KR102131998B1 - 티아졸리딘디온 유도체를 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

티아졸리딘디온 유도체를 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 아세트아미노펜으로 유도된 간 손상 동물모델에서 사이토크롬 p450의 1A2 및 2E1 이소자임의 활성을 억제하여 간 손상을 현저하게 개선시키는 바, 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 간 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

티아졸리딘디온 유도체를 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating liver diseases comprising thiazolidinedione derivative}
본 발명은 특정한 티아졸리딘디온 유도체를 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 또는 간 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물에 관한 것이다.
간은 영양소 대사의 중심 역할을 하는 장기로 정상적인 사람의 간은 약 1,500 g의 무게를 가지며, 간 기능의 이상이 초래되면 생체의 영양소 대사에 문제를 유발하여, 포도당을 글리코겐으로 만들거나 또는 단백질을 알부민으로 전환하거나 불필요한 것을 분해하여 쓸개즙으로 전달하는 등의 간 기능에 이상이 발생한다.
현재 국내 간 질환 사망률은 인구 십만명 당 23.5명으로 매우 높으며, 40대 사망원인 1위(41.1명/10만 명), 50대 사망원인 2위(72.4명/10만 명), 30대 사망원인 3위(10명/10만 명)를 차지하는 등 간 질환은 한국 중년층 인구의 주요 사망원인으로 손꼽히고 있다.
일반적으로 간에 염증이 생기는 간염이 간 질환의 대부분을 차지하며, 양상에 따라 급성 간염과 만성 감염, 원인에 따라 바이러스성 간염, 알콜성 간염, 약물성 간염 등으로 나눌 수 있다. 또한, 이런 이상으로 유발되는 간 질환에는 지방간, 간염, 간경변증, 간암 등이 있다. 간 질환의 기전은 아직까지 명확하게 밝혀지지 않았으나 일차적으로 지방간 발생 후 이차적인 세포 손상이 수반되어 지방간염 및 간경화 등의 진행성 간 질환으로 발전하는 것으로 사료되며, 따라서 지방간의 발생 자체를 효과적으로 제어할 수 있다면, 보다 심각한 간 질환의 발생을 예방할 수 있을 것으로 사료된다. 간 질환 치료를 위해, 운동이나 금주, 식이요법 등과 약물 치료를 병행하고 있으나 현재까지 확립된 치료 방법이 부재하며 근본적으로 완전한 치유가 어려운 실정이다.
시중에 처방되는 간 질환 치료제는 대개 동물 또는 임상 실험에서 급성 간 손상에 대한 예방 및 치료 효과를 보이는 것들로 실리마린(레갈론), UDCA(우르사), PMC(니쎌) 등이 대표적인 약제들이나 아직까지 확실한 치료 효과를 보이는 약제가 부재한 바, 새로운 간 질환 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
한국등록특허 제10-1507914호(2015.03.26 등록).
본 발명의 목적은 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 간 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018109534634-pat00001
본 발명은 특정 티아졸리딘디온 유도체를 유효성분을 포함하는 간 질환 예방, 개선 내지 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 아세트아미노펜으로 유도된 간 손상 동물모델에서 사이토크롬 p450의 1A2 및 2E1 이소자임의 활성을 억제하여 간 손상을 현저하게 개선시키는 바, 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 간 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 MHY498 화합물의 구조식을 나타낸 것이다.
도 2는 아세트아미노펜(APAP) 유도 간 손상 동물모델에서 MHY498에 의한 간 손상 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 3은 아세트아미노펜 유도 간 손상 동물모델에서 MHY498에 의한 간 손상 억제 효과를 조직병리학으로 확인한 결과이다.
도 4는 MHY498에 의한 사이토크롬 p450 이소자임들의 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018109534634-pat00002
본 발명의 일 실시예에서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약물에 의해 유도된 간 손상을 억제하고, 특히, 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(alanine aminotransferase; ALT), 및 사이토크롬 p450의 1A2와 2E1 이소자임의 활성을 억제함으로써 약물에 의해 유도된 간 손상을 억제하는 바, 간 질환을 예방 또는 치료하는 데에 유용하게 활용될 수 있다.
상기 약물은 아세트아미노펜일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 간 질환은 비알코올성 간 질환일 수 있고, 보다 상세하게는, 비알코올성 지방간, 비알코올성 간염 및 간경화로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염기성 염일 수 있고, 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르탄산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산성 염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 투여로 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112018109534634-pat00003
본 발명의 조성물이 건강식품 조성물인 경우, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품첨가물공전에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강식품 조성물을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 조성물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: (Z)-5-(2,4-디하이드록시벤질리덴)티아졸리딘-2,4-디온[(Z)-5-(2,4-dihydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione; MHY498] 합성
피페리딘(piperidine)은 에탄올에 치환된 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드(2,4-dihydroxybenzaldehyde)와 티아졸리딘-2,4-디온(thiazolidine-2,4-dione) 용액에 첨가되었다. 반응물은 여러 단계를 거친 뒤, MHY498은 고형의 황색 가루로 얻었다. MHY498의 자세한 합성방법은 대한민국 특허 10-2013-0045887호(2013.05.06 공개)에 기재되어 있다. 폴록사머 188(Poloxamer 188, Kolliphor® P188), 포스포텅그스텐 산(phosphotungstic acid), 테트라졸리움 염료(3-(4,5-di-methylthiazol-2-yl)-2,5 diphenyltetrazolium bromide, MTT) 및 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide, DMSO)는 Sigma-Aldrich(St Louis, MO, USA)에서 구매하였다. RPMI 1640 배지, 트립신(trypsin), 우태아혈청(fetal bovine serum, FBS) 및 페니실린-스트렙토마이신(penicillin-streptomycin)은 Hyclone(Logan, UT)에서 구매하였다. 폰타나-메이슨 염색 키트(fontana-masson staining kit)는 ScyTek(Utah, USA)에서 구매하였고, 다른 모든 시약 및 용매는 상업적으로 이용 가능한 가장 높은 분석용 등급으로 사용하였다.
실시예 2: MHY498에 의한 간 손상 억제 효과 분석
상기 실시예 1에서 합성된 MHY498이 간 손상에 미치는 영향을 확인하기 위해, 동물실험을 수행하였다. 부산대학교 동물 관리 위원회로부터 승인을 받고 부산대학교에서 발행한 동물실험 지침을 따라 수행하였다. 8주령의 수컷 C57BL6/N 마우스는 오리엔트사에서 구입하였으며, 12시간 낮/12시간 밤 사이클, 표준 사료 및 식수로 이루어진 표준 조건 하에, 동물실험이 시작되기 전 7일 동안 순응시켰다.
마우스는 무작위로 5마리씩 6그룹(1: 대조군, 2: MHY498(20 mg/kg) 처리군, 3: 아세트아미노펜(300 mg/kg) 처리군, 4-6: MHY498(5-20 mg/kg) + 아세트아미노펜(300 mg/kg) 처리군)으로 나눈 후, MHY498을 마우스에 경구 투여로 공급하고, 30분 후 아세트아미노펜을 경구 투여로 공급하였다. 24시간 후 혈액을 채취하여 간 손상 여부를 판단하는 혈액지표인 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(alanine aminotransferase; ALT)를 측정하였으며, 더불어 조직병리학적 변화를 관찰하기 위해 간 조직을 헤마톡실린 & 에오신으로 염색하였다.
그 결과, 도 2를 참조하여 보면, 아세트아미노펜 단독 처리군에서 ALT가 현저하게 증가하였으며, 상기 증가된 ALT는 MHY498 처리에 의해 농도 의존적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 도 3을 참조하여 보면, 조직병리학적 결과에서 아세트아미노펜 처리에 의해 간 중심 정맥 주변의 세포사멸이 관찰되었으나, MHY498(20 mg/kg) 처리에 의해 상기 세포사멸이 완벽히 차단되는 것을 확인함으로써 MHY498이 손상된 간을 효과적으로 보호하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 3: MHY498에 의한 간 보호 기작 분석
일반적으로 아세트아미노펜은 간의 사이토크롬 p450(cytochrome p450) 효소에 의해 대사된 후, 조직을 손상시킬 수 있는 독성 물질을 생성하는데, 이러한 아세트아미노펜의 대사에 기여하는 사이토크롬 p450의 이소자임(isozyme)으로는 1A2, 2E1, 3A4 등이 알려져 있다.
이에, 상기 실시예 2에서 확인한, MHY498에 의한 간 손상 억제가 사이토크롬 p450 효소의 활성 조절에 의해 나타나는 것인지를 확인하기 위해, MHY498을 이용하여 하기의 실험을 수행하였다.
MHY498의 반응 용액은, 최종 농도 0.2 mg/ml 인간 간 마이크로좀 단백질(human liver microsomal protein; HLM), 0.1 M 인산 버퍼(0.1M phosphate buffer; pH 7.4), 1 mM NADPH, 다양한 사이토크롬 p450(CYP) 이소폼(isoform)의 CYP 이소폼-특이적(isoform-specific) 개별 기질의 혼합액[A 세트: 페나세틴(phenacetin), 쿠마린(coumarin), S-메페니토인(S-mephenytoin), 덱스트로메토판(dextromethorphan), 및 미다졸람(midazolam), B 세트: 부프로피온(bupropion), 톨부타미드(tolbutamide), 클로르족사존(chlorzoxazone), 및 테스토스테론(testosterone)]을 포함하여 최종 부피 200 μl로 제조하였다.
이때, 각 기질은 각각의 미카앨리스-멘텐상수(Michaelis-Menten constant; Km) 값에 맞게 다음과 같이 농도를 설정하였다: 페나세틴 50 μM, 쿠마린 10 μM, 부프로피온 50 μM, 톨부타미드 100 μM, S-메페니토인 100 μM, 엑스트로메토판 5 μM, 클로르족사존 50 μM, 미다졸람 5 μM, 및 테스토스테론 50 μM.
실험에 사용된 모든 기질은 아세토니트릴에 녹여 계열 희석하였으며, 반응에 사용된 기질에 포함된 아세토니트릴의 조성은 최종 1.0%(A 세트) 및 0.5%(B 세트)가 되도록 설정하였다.
이후, 45℃에서 30분간 HLM을 불활성화시킨 후, 최종 농도 1 mM의 NADPH를 가하여 반응을 시작하였으며, 반응 용액을 투여한 후 10분간 37℃ 진탕배양기를 이용하여 반응시켰다. 반응 완료 후, 200 μl 부피의 차가운(ice-cold) 반응 종결액[내부 표준물질로 100 nM 카르바마제핀(carbamazepine)을 포함한 아세토니트릴]을 가하여 반응을 종결시켰다. 각 반응액은 4℃, 3,000 rpm에서 20분간 원심분리한 후, 각 시료 반응액(A, B 세트)을 96 웰 플레이트에 넣어 1:1로 희석하였고, LC-MS/MS로 분석하였다.
그 결과, 도 4를 참조하여 보면, MHY498에 의해 1A2, 2C8, 2C19, 2E1 이소자임의 활성이 억제되었으며, 이들 중 특히 1A2와 2E1 이소자임 활성의 억제가 아세트아미노펜에 의해 유발된 간 손상을 저해하는데 기여하였을 것으로 판단하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 비알코올성 지방간, 비알코올성 간염 및 간경화로 이루어진 군에서 선택되는 비알코올성 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020037061610-pat00004
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약물에 의해 유도된 간 손상을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 약물은 아세트아미노펜인 것을 특징으로 하는 비알코올성 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(alanine aminotransferase; ALT), 및 사이토크롬 p450의 1A2와 2E1 이소자임의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 비알코올성 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 리튬염, 마그네슘염, 세슘염, 아미늄(aminium)염, 암모늄염, 트리에칠아미늄염 및 피리디늄염으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 염기성 염인 것을 특징으로 하는 비알코올성 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산, 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산, 글루코산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 캠퍼설폰산, 옥살산, 말론산, 글루타릭산, 아세트산, 글리콘산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산 및 아스파르탄산으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 산성 염인 것을 특징으로 하는 비알코올성 간 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 비알코올성 지방간, 비알코올성 간염 및 간경화로 이루어진 군에서 선택되는 비알코올성 간 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112020037061610-pat00005










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