KR101843144B1 - 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 제조 방법, 및 용도 - Google Patents

쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 제조 방법, 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101843144B1
KR101843144B1 KR1020160097031A KR20160097031A KR101843144B1 KR 101843144 B1 KR101843144 B1 KR 101843144B1 KR 1020160097031 A KR1020160097031 A KR 1020160097031A KR 20160097031 A KR20160097031 A KR 20160097031A KR 101843144 B1 KR101843144 B1 KR 101843144B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
substituted
Prior art date
Application number
KR1020160097031A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20180013384A (ko
Inventor
황은숙
와린쏜 차바시리
리타 하이라니
김효경
Original Assignee
이화여자대학교 산학협력단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이화여자대학교 산학협력단 filed Critical 이화여자대학교 산학협력단
Priority to KR1020160097031A priority Critical patent/KR101843144B1/ko
Publication of KR20180013384A publication Critical patent/KR20180013384A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101843144B1 publication Critical patent/KR101843144B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/32—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms the quinoid structure being part of a condensed ring system having two rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C45/79—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/10—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/47—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by solid-liquid treatment; by chemisorption
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C66/00—Quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 상기 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 항-비만 효과를 가지므로, 비만을 포함한 대사성 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Description

쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 제조 방법, 및 용도{Coumarin- or naphthoquinone-based compound, preparing method and use thereof}
쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 생산 방법 및 용도에 관한 것이다.
최근 경제적 발전과 식습관 등의 변화에 따라 비만, 고지혈증, 고혈압, 동맥경화, 당뇨병 또는 간질환 등 다양한 질환을 포함하는 대사증후군 질환의 발병이 급증하고 있는 상황이다. 그 중 비만은 지방간, 고혈압, 당뇨병, 심혈관계질환 등의 만성질환을 유발하는 것으로 널리 알려져 있다. 최근 보건복지가족부의 2007년 국민건강ㆍ영양조사결과에 의하면 한국 성인의 31.7%가 비만으로 나타났다. 또한, 전 세계인구의 약 25%에 해당하는 17 억 명이 현재 과체중(BMI> 25)으로 분류되고 있다. 비만 치료제인 오를리스타트(orlistat, 상품명 제니칼)는 지방분해효소의 억제제로서, 체내에서 지방이 소화되지 못하고 그대로 몸 밖으로 배출되도록 한다. 그러나, 오르리스타트는 지방변, 가스생성, 및 지용성비타민 흡수저하 등의 위장계 부작용이 있다.
만소니아 가게이(Mansonia gagei Drumm.)은 태국에서 자생하는 아욱과(Malvaceae) 벽오동아과(Sterculiaceae) 만소니아(Mansonia) 속에 속하는 전통 약용 식물이다. 만소니아는 강심약(cardiac stimulant), 항-현기증치료제(anti-vertigo), 구토 방지제, 항우울제, 및 회복제로 사용된다(S. Pongboonrod Mai Tet Muang Thai Karembunnakich Press, Bangkok (1976) pp.162-163). 만소니아 가게이의 심재(heartwood)로부터 만소논(mansonone) A 내지 H, I, 및 L로 명명된 1,2-나프토퀴논 화합물이 동정된 바 있다(G.B. Marini Bettolo, C.G. Casinovi, C. Galeffi, 52 (1965), pp.4857-4864 및 N. Tanaka, M. Yasue, H. Imamura, Tetrahedron Letters, 24 (1966), pp. 2767-2773 등). 상기 화합물은 다음과 같다: 만소린 A(화합물 1), 만소린 B(화합물 2), 만소린 C(화합물 3), 만소논 C (화합물 4), 만소논 E (화합물 5), 만소논 G (화합물 6) 및 만소논 H (화합물 7).
Figure 112016074062910-pat00001
따라서, 새로운 비만 치료제의 개발을 위해, 비만 예방 및 치료 효과가 우수하고, 부작용이 적은 신규한 화합물을 탐색할 필요가 있다.
쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물의 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 대사성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112016074062910-pat00002
.
상기 화학식 1에서, X는 -O- 또는 -(C=O)-일 수 있다. X가 -O-인 경우, 상기 화합물은 쿠마린계 화합물일 수 있다. X가 -(C=O)-인 경우, 상기 화합물은 1,2-나프토퀴논계 화합물일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R1, R5, 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 20의 방향족 고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭 고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭 고리기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 R1, R5, 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20, C1 내지 C10, C1 내지 C5, 또는 C1 내지 C3의 알킬기일 수 있다. 상기 R1 및 R6 중 어느 하나 이상은 치환 또는 비치환된 메틸기일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 상기 R2는 수소, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 상기 R3은 수소, 히드록시기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 R3은 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20, C1 내지 C10, C1 내지 C5, 또는 C1 내지 C3의 알킬기일 수 있다. 상기 R3은 치환 또는 비치환된 이소프로필일 수 있다.
상기 화학식 1에서,
Figure 112016074062910-pat00003
는 R2, R3가 서로 독립적으로 존재하거나 또는 R2, R3가 서로 연결되어 융합된 CY1 고리를 형성함을 나타내고, 상기 융합된 CY1 고리는 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 시클릭 고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭 고리기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 융합된 CY1 고리는 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 15, 3 내지 10, 또는 3 내지 5의 시클릭 고리기일 수 있다. 상기 융합된 CY1 고리는 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 15, 3 내지 10, 또는 3 내지 5의 헤테로시클릭 고리기일 수 있다. 상기 헤테로시클릭 고리기는 하나 이상의 산소 원자를 포함하는 포화 또는 불포화된 4원(membered) 내지 6원의 헤테로시클릭 고리기일 수 있다.
상기 화학식 1에서, R4는 수소, 히드록시기, 할로겐 원자, -ORa, -OC(=O)Rb, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알켄기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 알킨기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 20의 방향족 고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭 고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭 고리기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 R4는 수소, 히드록시기, 할로겐 원자, -ORa, -OC(=O)Rb, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C15의 알킬기, C6 내지 C30의 아릴기, 게라닐기, 신나밀기, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 메톡시로 치환 또는 비치환된 벤질기, 에틸렌 옥시드, 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 Ra 및 Rb는 서로 독립적으로 수소, 히드록시기, 하나 이상의 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 탄소수 5 내지 20의 방향족 고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 30의 시클릭 고리기, 치환 또는 비치환된 탄소수 3 내지 20의 헤테로시클릭 고리기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 Ra는 히드록시기, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C15의 알킬기, 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 하나 이상의 C1 내지 C15의 알킬기로 치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 게라닐, 신나밀기, 에틸렌 옥시드, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 Rb는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C15의 알킬기, 비치환된 벤질기, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 메톡시로 치환된 벤질기, 또는 이들의 조합일 수 있다. 상기 할로겐 원자는 염소일 수 있다. 상기 알킬기는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20, C1 내지 C15, C1 내지 C12, C1 내지 C8, C1 내지 C4, 에틸, 또는 메틸의 알킬기일 수 있다.
상기 화학식 1은 하기 표 1에 기재된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
화합물 구조식 화합물명
R7
Figure 112016074062910-pat00004
 6-메톡시-3,8-디메틸-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R8
Figure 112016074062910-pat00005
 6-에톡시-3,8-디메틸-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R9
Figure 112016074062910-pat00006
 6-부톡시-3,8-디메틸-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R10
Figure 112016074062910-pat00007
 3,8-디메틸-6-옥톡시-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R11
Figure 112016074062910-pat00008
 6-도데실옥시-3,8-디메틸-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R12
Figure 112016074062910-pat00009
 6-벤질옥시-3,8-디메틸-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R13
Figure 112016074062910-pat00010
 3,8-디메틸-6-(알릴옥시)-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R14
Figure 112016074062910-pat00011
 3,8-디메틸-6-((3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시)-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R15
Figure 112016074062910-pat00012
 6-((3,7-디메틸옥타-2,6-디엔-1-일)옥시)-3,8-디메틸-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R16
Figure 112016074062910-pat00013
 6-신나밀옥시-3,8-디메틸-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R17
Figure 112016074062910-pat00014
 3,8-디메틸-5-이소프로필-1,2-디옥소-1,2-디히드로나프탈렌-6-일 부티레이트
R18
Figure 112016074062910-pat00015
 3,8-디메틸-5-이소프로필-1,2-디옥소-1,2-디히드로나프탈렌-6-일 헥사노에이트
R19
Figure 112016074062910-pat00016
 3,8-디메틸-5-이소프로필-1,2-디옥소-1,2-디히드로나프탈렌-6-일 옥타노에이트
R20
Figure 112016074062910-pat00017
 3,8-디메틸-5-이소프로필-1,2-디옥소-1,2-디히드로나프탈렌-6-일 데카노에이트
R21
Figure 112016074062910-pat00018
 3,8-디메틸-5-이소프로필-1,2-디옥소-1,2-디히드로나프탈렌-6-일 벤조에이트
R22
Figure 112016074062910-pat00019
 3,8-디메틸-5-이소프로필-1,2-디옥소-1,2-디히드로나프탈렌-6-일-o-클로로벤조에이트
R23
Figure 112016074062910-pat00020
 3,8-디메틸-5-이소프로필-1,2-나프토퀴노닐-1,2-디옥소-1,2-디히드로나프탈렌-6-일-메톡시벤조에이트
R24
Figure 112016074062910-pat00021
 3,8-디메틸-5-이소프로필-1,2-디옥소-1,2-디히드로나프탈렌-6-일-p-메톡시벤조에이트
R25
Figure 112016074062910-pat00022
 6-((2,3-에폭시프로필)옥시)-3,8-디메틸-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
R26
Figure 112016074062910-pat00023
 6-((3-클로로-2-히드록시프로필)옥시)-3,8-디메틸-5-이소프로필나프탈렌-1,2-디온
상기 용어 "치환(substituted)"은 작용기에 포함된 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1 내지 C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1 내지 C20의 알콕시, C2 내지 C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1 내지 C20 알킬기, C2 내지 C20 알케닐기, C2 내지 C20 알키닐기, C1 내지 C20 헤테로알킬기, C6 내지 C20 아릴기, C6 내지 C20 아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴기, C7 내지 C20헤테로아릴알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴옥시기, C6 내지 C20 헤테로아릴옥시알킬기, C6 내지 C20 헤테로아릴알킬기, 또는 이들의 조합으로의 치환을 말한다.
상기 용어 "할로겐" 원자는 불소, 브롬, 염소, 요오드 등을 포함한다.
상기 용어 "알킬"은 완전 포화된 분지형 또는 비분지형 (또는, 직쇄 또는 선형) 탄화수소를 말한다. 알킬의 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, iso-아밀, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, 또는 n-헵틸 등을 들 수 있다.
상기 용어 "알콕시" 및 "아릴옥시"는 각각 산소 원자에 결합된 알킬 또는 아릴을 말한다.
상기 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 알케닐기의 비제한적인 예로는 비닐, 알릴, 부테닐, 이소프로페닐, 또는 이소부테닐 등을 들 수 있다.
상기 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 분지형 또는 비분지형 탄화수소를 말한다. 알키닐의 비제한적인 예로는 에티닐, 부티닐, 이소부티닐, 이소프로피닐 등을 들 수 있다.
상기 용어 "아릴"은 방향족 고리가 하나 이상의 탄소 고리에 융합된 그룹도 포함한다. 아릴의 비제한적인 예로는, 페닐, 나프틸, 또는 테트라히드로나프틸 등을 들 수 있다.
상기 용어 "헤테로아릴"은 N, O, P 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리원자가 탄소인 모노시클릭(monocyclic) 또는 바이시클릭(bicyclic) 유기 화합물을 의미한다. 상기 헤테로아릴기는 예를 들어 1 내지 5개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 5 내지 10 고리 멤버(ring member)를 포함할 수 있다. 상기 S 또는 N은 산화되어 여러 산화 상태를 가질 수 있다.
상기 용어 "시클릭고리" 또는 "탄소고리" 기는 포화 또는 부분적으로 불포화된 비방향족(non-aromatic) 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 말한다.
상기 용어 "헤테로시클릭고리" 또는 "헤테로고리" 기는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 고리식 탄화수소를 말한다. 헤테로고리는 5 내지 20개, 예를 들어 5 내지 10개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 상기 헤테로원자로는 황, 질소, 산소 및 붕소로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 용어 "입체이성질체(stereoisomer)"는 분자식 및 구성원자의 연결 방법은 동일하지만 원자 사이의 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 상기 입체이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer)일 수 있다. 거울상이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
상기 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
상기 용어 "염"은 화합물의 무기산염, 유기산염, 또는 금속염의 부가염을 말한다. 상기 염은 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 염일 수 있다. 상기 무기산염은 염산염, 브롬산염, 인산염, 황산염, 또는 이황산염일 수 있다. 상기 유기산염은 포름산염, 초산염, 아세트산염, 프로피온산염, 젖산염, 옥살산염, 주석산염, 말산염, 말레인산염, 구연산염, 푸마르산염, 베실산염, 캠실산염, 에디실염, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산염, 벤조산염, 글루콘산염, 메탄술폰산염, 글리콜산염, 숙신산염, 4-톨루엔술폰산염, 갈룩투론산염, 엠본산염, 글루탐산염, 메탄설폰산, 에탄술폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔술폰산, 또는 아스파르트산염일 수 있다. 상기 금속염은 칼슘염, 나트륨염, 마그네슘염, 스트론튬염, 또는 칼륨염일 수 있다.
다른 양상은 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물의 에스테르 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
상기 방법은 트리페닐포스핀, 카르복시산, 및 트리클로로아세토니트릴을 유기 용매의 존재하에서 혼합하여 제1 혼합물을 준비하는 단계를 포함한다. 상기 카르복시산은 n-부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 벤조산, 2-클로로벤조산, 2-메톡시벤조산, 및 4-메톡시 벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 유기 용매는 디클로로메탄일 수 있다.
상기 방법은 C1 내지 C15의 알킬기로 치환된 피리딘, 및 유기 용매 중 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물을 상기 제1 혼합물에 가하여 제2 혼합물을 준비하는 단계를 포함한다. 상기 C1 내지 C15의 알킬기로 치환된 피리딘은 메틸 피리딘일 수 있다. 상기 메틸 피리딘은 4-피콜린(picoline)일 수 있다. 상기 나프토퀴논계 화합물은 만소니아 가게이(Mansonia gagei Drumm.)로부터 분리, 추출, 정제, 단리, 또는 여과된 것일 수 있다. 상기 나프토퀴논계 화합물은 만소니아 가게이의 심재(heartwood)로부터 유래된 것일 수 있다. 상기 나프토퀴논계 화합물은 6-히드록시-5-이소프로필-3,8-디메틸-1,2-나프탈렌디온일 수 있다.
상기 방법은 제2 혼합물을 염산 용액, NaHCO3, 또는 이들의 조합으로 추출하여 유기층을 수득하는 단계를 포함한다. 상기 염산 용액은 약 1% 내지 약 90%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 30%, 또는 약 1% 내지 약 10%의 염산 용액일 수 있다. 상기 NaHCO3는 포화된 수성 NaHCO3일 수 있다. 상기 방법은 수득된 유기층을 건조, 여과, 증발, 또는 이들의 조합을 수행하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법은 수득된 유기층을 크로마토그래피로 정제하여 상기 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물의 에스테르 유도체를 수득하는 단계를 포함한다. 상기 크로마토그래피는 컬럼 크로마토그래피, 예를 들어 실리카 겔 컬럼 그로마토그래피일 수 있다.
다른 양상은 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 입체이성질체, 유도체, 및 염은 전술한 바와 같다.
상기 약학적 조성물은 활성 성분으로서 화학식 1로 표시되는 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
용어 "대사성 질환(metabolic disease)"은 생체 내 물질대사 장애에 의해 발생하는 질환을 말한다. 상기 대사성 질환은 비만, 당뇨병, 이상지질혈증, 간질환, 고혈압, 통풍, 뇌졸증, 동맥경화, 및 심장병으로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다. 상기 비만은 체내에 지방조직이 과다한 상태를 말한다. 신체비만지수(체질량지수, Body mass index: 체중(kg)을 신장(m)의 제곱으로 나눈 값)가 25 이상, 30 이상, 35 이상, 또는 40 이상인 경우 비만으로 진단될 수 있다.
용어 "예방"은 일 양상에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하여 비만을 포함한 대사성 질환을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 포함한다. 용어 "치료"는 일 양상에 따른 약학적 조성물을 개체에 투여하여 비만을 포함한 대사성 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.
상기 약학적 조성물은 항-비만 억제 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다. 상기 유효 성분은 공지의 천연 추출물, 천연물 기반 화합물, 합성 화합물 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 상기 공지의 유효 성분은 로카세린, 펜디메트라진, 펜터민, 및 오르리스타트(orlistat)이다.
상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제, 또는 희석제는 예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여 제형을 갖는 것일 수 있다. 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 고형 제제는 부형제 또는 윤활제를 더 포함할 수 있다. 부형제는 예를 들면, 전분, 칼슘 카르보네이트(calcium carbonate), 수크로스, 락토스, 또는 젤라틴일 수 있다. 또한, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크일 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 크림, 로션, 연고, 액제, 패취, 향낭(sachet), 주사제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 및 좌제일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효한 양으로 포함할 수 있다. 상기 유효한 양은 질환의 중증도, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 상기 약학적 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 상기 유효한 양은 상기 약학적 조성물 당 약 10 mg 내지 약 10 g, 약 100 mg 내지 약 8 g, 약 250 mg 내지 약 6 g, 약 약 500 mg 내지 약 4 g, 약 500 mg 내지 약 2 g, 또는 약 500 mg 내지 약 1 g일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 상기 약학적 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내이고, 1일 1회 내지 6회, 2 일 내지 3일에 1회, 또는 수일 1회 투여될 수 있다.
다른 양상은 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 대사성 질환을 앓거나 앓을 염려가 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
상기 개체는 생쥐, 래트, 개, 돼지, 고양이, 소, 말, 원숭이, 낙타, 및 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 삼차고 추출물, 또는 이의 분획물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 삼차고 추출물, 또는 이의 분획물은 예를 들면, 약 0.001 ㎎/kg 내지 약 100 ㎎/kg, 약 0.01 ㎎/kg 내지 약 10 ㎎/kg, 또는 약 0.1 ㎎/kg 내지 약 1 ㎎/kg의 범위 내이고, 1일 1회, 1일 다회, 수일 1회 투여될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 또는 삼차고 추출물, 또는 이의 분획물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 또는 피내 경로일 수 있다.
다른 양상은 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 염을 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
용어 "개선"은 본 발명의 상기 조성물을 개체에 투여하여 비만을 포함한 대사성 질환의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 포함한다.
상기 식품용 조성물은 화학식 1로 표시되는 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 염, 또는 삼차고 추출물 또는 이의 분획물을 캡슐화, 분말화, 또는 현탁액 등으로 제제화하여 기능성 식품으로 이용하거나 각종 식품에 첨가할 수 있다. 상기 식품은 예를 들어, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 기능성 식품 및 건강 식품이다.
쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 항-비만 효과를 가지므로, 상기 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 비만을 포함한 대사성 질환의 예방 또는 치료제로서 사용할 수 있다.
도 1은 만소니아 가게이 심재로부터 화합물을 분리하는 방법을 나타낸 개략도이다.
도 2는 화합물 1 내지 7의 존재 하에서 지방세포로 분화된 3T3-L1 세포를 레드 O 염료로 염색하고, 염색된 레드 O 염료의 파장 500 nm에서 흡광도로 측정한 상대적 비율을 그래프이다.
도 3a는 화합물 6, 및 R7 내지 R26의 존재에서 배양된 3T3-L1 세포를 레드 O 염료로 염색한 이미지이고, 도 3b는 상기 이미지를 정량한 그래프이다.
도 4는 0, 1, 5, 10, 및 20 μM의 화합물 6, R21, R22, 및 R23의 존재 하에서 지방세포로 분화된 3T3-L1 세포를 레드 O 염료로 염색하고, 염색된 레드 O 염료의 파장 500 nm에서 흡광도로 측정한 상대적 비율을 그래프이다.
도 5a는 0, 1, 5, 10, 및 20 μM의 화합물 6, R21, R22, 및 R23의 존재 하에서 분화된 3T3-L1 세포를 항-아디포넥틴(adiponectin) 항체를 사용하여 면역블로팅 이미지이고, 도 5b는 상기 면역블로팅 이미지를 정량한 그래프이다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 만노손의 분리, 만소논 유도체의 합성, 및 만소논과 만소논 유도체의 항-비만 활성의 확인
1. 만노손 화합물의 분리
약 10 kg의 만소니아 가게이(Mansonia gagei) 심재 건조 분말(Dr. Warinthorn Chavasiri 및 Ms.Rita Hairani 제공)을 용매로서 CH2Cl2에 침지하고 실온에서 3일 동안 방치였다. 신선한 용매로 교환하면서 이 단계를 3회 반복하였다. 침지된 용액을 수득하고, 여과하고 및 증발시켜, 짙은 갈색의 조 추출물을 수득하였다(276 g, 건조 분말 심재 기준으로 2.76%의 수율).
수득된 조 추출물 200 g을 실리카 겔 컬럼(MERCK)에 로딩하여 실리카 겔 퀵 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 컬럼을 초기에는 100%(v/v) 헥산으로 용출하고, 그 후 헥산 중 EtOAc의 혼합물(5%(v/v) 내지 80%(v/v)), 100%(v/v)의 EtOAc, 및 마지막으로 EtOAc 중 MeOH의 혼합물(5%(v/v) 내지 10%(v/v))로 용출하였다. 각 분획마다 약 1 L의 용매를 수집하였고, 진공 회전 증발기를 사용하여 용매를 증발시켰다. 각 분획을 수집하고, 얇은 막 크로마토그래피 결과에 근거하여 조합하여, 8개의 분획(MGD1 내지 MGD8)을 수득하였다. 조 추출물의 분획 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
용리액 분획물 형태 질량(g)
헥산 내지 5%(v/v) EtOAc/헥산 MGD1 황색 오일 0.77
5%(v/v) EtOAc/헥산 MGD2 황갈색 고체 2.37
5%(v/v) 내지 20%(v/v) EtOAc/헥산 MGD3 적갈색 고체 6.06
20%(v/v) EtOAc/헥산 MGD4 적갈색 고체 11.33
20%(v/v) 내지 60%(v/v) EtOAc/헥산 MGD5 갈색 고체 64.50
60%(v/v) 내지 80%(v/v)EtOAc /헥산 MGD6 갈색 고체 16.70
80%(v/v) EtOAc MGD7 갈색 고체 6.77
EtOAc 내지 10%(v/v) MeOH/EtOAc MGD8 갈색 고체 29.34
분획물 MGD3, MGD4 및 MGD5을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(DURAN, NK Laboratory)로 더 분리하였다. 컬럼은 용매로서 순차 농도 구배의 헥산-EtOAc 및 EtOAc-MeOH로 용출하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에서 분획물을 분획한 후 7 종의 화합물을 단리하였다. MGD3으로부터 만소린(mansorin) A (1, 716 mg), 만소린 C (3, 32 mg) 및 만소논(mansonone) C (4, 77 mg)을 단리하였고, MGD4로부터 만소린 B (2, 64 mg) 및 만소논 E (5, 207 mg)를 단리하였다. 추출물의 주요 화합물로서 만소논 G (6, 9.9 g)를 퀵 컬럼 크로마토그래피의 침전물, 및 추가 분리된 MGD4 및 MGD5 모두로부터 수득하였다. 만소논 H (7, 196 mg)는 MGD5로부터 단리하였다. M. 가게이 심재의 추출물로부터 화합물을 분리 및 정제하는 과정을 나타내는 개략도를 도 1에 나타내었다.
2. 만소논 G 유도체의 합성
2.1. 만소논 G의 에테르 유사체의 합성
El-Halawany et al., Pharm. Biol., 2013, vol.51, no.8, pp.948-951에 기재된 방법을 사용하여, 만소논 G(6-히드록시-5-이소프로필-3,8-디메틸-1,2-나프탈렌디온)를 에테르 유사체로 유도체화시켰다. 구체적으로, 만소논 G (0.5 mmol)와 K2CO3 (5 mmol)을 15 ㎖의 아세톤에 용해시키고, 혼합물을 진탕하면서 12 mmol의 CH3I를 가하였다. 그 후 혼합물을 8 시간 동안 약 25 ℃에서 환류시켰다. 반응의 진행을 얇은 막 크로마토그래피로 확인하였고, 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 15 ㎖의 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 건조제를 여과하고, 용매를 증발시켰다.
그 후 반응물을 헥산:EtOAc (4:1)을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Silica gel No. 9385, Merck)로 정제하여 오렌지색 분말의 화합물 R7을 산출하였다(82% 수율). 동일한 공정을 CH3I에서 C2H5Br, C4H9Br, C8H17Br, C12H25Br, 벤질 브로화물(bromide), 알릴 브롬화물, 3,3-디메틸알릴 브롬화물, 게라닐 브롬화물, 및 신나밀(cinnamyl) 브롬화물로 바꾸어 수행하여, 각각 화합물 R8 (80% 수율), R9 (79% 수율), R10 (76% 수율), R11 (98% 수율), R12 (17% 수율), R13 (35% 수율), R14 (22% 수율), R15 (62% 수율), 및 R16 (69% 수율)을 산출하였다. 화합물 R13 및 R14 는 용매계 헥산:CH2Cl2:EtOAc (5:2.5:0.5)을 사용하여 분리하였고, 화합물 R15는 용매계 헥산:CH2Cl2:EtOAc (7:2.5:0.5)을 사용하여 정제하였다. 산출된 생성물들은 핵 자기 공명(nuclear magnetic resonance: NMR) 및 질량 분석(mass spectrometry: MS)을 이용하여 그 구조를 더욱 규명하였다. 화합물 R7의 구조는 이전에 보고된 이 화합물의 1H NMR 스펙트럼을 비교함으로써 확인하였다. 합성된 에테르 유사체들 중, 화합물 R8 내지 R16은 신규 반합성(semiysnthesic) 화합물인 것으로 확인되었다. 그의 구조를 NMR 및 MS 분석법을 이용하여 더욱 규명하였다.
Figure 112016074062910-pat00024
상기 식 중, 화합물 R7 내지 R16의 R을 하기 표 3에 나타내었다.
화합물명 R 기 화합물명 R 기
R7 CH3 R12 벤질
R8 C2H5 R13 알릴
R9 C4H9 R14 3,3-디메틸알릴
R10 C8H17 R15 게라닐
R11 C12H25 R16 신나밀
2.2. 만소논 G의 에스테르 유사체의 합성
만소논 G의 에스테르 유사체를 합성하기 위해, Kang, D.H. et al., Tetrahedron Lett., 2006, vol.47, pp.5693-5696에 기재된 바와 같이 2 단계를 수행하였다.
제1 단계에서, 3 ㎖의 CH2Cl2 중 2 mmol의 PPh3를 3 ㎖의 디클로로메탄 중 n-부티르산(C4H8O2, 1 mmol) 및 트리클로로아세토니트릴(2 mmol)의 혼합물에 가하였다. 그후, 혼합물을 약 1 h 동안 교반하였다. 제2 단계에서, 10 ㎖의 CH2Cl2 중 0.5 mmol의 만소논 G, 및 3 mmol의 4-피콜린을 제1 단계의 혼합물에 가하였다. 혼합물을 재환류하고 38℃ 내지 40℃에서 3 h 동안 교반하고, TLC로 확인하였다. 그 후, 혼합물을 각각 10% HCl 및 포화 수성 NaHCO3로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 회전 진공 증발기를 사용하여 증발시켰다. 조 추출물을 그 후 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (Silica gel No. 9385, Merck)에 의해 정제하고 4:1의 헥산:EtOAc으로 용출시켜 화합물 R17 (69% 수율)을 산출하였다. 동일한 공정을 n-부티르산에서 카프로산 (C6H12O2), 카프릴산 (C8H16O2), 카프르산 (C10H20O2), 벤조산, 2-클로로벤조산, 2-메톡시벤조산, 및 4-메톡시 벤조산으로 바꾸어 수행하여 각각 화합물 R18 (12% 수율), R19 (12% 수율), R20 (28% 수율), R21 (69% 수율), R22 (64% 수율), R23 (28% 수율), 및 R24 (35% 수율)을 산출하였다. 모든 에스테르 유사체는 모두 새로운 반합성 화합물로 확인되었고, 그 구조를 NMR 및 MS 분석법을 이용하여 더욱 분석하였다.
Figure 112016074062910-pat00025
상기 식 중, 화합물 R17 내지 R20의 R을 하기 표 4에 나타내었다.
화합물명 R 기 화합물명 R 기
R17 C3H8 R21
Figure 112018014705101-pat00026
R18 C5H11 R22
Figure 112018014705101-pat00060
R19 C7H15 R23
Figure 112018014705101-pat00061
R20 C9H19 R24
Figure 112018014705101-pat00029
2.3. 에피클로로히드린을 사용한 만소논 G 유도체의 합성
에피클로로히드린을 사용하여 만소논 G 유도체의 유도체화는 Nouailhas, et al., Journal of polymer science: Part A, General papers, John Wiley & Sons, 2011, vol.49, pp.2261-2270에 기재된 바와 같이 수행하였다.
0.25 mmol의 만소논 G를 4 ㎖의 에피클로로히드린에 용해시키고 98℃까지 목이 두개인 둥근-바닥 플라스크를 사용하여 환류하였다. 98℃에서, 1 ㎖의 95%(v/v) EtOH 중 0.25 mmol의 NaOH의 용액을 적하 깔대기(dropping funnel)를 사용하여 가하였다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다. 2 h 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 15 ㎖의 아세톤을 가하였다. 그후 흰색 염을 여과하여 제거하였다. 아세톤 및 반응되지 않은 여분의 에피클로로히드린을 회전 진공 증발기를 사용하여 80℃에서 증발시켰다. 반응 생성물을 15 ㎖의 아세톤에 재용해 및 여과하고, 여과물을 80℃에서 증발시켰다. 이 마지막 단계를 2회 반복하였다. 반응 생성물을 용매계로서 부피비 3:2.5:0.5의 헥산:CH2Cl2:EtOAc을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Silica gel No. 9385, Merck)에 의해 정제하여, 화합물 R25 (52% 수율) 및 R26 (25% 수율)을 획득하였다. 화합물 둘다 새로운 반합성 화합물이었고, 그 구조를 NMR 및 MS 분석법에 의해 분석하였다.
Figure 112016074062910-pat00030
3. 지방세포 분화 억제 효과의 확인
3.1. 만소린 및 만소논 화합물의 지방세포 분화 억제 효과
3T3-L1 세포(ATCC)를 5% 이산화탄소 공기 및 37℃에서 배양하여 컨플루언태 상태로 배양하였다. 배양된 세포에 5 μM의 로시글리타존(Sigma Aldrich), 5 ㎍/㎖의 인슐린(Sigma Aldrich), 및 1 μM의 덱사메타손(Sigma Aldrich)의 분화용 배지를 가하여 3T3-L1 세포의 지방세포 분화를 유도하였다. 상기 세포에 화합물 1 내지 7의 만소린 및 만소논 화합물을 10 μM의 농도로 가하였다. 2일마다 신선한 분화용 배지를 교환하면서 화합물도 함께 가하여, 세포에 총 6일 동안 화합물을 처리하였다. 만소린 및 만소논 화합물을 가하지 않은 3T3-L1 세포를 음성 대조군으로 하였다.
세포 분화 기간에 세포질에서 지방 소립(lipid droplet) 형성을 광학 현미경 하에서 관찰하였다. 구체적으로 분화된 정도를 확인하기 위해, 오일 레드 O 시약(Sigma Aldrich)을 사용하여 세포를 염색한 다음 현미경으로 관찰하고 스캔하여 색깔의 차이를 확인였다. 염색된 세포의 오일 레드 O 시약을 이소프로판올(Millipore)에 녹여 낸 다음, 파장 500 nm에서 흡광도를 측정하여 지방 소립의 수준을 정량하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다. 화합물 1(만소린 A), 화합물 2(만소린 B), 및 화합물 5(만소논 E)는 3T3-L1 세포의 지방세포 분화에 아무런 영향을 주지 않았다. 화합물 7(만소논 H)는 독성을 나타내어 세포 분화 전에 세포가 사멸하였다. 그러나, 화합물 4(만소논 C) 및 화합물 6(만소논 G)은 지방세포 분화의 억제 효과가 관찰되었고, 10 μM의 화합물 4 및 화합물 6은 지방세포 분화를 약 50% 감소시켰다.
3.2. 만소논 G 유도체 화합물의 지방세포 분화 억제 효과
3.1에 기재된 바와 같이, 3T3-L1 세포에 10 μM의 만소논 G 유도체 화합물을 6일 동안 가한 후, 3T3-L1 세포의 지방세포 분화를 확인하고 지방 소립 생성 수준을 측정하고, 그 결과를 도 3a 및 도 3b에 나타내었다. 도 3a 및 도 3b에 나타난 바와 같이, 화합물 R7, R10, R12, R14, R16, R24, 및 R25는 명확하게 독성이 확인되었다. 화합물 R8, R9, R11, 및 R13은 약간의 세포 독성과 함께 지방세포 분화 억제 효과가 확인되었다. 반면에, 화합물 R21, R22, 및 R23은 세포 독성을 나타내지 않으면서 지방세포 분화를 억제함을 확인하였다.
3.3. 화합물 R21, R22, 및 R23의 지방세포 분화 억제 효과
3.1에 기재된 바와 같이, 3T3-L1 세포에 0, 1, 5, 10, 및 20 μM의 화합물 6, R21, R22, 및 R23을 6일 동안 가한 후, 3T3-L1 세포의 지방세포 분화를 확인하고 지방 소립 생성 수준을 측정하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도 4에 나타난 바와 같이, 화합물 6뿐만 아니라 화합물 R21, R22, 및 R23은 농도의존적으로 지방세포 분화를 억제하였다.
또한, 상기 세포의 지방 분화 정도를 확인하기 위해, 아디포넥틴(adiponectin) 항체(Santa Cruz Biotech)를 사용하여 면역블로팅을 수행하였다. 면역블로팅 결과를 도 5a 및 도 5b에 나타내었다. 도 5a 및 도 5b에 나타난 바와 같이, 화합물 6, R21, R22, 및 R23을 처리한 세포에서 아디포넥틴 단백질의 양이 농도의존적으로 감소하였고, 특히 10 μM의 화합물 R22가 지방세포 분화 억제 활성이 가장 높은 것으로 확인되었다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112018014705101-pat00062

    상기 화학식 1에서,
    X는 -(C=O)-이고;
    R1, R5, 및 R6은 서로 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C30의 알킬기이고;
    R2는 수소 또는 C1 내지 C30의 알킬기이고;
    R3은 수소 또는 C1 내지 C30의 알킬기이고; 및
    R4는 -OC(=O)Rb이고,
    여기서 Rb는 C6 내지 C30의 아릴기, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 C1 내지 C30의 오르토(ortho)-알콕시기로 치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 또는 이들의 조합이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 R3은 이소프로필인 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 Rb는 페닐기, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 오르토(ortho)-메톡시로 치환된 페닐기, 또는 이들의 조합인 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112018014705101-pat00063
    ,
    Figure 112018014705101-pat00064
    , 및
    Figure 112018014705101-pat00065
    .
  7. 트리페닐포스핀, 카르복시산, 및 트리클로로아세토니트릴을 유기 용매의 존재하에서 혼합하여 제1 혼합물을 준비하는 단계;
    C1 내지 C15의 알킬기로 치환된 피리딘, 및 유기 용매 중 6-히드록시-5-이소프로필-3,8-디메틸-1,2-나프탈렌디온을 상기 제1 혼합물에 가하여 제2 혼합물을 준비하는 단계;
    제2 혼합물을 염산 용액, NaHCO3, 또는 이들의 조합으로 추출하여 유기층을 수득하는 단계; 및
    상기 유기층을 크로마토그래피로 정제하여 청구항 1의 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 수득하는 단계를 포함하는,
    청구항 1의 나프토퀴논계 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법.
  8. 삭제
  9. 청구항 7에 있어서, 상기 카르복시산은 벤조산, 2-클로로벤조산, 및 2-메톡시벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  10. 5-이소프로필-3,8-디메틸-1,2-나프탈렌디온;
    6-히드록시-5-이소프로필-3,8-디메틸-1,2-나프탈렌디온; 또는
    청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, 청구항 1의 화합물은
    ,
    Figure 112018014705101-pat00067
    , 및
    Figure 112018014705101-pat00068
    로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학적 조성물.
KR1020160097031A 2016-07-29 2016-07-29 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 제조 방법, 및 용도 KR101843144B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160097031A KR101843144B1 (ko) 2016-07-29 2016-07-29 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 제조 방법, 및 용도

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020160097031A KR101843144B1 (ko) 2016-07-29 2016-07-29 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 제조 방법, 및 용도

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180013384A KR20180013384A (ko) 2018-02-07
KR101843144B1 true KR101843144B1 (ko) 2018-05-14

Family

ID=61204444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020160097031A KR101843144B1 (ko) 2016-07-29 2016-07-29 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 제조 방법, 및 용도

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101843144B1 (ko)

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Pharmaceutical Biology, Vol.51(8), pp.948-954 (2013)*
Phytotherapy Research, vol.26, pp.392-396 (2012)*

Also Published As

Publication number Publication date
KR20180013384A (ko) 2018-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6517206B2 (ja) 新規肺線維症治療剤、その調整方法
KR101062670B1 (ko) 2,5-비스-아릴-3,4-디메틸테트라하이드로퓨란 리그난을 유효성분으로 포함하는 에이엠피케이의 활성화에 의해 매개되는 비만 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
JP5410683B2 (ja) カンカニクジュヨウから得られる肝保護剤及び抗ＴＮＦ−α作用剤
DK2857007T3 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING VERBENON DERIVATIVES FOR TREATMENT OR PREVENTION OF NEURODEGENERATIVE DISEASE
KR100732886B1 (ko) 목단피 추출물 또는 이로부터 분리된 활성성분을 포함하는 혈압강하용 조성물
KR102287236B1 (ko) 카탈폴 유도체 화합물을 포함하는 항암 보조제
KR101843144B1 (ko) 쿠마린계 또는 나프토퀴논계 화합물, 이의 제조 방법, 및 용도
KR100732888B1 (ko) 대황 추출물 또는 이로부터 분리된 활성성분을 포함하는혈압 강하용 조성물
KR102101662B1 (ko) 플라보노이드 8-o-글루쿠로니드 화합물을 포함하는 항당뇨 및 항산화용 조성물
KR102059160B1 (ko) 다프난 또는 포볼 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR102137593B1 (ko) 참깨박 추출물의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 당뇨합병증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
CN109160928B (zh) 辣木籽中新的酚苷类化合物及其应用
KR102020564B1 (ko) 신규한 화합물, 이를 포함하는 오스카렐라 스티란스(Oscarella stillans) 추출물, 또는 이의 분획물을 포함하는 항염증 및 항당뇨 조성물
KR101850752B1 (ko) 톱니모자반 추출물을 유효성분으로 포함하는 염증질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR100759467B1 (ko) 차가버섯 또는 상황버섯으로부터 분리된 화합물을 함유하는통풍 예방 및 치료용 조성물
KR101882876B1 (ko) 방향족 케톤계 화합물, 이의 생산 방법, 및 용도
KR100562042B1 (ko) 차가버섯 또는 상황버섯으로부터 분리된 화합물을함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물
KR102590647B1 (ko) 여주 발효물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 비만의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102276327B1 (ko) 신규 옥사다이아졸 화합물 및 이를 포함하는 당뇨 예방 또는 치료용 조성물
KR101716571B1 (ko) 알츠하이머성 치매 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
KR102131350B1 (ko) (3s,5r,6r,7e,9r)-3,5,6,9-테트라하이드록시-7-메가스티그멘을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물
KR20200056685A (ko) 신규 피코리니미다마이드 화합물 및 이를 포함하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물
KR102639329B1 (ko) 독활에서 유래한 신규 리그난 화합물 및 그의 용도
KR101964889B1 (ko) 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물
KR101252467B1 (ko) 크레이스토카릭스 오페르쿠라투스로부터 얻은 피피에이알-감마 작용제 및 이를 유효성분으로 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant