KR102102111B1

KR102102111B1 - Ｃｄｉｍ 결합 단백질 및 이의 용도

Info

Publication number: KR102102111B1
Application number: KR1020147025110A
Authority: KR
Inventors: 넬슨 엔.에이치. 텡; 넬리르나 엠. 바트; 마르시아 엠. 비에버; 브루세 에이. 키트
Original assignee: 아이쥐엠 바이오사이언스 인코포레이티드
Priority date: 2012-02-08
Filing date: 2013-02-08
Publication date: 2020-04-20
Also published as: EP2812356A2; JP2015511817A; US9409976B2; MX2014009628A; ES2735289T3; CN104254544A; HK1205136A1; CN104254544B; WO2013120012A2; IN2014MN01781A; CA2863714A1; JP6335796B2; TW201345921A; AU2013200903B2; AU2013200903A1; BR112014019459A2; BR112014019459A8; CA2863714C; BR112014019459B1; US20140044739A1

Abstract

본 발명은 세포 치사 유도 분자 (Cell Death Inducing Molecule) ("CDIM") 결합 단백질 및 이의 약제 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 CDIM-유사 항원을 발현하는, B-세포 기원이 아닌 신생물성 세포 및 신생물성 B 세포를 포함하는 B 세포의 선택적 고갈 및 치사에 유용한 CDIM 결합 단백질을 제공한다. 또한, 본 발명은 기재된 항원 결합 단백질을 엔코딩하는 폴리누클레오티드, 및 이를 생성하기 위한 발현 시스템을 포함한다. 또한, 본 발명은 CDIM 결합 단백질을 투여함으로써 B 세포 증식 및 매개된 질환을 갖는 환자를 치료하는 방법, 및 CDIM에 결합하는 단백질을 식별하기 위한 진단 검정법을 포함한다. 본 발명을 추가로, CDIM 결합 단백질로 치료될 수 있는 환자 군집을 식별하기 위한 진단 검정법이 고려된다.

Description

ＣＤＩＭ 결합 단백질 및 이의 용도 {CDIM BINDING PROTEINS AND USES THEREOF}

서열 목록

본 출원은 EFS-Web을 통해 ASCII 포맷으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 그 전체에 본원에 참조로서 통합된다. 2013년 2월 7일에 만든 상기 ASCII 카피는 0155-005W01_SL.txt로 불리며, 크기는 225,619 byte이다.

I. 분야

본 발명은 세포 치사 유도 분자 (Cell Death Inducing Molecule) (이하에서 "CDIM") 결합 단백질 및 이의 약제 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신생물성 B 세포 및 CDIM 또는 CDIM-형 항원을 발현하는 기타 신생물성 세포를 포함하는 B 세포의 선택적 고갈 및 치사에 유용한 CDIM 결합 단백질을 제공한다. 또한, 본 발명은 기재된 CDIM 결합 단백질을 엔코딩하는 폴리누클레오티드, 및 이를 생성하는 발현 시스템을 제공한다. CDIM 결합 단백질을 투여함으로써 B 세포 증식 및 B 세포 매개 질환에 걸린 환자를 치료하는 방법이 본 발명에 추가로 포함된다. 본 발명은 추가로, CDIM 결합 단백질로 치료될 수 있는 환자군을 식별하기 위한 진단 검정법을 고안한다.

II. 배경기술

면역계의 기능을 수행하는 주요 책임은 림프구로 불리는 백혈구에 의해 발생한다. 림프구는 두개의 주요 부류 즉, T 세포 및 B 세포로 나눠질 수 있다. T 세포 (즉, T-림프구)는 골수의 줄기 세포로부터 기원하여 가슴샘에서 발달하여 림포카인을 분비한다. B 세포 (즉, B-림프구)는 골수의 줄기 세포로부터 기원하며 항체의 공급원이다. 실제로, B 세포는 IgM, IgG, IgA, IgD 및 IgE를 포함하는 5개의 상이한 유형의 항체를 생성한다. 이들 항체는 항원을 차단하기 위해 항원상의 특이적 부위에 부착함으로써 면역 반응 즉, 항원을 촉발시킬 수 있는 물질을 중화시킬 수 있다. IgM은 가장 큰 항체이며, 적혈구상의 A 및 B 항원에 대한 일차 항체이다. 구조적으로, IgM은 폴리머를 형성하며, 여기서 다중 면역글로불린이 디설파이드 결합으로 주로 펜타머로서 그러나, 또한 헥사머로서 함께 공유적으로 연결된다. IgM은 펜타머 형태로 약 900kDa의 분자 질량을 갖는다. 각 모노머가 2개의 항원 결합 부위를 갖기 때문에, 펜타머 IgM은 10개의 결합 부위를 갖는다.

자가면역 질환 및 암을 포함하나 이에 제한되지 않는 많은 질환이 변화된 또는 기능이상 B 세포와 관련이 있다. B 세포의 증식 및 분화는 세포 표면상에 위치한 수용체들에 의해 조절된다. 이러한 수용체들의 맞물림은 수용체 시그널을 세포 내의 특이적 타겟으로 전달하여 세포 반응을 조절하는, 세포 내 시그널링 단백질의 활성화를 유도한다. 많은 시그널링 단백질은 종양유전자의 생성물이며, 많은 종양 유전자는 종양형성과 관련이 있다. B 세포의 증식 및 분화를 조절하는 시그널링 경로의 분자 메카니즘은 여전히 연구중이다 (Jumaa et al. (2005) Annu. Rev. Immunol. 23:415-445).

신생물 B 림프구를 포함하는 질환의 예로는 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)이 있다. 이러한 질환을 방지하는 일부 진척 사항은 화학요법의 강화 및 소아 및 성인 ALL 둘 모두에 대한 더욱 양호한 지지 치료로 인한 것이다. 소아 군에서의 재발 위험성이 더욱 낮지만, 소아 및 성인 둘 모두는 질환이 재발할 경우 심각한 결과에 직면하게 된다. 공격적인 요법 및 줄기 세포 이식의 사용에도 불구하고 ALL이 재발된 경우 1/3 미만의 아이들 및 약간의 성인만이 이러한 질환에서 생존하게 된다. 따라서, 통상적인 화학요법를 뛰어넘는 신규한 치료법이 요구된다. ALL에 있어서, 리툭시맵 (rituximab), 에프라투주맵 (epratuzumab) 및 젬투주맵 (gemtuzumab)을 포함하는 다양한 모노클로날 항체에 대한 임상전 및 조기 임상 데이타가 있으며, 이는 모노클로날 항체 단독 또는 표준 화학요법과 조합된 사용이 성공가능한 치료 옵션임을 시사한다.

미국 특허 5,593,676에는 세포 치사 유도 분자 (CDIM)으로 불리는 특이적 B 세포 에피토프에 결합하는 시제를 사용함으로써 신생물성 B 세포에서 세포 치사를 유도하는 방식이 기술되어 있다. 여기에는, B 세포 특이적 올리고사카라이드 에피토프 CDIM이 신생물성 B 세포 마커로서 사용된다. 이러한 마커에 대해 특이적인 IgM 항체는 숙주에 생체내 투여되어 신생물성 B 세포의 치사를 유도한다. 동일한 개념이 B 세포를 선택적으로 제거하기 위한 생체외 (ex vivo) 임상 상황에 적용될 수 있다. B 세포 에피토프 CDIM을 인지하는 인간 모노클로날 항체 (즉, MAb 216)은 신생물성 및 정상 B 세포에 세포독성이며, 인간 말초혈 및 비장에서 모든 CD19+ 및 CD20+ B 림프구에 결합한다. 게다가, Mab 216은 발현된 아이소타입에 의해 B 세포를 구별하지 못하며, IgG+ 및 IgM+ 세포에 동일한 강도로 결합한다. 또한, MAb 216는 이들의 CD5 발현과 상관없이 모든 B 세포에 결합한다. 따라서, Mab 216은 진단 및 치료법에 유용하다. 또한, 문헌 [Bhat et al. (2000), Scand. J. Immunol. 51: 134-140] 참조.

그러나, 타겟을 빗나간 결합 및/또는 조직 손상 부작용을 감소시키면서 B 세포를 선택적으로 숙주로부터 제거하고/거나 치사시키기 위해 B 세포에 특이적인 항체를 식별하기 위한 요구가 본 기술분야에 여전히 요구된다. 암 치료법은 여전히 이러한 치료학적 항체를 매우 필요로 하고 있다. 본 출원은 이러한 요구를 해소한다.

III. 도면의 간단한 설명
본 발명은 구체예를 예시하기 위해 제공된 첨부된 도면과 함께 숙지할 경우 가장 잘 이해된다. 그러나, 본 발명이 도면에 기재된 특정 구체예로 한정되는 것은 아니다.
도 1a-d는 본원에 기재된 CDIM 결합 단백질을 대표하는 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (SEQ ID NO: 1-22)을 나타낸다. 3개 중쇄의 상보성 결정 영역 (CDRH 1, CDRH2, 및 CDRH3) 및 중쇄 가변 영역의 프레임워크 영역 (FR1, FR2, 및 FR3) 및 J_H (결합 영역)이 도시되어 있다.
도 1e는 본원에 기재된 CDIM 결합 단백질을 대표하는 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (SEQ ID NO: 23 및 24)을 나타낸다. 3개의 경쇄 상보성 결정 영역 (CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3) 및 경쇄 가변 영역의 프레임워크 영역 (FR1, FR2, 및 FR3), 및 J_L (결합 영역)이 도시되어 있다.
도 1f는 본원에 기재된 대표적인 실시예에 이용된 중쇄 불변 영역 (Igμ) (SEQ ID NO:25), 및 2개의 경쇄 불변 영역 (각각 Igλ 및 Igκ) (SEQ ID NO:26 및 27) 의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 2a-2v는 IGM1 내지 IGM44로 지정된, 본원에 기재된 44개의 항-CDIM 항체의 완전한 아미노산 서열을 나타낸다. 44개의 기재된 항체는 22개의 기재된 중쇄 (SEQ ID NO:28-49) 각각과 2개의 기재된 경쇄 (SEQ ID NO:50 및 51) 각각의 조합에 의해 형성된다.
도 3은 본원에 기재된 대표적인 H1 내지 H22 CDIM 결합 단백질의 CDR3 서열을 나타낸다. 다양한 서열의 아르기닌 잔기는 밑줄쳐져 있다.
도 4a-k는 본원에 기재된 항원 결합 단백질의 22개 중쇄를 엔코딩하는 예시적인 폴리누클레오티드 서열 (SEQ ID NO:52-73)을 나타낸다.
도 4l은 본원에 기재된 항원 결합 단백질의 2개의 경쇄, 람다 및 카파를 엔코딩하는 예시적인 폴리누클레오티드 서열 (SEQ ID NO:74 및 75)을 나타낸다.
도 5는 각각 H1 내지 H7 (패널 A), 및 H9 내지 H21 (패널 B)를 발현하는 CHO 세포로부터의 미정제 세포 추출물의 본래의 SDS 겔을 나타낸다. 1,048 kD에서의 밴드는 IgM 펜타머를 나타내며, 한편 1,236 kD에서의 밴드는 IgM 헥사머를 나타낸다.
도 6은 인간 B 세포주상에 발현된 CDIM으로의 CDIM 결합 단백질의 결합 및 기재된 항체에 대한 후속 세포독성 결과를 도시한다. 세포 배양물을 채취하고, (1) 결합을 정량화하기 위한 평균 형광 강도 및 (2) 죽은 세포로부터 살아있는 세포를 구분하기 위한 프로피듐 아이오딘 흡수를 이용하여 유동 세포분석에 의해 분석하였다. 도 6a에 도시된 바와 같이, 시험한 모든 항체는 CDIM 발현 인간 B 세포주 즉, NALM-6에 광대한 용량 범위에 걸쳐 결합한다. 도 6b는 항체의 CDIM 에피토프로의 결합 후 세포독성 결과를 도시한다.
도 7은 항체의 CDIM 에피토프로의 결합 후 세포독성 결과를 나타낸다.
도 8의 패널 A-E는 CDIM 이외의 항원에 대한 CDIM 결합 단백질을 대표하는 ELISA 기반 결합 데이타를 나타낸다. 항원 즉, 단일 가닥 DNA (ssDNA), 이중 가닥 DNA (dsDNA), 지질 A, 카르디오리핀 (cardiolipin), 및 말레온알데히드 (maleonaldehyde) LDL (MDA-LDL)을 이용한 결과는 각각 패널 A-E에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, MAb 216은 모든 기재된 항체와 비교하여 광대한 용량 범위에 걸쳐 모든 항원에 결합하며, 이는 이들 선택된 항원에 대한 현저하게 감소된 결합 또는 총 결합 결여성을 입증한다.
도 9의 패널 A-F는 CDIM 이외의 항원에 대한 CDIM 결합 단백질을 대표하는 ELISA 기반 결합 데이타를 나타낸다. 항원 즉, 단일 가닥 DNA (ssDNA), 이중 가닥 DNA (dsDNA), 리포폴리사카라이드, 카르디오리핀 (cardiolipin), 콘드로이틴 (chondoitrin) 및 헤파란 (heparan)을 이용한 결과는 각각 패널 A-F에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, MAb 216은 모든 기재된 항체와 비교하여 광대한 용량 범위에 걸쳐 모든 항원에 결합하며, 이는 이들 선택된 항원에 대한 현저하게 감소된 결합 또는 총 결합 결여성을 입증한다.

IV. 구체예의 상세한 설명

본원에 사용된 단원 제목은 단지 구조적 목적을 위한 것이며, 기술된 내용을 제한하기 위한 것으로서 해석되지 않는다.

본원에 달리 규정되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용된 과학 용어 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 다르게 요구되는 않는 한, 단수형 용어는 복수형을 포함하며, 복수형 용어는 단수형을 포함한다.

일반적으로, 본원에 기술된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학 및 단백질 및 핵산 화학 및 하이브리디제이션과 관련하여 사용된 명명법은 당해기술분야에 널리 공지되어 있으며 일반적으로 사용된다. 본 출원의 방법 및 기법은 일반적으로 당해 기술분야에 널리 공지된 통상적인 방법에 따라 일반적으로 수행되며, 달리 언급되어 있지 않은 한 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 언급된 다양한 일반적인 및 더욱 특정한 참고문헌에 기술된 바와 같다. 예를 들어, 본원에 참조로서 통합된 문헌 [Sambrook et al, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2001), Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates (1992), and Harlow and Lane Antibodies: A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1990)] 참조. 효소 반응 및 정제 기법은 당해 기술분야에서 통상적으로 달성되거나 본원에 기술된 바와 같이 제조업자의 설명에 따라 수행된다. 본원에 기술된 분석 화학, 합성 유기 화학 및 의약 및 약제 화학과 관련하여 사용된 용어 및 이들의 실험 과정 및 기법은 당해 기술분야에 널리 공지되고 통상적으로 사용되는 것이다. 표준 기법은 화학 합성, 화학 분석, 약제 제조, 제형 및 전달 및 환자의 치료에 이용될 수 있다.

본 발명은 본원에 기술된 특정 방법, 프로토콜 및 시제 등으로 제한되지 않으며, 이러한 것은 변화될 수 있음이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 전문용어는 단지 특정 구체예를 기술하기 위한 것이며, 기재된 범위로 제한하고자 하는 것은 아니며, 이러한 범위는 청구범위에 의해서만 규정된다.

수행되는 실시예 또는 달리 지시되어 있는 것 이외에 본원에 사용된 성분 또는 반응 조건의 양을 나타내는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 모든 경우에서 조정되는 것으로서 이해되어야 한다. 퍼센트와 관련하여 사용되는 경우 용어 "약"은 +/-1%를 의미할 수 있다.

일반적인 개요

본 발명은 CDIM 항원을 발현하는 세포를 포함하는 증식 질환의 치료 또는 진단에 관련된 물질 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 특히, B 세포 증식 및 B 세포 매개된 질환을 특징으로 하는 장애로 고통받는 환자에서 신생물성 B 세포의 선택적 치사 및/또는 고갈에 유용한 개선된 생체 외 및 생체 내 수행능을 갖는 CDIM 결합 단백질을 제공한다. 또한, CDIM 결합 단백질은 CDIM 항원을 발현하는 고형 종양을 치료하는데 유용하다. 기술된 CDIM 결합 단백질은 단독으로 사용될 수 있거나 소분자 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다. 기술된 CDIM 결합 단백질의 독특한 포어 (pore) 유도 효과 즉, 막 손상의 결과로서, 타겟팅된 세포는 화학요법 분자에 더욱 접근가능해 진다. 따라서, 기술된 결합 단백질은 포어 유도되지 않으면 결합 단백질과 조합된 소분자 화합물에 내성인 세포 치료에 특히 적합하다.

정의

본원에 사용된 하기 용어는 하기 기재된 의미를 가질 것이다.

용어 "항원"은 특이적 면역 반응을 유도할 수 있으며 특이적 항체와 반응할 수 있는 임의의 물질을 나타낸다.

본원에 사용된 바와 같은 "항원 결합 단백질" 또는 "CDIM 결합 단백질"은 항체 유사 결합 활성을 갖는 스캐폴드 단백질 또는 항체 즉, 항-CDIM 항체이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "CDIM" ("세포 치사 유도 분자")는 세포 표면 분자에 부착된 폴리 n-아세틸 락토사민 글리코폼을 나타낸다. CDIM 에피토프는 거의 모든 말초 B 림프구 및 비장 B 림프구 및 특정 배양된 B 세포 림프종 주에서 발견된다. 에피토프는 또한 다양한 조직병리학적 분류의 주요 B 세포 림프종 및 일부 고형 종양의 세포에서 발견된다.

더욱 특정 용어에서, CDIM 에피토프는 3-차원 구조 형태를 가지며, 효소 엔도-베타-갈락토시다아제에 민감한 선형 B 세포 락토사민 항원 (즉, 말단 시알산이 있거나 없는 폴리-N-아세틸 락토사민 타입 2 결정인자)이다. 에피토프는 분지 또는 치환을 갖지 않으며, 당지질 또는 당단백질에 부착될 수 있다. 당단백질상에서, 에피토프는 만노스 프레임 워크로 분지될 수 있거나 (예를 들어, 효소 MGAT4) "라지 I" 구조로 장쇄 분지될 수 있으나, 일반적으로 분지 Galβ1-4 GlcNacβ1-3Galβ1-4Glcβ1 뒤의 적어도 약 4개 헥소오스의 직쇄 부분 (즉, 타입 2); 우수한 친화도의 적어도 약 6개의 헥소오스; 및 적어도 약 12개 헥소오스의 가장 긴 형태이다. 쇄는 효소로 이루어지며 (예를 들어, B3GNT1, B4GALT1), 이는 에피토프에 대안적 당을 제공한다. 특히, 당화 에피토프 CDIM은 약 20KD 내지 약 200KD 초과 단백질의 분자량 범위의 다중 단백질에 존재한다.

CDIM 에피토프는 항원의 글리코폼이 시알산으로 캡핑되어 이를 당화의 더욱 성숙한 유형으로 만드는 것으로 추가로 설명되었다.

용어 "에피토프"는 일반적으로, 면역 시스템에 의해 인식되는 항원의 일부를 나타낸다 (즉, 분자의 항원 결정인자). 에피토프는 당, 지질 및/또는 아미노산 또는 이들의 혼합물로 구성될 수 있다. 에피토프는 면역 세포 예컨대, 특이적 T 세포, B 세포 및/또는 B 세포에 의해 생성된 항체에 의해 인식된다. 면역 세포가 인식하여 특이적 에피토프에 의해 활성화되는 경우, 이들은 면역 반응을 시작한다. 대안적으로, 항체가 특이적 에피토프를 인식하고 결합하는 경우, 에피토프를 수반하는 세포가 고갈되고/거나 치사되고/거나 탈활성화되고/거나 손상되고/거나 제거되고/거나 변화된다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "스캐폴드 단백질" 또는 "항원 결합 단백질"은 아미노산 삽입, 치환 또는 결실에 고도로 내성인 노출된 표면적을 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 의미한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 스캐폴드 단백질의 예로는 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)로부터의 단백질 A, 피에리스 브라시캐 (Pieris brassicae)로부터의 빌린 결합 단백질 또는 기타 리포칼린, 안키린 반복 단백질 및 인간 피브로넥틴이 있다 (문헌 [Binz and Plueckthun (2005) Curr. Opin. Biotechnol. 16:459-69] 검토됨). 스캐폴드 단백질의 조작은 안정하게 폴딩된 단백질의 구조적 프레임워크 상으로 또는 내부로 친화성 기능을 이식하거나 통합시키는 것으로 간주될 수 있다. 친화성 기능은 본 발명에 따른 단백질 결합 친화성을 의미한다. 스캐폴드는 결합 특이성을 부여하는 아미노산 서열과 구조적으로 분리될 수 있다. 일반적으로, 이러한 인공 친화성 시제의 개발에 적합한 단백질 외형은, 당해 기술분야에 공지된 시험관내 기술에서 선보인 인공 스캐폴드 라이브러리에서 결합 제제를 위한 합리적인 또는 가장 통상적인 조합적 단백질 조작 기법에 의해, 예컨대, CDIM 즉, 세포 표면상에 드러난 단백질 또는 정제된 단백질에 대한 패닝 (panning)에 의해 수득될 수 있다 (상기 문헌 [Skerra, A. (2000) J. Mol. Recog. 13:167-187; Binz and Plueckthun]). 또한, 항체 유사 결합 활성을 갖는 스캐폴드 단백질은 스캐폴드 도메인을 함유하는 어셉터 폴리펩티드로부터 유래될 수 있으며, 이는 도너 폴리펩티드의 결합 도메인이 이식되어 어셉터 폴리펩티드를 함유하는 스캐폴드 도메인상에 도너 폴리펩티드의 결합 특이성을 부여할 수 있다. 상기 삽입된 결합 도메인은 예를 들어, 항체 특히, 항-CDIM 항체의 상보성 결정 영역 (CDR)일 수 있다. 삽입은 예를 들어, 폴리펩티드 합성, 엔코딩 아미노산의 핵산 합성 및 당업자에게 널리 공지된 다양한 유형의 재조합 방법을 포함하여 당업자에게 공지된 다양한 방법에 의해 달성될 수 있다. 중요하게는, 용어 "중쇄" 또는 "경쇄"는 항체 기술 견지에서 용어의 전형적인 의미로 제한되기보다는 하나 또는 수개의 기재된 CDR이 삽입된 스캐폴드 단백질로서 광범위하게 이해된다.

게다가, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체" 또는 "CDIM-결합 항체"는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 재조합 항체, 인간화된 항체 (Jones et al. (1986) Nature 321:522-525; Riechmann et al. (1988) Nature 332:323-329; and Presta (1992) Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596), 키메라 항체 (Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:6851-6855), 2개 이상의 항체로부터 형성된 다중특이적 항체 (예를 들어, 이특이적 항체) 또는 이들의 항체 단편을 의미한다. 용어 "항체 단편"은 상기 언급된 항체의 임의의 일부, 바람직하게는, 이들의 항원 결합 또는 가변 영역을 포함한다. 항체 단편의 예로는 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')₂ 단편, Fv 단편, 디아바디 (Hollinger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6444-6448), 단일쇄 항체 분자 (Plueckthun in: The Pharmacology of Monoclonal Antibodies 113, Rosenburg and Moore, EDS, Springer Verlag, N.Y. (1994), 269-315) 및 CDIM으로의 요망되는 결합력을 나타내는 한 기타 단편을 포함한다.

또한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체" 또는 "CDIM 결합 항체"는 항체의 조작된 서브-도메인 또는 자연 발생 항체 변이체를 함유하는 항체-유사 분자를 포함할 수 있다. 이러한 항체-유사 분자는 예컨대, 카멜리드 (camelid)와 같은 천연 공급원으로부터 유래되거나 (Muyldermans et al. (2001) Reviews in Molecular Biotechnology 74:277-302) 인간, 카멜리드 또는 기타 종으로부터의 라이브러리의 시험관내 디스플레이를 통해 유래된 (Holt et al. 2003 Trends Biotechnol. 21:484-90) V_H-단독 또는 V_L-단독 도메인과 같은 단일-도메인 항체일 수 있다.

본 발명에 있어서, "Fv 단편"은 완전 항원-인식 및 -결합 부위를 함유하는 최소 항체 단편이다. 이러한 영역은 비공유적으로 단단하게 결합되는 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 다이머로 구성된다. 이는 각 가변 도메인중 3개의 CDR (중쇄 CDRH1, CDRH2, 및 CDRH3; 경쇄 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3)이 상호작용하여 V_H-V_L 다이머의 표면상에 항원-결합 부위를 규정하는 배열로 존재한다. 종합적으로, 여섯개의 CDR은 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 심지어 단일의 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3개의 CDR을 포함하는 Fv의 반)도 항원을 인식하고 결합하는 능력을 갖는다. "Fab 단편"은 또한, 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1)을 함유한다. "Fab 단편"은 항체 힌지 영역으로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에 약간의 잔기 부가에 의해 "Fab' 단편"과 상이하다. "F(ab')₂ 단편"은 사이에 힌지 시스테인을 갖는 한 쌍의 "Fab' 단편"으로서 원래 생성된다. 이러한 항체 단편을 제조하는 방법 예컨대, 파파인 또는 펩신 분해는 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 일부 구체예에서, 항-CDIM 항체는 비제한적으로, IgG1-, IgG2-, IgG3-, IgG4-, IgM1- 및 IgM2-타입을 포함하는, IgA-, IgD-, IgE, IgG- 또는 IgM-타입, 바람직하게는, IgG- 또는 IgM-타입이다. 대부분의 구체예에서, 항체는 IgM 타입이다. 경쇄는 람다-1, 람다-2 또는 카파일 수 있다. J 쇄는 포함되거나 누락될 수 있다.

IgG는 비제한적으로, IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4를 포함하는 수개의 서브타입을 갖는다. IgA 서브타입은 IgA1 및 IgA2를 포함한다. 인간에서, IgA 아이소타입은 4개의 중쇄 및 4개의 경쇄를 함유하며; IgG 및 IgE 아이소타입은 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 함유하며; IgM 아이소타입은 10개 또는 12개의 중쇄 및 10개 또는 12개의 경쇄를 함유한다(펜타머 또는 헥사머). 자연 발생 IgM 분자에서, J 쇄는 펜타머 형태를 안정화시킨다.

중쇄 C 영역은 전형적으로 이펙터 작용을 유도할 수 있는 하나 이상의 도메인을 포함한다. 중쇄 불변 영역 도메인의 수는 아이소타입에 좌우될 것이다. 일 구체예에서, CDIM 결합 단백질은 IgM 서브타입이다. 전체 길이의 경쇄 및 중쇄에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 또는 그 초과의 아미노산의 "J" 영역에 의해 결합될 수 있으며, 중쇄는 또한 약 10개 초과의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch. 7 (Paul, W., ed.) (1989) New York: Raven Press] 참조).

CDIM 결합 단백질

본 발명의 제 1 양태는 인간 말초 B 림프구, 비장 B 림프구, 신생물성 B 림프구, 및 일부 고형 종양상의 CDIM 에피토프에 결합하는 단리된 결합 단백질에 관한 것이다.

일 구체예에서, 항원 결합 단백질은 SEQ ID NO:1-22중 임의의 기재된 서열을 갖는 CDRHl, CDRH2, 및 CDRH3중 하나 이상을 포함하는 중쇄, 및/또는 SEQ ID NO:23 또는 24에 기재된 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3중 하나 이상을 포함하는 경쇄를 포함한다. 일 구체예에서, 항원 결합 단백질은 SEQ ID NO:1-22에 기재된 적어도 CDRH3를 포함하는 중쇄, 및 경쇄를 포함한다. 추가의 또 다른 구체예에서, 항원 결합 단백질은 SEQ ID NO:1-22에 기재된 CDRHl, CDRH2, 및 CDRH3 각각 및 경쇄를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 항원 결합 단백질은 경쇄내에 삽입된 SEQ ID NO: 23 또는 24의 CDRL1, CDRL2, 및 CDRL3을 추가적으로 포함한다. 일부 구체예에서, 항원 결합 단백질은 중쇄에 삽입된, SEQ ID NO:1-22에 기재된 FR1을 추가적으로 갖는다.

추가의 또 다른 구체예에서, 항원 결합 단백질은 SEQ ID NO:1-22중 임의의 기재된 중쇄 가변 영역을 포함한다. 추가적으로, 본 발명은 항원 결합 단백질이 SEQ ID NO: 23 또는 24에 기재된 서열을 갖는 경쇄 가변 영역을 포함하는 구체예를 포함한다. 또한, 본 발명은 SEQ ID NO:1-22중 임의의 기재된 중쇄 가변 영역, 및 SEQ ID NO:23 또는 24에 기재된 경쇄 가변 영역을 포함하는 항원 결합 단백질을 고려한다. 도 1a-d는 본원에 기재된 CDIM 결합 단백질의 22개의 예시적인 독특한 중쇄 가변 영역을 도시한다. 도 1e는 2개의 경쇄 가변 영역 (SEQ ID NO: 23 및 24)를 기재한다. 도 1f는 중쇄에 대한 불변 영역 (Igμ)(SEQ ID NO:25) 및 경쇄에 대한 불변 영역 (Igλ 및 Igκ) (SEQ ID NO: 26 및 27)을 도시한다. SEQ ID NO: 108은 MAb 216 (상기 Bhat et al, 2000) 즉, CDIM 결합 항체를 나타내며, 이는 효능 및 특이성 평가에서 실험적 기준 항체로서 사용되었다. 하기 실시예 참조.

각각, 각각의 중쇄 가변 영역은 중쇄 불변 영역에 부착되어 전체 중쇄를 형성할 수 있으며, 각각의 경쇄 가변 영역은 경쇄 불변 영역에 부착되어 전체 경쇄를 형성할 수 있다. 본원에 기재된 예시적인 전체 중쇄의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:28-49에 기재된 서열을 갖는다. 본원에 기재된 예시적인 경쇄의 아미노산 서열은 SEQ ID NO:50 및 51에 기재된 아미노산 서열을 갖는다. 상기 설명된 바와 같이, 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄 서열은 전체 항체 테트라머를 형성할 수 있다. 특히, IGM1, IGM2, IGM3, IGM4, IGM5, IGM6, IGM7, IGM8, IGM9, IGM10, IGM11, IGM12, IGM13, IGM14, IGM15, IGM16, IGM17, IGM18, IGM19, IGM20, IGM21, IGM22, IGM23, IGM24, IGM25, IGM26, IGM27, IGM28, IGM29, IGM30, IGM31, IGM32, IGM33, IGM34, IGM35, IGM36, IGM37, IGM38, IGM39, IGM40, IGM41, IGM42, IGM43, 및 IGM44 (본원에서 종합적으로, 또한 "IGM1-IGM44"로서 언급됨)로 지정된 예시적인 CDIM 결합 항체 테트라머가 본원에 기재되어 있다. 도 2a-2v에 도시된 바와 같이, 이들 44개의 기재된 CDIM 결합 단백질은 SEQ ID NO: 28-49의 중쇄로 구성되며, 각각은 SEQ ID NO:50-51의 경쇄중 어느 하나와 조합된다. 하기 표 3은 다양한 폴리펩티드 및 폴리누클레오티드 SEQ ID NO와 IGM1-IGM44 항원 결합 단백질 사이의 상관관계를 보여준다.

일 구체예에서, 단리된 항원 결합 단백질은 CDIM에 결합하며, 중쇄 CDR3 서열 X₁X₂X₃AX₄GX₅SX₆X₇을 포함한다:

상기 서열에서, X₁은 G, A, 또는 R이며;

X₂는 R, G, 또는 A이며;

X₃은 M, T, 또는 R이며;

X₄는 R, W, 또는 Y이며;

X₅는 A, S 또는 G이며;

X₆은 1, V, 또는 Y이고;

X₇은 N이거나 아미노산이 부재하며;

여기서, 1번 내지 3번 위치내에 하나 및 하나 이하의 아르기닌이 존재한다 (98번 내지 100번 위치의 중쇄 가변 영역 대비, 97번 위치는 CDR3 영역 앞의 불변의 아르기닌이다).

또 다른 구체예에서, 단리된 항원 결합 단백질은 CDIM에 결합하며, 중쇄 CDR3 서열 X₁X₂X₃AX₄GX₅SX₆X₇을 포함한다:

상기 서열에서, X₁은 G, A, 또는 R이며;

X₂는 R, G, 또는 A이며;

X₃은 M, T, 또는 R이며;

X₄는 R, 또는 W이며;

X₅는 A, 또는 S이며;

X₆은 I, 또는 V이고;

X₇은 N이거나, 아미노산이 부재하며;

본 발명에 있어서, 본 발명의 결합 단백질의 아미노산 서열은 20개의 통상적인 아미노산으로 제한되지 않는 것으로 이해된다 (본원에 참조로서 통합된 문헌 [Immunology - A Synthesis (2nd Edition, E.S. Golub and D.R. Gren, Eds., Sinauer Associates, Sunderland, Mass. (1991)] 참조). 예를 들어, 아미노산은 20개의 통상적인 아미노산, 비자연적 아미노산 예컨대, α-, α-이치환된 아미노산, N-알킬 아미노산, 락트산 및 기타 비통상적인 아미노산의 입체이성질체 (예를 들어, D-아미노산)을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 결합 단백질에 대한 적합한 보체일 수 있는 비통상적인 아미노산의 예는 4-히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, ε-Ν,Ν,Ν-트리메틸리신, ε-Ν-아세틸리신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-히드록시리신, σ-Ν-메틸아르기닌, 및 기타 유사한 아미노산 및 이미노산 예를 들어, 4-히드록시프롤린을 포함한다.

추가로, 본 발명에 있어서, SEQ ID NO:1-51에 기재된 아미노산 서열에서 약간의 변화는 본 발명에 포함되는 것으로서 간주되며, 단 아미노산 서열의 변화는 SEQ ID NO:1-51에 기재된 서열의 적어도 75%, 더욱 바람직하게는, 적어도 80%, 90%, 95% 및 가장 바람직하게는 99%를 유지한다. 변화는 프레임워크 영역 내부 (즉, CDR의 외부), CDR 내부, 또는 프레임워크 영역 및 CDR 내부에서 발생할 수 있다. SEQ ID NO:1-51에 기재된 아미노산 서열의 바람직한 변화 즉, 적어도 하나의 아미노산의 결실, 삽입 및/또는 치환은 기능 도메인 경계 부근에서 발생한다. 구조 및 기능 도메인은 누클레오티드 및/또는 아미노산 서열 데이타를 공개 또는 등록 서열 데이타베이스와 비교함으로써 확인될 수 있다. 컴퓨터화된 비교 방법을 사용하여 공지된 구조 및/또는 기능의 다른 결합 단백질에서 발생하는 서열 모티프 또는 예상된 단백질 형태 도메인을 확인할 수 있다. 공지된 3-차원 구조로 폴딩된 단백질 서열을 확인하는 방법은 공지되어 있다. 예를 들어, 본원에 모두 참조로서 통합된 문헌 [Bowie et al. (1991) Science 253:164; Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton, Ed., W. H. Freeman and Company, New York (1984)); Introduction to Protein Structure (C. Branden and J. Tooze, eds., Garland Publishing, New York, N.Y. (1991)); and Thornton et al. 1991 Nature 354: 105] 참조. 이와 같이, 당업자는 본 발명에 있어서 구조 및 기능 도메인을 규정하는데 사용될 수 있는 서열 모티프 및 구조 형태를 알아낼 수 있다.

SEQ ID NO:1-51에 기재된 아미노산 서열에서 특히 바람직한 변화는 단백질분해 또는 산화에 대한 감소된 감수성을 유도하거나, 당화 패턴을 변화시키거나 결합 친화성을 변화시키거나, 결합 단백질의 기타 물리화학 또는 기능 특성을 부여하거나 조정하는 것들이다. 특히, 보존적 아미노산 치환이 고려된다. 보존적 치환은 아미노산 패밀리내에서 이들의 측쇄와 관련되어 발생하는 것들이다. 바람직한 아미노산 패밀리는 하기이다: 산성 패밀리 = 아스파르테이트, 글루타메이트; 염기성 패밀리 = 리신, 아르기닌, 히스티딘; 비-극성 패밀리 = 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판; 및 비하전된 극성 패밀리 = 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 세린, 트레오닌, 티로신. 더욱 바람직한 패밀리는 다음과 같다: 지방족-히드록시 패밀리 = 세린 및 트레오닌; 아미드-함유 패밀리 = 아스파라긴 및 글루타민; 지방족 패밀리 = 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 및 방향족 패밀리 = 페닐알라닌, 트립토판 및 티로신. 예를 들어, 류신의 이소류신 또는 발린으로, 아스파르테이트의 글루타메이트로, 트레오닌의 세린으로의 별도 치환 (isolated replacement) 또는 아미노산의 구조적으로 관련된 아미노산으로의 유사 치환은 특히, 이러한 치환이 프레임워크 부위내의 아미노산을 포함하지 않는 경우, 생성된 결합 단백질의 결합 또는 특성에 주요 영향을 끼치지 않을 것이라고 예상하기에 타당하다. 아미노산 변화가 기능성 결합 단백질 즉, CDIM에 결합하는 항원 결합 단백질을 유도하는지의 여부는 ELISA 또는 FACS에서의 검정에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

일부 구체예에서, CDIM 결합 단백질은 항체 유사 결합 활성을 갖는 "스캐폴드 단백질"이며, 여기서 SEQ ID NO:1-24의 하나 또는 수개의 CDR은 상기 정의된 바와 같은 스캐폴드에 삽입된다. 일부 구체예에서, 적어도 CDRH3 및 CDRL3가 스캐폴드에 삽입된다. 일부 구체예에서, 모든 6개 CDR이 스캐폴드에 삽입된다. 스캐폴드 단백질이 CDIM 결합 활성을 갖는지의 여부는 자연 발생 CDIM 결합 항체인 MAb 216과의 결합에 대한 경쟁을 ELISA 또는 FACS에서 검정함으로써, 또는 시험관내 또는 생체내 기능 검정에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

추가로, 본 발명에 따르면, 본 발명의 CDIM 결합 항체는 완전한 인간 또는 인간화된 항체임이 자명하다. 인간 항체는 이종 항체 예를 들어, 쥐과 동물 또는 쥐 가변 및/또는 불변 영역을 갖는 항체와 관련된 특정 문제점을 회피한다. 이종-유래된 단백질 예컨대, 쥐과 동물 또는 쥐 유래된 단백질의 존재는 환자에 의해 항체에 대한 면역 반응 생성을 유도할 수 있으며, 그 후 항체의 신속한 제거, 항체의 중화를 통한 치료적 유용성 손실 및/또는 심각한 심지어, 목숨을 위협하는 알레르기 반응을 초래한다.

본원에 기술된 항원 결합 단백질은 항체일 수 있거나 항체로부터 유래될 수 있다. 특정 구체예에서, 항원 결합 단백질의 폴리펩티드 구조는 항체를 기반으로 하며, 모노클로날 항체, 이특이적 항체, 미니바디, 도메인 항체, 합성 항체 (때때로 본원에서는 "항체 모사체"로서 언급됨), 키메라 항체, 인간화된 항체, 인간 항체, 항체 융합물 (때때로 본원에서 "항체 컨주게이트"로서 언급됨), 및 이들의 단편을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 제공된 항원 결합 단백질은 신생물성 B 세포 및 일부 고형 종양 세포를 포함하는 모든 B 세포상의 CDIM 에피토프에 결합되는 것으로 밝혀졌다. 실시예에서 입증되는 바와 같이, 손상된 B 세포의 이들 자체를 복구하고 생존하는 능력은 감소되거나 억제된다. 그 결과, 기재된 항원 결합 단백질은 종양 세포를 포함하는 B 세포를 고갈 및 치사시킬 수 있다. 본원에 기재된 항원 결합 단백질은 다양한 유용성을 갖는다. 항원 결합 단백질의 일부는 예를 들어, 특이적 결합 검정, CDIM 발현 세포의 친화성 정제 및 고형 종양 세포, B 세포 기원의 세포를 포함하는 CDIM 발현 세포를 식별하기 위한 스크리닝 검정에 유용하다. 또한, 기재된 항원 결합 단백질은 B 세포 증식 장애 및 자가면역 질환과 같은 질환의 진단 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 이를 위해, 기재된 항원 결합 단백질은 단독으로 또는 소분자 화학요법제와 조합되어 사용될 수 있다.

일 구체예에서, 항원 결합 단백질은 다가 CDIM 결합 단백질이다 (즉, CDIM 에피토프에 대한 2개 또는 그 초과의 결합 부위를 갖는 CDIM 결합 단백질). 이와 같이, 결합 단백질은 CDIM 에피토프에 대한 특이적 친화성 및 결합활성 일반적으로, 적어도 약 10^-6 M 및 더욱 바람직하게는, 적어도 약 10^-7 M을 갖는 수용체로서 작용한다. 수용체의 다가 특성은 세포 막 표면상으로의 적어도 2개의 CDIM 에피토프의 동시 결합을 허용한다. 임의의 면역글로불린 패밀리 예컨대, IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM으로부터의 항체가 사용될 수 있다; 항체는 특히, Fc-개시된 프로세스와 관련된 다양한 세포독성 프로세스와 관련될 필요는 없다. 일 구체예에서, 항체는 IgM일 것인데, 이러한 분자의 펜타머 또는 헥사머 구조가 입체 간섭에 의해 방해되지 않는 가교-결합을 허용하기 때문이다. 일부 구체예에서, 항체 조성물은 IgM 펜타머와 IgM 헥사머의 혼합물이며, 이는 적어도 20% 헥사머 또는 적어도 30% 헥사머, 적어도 40% 헥사머, 적어도 50% 헥사머, 또는 적어도 60% 헥사머, 또는 적어도 70% 헥사머 또는 적어도 80% 헥사머를 포함한다. 대안적으로, 항체 단편이 사용될 수 있거나, 항체처럼 작용하는 이들의 합성 대체물이 사용될 수 있다. 예를 들어, CDIM 에피토프의 특이적 결합 및 가교-결합을 허용할 작은 합성 분자가 고안될 수 있다.

일 구체예에서, 항체는 J 쇄를 가지며, 또 다른 구체예에서, 항체는 J 쇄가 결여되어 있다.

일 양태에서, 항원 결합 단백질은 VH4-34 생식계열 서열을 기반으로 작제된 재조합 항체이다. VH4-34 유전자 (가변 중쇄 영역)는 53개의 확인된 인간 기능성 항체 생식계열 유전자중 하나이다. VH4-34 유전자는 모든 일배체형으로 존재하며, 비관련된 개체로부터 단리되었던 생식계열 DNA에서는 어떠한 서열 변화가 발견되지 않았다. 항-B 세포 VH4-34 항체는 B 세포에 세포독성이다 (Bhat et al. (1997) Clin. Exp. Immunol. 108:151 and Bhat et al. (2001) Crit. Rev. Oncol. Hematol. 39:59). 상기에 언급된 바와 같이, 항체에 의해 유도된 원형질막 결함 또는 포어는 기타 널리 공지된 포어-형성 단백질에 의해 형성된 것보다 더 크다. 세포를 투과가능하게 함으로써, 기재된 CDIM 결합 단백질은 타겟팅된 세포의 현저한 고갈을 유도한다 (또한, 특허 공개 번호 20100322849 참조). 투과가능해진 B 세포는 방사성 동위원소, 세포독성 항체, 면역컨주게이트, 리간드 컨주게이트, 면역억제제, 세포 성장 조절제 및/또는 억제제, 독소 및/또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 추가적인 세포독성제의 작용에 더욱 민감하게 된다. 손상된 (compromised) 세포 막은 세포독성제 예컨대, 화학요법제의 유입을 허용하여, 심지어 이러한 제제에 내성이거나 불투과성인 세포에서도 화학요법제의 효능을 증가시킨다. CDIM 에피토프 또는 CDIM-유사 에피토프를 발현하는 임의의 B 세포 또는 암 세포는 각각 CDIM 결합 단백질로 처리될 수 있으며, 기재된 항원 결합 단백질을 통해 고갈 및 치사된다.

본 발명의 CDIM 결합 단백질은 인간 말초 B 림프구, 비장 B 림프구 및 신생물성 B 림프구, 및 일부 고형 종양상의 CDIM 에피토프를 인식한다. 많은 IgM 항체는 다중반응성이다. 즉, 이들은 상이하고 구조적으로 비관련된 자가 및 비-자가의 다양한 외래 항원에 결합할 수 있다. 그러나, 본원에 기재된 항원 결합 단백질은 일부 천연 발생 CDIM 항체보다 덜한 다중반응성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이와 같이, 기재된 항원 결합 단백질은 타겟을 빗나간 결합이 덜하도록 처리되어, 생채내 적용에 있어서 더욱 우수한 치료 후보 및 진단 후보가 되게 한다. 이들의 감소된 다중반응성은 도 5A-5E에 도시되어 있으며, 이는 다중 비-CDIM 항원 특히, ssDNA, dsDNA, 지질 A, 카르디오리핀 및 MDA-LDL에 대한 이들의 결합 친화성이 감소되거나 손실된, 기재된 항원 결합 단백질의 예를 보여준다. 이는 기재된 CDIM 결합 단백질이 치료적 적용에 더욱 안전함을 시사하는데, 그 이유는 항체 (CDIM 이외의 항원에 결합하는)에 대한 "항원 싱크 (antigen sink)"가 없기 때문에 타겟 세포에 결합하는데 요구되는 용량이 더욱 적어질 것이기 때문이다. 다양한 항원에 대한 다중반응성 항체의 친화성은 1000배 정도로 크게 변화되며, 일반적으로 단일반응성 항체의 이의 항원에 대한 친화성보다 더 낮다. 많은 다중반응성 항체는 일부 소수의 치환을 갖더라도 일반적으로 생식계열 또는 거의 생식계열이다. 다중반응성 항체는 단일반응성 항체보다 더욱 신속한 순환으로 제거될 수 있다. 다중반응성 항체의 신속한 제거는 내생성 숙주 항원에 대한 이들 항체의 결합으로 인한 것일 수 있다 (또한, 문헌 [Zhou et al. (2007) J. Autoimmun. 29(4):219-228] 참조). 많은 천연 항체는 다중반응성 항체이며, 이들은 광범위한 항균 활성을 갖는다. 이는 공지된 항원 자극의 부재하에 신생아의 혈청에서의 항균 활성을 부분적으로 설명해준다 (또한, 상기 문헌 (Zhou et al. (2007)) 참조). 그러나, 치료 목적을 위해, 모노-특이적이며, 그다지 신속하게 제거되지 않아 CDIM 에피토프를 발현하는 B 세포 및 암 세포로의 결합 및 치사를 달성하는 항체를 사용하는 것이 일반적으로 바람직하다.

특이적 치료 적용에서, 예를 들어, 자가면역 질환 치료에서, B 세포가 다양한 메카니즘에 의해 다중 자가면역 질환에 기여하기 때문에, CDIM 결합 단백질이 B 세포에 결합하여 이들을 선택적으로 치사하는 것이 바람직하다 (Browning, J. L. (2006) Nature (Reviews) 5:564-576). B 세포의 신속한 고갈은 면역 시스템의 활성을 저하시키며, 이어서 많은 관련 부작용 예컨대, 염증 및 조직 손상을 저하시킨다. 암 치료에서, 선택적 세포 군집의 과다-증식 및 암의 다른 기관으로의 확산을 중단하기 위해 선택적 세포 군집 예컨대, 신생물성 B 세포 또는 암 세포를 치사하는 것이 바람직하다. 여기서, 다른 제제 및 암 약물과의 조합 요법은 특이적 세포의 치사를 유도하는데 이로울 수 있다. 이와 같이, CDIM 결합 단백질은 자가면역 질환 및 암 치료 둘 모두에서 치료학적 적용을 발견한다.

상기 논의된 바와 같이, 기재된 항원 결합 단백질의 이의 선형 락토사민 리간드로의 결합은 원형질막의 파괴 및 큰 막 포어의 형성으로 이어져 세포 용해를 유도한다. 예를 들어, 빈크리스틴과 기재된 항원 결합 단백질의 조합은 각 단일 제제 단독의 가산 효과와 비교하여 B 세포에 대한 세포독성의 정도를 향상시킨다. 따라서, CDIM 결합 단백질은 단독으로 및 기타 제제 및/또는 암 약물과 조합되어 환자에 투여되어 종양 타겟팅 및 효능이 평가될 수 있다. 추가로, CDIM 결합 단백질은 단독으로 및 기타 제제 및/또는 암 약물과 조합되어 환자에 투여되어 암 및 자가면역 질환을 포함하는 다양한 질환을 치료하고/거나 진단할 수 있다. CDIM 결합 단백질과 조합되어 사용될 수 있는 기타 제제의 예는 하기 표 1에 기재되어 있다:

일부 구체예에서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 표지 그룹에 결합된다. 이러한 결합 단백질은 진단 적용에 특히 적합하다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "표지 그룹"은 컨주게이팅된 아비딘 (예를 들어, 형광 마커에 결합된 스트렙타비딘 또는 광학 또는 비색 방법에 의해 검출될 있는 효소 활성)에 의해 검출될 수 있는 검출가능한 마커 예를 들어, 방사성표지 아미노산 또는 바이오티닐 부분을 나타낸다. 폴리펩티드 및 당단백질 예컨대, 항체를 표지하기 위한 다양한 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 본 발명을 수행하는데 이용될 수 있다. 적합한 표지 그룹의 예로는 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 방사성동위원소 또는 방사성핵종 (예를 들어, ³H, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I), 형광 그룹 (예를 들어, FITC, 로다민, 란타나이드 형광체), 효소 그룹 (예를 들어, 호스래디쉬 퍼옥시다아제, β-갈락토시다아제, 루시퍼라아제, 알칼린 포스파타아제), 화학발광 그룹, 바이오티닐 그룹, 또는 2차 리포터에 의해 인식된 소정의 폴리펩티드 에피토프 (예를 들어, 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그). 특정 측면에서, 표지 그룹이 다양한 길이의 스페이서 암 (spacer arm)에 의해 부착되어 잠재적인 입체 장애를 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.

대안적으로, 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서 본원에 기재된 항원 결합 단백질은 이펙터 그룹에 결합될 수 있다. 이러한 결합 단백질은 특히 치료적 적용에 적합하다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "이펙터 그룹"은 세포독성 그룹 예컨대, 방사성동위원소 또는 방사성핵종, 독소, 치료 그룹 또는 당해 기술분야에 공지된 기타 이펙터 그룹을 나타낸다. 적합한 이펙터 그룹의 예로는 방사성동위원소 또는 방사성핵종 (예를 들어, ³H, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I), 칼리케아미신 (calicheamicin), 돌라스타틴 (dolastatin) 유사체 예컨대, 오리스타틴 (auristatin) 및 화학요법제 예컨대, 젤다나마이신 (geldanamycin) 및 DM1을 포함하는 메이탄신 (maytansine) 유도체가 있다. 특정 측면에서, 이펙터 그룹은 다양한 길이의 스페이서 암에 의해 부착되어 잠재적인 입체 장애를 감소시키는 것이 바람직할 수 있다.

CDIM 결합 단백질을 엔코딩하는 폴리누클레오티드 및 발현 시스템

본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 결합 단백질을 엔코딩하는 단리된 핵산 분자에 관한 것이다. 본 발명의 문맥내에서, 용어 "단리된 핵산 분자"는 유전체, cDNA 또는 합성 기원의 폴리누클레오티드 또는 이들의 조합을 의미하며, 이의 기원으로 인해, "단리된 핵산 분자"는 (1) 폴리누클레오티드의 일부 또는 전부와 관련되지 않거나 (여기서, "단리된 폴리누클레오티드"는 자연에서 발견되는 것임), (2) 자연적으로 연결되지 않은 폴리누클레오티드에 작동적으로 연결되거나, (3) 더 큰 서열의 일부로서 자연적으로 발생하지 않는다. 추가로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "핵산 분자"는 적어도 10개 염기 길이의 누클레오티드 (리보누클레오티드 또는 데옥시누클레오티드)의 폴리머 형태 또는 어느 하나의 유형의 누클레오티드의 변형된 형태 예컨대, 변형되거나 치환된 당 그룹을 갖는 누클레오티드 등을 의미한다. 이 용어는 또한, 단일 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다.

IGM1-IGM44 (SEQ ID NO:52-73)의 중쇄 서열을 엔코딩하는 예시적인 완전 핵산 서열이 도 3a-k에 제공된다. IGM1-IGM44 (SEQ ID NO: 74 및 75)의 경쇄 서열을 엔코딩하는 예시적인 완전 핵산 서열이 도 3l에 제공된다. 물론, 유전자 코드의 변성으로 인해 본원에 기술된 CDIM 결합 단백질을 엔코딩하는 다른 핵산이 고려될 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 핵산 분자는 조절 서열에 작동적으로 연결된다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "조절 서열"은 이들이 라이게이션되는 코딩 서열의 발현 및 프로세싱을 수행하는데 필요한 폴리누클레오티드 서열을 나타낸다. 이러한 조절 서열의 성질은 숙주 유기체에 따라 상이하다. 원핵생물에서, 이러한 조절 서열은 일반적으로, 프로모터, 리보좀 결합 부위 및 전사 종결 서열을 포함한다. 진핵생물에서, 일반적으로 이러한 조절 서열은 프로모터 및 전사 종결 서열을 포함한다. 본 발명에 있어서, 용어 "조절 서열"은 성분들의 존재가 발현 및 프로세싱에 필수적인 최소한의 모든 성분들을 포함하는 것으로 의도되며, 또한, 성분들의 존재가 이로운 추가적인 성분들 예를 들어, 선도 서열 및 융합 파트너 서열을 포함할 수 있다. 추가로, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "작동적으로 연결된"은 기술된 바와 같은 성분들의 위치를 나타내는 것으로서, 이들 성분들이 이들의 의도된 방식으로 작용하는 것을 허용하는 관계에 있음을 나타낸다. 게다가, 본 발명에 따르면, 코딩 서열에 작동적으로 연결된 발현 조절 서열은, 코딩 서열의 발현이 발현 조절 서열과 양립가능한 조건하에서 달성되는 방식으로 라이게이션된다.

본 발명의 추가의 측면은 본 발명의 결합 단백질을 엔코딩하는 핵산 분자를 포함하는 벡터이다. 핵산 분자는 조절 서열에 작동적으로 연결될 수 있다. 게다가, 벡터는 복제 기점 또는 선택 마커 유전자를 추가적으로 함유할 수 있다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 벡터의 예로는 예를 들어, 플라스미드, 코스미드, 파아지, 바이러스 등이 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 핵산 분자 또는 벡터로 형질전환된 숙주 세포에 관한 것이다. 형질전환은, 예를 들어, 폴리누클레오티드를 바이러스에 (또는 바이러스 벡터 내로) 패키징시키고, 숙주 세포를 이러한 바이러스 (또는 벡터)로 형질도입시키는 것을 포함하여, 폴리누클레오티드를 숙주 세포에 도입시키기 위한 임의의 공지된 방법, 또는 본원에 참조로서 통합된 특허인 U.S. 특허 번호 4,399,216, 4,912,040, 4,740,461, 및 4,959,455에 예시된 바와 같은 당해 기술분야에 공지된 형질감염 절차에 의해 수행될 수 있다. 특히, 이종성 폴리누클레오티드를 포유동물 세포로 도입시키기 위한 방법은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 덱스트란-매개된 형질감염, 칼슘 포스페이트 침전, 폴리브렌 매개된 형질감염, 원형질체 융합, 전기영동, 폴리누클레오티드(들)의 리포좀내로의 캡슐화, 및 DNA의 핵으로의 직접 미세주입을 포함한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 숙주 세포의 예로는 하이브리도마 진핵생물 세포 예컨대, 포유동물 세포 예를 들어, 햄스터, 토끼, 쥐, 돼지, 마우스 또는 기타 동물 세포; 식물 세포 및 진균류 세포 예를 들어, 옥수수, 타바코, 사카로마이세스 세레비시애 (Saccharomyces cerevisiae), 피치아 파스토리스 (Pichia pastoris); 원핵생물 세포 예컨대, E. 콜라이; 및 항체 생성을 위한 당해 기술분야에 사용되는 기타 세포가 있다. 특히 발현을 위한 숙주로서 이용가능한 포유동물 세포주는 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 (ATCC)으로부터 입수가능한 많은 무한증식 세포주를 포함하며, 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포, HeLa 세포, 새끼 햄스터 신장 (BHK) 세포, 원숭이 신장 세포 (COS), 인간 간세포 암종 세포 (예를 들어, Hep G2) 및 많은 다른 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

CDIM 결합 단백질의 약제 조성물 및 치료 및 진단 방법

본 발명의 추가의 양태는 약제 조성물 및 CDIM 결합 단백질의 약제 조성물이다. 결합 단백질은 본 발명의 방법에 사용되도록 약제로서 제형화된다. B 림프구의 CDIM 에피토프로의 CDIM 결합 단백질의 결합과 관련된 생물학적 반응을 자극할 수 있는 임의의 조성물 또는 화합물이 본 발명에서 약제로서 사용될 수 있다. 제형화 및 투여를 위한 기법에 대한 일반적인 상세한 내용은 과학 문헌에 잘 기술되어 있다 (문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", Maack Publishing Co, Easton Pa.] 참조). CDIM 결합 단백질 약제 제형은 약제 제조를 위해 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. CDIM 결합 단백질은 정맥내 주입, 근내, 복강내, 경구, 국소 또는 다른 경로를 통하는 것을 포함하는 임의의 통상적으로 허용되는 방식으로 투여를 위해 제형화될 수 있다. 예시적인 예는 하기 기재되어 있다.

경구 투여를 위한 약제 제형은 경구 투여에 적합한 투여량으로 당해 기술분야에 널리 공지된 약제학적으로 허용되는 담체를 사용하여 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 약제 제형을 환자에 의한 주입에 적합한 정제, 환약, 분말, 캡슐, 액체, 로젠지, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 단위 투여 형태로 제형화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 약제 제조물은, 고형 부형제와 CDIM 결합 단백질의 조합을 통해, 선택적으로 생성 혼합물을 분쇄하고, 필요에 따라 적합한 첨가 화합물을 첨가한 후 과립 혼합물을 가공하여, 정제 또는 환약을 수득함으로써 얻을 수 있다. 적합한 고형 부형제는 탄수화물 또는 단백질 충전제이며, 이는 락토오스, 수크로오스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 기타 식물로부터의 전분; 셀룰로오스 예컨대, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로오스; 및 아라비아 검 및 트래거캔트를 포함하는 검; 및 단백질 예컨대, 젤라틴 및 콜라겐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 필요에 따라, 붕해제 또는 가용화제 예컨대, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대, 소듐 알기네이트가 첨가될 수 있다. 또한 경구 사용될 수 있는 본 발명의 약제 제조물로는 예를 들어, 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐 (push-fit capsule), 및 젤라틴으로 제조된 연질의 밀봉 캡슐 및 코팅 예컨대, 글리세롤 또는 소르비톨이 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 충전제 또는 결합제 예컨대, 락토오스 또는 전분, 윤활제 예컨대, 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 CDIM 결합 단백질을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, CDIM 결합 단백질은 안정화제 없이 또는 안정화제와 함께 적합한 액체 예컨대, 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜중에 용해되거나 현탁될 수 있다.

본 발명의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합되는 CDIM 결합 단백질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제 예컨대, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔트 및 검 아카시아, 및 분산제 또는 습윤제 예컨대, 천연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시에탄올), 지방산과 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트), 또는 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)를 포함한다. 수성 현탁액은 또한, 하나 이상의 보존제 예컨대, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대, 수크로오스, 아스파르탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제형은 삼투압농도에 대해 조정될 수 있다.

오일 현탁액은 식물성 오일 예컨대, 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일 예컨대, 액체 파라핀중에 CDIM 결합 단백질을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제 예컨대, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제는 입에 맞는 경구 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 제형은 항산화제 예컨대, 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.

물의 첨가에 의해 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산가능한 분말 및 과립은 분산제, 현탁제 및/또는 습윤제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합되는 CDIM 결합 단백질로부터 제형화될 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기 기술된 바에 의해 예시된다. 추가적인 부형제 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.

CDIM 결합 단백질 약제 제형은 또한 수중유 에멀션 형태로 존재할 수 있다. 오일상은 식물성 오일 예컨대, 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 미네랄 오일 예컨대, 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀션화제는 천연 발생 검 예컨대, 검 아카시아 및 컴 트래거캔트, 천연 발생 포스파티드 예컨대, 대두 레시틴, 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 헥시톨 무수물 예컨대, 소르비탄 모노-올레에이트, 및 이러한 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물 예컨대, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트를 포함한다. 에멀션은 또한, 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제 예컨대, 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로오스로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한, 점활제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

CDIM 결합 단백질이 정맥내 주입에 의해 전달되는 경우, 약제 제형은 멸균의 주입용 제조물 형태 예컨대, 멸균의 주입용 수성 또는 유질 현탁액으로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급되었던 그러한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 당해 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균의 주입용 제조물은 또한, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매중의 멸균의 주입용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물 및 링거액, 생리 식염수가 있다. 또한, 멸균의 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대, 올레산이 마찬가지로 주입물의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명의 방법은 림프 암 또는 백혈병 (예를 들어, B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (B-cell acute lymphoblastic leukemia) 또는 ALL), 임의 형태의 B 세포 관련 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 전신홍반루푸스 (systemic lupus erythematosus) 또는 SLE), 임의 형태의 B 세포 과다-증식 (B cell hyper-proliferation) 예컨대, 림프종 (lymphomas) 및 흑색종 (myelomas) (예를 들어, 비-호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphomas)), CDIM 항원을 발현하는 특정 형태의 고형 종양 및/또는 관련된 장애로 고통받는 인간 및 인간외 환자를 치료한다. 이를 달성하는데 적합한 CDIM 결합 단백질의 양은 치료학적 유효 용량으로서 간주된다. 대안적으로, 이를 달성하는데 적합한, 기타 제제 또는 또 다른 약물과 조합되는 CDIM 결합 단백질의 양 또한, 치료학적 유효 용량으로서 간주된다. 기타 제제는 예를 들어, 방사성 동위원소, 세포독성 항체, 면역컨주게이트, 리간드 컨주게이트, 면역억제제, 세포 성장 조절제 및/또는 억제제, 독소, 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포독성 제제이다. 화학요법제 또는 화합물 (또한, 표 1 참조)은 종종 미세소관의 중합화 또는 탈중합화를 간섭하는 제제 예컨대, 탁산 (taxane), 빈카 알칼로이드 (vinca alkaloid) 또는 콜키신 (colchicine), 또는 이들의 혼합물이다. 빈카 알칼로이드는 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 빈데신 (vindesine), 또는 비노렐빈 (vinorelbine), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 탁산은 파클리탁셀 (paclitaxel), 도세탁셀 (docetaxel) 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 기재된 항원 결합 단백질과 조합되어 투여될 수 있는 세포독성 항체는 일반적으로, CD11a, CD19, CD20, CD21, CD22, CD25, CD34, CD37, CD38, CD40, CD45, CD52, CD80, CD 86, IL-4R, IL-6R, IL-8R, IL-13, IL-13R, α-4/β-1 인터그린 (VLA4), BLYS 수용체, 세포 표면 개체특이성 Ig, 종양 괴사 인자 (TNF) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 B 세포상의 세포 표면 수용체에 대한 특이적 결합성을 갖는다. 이와 같이, 세포독성 항체는 에팔리주맵 (efalizumab) (RAPTIVA), 리툭시맵 (rituximab) (RITUXAN), 다클리주맵 (daclizumab) (ZENAPAX), 에프라투주맵 (epratuzumab), 바실릭시맵 (basiliximab) (SIMULECT), 항-CD52 (CAMPATH), 나탈리주맵 (natalizumab), 및 인플릭시맵 (infliximab) (REMICADE) 등일 수 있다. 면역억제제는 글루코코르티코이드, 칼시뉴린 억제제, 항증식/항대사 제제, 또는 면역억제 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 제제는 에토포시드 (etoposide) (VP-16), 파클리탁셀 (탁솔 (taxol)), 아라-C (ara-C) (시타라빈 (cytarabine)), 빈크리스틴, 노코다졸 (nocodazole), 콜키신, 다우노루비신 (daunorubicin), 시토칼라신 (cytochalasin), 및 자스플라키놀리드 (jasplakinolide) 등이 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 약제 조성물중에 함유된 본원에 기재된 적어도 하나의 결합 단백질은 이펙터 예컨대, 칼리케아미신, 오리스타틴-PE, 방사성동위원소 또는 독성 화학요법제 예컨대, 젤다마아신 및 메이탄신에 결합된다. 특히, 이들 결합 단백질 컨주게이트는 제거를 위해, CDIM을 발현하는 세포 예를 들어, 암 세포를 타겟팅하는데 유용하다.

게다가, 본원에 기재된 결합 단백질의 방사성동위원소로의 연결은 종양 치료에 이점을 제공한다. 화학요법 및 다른 형태의 암 치료와 달리, 방사면역치료법 또는 방사성동위원소-결합 단백질 조합물의 투여는 주위의 정상적인 건강한 조직에 최소한의 손상을 입히면서 암 세포를 직접 타겟팅한다. 이러한 "마법의 탄환 (magic bullet)"으로, 환자는 오늘날 이용가능한 다른 치료 형태보다 훨씬 더 적은 양의 방사성동위원소로 처리될 수 있다. 특정 방사성동위원소는 이트륨⁹⁰ (⁹⁰Y), 인듐¹¹¹ (¹¹¹In), ¹³¹I, ⁹⁹mTc, 방사성은-111 (radiosilver-111), 방사성금-199 (radiogold-199), 및 비스무스²¹³를 포함한다. 방사성동위원소의 결합 단백질로의 연결은 예를 들어, 통상적인 이작용성 킬레이트로 수행될 수 있다. 실버 및 골드는 일가 상태로 존재할 수 있기 때문에, 방사성은-111 및 방사성금-199가 사용될 수 있는 경우, 황-기반 링커가 사용될 수 있다 (Hazra et al. (1994) Cell Biophys. 24-25:1-7). 실버 방사성동위원소의 연결은 면역글로불린을 아스코르브산으로 환원시키는 것을 포함할 수 있다. 게다가, 티욱세탄 (tiuxetan)은 아이브리투모맵 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan)(Zevalin)을 형성하기 위해 아이브리투모맵에 부착되는 MX-DTPA 링커 킬레이트이다 (Witzig, T.E. (2001) Cancer Chemother. Pharmacol. 48 Suppl 1:91-5). 아이브리투모맵 티욱세탄은 방사성동위원소 예컨대, 인듐¹¹¹ (¹¹¹In) 또는 ⁹⁰Y과 반응하여 각각 ¹¹¹In-아이브리투모맵 티욱세탄 및 ⁹⁰Y-아이브리투모맵 티욱세탄을 형성할 수 있다.

또한, 본원에 기술된 결합 단백질은 특히, 암을 치료하는데 사용되는 경우, 독성 화학요법 약물 예컨대, 칼리케아미신 (Hamann et al. (2002) Bioconjug. Chem. 13:40-46), 젤다나마이신 (Mandler et al, (2002) J. Natl. Cancer Inst, 92:1549-1951), 및 메이탄신 예를 들어, 메이탄시노이드 약물 DM1 (Liu et al. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:8618-8623)과 컨주게이팅될 수 있다. 산성 또는 환원 조건하에 또는 특이적 프로테아제로의 노출시 약물을 방출하는 다양한 링커가 이러한 기법으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 본원에 기재된 결합 단백질은 당해 기술분야에 기술된 바와 같이 컨주게이팅될 수 있다.

예를 들어, 오리스타틴-PE는 항미세소관 제제이며, 이는 해양의 껍질 없는 연체 동물 펩티드 구성성분 돌라스타틴 (dolastatin)10의 구조적 변형물이다. 오리스타틴-PE는 항-종양 활성 및 항-종양 맥관 활성 둘 모두를 갖는다 (Otani et al. (2000) Jpn. J. Cancer Res. 91:837-44). 예를 들어, 오리스타틴-PE는 췌장 암 세포주에서 세포 성장을 억제시키며, 세포 주기 차단 및 아폽토시스를 유도한다 (Li et al. (1999) Int. J. Mol. Med. 3:647-653). 따라서, 특정 종양에 대한 오리스타틴-PE의 항-종양 활성 및 항-종양 맥관 활성을 특이적으로 타겟팅하기 위해, 오리스타틴-PE는 본원에 기재된 결합 단백질에 컨주게이팅될 수 있다.

투여량 스케줄 및 이의 사용에 유효한 한 즉, "투약 계획 (dosing regimen)"은 질환 또는 장애의 단계, 질환 또는 장애의 중증도, 유해 부작용의 정도, 환자의 일반적 건강 상태, 환자의 물리적 상태, 및 연령 등을 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 환자에 대한 투약 계획을 세우는데 있어서, 투여 방식이 또한 고려된다. 투약 계획에는 또한, 약동학 즉, 흡수율, 생체이용률, 대사, 및 제거 등이 고려되어야 한다 (예를 들어, 문헌 [Liedtke et al. (2012) Haematologica 97(l):30-37] 참조).

임상의는 최신식으로 각 개별 환자에 대한 투약 계획을 결정할 수 있다. CDIM 결합 단백질은 단독으로 또는 기타 화합물과 조합되어 투여될 수 있다. 다른 화합물과 조합되어 투여되는 경우, 더욱 양호한 환자 반응 및 더욱 오래가는 결과가 예상될 것이다. 조합된 화합물은 상승적으로 또는 가산적으로 작용할 수 있다.

예시적 예로서, CDIM 결합 단백질에 대해 하기 제공된 지침이 본원에 기재된 방법을 실시할 경우 투여되는 임의의 CDIM 결합 단백질의 투약 계획 즉, 투여 스케줄 및 투여량 수준을 결정하기 위한 지침으로서 사용될 수 있다. CDIM 결합 단백질의 임상 효능은 제 2의 화합물 예컨대, 빈크리스틴 또는 유사 제제의 공동-투여에 의해 향상될 수 있다. 마찬가지로, 소분자 화학요법의 효능이 CDIM 항원 결합 단백질과의 공동-투여에 의해 향상될 수 있다. CDIM 결합 단백질은 약 0.25mg/kg 내지 lOOmg/kg의 용량 범위에서 효과적이다. 단일 또는 다중 투여의 CDIM 결합 단백질 제형은 림프 암 또는 백혈병 (예를 들어, B-세포 급성 림프모구성 백혈병 또는 ALL), 임의 형태의 B 세포 관련 자가면역 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스 또는 SLE), 또는 임의 형태의 B 세포 과다증식 예컨대, 림프종 및 흑색종 (예를 들어, 비-호지킨 림프종) 및/또는 관련 장애로 고통받는 환자에 의해 요구되고 견뎌지는 투여량 및 빈도에 따라 투여될 수 있다. 제형은 장애를 효과적으로 완화시키는데 충분한 양의 CDIM 결합 단백질을 제공해야 한다. 예를 들어, 본원에 기재된 44개 항원 결합 단백질중 어느 하나는 단일요법 (즉, 다른 의약 없이)을 통해 또는 예를 들어, 빈크리스틴 또는 다른 제제 (상기 참조)와의 조합 요법으로 환자에 투여될 수 있다. B 세포상의 CDIM 에피토프에 대해 특이적으로 결합하는 항원 결합 단백질은 약 2.5 내지 약 3000mg/m², 또는 더욱 바람직하게는, 약 25 내지 1000mg/m², 또는 특히, 약 75, 150, 300 또는 600mg/m²의 용량으로 투여될 수 있다. 추가적인 양태에서, 항체는 약 0.25mg/kg 내지 약 lOOmg/kg, 및 더욱 바람직하게는, 약 1.25, 2.5, 5, 10, 또는 20mg/kg의 용량으로 투여된다. 항-CDIM 항체는 전형적으로 주 단위로 투여되며, 일부 구체예에서, 주당 1회보다 더욱 빈번하게, 1일당 1회와 같이 자주 투여된다. 추가적인 세포독성 항체는 4주 동안 주당 10-375mg/m², 또는 2 내지 10주 동안 주당 0.4-20mg/kg의 양으로 조합 요법 형태로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, CDIM 결합 단백질은 현재 약 0.25mg/kg 내지 약 lOOmg/kg의 양으로 단일요법으로서 환자에 매일 투여된다. 또 다른 구체예에서, CDIM 결합 단백질은 약 0.15mg/kg 내지 약 50mg/kg의 양으로 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 제 2 제제와의 조합 요법으로 매일 환자에 투여된다.

특히, 환자에 투여되는 선택적 CDIM 결합 단백질의 투여량은 연령, 질병 정도, 약물 내성, 및 수반 의약 및 상태에 따라 변화될 수 있다. CDIM 결합 단백질은 CDIM 결합 단백질의 효과를 더하기 위해 그리고, 유해한 부작용을 감소시키기 위해 또 다른 약물과 조합되어 환자에 투여될 수 있다. 제 2의 약물을 사용하여, CDIM 결합 단백질의 공동-투여 활성이 10% 내지 90% 까지 향상될 수 있으며, 조합 요법은 더이상 이롭거나 필요한 것으로 여겨지지 않을 때까지 계속될 것이다. CDIM 결합 단백질은 동시에 또는 서로의 특정 기간 내에 환자에 투여될 수 있다. 다양한 CDIM 결합 단백질이 별도의 환약 또는 정제 또는 조합 환약 형태로 동시에 환자에 투여될 수 있다.

장애 및 질환

본 발명의 CDIM 결합 단백질은 림프 암 또는 백혈병, 임의의 형태의 B 관련 자가면역 질환, 또는 임의의 형태의 B 세포 과다증식 예컨대, 급성 또는 만성 백혈병, 림프종 및 흑색종 및/또는 관련 장애로부터 고통받는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 림프 암, 바이러스 감염, 면역결핍 또는 자가면역 질환을 포함하는 B 세포의 과다증식을 특징으로 하는 임의의 장애는 CDIM 결합 단백질로 치료될 수 있다. 유사하게는, CDIM 에피토프 또는 CDIM-유사 항원을 발현하는 임의의 종양 세포 또는 암 세포는 CDIM 결합 단백질로 처리될 수 있다.

본 발명은 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스 (SLE), 중증근무력증 (Myasthenia gravis), 보통천포창 (Pemphigus vulgaris), 그레이브스병 (Grave's disease) 및 자가면역성 혈소판 감소증 (autoimmune thrombocytopaenia)을 포함하나 이에 제한되지 않은 자가면역 관련 장애에서 선택적 B 세포 치사 및 고갈을 위한 개선된 CDIM 결합 단백질을 제공한다. 자가반응성 B 세포는 자가-단백질에 대해 유도된 자가항체를 분비한다. B 림프구는 자가항체를 생성할 뿐만 아니라 항체-생성 세포로서 이들의 작용과 무관한 중요한 조절 역할도 감당한다. 이는, 자가반응성 B 세포가 염증전 사이토카인을 생성하는 병원성 T 세포를 활성화시키는 능력을 갖기 때문에 자가면역과 관련이 있다. 중증근무력증, 보통천포창, 그레이브스병 및 자가면역성 혈소판 감소증은 병원성 항체가 임상적 표현형을 유도하는 장애의 좋은 예이다 (예를 들어, 상기 문헌 [Browning, J.F] 참조). 또한, 자가면역 질병은 과활동성 및 증가된 수의 B 세포를 초래하며, 이는 큰 염증 및 조직 손상을 예방하기 위해 제거되어야 한다. 이와 같이, B 림프구의 고갈은 이러한 자가면역 질환의 치료에 유용하다. 많은 류마티스 자가면역 질환 예컨대, 류마티스 관절염의 치료는 주로 세포독성 면역억제제 및 코르티코스테로이드의 사용에 의존하기 때문에, 환자들은 종종 부가적인 심각한 부작용으로 겪는다. 또한, 환자 재발율도 높게 유지된다. 본 발명의 CDIM 결합 단백질과 같은 더욱 안전하고 더욱 효과적인 약물이 필요하다.

림프 암은 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 비호지킨 림프종 (NHL), 버킷 림프종, B 전구체 ALL, 성인 ALL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 B 세포 기원의 어떠한 급성 또는 만성 백혈병 또는 림프종이다. CDIM 결합 단백질은 암성 B 세포에서 발견되는 에피토프 CDIM에 결합한다.

기재된 CDIM 항원 결합 단백질로의 치료에 반응할 환자를 예측할 수 있도록, 시험관내 또는 생체내 분석을 수행할 수 있다. 생체내 이미징은, 관심 조직 상에서 CDIM 항원의 가시화를 가능케 하는 컨주게이트로서 CDIM 항원 결합 단백질을 투여함에 의해 치료 전에 수행될 수 있다. 요법에 대한 환자 반응을 예측할 수 있게 할 특정 수준의 반응성이 확립될 수 있다. 대안적으로, 이러한 유형의 분석은 종양 로드에 기반한 투약 파라미터를 확립하는데 도움이 될 수 있다. 치료 전에 환자의 림프구양 세포의 샘플 (말초혈, 골수 등)에 대해 시험관내 분석이 수행될 수 있다. 세포를 표준 유동 세포계수 분석을 이용하여 CDIM 항원 결합 단백질로 염색할 것이다. 요법 이후 긍정적 결과의 예측을 가능케 하는 컷-오프(cut-off)가 수립될 것이다. 예를 들어, 긍정적 결과를 예측하는 최소 평균 형광 강도가 수립될 수 있다.

V. 실시예

하기 구체적 실시예는 명세를 설명하기 위한 것이며 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어선 안 된다.

실시예 1: 예시적인 CDIM 결합 단백질의 생성 및 서열 확인

플라스미드 DNA 작제 . 모든 H 시리즈 mu 사슬 작제물 가변 중쇄 영역 (H1-H22로 지정됨)을 각각 5' 및 3' 말단 상에서 Xba1-Kpn1 부위와의 Genscript에 의해 합성하였다. 모든 H 시리즈 Mu 사슬 작제물은 중쇄 가변 영역 각각을 Xba1-Kpn1 단편으로서 단리시키고, 이들을 Xba1 및 BamH1로 소화된 발현 벡터 AB11과 함께 불변 mu 영역에 걸쳐있는 Kpn1-BamH1 단편과 3-부분 라이게이션으로 결합시킴에 의해 어셈블링되었다. 라이게이션된 플라스미드는 적격 박테리아로 형질전환되었다. 생성된 클로닝된 플라스미드는 직접 서열화에 의해 확인되었다. 플라스미드 midi-prep을 Qiagen을 이용하여 생성함으로써 CHO-S 세포로의 형질감염에 충분한 양의 DNA를 제공하였다.

경쇄 플라스미드를 유사한 방식으로 작제하였다. 람다 삽입물을 3 부분 라이게이션으로 클로닝하였다; 가변 람다 영역은 XbaI-EcoRI 단편으로서 설계되었고, 이것을 EcoRI-BamHI 람다 불변 영역 단편과 혼합시켜 AB2 벡터의 XbaI 및 BamHI 부위 사이로 라이게이션하였다. L2 카파 삽입물은 XbaI-BamHI 단편으로서 단리되었고 AB2-카파 벡터로 라이게이션되었다.

H1 - H22 / L2 플라스미드 DNA 로 CHO -S 세포의 형질감염.

중쇄 및 경쇄에 상응하는 DNA를 PEI 기법을 이용하여 공-형질감염(동등한 양의 L2 및 H1-22)을 위해 제조하였다. 형질감염에 이용되는 CHO-S 세포 (1E⁸의 대수 증식기)를 RPMI1640 배지에서 성장시켰다. DNA:PEI를 1:2 혼합시키고 이러한 DNA:PEI 혼합물을 0.5x Pen/Strep, 글루타맥스 및 HT가 보충된 CD OptiCHO에서 CHO-S 세포에 첨가하였다. 진탕 플라스크에서 밤새 인큐베이션시킨 후에, 배지를 0.5x P/S, Glu를 지닌 CD OptiCHO로 교환하였다. 형질감염 후 7일째 되는 날, 세포 배양 상층액 (100 ml)을 세포의 원심분리에 의해 수거하였다. 이러한 IgM 예의 특성규명을 위해, 15 ml의 세포 배양 상층액을 Centricon에 의해 lOx 농축시켰다.

22개의 별개의 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열이 도 1a-d에 도시된다. 2개의 별개의 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열이 도 1e에 도시된다. 중쇄 및 경쇄의 불변 영역의 아미노산 서열이 도 1f에 도시된다. 카파 또는 람다 불변 영역의 어느 쪽도 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 동정되고 단리된 CDIM 결합 단백질을 대표하는 아미노산 서열, IGM1-IGM44가 도 2a-2v에 도시된다. H1 내지 H22의 CDR3 서열이 도 3에 도시된다.

44개의 기재된 CDIM 결합 단백질을 엔코딩하는데 이용될 수 있었던 폴리누클레오티드 서열의 예가 도 4a-l에 도시된다. 유전자 코드의 축퇴로 인해, 다른 서열들이 정확한 아미노산 서열을 엔코딩하는데 사용될 수 있었음이 이해된다. 항체의 중쇄 가변 영역의 다양한 상보성 결정 영역 (CDRH) 및 프레임워크 (FR) 영역의 서열은 프레임워크 1 (FR1), 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), 프레임워크 2 (FR2), 상보성 결정 영역 2 (CDRH2), 프레임워크 3 (FR3) 및 상보성 결정 영역 3 (CDRH3)을 포함하는 것으로 확인되었다.

실시예 2: CDIM 결합 단백질의 제조

본 실시예는 기재된 결합 단백질들 중 일부가 어떻게 제조되었는지를 기술한다. 서열은 중쇄 및 경쇄 가변 영역 변이체 (카파 및 람다 불변 영역 둘 모두가 엔코딩되었다)로 구성되었다. 중쇄 및 경쇄 변이체의 특수한 조합물을 CHO 세포, 즉 DG44 CHO 세포로 형질감염시키고 일시적 형질감염을 수행하였다. 초기 형질감염으로부터 10-100 μg/ml의 발현 수준이 수득되었다. IgM 항체를 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하고, 겔 전기영동에 의해 평가하고, 세포 결합, 세포독성 검정 및 다수의 생체분자에 대한 결합에 대한 ELISA 시험에 의해 생체활성에 대해 시험하였다. 기능성 검정으로부터 수득된 결과를 이용하여 선도 후보 선택을 유도하였다. 일단 선택되면, 선도 후보를 CHO 세포로 안정하게 형질감염시키고 최고 수준의 분비를 위해 20개 플레이트 (대략 2000개 웰)로 서브-클로닝하고 ELISA에 의해 스크리닝하였다. 상위 50개 클론을 T75 플라스크로 증량시킨 후 최선의 24개 클론을 증량시켜 진탕 플라스크로 옮겼다. 이러한 24개 클론으로부터의 IgM을 정제시키고 정량하고 상위 6개 클론 (IgM 항체 분비 수준에 의해 선택됨)을 메토트렉세이트 (50 nM, 100 nM, 200 nM, 400 nM)에서의 추가 선택하에 성장시켜 고 분비성 세포주의 증식을 촉진하였다.

실시예 3: 비-환원된 SDS - PAGE 를 이용한 IgM 발현의 평가

비-환원성 겔 전기영동은 프로테오믹스에서 전형적으로 사용되는 분리 방법이며 분자 질량 및 올리고머 구조에 기반하여 단백질을 분해한다. 비-환원성 조건하에, 단백질 디설파이드 결합은 무손상인 채로 남아 있으므로 IgM 올리고머는 펜타머 또는 헥사머 구조로서 분해될 수 있다.

CHO-S 세포 상층액의 일시적 형질감염에 의한 IgM 항체 발현을 확인하기 위해, 본 발명자들은 문헌[Vorauer-Uhl, et al, J Immunol. Methods 359 (2010): 21-27]에 기재된 대로 비-환원성 SDS 폴리아크릴아미드 겔 전기영동을 수행하였다. 본 실시예는 일시적으로 형질감염된 IgM mAb가 순도 및 다합체 구조에 대해 어떻게 조사되었는지를 기술한다. 관심 단백질 샘플을 NuPage SDS 샘플 완충액과 5분 동안 실온에서 인큐베이션한다. 인큐베이션 후에, 분자량 표준 및 시험 샘플을 겔 상에 로딩시키고 맨 앞의 염료가 겔의 바닥에 도달할 때까지 약 2시간 동안 100V의 정전압으로 진행시켰다. 전기영동 후에, 겔을 XCell Mini-Cell 장치로부터 제거하고, 고정시키고, 콜로이드 블루 염료로 염색하였다.

펜타머 및 헥사머 형성을 입증하기 위해, 다양한 CDIM 결합 단백질 샘플 (각각 L1-L7, 및 L9-L21)로 형질감염된 CHO 세포의 농축된 상층액의 비-환원성 SDS PAGE를 SDS PAGE, Life Technologies' (Carlsbad, CA) Native Page Novex 3-12% Bis-Tris 겔을 이용하여 수행하였다.

도 5는 콜로이드 블루 염색 프로토콜 (Life Technologies, Carlsbad, CA)에 따라 염색된 SDS 겔을 나타내며, 1,048 kD에 있는 두드러진 밴드는 IgM 펜타머를 나타내고, 1,236 kD에 있는 두드러진 밴드는 IgM 헥사머를 나타낸다. 도면에서 볼 수 있는 바와 같이, IgM 예에 대한 펜타머 형성 (실선 화살표)은 헥사머 형성에 비해 더욱 현저하다. 유사하게, 단리된 인간 IgM 216에서는 펜타머 형성이 지배적이나 (실선 화실표), 이러한 IgM 포맷에 포함된 더 작은 람다 경쇄로 인해 더 적은 분자량으로 나타난다.

실시예 4: CDIM 항원으로의 CDIM 결합 단백질의 결합

본 실시예는 기재된 항체의 결합 특성을 어떻게 조사하였는지를 기술한다. 항체는 친화성 크로마토그래피에 의해 제조되었다. 도 6a에서, 세포 표면 상에서 CDIM 항원을 발현시키는 인간 프로-B 세포주, NALM-6을 일련의 재조합 IgM 항체로 염색하였다. 20 μg/튜브에서 시작하여 단계적으로 2회 희석시켜 0.039 μg의 최종 농도까지의 용량 반응을 측정하기 위해 항체를 이용하였다. 세포를 얼음 상에서 3% FBS/PBS에서 100 μl의 부피로 1시간 동안 염색한 후 DyLight-488 컨쥬게이션된 항-인간 IgM (Jackson Immuno), 1 μg/ml으로 20분 동안 4℃에서 후속 염색하였다.

CDIM 결합의 분석을 CellQuest 분석 소프트웨어를 이용하여 FACScan 유동 세포계수기 상에서 수행하였다. 결과는 Y-축이 평균 형광 세기(MFI)이고 X-축이 일차 항체의 농도 (μg/lOO μl)인 원본 데이터 포인트로서 도시된다.

결과를 비선형 회귀 곡선 핏을 이용하여 핏팅시키기 위해 데이터를 GraphPad 분석 프로그램을 이용하여 재분석하였다. 각각의 항체에 대한 EC₅₀ (μg/lOO μl)은 (a) IGM1의 경우 10.6, (b) IGM23의 경우 2.2, (c) IGM34의 경우 2.2, 및 (d) IGM36의 경우 1.7이었다.

실시예 5: CDIM 결합 단백질의 세포 결합으로부터 초래된 세포독성

본 실시예는 CDIM 결합 단백질의 세포독성을 어떻게 조사하였는지를 기재한다. 인간 프로-B 세포주 NALM-6을 상기 도 6a에 기재된 것과 동일하게 염색하였다. 도 6b에서, 염색한 지 1시간 후에 세포 생존력을 측정함에 의해 세포 사멸을 평가하였다. 프로피듐 아이오딘을 흡수하지 않은 세포의 비율을 정량함에 의해, 생존 가능한 세포의 백분율을 계산하였다. 결과는 Y-축이 % 생존력이고 X-축이 농도 (μg/lOO μl)인 원본 데이터로서 도시된다.

GraphPad 분석 프로그램 및 비선형 회귀 곡선 핏팅을 이용한 데이터 핏을 이용하여 동일한 결과를 그래프로 나타냈다. EC₅₀은 상기 기재된 것과 동일한 접근법을 이용하여 각각의 항체에 대해 계산되었다. 각각의 항체에 대한 EC₅₀ (μg/lOO μl)은 (a) IGM1의 경우 3.0, (b) IGM23의 경우 0.6, (c) IGM34의 경우 0.6, 및 (d) IGM36의 경우 0.3이었다.

도 6a 및 6b로부터의 결과는 기재된 항체가 넓은 용량 범위에 걸쳐 인간 B 세포에 결합하며 이러한 항체는 세포 사멸을 초래하도록 B 세포에 세포독성임을 나타낸다.

실시예 6: CDIM 결합 단백질의 인간 보체 의존성 세포독성 검정으로부터 초래된 세포독성

"보체-의존성 세포독성" 또는 "CDC"는 보체의 존재하에 표적 세포의 용해를 나타낸다. 전통적인 보체 경로의 활성화는 보체 시스템의 제 1 구성요소 (Clq)가 항체에 결합함에 의해 개시되고, 이는 이들의 동족 항원에 결합한다. 보체 활성화를 평가하기 위해, 문헌[Hinton et al, J. Immunol. 2006 Jan 1; 176(l):346-56]에 기재된 CDC 검정을 수행할 수 있다. 간단히 말해, 본 실시예는 CDIM 결합 단백질의 세포독성을 어떻게 조사하였는지를 기술한다. 인간 프로-B NALM-6 세포 (50,000)를 96-웰 편평 바닥 미세역가 플레이트에 플레이팅하였다. 인간 보체를 발현된 관심 항체를 함유하는 상층액의 연속 희석이 있거나 없는 최적의 시험 희석액에서 첨가한다. 24시간 후, 비색 기질 CCK8을 3시간 동안 첨가한 다음 광학 밀도 (OD)를 미세역가 플레이트 리더 상에서 450nm 파장에서 측정하였다. OD에서의 증가의 정량은 생존 가능한 증식성 NALM-6 세포에 정비례한다. 그 후 100%를 산출하는데 상층액이 없는 미처리된 Nalm6의 OD를 이용하며, 상층액 OD 값을 그에 따라 표준화함으로써 생존력 백분율을 수득하였다. 도 8에서, 결과는 Y-축 상에 플롯팅된 생존력 퍼센트 대 X-축 상의 상층액의 항체 함유 농도 (ug/ml)로서 도시된다. 이러한 결과는 GraphPad 프로그램을 이용하여 분석되었고 데이터는 4개 파라메터, 비선형 회귀 곡선 핏팅을 이용하여 모델링되었다. IC₅₀은 상기 기재된 것과 동일한 접근법을 이용하여 각각의 항체에 대해 계산되었다.

실시예 7: 비- CDIM 항원으로의 CDIM 결합 단백질의 결합

본 실시예는 CDIM이 아닌 항원에 대한 CDIM 결합 단백질의 결합 특이성을 기술한다. 항체는 친화성 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 항체는 시판되는 ELISA 키트에 이용할 수 있는 항원의 패널에 대해 넓은 용량 범위에 걸쳐 시험되었다. 항원 ssDNA (Inova Diagnostics, Inc, San Diego, CA), dsDNA (Inova Diagnostics, Inc., San Diego, CA.), 카르디오리핀(cardiolipin) (Inova Diagnostics, Inc., San Diego, CA.) MDA-LDL (말론디알데하이드 변형된 저밀도 지단백질) (Rocky Mountain Diagnostics, Colorado Springs, CO.)로 미리-코팅된 ELISA 플레이트를 다양한 판매처로부터 구입하였다. 지질 A (Avanti Polar Lipids, Alabaster, AL)를 항원으로서 구입하였고, 이를 에탄올에 용해시키고 ELISA 플레이트로의 코팅 전에 pH 9.5의 lOOmM Na 카르보네이트 완충액에 희석시켰다. 항-CDIM 항체를 지시된 농도로 이용하였고 ELISA를 제조사의 권고에 따라 수행하였다. 간단히 말해, 플레이트를 BSA-밀크 파우더로 1시간 동안 차단시킨 후 세척하였다. 기재된 항체를 지시된 농도로 첨가하였다. 항체가 1.5시간 동안 실온에서 결합되게 한 후 세척 단계를 수행하였다. HRP-컨쥬게이션된 항-인간 IgM 항체를 첨가한 후 기질을 첨가하였다. 결과를 450nm에서의 흡광도를 이용하여 정량하였다 (Bio-Tek Synergy HT). 도 8 및 9에 도시된 대로, MAb 216은 모든 시험 항원에 결합하는 한편 기재된 항체들 각각은 감소된 결합능 (즉, ssDNA) 또는 항원 (즉, 카르디오리핀)에 대한 특이성의 완벽한 제거를 나타낸다. 이러한 결과는 기재된 항체가 MAb 216보다 더욱 제한된 항원 결합 특이성을 지님을 입증한다.

표 2는 본원에 기재된 다양한 CDIM 결합 단백질의 효능 및 특이성 특성을 요약한다.

표 2

다양한 샘플의 명칭 및 특성의 요약

표 2는 가변 중쇄 H1, H2, H3, H4, H5, H6, H7, H9, H10, H11, H12, H13, H14, H15, H16, H17, H18, H19, H20, 및 H21을 각각 포함하는 CDIM 결합 단백질에 대해 도 6 및 도 7에 도시된 데이터를 요약한다. ELISA 값은 IgM 중쇄 및 경쇄의 일시적 형질감염 후에 조건화된 배지에서 확인된 IgM의 농도를 나타낸다. 세포독성 IC₅₀은 인간 보체 및 Nalm-6 세포와 함께 항체의 인큐베이션 시에 50% 세포 사멸을 발생시키는 IgM 항체의 반-최대 농도이다 (또한 도 6을 참조하라). IC₅₀ 값은 본원에 기재된 다양한 CDIM 결합 단백질의 효능을 나타낸다.

다른 항원 (LPS, ssDNA, dsDNA 등)에 대한 추가 결합은 ELISA 포맷에서 관찰된 결합이다 (또한 도 9A-9F를 참조하라). 다양한 항원에 대한 IgM 샘플의 상대 반응성은 IgM이 10 μg/ml일 때 최대 반응 (OD₄₅₀ nm)에 기반한다. 도시된 값은 다양한 CDIM 결합 단백질의 비특이성의 값을 나타낸다. 상대 반응성의 점수는 다음과 같다: OD₄₅₀은 0 내지 0.3이고, 점수는 (-)마이너스로서 제공된다. (+), (++), (+++) 및 (++++) 점수는 각각 0.3 내지 1, 1 내지 2, 2 내지 3 및 3 초과의 최대 ELISA 값에 대해 제공된다.

본 기재의 다양한 변형 및 변경이 본 기재의 범위 및 사상을 벗어나지 않으며 당업자에게 자명할 것이다. 특수한 구체예와 관련하여 명세가 기재되었으나, 청구범위는 그러한 특수한 구체예로 과도하게 제한되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 실제로, 당업자에게 이해되는, 본 기재를 수행하기 위해 기재된 방식의 다양한 변형이 청구범위 내에 있도록 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> IGM BIOSCIENCES, INC. <120> CDIM BINDING PROTEINS AND USES THEREOF <130> 0155-005WO1 <140> <141> <150> 61/633,330 <151> 2012-02-08 <160> 108 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 1 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Arg Met Ala Trp Gly Ala Ser Val Asn Phe Asp Tyr Trp Gly 100 105 110 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> 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<221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide" <400> 64 caggtgcagc tccagcagtg gggagcagga ctcttgaaac cctctgagac tttgagcctc 60 acatgcgctg tctatggcgg atctttctcc ggctactatt ggtcctggat acgacagccc 120 ccaggcaaag gactcgagtg gattggggaa atcaaccact ctggtagcac taactataat 180 ccaagcctga agtcccgtgt aacaattagt gttgatacat ccaagaacca attttccctg 240 aaactgagct cagtgactgc cgccgacact gccgtctact actgtgctcg tgctagaagg 300 gcttggggaa gctccatctt cgactactgg ggacagggta ccctggtcac tgtctcttca 360 ggttccgcat ccgccccaac ccttttcccc ctcgtctcct gtgagaatag cccgtcggat 420 acgagcagcg tggccgttgg ctgcctcgca caggacttcc ttcccgactc catcactttc 480 tcctggaaat acaagaacaa ctctgacatc agcagcaccc ggggcttccc atcagtcctg 540 agagggggca agtacgcagc cacctcacag gtgctgctgc cttccaagga cgtcatgcag 600 ggcacagacg aacacgtggt gtgcaaagtc cagcacccca acggcaacaa agaaaagaac 660 gtgcctcttc cagtgattgc tgagctgcct cccaaagtga gcgtcttcgt cccaccccgc 720 gacggcttct tcggcaaccc ccgcaagtcc aagctcatct gccaggccac 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 103 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 104 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 104 Ser Ser Tyr Thr Ser Ser Ser Thr Leu 1 5 <210> 105 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 105 Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro 1 5 <210> 106 <211> 575 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 106 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Ser Ser 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Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln Ala Pro Gly 500 505 510 Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu Glu Glu Trp Asn 515 520 525 Thr Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His Glu Ala Leu Pro Asn 530 535 540 Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Lys Pro Thr Leu 545 550 555 560 Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr 565 570 575 <210> 107 <211> 216 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 107 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Arg Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Ser Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Thr Ser Ser Asp Val Gly Gly Tyr 20 25 30 Asn Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln His Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 35 40 45 Met Ile Tyr Asp Val Ser Lys Arg Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Asn Thr Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln 65 70 75 80 Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Cys Ser Tyr Ala Gly Ser Tyr 85 90 95 Thr Pro Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu 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Gln Arg Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu Lys 485 490 495 Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr 500 505 510 Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly 515 520 525 Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val 530 535 540 Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn 545 550 555 560 Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr 565 570

Claims

하기를 포함하는, 세포 치사 유도 분자 (CDIM)에 결합하는 단리된 항원 결합 단백질:
(a) SEQ ID NO:76에 기재된 서열로 이루어지는 상보성 결정 영역 1 (CDRH1), SEQ ID NO:77에 기재된 서열로 이루어지는 CDRH2, 및 SEQ ID NO:78에 기재된 서열로 이루어지는 CDRH3을 포함하는 중쇄; 및
(b) SEQ ID NO:101에 기재된 서열로 이루어지는 상보성 결정 영역 1 (CDRL1), SEQ ID NO: 103에 기재된 서열로 이루어지는 CDRL2, 및 SEQ ID NO: 105에 기재된 서열로 이루어지는 CDRL3을 포함하는 경쇄.
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제 1항에 있어서, 단일 가닥 DNA (ssDNA), 이중 가닥 DNA (dsDNA), 리포폴리사카라이드, 카르디오리핀 (cardiolipin), 콘드로이틴 (chondroitin) 및 헤파란 (heparan)과 교차-반응하지 않는, 단리된 항원 결합 단백질.
제 1항에 있어서, SEQ ID NO:1-9, 또는 11 중 어느 하나에 포함된 프레임워크 1 (FR1) 서열로 이루어지는 FR1을 포함하는 중쇄를 추가로 포함하는, 단리된 항원 결합 단백질.
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CDIM에 결합하는 단리된 항원 결합 단백질로서, SEQ ID NO:1의 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 항원 결합 단백질.
CDIM에 결합하는 단리된 항원 결합 단백질로서, SEQ ID NO:24의 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 항원 결합 단백질.
CDIM에 결합하는 단리된 항원 결합 단백질로서, SEQ ID NO:1의 서열로 이루어지는 중쇄 가변 영역 및 SEQ ID NO:24의 서열로 이루어지는 경쇄 가변 영역을 포함하는, 단리된 항원 결합 단백질.
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제 1항, 제 3항, 제 4항, 또는 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, CDIM으로의 결합력이 MAb 216 보다 5배 더 강한, 단리된 항원 결합 단백질.
제 1항, 제 3항, 제 4항, 또는 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, CDIM으로의 결합력이 MAb 216 보다 10배 더 강한, 단리된 항원 결합 단백질.
제 1항, 제 3항, 제 4항, 또는 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질이 MAb 216 보다 2배 감소된, 단일 가닥 DNA (ssDNA), 이중 가닥 DNA (dsDNA), 리포폴리사카라이드, 카르디오리핀, 콘드로이틴 및 헤파린으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상과의 결합을 갖는, 단리된 항원 결합 단백질.
제 1항, 제 3항, 제 4항, 또는 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질이 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체, 키메라 항체, 다중-특이적 항체, 또는 이의 항체 단편인, 단리된 항원 결합 단백질.
제 20항에 있어서, 상기 항체 단편이 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab)2 단편, Fv 단편, 디아바디 (diabody), 또는 단일쇄 항체 분자인, 단리된 항원 결합 단백질.
제 20항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질이 인간 항체인, 단리된 항원 결합 단백질.
제 20항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질이 모노클로날 항체인, 단리된 항원 결합 단백질.
제 20항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질이 IgA, IgD, IgM, IgG, 및 IgE로 구성된 군으로부터 선택되는, 단리된 항원 결합 단백질.
제 24항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질이 IgM인, 단리된 항원 결합 단백질.
제 25항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질이 표지 그룹에 결합되는, 단리된 항원 결합 단백질.
제 26항에 있어서, 상기 표지 그룹이 방사성동위원소, 방사성핵종, 형광 그룹, 효소 그룹, 화학발광 그룹, 바이오티닐 그룹, 또는 소정의 폴리펩티드 그룹인, 단리된 항원 결합 단백질.
제 1항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질이 이펙터 그룹에 결합되는, 단리된 항원 결합 단백질.
제 28항에 있어서, 상기 이펙터 그룹이 방사성동위원소, 방사성핵, 독소, 치료제 그룹, 또는 화학요법제 그룹인, 단리된 항원 결합 단백질.
제 29항에 있어서, 치료제 또는 화학요법제 그룹이 칼리케아미신 (calicheamicin), 오리스타틴-PE (auristatin-PE), 젤다나마이신 (geldanamycin), 메이탄신 (maytansine) 및 이의 유도체로 구성된 군으로부터 선택되는, 단리된 항원 결합 단백질.
제 20항에 있어서, 상기 항원 결합 단백질이 (a) J 쇄의 존재; 또는 (b) J 쇄의 부재를 특징으로 하는, 단리된 항원 결합 단백질.
제 25항에 따른 항원 결합 단백질의 혼합물로서, 펜타머 및 헥사머를 포함하는 혼합물.
활성제로서의 제 1항에 따른 적어도 하나의 단리된 결합 단백질, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 보조제를 포함하는, 비정상적인 B-세포 증식에 의해 야기된 질환을 예방, 치료, 또는 진단하기 위한 약제 조성물로서, 여기서 상기 비정상적인 B-세포 증식에 의해 야기된 질환은 림프 암 (lymphoid cancer), 백혈병 (leukemia), 자가면역 질환, 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 전신홍반루푸스 (systemic lupus erythematosus) (SLE), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 바이러스 감염 및 면역결핍으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제 조성물.
제 33항에 있어서, 치료용의 약제 조성물.
제 33항에 있어서, 진단용의 약제 조성물.
제 33항에 따른 약제 조성물을 포함하는 키트.
제 36항에 있어서, 추가의 치료제를 포함하는 키트.
제 37항에 있어서, 추가의 치료제가 항-신생물 제제인, 키트.
제 38항에 있어서, 항-신생물 제제가 항-종양 항체 또는 화학요법제인, 키트.
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제 33항에 있어서, 백혈병이 B-세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)인, 약제 조성물.
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제 33항에 있어서, 상기 질환이 급성 또는 만성 백혈병, 림프종 (lymphoma), 흑색종 (myeloma) 및 비-홉킨슨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 B 세포 과다증식과 관련된 질환인, 약제 조성물.
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제 33항에 있어서, 에토포시드 (Etoposide) (VP-16), 파클리탁셀 (Paclitaxel) (탁솔 (Taxol)), 아라-C (Ara-C) (시타라빈 (Cytarabine)), 빈크리스틴 (Vincristine), 노코다졸 (Nocodazole), 콜키신 (Colchisine), 다우노루비신 (Daunorubicin), 시토칼라신 (Cytochalasin), 및 자스플라키놀리드 (Jasplakinolide)로 구성된 군으로부터 선택된 화학요법 화합물이 상기 약제 조성물과 공동-투여되는, 약제 조성물.
제 33항에 있어서, 질환이 제 1항에 따른 항원 결합 단백질에 결합하는 고형 종양임을 특징으로 하는, 약제 조성물.
제 1항에 따른 항원 결합 단백질을 엔코딩하는 폴리누클레오티드.
제 49항에 따른 엔코딩 폴리누클레오티드의 발현에 유효한 서열에 작동적으로 연결된 상기 폴리누클레오티드를 포함하는, 재조합 발현 벡터.
제 50항에 따른 발현 벡터를 포함하는, 재조합 숙주 세포.
제 51항에 있어서, 상기 숙주 세포가 진핵생물 숙주 세포인, 재조합 숙주 세포.
제 52항에 있어서, 상기 숙주 세포가 효모 세포 또는 중국 햄스터 난소 (Chinese Hamster Ovary)(CHO) 세포인, 재조합 숙주 세포.
제 51항에 따른 세포를 배양하고 상기 항원 결합 단백질을 회수하는 것을 포함하는, 항원 결합 단백질을 제조하는 방법.
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