KR102162479B1 - 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 재생 가능한 식물 기반인 무수당 알코올을 원료로 하여 니트릴 화합물과의 반응 및 수산화나트륨 또는 알코올 첨가를 통해 제조되며, 고분자 축합 중합의 모노머로, 또는 항균제 및/또는 항진균제로 사용될 수 있는, 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 및 이의 제조 방법{BRANCHED DICARBOXYLIC COMPOUND HAVING ANHYDROSUGAR ALCOHOL CORE AND SIDE CHAINS AND METHOD FOR PREPARING THE SAME}
본 발명은 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 재생 가능한 식물 기반인 무수당 알코올을 원료로 하여 니트릴 화합물과의 반응 및 수산화나트륨 또는 알코올 첨가를 통해 제조되며, 고분자 축합 중합의 모노머, 또는 항균제 및/또는 항진균제로 사용될 수 있는, 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
수소화 당(“당 알코올”이라고도 함)은 당류가 갖는 환원성 말단기에 수소를 부가하여 얻어지는 화합물을 의미하는 것으로, 일반적으로 HOCH2(CHOH)nCH2OH (여기서, n은 2 내지 5의 정수)의 화학식을 가지며, 탄소수에 따라 테트리톨, 펜티톨, 헥시톨 및 헵티톨(각각, 탄소수 4, 5, 6 및 7)로 분류된다. 그 중에서 탄소수가 6개인 헥시톨에는 소르비톨, 만니톨, 이디톨, 갈락티톨 등이 포함되며, 소르비톨과 만니톨은 특히 효용성이 큰 물질이다.
무수당 알코올은 분자 내 하이드록시기가 두 개인 디올(diol) 형태를 가지며, 전분에서 유래하는 헥시톨을 활용하여 제조할 수 있다(예컨대, 한국등록특허 제10-1079518호, 한국공개특허공보 제10-2012-0066904호). 무수당 알코올은 재생 가능한 천연자원으로부터 유래한 친환경 물질이라는 점에서 오래 전부터 많은 관심과 함께 그 제조방법에 관한 연구가 진행되어 오고 있다. 이러한 무수당 알코올 중에서 솔비톨로부터 제조된 이소소르비드가 현재 산업적 응용범위가 가장 넓다.
무수당 알코올의 용도는 심장 및 혈관 질환 치료, 패치의 접착제, 구강 청정제 등의 약제, 화장품 산업에서 조성물의 용매, 식품산업에서는 유화제 등 매우 다양하다. 또한, 폴리에스테르, PET, 폴리카보네이트, 폴리우레탄, 에폭시 수지 등 고분자 물질의 유리전이온도를 올릴 수 있고, 이들 물질의 강도 개선효과가 있으며, 천연물 유래의 친환경소재이기 때문에 바이오 플라스틱 등 플라스틱 산업에서도 매우 유용하다. 또한, 접착제, 친환경 가소제, 생분해성 고분자, 수용성 락카의 친환경 용매로도 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다.
이와 관련하여 국제특허공개공보 제2013-173020호에는 이소소르비드 핵을 갖는 디카르복실산 물질 및 이를 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 고가의 원료(triflic anhydride)를 사용하여 제조원가가 높고, 제조공정이 복잡하며, 니트릴 관능기를 카르복실산으로 전환하는 단계에서 산 성분을 사용하여 상업용 생산이 어렵다는 문제점이 존재하였다.
따라서, 종전의 제조 방법에 비해 제조 원가가 저렴하고, 제조 공정을 간소화시킬 수 있으며, 상업용 생산이 용이한 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 및 이의 제조방법에 대한 요구가 존재하였다.
본 발명의 목적은, 재생 가능한 식물 기반인 무수당 알코올을 원료로 하여 니트릴 화합물과의 반응 및 수산화나트륨 또는 알코올 첨가를 통해 제조되며, 고분자 축합 중합의 모노머, 또는 항균제 및/또는 항진균제로 사용될 수 있는, 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하고자 본 발명은, 하기 화학식 A로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 A]
X-Y-O-M-O-Y-X
상기 화학식 A에서,
X는 -COOR3이고, 여기서 R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이며,
Y는 -CR1HCR2H-이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
M은 무수당 알코올로부터 유도된 2가의 유기기이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, (1) 무수당 알코올과 니트릴 화합물의 마이클 반응을 수행하는 단계; 및 (2) 마이클 반응으로부터 얻어진 화합물에 수산화나트륨 또는 알코올을 첨가하는 단계를 포함하는, 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 A]
X-Y-O-M-O-Y-X
상기 화학식 A에서,
X는 -COOR3이고, 여기서 R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이며,
Y는 -CR1HCR2H-이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
M은 무수당 알코올로부터 유도된 2가의 유기기이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 A로 표시되는 화합물을 포함하는 항균성 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 화학식 A로 표시되는 화합물을 포함하는 항진균성 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 항균성 조성물을 포함하는 제제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 항진균성 조성물을 포함하는 제제가 제공된다.
본 발명의 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물은 재생 가능한 식물 기반의 무수당 알코올을 원료로 하여 니트릴 화합물과의 반응 및 수산화나트륨 또는 알코올 첨가를 통해 제조되므로 친환경적이면서 제조 단가를 절감시킬 수 있고, 제조 공정을 간소화시킬 수 있으며, 니트릴 관능기를 카르복실산으로 전환하는 단계에서 염기 성분을 사용하여 상업용 생산이 용이하다.
또한, 본 발명의 항균성 조성물 및 항진균성 조성물은, 세균 및 진균을 포함한 미생물의 생육 억제에 대해 우수한 효과를 나타내는 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물을 포함하기 때문에, 친환경적인 방부제로서 화장료, 피부미용제, 세정제, 착색제, 도료 및 식물보호제 등의 다양한 제품에 사용될 수 있다.
이하에서 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 A로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 A]
X-Y-O-M-O-Y-X
상기 화학식 A에서,
X는 -COOR3이고, 여기서 R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이며,
Y는 -CR1HCR2H-이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
M은 무수당 알코올로부터 유도된 2가의 유기기이다.
상기 무수당 알코올은 천연물 유래의 수소화 당으로부터 제조된다.
수소화 당(“당 알코올”이라고도 함)은 당류가 갖는 환원성 말단기에 수소를 부가하여 얻어지는 화합물을 의미하는 것으로, 일반적으로 HOCH2(CHOH)nCH2OH (여기서, n은 2 내지 5의 정수)의 화학식을 가지며, 탄소수에 따라 테트리톨, 펜티톨, 헥시톨 및 헵티톨(각각, 탄소수 4, 5, 6 및 7)로 분류된다.
그 중에서 탄소수가 6개인 헥시톨에는 소르비톨, 만니톨, 이디톨, 갈락티톨 등이 포함되며, 소르비톨과 만니톨은 특히 효용성이 큰 물질이다.
무수당 알코올은 분자 내 하이드록시기가 두 개인 디올(diol) 형태를 가지며, 전분에서 유래하는 헥시톨을 활용하여 제조할 수 있다(예컨대, 한국등록특허 제10-1079518호, 한국공개특허공보 제10-2012-0066904호). 무수당 알코올은 재생 가능한 천연자원으로부터 유래한 친환경 물질이라는 점에서 오래 전부터 많은 관심과 함께 그 제조방법에 관한 연구가 진행되어 오고 있다. 이러한 무수당 알코올 중에서 솔비톨로부터 제조된 이소소르비드가 현재 산업적 응용범위가 가장 넓다.
본 발명의 화학식 A로 표시되는 화합물에서, M은 무수당 알코올인 이소소르비드(1,4-3,6-디안하이드로소르비톨), 이소만니드(1,4-3,6-디안하이드로만니톨) 또는 이소이디드(1,4-3,6-디안하이드로이디톨)로부터 유도된 2가의 유기기일 수 있고, 일 구체예에서 상기 M은 하기 화학식 중에서 선택되는 것일 수 있다.
Figure 112018130858817-pat00001
본 발명의 화학식 A로 표시되는 화합물에서, X는 -COOR3이고, 여기서 R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이며, Y는 -CR1HCR2H-이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이다.
상기 알킬은 예컨대 치환된 또는 비치환된 탄소수 1 내지 10(보다 구체적으로는 1 내지 6)의 선형 알킬; 또는 치환된 또는 비치환된 탄소수 3 내지 10(보다 구체적으로는 3 내지 6)의 분지형 알킬일 수 있으며, 상기 아릴은 예컨대 치환된 또는 비치환된 탄소수 6 내지 14(보다 구체적으로는 6 내지 12)의 모노사이클릭 아릴, 폴리사이클릭 아릴, 또는 융합사이클릭 아릴일 수 있다. 또한, 상기 아릴알킬은 치환된 또는 비치환된 탄소수 7 내지 24(보다 구체적으로는 7 내지 18)의 아릴알킬일 수 있고, 상기 사이클로알킬은 예컨대 치환된 또는 비치환된 탄소수 3 내지 8(보다 구체적으로는 3 내지 6)의 사이클로알킬일 수 있다. 또한, 상기 헤테로아릴은 예컨대 N, O, S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 5원 내지 12원(보다 구체적으로는 5원 내지 10원)의 모노사이클릭 헤테로아릴, 폴리사이클릭 헤테로아릴, 또는 융합사이클릭 헤테로아릴일 수 있다.
상기 기들은, 예컨대 탄소수 1 내지 10의 알킬(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴(예를 들면, 페닐, 벤질, 톨릴 등)로부터 선택된 1 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화학식 A로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 1]
Figure 112018130858817-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화학식 A로 표시되는 화합물은 하기 화학식 1-1 내지 1-8으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1]
Figure 112018130858817-pat00003
[화학식 1-2]
Figure 112018130858817-pat00004
[화학식 1-3]
Figure 112018130858817-pat00005
[화학식 1-4]
Figure 112018130858817-pat00006
[화학식 1-5]
Figure 112018130858817-pat00007
[화학식 1-6]
Figure 112018130858817-pat00008
[화학식 1-7]
Figure 112018130858817-pat00009
[화학식 1-8]
Figure 112018130858817-pat00010
일 구체예에서, 본 발명의 화학식 A로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 2]
Figure 112018130858817-pat00011
상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화학식 A로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2-1 내지 2-8로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2-1]
Figure 112018130858817-pat00012
[화학식 2-2]
Figure 112018130858817-pat00013
[화학식 2-3]
Figure 112018130858817-pat00014
[화학식 2-4]
Figure 112018130858817-pat00015
[화학식 2-5]
Figure 112018130858817-pat00016
[화학식 2-6]
Figure 112018130858817-pat00017
[화학식 2-7]
Figure 112018130858817-pat00018
[화학식 2-8]
Figure 112018130858817-pat00019
일 구체예에서, 본 발명의 화학식 A로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다:
[화학식 3]
Figure 112018130858817-pat00020
상기 화학식 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화학식 A로 표시되는 화합물은 하기 화학식 3-1 내지 3-8로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure 112018130858817-pat00021
[화학식 3-2]
Figure 112018130858817-pat00022
[화학식 3-3]
Figure 112018130858817-pat00023
[화학식 3-4]
Figure 112018130858817-pat00024
[화학식 3-5]
Figure 112018130858817-pat00025
[화학식 3-6]
Figure 112018130858817-pat00026
[화학식 3-7]
Figure 112018130858817-pat00027
[화학식 3-8]
Figure 112018130858817-pat00028
본 발명의 다른 측면에 따르면, (1) 무수당 알코올과 니트릴 화합물의 마이클 반응을 수행하는 단계; 및 (2) 마이클 반응으로부터 얻어진 화합물에 수산화나트륨 또는 알코올을 첨가하는 단계를 포함하는, 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 A]
X-Y-O-M-O-Y-X
상기 화학식 A에서,
X는 -COOR3이고, 여기서 R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이며,
Y는 -CR1HCR2H-이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
M은 무수당 알코올로부터 유도된 2가의 유기기이다.
본 발명의 제조 방법의 단계 (1)에서 사용되는 니트릴 화합물로는 크로토노니트릴, 메타크릴로니트릴, 시나모니트릴, 3-(푸란-2일)프로프-2-엔니트릴, 사이클로헥산아크릴로니트릴 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 (1)에서는, 무수당 알코올 1 몰당량에 대하여 니트릴 화합물 1.5 내지 3 몰당량비로 반응이 수행될 수 있다. 니트릴 화합물의 몰당량이 너무 낮은 경우 화학식 A로 표시되는 화합물의 수율이 낮아지게 되고, 반대로 몰당량이 너무 높은 경우에는 추가적인 효과를 기대하기 어려우며, 제조 원가가 증가하게 된다.
상기 마이클 반응은 염기 촉매의 존재 하에서 수행될 수 있으며, 특별히 한정하지 않으나 무수당 알코올 1 몰당량에 대하여 염기 촉매 0.005 내지 0.05 몰당량의 존재 하에서 마이클 반응이 수행될 수 있다. 염기 촉매의 함량이 너무 낮은 경우 마이클 반응의 반응 속도가 느려지게 되고, 반대로 함량이 너무 높은 경우 추가적인 효과를 기대하기 어려우며, 제조 원가가 증가하게 된다.
상기 염기 촉매의 종류는 특별히 제한되지 않지만, 예를 들면, 알칼리 금속의 수산화물 (구체적으로, Li, Na, K, Rb 또는 Cs의 수산화물 등), 알칼리 토금속의 수산화물 (구체적으로, Mg, Ca, Sr 또는 Ba의 수산화물 등), 알칼리 금속의 탄산염 (구체적으로, Li, Na, K, Rb 또는 Cs의 탄산염 등), 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 알코올레이트 (구체적으로, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 또는 칼륨 t-부틸레이트 등), 또는 염기성 유기 촉매 (구체적으로, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene), 4-(디메틸아미노)피리딘(4-(Dimethylamino)pyridine) 등)을 사용할 수 있고, 바람직하게는 염기성 유기 촉매를 사용할 수 있다. 염기 촉매로서 염기성 유기 촉매를 사용할 경우, 염기성 무기 촉매에 비해 마이클 반응(아크릴로니트릴 부가 반응) 속도를 가속화하여 아크릴로니트릴 화합물의 부가시 미반응 원료 축적으로 인한 심각한 발열 문제를 해소할 수 있는 장점이 있다.
상기 무수당 알코올과 니트릴 화합물의 마이클 반응을 수행하는 단계 (1)에서는, 마이클 반응의 생성물을 1 내지 10시간 교반하는 단계를 포함할 수 있다. 교반시간이 너무 짧은 경우, 화학식 A로 표시되는 화합물의 수율이 낮아질 수 있고, 반대로 교반시간이 너무 긴 경우에는 추가적인 효과를 기대하기 어렵다.
상기 마이클 반응의 생성물은 교반 단계 이후, 상온으로 냉각할 수 있고, 냉각된 마이클 반응의 생성물을 유기 용매 (예를 들면, 아세트산 에틸, 디클로로메탄, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등)로 희석시킨 후, 염산 수용액, 수산화나트륨 수용액 및 증류수로 순차적으로 수세할 수 있다. 그 후 감압 농축하는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
일 구체예에서, 무수당 알코올과 니트릴 화합물의 마이클 반응을 수행하는 단계 (1)로부터 얻어진 화합물은 무수당 알코올-디니트릴 화합물일 수 있으며, 예컨대 하기 화학식 4의 이소소르비드(ISB)-디니트릴 화합물일 수 있다.
[화학식 4]
Figure 112018130858817-pat00029
상기 화학식 4에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이다.
일 구체예에서, 본 발명의 화학식 4로 표시되는 화합물은 하기 화학식 4-1 내지 4-3으로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 4-1]
Figure 112018130858817-pat00030
[화학식 4-2]
Figure 112018130858817-pat00031
[화학식 4-3]
Figure 112018130858817-pat00032
본 발명의 제조 방법 중 마이클 반응으로부터 얻어진 화합물에 수산화나트륨 또는 알코올을 첨가하는 단계 (2)에서, 상기 알코올은 특별히 한정하지 않으나 치환된 또는 비치환된(구체적으로는 탄소수 1 내지 10의 알킬기(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 탄소수 3 내지 10의 사이클로알킬기(예를 들면, 사이클로헥실 등) 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴기(예를 들면, 페닐, 벤질, 톨릴 등)로 치환되거나 또는 비치환된) 지방족 또는 방향족 알코올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 2-프로판올, 벤질 알코올, 페놀, 사이클로헥산올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것을 사용할 수 있다.
상기 단계 (2)에서, 마이클 반응으로부터 얻어진 화합물 100g에 대하여 수산화나트륨 50 내지 150g 또는 알코올 0.05 내지 2l를 첨가할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 단계 (2)의 단계를 통해 수득되는 화학식 A로 표시되는 화합물은 무수당 알코올-디카르복실산 화합물 또는 무수당 알코올-디에스테르 화합물일 수 있으며, 일 구체예에서 ISB-디카르복실산 화합물 또는 ISB-디에스테르 화합물일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 단계 (2)에서, 수산화나트륨이 첨가되는 경우에는 환류 교반 단계 이후, 상온으로 냉각하는 단계를 진행하며, 이어서 conc. HCl을 투입하여 pH를 낮춘 후 (예를 들어, pH 1 내지 3으로 낮춤), 농축하는 단계를 수행할 수 있다. 농축 단계 이후, 염 추출 용매로서 아세톤, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 등을 투입하고 교반하여 염을 제거하고 여과하는 단계를 거치며, 이후 여과액을 농축함으로써 무수당 알코올-디카르복실산 화합물(예를 들면, ISB-디카르복실산 화합물)을 수득할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 단계 (2)에서, 알코올이 첨가되는 경우에는 산 성분(예를 들어, 황산, 인산, 염산 등)을 적가한 후 환류 교반 단계를 수행하며, 이어서 상온으로 냉각하는 단계를 진행하고, 염기성 성분 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물)을 첨가하여 PH를 7~9로 맞춘 뒤, 감압 증류를 수행할 수 있다. 이어서 농축물을 유기 용매 (예를 들면, 아세트산 에틸, 디클로로메탄, 2-메틸테트라하이드로푸란, 디에틸에테르 등)로 희석시킨 후, 정제수로 1회 이상 세척한 뒤, 감압 농축함으로써 무수당 알코올-디에스테르 화합물(예를 들면, ISB-디에스테르 화합물)을 수득할 수 있다. 상기 염기성 성분의 함량은 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는 1N 내지 5N일 수 있다. 상기 염기성 성분의 함량이 너무 낮은 경우 반응 속도가 느려지게 되고, 반대로 함량이 너무 높은 경우 추가적인 효과를 기대하기 어려우며, 제조 원가가 증가하게 된다.
상기 단계 (2)에서는, 마이클 반응으로부터 얻어진 화합물에 수산화나트륨 또는 알코올을 첨가한 반응 혼합물을 1 내지 30시간 환류 교반하는 단계를 포함할 수 있다. 교반 시간이 너무 짧은 경우, 화학식 A로 표시되는 화합물의 수율이 낮아질 수 있고, 반대로 교반 시간이 너무 긴 경우에는 추가적인 효과를 기대하기 어렵다.
본 발명의 화학식 A로 표시되는 화합물은 고분자 축합 중합의 모노머로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 전술한 화학식 A로 표시되는 화합물을 포함하는 항균성 조성물 또는 항진균성 조성물이 제공된다.
본 발명의 항균성 조성물 및 항진균성 조성물에 포함되는 화학식 A로 표시되는 화합물은, 재생 가능 식물 기반의 저비용 원료로부터 제조되며, 세균 및 진균을 포함한 미생물의 생육 억제에 대해 우수한 효과를 나타내므로, 화장품 등의 제품에 방부제로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 항균성 뿐만 아니라 항진균성도 나타내므로, 다양한 제제에 사용될 수 있다.
본 발명의 항균성 조성물에 포함되는 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량은 항균성 조성물 100 중량% 기준으로, 0.005 내지 30 중량%일 수 있다. 예컨대, 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량의 하한은 항균성 조성물 100 중량% 기준으로, 0.005 중량% 이상, 0.007 중량% 이상, 0.01 중량% 이상, 0.012 중량% 이상, 0.015 중량% 이상, 0.02 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 0.7 중량% 이상, 1 중량% 이상, 1.2 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 5 중량% 이상, 7 중량% 이상, 10 중량% 이상, 15 중량% 이상 또는 20 중량% 이상일 수 있다. 또한, 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량의 상한은 항균성 조성물 100 중량% 기준으로, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8.5 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 5 중량% 이하, 3 중량% 이하 또는 2 중량% 이하일 수 있다. 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량이 상기 수치범위보다 낮은 경우 미생물(구체적으로 세균) 생육 억제 효과가 미미할 수 있고, 반대로 함량이 상기 수치범위보다 높은 경우에는 추가적인 효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 항균성 조성물은, 페녹시에탄올, 알칸디올, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논, 벤조산 또는 이의 염, 벤조산 에스테르 유도체, 살리실산 또는 이의 염, 4-하이드록시 벤조산 또는 이의 염, 소르브산 또는 이의 염, 데하이드로아세트산 또는 이의 염, 데하이드로아세트산 에스테르 유도체, 벤질 알콜, 2-메틸이소티아졸-3(2H)-온, 4-이소프로필-m-크레졸 또는 아연 피리티온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 특별히 한정하지 않으나, 상기 첨가제의 함량은 항균성 조성물 100 중량% 기준으로, 0.1 내지 50 중량%, 예컨대, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 5 중량% 이상, 10 중량% 이상, 20 중량% 이상 또는 30 중량% 이상일 수 있으며, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하 또는 15 중량% 이하일 수 있다.
본 발명의 항진균성 조성물에 포함되는 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량은 항진균성 조성물 100 중량% 기준으로, 0.005 내지 30 중량%일 수 있다. 예컨대, 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량의 하한은 항진균성 조성물 100 중량% 기준으로, 0.005 중량% 이상, 0.007 중량% 이상, 0.01 중량% 이상, 0.012 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 0.7 중량% 이상, 1 중량% 이상, 1.2 중량% 이상, 1.5 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 5 중량% 이상, 7 중량% 이상, 10 중량% 이상, 15 중량% 이상 또는 20 중량% 이상일 수 있다. 또한, 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량의 상한은 항진균성 조성물 100 중량% 기준으로, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하, 15 중량% 이하, 10 중량% 이하, 9 중량% 이하, 8.5 중량% 이하, 8 중량% 이하, 7 중량% 이하, 5 중량% 이하, 3 중량% 이하 또는 2 중량% 이하일 수 있다. 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량이 상기 수치범위보다 낮은 경우 미생물(구체적으로 진균) 생육 억제 효과가 미미할 수 있고, 반대로 함량이 상기 수치범위보다 높은 경우에는 추가적인 효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 항진균성 조성물은, 페녹시에탄올, 알칸디올, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논, 벤조산 또는 이의 염, 벤조산 에스테르 유도체, 살리실산 또는 이의 염, 4-하이드록시 벤조산 또는 이의 염, 소르브산 또는 이의 염, 데하이드로아세트산 또는 이의 염, 데하이드로아세트산 에스테르 유도체, 벤질 알콜, 2-메틸이소티아졸-3(2H)-온, 4-이소프로필-m-크레졸 또는 아연 피리티온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 특별히 한정하지 않으나, 상기 첨가제의 함량은 항진균성 조성물 100 중량% 기준으로, 0.1 내지 50 중량%, 예컨대, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 5 중량% 이상, 10 중량% 이상, 20 중량% 이상 또는 30 중량% 이상일 수 있으며, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하 또는 15 중량% 이하일 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 전술한 항균성 조성물, 항진균성 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는 제제가 제공된다.
본 발명의 항균성 조성물 및 항진균성 조성물은 후술하는 실시예에 기재된 바와 같이 다수의 세균과 진균에 대한 최소 생육 저지 농도(minimal inhibitory concentration(MIC)) 측정을 통해 미생물 생육 억제에 대해 우수한 효과를 가짐을 확인하였으므로, 다양한 제품에 방부제로서 포함될 수 있다. 본 발명의 항균성 조성물, 항진균성 조성물 또는 이들의 조합을 포함하는 제제로는 예를 들어, 화장료, 피부 미용제, 세정제, 착색제, 도료 또는 식물보호제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위가 이들로 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
< ISB - 디니트릴 화합물(화학식 4의 화합물)의 제조(단계 (1)>
제조예 1: 이소소르비드- 디크로토노니트릴의 제조
이소소르비드 1,000g(6.8몰, 1 당량) 및 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene 10g(0.068몰, 0.01 당량)을 유리 반응기에 넣고 내부 온도를 70~75℃로 맞추면서 이소소르비드를 완전히 용해시킨 뒤 크로토노니트릴 1,140g(17몰, 2.5당량)을 내부 온도가 80℃를 넘어가지 않도록 약 4시간 동안 천천히 적가하였다. 적가 완료 후 내부 온도를 70~75℃로 맞추면서 3시간 동안 교반 후 상온으로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 아세트산 에틸 4kg으로 희석한 후, 1 노르말 염산 수용액 2kg, 1 노르말 수산화나트륨 수용액 2kg 및 증류수 2kg으로 순자적으로 수세하였으며, 감압 농축하여 화학식 4-1의 이소소르비드-디크로토니트릴 1,750g을 수득하였다. 이때 수율은 92%였다.
[화학식 4-1]
Figure 112018130858817-pat00033
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 1.18 (3H, d), 1.21 (3H, d), 2.35 (1H, dd), 2.39 (1H, dd), 2.66 (1H, dd), 2.70 (1H, dd), 3.00 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.49 (1H, m), 3.62 (1H, m), 3.67 (1H, dd), 3.77 (1H, dd), 3.94 (1H, d), 4.01 (1H, d), 4.09 (1H, dd), 4.17 (1H, dd)
MS(m/e) : 280
제조예 2: 이소소르비드- 디메타크릴로니트릴의 제조
크로토노니트릴 1,140g(17몰, 2.5당량) 대신 메타크릴로니트릴 1,140g(17몰, 2.5당량)을 사용한 것을 제외하고는, 제조예 1과 동일한 방법을 수행하여 하기 화학식 4-2의 이소소르비드-디메타크릴로니트릴 1,710g을 수득하였다. 이때 그 수율은 91%였다.
[화학식 4-2]
Figure 112018130858817-pat00034
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 1.41 (3H, d), 1.43 (3H, d), 2.99 (1H, m), 3.04 (1H, m), 3.49-3.64 (6H, m), 3.83 (1H, dd), 3.91 (1H, dd), 3.90 (1H, d), 3.99 (1H, d), 4.02 (1H, dd), 4.08 (1H, dd)
MS(m/e) : 280
제조예 3: 이소소르비드- 디시나모니트릴의 제조
크로토노니트릴 1,140g(17몰, 2.5당량) 대신 시나모니트릴 2,196g(17몰, 2.5당량)을 사용하고, 적가 완료 후 교반 시간을 3시간에서 6시간으로 변경한 것을 제외하고는 제조예 1과 동일한 방법을 수행하여 하기 화학식 4-3의 이소소르비드-디시나모니트릴 2,500g을 수득하였다. 이때 그 수율은 91%였다.
[화학식 4-3]
Figure 112018130858817-pat00035
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 2.74 (1H, dd), 2.80 (1H, dd), 2.99 (1H, dd), 3.07 (1H, dd), 3.48 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.76 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 3.93 (1H, d), 3.98 (1H, d), 4.04 (1H, dd), 4.10 (1H, dd), 4.25 (1H, t), 4.29 (1H, t), 7.18-7.40 (10H, m)
MS(m/e) : 404
< ISB -디카르복실산 화합물의 제조(단계 (2))>
실시예 A1: 이소소르비드- 디(3-메틸프로피온산)의 제조
유리 반응기에 정제수 400g을 넣고, 이어서 수산화나트륨(NaOH) 95g을 투입하여 완전히 용해시켰다. 그 후 제조예 1의 이소소르비드-디크로토노니트릴 100g을 투입하여 2시간 동안 환류 교반하였다. 그 후 상온 냉각하였으며, conc. HCl 200g을 투입하여 상기 반응물의 pH를 1로 맞춘 후 농축하였고, 농축물에 아세톤 300mL를 투입 후 2시간동안 교반하여 염화나트륨(NaCl)을 석출시켜 여과하였다. 이후 여과액을 농축하여 하기 화학식 1-1의 이소소르비드-디(3-메틸프로피온산)을 수득하였다. 이때 수율은 92%였다.
[화학식 1-1]
Figure 112018130858817-pat00036
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 1.19 (3H, d), 1.21 (3H, d), 2.22 (1H, dd), 2.29 (1H, dd), 2.48 (1H, dd), 2.54 (1H, dd), 3.47 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.70 (2H, m), 3.76 (1H, dd), 3.79 (1H, dd), 3.93 (1H, d), 4.00 (2H, m), 4.08 (1H, dd), 11.2 (1H, br s), 11.9 (1H, br s)
MS(m/e) : 318
실시예 A2: 이소소르비드- 디(2-메틸프로피온산)의 제조
제조예 1의 이소소르비드-디크로토노니트릴 100g 대신에 제조예 2의 이소소르비드-디메타크릴로니트릴 100g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 A1과 동일한 방법을 수행하여 하기 화학식 1-2의 이소소르비드-디(2-메틸프로피온산)을 수득하였다. 이때 수율은 93%였다.
[화학식 1-2]
Figure 112018130858817-pat00037
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 1.24 (3H, d), 1.29 (3H, d), 2.73 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 3.45 (1H, dd), 3.51-3.60 (3H, m), 3.70 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.92 (1H, d), 3.98 (2H, m), 4.05 (1H, dd), 11.7 (1H, br s), 12.0 (1H, br s)
MS(m/e) : 318
실시예 A3: 이소소르비드- 디(3-페닐프로피온산)의 제조
제조예 1의 이소소르비드-디크로토노니트릴 100g 대신에 제조예 3의 이소소르비드-디시나모니트릴 100g을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 A1과 동일한 방법을 수행하여 하기 화학식 1-3의 이소소르비드-디(3-페닐프로피온산)을 수득하였다. 이때 수율은 96%였다.
[화학식 1-3]
Figure 112018130858817-pat00038
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 2.52 (1H, dd), 2.59 (1H, dd), 2.79 (1H, dd), 2.84 (1H, dd), 3.48 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.71 (1H, dd), 3.75 (1H, dd), 3.95 (1H, d), 4.02 (3H, m), 4.72 (1H, t), 4.75 (1H, t), 7.19-7.41 (10H, m), 11.9 (1H, br s), 12.1 (1H, br s)
MS(m/e) : 442
< ISB - 디에스테르 화합물의 제조(단계 (2))>
실시예 B1: 이소소르비드- 디[메틸(3-메틸프로피온산)]의 제조
유리 반응기에 담긴 메탄올 1L에 제조예 1의 이소소르비드-디크로토노니트릴 100g을 희석시킨 후, 황산 20g을 천천히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 5시간 동안 환류 교반한 후 상온 냉각하였고, 3N 수산화나트륨(NaOH)을 이용하여 상기 반응 혼합물의 pH를 7~9 사이로 맞춘 뒤 감압 증류하였다. 이어서 농축물을 아세트산 에틸 500g으로 희석한 후, 정제수 100g으로 2회 세척한 뒤 감압 농축하여 하기 화학식 1-4의 이소소르비드-디[메틸(3-메틸프로피온산)]을 수득하였다. 이때 수율은 86%였다.
[화학식 1-4]
Figure 112018130858817-pat00039
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 1.21 (3H, d), 1.24 (3H, d), 2.19 (1H, dd), 2.24 (1H, dd), 2.51 (1H, dd), 2.55 (1H, dd), 3.50 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.75 (1H, dd), 3.80 (2H, m), 3.85 (1H, d), 4.01 (1H, dd), 4.04 (1H, dd)
MS(m/e) : 346
실시예 B2: 이소소르비드- 디[이소프로필(2-메틸프로피온산)]의 제조
제조예 1의 이소소르비드-디크로토노니트릴 100g 대신에 제조예 2의 이소소르비드-디메타크릴로니트릴 100g을 사용하고, 반응 용매로서 메탄올 1L 대신에 2-프로판올 1L을 사용한 것을 제외하고, 실시예 B1과 동일한 방법을 수행하여 하기 화학식 1-5의 이소소르비드-디[이소프로필(2-메틸프로피온산)]을 수득하였다. 이때 수율은 89%였다.
[화학식 1-5]
Figure 112018130858817-pat00040
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : : 1.21 (3H, d), 1.24 (3H, d), 2.19 (1H, dd), 2.24 (1H, dd), 2.51 (1H, dd), 2.55 (1H, dd), 3.50 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.75 (1H, dd), 3.80 (2H, m), 3.85 (1H, d), 4.01 (1H, dd), 4.04 (1H, dd)
MS(m/e) : 402
실시예 B3: 이소소르비드- 디[벤질(3-페닐프로피온산)]의 제조
제조예 1의 이소소르비드-디크로토노니트릴 100g 대신에 제조예 3의 이소소르비드-디시나모니트릴 100g을 사용하고, 반응 용매로서 메탄올 1L 대신에 테트라하이드로푸란 500 mL 및 벤질 알코올 100 mL를 사용한 것을 제외하고, 실시예 B1과 동일한 방법을 수행하여 하기 화학식 1-6의 이소소르비드-디[벤질(3-페닐프로피온산)]을 수득하였다. 이때 수율은 91%였다.
[화학식 1-6]
Figure 112018130858817-pat00041
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 2.60 (1H, dd), 2.65 (1H, dd), 2.85 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 3.58 (1H, m), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, dd), 3.82 (1H, dd), 3.94 (1H, d), 4.00 (1H, d), 4.08 (1H, dd), 4.11 (1H, dd), 4.84 (1H, t), 4.86 (1H, t), 5.31 (2H, s), 5.35 (2H, s), 7.27-7.56 (20H, m)
MS(m/e) : 622
실시예 B4: 이소소르비드- 디[페닐(3-메틸프로피온산)]의 제조
반응 용매로서 메탄올 1L 대신에 테트라하이드로푸란 500 mL 및 페놀 100 mL를 사용하고, 환류 교반 시간을 5시간에서 24시간으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 B1과 동일한 방법을 수행하여 하기 화학식 1-7의 이소소르비드-디[페닐(3-메틸프로피온산)]을 수득하였다. 이때 수율은 75%였다.
[화학식 1-7]
Figure 112018130858817-pat00042
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 1.20 (3H, d), 1.27 (3H, d), 2.48 (4H, m), 3.52 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.70-3.99 (8H, m), 7.07-7.47 (10H, m)
MS(m/e) : 470
실시예 B5: 이소소르비드- 디[사이클로헥실(3-메틸프로피온산)]의 제조
반응 용매로서 메탄올 1L 대신에 테트라하이드로푸란 500 mL 및 사이클로헥산올 100 mL를 사용하고, 환류 교반 시간을 5시간에서 12시간으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 B1과 동일한 방법을 수행하여 하기 화학식 1-8의 이소소르비드-디[사이클로헥실(3-메틸프로피온산)]을 수득하였다. 이때 수율은 88%였다.
[화학식 1-8]
Figure 112018130858817-pat00043
1H NMR(δ ppm; DMSO-d 6 ) : 1.18 (3H, d), 1.24 (3H, d), 1.34-1.75 (20H, m), 2.32 (4H, m), 3.52 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.77-4.02 (10H, m)
MS(m/e) : 482
<화학식 1-1 내지 1-8 화합물의 항균력 및 항진균력 테스트>
[제조예 C1]
균주 배양 (활성화)
항균력 및 항진균력 테스트를 진행하기 전에, 균의 활성도를 높이기 위해 여러 차례 배양을 진행하였다.
세균은 하기 표 1의 성분 및 함량을 갖는 Nutrient Agar(NA) plate에 스트리킹 (streaking)한 후, 37℃ 인큐베이터에서 콜로니가 확인될 때까지 배양하고, 콜로니의 오염 유무를 확인한 후 무작위로 선별된 콜로니를 추가적으로 다시 동일 조건에서 배양하여 균의 활성도를 높였다.
진균은 하기 표 2의 성분 및 함량을 갖는 Potato Dextrose Agar(PDA) plate에 동일하게 스트리킹하여 30℃ 인큐베이터에서 생육이 확인될 때까지 배양 후, 오염 유무를 확인하고 무작위로 선별된 콜로니를 다시 동일 조건에서 배양하여 균의 활성도를 높였다.
Figure 112018130858817-pat00044
무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물 함유 배양액 준비
균주의 종류에 따라 액체 배지를 준비한 후, 상기 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물을 각각의 액체 배지에 0.5 중량%, 0.7 중량%, 1 중량%, 1.2 중량%, 1.5 중량% 및 2 중량%가 되도록 첨가하였다.
세균의 경우 하기 표 3의 성분 및 함량을 갖는 Tryptic Soy Broth(TSB)를 액체 배지로 사용하였고, 진균의 경우 하기 표 4의 성분 및 함량을 갖는 Potato Dextrose Broth(PDB)를 액체 배지로 사용하였다. 무수당 알코올 핵을 갖는 분지형 디카르복실 화합물이 함유된 액체 배지는 14 ml test tube에 분주하여 준비하였다.
Figure 112018130858817-pat00045
접종 균액 준비
Agar plate에서 배양하여 활성화된 각 콜로니는 형태적 특징을 파악하여 추가적인 외부 오염 여부를 확인한 후, 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물을 함유하고 있는 배양액에 접종하기 위한 접종 균으로 사용하였다. 각 균주는 백금이를 이용하여 콜로니를 찍어 9 ml의 생리 식염수에 희석하였다. 이 때의 희석 농도는 McFarland standard 0.5의 값으로 조절하였다. McFarland standard 0.5의 값으로 맞추게 되면 생리 식염수 내의 균체의 농도는 1.5 x 108 CFU/ml이 되었다.
접종 및 배양
농도 별로 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물이 함유된 각각의 배지 3 ml에, 농도가 맞추어진 각 균액 30 μl를 넣어, 균액을 1/100로 희석하여 접종하였다. 접종한 세균은 37℃에서 24시간 동안 200 rpm으로 배양하였고, 접종한 진균은 30℃에서 72시간 동안 200 rpm으로 배양하였다.
접종 균체 생육 유무 확인 (예비 테스트)
접종한 배양액에서의 균체의 생육 유무를 간단히 확인하기 위해, Agar plate에 스트리킹을 진행하였다. 백금이를 이용하여 24시간 동안 배양한 세균 배양액 일부 및 72시간 동안 배양한 진균 배양액 일부를 각각 Tryptic Soy Agar(TSA) plate 및 Potato Dextrose Agar(PDA) plate에 스트리킹한 후, 각각 37℃ 및 30℃에서 균의 생육이 확인될 때까지 배양하였다. 구체적으로 세균은 24시간 동안 배양하게 되면 균의 생육을 확인할 수 있었고, 진균은 72시간 동안 배양하게 되면 균의 생육을 확인할 수 있었다. 스트리킹한 후 배양하여 생육 유무를 간단히 확인할 수 있었으며, 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물의 농도를 재설정할 수 있었다.
최소 생육 저지 농도( MIC ) 판정
예비 테스트를 통해 설정된 농도를 바탕으로 최소 생육 저지 농도(MIC)를 설정하기 위한 실험을 진행하였다. 설정된 농도의 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물이 함유된 액체 배지에 균액을 접종하였다. 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물이 함유된 액체 배지는 14 ml test tube에 3 ml을 담아서 진행하였으며, 접종 균액은 전술한 접종 균액 준비에서와 동일한 방법으로 제조하여 사용하였다 (생리 식염수에 1.5 x 108 CFU/ml 농도가 되도록 균액 제조). 균액을 액체 배지에 30 μl 접종한 후, 세균은 37℃에서 24시간 동안 배양하였고, 진균은 30℃에서 72시간 동안 배양하였다. 배양 후, 배양액을 Agar plate에 도말하여 균 생육 여부를 확인하였다. 구체적으로 세균은 Nutrient Agar(NA) plate에 도말하고, 진균은 Potato Dextrose Agar(PDA) plate에 도말한 후 예비 테스트와 달리 콜로니 생성 여부를 확인하였다. 농도 별로 도말하여 배양한 후, 콜로니가 생성되지 않을 때의 농도를 최소 생육 저지 농도(MIC)로 설정하였다.
[실시예 C1] 세균 3종 및 진균 2종의 예비 테스트
세균 3종으로서 Pseudomonas aeruginosa KCTC 2513, Staphylococcus aureussubsp. aureus KCTC 3881 및 Escherichia coli를 사용하였고, 이들의 활성화 후, McFarland standard 0.5에 맞춰 균액을 제조하였다. 상기 균액은 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물이 첨가된 Tryptic Soy Broth에 접종하여 24시간 동안 30℃에서 200rpm으로 배양을 진행하였다. 24시간 동안 배양한 배양액을 Nutrient Agar(NA) plate에 스트리킹한 후, 농도별 생육 유무(상기 농도는 배양액 총 100 중량%를 기준으로 한 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물의 중량%임)를 확인하였다.
진균 2종으로서 Candida albicans 및 Aspergillus niger를 사용하였고, 이들의 활성화 후, McFarland standard 0.5에 맞춰 균액을 제조하였다. 상기 균액은 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물이 첨가된 Potato Dextrose Broth에 접종하여 72시간 동안 30℃에서 200 rpm으로 배양을 진행하였다. 72시간 동안 배양한 배양액을 Potato Dextrose Agar plate에 스트리킹한 후, 농도 별 생육 유무(상기 농도는 배양액 총 100 중량%를 기준으로 한 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물의 중량%임)를 확인하였다.
그 결과, 하기 표 5 내지 표 12에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물은 다양한 치환체 구조 전반에 걸쳐 고농도 및 저농도 무관하게 3종의 세균에 대한 항균력 및 2종의 진균에 대한 항진균력을 보여주었다.
Figure 112018130858817-pat00046
Figure 112018130858817-pat00047
Figure 112018130858817-pat00048
Figure 112018130858817-pat00049
Figure 112018130858817-pat00050
Figure 112018130858817-pat00051
Figure 112018130858817-pat00052
Figure 112018130858817-pat00053
[실시예 C2] 세균 3종 및 진균 2종의 MIC 테스트
상기 실시예 C1의 예비 테스트 결과를 바탕으로 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물의 농도 범위를 설정하여 MIC 테스트를 진행하였다. 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물의 농도 범위는 5,000 내지 20,000 ppm으로 설정한 후, 실험을 진행하였다(예비 테스트의 농도(중량%) 범위를 참고하여 ppm 단위로 MIC 테스트를 진행하였다). MIC 테스트 결과, 균주 및 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물에 따라 다르나, 하기 표 13에 기재된 바와 같이, 최소 5,000 ppm 이상의 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물 존재 하에서 우수한 항균력을 나타내고, 최소 5,000 ppm 이상의 화학식 1-1 내지 1-8의 화합물 존재 하에서 우수한 항진균력을 나타내는 것을 확인하였다.
Figure 112018130858817-pat00054

Claims (23)

  1. 하기 화학식 A로 표시되는 화합물:
    [화학식 A]
    X-Y-O-M-O-Y-X
    상기 화학식 A에서,
    X는 -COOR3이고, 여기서 R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이며,
    Y는 -CR1HCR2H-이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 페닐기이고, 단 R1 및 R2 중 적어도 하나 이상은 메틸기 또는 페닐기이며,
    M은 무수당 알코올로부터 유도된 2가의 유기기이다.
  2. 제1항에 있어서, M은 이소소르비드, 이소만니드 또는 이소이디드로부터 유도된 2가의 유기기인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, M은 하기 화학식 중에서 선택되는 것인, 화합물:
    Figure 112018130858817-pat00055
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
    [화학식 1]
    Figure 112020073448619-pat00056

    상기 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 페닐기이고, 단 R1 및 R2 중 적어도 하나 이상은 메틸기 또는 페닐기이며,
    R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물:
    [화학식 2]
    Figure 112020073448619-pat00057

    상기 화학식 2에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 페닐기이고, 단 R1 및 R2 중 적어도 하나 이상은 메틸기 또는 페닐기이며,
    R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물:
    [화학식 3]
    Figure 112020073448619-pat00058

    상기 화학식 3에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 메틸기 또는 페닐기이고, 단 R1 및 R2 중 적어도 하나 이상은 메틸기 또는 페닐기이며,
    R3는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이다.
  7. (1) 무수당 알코올과 니트릴 화합물의 마이클 반응을 수행하는 단계; 및
    (2) 마이클 반응으로부터 얻어진 화합물에 수산화나트륨 또는 알코올을 첨가하는 단계를 포함하는,
    화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    [화학식 A]
    X-Y-O-M-O-Y-X
    상기 화학식 A에서,
    X는 -COOR3이고, 여기서 R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이며,
    Y는 -CR1HCR2H-이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
    M은 무수당 알코올로부터 유도된 2가의 유기기이다.
  8. 제7항에 있어서, M은 이소소르비드, 이소만니드 또는 이소이디드로부터 유도된 2가의 유기기인, 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  9. 제7항에 있어서, M은 하기 화학식 중에서 선택되는 것인, 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    Figure 112018130858817-pat00059
  10. 제7항에 있어서, 단계 (1)의 니트릴 화합물이 크로토노니트릴, 메타크릴로니트릴, 시나모니트릴, 3-(푸란-2일)프로프-2-엔니트릴, 사이클로헥산아크릴로니트릴 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  11. 제7항에 있어서, 단계 (1)에서 무수당 알코올 1 몰당량에 대하여 니트릴 화합물 1.5 내지 3 몰당량비로 반응시키는, 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  12. 제7항에 있어서, 단계 (2)의 알코올은 메탄올, 2-프로판올, 벤질 알코올, 페놀, 사이클로헥산올 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인, 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  13. 제7항에 있어서, 단계 (2)의 마이클 반응으로부터 얻어진 화합물 100g에 대하여 수산화나트륨 50 내지 150g 또는 알코올 0.05 내지 2l를 첨가하는, 화학식 A로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  14. 하기 화학식 A로 표시되는 화합물을 포함하는 항균성 조성물:
    [화학식 A]
    X-Y-O-M-O-Y-X
    상기 화학식 A에서,
    X는 -COOR3이고, 여기서 R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이며,
    Y는 -CR1HCR2H-이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2 중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
    M은 무수당 알코올로부터 유도된 2가의 유기기이다.
  15. 제14항에 있어서, 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량은 항균성 조성물 100 중량% 기준으로, 0.005 내지 30 중량%인, 항균성 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 페녹시에탄올, 알칸디올, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논, 벤조산 또는 이의 염, 벤조산 에스테르 유도체, 살리실산 또는 이의 염, 4-하이드록시 벤조산 또는 이의 염, 소르브산 또는 이의 염, 데하이드로아세트산 또는 이의 염, 데하이드로아세트산 에스테르 유도체, 벤질알콜, 2-메틸이소티아졸-3(2H)-온, 4-이소프로필-m-크레졸 또는 아연 피리티온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는, 항균성 조성물.
  17. 하기 화학식 A로 표시되는 화합물을 포함하는 항진균성 조성물:
    [화학식 A]
    X-Y-O-M-O-Y-X
    상기 화학식 A에서,
    X는 -COOR3이고, 여기서 R3은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 사이클로알킬이며,
    Y는 -CR1HCR2H-이고, 여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이고, 단 R1 및 R2 중 적어도 하나 이상은 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬이며,
    M은 무수당 알코올로부터 유도된 2가의 유기기이다.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 A로 표시되는 화합물의 함량은 항진균성 조성물 100 중량% 기준으로, 0.005 내지 30 중량%인, 항진균성 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 페녹시에탄올, 알칸디올, 메틸클로로이소티아졸리논, 메틸이소티아졸리논, 벤조산 또는 이의 염, 벤조산 에스테르 유도체, 살리실산 또는 이의 염, 4-하이드록시 벤조산 또는 이의 염, 소르브산 또는 이의 염, 데하이드로아세트산 또는 이의 염, 데하이드로아세트산 에스테르 유도체, 벤질알콜, 2-메틸이소티아졸-3(2H)-온, 4-이소프로필-m-크레졸 또는 아연 피리티온으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함하는, 항진균성 조성물.
  20. 제14항에 따른 항균성 조성물을 포함하는 제제.
  21. 제20항에 있어서, 제제가 화장료, 피부미용제, 세정제, 착색제, 도료 또는 식물보호제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
  22. 제17항에 따른 항진균성 조성물을 포함하는 제제.
  23. 제22항에 있어서, 제제가 화장료, 피부미용제, 세정제, 착색제, 도료 또는 식물보호제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제.
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