzotriazole, HOBt), 3,4-디하이드로-3-하이드록시-4-옥소-1,2-3-벤조트리아졸 (3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazole, HOOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (1-hydroxy-7-azabenzotriazole, HAt) 및 N-하이드록시설포석시니미드 (N-hydroxysulphosuccinimide, sulpho NHS), 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 HOBt로 대표된다.
더욱 더 바람직하게, 이러한 활성화제는 보조 커플링제로서 HOBt와 적절하게 조합될 때, EDC로부터 선택될 수 있다.
EDC는 카르복실레이트와 함께 중간(intermediate)을 형성함으로써 카르복실산을 활성화시키도록 만든다. 반응 매질에 HOBt의 추가는 특히 어떠한 에피머화(epimerization)를 회피하고 반응을 촉진하도록 만든다.
가교결합된 겔의 제조 방법(Process for preparing a crosslinked gel)
상기 개시된 바와 같이, 본 발명은 또한 적어도 하기로 이루어진 단계를 포함하는, 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합된 겔을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 비가교결합된 상태에서 히알루론산 또는 이의 염의 수성 겔을 제공하는 단계,
b) 적어도 하나의 내생 폴리아민의 유효량에 단계 a)에서 수득된 겔을 접촉시키는 단계,
c) 상기 단계 b)에서 형성된 혼합물을 가교결합하며, 상기 가교결합은 상기 히알루론산 및 상기 내생 폴리아민(들)의 공유 커플링에 유리한 조건 하에 수행하는 단계, 및
d) 상기 가교결합된 하이드로겔을 회복하는 단계.
특정한 일 실시예에 따르면, 상기 방법은 또한 이의 가교결합을 중단시키는데 유리한 조건에 가교결합된 겔을 노출시키는 것으로 이루어진 가교결합을 중단시키는 단계 e)를 포함하며, 이는 회복 단계 d)와 공동으로 함께 또는 이후에, 사전에 이러한 단계가 수행될 수 있다.
특정한 일 실시예에 따르면, 가교결합하는 단계 c)는 적어도 하나의 활성화제, 선택적으로 적어도 하나의 보조 커플링제와 조합하여, 즉 커플링되는 두가지 화합물의 적어도 하나의 반응성을 자극하는 화합물, 바람직하게 상기 언급된 이들로부터 선택된 것의 존재 하에 수행될 수 있다.
활성화제, 및 선택적으로 보조 커플링제를 첨가하는 상기 단계는, 따라서 가교결합하는 단계 c)와 함께 공동으로 유리하게 수행될 수 있다.
특정한 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따르는 겔을 수득하기 위해 사용되는 히알루론산은 염 형태일 수 있다.
바람직하게, 히알루론산 염은 소듐염, 포타슘염, 아연염, 은염, 및 이들의 혼합물, 바람직하게 소듐염으로부터 선택될 수 있다.
유리하게도, 본 발명에 따르는 겔을 수득하기 위해 사용되는 히알루론산은 50,000 내지 10,000,000, 바람직하게 500,000 내지 4,000,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가질 수 있다.
가교결합 반응을 수행하기 위한 히알루론산의 양의 조절은 기술분야의 통상의 기술자들에게 명백하다.
유리하게, 히알루론산 또는 이의 염은 단계 b)의 끝에, 즉 가교결합하는 단계 c)를 수행하기 전에 수득된 혼합물의 총 중량 대비 0.5% 내지 12% 중량, 바람직하게 1% 내지 4% 중량의 양으로 본 발명에 따르는 가교결합된 겔을 제조하는 방법에 사용될 수 있다.
가교결합 반응을 수행하기 위한 내생 폴리아민(들)의 양의 조절은 기술분야에서 통상의 기술자들에게 명백하다.
가교결합제의 양은 겔을 합성하기 위해 사용된 폴리아민(들)의 몰 수 및 히알루론산의 몰 수 사이의 비율에 대응된다.
유리하게, 하나 또는 그 이상의 내생 폴리아민(들)은 반응 매질, 즉 단계 b)의 혼합물에 존재하는 히알루론산의 몰 수 대비 폴리아민(들)의 몰 수가 0.1% 내지 3%, 바람직하게 0.5% 내지 1.5%의 양으로 본 발명에 따라 가교결합된 히알루론산 겔을 제조하는 방법에 사용될 수 있다.
유리하게, 활성화제(들)는 하나 또는 그 이상의 보조 커플링제(들)와 적절하게 조합되어, 반응 매질의 히알루론산의 몰 수(n 활성화제/n HA) 대비 활성화제(들) 및, 적절하게 보조 커플링제(들)의 몰 수가 0.1 내지 2, 바람직하게 0.5 내지 1.5의 양으로, 본 발명에 따르는 가교결합된 히알루론산 겔을 제조하는 방법에 사용될 수 있다.
가교결합된 히알루론산 겔은 적어도 하나의 내생 폴리아민의 존재를 고려하여 수득된다.
결론적으로, 가교결합은 오직 이러한 형태의 가교결합제를 사용하여 수행될 수 있다. 그러나, 이러한 가교결합은 또한 적어도 하나의 보조의(supplementary), 특히 통상적인 가교결합제의 동시 존재를 고려하여 수행될 수 있다.
유리하게, 그 다음 이러한 보조 가교결합제는 단독으로 가교결합제가 사용될 때 통상적으로 유지되는 것에 비해, 현저하게 감소된 양으로 고려될 수 있다.
이러한 보조 가교결합제는 에폭사이드, 알데하이드, 폴리아지리딜, 내생 폴리아민과 차별되는 폴리아민, 폴리포스페이트, 디비닐설폰(DVS), 및 이들의 혼합물로부터, 바람직하게 이기능(bifunctional) 또는 다기능성(multifunctional)인, 바람직하게 에폭사이드 가교결합제로부터 선택될 수 있다.
바람직하게 보조 가교결합제는 에폭사이드로부터, 더욱 구체적으로 1,4-부탄디올 디글리시딜 에터 (1,4-butanediol diglycidyl ether, BDDE), 디에폭시옥탄(diepoxyoctane) 또는 1,2-비스(2,3-에폭시프로필)-2,3-에틸렌 (1,2-bis(2,3-epoxypropyl)-2,3-ethylene), 1,4-비스(2,3-에폭시프로폭시)부탄 (1,4-bis(2,3-epoxypropoxy)butane), 1,4-비스글리시딜옥시부탄 (1,4-bisglycidyloxy-butane), 1,2-비스(2,3-에폭시프로폭시)에틸렌 (1,2-bis(2,3-epoxypropoxy)ethylene), 1-(2,3-에폭시프로필)-2,3-에폭시클로로헥산 (1-(2,3-epoxypropyl)-2,3-epoxycyclohexane), 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 1,4-부탄디올 디글리시딜 에터(BDDE)이다.
나아가, 알칼리 금속 할로겐화물의 무기염의 존재는 또한 가교결합 반응 도중에 고려될 수 있다.
실제로, 예상치 못하게, 본 발명자들은 동일한 가교결합도를 위하여 가교결합된 겔의 유동적 특성을 더욱 향상시킬 수 있도록 가교결합 반응을 수행하는 동안 알칼리 할로겐화물의 무기염의 존재를 발견하였다.
본 발명의 목적에 대하여, 용어 "알칼리 할로겐화물의 염"은 알칼리 양이온 및 할로겐 원자로 반드시 대표되는 음이온으로 만들어진 화합물을 의미한다.
유리하게, 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 염소로 대표된다.
바람직하게, 본 발명에 따르는 알칼리 할로겐화물의 무기 염은 소듐염, 포타슘염 및 세슘염으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 소듐염으로 대표될 수 있다.
더욱 바람직하게, 본 발명에 따르는 알칼리 할로겐화물의 무기염은 NaCl일 수 있다.
실제 NaCl은 생리학적으로 허용가능한 장점을 가지며, 가교결합된 히알루론산 겔의 조성물의 일부인 원료의 하나의 성분의 하나이다.
유리하게, 알칼리 할로겐화물의 무기염(들)은 단계 b)의 끝에 수득된 혼합물의 총 중량 대비 0.5% 내지 20%의 중량, 바람직하게 1% 내지 10% 중량의 양으로 본 발명에 따르는 방법에 사용될 수 있다.
상기 개시된 내용을 고려할 때, 본 발명에 따르는 가교결합된 히알루론산 겔을 제조하는 방법은 첫째로, 가교제로서 적어도 하나의 내생 폴리아민과 조합된 적어도 비가교결합된 형태의 히알루론산을 포함하는 수성 겔을 제공하는 단계를 필요로 한다.
본 발명의 목적에 대하여, 용어 "비가교결합된"은 비가교결합되거나 변형되지 않은 히알루론산의 수성 겔, 즉 폴리머의 사슬이 강하거나 공유 결합에 의해 서로 연결되지 않은 히알루론산의 용액을 의미한다.
보다 구체적으로, 단계 a)에서 고려된 수성 겔은 적절한 리셉타클(receptacle)에서 서로 합하여 미리 수득될 수 있다:
(i) 수성 매질;
(ii) 비가교결합된 형태의 최소한의(at least) 히알루론산, 또는 이의 염; 및
(iii) 적절하게, 적어도 하나의 내생 폴리아민; 및
생성된 혼합물을 균질화, 리셉타클에 상기 화합물 (i), (ii) 및 (iii)의 추가 순서는 중요하지 않음.
다시 말해, 단계 a)의 수성 겔이 적어도 하나의 내생 폴리아민의 존재를 고려한다면, 본 발명에 따르는 방법의 단계 a) 및 b)는 이후 부수적으로 수행된다.
첫번째 실시예 변형에 따르면, 이러한 수성 겔은 그에 따라 형성된 혼합물의 동시에 및/또는 연속적인 균질화와 함께 리셉타클에 수성 매질 및 히알루론산의 도입(introduction), 이후 적절하게 동시에 및/또는 연속적인 균질화와 함께 가교결합제의 추가에 의해 형성될 수 있다.
두번째 실시예 변형에 따르면, 이러한 수성 겔은 그에 따라 형성된 혼합물의 동시 및/또는 연속적인 균질화와 함께 리셉타클에 수성 매질, 히알루론산 및 가교결합제의 도입에 의해 수득될 수 있다.
이러한 두번째 실시예 변형은 단일 균질화 단계가 수행되는 점에서 유리하다.
유리하게, 수성 겔의 형성 단계는 35℃ 이하의 온도, 바람직하게 15 내지 25℃ 범위의 온도, 및 바람직하게 주변 온도에서 수행될 수 있다.
단계 a)에서 고려된 수성 겔은 유리하게는 균질이다.
이러한 질은 수성 겔이 균질화되는 작동(operation)에 의해 보장되며, 상기 작동은 단계 a)에 예비 단계를 가능한 구성한다.
가교결합제의 존재 하에 선택적으로 수행되는 이러한 작동의 목적은 더욱 구체적으로 수성 매질 내 히알루론산, 및 적절하게 가교제를 수화 및 완전히 균질화하여, 따라서 예상되는 가교결합된 겔의 질을 최적화하는데 기여하는 것이다.
실제로, 명백한 근거를 위하여, 가교결합된 겔의 균질성은 가교결합 전에 겔의 균질성 본성(nature)과 가깝게 관련된다.
균질화는 뭉침이 없이, 수득된 용액이 균질한 색을 가지며, 균일한 점성을 가질 때 충분한 것으로 고려된다. 유리하게 이는 히알루론산 체인의 분해를 예방하기 위해 온화한 작동 조건 하에 수행될 수 있다.
이러한 단계는 히알루론산이 높은 분자량을 가질 때 모두 더욱 중요하다. 실제로 이러한 화합물의 수화는 이후 덩어리가 보통 관찰되는 형태의 높은 점성의 용액의 형성을 발생시키는 경향을 갖는다.
상기 개시된 바와 같이, 가교결합제의 존재를 고려할 때 단계 b)에서 형성된 혼합물, 또는 바람직하게 단계 a)의 수성 겔은 그 뒤에 본 발명에 따르는 가교결합된 히알루론산 겔을 제조하는 방법의 단계 c)에서 설명된, 가교결합 반응의 대상이다.
상기 개시된 바와 같이, 상기 가교결합은 상기 히알루론산 및 상기 내생 폴리아민(들)의 커플링에 유리한 조건 하에 수행된다.
이러한 커플링을 유발하기 위해 보유되는 유리한 조건 및 그에 따른 가교결합 반응은 이 경우에 내생 폴리아민에 의해 완전하게 또는 일부 형성된 히알루론산의 분자량, 수성 매질 및 가교결합제의 본성에 의존할 수 있다.
이들 유리한 조건은 특히 상기 설명된 적어도 하나의 보조 커플링제와 적절하게 조합되어, 적어도 하나의 활성화제의 존재에 의해 반영될 수 있다.
상기 설명된 것처럼, 활성화제 및, 적절하게 보조 커플링제를 추가하는 단계는, 바람직하게 가교결합 단계 c)와 함께 공동으로 수행될 수 있다.
그러나, 특정한 일 실시예에 따르면, 활성화제 및, 적절하게 보조 커플링제는 가교결합 단계 c) 전에, 및 더욱 구체적으로 적어도 하나의 내생 폴리아민 추가 단계 전에 추가된다
다른 실시예에 따르면, 활성화제 및, 바람직하게 보조 커플링제를 추가하는 이러한 단계는, 단계 b)가 이후 가교결합하는 단계 c)와 함께 공동으로 수행되는 경우에 단계 b)와 함께 공동으로 수행된다.
게다가, 가교결합의 정도는 또한 단계 b)의 끝에 수득된 혼합물에 적용된 가교결합 단계의 기간에 의존한다. 시간이 길어질수록, 가교결합도가 높아지나, 최적은 초과되지 않으며, 그렇지 않으면 히알루론산의 분해 위험이 있다.
따라서, 히알루론산의 가교결합이 EDC 및 HOBt의 존재 하에 수행될 때, 가교결합 단계 c)는 30분 내지 72시간, 바람직하게 3 내지 24시간 범위의 기간 동안 수행될 수 있다.
상기 설명된 바와 같이, 가교결합의 중단(단계 e)는 겔을 회복하는 단계 d)와 공동으로 또는 이후에 미리 있을 수 있다.
이러한 단계 e)는 상기 가교결합을 중단시키는데 유리한 조건 또는 다양한 다당류 사슬 사이의 결합 형성을 중단할 수 있는 조건에, 가교결합된 겔 또는 가교결합되고 있는 겔, 또는 이를 포함하는 리셉타클을 노출하는 것을 필요로 할 수 있다.
이러한 단계는 만약 모든 반응물이 단계 c) 동안 소모되는 경우 자연적으로 시작되거나, 또는 겔을 생리학적 pH로 돌려놓고 반응하지 않은 잔여 반응물을 제거하는 정제 단계에 의해 촉진될 수 있다..
바람직한 일 실시예 변형에 따르면, 단계 e)는 단계 d) 전에 수행된다.
특히 바람직한 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따르는 방법은 보조 커플링제로서 HOBt와 조합하여 (i) 소듐 히알루로네이트(sodium hyaluronate), (ii) 가교결합제로서 스페르민, 및 (iii) 활성화제로서 EDC를 사용한다.
명백한 이유에 대하여, 본 발명의 방법의 끝에 수득된 가교결합된 겔은, 상응하는 수성 제형이 생리학적 조건과 호환되지 않으며, 적절한 pH를 가지지 않으므로, 일반적으로 직접 주사가능하지 않다.
따라서, 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려진 하나 또는 그 이상의 추가적인 단계가 수행될 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명에 따르는 겔을 정제하는 단계는 생리학적 pH로 돌려놓고 반응하지 않은 잔여 반응물을 제거하는 것을 가능하게 한다.
이러한 정제 단계는 특히 투석 단계로 대표될 수 있다. 더욱이, 균질화, 비가교결합된 히알루론산의 병합(incorporation), 선택적으로, 분류의 차후 단계는 또한 기술분야에서 통상의 기술자에의 노하우에 따라 임플란트(implant)의 질을 더욱 향상시키기 위해 수행될 수 있다. 겔은 주사된 매질과 동등한 양의 염의 존재를 통해 반드시 생리학적으로 제조되어야 한다.
최종적으로, 생산된 하이드로겔은 통제된 대기 조건 하에 주사기에 포장될 수 있으며, 상기 주사기는 이후 멸균, 바람직하게 열 멸균 단계를 받을 수 있다.
조성물
다른 측면에 따르면, 상기 설명된 바와 같이, 본 발명의 하기는 또한 생리학적으로 허용가능한 매질, 상기 정의된 적어도 하나의 가교결합된 히알루론산 겔을 포함하는 멸균 주사가능한 피부용 조성물에 관한 것이다.
이의 주사가능한 성질에 의해, 본 발명에 따르는 조성물은 따라서 필수적으로 생리학적으로 허용가능한 매질을 포함한다.
용어 "생리학적으로 허용가능한 매질"은 독성이 없으며 주사 및/또는 케라틴 물질 내 또는 이를 통해 조성물의 적용과 호환가능한 매질를 의미한다.
조성물은 생리학적으로 허용가능한 용매 또는 생리학적으로 허용가능한 용매의 혼합물을 포함할 수 있다.
조성물은 생리학적으로 허용가능한 수성 매질을 포함할 수 있다.
본 발명에 적절한 수성 매질에 대하여, 이는 예를 들어 물로 만들어질 수 있다.
본 발명에 적절한 조성물의 제조에 적절한 등장성 제재에 대하여, 이는 당 및 소듐 클로라이드로 구성될 수 있다.
또 다른 측면에 따라, 상기 설명된 것처럼, 본 발명의 다음은 본 발명에 따르는 적어도 하나의 가교결합된 히알루론산 겔을 포함하는 피부용 또는 화장용 조성물에 관한 것이다.
이러한 실시예는, 투여 경로의 관점에서 제한되지 않고, 그 결과 상기 조성물의 국소적인 투여를 허용한다.
추가 활성제(Additional active agents)
본 발명에 따르는 조성물은 또한 멸균 주사가능한 조성물의 분야에서 사용과 호환가능한 적어도 하나의 추가 활성제를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 추가 활성제 가운데, 이는 항산화제, 아미노산, 비타민, 미네랄, 핵산, 보조효소, 아드레날린 함유 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어질 수 있다.
항산화제에 대하여, 이는 특히 글루타치온, 엘라그산, 스페르민, 레스베라톨, 레티놀, L-카르니틴, 폴리올, 폴리페놀, 플라보놀, 테아플라빈, 카테킨, 카페인, 유비퀴놀, 유비퀴논, 및 이들의 혼합물로 이루어질 수 있다.
아미노산에 대하여, 이는 특히 아르기닌, 이소루신, 루신, 리신, 글리신, 발린, 트레오닌, 프롤린, 메티오닌, 히스티딘, 페닐알라닌, 트립토판, 및 이의 혼합물로 이루어질 수 있다.
비타민 또는 이의 유도체에 대하여, 이는 특히 비타민 E, A, C 및 B, 더욱 구체적으로 비타민 B6, B8, B4, B5, B9, B7 및 B12으로 이루어질 수 있으며 및 더욱 바람직하게 피리독신(pyridoxine)이다.
미네랄에 대하여, 이는 특히 아연염, 마그네슘염, 칼슘염, 포타슘염, 망간염, 소듐염, 및 이의 혼합물로 이루어질 수 있다.
핵산에 대하여, 이는 특히 아데노신, 시티딘, 구아노신, 티미딘, 시토딘, 및 이의 혼합물의 유도체로 이루어질 수 있다.
보조효소에 대하여, 이는 특히 코엔자임(coenzyme) Q10, CoA, NAD, NADP, 및 이의 혼합물로부터 이루어질 수 있다.
아드레날린 함유 유도체에 대하여, 이는 특히 아드레날린 및 노르아드레날린으로 이루어질 수 있다.
게다가, 본 발명에 따르는 조성물은 또한 예를 들어 생리학적으로 적절한 양으로 소듐 디하이드로겐 포스페이트 모노 하이드레이트(sodium dihydrogen phosphate monohydrate) 및/또는 디하이드레이트, 및 소듐 클로라이드와 같이, 고려되는 기술 분야에서 일반적으로 사용되는 어느 부형제를 포함할 수 있다.
추가적인 활성제 및/또는 부형제의 양은 고려되는 화합물의 본성의 코스(course)에, 원하는 효과에, 본 발명에 따르는 조성물의 목적에 의존한다.
이들 파라미터는 기술분야에서 통상의 기술자의 일반적 기술 가운데 있다.
유리하게, 본 발명에 따르는 조성물은 상기 조성물의 총 중량 대비 2 ppm 내지 10,000 ppm, 바람직하게 5 내지 1000 ppm, 및 더욱 바람직하게 50 내지 500 ppm의 추가 활성제 및/또는 부형제를 포함할 수 있다.
게다가, 주름을 충전하는데 전용되는 조성물의 투여는 환자에게 고통스러운 감격을 유발하는 것으로 알려져 있다.
따라서, 특정한 일 실시예에 따라, 본 발명에 따르는 조성물은 또한 적어도 하나의 마취제(anaesthetic agent)를 포함할 수 있다.
마취제는 본 발명에 따르는 조성물의 투여와 동시 및/또는 이후에 환자에게 느껴지는 고통의 감각을 정확하게 감소하거나 제거하는 장점을 갖는다.
더욱이, 본 발명자들은 이러한 화합물의 존재가 본 발명에 따르는 조성물에서, 및 특히 히알루론산과 함께 사용된 다른 화합물과 호환되지 않는 어떠한 위험성을 일으키지 않는 것을 발견하였다.
본 발명에 사용가능한 마취제는 암부카인(ambucaine), 아몰라논(amolanone), 아밀로카인(amylocaine), 아르티카인(articaine), 베녹시네이트(benoxinate), 벤조카인(benzocaine), 베톡시카인(betoxycaine), 비페나민(biphenamine), 부피바카인(bupivacaine), 부타카인(butacaine), 부탐벤(butamben), 부타닐리카인(butanilicaine), 부테타민(butethamine), 부톡시카인(butoxycaine), 카르티카인(carticaine), 클로로프로카인(chloroprocaine), 코카에틸렌(cocaethylene), 코카인(cocaine), 클로로메틸카인(cyclomethycaine), 디부카인(dibucaine), 디메티소퀸(dimethisoquin), 디메토카인(dimethocaine), 디페로돈(diperodone), 디시클로닌(dycyclonine), 에크고니딘(ecgonidine), 에크고닌(ecgonine), 에틸 클로라이드(ethyl chloride), 에티도카인(etidocaine), 베타-유카인(beta-eucaine), 유프로신(euprocine), 페날코민(fenalcomine), 포르모카인(formocaine), 헥실카인(hexylcaine), 하이드록시테트라카인(hydroxytetracaine), 이소부틸 p-아미노벤조에이트(isobutyl p-aminobenzoate), 류시노카인 메실레이트(leucinocaine mesylate), 레복사드롤(levoxadrol), 리도카인(lidocaine), 메피바카인(mepivacaine), 메프릴카인(meprylcaine), 메타부톡시카인(metabutoxycaine), 메틸 클로라이드(methyl chloride), 미르테카인(myrtecaine), 네파인(naepaine), 옥타카인(octacaine), 오르소카인(orthocaine), 옥세타자인(oxethazaine), 파레톡시카인(parethoxycaine), 페나카인(phenacaine), 페놀(phenol), 피페로카인(piperocaine), 피리도카인(piridocaine), 폴리도카놀(polidocanol), 프라목신(pramoxine), 프릴로카인(prilocaine), 프로카인(procaine), 프로파노카인(propanocaine), 프로파라카인(proparacaine), 프로피포카인(propipocaine), 프로폭시카인(propoxycaine), 슈도코카인(pseudococaine), 피로카인(pyrrocaine), 로피바카인(ropivacaine), 살리실 알코올(salicyl alcohol), 테트라카인(tetracaine), 톨리카인(tolycaine), 트리메카인(trimecaine), 졸라민(zolamine), 또는 이의 염으로부터 선택될 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명에서 사용가능한 마취제는 아르티카인, 벤조카인, 부피바카인, 클로로프로카인, 리도카인, 메피바카인, 프릴로카인, 프로카인, 로피바카인, 및 테트라카인으로부터 선택될 수 있다.
바람직하게, 마취제는 리도카인일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 리도카인 하이드로클로라이드이다.
본 발명에 따르는 조성물은 유리하게 상기 조성물의 총 중량 대비 0.01% 내지 1% 중량, 바람직하게 0.1% 내지 0.5% 중량의 마취제(들)를 포함할 수 있다.
특정한 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따르는 겔 또는 조성물은 가교결합된 형태의 히알루론산에 추가하여, 또한 비가교결합된 형태로 히알루론산을 포함할 수 있다.
자유 및 가교결합된 형태의 히알루론산의 이러한 조합은 즉시 피부의 보습 및 부피의 유지를 초래한다. 게다가, 이는 주로 자유 히알루론산의 존재에 의해, 피부 섬유아세포의 부스팅을 유도하고, 그리고 섬유아세포의 이러한 부스팅은 가교결합된 히알루론산이 체내에서 분해되는 시간에 따라 연장된다. 기능적인 관점으로부터, 비가교결합된 히알루론산의 존재는 바늘을 통해 겔의 압출(extrusion)력을 현저하게 증가시키는 것을 가능하게 하고, 그에 따라 생산물을 주사하기 위하여 전문가에 의해 적용되는 힘을 촉진시킨다.
멸균 주사가능한 가교결합 된 히알루론산 겔 또는 피부용 조성물의 투여
본 발명에 따르는 가교결합된 히알루론산 겔 또는 조성물은 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려진 어느 하나의 방법을 사용하여 주사될 수 있다.
특히, 본 발명에 따르는 겔 또는 조성물은 표피내(intraepidermal) 및/또는 피내(intradermal) 및/또는 피하(subcutaneous) 주사에 적절한 주사 장치의 수단으로 투여될 수 있다.
주사 장치는 주사기, 미량 주사기(microsyringes)의 세트, 수압(hydraulic), 레이저 장치, 주사 총, 무바늘 주사 장치, 또는 미세침(microneedle) 롤러로부터 선택될 수 있다.
바람직하게, 주사 장치는 주사기 또는 미량 주사기의 세트로부터 선택될 수 있다.
바람직하게, 이러한 수단은 피하 주사 또는 캐뉼라(cannula)일 수 있다.
본 발명에 따르는 바늘 또는 캐뉼라는 18 내지 34 G, 바람직하게 25 내지 32 G 범위의 직경, 및 4 내지 70 mm, 바람직하게 4 내지 25 mm 범위의 길이를 가질 수 있다.
바늘 또는 캐뉼라는 유리하게 일회용이다.
유리하게, 바늘 또는 캐뉼라는 주사기 또는 주사 또는 캐뉼라를 통하여 상기 주사가능한 조성물의 전달을 위한 어느 다른 장치와 조합된다. 일 실시예 변형에 따르면, 카테터는 바늘/캐뉼라 및 주사기 사이에 삽입될 수 있다.
알려진 방법으로, 주사기는 전문가에 의해 수동적으로 또는 총(guns)와 같은, 주사기 지지(support)의 수단에 의해 작동될 수 있다.
키트
본 발명의 다른 측면에 따르면, 다음은 하기를 포함하는 키트에 관한 것이다:
- 가교결합된 히알루론산 또는 본 발명에 따르는 조성물의 적어도 일 투여량을 포함하는 패키지; 및
- 상기 투여량의 투여에 전용되는, 피부 내 또는 피부를 통한 주사를 위한 장치 또는 피부의 미세 천공을 위한 장치.
패키지는 겔 또는 본 발명에 따르는 조성물의 적어도 일 투여량의 저장을 위해 적합하다.
패키지는 허용되도록, 나아가, 상기 겔 또는 상기 조성물이 샘플이 되도록 배열될 수 있다.
따라서, 첫번째 실시예에 따르면, 상기 패키지는 상기 겔 또는 상기 조성물이 샘플이 되도록 하기 위해 점수화된다(scored).
예를 들어, 이는 앰플, 병 또는 캡슐, 특히 소프트 캡슐의 형태일 수 있다.
바람직하게, 패키지는 단일-투여일 수 있으며/또는 점수화된 끝을 가진다.
두번째 실시예에 따르면, 상기 패키지는 저장 중에 밀폐 밀봉(hermetic sealing)을 허용하며 사용시 바늘 또는 캐뉼라에 의해 구멍이 뚫릴 수 있는 캡(cap)을 가진다.
주사 장치에 관하여, 이는 사전에 정의될 수 있으며, 바람직하게 일회용이다.
바람직하게 주사 장치는 표피내 및/또는 피내 및/또는 피하 주사에 적합하다.
우선적으로, 상기 장치는 메소테라피 기술에 적합하다.
용도
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 다음은 만성적 노화의 피부 징후 및/또는 스트레스, 담배 및/또는 UV 방사선에 장기간 노출과 같이 외적 요인에 의해 유발되는 피부 징후의 예방 및/또는 처치하기 위해, 가교결합된 히알루론산 겔 또는 본 발명에 따르는 조성물의 용도에 관한 것이다.
가교결합된 히알루론산 겔 또는 본 발명에 따르는 조성물은 또한 피부의 표면 외관의 변형, 피부의 점탄성 또는 생화학적 특징의 변형, 세포 에너지 대사의 감소, 또는 피부의 탈수를 예방 및/또는 처치하는데 사용될 수 있다는 점에서 장점이 있다.
가교결합된 히알루론산 겔 또는 본 발명에 따르는 조성물은 또한 피부 부피 결점, 특히 주름을 충전, 및/또는 피부의 빛(radiance)을 회복하기 위해 사용될 수 있다는 점에서 장점이 있다.
처치 방법(Treatment process)
본 발명의 다른 측면에 따르면, 다음은 가교결합된 히알루론산 겔 또는 본 발명에 따르는 조성물을 피부 내 또는 피부를 통해 투여하는 적어도 하나의 단계를 포함하는 피부 미용 처치(cosmetic skin treatment) 방법에 관한 것이다.
특정한 일 실시예에 따르면, 투여 단계는 처치되는 표면의 모두 또는 일부에 반복될 수 있다. 주사의 반복은 본 발명에 따른 조성물이 처치되는 피부 영역에 균일하게 분배되도록 하기 위해 층(layering)을 생성하도록 할 수 있다.
특정한 일 실시예에 따르면, 본 발명의 방법의 수단에 의해 유리하게 처치되는 피부 영역은 피부 및 입술 특히, 얼굴, 목, 목선, 손, 두피, 복부 및/또는 다리의 피부일 수 있다.
본 발명에 따르는 겔 또는 조성물은 유리하게 주름 및 미세한 라인의 수준에 주사될 수 있다.
몇가지 주사 기술이 있다.
사용가능한 기술에 대하여, 이는 본 발명에 따르는 조성물의 평균 0.05 ml의 피상(superficial) 진피에 주사를 수행하는, 소위 볼루스(bolus)로 구성되는 "멀티플 볼루스(multiple bolus)" 기술로 이루어질 수 있으며, 상기 볼루스들은 각각 약 1 cm 떨어져 있다. 이러한 기술은 특히 얼굴 및 목선에 추천된다.
또한 이는 피부 함몰(depression)에 따라 45˚ 각도로 주사를 도입하고 이후 바늘을 부드럽게 빼내는 동안 피상 진피에 본 발명에 따른 조성물을 침착시키는, 피상 진피에 선형 트래킹 주사를 수행하는 것으로 구성된 "백트래킹(backtracking)" 기술로 이루어질 수 있다.
최종적으로, 이는 표피에 본 발명에 따르는 조성물의 작은 양의 다중 주사의 버스트(burst)를 수행하는 것으로 구성된 "다중천자(multipuncture)" 기술로 이루어질 수 있다. 주사 포인트(points)는 예를 들어 약 모두 3 mm로 서로 매우 가까우며 처치되는 표면에 또는 주름에 따라 라인(line)을 형성함으로써 균일하게 분포되어 있다. 이러한 기술은 특히 안색을 통일하는데 추천된다.
본 발명에 따르는 처치 방법은 또한 특히 주름진 피부, 이의 점탄성 또는 생화학적 특성의 변형을 보이는 피부, 이의 조직의 응집에 변형을 보이는 피부, 얇아진 피부, 이의 표면 외관의 변형을 보이는 피부, 피부의 늘어짐(slackening)으로부터 선택된 노화 또는 광노화의 피부 징후를 예방 및/또는 처치하는데 유리한 것으로 입증한다.
본 발명에 따르는 처치 방법은 또한 세포 에너지 대사를 감소시키거나 피부의 탈수를 예방 및/또는 처치하는데 유익한 것을 입증한다.
본 발명에 따르는 처치 방법은 또한 피부 부피 결점, 특히 주름을 충전하고/또는 피부의 빛을 회복하는데 유익한 것을 입증한다.
본 발명에 따르는 처치 방법은 바람직하게 표피, 진피-표피(dermo-epidermal) 및/또는 진피, 또는 피하 영역에 수행될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐, 표현 "포함하는"은 "적어도 하나를 포함하는" 것과 동의어이며 "... 내지 ..." 및 "... 내지 ... 범위"는 포괄적인 한계를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에 따르는 멸균 주사용 조성물은 피부 결점 및 결함의 처치에 유용하게 사용될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 비제한적인 설명의 방법에 의해 주어진다.
실시예
실시예 1 : 가교결합제로서 스페르민과 가교결합된 히알루론산 겔을 제조하는 프로토콜
히알루론산은 물에 3%(중량)의 농도로 용해되었다. 균질화 용액을 수득한 이후에, 스페르민(Sigma-Aldrich under the name Sigma 사에 의해 판매되는 하나(one) =　96%), 활성화제로서 EDC(Sigma-Aldrich under the name Fluka 사에 의해 판매되는 N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride =　98.0%) 보조 커플링제로서 HOBt(Sigma-Aldrich under the name Aldrich 사에 의해 판매되는 1-hydroxybenzotriazole hydrate, =　97%)를 포함하는 용액이 히알루론산 용액에 첨가되었다. 이러한 용액의 부피는 2.3%의 히알루론산을 포함하는 전체 혼합물을 얻기 위해 정의된다.
이러한 용액의 pH는 HCl 또는 NaOH 희석 용액을 사용함으로써, 반응 전 전체 혼합물의 5.5 내지 6.5의 pH를 얻기 위해 조절된다.
반응물의 양은 원하는 변형의 정도에 따라 조절된다.
그들은 폴리아민에 대하여 히알루론산 반복 단위의 5×10-3 내지 2×10-2 mol/mol 및 커플링 반응에 포함되는 활성화제 및 보조 커플링제에 대한 히알루론산 반복 단위의 0.5 내지 1 mol/mol의 범위이다.
사용된 화학양론(stoichiometries)은 주어진 실시예에 개시되었다.
가교결합을 위해, 수성 겔은 25℃에서 7 내지 24시간 동안 노출되었다.
가교결합 이후, 수득된 겔은 2 내지 3일의 기간동안 몇몇 투석 배쓰(baths)의 수단에 의해 정제되고, 필요한 경우에 생리학적 pH로 조절되었다.
세척 이후 수득된 수성 겔은 20 mg/g에 가까운 히알루론산 농도를 포함한다.
바늘을 통해 겔이 통과하도록 압출력을 촉진하기 위해, 비가교결합된 히알루론산이 이후 상기 수득된 겔 내에 병합되고 균질화되었다.
멸균은 F0 > 15(멸균 값)을 얻기 위해, T˚= 121℃에서 오토클레이브(습윤열)에서 수행되었다.
실시예 2 : 본 발명(스페르민과 함께) 및 비교(HMDA와 함께)에 따르는 가교결합된 히알루론산 겔의 제조
세가지 가교결합된 히알루론산 겔이 상기 실시예 1에 정의된 프로토콜을 기초로 하여 제조되었다.
이들 세가지 겔에 대하여, n HOBt = n EDC = n HA.
이들 세가지 겔은 고려되는 폴리아민의 본성의 관점에 의해 및/또는 본 발명의 표 1에 설명된 "폴리아민/히알루론산" 비율에 의해 서로 다르다. 최종 칼럼 [HA]는 수득된 겔의 히알루론산 농도를 가리킨다.
가교결합된 겔 가교결합제 화학양론(Stoichiometry):
n 폴리아민/n HA		 [HA], mg/g
A (비교) HMDA* 0.100 21
B 스페르민 0.020 21
C 스페르민 0.010 21
* HMDA=헥사메틸렌디아민(hexamethylenediamine)
n HOBt = n EDC = n HA
1) 겔 A, B 및 C의 변형도의 특성화(Characterization)
샘플 제조 프로토콜(Sample preparation protocol)
겔 A, B 및 C는 세척되고/이소프로파놀로 침전되었다.
분석을 위한 액체 매트릭스를 얻기 위해, 수득된 고체는 건조되고 이후 D2O에 용해되었으며, 겔의 분해를 위해 1 ml의 D2O에서 히알루로니다제(type VI-S, Sigma, 3kU)의 존재 하에 처리되었다.
수득된 균질 혼합물은 이후 1H NMR에 의해 분석되었다.
변형도의 측정
겔 A, B 및 C에 각각 변형도의 특성화는 NMR 분광법에 의해 수행되었다
폴리아민에 대하여, 1.34 ppm에 HMDA에 대한 및 1.73 ppm에 스페르민에 대한 1H 양성자 피크를 참조로서 두었다.
Figure 112015049483851-pct00003
세가지 가교결합된 히알루론산 겔의 각각의 변형도는 이후 하기 화학식에 따라 이들 참조 피크의 적분을 사용하여 특성화되었다.
Figure 112015049483851-pct00004
X: 측정을 위해 주어진 피크의 양성자의 수, 즉 스페르민 및 HMDA에 대한 4.
δ-Acetamide: HA의 아세트아미드에 상응하는 시프트(shift), 따라서 3 양성자를 포함.
NMR 분석은 400 MHz (1H)에서 작동하는 Bruker Avance 1 분광계에서 수행되었다.
다양한 결과 및 관측이 하기 표 2에 요약되었다:
겔 δH-ref (ppm) X 변형도(%)
A (HMDA 대조군) 1.34 4 5.0
B 1.73 4 0.7
C 1.73 4 1.0
상기 표 2로부터 본 발명에 따라 가교결합된 겔 B 및 C의 변형도는 대조군 겔 A의 그것에 비해 현저하게 감소된 것으로 나타났다.
스페르민과 가교결합된 히알루론산은 따라서 HMDA와 가교결합으로부터 생성된 것에 비해 덜 변형되었다.
2) 역학적 성질의 특성화
a) 겔 A, B 및 C의 점탄성 성질은 5 Pa의 스트레스에 대해 1 Hz에서 측정된, 그들의 탄성률 G' (in Pa) 및 그들의 위상각δ(˚)의 측정을 통해 특성화되었다.
본 발명의 표 3은 측정된 값을 나타낸다.
겔 진폭 스윕 (Amplitude sweep) (원뿔(cone)/플레이트(plate))
τ = 5 Pa에서 측정된 G' (Pa) τ = 5 Pa에서 측정된 δ (°)
 크로스-오버에서 측정된 τ (Pa)
A (HMDA 대조군) 64 48.2 90
B 318 10.8 510
C 227 18.1 590
폴리아민(HMDA)와 가교결합에도 불구하고, 대조군 겔 A는 히알루론산의 변형도가 높음에도 불구하고 이의 역학적 특성이 약하기 때문에, 충분하지 못하였다.
변형도의 감소에도 불구하고, 겔 B 및 C는 반면 비교 겔 A에 비해 현저하게 향상된 유동적 양상을 보였다.
b) 겔 A, B 및 C의 멸균에 대한 내성은 F0　>　15(멸균값)을 얻기 위해, T˚≥121℃에서 오토클레이브(습윤열)에서 수행된 멸균에 노출된 이후 이들 겔의 탄성률 G'(in Pa)의 감소의 특성화를 통해 결정된다.
본 발명의 표 4는 측정된 값을 나타낸다.
겔 t = 5 Pa 에서 측정된 진폭 스윕 (Amplitude sweep) (원뿔(cone)/플레이트(plate))
감소 G' (%)
A (HMDA 대조군) 60%
B 23%
C 24%
대조군 겔 A는 겔 B 및 C에 비해 멸균에 낮은 내성을 보이기 때문에 다시 한번 만족스럽지 못하였다.

Claims (22)

  1. 가교결합제로서 스페르미딘, 스페르민, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 내생 폴리아민의 유효량 이상의 존재 하에 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합으로부터 유도된 가교결합된 히알루론산 겔에 있어서,
    상기 가교결합은 상기 히알루론산 및 상기 내생 폴리아민(들)의 공유 커플링(coupling)을 위한 적어도 하나의 활성화제(activator)의 존재 하에 수행되며, 상기 겔은 1% 이하의 변형도를 가지며, 변형도(degree of modification)는 히알루론산에 결합하는 내생 폴리아민의 몰 수 및 상기 가교결합된 겔을 형성하는 히알루론산의 몰 수 사이의 비율인 가교결합된 히알루론산 겔.
  2. 제1항에 있어서, 상기 내생 폴리아민은 스페르민인 가교결합된 히알루론산 겔.
  3. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 활성화제는 적어도 하나의 보조 커플링제와 조합된 가교결합된 히알루론산 겔.
  4. 제1항에 있어서, 상기 활성화제는 수용성 카보디이미드(carbodiimides)로부터 선택된 가교결합된 히알루론산 겔.
  5. 제1항에 있어서, 상기 활성화제는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide, EDC), 1-에틸-3-(3-트리메틸아미노프로필)카보디이미드 (1-ethyl-3-(3- trimethylaminopropyl)carbodiimide, ETC), 1-사이클로헥실-3-(2-몰필리노에틸)카보디이미드 (1-cyclohexyl-3-(2-morphilinoethyl)carbodiimide, CMC), 및 또한 이의 염, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 가교결합된 히알루론산 겔.
  6. 제3항에 있어서, 상기 보조 커플링제는, 이것이 존재할 때, N-히드록시석시니미드 (N-hydroxysuccinimide, NHS), N-히드록시벤조트리아졸 (N-hydroxybenzotriazole, HOBt), 3,4-디히드로-3-히드록시-4-옥소-1,2,3-벤조트리아졸 (3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo-1,2,3-benzotriazole, HOOBt), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (1-hydroxy-7-azabenzotriazole, HAt) 및 N-히드록시설포석시니미드 (N-hydroxysulphosuccinimide, sulpho NHS), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 가교결합된 히알루론산 겔.
  7. 제3항에 있어서, 상기 커플링은 적어도 EDC 및 HOBt의 존재 하에 수행되는 가교결합된 히알루론산 겔.
  8. 제1항에 있어서, 상기 겔은 0.1% 내지 1%의 변형도를 갖는 가교결합된 히알루론산 겔.
  9. 제1항에 있어서, 상기 겔은 45˚미만의 위상각(δ)과 조합되어, 20 내지 1000 Pa의 탄성률(G')을 갖는 가교결합된 히알루론산 겔.
  10. 제1항에 있어서, 상기 겔은 100 Pa보다 큰 크로스-오버 스트레스-스윕(sweep)을 갖는 가교결합된 히알루론산 겔.
  11. 적어도 하기로 이루어진 단계를 포함하는, 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합된 겔을 제조하는 방법:
    a) 비가교결합된 상태의 히알루론산 또는 이의 염의 수성 겔을 제공하는 단계,
    b) 단계 a)에서 수득된 겔을 스페르미딘, 스페르민, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 내생 폴리아민과 접촉시키는 단계로, b) 단계의 혼합물에 존재하는 히알루론산의 몰 수 대비 상기 폴리아민(들)의 몰 수가 0.1% 내지 3%인 양으로 접촉시키는 단계,
    c) 단계 b)에서 형성된 상기 혼합물을 가교결합시키는 단계로, 상기 가교결합은 상기 히알루론산 및 상기 내생 폴리아민(들)의 공유 커플링을 위한 적어도 하나의 활성화제의 존재 하에 수행되는 단계, 및
    d) 상기 가교결합된 하이드로겔을 회복하는 단계.
  12. 제11항에 있어서, 상기 방법은 또한 이의 가교결합을 중단시키기 위하여 겔을 생리학적 pH로 돌려놓고 반응하지 않은 잔여 반응물을 제거하는 정제 단계에 상기 가교결합된 겔을 노출시키는 것으로 이루어진 가교결합을 중단하는 단계 e)를 포함하며, 상기 단계는 회복 단계 d)의 전, 동시에 또는 이후에 수행될 수 있는 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합된 겔을 제조하는 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 내생 폴리아민(들)은 스페르민인 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합된 겔을 제조하는 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 내생 폴리아민(들)은 단계 b)의 혼합물에 존재하는 히알루론산의 몰 수 대비 폴리아민(들)의 몰 수가 0.5% 내지 1.5%의 함량으로 사용되는 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합된 겔을 제조하는 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 히알루론산 또는 이의 염은 단계 b)의 끝에 수득된 혼합물의 총 중량 대비 0.5% 내지 12% 중량의 함량으로 사용되는 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합된 겔을 제조하는 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 가교결합은 보충(supplementary) 가교결합제의 존재 하에 수행되는 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합된 겔을 제조하는 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 방법은 (i) 소듐 히알루로네이트(sodium hyaluronate), (ii) 가교결합제로서 스페르민, 및 (iii) 각각 활성화제 및 보조 커플링제로서, EDC와 HOBt의 조합을 사용하는 히알루론산 또는 이의 염의 가교결합된 겔을 제조하는 방법.
  18. 생리학적으로 허용가능한 매질(medium)에, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의된 적어도 하나의 가교결합된 히알루론산 겔을 포함하는 멸균 주사가능한 피부학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의된 적어도 하나의 가교결합된 히알루론산 겔을 포함하는 화장학적 또는 피부학적 조성물.
  20. 하기를 포함하는 키트(kit):
    - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의된 가교결합된 히알루론산 겔 또는 제18항에 따라 정의된 조성물의 적어도 일 투여량을 포함하는 패키지(packaging); 및
    - 상기 투여량의 투여에 전용되는, 피부 내 또는 피부를 통한 주사를 위한 장치 또는 피부의 미세천공(microperforation)을 위한 장치.
  21. 피부 부피 결점을 충전(filling)하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 정의된 가교결합된 히알루론산 겔.
  22. 피부 부피 결점을 충전하는데 사용하기 위한 제18항에 따른 멸균 주사가능한 피부학적 조성물.
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