KR102158484B1 - 오가피 열매 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
오가피 열매 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 포함하는 고혈압 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 오가피 열매(Acanthopanax sp. fruit) 추출물로부터 분리된 신규 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명의 신규 화합물은 ACE(안지오텐신 전환효소)를 저해하여 안지오텐신 전환효소의 작용으로 발생하는 혈압상승을 효과적으로 억제할 수 있기 때문에 고혈압의 예방 및 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 오가피 나무 열매(Acanthopanax sp. fruit)추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 본 발명의 신규 화합물은 혈압상승을 효과적으로 억제할 수 있기 때문에 고혈압의 예방 및 치료용 약학적 조성물 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
고혈압은 모든 순환기계 질환의 원인이 되는 동시에 뇌출혈, 심장병 및 신장병 등과 합병증으로 나타날 경우에는 치사율이 매우 높은 만성 퇴행성 질환으로 40대 이후의 중노년층에서 유병율이 15-20%로 추정되고 있다. WHO는 최고 혈압이 160 mmHg 이상이고 최저 혈압이 95 mmHg 이상인 경우를 고혈압으로 규정하고 있으며 고혈압의 종류는 원인이 불분명한 본태성 고혈압과 원인질병에 의한 속발성 고혈압으로 나뉘며 80% 이상이 본태성 고혈압에 속하는 것으로 알려져 있다. 고혈압에는 최고혈압만 높은 경우와 최고혈압, 최저혈압 양쪽이 모두 높은 경우가 있다. 보통 고혈압이라고 하는 것은 후자의 경우가 많고 전자, 즉, 최고혈압만이 높은 경우는 심장에서 보내는 혈액량이 많아질 때와 대동맥의 탄력성이 감소되어 있을 때, 즉, 어떤 종류의 심장판막증이거나 갑상선 기능 항진증, 대동맥경화, 대동맥류 등인 경우이다. 본태성 고혈압증에는 유전하부(遺傳荷負)라는 것만이 비교적 확실한 것으로서, 부모가 고혈압증인 경우 자녀들에게는 60% 정도, 부모의 한쪽이 고혈압인 경우에는 20% 정도, 부모가 모두 고혈압이 아닌 경우에는 5% 정도의 비율로 고혈압이 나타난다. 속발성 고혈압의 원인으로는 신장질환(급성신염, 만성신염, 신우염증, 수신증, 신동맥협착 등)에 의한 것, 대혈관의 변화(대동맥협착증, 말초혈관폐색 등)에 의한 것, 내분비성 질환(쿠싱증후군, 갈색세포종, 본태성 고알도스테론증 등)에 의한 것, 기타 임신중독증을 비롯하여 극도의 정신불안이나 긴장상태에서 볼 수 있는 것 등이 알려져 있다(한국 식품 영양과학회, 식품영양학사전, p.82, 1998).
성인병의 하나인 고혈압의 치료를 위해 현재 많은 항고혈압제가 개발되어 사용되고 있으며 작용기전과 작용점에 따라 이뇨제, 교감신경계 작용약물(α,2-아드레날린성 길항제, β-아드레날린성 길항제), 혈관확장제, 칼슘 채널 길항제(calcium channel blockers), 안지오텐신 전환 효소(ACE, angiotensin converting enzyme) 저해제 등으로 분류된다(Mann, SJ., Neurogenic essential hypertension revisited: The case for increased clinical and research attention, American Journal of Hypertension, 16, pp.881-888, 2003; Escobales, N., Crespo, MJ., Oxidative-nitrosative stress in hypertension, Current Vascular Pharmachology, 3, pp.231-246, 2005).
ACE 저해제는 일종의 펩티딜 디펩티다제(peptidyl dipeptidase)로서 이 효소는 가장 강력한 승압물질로 알려진 안지오텐신 Ⅱ(Ang Ⅱ)의 생성을 촉매화하며 동시에 가장 강력한 혈관확장 물질인 브래디키닌(bradykinin)의 분해를 촉매화 한다. ACE에 의해 불활성인 Ang Ⅰ의 C 말단 His-Leu이 절단되어 생성된 약리적 활성물질인 Ang Ⅱ는 강력한 혈관 수축작용으로 혈압을 상승시키며 부신피질에서 알도스테론의 유리를 자극함으로써 나트륨을 보존시키는 작용을 하여 혈관 내 용적을 증가시킨다. 또한 Ang Ⅱ의 구조 중 C- 말단의 6개의 아미노산이 약리작용에 필수적인 대부분의 정보를 가지고 있다고 알려져 있다. 이러한 ACE의 활성을 저해하는 ACE 저해제는 일관성 있는 혈압강하효과를 나타내게 되므로 본태성 고혈압 환자를 포함한 고혈압 치료를 위해 넓은 영역에 걸쳐 사용될 수 있다. 또한 ACE 저해제는 현저한 혈압강하효과 뿐만 아니라 내약성이 좋고, 다른 항고혈압제와 달리 장기간 사용에 따른 부작용이 적으며, 심장질환, 당뇨, 천식 등이 있는 고혈압 환자에게도 사용할 수 있어 항고혈압제로서의 유용성이 매우 높다(Thurman, JM., Schrier, RW., Comparative effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on blood pressure and the kidney, Am J Med., 114, pp.588-598, 2003).
현재 ACE 저해제에 대한 많은 연구가 진행되고 있으며, 처음 소개된 ACE 저해제로는 터프로티드(Teprotide)가 있었으나 이는 작용시간이 짧고 혈관주사를 해야 한다는 단점이 있었으므로 이에 따라 캡토프릴 (Captopril)과 에날라프릴(Enalapril) 같은 경구적으로 유용한 ACE 저해제가 개발되어 현재 새롭고 강력한 항 고혈압제로서 사용되고 있다.
한편, 화학적인 합성을 통한 유도체의 제조뿐만 아니라 식물 유래의 ACE 저해 펩타이드에 대해서도 많은 연구가 진행되어 왔다. 식물 유래의 ACE 저해 펩타이드로는 카제인의 트립신 가수분해물, 돼지혈청에서 얻은 펩타이드, 참치 내장 소화분해물의 펩타이드, 쌀로 만든 식초의 펩타이드, 청주 및 그 부산물 중 잔기 펩타이드 등이 발견되었으며 또한 락토바실러스 헬베티커스 CP790(L. helveticus CP790)의 세포 외 단백질 분해효소를 분리하여 유단백질을 가수분해함으로써 생성되는 펩타이드가 연구되었다. 락토바실러스 헬베티커스 CP790을 이용한 ACE 저해 펩타이드로는 α, s1-카제인 유래 펩타이드로서 Ala-Tyr-Phe-Tyr-Pro-Glu의 아미노산 배열을 갖는 폴리펩타이드, β-카제인 유래 펩타이드로서 Arg-Asp-Met-Pro-Ile-Gln-Aln-Phe의 아미노산 배열을 갖는 폴리펩타이드 등이 발견된 바 있다(홍상필 외, Angiotensin converting enzyme 저해물질과 특성, Food science and Industry, 32(4), 1998).
가시오가피 나무(Acanthopanax senticosus) 및 오가피 나무(A. sessiliflorus)는 두릅나무과(Araliaceae)에 속하는 오가피속(Acanthopanax) 식물로 낙엽활엽 관목으로, 키는 3~4cm이고 뿌리 근처에서 가지가 많이 갈라져 사방으로 퍼지며 잎은 호생(互生)하고 장상복엽(掌狀複葉)이며 소엽(小葉)은 3~5개로 난형이다.
오가피속 식물은 동의보감을 비롯한 한약집성방, 신농본초경 및 본초강목에 이르기까지 고전 한의서에 그 약리 효능이 탁월한 것으로 기재되어, 강장제로서 기관지 천식 치료, 육체력 증진, 근골격 증진, 신경통, 당뇨 등의 효과가 알려져 있으며, 최근에 들어서는 혈압강하작용, 간기능 보호작용, 조혈촉진 및 면역기능 증진작용, 혈중 콜레스테롤 저하작용, 항산화작용, 항알러지작용 및 항암작용 등을 가지는 것으로 과학적으로 규명되어, 건강기능성 식품을 포함한 여러 분야에서 관심과 사용이 증가하는 추세에 있다.
그 중 오가피 열매(오가자)는 오가피나무속 식물의 열매를 일컫는 말로, 오가피 열매는 간보호 작용, 학습력 향상, 면역력 증강, 항암 작용, 콜레스테롤 저하, 위궤양 치료 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
본 발명자들은 오가피 열매 추출물로부터 신규 화합물을 분리하여 이의 ACE 저해 효과를 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물을 제공하는데 목적이 있다.
[화학식 1]
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 고혈압 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 혈압 강하용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 본 발명의 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화합물은 오가피 열매 유래일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화합물은 혈압 질환 예방 또는 치료용일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 고혈압 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 고혈압 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 따르면, 상기 화합물은 전체 조성물에 대하여, 0.0001 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화합물은 안지오텐신 전환효소의 작용을 저해하여 혈압 상승을 억제시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 혈압 강하용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화합물 또는 그의 염은 오가피 열매 유래일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화합물은 안지오텐신 전환효소의 작용을 저해하여 혈압 상승을 억제시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화합물은 전체 식품 조성물에 대하여, 0.0001 내지 10 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화합물의 제조 방법은 (1) 오가피 열매에 C1~C6 알코올 및 물을 가하여 추출물을 수득한 후 감압농축하는 단계; (2) 감압농축한 추출물을 물과 C1~C6의 알킬아세테이트로 분배 추출한 후 감압농축하여 1차 분획물을 수득하는 단계; (3) 상기 1차 분획물을 다시 물과 C1~C6 알코올로 분배 추출한 후 감압농축하여 2차 분획물을 수득하는 단계; 및 (4) 상기 2차 분획물에서 상기 화학식 1의 화합물을 분리 정제하는 단계;를 포함한다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 혈압상승을 효과적으로 억제할 수 있기 때문에 고혈압의 예방 및 치료용 약학 조성물 또는 혈압 강하용 식품 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 Proton NMR 데이터이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 Carbon NMR 데이터이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 Carbon-DEPT NMR 데이터이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 2D-HMBC NMR 데이터이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 UPLC-TOF NMR 데이터이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 UPLC-TOF NMR 데이터이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 ACE 억제 활성 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 Carbon NMR 데이터이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 Carbon-DEPT NMR 데이터이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 2D-HMBC NMR 데이터이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 UPLC-TOF NMR 데이터이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 UPLC-TOF NMR 데이터이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 신규 화합물의 ACE 억제 활성 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.
본 발명자들은 오가피 열매 추출물로부터 분리된 신규 화합물의 ACE 저해 효과를 확인하고, 본 발명을 완성하였다
본 발명의 “오가피”는 오가피, 오가, 오가목 등의 이명을 가지며, “오가피 열매”는 오가자라고 불리기도 한다. 본원 발명에서 사용되는 오가피는 오가피속에 속하는 것을 모두 이르는 말이다.
바람직하게 본 발명의 오가피는 가시오가피, 서울오가피, 섬오가피나무, 오가피나무, 지리산 오가피 및 향갈피로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 가시오가피, 서울오가피, 섬오가피나무, 오가피나무일 수 있으며, 보다 더욱 바람직하게는 가시오가피, 섬오가피나무, 오가피나무일 수 있다.
가시오가피는 Eleutherococcus senticosus (Rupr. & Maxim.)Maxim., Acanthopanax senticosus(Rupr.&Maxim.) Harms. 또는 Acanthopanax senticosus for. inermis.의 학명으로 나타낼 수 있고, 서울오가피는 Eleutherococcus seoulensis 또는 Acanthopanax seoulense Nakai로 나타낼 수 있으며, 섬오가피나무는 Eleutherococcus gracilistylus (W.W.Sm.) S.Y.Hu 또는 Acanthopanax koreanum Nakai로 나타낼 수 있다. 또한 오가피나무는 Eleutherococcus sessiliflorus (Rupr. et Maxim.) S. Y. Hu 또는 Acanthopanax sessiliflorus (Rupr. et Maxim.) Seem.로 나타낼 수 있으며, 지리산오가피는 Eleutherococcus divaricatus var. chiisanensis (Nakai) C.H.Kim & B.Y.Sun 또는 Acanthopanax chiisanensis Nakai로 나타낼 수 있고, 향가피는 Periploca sepium Bunge의 학명으로 나타낼 수 있다.
본 발명의 “혈압 강하” 는 혈압이 정상 혈압범위(80mmHg 내지 120mmHg)를 초과하는 대상에 대하여 혈압을 정상 혈압 범위로 낮춘다는 의미로 사용된다.
본 발명의 “안지오텐신 전환효소”는 레닌의 도움으로 안지오텐신을 안지오텐시노겐으로 전환하는 효소로 혈관을 수축시키고, 혈압을 상승시키는 작용을 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 오가피 열매에서 유래된 것일 수 있으며, 고혈압 질환 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
다음으로, 본 발명에 따른 상기 화학식1로 표시되는 화합물의 제조 방법을 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 화합물의 제조 방법은 (1) 오가피 열매에 C1~C6 알코올 및 물을 가하여 추출물을 수득한 후 감압농축하는 단계; (2) 감압농축한 추출물을 물과 C1~C6의 알킬아세테이트로 분배 추출한 후 감압농축하여 1차 분획물을 수득하는 단계; (3) 상기 1차 분획물을 다시 물과 C1~C6 알코올로 분배 추출한 후 감압농축하여 2차 분획물을 수득하는 단계; 및 (4) 상기 2차 분획물에서 하기 화학식 1의 화합물을 분리 정제하는 단계;를 포함할 수 있다.
[화학식 1]
구체적으로, 상기 (3) 단계의 1차 분획물은 알킬아세테이트 분획물과 물 분획물을 포함하며, 본 발명의 신규 화합물은 상기 물 분획물에 포함되어 있을 수 있다. 따라서, 본 발명의 신규 화합물은 상기 (3)단계를 통해 수득된 2차 분획물, 바람직하게는 물 분획물을 분리 정제하여 수득 될 수 있다.
상기 추출물을 수득하는 방법으로는 통상적으로 천연물에서 추출물을 수득하는 방법이라면 특별히 제한되지 않으나, 바람직하게는 초음파 추출법, 여과법 또는 환류 추출법을 사용할 수 있다.
또한, 상기 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하여 수행될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 상기 C1~C6 알코올은 통상적으로 천연물 추출에 사용될 수 있는 C1~C6 알코올을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 n-부탄올일 수 있다.
또한, 상기 2차 분획물을 분리 정제하는 방법은 통상적으로 천연물 분리에 사용되는 방법을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 크로마토그래피법을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 고혈압 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
또한, 본 발명에 따른 신규 화합물 및 이를 포함하는 오가피 열매 추출물은 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
상기 신규 화합물은 안지오텐신 전환효소를 저해하여 혈압을 안정시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 오가피 열매 추출물은 ACE(안지오텐신 전환효소)를 저해함으로써 안지오텐신 전환효소의 작용으로 발생하는 혈압상승을 효과적으로 억제하여 혈압 강하 또는 고혈압의 치료 효과가 있음을 확인하였다. 도7에 나타난 바와 같이, 10 μM 에날라프릴의 ACE 저해능은 약 52%였지만, 100 μM 신규 화합물의 ACE 저해능은 약 23%로 에날라프릴 대비 약 44%의 ACE 저해능을 보인다는 것을 확인하였다.
상기 혈압 강하 효과를 통해 본 발명의 오가피 열매 추출물은 고혈압 또는 고혈압 합병증을 치료 또는 예방할 수 있으며, 상기 고혈압 합병증으로는 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 신장 기능장애, 심부전증 및 시력 장애일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 화합물은 전체 조성물 100중량부에 대하여, 0.0001 내지 10 중량부로 포함하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게는 0.001 내지 7 중량% 더욱 바람직하게는 0.01 내지 3 중량%로 포함하는 것을 특징으로 한다.
다음으로, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 혈압 강하용 식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽제, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다. 또한, 고혈압 예방 효과를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다.
이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물 또는 그의 염의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5g, 바람직하게는 0.3 내지 1g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물 또는 그의 염을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 추출물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물 또는 그의 염에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물 또는 그의 염은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 오가피 열매, 이의 분쇄물, 이의 가공물, 또는 이들의 추출물을 포함하는 것으로 해석해야 됨이 마땅하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
(실시예 1)
1) 오가피 열매의 준비
오가피(Acanthopanax sessilifloruss) 열매는 2015년 10월 정선군 농업기술센터내 정선명주로부터 제공받았으며, 우석 대학교 약학과 김대근 교수님 및 경희대학교 약학과 육창수 명예교수님 으로부터 확인되었다. 오가피 열매 표본(NIHHS15-13)은 농촌진흥청 국립원예특작과학원 인삼특작부에 보관되어 있다.
2) 오가피 열매 추출물의 준비
공기 중에 건조된 오가피 열매 10kg을 분말화 하고, 70% 에탄올 수용액 36L와 혼합하여 24시간동안 상온에서 추출하였다. 추출물을 여과하고, 남은 것을 동일한 방법으로 2회 더 추출하였다.
3) 오가피 열매 추출물로부터 신규 화합물 분리
실시예 1-2에서 얻은 오가피 추출물로부터 n-부탄올(2.8L)와 물(3L)을 이용하여 용매분획을 실시하였으며, 분획을 농축한 후 n-부탄올 분획물(ASB) 100g을 얻었다. 얻어진 ASB 100g을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (내경 10 × 20 cm, 용출용매 CHCl3와 MeOH 및 H2O 의 비율 9:3:1로 실시)를 실시하였고, 각 분취액(200 ml)을 박층 크로마토그래피(thin layer chromatography, TLC)로 확인하여 10개의 분획물(ASB-1 ~ ASB-10)을 얻었다. 그 중, APE-3 분획물 5g 에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(내경 4 × 12 cm, CHCl3, MeOH와 H20의 9:3:1 비율로 실시)를 실시하여 10개의 분획물(ASB-3-1 ~ ASB-3-10)로 나누었고, ASB-3-5 분획물 1g에 대해 옥타데실 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(octadecyl column chromatograph(ODS c.c), 내경 4 × 10 cm, MeOH와 H2O의 3:1 비율로 실시)를 실시하여 15개의 분획물(ASB-3-5-1 ~ ASB-3-3-15)을 얻었으며, 이 중에서 ASB-3-5-10 분획물 100mg에 대해 ODS c.c 및 MeOH와 H2O의 5:1비율로 실시)를 실시하여 신규화합물 40mg을 수득하였다.
(실시예 2) 안지오텐신 전환효소(ACE) 저해 활성 평가
ACE 저해 활성 평가는 공지된 방법(lee et al., statistics and data anlysis method, hyoil press(1998), 253-296)을 사용하여 분석하였다. 시료 50 ㎕ 와 100 ㎕ Hip-His-Leu(시그마, A3-P4DQ11, USA)를 0.4M NaCl 포함하는 0.2M 보릭 버퍼(pH8.3)와 0.05M 나트륨 보레이트 버퍼에 용해시키고, 37℃에서 1시간 동안 ACE 150 ㎕와 함께 배양하였다. 반응물을 실온에서 5분간 방치한 후, 250 ㎕의 1N HCL을 첨가하여 반응을 종료시켰다.
수득된 히퓨릭 산(hippuric acid)은 1.5 ㎕ 에틸 아세테이트를 첨가하여 추출하였다. 3000 rpm에서 10분간 원심분리를 한 후, 상층 1 ㎕를 유리 튜브로 옮겨 120 ℃에서 30분 동안 건조시켰다. 그리고 20분간 데시케이터(desiccators)에서 냉각시켰다. 건조된 샘플에 증류수 3 ㎕를 첨가한 후, 골고루 30초간 교반하였다. 흡광도는 228nm에서 분광 광도계(UV-1650PC, Shimadzu, Kyoto, Japan)를 사용하였다. 본 실시예에서 사용된 ACE는 1g 토끼 폐 아세톤 분말(Sigma, L0756, USA)로부터 0.4M NaCl 10 ㎕를 포함하는 0.2M 보릭 버퍼(pH 8.3)와 0.05M 나트륨 보레이트 버퍼를 4 ℃에서 하룻동안 처리하고, 원심분리(4000rpm, 1h)하여 추출하였다. 아스피린은 본 실시예 3에서 양성 대조군으로 사용되었으며, ACE 억제능은 하기 계산식 1을 통해 계산되었다.
[계산식 1]
*Sa: 샘플 흡광도, Sb: 샘플 blank 흡광도, Ca: 대조군 흡광도, Cb: 대조군 blank 흡광도
실시예 2에서 보고된 상기 값은 3회 실험된 실험값의 평균을 기재한 것이며, 데이터는 ANOVA와 Duncan의 다중 범위 시험으로 분석하였다. 통계적으로 P<0.05일 때 통계적 유의성을 갖는 것으로 해석하였다.
본 실시예에서 사용된 메톡시세실리오사이드 I의 농도는 각각 10, 50 및 100 μM이었으며, 도 7에 나타난 바와 같이, 10 μM 에날라프릴과 100 μM 신규 화합물 각각의 ACE 저해능은 51.69±1.13% 및 22.87±0.34%로 측정되었다. 10 μM 에날라프릴 대비 약 44%의 효능을 나타내었다. 그 외에도 오가피 열매 추출물 10 및 50 μM에서 각각 17.22±0.25% 및 18.21±0.78%의 ACE 저해능을 보였다.
결과적으로, 오가피 열매 추출물로부터 ACE 저해 활성을 가지는 신규 화합물을 분리해 내었으며, ACE 저해 활성을 통해 혈압 안정 효과를 얻을 수 있다.
(실시예 3) 화합물의 구조 분석
실시예 1에서 수득된 화합물의 구조를 분석하였다.
NMR(Nuclear Magnetic Resonance)은 400 MHz FT-NMR 스펙트로미터(Varian Inova AS 400, Palo Alto, CA)로 측정하였고, 질량값은 Waters ACQUITY UPLCTM system (Waters Corp., MA, USA)을 사용하여 측정함으로써 구조 분석을 실시하였다.
상기 구조 분석을 통해 실시예 1을 통해 수득된 화합물은 하기 화학식 1의 화학구조를 갖는다고 결정하였다.
[화학식 1]
실시예 1-3에서 분리된 신규화합물에 대해 빠른 Q-TOF Micro mass detector (Waters, Manchester, UK)를 사용해 네거티브 (negative)모드에서 m/z 939.49322 [M-H]-가 관측됨에 따라 분자량은 940[M]+로 결정하였다. 탄소 NMR 스펙트럼에서 총 49개의 시그널이 관측됨에 따라, 트리테르펜(triterpene) 구조의 당 세 분자가 결합하고 다른 그룹의 탄소분자가 결합되어 있음을 예상하였다. 저자장 영역에서 2개의 카르보닐기[δ 174.9(C-3), 176.9(C-28)] 및 2개의 이소프로페닐기[148.1(C-4), 150.8(C-20), 110.1(C-29), 113.6(C-23), 23.7(C-24), 19.4(C-30)]가 관측됨에 따라, 2개의 이소프로페닐기가 결합된 세코-루판-트리레트펜(seco-lupane-triterpene)의 골격을 확인하였다. 고자장 영역에서 5개의 메틴 카본(methine carbon)이 관측되었다. 당의 아노머 카본(anomer carbon)은 전형적인 차시노사이드에 결합되어 있는 당 3분자의 시그널을 확인하였다 [28-O-Glc(inner): δ 95.2, 28-O-Glc(outer): δ 105.0 및 4-O-Rha: δ102.6]. 또한 글루코피라노오스 두분자 및 람노즈의 결합 부위를 확인하기 위하여 gHMBC 스펙트럼을 토대로, 각각의 아노머 프로톤과 산소가 치환된 탄소 시그널과의 연결고리를 보여줌으로써 결합부위를 확인하였다. 당의 아노머 프로톤 시그널[δ 6.34, d, J=8.2 Hz (H-1')]이 카르보닐 카본[δ 176.9 (C-28)]에 연결됨에 따라, C-28번에 β-결합되었음을 확인하였고, 더욱이 아노머 카본[δ 95.2 (C-1')]이 고자장으로 약 5 ppm 정도 이동함을 확인할 수 있었다. 또한, 카르보닐 카본[δ 174.9 (C-3)]이 메틸렌 프로톤 시그널들과의 연결고리가 확인됨에 따라 트리테르펜의 A-링(A-ring)이 개환되어 있는 것을 확인하였다. 또한 새롭게 생성된 시그널인 메톡시(OCH3) 그룹 및 세코-루판-트리레트펜 골격의 결합 부위를 확인하기 위하여 gHMBC 스펙트럼을 토대로, 메톡시 프로톤(δ3.61 ppm)과 카르보닐기[δ174.9(C-3)] 시그널과의 연결고리를 보여줌으로써 최종 결합부위를 확인하였다. 위 결과를 종합하여 구조 동정한 결과, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1은 세코-루판 트리테르펜(seco-lupane triterpene)인, (3,4-seco-4(23),20,(29)-lupadiene-3,28-dioic acid 3-methyl ester 28-O-a-L-rhamnopyranosyl(1→4)-b-D-glucopyranosyl(1→6)-b-D-glucopyranoside로 결정하였고, 메톡시세실로사이드 I(Methoxysessiloside I)로 명명하였으며, 신규 화합물임을 확인하였다.
(비교예 1)
상기 실시예 1에서 얻어진 오가피 열매 물 분획물에 대하여 실시예 1-3과 동일하게 실시하여 물 분획물을 분리하고 정제하였다. 그 결과 상기 신규화합물이 검출되지 않았다.
본 발명에 따른 화합물(메톡시세실로사이드 I)을 포함하는 약학 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
메톡시세실로사이드 I 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
메톡시세실로사이드 I 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
메톡시세실로사이드 I 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
메톡시세실로사이드 I 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
메톡시세실로사이드 I 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 음료의 제조
메톡시세실로사이드 I 100 ㎎
비타민 C 15 g
비타민 E (분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 적량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85 ℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은 오가피 열매 유래인 화합물. - 제1항에 있어서,
상기 화합물은 고혈압 질환 예방 또는 치료용인 화합물. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 고혈압 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
- 제4항에 있어서,
상기 화합물은 전체 조성물에 대하여, 0.0001 내지 10 중량%로 포함되는 고혈압 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 화합물은 안지오텐신 전환효소의 작용을 저해하여 혈압 상승을 억제시키는 고혈압 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 식품학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 혈압 강하용 식품 조성물:
[화학식 1]
- 제7항에 있어서,
상기 화합물 또는 그의 염이 오가피 열매 유래인 혈압 강하용 식품 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 화합물은 안지오텐신 전환효소의 작용을 저해하여 혈압 상승을 억제시키는 혈압 강하용 식품 조성물. - 제7항에 있어서,
상기 화합물은 전체 식품 조성물에 대하여, 0.0001 내지 10 중량%로 포함되는 혈압 강하용 식품 조성물. - (1) 오가피 열매에 C1~C6 알코올 및 물을 가하여 추출물을 수득한 후 감압농축하는 단계;
(2) 감압농축한 추출물을 물과 C1~C6의 알킬아세테이트로 분배 추출한 후 감압농축하여 1차 분획물을 수득하는 단계;
(3) 상기 1차 분획물을 다시 물과 C1~C6 알코올로 분배 추출한 후 감압농축하여 2차 분획물을 수득하는 단계; 및
(4) 상기 2차 분획물에서 하기 화학식 1의 화합물을 분리 정제하는 단계;
를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[화학식 1]
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