KR102089155B1 - 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 아세틸콜린에스테라제 활성 저해 효과가 우수하므로, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 퇴행성 뇌질환 치료제로 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
콜린에스테라제(cholinesterase)는 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase, AChE)와 부티릴콜린에스테라제(butyrylcholinesterase, BChE)의 두 가지 유형으로 구분되며, AChE는 아세틸콜린을 더 빠르게 가수 분해하는 반면, BChE는 부티릴콜린을 더 신속하게 가수 분해한다. 콜린에스테라제는 종종 BChE를 의미하며, AChE는 콜린에스테라제 I 또는 아세틸하이드로라아제(acetylhydrolase) 또는 진성-콜린에스테라제(true cholinesterase)로 불리고 적혈구 막, 신경근 접합부 및 다른 신경 시냅스에서 발견된다. AChE는 신경 전달 물질인 아세틸콜린(acetylcholine, ACh)을 가수 분해하는 역할을 하며, 베타 아밀로이드 펩타이드 및 아밀로이드 형성을 촉진한다.
AChE 저해제는 전 세계적으로인지 기능 장애를 완화시키고 주의력을 향상시키는 것으로 알려져있으며, 이에 따라 AChE에 대한 억제 효과를 나타내는 화합물은 알츠하이머 병의 치료제로 개발되고 있다.
한편, 2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 유도체는 유사 분열 억제와 지방산 합성을 통해 잡초를 방제하는 제초제로 알려져있으며, 이들 유도체는 우수한 진통 및 항경련제 활성을 나타내는 것으로 보고된 바 있다. 또한, Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Escherichia coli, Salmonella typhi, Shigella flexneri, Aspergillus flavus 및 Aspergillus niger에 대하여 항균 활성을 나타내는 것으로 알려져있고, 독소루비신에 의해 유발된 심부전을 회복시킨다는 보고가 있다.
본 발명자들은 4 또는 6번 탄소 위치에 페닐 또는 나프틸기를 포함하는 새로운 2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트를 고안하여, 21종의 신규화합물을 포함한 총 25종의 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 유도체들을 합성하였고, 이들 화합물이 우수한 아세틸콜린에스테라제 활성 저해 효과를 보임을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 하이드록시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
단, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 4종은 제외한다:
3) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-6-p-톨릴사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
5) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
10) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트; 및
25) 에틸 4-(1-하이드록시나프탈렌-2-일)-6-(2-메톡시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화합물 2 및 화합물 3을 유기용매에서 반응시켜 화합물 1을 얻는 단계(단계 1);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R1 내지 R10은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 하이드록시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
더 나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 하이드록시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 아세틸콜린에스테라제 활성 저해 효과가 우수하므로, 아세틸콜린에스테라제 저해제 또는 퇴행성 뇌질환 치료제로 유용할 수 있다.
도 1은 실시예 1-25의 화합물이 50% 수준으로 아세틸콜린에스테라제 활성을 저해시키는 농도(IC50)를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
화합물 또는 이의 약학적으로
허용가능한
염
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 하이드록시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
단, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 4종은 제외한다:
3) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-6-p-톨릴사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
5) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
10) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트; 및
25) 에틸 4-(1-하이드록시나프탈렌-2-일)-6-(2-메톡시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트.
바람직하게,
상기 R1은 상기 R1은 하이드록시, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
더욱 바람직하게,
상기 R1은 하이드록시, 또는 메톡시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 메톡시이고;
R8은 수소, 브로모, 메톡시, 또는 메틸이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
1) 에틸 6-(2,4-디메톡시페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
2) 에틸 6-(4-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
4) 에틸 6-(3,5-디메톡시페닐)-4-(2-메톡시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
6) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
7) 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
8) 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
9) 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
11) 에틸 4-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
12) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
13) 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
14) 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
15) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
16) 에틸 4-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
17) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
18) 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
19) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(2,3-디메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
20) 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
21) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
22) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
23) 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트; 및
24) 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를 들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은 염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체, 광학 이성질체 등을 모두 포함한다.
제조방법
본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화합물 2 및 화합물 3을 유기용매에서 반응시켜 화합물 1을 얻는 단계(단계 1);
를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
상기 R1 내지 R10은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게는 에탄올을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1의 반응온도는 50 내지 100℃, 바람직하게는 80 내지 90℃일 수 있다. 반응시간은 1-20시간, 바람직하게는 6-10시간일 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화합물 2 및 화합물 3을 유기용매에 녹인 후, NaOH 용액을 첨가하고 교반한 다음, 교반한 반응물을 냉각시키고, pH 3-4가 되도록 염산을 더하여 침전물을 얻고, 이를 정제하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 반응식 1에서, 에틸아세토아세테이트(화합물 3)의 메틸렌기를 염기성 상태에서 탈수소화하여 관련된 카바이온으로 변환하여 이를 미카엘 첨가반응에 사용하였으며, 이는 칼콘 유도체(화합물 2)들에 알킬기를 도입하기 위한 반응일 수 있다. 또한, 알킬기가 도입된 산물의 알돌 응축반응을 통하여 사이클로헥사논 골격이 완성되는 것일 수 있다.
퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 하이드록시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
바람직하게,
상기 R1은 상기 R1은 하이드록시, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
더욱 바람직하게,
상기 R1은 하이드록시, 또는 메톡시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 메톡시이고;
R8은 수소, 브로모, 메톡시, 또는 메틸이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물 군을 들 수 있다.
1) 에틸 6-(2,4-디메톡시페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
2) 에틸 6-(4-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
3) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-6-p-톨릴사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
4) 에틸 6-(3,5-디메톡시페닐)-4-(2-메톡시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
5) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
6) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
7) 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
8) 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
9) 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
10) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
11) 에틸 4-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
12) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
13) 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
14) 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
15) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
16) 에틸 4-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
17) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
18) 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
19) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(2,3-디메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
20) 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
21) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
22) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
23) 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
24) 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트; 및
25) 에틸 4-(1-하이드록시나프탈렌-2-일)-6-(2-메톡시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트.
본 발명에 따른 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 혈관성 인지장애, 치매(dermentia), 알츠하이머(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅턴병(Huntington's disease) 등일 수 있고, 바람직하게는 치매 또는 알츠하이머일 수 있다. 이때, 상기 치매는 알츠하이머성 치매, 노인성 치매, 전두측두성 치매, 혈관성 치매 등을 모두 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001~100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01~35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07~7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7~2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서,
R1은 하이드록시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 C1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
바람직하게,
상기 R1은 상기 R1은 하이드록시, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
R8은 수소, 할로겐, C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 C1-3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
더욱 바람직하게,
상기 R1은 하이드록시, 또는 메톡시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 메톡시이고;
R8은 수소, 브로모, 메톡시, 또는 메틸이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다.
본 발명에 따른 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 상기 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 화학식 1로 표시되는 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것일 수 있다.
본 발명에 따른 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 혈관성 인지장애, 치매(dermentia), 알츠하이머(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅턴병(Huntington's disease) 등일 수 있고, 바람직하게는 치매 또는 알츠하이머일 수 있다. 이때, 상기 치매는 알츠하이머성 치매, 노인성 치매, 전두측두성 치매, 혈관성 치매 등을 모두 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서, 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품 및 건강기능성식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 유효성분을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 및 건강기능성식품 중의 상기 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 유지를 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품 및 건강기능성식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화합물을 함유하는 건강식품 및 건강기능성식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1-24> 에틸 2-
옥소사이클로헥스
-3-
엔카르복실레이트
유도체의 제조 1
실시예 1-24의 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 유도체를 합성한 방법은 하기 반응식에 나타낸 바와 같다.
구체적으로, 에탄올(EtOH) 10 mL에 칼콘 유도체(화합물 2, 1 mmol) 및 에틸아세토아세테이트(화합물 3, 2 mmol)을 녹인 용액에 10% NaOH 용액(2 mmol)을 더하고, 반응물을 85℃에서 6-10시간 동안 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음통으로 옮기고 pH가 3-4가 되도록 3N HCl 용액을 더하여 침전물을 얻었다. 침전물을 진공상태에서 거르고 찬 에탄올로 씻어서 정제하여, 화학식 1로 표시되는 실시예 1-24의 화합물을 제조하였다.
<
실시예
25> 에틸 2-
옥소사이클로헥스
-3-
엔카르복실레이트
유도체의 제조 2
실시예 25의 에틸 2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 유도체는 E-1-(2-하이드록시-6-메톡시)-3-(나프탈렌-2-일)프로프-2-엔-1-온(화합물 2, 137 mg, 0.5 mmol), 2 당량의 에틸아세토아세테이트(화합물 3, 130 mg, 1 mmol) 및 10% NaOH 용액 5 mL를 이용하여 반응시킨 것을 제외하고 상기 반응식에 나타난 실시예 1-24와 동일한 방법으로 제조하였다. 이때, 실시예 25 화합물의 수율은 86%였으며, 녹는점은 184℃이고 색깔은 흰색이었다.
하기 표 1에 실시예 1-25의 치환기 R1 내지 R10을 나타내었다.
| 실시예 | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | R10 |
| 1 | OH | H | H | H | H | OCH3 | H | OCH3 | H | H |
| 2 | OH | H | H | H | H | H | H | Br | H | H |
| 3 | OH | H | H | H | H | H | H | CH3 | H | H |
| 4 | OCH3 | H | H | H | H | H | OCH3 | H | OCH3 | H |
| 5 | OH | H | H | H | H | Ph | H | H | H | |
| 6 | OH | H | H | H | OCH3 | Ph | H | H | H | |
| 7 | OH | H | OCH3 | OCH3 | H | Ph | H | H | H | |
| 8 | OH | H | OCH3 | H | OCH3 | Ph | H | H | H | |
| 9 | OH | H | OCH3 | H | H | Ph | H | H | H | |
| 10 | OH | H | H | H | H | Ph | H | H | OCH3 | |
| 11 | OH | H | H | OCH3 | H | Ph | H | H | OCH3 | |
| 12 | OH | H | H | H | OCH3 | Ph | H | H | OCH3 | |
| 13 | OH | H | OCH3 | OCH3 | H | Ph | H | H | OCH3 | |
| 14 | OH | H | OCH3 | H | OCH3 | Ph | H | H | OCH3 | |
| 15 | OH | H | H | H | H | Ph | OCH3 | H | H | |
| 16 | OH | H | H | OCH3 | H | Ph | OCH3 | H | H | |
| 17 | OH | H | H | H | OCH3 | Ph | OCH3 | H | H | |
| 18 | OH | H | OCH3 | H | OCH3 | Ph | OCH3 | H | H | |
| 19 | OH | H | H | H | OCH3 | Ph | H | OCH3 | OCH3 | |
| 20 | OH | H | OCH3 | H | H | Ph | H | H | OCH3 | |
| 21 | OH | H | H | H | H | H | H | Ph | H | |
| 22 | OH | H | H | H | OCH3 | H | H | Ph | H | |
| 23 | OH | H | OCH3 | OCH3 | H | H | H | Ph | H | |
| 24 | OH | H | OCH3 | H | H | H | H | Ph | H | |
| 25 | OH | Ph | H | H | OCH3 | H | H | H | H | |
하기 표 2에 실시예 1-26의 화합물명 및 고성능질량분석 (high resolution mass spectrometry, HRMS) 결과를 나타내었다.
| 실시예 | 화합물명 | HR/MS (calc'd/found) |
| 1 | 에틸 6-(2,4-디메톡시페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 395.1500/ 395.1476 |
| 2 | 에틸 6-(4-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 413.0394/ 413.0377 |
| 3 | 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소-6-p-톨릴사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 349.1445/ 349.1434 |
| 4 | 에틸 6-(3,5-디메톡시페닐)-4-(2-메톡시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 409.1657/ 409.1644 |
| 5 | 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 385.1445/ 385.1450 |
| 6 | 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 415.1551/ 415.1541 |
| 7 | 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 445.1657/ 445.1657 |
| 8 | 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 445.1657/ 445.1667 |
| 9 | 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 415.1551/ 415.1553 |
| 10 | 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 415.1551/ 415.1541 |
| 11 | 에틸 4-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 445.1657/ 445.1643 |
| 12 | 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 445.1657/ 445.1638 |
| 13 | 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 475.1762/ 475.1761 |
| 14 | 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 475.1762/ 475.1765 |
| 15 | 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 415.1551/ 415.1552 |
| 16 | 에틸 4-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 445.1657/ 445.1658 |
| 17 | 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 445.1657/ 445.1652 |
| 18 | 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 475.1762/ 475.1776 |
| 19 | 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(2,3-디메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 475.1762/ 475.1760 |
| 20 | 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 445.1657/ 445.1661 |
| 21 | 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 385.1445/ 385.1448 |
| 22 | 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 415.1551/ 415.1520 |
| 23 | 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 445.1657/ 445.1647 |
| 24 | 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 415.1551/ 415.1549 |
| 25 | 에틸 4-(1-하이드록시나프탈렌-2-일)-6-(2-메톡시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트 | 415.1551/ 415.1528 |
하기 표 3-7에 실시예 1-25에서 제조한 화합물의 H1 NMR 결과를 나타내었다.
| Position | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| H-2 | 6.38 (d, 1.4) | 6.42 (d, 1.9) | 6.40 (d, 1.8) | 6.25 (d, 2.4) | 6.47 (s) |
| H-4 | 2.80 (dd, 18.0, 3.8), 3.05 (dd, 17.8, 11.3) |
2.86 (dd, 17.7, 4.0), 3.15 (ddd, 17.7, 12.2, 2.0) |
2.85 (dd, 18.0, 4.0), 3.12 (ddd, 18.4, 11.8, 1.9) |
2.79 (m), 3.11 (ddd, 17.6, 11.7, 2.5) |
3.10 (d, 6.4) |
| H-5 | 3.88 (m) | 3.62 (td, 12.3, 3.9) | 3.56 (td, 12.4, 3.9) | 3.54 (dd, 12.4, 4.0) | 4.58 (m) |
| H-6 | 4.12 (d, 13.2) | 4.1 (d, 13.2) | 4.03 (d, 13.2) | 4.08 (d, 13.4) | 4.44 (d, 13.2) |
| H-9 | 3.92 (q, 7.1) | 3.93 (q, 7.1) | 3.93 (q, 7.0) | 3.95 (q, 7.0) | 3.83 (q, 6.9) |
| H-10 | 0.95 (t, 7.1) | 0.96 (t, 7.1) | 0.96 (t, 7.0) | 0.98 (t, 7.0) | 0.78 (t, 7.2) |
| H-3' | 6.91 (d, 8.1) | 6.92 (d, 8.1) | 6.92 (d, 8.1) | 7.08 (d, 8.4) | 6.92 (dd, 8.2, 0.8) |
| H-4' | 7.22 (t, 8.4) | 7.23 (t, 7.4) | 7.22 (t, 7.8) | 7.39 (ddd, 8.3, 7.4, 1.5) | 7.22 (ddd, 8.2, 7.5, 1.6) |
| H-5' | 6.83 (t, 7.5) | 6.84 (t, 7.4) | 6.84 (t, 7.5) | 6.99 (td, 7.5, 0.9) | 6.83 (td, 7.6, 0.9) |
| H-6' | 7.26 (d, 7.8) | 7.30 (d, 7.8) | 7.29 (d, 7.8) | 7.33 (dd, 7.6, 1.6) | 7.30 (dd, 7.7, 1.6) |
| H-7' | - | - | - | - | - |
| H-8' | - | - | - | - | - |
| H-1" | - | - | - | - | - |
| H-2" | - | 7.38 (d, 8.3) | 7.27 (d, 7.8) | 6.56 (d, 2.1) | 7.70 (d, 7.2) |
| H-3" | 6.54 (d, 2.2) | 7.52 (d, 8.3) | 7.12 (d, 7.8) | - | 7.52 (m) |
| H-4" | - | 6.36 (t, 2.1) | 7.83 (d, 8.3) | ||
| H-5" | 6.48 (dd, 8.4, 2.2) | 7.52 (d, 8.3) | 7.12 (d, 7.8) | - | 7.93 (dd, 7.5, 1.9) |
| H-6" | 7.21 (d, 8.4) | 7.38 (d, 8.3) | 7.27 (d, 7.8) | 6.56 (d, 2.1) | 7.51 (m) |
| H-7" | 7.56 (m) | ||||
| H-8" | 8.25 (d, 8.3) | ||||
| 2'-OMe | 3.78 (s) | - | |||
| 4'-OMe | - | ||||
| 5'-OMe | - | ||||
| 6'-OMe | - | ||||
| 2"-OMe | 3.74 (s) | - | |||
| 3"-OMe | 3.71 (s) | - | |||
| 4"-OMe | 3.70 (s) | - | |||
| 4"-CH3 | - | 2.26 (s) | - |
| Position | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 |
| H-2 | 6.07 (d, 2.1) | 6.60 (s) | 6.07 (d, 1.9) | 6.56 (s) | 6.44 (d, 2.1) |
| H-4 | 2.89 (d, 3.9) | 3.12 (d, 5.7) | 2.95 (dd, 17.5, 3.5), 2.80 (m) |
3.07 (d, 5.0) | 2.82 (dd, 18.1, 3.7), 3.63 (m) |
| H-5 | 4.59 (m) | 4.55 (m) | 4.55 (m) | 4.53 (m) | 4.61 (m) |
| H-6 | 4.44 (d, 13.0) | 4.38 (d, 13.7) | 4.41 (d, 13.0) | 4.37 (d, 13.0) | 4.63 (m) |
| H-9 | 3.86 (q, 6.9) | 3.81 (q, 7.2) | 3.85 (q, 6.9) | 3.81 (q, 6.6) | 3.67 (q, 7.2) |
| H-10 | 0.81 (t, 7.0) | 0.77 (t, 7.0) | 0.81 (t, 7.0) | 0.77 (t, 7.2) | 0.59 (t, 7.0) |
| H-3' | 6.55 (d, 8.1) | 6.55 (s) | 6.13 (s) | 6.47 (d, 2.4) | 6.91 (d, 8.1) |
| H-4' | 7.12 (t, 8.2) | - | - | - | 7.21 (ddd, 8.1, 7.8, 1.4) |
| H-5' | 6.53 (d, 7.8) | - | 6.13 (s) | 6.42 (dd, 8.8, 2.4) | 6.83 (t, 7.7) |
| H-6' | - | 6.87 (s) | - | 7.25 (d, 8.7) | 7.32 (dd, 7.7, 1.5) |
| H-7' | - | - | - | - | - |
| H-8' | - | - | - | - | - |
| H-1" | - | - | - | - | - |
| H-2" | 7.67 (d, 7.1) | 7.71 (d, 7.0) | 7.66 (d, 7.2) | 7.67 (d, 7.2) | - |
| H-3" | 7.49 (t, 7.7) | 7.52 (m) | 7.49 (t, 7.6) | 7.51 (m) | 7.47 (d, 9.0) |
| H-4" | 7.81 (d, 8.3) | 7.83 (d, 8.1) | 7.81 (d, 8.1) | 7.82 (d, 8.2) | 7.89 (d, 9.1) |
| H-5" | 7.93 (d, 8.1) | 7.93 (d, 7.7) | 7.93 (d, 8.0) | 7.92 (d, 7.2) | 7.84 (d, 8.1) |
| H-6" | 7.53 (ddd, 8.1, 7.2, 0.8) | 7.52 (m) | 7.53 (t, 7.5) | 7.50 (m) | 7.35 (t, 7.6) |
| H-7" | 7.62 (ddd, 8.6, 7.0, 1.3) | 7.56 (m) | 7.61 (ddd, 8.8, 7.0, 1.1) | 7.54 (dd, 7.0, 2.0) | 7.49 (m) |
| H-8" | 8.21 (d, 8.6) | 8.24 (d, 7.7) | 8.20 (d, 8.8) | 8.20 (d, 8.2) | 8.15 (d, 8.7) |
| 2'-OMe | - | - | - | - | - |
| 4'-OMe | - | 3.73 (s) | 3.71 (s) | 3.70 (s) | - |
| 5'-OMe | - | 3.67 (s) | - | - | - |
| 6'-OMe | 3.77 (s) | - | 3.76 (s) | - | - |
| 2"-OMe | - | - | - | - | 3.99 (s) |
| 3"-OMe | - | - | - | - | - |
| 4"-OMe | - | - | - | - | - |
| 4"-CH3 | - | - | - | - | - |
| Position | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 |
| H-2 | 6.43 (d, 2.2) | 6.0 (d, 2.3) | 6.57 (d, 1.6) | 6.01 (d, 2.2) | 6.45 (s) |
| H-4 | 2.83 (dd, 18.5, 3.6), 3.56 (m) |
2.57 (dd, 18.4, 3.0), 3.56 (m) |
2.89 (dd, 18.5, 3.6), 3.54 (dd, 18.5, 11.2) |
2.61 (dd, 18.7, 3.4), 3.26 (m) |
3.05 (d, 6.7) |
| H-5 | 4.61 (m) | 4.63 (m) | 4.57 (dd, 11.5, 3.7) | 4.59 (m) | 4.45 (m) |
| H-6 | 4.65 (m) | 4.66 (m) | 4.61 (m) | 4.63 (m) | 4.38 (d, 13.1) |
| H-9 | 3.69 (m) | 3.33 (m) | 3.65 (q, 7.1) | 3.69 (q, 7.1) | 3.84 (q, 7.1) |
| H-10 | 0.58 (t, 7.1) | 0.59 (t, 7.0) | 0.58 (t, 7.1) | 0.60 (t, 7.0) | 0.82 (t, 7.1) |
| H-3' | 6.84 (m) | 6.53 (d, 7.8) | 6.53 (s) | 6.12 (s) | 6.91 (d, 8.1) |
| H-4' | 6.86 (m) | 7.10 (t, 8.2) | - | 7.22 (td, 7.7, 1.3) | |
| H-5' | - | 6.51 (d, 7.9) | - | 6.12 (s) | 6.83 (t, 7.6) |
| H-6' | 6.81 (m) | - | 6.89 (s) | - | 7.29 (dd, 7.7, 1.3) |
| H-7' | - | - | - | - | - |
| H-8' | - | - | - | - | - |
| H-1" | - | - | - | - | - |
| H-2" | - | - | - | 7.60 (d, 8.0) | |
| H-3" | 7.47 (d, 9.2) | 7.46 (d, 9.1) | 7.48 (d, 9.1) | 7.46 (d, 9.1) | 6.97 (d, 8.1) |
| H-4" | 7.89 (d, 9.2) | 7.88 (d, 9.1) | 7.90 (9.1) | 7.88 (d, 9.1) | - |
| H-5" | 7.84 (d, 8.0) | 7.85 (d, 8.4) | 7.85 (d, 8.1) | 7.85 (d 8.3) | 8.20 (d, 8.0) |
| H-6" | 7.35 (t, 7.4) | 7.36 (t, 7.4) | 7.35 (t, 7.4) | 7.36 (t, 7.6) | 7.49 (t, 7.7) |
| H-7" | 7.49 (m) | 7.56 (t, 7.5) | 7.49 (m) | - | 7.55 (td, 8.0, 1.3) |
| H-8" | 8.15 (d, 8.8) | 8.11 (d, 8.7) | 8.14 (d, 8.9) | 8.11 (d, 8.9) | 8.18 (d, 8.0) |
| 2'-OMe | - | - | - | - | - |
| 4'-OMe | - | - | 3.73 (s) | 3.70 (s) | |
| 5'-OMe | 3.69 (s) | - | 3.68 (s) | - | - |
| 6'-OMe | - | 3.74 (s) | - | 3.72 (s) | |
| 2"-OMe | 3.99 (s) | 3.98 (s) | 3.99 (s) | 3.98 (s) | - |
| 3"-OMe | - | - | - | - | - |
| 4"-OMe | - | - | - | 3.95 (s) | |
| 4"-CH3 | - | - | - | - | - |
| Position | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| H-2 | 6.45 (s) | 6.06 (d, 1.7) | 6.04 (d, 2.0) | 6.03 (d, 2.2) | 6.55 (d, 2.1) |
| H-4 | 3.05 (d, 6.7) | 2.77 (m), 2.88 (dd, 17.5, 3.4) |
2.73 (m), 2.89 (dd, 17.8, 3.3) |
2.60 (d, 17.7, 3.7), 3.30 (ddd, 17.8, 11.7, 2.4) |
2.84 (dd, 18.5, 3.7), 3.63 (m) |
| H-5 | 4.47 (m) | 4.48 (m) | 4.42 (m) | 4.61 (m) | 4.57 (m) |
| H-6 | 4.37 (d, 13.1) | 4.38 (d, 13.1) | 4.34 (d, 13.1) | 4.47 (d, 13.2) | 4.59 (m) |
| H-9 | 3.84 (q, 7.0) | 3.87 (q, 7.0) | 3.85 (q, 7.1) | 3.71 (q, 7.0) | 3.66 (t, 7.1) |
| H-10 | 0.81 (t, 7.0) | 0.84 (t, 7.1) | 0.83 (t, 7.1) | 0.64 (t, 7.1) | 0.59 (t, 7.1) |
| H-3' | 6.84 (br s) | 6.54 (d, 8.2) | 6.11 (s) | 6.53 (d, 8.3) | 6.48 (d, 2.5) |
| H-4' | 6.84 (br s) | 7.11 (t, 8.2) | - | 7.11 (t, 8.3) | - |
| H-5' | - | 6.52 (d, 8.4) | 6.11 (s) | 6.52 (d, 8.2) | 6.42 (dd, 8.7, 2.5) |
| H-6' | 6.84 (br s) | - | - | - | 7.30 (d, 8.7) |
| H-7' | - | - | - | - | - |
| H-8' | - | - | - | - | - |
| H-1" | - | - | - | - | - |
| H-2" | 7.61 (d, 8.0) | 7.59 (d, 8.3) | 7.56 (d, 8.2) | - | - |
| H-3" | 6.98 (d, 8.0) | 6.94 (d, 8.1) | 6.94 (d, 8.2) | - | 7.47 (d, 9.0) |
| H-4" | - | - | - | 7.38 (s) | 7.89 (d, 9.1) |
| H-5" | 8.21 (d, 7.4) | 8.21 (d, 8.2) | 8.2 (d, 8.3) | 7.78 (dd, 7.5, 2.0) | 7.84 (d, 8.1) |
| H-6" | 7.51 (t, 7.4) | 7.51 (t, 7.7) | 7.51 (t, 7.9) | 7.40 (m) | 7.34 (t, 7.4) |
| H-7" | 7.56 (td, 7.5, 1.2) | 7.62 (t, 7.7) | 7.62 (t, 7.9) | 7.41 (m) | 7.47 (m) |
| H-8" | 8.19 (d, 7.5) | 8.16 (d, 8.4) | 8.13 (d, 8.4) | 8.07 (d, 8.3) | 8.14 (d, 8.7) |
| 2'-OMe | - | - | - | - | - |
| 4'-OMe | - | - | 3.70 (s) | 3.71 (s) | |
| 5'-OMe | 3.69 (s) | - | - | - | |
| 6'-OMe | 3.77 (s) | 3.74 (s) | 3.73 (s) | - | |
| 2"-OMe | - | - | 3.97 (s) | 3.99 (s) | |
| 3"-OMe | - | - | 3.92 (s) | - | |
| 4"-OMe | 3.96 (s) | 3.94 (s) | 3.94 (s) | - | - |
| 4"-CH3 | - | - | - | - | - |
| Position | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |
| H-2 | 6.46 (d, 2.1) | 6.04 (d, 2.2) | 6.58 (d, 1.8) | 6.54 (d, 2.0) | 6.40 (d, 1.8) |
| H-4 | 3.28 (ddd, 17.7, 12.0, 2.2), 2.98 (dd, 17.7, 4.0) |
2.73 (dd, 17.6, 4.2), 3.11 (ddd, 17.6, 11.6, 2.1) |
3.03 (dd, 17.7, 4.2), 3.24 (ddd, 17.7, 12.0, 2.1) |
2.99 (dd, 17.7, 4.2), 3.21 (ddd, 17.6, 11.8, 2.1) |
2.92 (dd, 18.1, 4.1), 3.25 (ddd, 18.1, 11.4, 2.3) |
| H-5 | 3.80 (td, 12.3, 4.1) | 3.82 (td, 12.2, 4.0) | 3.75 (m) | 3.8 (td, 12.0, 4.0) | 4.09 (ddd, 13.7, 11.5, 4.0) |
| H-6 | 4.22 (d, 13.2) | 4.18 (d, 13.1) | 4.16 (d, 13.3) | 4.37 (d, 13.0) | 4.24 (d, 13.4) |
| H-9 | 3.88 (q, 7.1) | 3.88 (q, 7.1) | 3.87 (q, 7.1) | 3.86 (q, 6.9) | 3.92 (q, 7.1) |
| H-10 | 0.87 (t, 7.1) | 0.87 (t, 7.1) | 0.86 (t, 7.1) | 0.86 (t, 7.1) | 0.94 (t, 7.1) |
| H-3' | 6.93 (d, 8.2) | 6.55 (d, 8.4) | 6.55 (s) | 6.48 (d, 2.4) | 7.38 (d, 8.5) |
| H-4' | 7.23 (td, 7.5, 1.6) | 7.12 (t, 8.4) | - | 7.44 (d, 8.5) | |
| H-5' | 6.85 (t, 7.5) | 6.53 (d, 8.4) | 6.45 (dd, 8.7, 2.5) | 7.85 (dd, 9.2, 2.5) | |
| H-6' | 7.33 (7.7, 1.5) | - | 6.89 (s) | 7.31 (d, 8.6) | 7.54 (m) |
| H-7' | - | 7.52 (m) | |||
| H-8' | - | 8.28 (dd, 9.2, 2.5) | |||
| H-1" | 7.88 (m) | 7.87 (s) | 7.87 (m) | 7.86 (m) | - |
| H-2" | - | - | - | - | - |
| H-3" | 7.63 (d, 8.6) | 7.60 (d, 8.6) | 7.63 (d, 8.4) | 7.62 (dd, 8.5, 1.5) | 6.99 (d, 8.3) |
| H-4" | 7.86 (m) | 7.85 (m) | 7.87 (m) | 7.86 (m) | 7.23 (ddd, 8.7, 7.9, 1.6) |
| H-5" | 7.86 (m) | 7.86 (m) | 7.87 (m) | 7.86 (m) | 6.93 (td, 7.5, 0.8) |
| H-6" | 7.49 (m) | 7.47 (m) | 7.49 (m) | 7.48 (m) | 7.35 (dd, 7.7, 1.6) |
| H-7" | 7.47 (m) | 7.47 (m) | 7.49 (m) | 7.48 (m) | - |
| H-8" | 7.86 (m) | 7.85 (m) | 7.87 (m) | 7.86 (m) | - |
| 2'-OMe | - | - | - | ||
| 4'-OMe | - | - | 3.74 (s) | 3.72 (s) | - |
| 5'-OMe | - | - | 3.68 (s) | - | - |
| 6'-OMe | - | 3.74 (s) | - | - | |
| 2"-OMe | - | - | 3.79 (s) | ||
| 3"-OMe | - | - | - | - | |
| 4"-OMe | - | - | - | - | |
| 4"-CH3 | - | - | - | - | - |
하기 표 8-11에 실시예 1-25에서 제조한 화합물의 C13 NMR 결과를 나타내었다.
| Position | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| C-1 | 194.9 | 194.0 | 194.4 | 194.3 | 194.7 | 194.5 | 194.6 |
| C-2 | 125.3 | 125.4 | 125.4 | 125.7 | 125.5 | 128.2 | 124.1 |
| C-3 | 160.6 | 160.0 | 160.2 | 160.5 | 160.4 | 158.3 | 159.7 |
| C-4 | 35.9 | 36.7 | 37.2 | 37.2 | 37.2 | 37.8 | 37.4 |
| C-5 | 38.0 | 43.8 | 44.0 | 44.7 | 38.4 | 38.6 | 38.3 |
| C-6 | 57.7 | 58.7 | 59.1 | 58.4 | 58.4 | 58.5 | 58.4 |
| C-7 | 169.5 | 169.3 | 169.4 | 169.4 | 169.5 | 169.5 | 169.6 |
| C-9 | 59.8 | 60.1 | 59.9 | 60.0 | 59.9 | 60.0 | 59.9 |
| C-10 | 13.8 | 13.8 | 13.8 | 13.9 | 13.7 | 13.7 | 13.6 |
| C-1' | 125.5 | 125.3 | 125.4 | 127.8 | 125.5 | 115.4 | 115.6 |
| C-2' | 155.3 | 155.3 | 155.3 | 156.7 | 155.3 | 154.7 | 150.8 |
| C-3' | 116.4 | 116.4 | 116.4 | 111.8 | 116.4 | 125.4 | 101.2 |
| C-4' | 130.8 | 130.9 | 130.8 | 130.8 | 130.8 | 130.0 | 151.3 |
| C-5' | 119.3 | 119.3 | 119.3 | 120.6 | 119.3 | 102.3 | 141.9 |
| C-6' | 128.7 | 128.8 | 128.8 | 128.6 | 128.8 | 156.8 | 112.4 |
| C-7' | - | - | - | - | - | - | - |
| C-8' | - | - | - | - | - | - | - |
| C-9' | - | - | - | - | - | - | - |
| C-10' | - | - | - | - | - | - | - |
| C-1" | 121.4 | 141.1 | 138.6 | 144.0 | 137.8 | 137.4 | 138.0 |
| C-2" | 158.0 | 129.8 | 127.3 | 105.7 | 123.5 | 123.4 | 123.6 |
| C-3" | 98.7 | 131.2 | 128.9 | 160.6 | 125.4 | 125.4 | 125.4 |
| C-4" | 159.5 | 120.1 | 136.1 | 98.6 | 127.3 | 127.3 | 127.3 |
| C-5" | 104.8 | 131.2 | 128.9 | 160.6 | 128.7 | 128.9 | 128.7 |
| C-6" | 128.4 | 129.8 | 127.3 | 105.7 | 125.7 | 125.7 | 125.7 |
| C-7" | - | - | - | - | 126.3 | 126.4 | 126.3 |
| C-8" | - | - | - | - | 122.8 | 122.4 | 122.8 |
| C-9" | - | - | - | - | 130.8 | 130.8 | 130.8 |
| C-10" | - | - | - | - | 133.5 | 133.5 | 133.5 |
| 2'-OMe | - | - | - | 55.4 | - | - | - |
| 4'-OMe | - | - | - | - | - | - | 55.4 |
| 5'-OMe | - | - | - | - | - | - | 56.2 |
| 6'-OMe | - | - | - | - | - | 55.8 | - |
| 2"-OMe | 55.6 | - | - | - | - | - | - |
| 3"-OMe | - | - | - | 54.9 | - | - | - |
| 4"-OMe | 55.2 | - | - | - | - | - | - |
| 4"-CH3 | - | - | 20.6 | - | - | - | - |
| Position | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 |
| C-1 | 194.5 | 194.6 | 195.2 | 195.2 | 194.9 | 195.0 | 194.9 |
| C-2 | 128.1 | 124.1 | 125.4 | 125.6 | 128.1 | 124.1 | 128.0 |
| C-3 | 158.1 | 159.3 | 161.5 | 161.6 | 160.0 | 160.7 | 159.6 |
| C-4 | 38.1 | 37.2 | 33.0 | 33.1 | 34.0 | 32.8 | 34.2 |
| C-5 | 38.1 | 38.2 | 36.5 | 36.6 | 37.0 | 36.6 | 37.0 |
| C-6 | 58.4 | 58.3 | 56.7 | 56.6 | 57.2 | 56.4 | 57.1 |
| C-7 | 169.6 | 169.6 | 169.4 | 169.4 | 169.4 | 169.6 | 169.5 |
| C-9 | 59.9 | 59.9 | 59.6 | 59.6 | 59.8 | 59.5 | 59.6 |
| C-10 | 13.7 | 13.7 | 13.2 | 13.4 | 13.4 | 13.4 | 13.4 |
| C-1' | 108.4 | 117.8 | 125.7 | 126.1 | 115.8 | 115.8 | 108.8 |
| C-2' | 155.7 | 157.2 | 155.1 | 148.9 | 154.4 | 150.6 | 155.4 |
| C-3' | 90.3 | 101.8 | 116.4 | 117.2 | 108.9 | 101.1 | 90.3 |
| C-4' | 161.1 | 161.6 | 130.7 | 113.1 | 129.9 | 151.1 | 161.0 |
| C-5' | 94.1 | 105.5 | 119.3 | 152.1 | 102.4 | 141.5 | 94.0 |
| C-6' | 158.0 | 130.1 | 128.8 | 116.9 | 156.9 | 112.4 | 157.8 |
| C-7' | - | - | - | - | - | - | - |
| C-8' | - | - | - | - | - | - | - |
| C-9' | - | - | - | - | - | - | - |
| C-10' | - | - | - | - | - | - | - |
| C-1" | 137.5 | 137.9 | 120.3 | 120.3 | 120.1 | 120.5 | 120.3 |
| C-2" | 123.4 | 123.6 | 155.9 | 156.0 | 156.1 | 155.9 | 155.9 |
| C-3" | 125.4 | 125.4 | 114.3 | 114.3 | 114.4 | 114.3 | 114.4 |
| C-4" | 127.2 | 127.3 | 129.4 | 129.4 | 129.4 | 129.3 | 129.4 |
| C-5" | 128.8 | 128.7 | 128.4 | 128.4 | 128.6 | 128.4 | 128.6 |
| C-6" | 125.7 | 125.7 | 123.3 | 123.3 | 123.5 | 123.2 | 123.3 |
| C-7" | 126.4 | 126.3 | 126.7 | 126.6 | 126.7 | 126.6 | 126.8 |
| C-8" | 122.4 | 122.8 | 122.6 | 122.7 | 122.3 | 122.7 | 122.2 |
| C-9" | 130.8 | 130.8 | 132.4 | 132.4 | 132.3 | 132.4 | 132.3 |
| C-10" | 133.5 | 133.5 | 128.9 | 128.8 | 129.0 | 128.8 | 128.9 |
| 2'-OMe | - | - | - | - | - | - | - |
| 4'-OMe | 61.3 | 55.1 | - | - | - | 55.3 | 55.1 |
| 5'-OMe | - | - | - | 55.4 | - | 56.1 | - |
| 6'-OMe | 61.6 | - | - | - | 55.9 | - | 55.8 |
| 2"-OMe | - | - | 56.2 | 56.3 | 56.3 | 56.2 | 56.3 |
| 3"-OMe | - | - | - | - | - | - | - |
| 4"-OMe | - | - | - | - | - | - | - |
| 4"-CH3 | - | - | - | - | - | - | - |
| Position | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 |
| C-1 | 194.9 | 194.9 | 194.7 | 194.7 | 194.5 | 195.1 |
| C-2 | 125.4 | 125.5 | 128.2 | 128.1 | 128.0 | 124.1 |
| C-3 | 160.5 | 160.6 | 158.4 | 158.3 | 159.4 | 161.5 |
| C-4 | 37.5 | 37.5 | 38.1 | 38.3 | 34.7 | 33.0 |
| C-5 | 37.9 | 37.8 | 38.3 | 38.5 | 36.9 | 36.6 |
| C-6 | 58.6 | 58.6 | 58.7 | 58.6 | 57.8 | 56.5 |
| C-7 | 169.6 | 169.5 | 169.6 | 169.7 | 169.3 | 169.6 |
| C-9 | 59.9 | 59.9 | 60.0 | 60.0 | 59.9 | 59.6 |
| C-10 | 13.7 | 13.7 | 13.7 | 13.7 | 13.4 | 13.4 |
| C-1' | 125.5 | 126.0 | 115.5 | 108.6 | 115.7 | 118.1 |
| C-2' | 155.2 | 149.0 | 154.8 | 155.6 | 154.4 | 157.2 |
| C-3' | 116.4 | 117.2 | 108.8 | 90.2 | 108.9 | 101.8 |
| C-4' | 130.8 | 116.8 | 129.9 | 161.0 | 129.9 | 160.4 |
| C-5' | 119.3 | 152.1 | 102.3 | 94.0 | 102.4 | 105.4 |
| C-6' | 128.8 | 113.2 | 156.8 | 157.9 | 156.7 | 130.2 |
| C-7' | - | - | - | - | - | - |
| C-8' | - | - | - | - | - | - |
| C-9' | - | - | - | - | - | - |
| C-10' | - | - | - | - | - | - |
| C-1" | 125.1 | 125.2 | 125.1 | 129.4 | 126.4 | 120.5 |
| C-2" | 123.8 | 123.8 | 123.6 | 123.6 | 148.5 | 155.9 |
| C-3" | 103.8 | 103.8 | 103.8 | 103.7 | 151.7 | 114.3 |
| C-4" | 153.8 | 153.9 | 153.8 | 153.7 | 107.8 | 129.4 |
| C-5" | 122.1 | 121.8 | 121.9 | 121.9 | 127.2 | 128.4 |
| C-6" | 125.0 | 125.1 | 124.9 | 124.9 | 124.9 | 123.3 |
| C-7" | 126.7 | 126.8 | 126.5 | 126.8 | 124.0 | 126.7 |
| C-8" | 122.7 | 122.8 | 122.1 | 122.5 | 122.6 | 122.7 |
| C-9" | 131.6 | 131.6 | 131.6 | 131.6 | 127.3 | 132.4 |
| C-10" | 129.7 | 129.7 | 125.3 | 125.1 | 131.3 | 128.8 |
| 2'-OMe | - | - | - | - | - | - |
| 4'-OMe | - | - | - | 54.9 | - | 55.1 |
| 5'-OMe | - | 55.4 | - | - | - | - |
| 6'-OMe | - | - | 55.5 | 55.7 | 55.8 | - |
| 2"-OMe | - | - | - | - | 60.2 | 56.2 |
| 3"-OMe | - | - | - | - | 55.4 | - |
| 4"-OMe | 55.5 | 55.5 | 55.4 | 55.3 | - | - |
| 4"-CH3 | - | - | - | - | - | - |
| Position | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 |
| C-1 | 194.2 | 194.8 | 194.0 | 194.1 | 194.5 |
| C-2 | 125.4 | 128.1 | 124.1 | 124.0 | 126.0 |
| C-3 | 160.2 | 158.1 | 159.3 | 159.2 | 161.1 |
| C-4 | 36.9 | 37.5 | 36.8 | 36.8 | 36.2 |
| C-5 | 44.6 | 44.7 | 44.6 | 44.5 | 38.4 |
| C-6 | 58.9 | 59.3 | 58.9 | 58.4 | 57.5 |
| C-7 | 169.4 | 169.4 | 169.5 | 169.7 | 169.5 |
| C-9 | 59.9 | 60.1 | 59.9 | 59.9 | 59.8 |
| C-10 | 13.8 | 13.8 | 13.8 | 13.8 | 13.8 |
| C-1' | 125.4 | 115.5 | 115.5 | 117.8 | 150.7 |
| C-2' | 155.3 | 154.7 | 150.9 | 157.3 | 121.2 |
| C-3' | 116.4 | 108.8 | 101.1 | 101.6 | 125.7 |
| C-4' | 130.9 | 130.0 | 151.3 | 161.6 | 119.6 |
| C-5' | 119.3 | 102.4 | 141.9 | 105.3 | 127.4 |
| C-6' | 128.8 | 156.9 | 112.4 | 130.1 | 127.1 |
| C-7' | - | - | - | - | 125.3 |
| C-8' | - | - | - | - | 122.5 |
| C-9' | - | - | - | - | 125.7 |
| C-10' | - | - | - | - | 134.6 |
| C-1" | 126.0 | 125.8 | 126.1 | 126.1 | 129.1 |
| C-2" | 139.2 | 139.0 | 139.4 | 139.3 | 157.0 |
| C-3" | 125.7 | 125.5 | 125.8 | 125.7 | 112.2 |
| C-4" | 127.9 | 127.9 | 127.9 | 127.9 | 128.2 |
| C-5" | 127.5 | 127.5 | 127.5 | 127.5 | 120.4 |
| C-6" | 125.7 | 125.8 | 125.8 | 125.7 | 127.9 |
| C-7" | 126.1 | 125.8 | 126.1 | 126.2 | - |
| C-8" | 127.5 | 127.5 | 127.5 | 127.5 | - |
| C-9" | 132.9 | 132.9 | 132.9 | 132.9 | - |
| C-10" | 132.2 | 132.1 | 132.1 | 132.1 | - |
| 2'-OMe | - | - | - | - | - |
| 4'-OMe | - | - | 55.4 | 55.0 | - |
| 5'-OMe | - | - | 56.2 | - | - |
| 6'-OMe | - | 55.8 | - | - | - |
| 2"-OMe | - | - | - | - | 55.4 |
| 3"-OMe | - | - | - | - | - |
| 4"-OMe | - | - | - | - | - |
| 4"-CH3 | - | - | - | - | - |
<
실험예
1>
아세틸콜린에스테라제
저해
효과
평가
실시예 1-25에 따른 화합물의 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase)에 대한 저해 효과를 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다.
구체적으로, Amplex Acetylcholinesterase assay kit(A-12217, Invitrogen, Seoul, Korea)를 사용하여, 제조사에서 제공하는 방법에 따라 수행하였고, 표준 아세틸콜린에스테라제의 형광 값을 0부터 100 mU/mL으로 설정하여 아세틸콜린을 아세테이트와 콜린으로 가수분해하는 현상을 측정하였다. 형광 측정을 위해 사용한 기기는 FluoroMate FS-2 fluorescence reader(Scinco, Seoul, Korea)이었고, 형광의 emission과 excitation 파장 값은 각각 510 nm 와 390 nm였다. 실시예 1-25의 에틸-2옥소사이클로헥스-3-엔카복실레이트 유도체 화합물의 농도는 0, 10, 20, 40, 80 μM 값으로 정하여 각각의 유도체들에 대하여 3회 반복하여 측정한 평균값을 얻었다. 실험값들의 통계처리는 GraphPad Instat software(La Jolla, CA)로 one way analysis of variance(ANOVA) 방법을 사용하였고, half-maximal inhibitory concentrations(IC50) 값은 SIGMAPLOT(SYSTAT, Chicago, IL, USA) 프로그램을 사용하여 결정하였다. 이 결과로 얻은 IC50 값은 표 12에 나열한 바와 같고, 표준편차 값을 함께 표시한 결과는 도 1과 같다.
도 1은 실시예 1-25의 화합물이 50% 수준으로 아세틸콜린에스테라제 활성을 저해시키는 농도(IC50)를 나타낸 그래프이다.
| 실시예 | IC50 (μM) | 실시예 | IC50 (μM) |
| 1 | 72.18 | 14 | 133.12 |
| 2 | 89.85 | 15 | 72.87 |
| 3 | 85.65 | 16 | 2.27 |
| 4 | ND | 17 | 115.37 |
| 5 | 89.39 | 18 | 115.09 |
| 6 | 127.35 | 19 | 85.88 |
| 7 | 7.83 | 20 | ND |
| 8 | 110.81 | 21 | 90.00 |
| 9 | 108.18 | 22 | 98.37 |
| 10 | 89.39 | 23 | 1.03 |
| 11 | 5.34 | 24 | 122.81 |
| 12 | 80.07 | 25 | 0.93 |
| 13 | 1.74 |
상기 도 1 및 표 12에 나타난 바와 같이, 실시예 1-25의 화합물을 처리한 군에서 아세틸콜린에스테라제를 저해한 효과의 IC50 값은 0.93(실시예 25)부터 133.12 μM(실시예 14)에 걸쳐서 나타났다. 비교 약물로는 이미 치매치료제로 사용하고 있는 아세틸콜린에스테라제 저해제인 donepezil을 사용하였는데 동일한 실험 조건에서 이 약물의 IC50 값은 0.32 μM이었다. 이러한 결과는 본 발명에 따른 에틸-2옥소사이클로헥스-3-엔카복실레이트 유도체 화합물을 아세틸콜린에스테라제 저해제로 활용이 가능하다는 점을 시사하는 것이다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<
제제예
2> 건강기능식품 및 건강식품의 제조
<2-1> 건강기능식품의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 μg
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 μg
비타민 C 10 mg
비오틴 10 μg
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 μg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능성 식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능성 식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능성 식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<2-2> 건강 기능 음료의 제조
화학식 1의 화합물 100 mg
구연산 100 mg
올리고당 100 mg
매실농축액 2 mg
타우린 100 mg
정제수를 가하여 전체 500 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다. 상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
<2-3> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 화학식 1의 에스테르 또는 산무수물 화합물 0.01-1 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-4>
선식의
제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 상기에서 제조한 곡물류 및 종실류의 건조분말과 본 발명의 화학식 1의 에스테르 또는 산무수물 화합물을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 34 중량부, 율무 19 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
화학식 1의 화합물 (2 중량부),
영지(1.5 중량부), 및
지황(1.5 중량부).
Claims (10)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 에틸 6-(2,4-디메톡시페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
2) 에틸 6-(4-브로모페닐)-4-(2-하이드록시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
4) 에틸 6-(3,5-디메톡시페닐)-4-(2-메톡시페닐)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
6) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
7) 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
8) 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
9) 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
11) 에틸 4-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
12) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
13) 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
14) 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
15) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
16) 에틸 4-(2-하이드록시-5-메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
17) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
18) 에틸 4-(2-하이드록시-4,6-디메톡시페닐)-6-(4-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
19) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(2,3-디메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
20) 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(2-메톡시나프탈렌-1-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
21) 에틸 4-(2-하이드록시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
22) 에틸 4-(2-하이드록시-6-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트;
23) 에틸 4-(2-하이드록시-4,5-디메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트; 및
24) 에틸 4-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-6-(나프탈렌-2-일)-2-옥소사이클로헥스-3-엔카르복실레이트.
- 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화합물 2 및 화합물 3을 유기용매에서 반응시켜 화합물 1을 얻는 단계(단계 1);
를 포함하는 화학식 1로 표시되는 제4항의 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
상기 R1은 하이드록시, 또는 메톡시이고;
R2는 수소이고;
R3, R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 수소, 또는 메톡시이고;
R8은 수소, 브로모, 메톡시, 또는 메틸이고;
상기 R2 및 R3은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R6 및 R7은 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있고;
상기 R8 및 R9는 이들이 연결된 탄소 원자와 함께 페닐을 형성할 수 있다).
- 제5항에 있어서,
상기 유기용매는 에탄올, 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤 및 클로로벤젠으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 제4항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 혈관성 인지장애, 치매(dermentia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅턴병(Huntington's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제4항의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제9항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 혈관성 인지장애, 치매(dermentia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease) 및 헌팅턴병(Huntington's disease)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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-
2018
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Brazil. J. Mircrobio., 2018, Vol.49, pp.169-176(2017.08.01.)* |
| Oriental J. Chem., 2013, Vol.29, pp.501-505(2013.06.22.)* |
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