KR102084350B1 - 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법 및 이를 이용한 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법 및 이를 이용한 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스에 관한 것이다. 보다 더 자세하게는 본 발명은 유산균의 배양을 위해 배지에 용암해수의 농도가 30~70% (v/v)이 되도록 용암해수를 첨가하는 방법을 이용하며, 이로 인해 용암해수에 포함되어 있는 미네랄과 유산균 배지상의 단백질이 미네랄-단백질염 상태로 침전되어 배지 상의 염도 조절을 통해 유산균의 원활한 배양을 유도한다. 이러한 조건 및 유가배양(fed-batch culture)을 이용하여 유산균 생육이 가능한 최적 조건을 구현하며, 원심분리 후 미네랄-단백질염과 유산균을 균질화하여 코팅함으로써 유산균의 동결건조 시 생존율 및 경시적 보관 안정성을 획기적으로 향상시키는 효능, 위산과 담즙산의 체내 소화관의 연속된 pH 변화에 견디는 효능 등을 도출할 수 있다.
Description
본 발명은 용암해수를 별도의 전처리 없이 배양용수로 사용하여 동결건조 시 생존율, 경시적 보관 안정성, 섭취 안정성을 동시에 증가시키고 나아가 미네랄을 통해 전해질 불균형을 초래하는 질환인 설사 등에 균형을 잡아주어 장내 프로바이오틱스의 효능을 극대화할 수 있는 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법 및 이를 이용한 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스에 관한 것이다.
보다 더 자세하게는 본 발명은 유산균의 배양을 위해 배지에 용암해수의 농도가 30~70% (v/v)이 되도록 용암해수를 첨가하는 방법을 이용하며, 이로 인해 용암해수에 포함되어 있는 미네랄과 유산균 배지상의 단백질이 미네랄-단백질염 상태로 침전됨으로써 배지 상의 염도가 유산균이 생육 가능한 농도로 조절된다. 즉, 본 발명에서는 이러한 조건으로 배지를 제조하여 유산균 생육이 가능한 최적 조건을 구현하며, 원심분리를 통해 형성된 미네랄-단백질염과 배양된 유산균을 회수하여 교반을 통해 균질화하여 코팅함으로써 동결건조 시 생존율 및 경시적 보관 안정성을 획기적으로 향상시키는 효능, 위산과 담즙산의 체내 소화관의 연속된 pH 변화에 견디는 효능 등을 함유하는 프로바이오틱스 제조방법을 도출할 수 있다.
프로바이오틱스(Probiotics)는 일반 요구르트와 같은 호상 요구르트의 제조방법과는 달리, 주로 건강기능식품 중, 배변활동 원활과 장내에서 유산균의 증식을 도와주는 역할을 하는 분말형태의 기능성 유산균을 의미한다. 특히, 2002년 세계보건기구(WHO/FAO)에서 생균(live cells)으로서 적당량 섭취하였을 때, 숙주의 건강에 도움을 주는 미생물로 프로바이오틱스를 정의하면서 많이 대중화되었다. 한국에서는 식품의약품안전처의 건강기능식품 고시형 원료로 등재되어 있으며 장건강을 위한 프로바이오틱스 생균의 일일섭취량은 1억 CFU/day(CFU:Colony Forming Unit) 이상으로 정의하고 있다.
최근에 서구화된 식습관, 많은 스트레스 등으로 인한 대장질환이 급증하고 있으며 특히 과민성 장증후군, 염증성장질환 등의 유병률이 높아지고 있다. 이러한 장 질환의 특징 중 하나는 설사증상으로 대장 내 전해질 균형이 깨지게 되어 수분을 동반한 설사가 일어나게 된다. 이럴 경우, 외부로부터 투입되는 프로바이오틱스가 정상적인 장 정착을 하기 어려워진다. 따라서 이런 질환을 가지고 있는 사람의 프로바이오틱스 사용은 1차적으로 전해질 균형을 회복시켜 프로바이오틱스 효과를 나타내도록 하는 것이 필요하다.
원활한 장내 프로바이오틱스 효과를 나타내기 위해서는 일정균수 이상의 생균을 섭취해야 하는데 대부분의 경우 위장관을 통과하는 동안 위산과 담즙산에서 사멸되어 장내 도달하는 균수가 미달됨으로써 그 효과를 기대하기 어렵다. 따라서 산업계에서는 1차적으로 고농도 균수의 유산균 배양방법 개발과 함께 분말 제조 시 유산균의 생존율을 높이는 방법을 중요 사항으로 극복하려는 노력이 있었으며 특히, 공기에 노출시 사멸되는 혐기적 특성을 가진 유산균 액상 발효액으로부터 생균 분말 제형으로의 생산을 위해 혐기성을 나타내는 유산균을 여러가지 산업화된 균체배양법, 정제회수공정, 코팅법 등을 제품의 유통기한, 안정성과 관련이 있는 유산균 생존율을 높이는 방향으로 지속적으로 최적화하여 생산해왔다.
배양기술 상의 유산균을 고농도화하는 기술로는 1억 CFU/day(CFU:Colony Forming Unit) 이상의 프로바이오틱스 생균을 안정적으로 제조하기 위해서 배양액의 균수를 50억 CFU/ml 이상으로 고농도 배양하는 기술이 필요하며, 선행기술로는 유산균수 증가를 위해 프롤린 첨가를 통한 안정성 증진기술(대한민국 등록특허 제10-1605516호)이 있다. 그러나 이 방법은 프롤린 아미노산을 톤 단위 생산에 투입하는 것으로 경제성 대비 그 효과는 미비하여 대량생산에는 사용하기 어려운 문제점으로 지적되어 왔다.
또 하나의 선행기술분야로 분말 제조 시 대표적으로 유산균의 생존율을 높이는 방법으로 코팅 기술을 예로 들 수 있다. 종래의 기술로는 4중코팅 유산균 제조기술(대한민국 등록특허 제10-1280232호)이 대표적이다.
유산균의 선행 기술상의 코팅기술은 혐기적 특징을 나타내는 유산균에 코팅제를 적층하는 것으로 이를 통해 유통기한을 늘리는 보관안정성 증대를 목적으로 하고 있다. 따라서 코팅의 균일성 및 외부 수분유입에 의한 코팅층 붕괴 시 외부 공기에 노출에는 취약할 수 밖에 없어 혐기적 특성을 나타내는 유산균의 사멸을 가져올 수 있다. 이렇듯 종래의 선행기술들은 유산균이 공기, 온도, 위산, 담즙산 등의 외부 공격인자들을 유산균 자체의 내성능력의 향상보다는 배양공정단계와 후처리공정단계에서 코팅제를 통한 보호막을 형성하여 보관안정성에만 초점을 맞추고 있지만, 설사 등과 같은 장내 전해질 불균형을 초래하는 증상이 발생할 때나, 위장관 연속통과하는 과정에서 코팅막이 벗겨지게 될 경우에는 유산균 자체의 내구성이 확보되어 있지 않으므로 기존 기술로 제조한 코팅 유산균을 섭취하더라도 위장관 환경의 스트레스를 극복하기에는 기술적 한계가 있음이 지적되어 왔다.
유산균 자체의 활력증진을 통한 스트레스를 극복하는 방법으로 heat shock, osmotic shock, acid shock 등의 스트레스를 생존 가능한 임계조건까지 단시간 처리함으로써 혐기성을 극복하는 대안으로 제시되었다. 그러나 산업용 생산조건에서 수 분 이내로 단시간 급격한 스트레스를 유산균에 가하기에는 물리적, 기계적으로 어려움이 있고 스트레스 처리시 균체 사멸과 스트레스 인자를 제거하는 과정에서의 균체량 손실 등으로 인해 상용화는 이루어지지 않고 있다.
용암해수는 바닷물이 현무암층과 사니질층에 자연여과 되면서 지층 안으로 흘러 들어 오랜 기간 숙성된 물로서, 제주도만이 보유한 독특한 수자원이며, 제주에서는 1980년대부터 용암해수의 저온성, 청정성 등의 특성으로부터 용암해수를 넙치 양식장의 사육수로 활발히 사용하여 왔으며, 5~6년 전부터는 건강, 미용 등의 측면에서 사우나 등의 용수로 사용되고 있고 크게 각광을 받고 있다. 용암해수는 사용목적에 따라 염분을 제거한 탈염 용암해수를 이용하거나 채취한 상태 그대로를 사용하기도 한다.
용암해수에는 일반 해수나 심층수, 삼다수보다 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 칼륨 등의 필수 미네랄뿐만 아니라 일반 유용 미네랄 성분들(철, 망간, 아연, 몰리브덴, 셀레늄 등)이 더 많이 함유되어 있다. 그 중에서도 인슐린 분비를 안정시키거나 당뇨병, 고지혈증 등의 개선효과가 있다고 알려진 바나듐, 혈액순환 촉진, 면역력 증강, 항암작용을 갖는 게르마늄, 지방의 산화작용억제, 심장과 간을 유지하는 상승효과, 라디칼 소거능력, 항암, 불임, 노화 및 콜레스테롤 수치 개선효과가 있는 셀레늄의 함유는 해양심층수에서도 보고된 적이 없는 용암해수만의 특징이다. 게다가 이들 미네랄은 이온화된 상태에 있으며, 이온화된 미네랄은 인체나 타 동물에 대해 소화흡수가 용이하다. 또한, 용암해수는 대장균, 질산성질소, 인산염인, 페놀류 등이 검출되지 않은 청정한 지하수 자원이며, 비소, 수은, 카드늄 등 유해성분이 검출되지 않거나 납이 극히 미량이 검출되기 때문에 산업화 적용에 장애요인이 없는 청정 원료이다.
특히, 용암해수에 포함된 마그네슘, 칼슘 미네랄은 유산균의 증식에 반드시 필요한 것이며, 사람에게도 필수 영양소로 사용되고 있다. 그러나 용암해수를 그 자체로 유산균 배양을 위한 용수로 적용하는 경우 용암해수 내 고농도 염류에 의해 유산균이 저해를 받아 고농도 유산균수 배양이 불가한 기술적인 한계(L.J.M. Linders et al., 1997)가 있으며 이를 극복하기 위해 종래의 선행기술(대한민국 등록특허 제10-1347694호) 등과 같이 탈염수 제조공법이 도입된 용수를 사용하였다. 그러나 이러한 선행기술은 용암해수를 탈염하기 위한 비용의 발생 및 탈염 된 용암해수 내 미네랄 함량의 감소 등 경제적/기술적 한계점을 내포하고 있다.
이에 본 발명에서는 우리 몸에 유익한 미네랄이 함유되어 식용섭취 가능한 용암해수를 사용하여 염농도가 높은 배지에서 고농도로 생존할 수 없는 유산균을 미네랄-단백질염을 유도시켜 염농도를 조절하여 고농도 배양이 가능하도록 함으로써 유산균 자체의 스트레스에 대한 내구성을 증대시키고 균주의 방어막으로서 용암해수의 염석반응(salting-out)으로 수득한 미네랄-단백질염을 유산균에 코팅함으로써 생체 외 동결건조 후의 생존 안정성, 유통 중 보관안정성이 증대될 뿐만 아니라, 유산균이 생체 내 위장관을 통과하며 코팅막이 상실되는 것을 억제하여 섭취 시의 안정성을 증진시키는 방법을 고안하여 신규한 형태의 프로바이오틱스를 상용화 하였다.
L.J.M. Linders, G. Meerdink, K. Van 't Riet. (1997) Effect of growth parameters on the residual activity of Lactobacillus plantarum after drying. Journal of microbiology 82, 683-688
본 발명의 목적은 용암해수를 별도의 전처리 없이 배양용수로 사용하여 배지의 미네랄-단백질염 형성을 통해 유산균을 코팅함으로써 동결건조 시 생존율, 경시적 보관 안정성, 섭취 안정성을 동시에 증가시키는 효능이 있는 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법 및 이를 이용한 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스를 제공하는 데에 있다.
이에, 본 발명을 통해 프로바이오틱스 원말을 생산하는데 있어 전공정과 후공정의 과정에서 특정 농도의 용암해수를 사용하는 일관된 공정을 구현하고, 용암해수로 인해 형성되는 미네랄-단백질염으로 유산균의 코팅을 수행함으로써 급속동결과 동결건조 중 유산균의 외부위협인자인 온도 스트레스에 대한 생존율 및 경시적 보관 안정성을 획기적으로 향상시키며, 섭취 시의 외부위협인자 중 위산과 답즙산의 급격한 pH 변화에 따른 스트레스에 대한 섭취 안정성을 동시에 높이는 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 제조방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법에 관한 것이다.
보다 더 바람직하게는, 상기 제조방법은,
(제1단계) 용암해수가 30~70%(v/v) 포함된 물을 배양용수로 이용하여 제조된 유산균 배양용 배지를 준비하는 단계;
(제2단계) 상기 유산균 배양용 배지에 유산균을 접종하고 배양하여 배양액을 얻는 단계; 및,
(제3단계) 상기 배양액을 원심분리하여 얻은 침전물을 동결건조하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 제1단계의 배지는 바람직하게는, 유산균의 배양이 가능한 모든 배지일 수 있으나, 더 바람직하게는, 구성 성분으로, 포도당, 효모추출물, 소이펩톤, 카제인이 포함되고, 상기 구성 성분을 용암해수가 30~70%(v/v) 포함된 물에 용해하고 멸균하여 준비된 유산균 배양용 배지일 수 있다.
보다 더 바람직하게는 상기 제1단계의 배지는 총 부피 1ℓ 기준, 포도당 1~5%(w/v), 효모추출물 0.5~5%(w/v), 소이펩톤 0.5~5%(w/v), 카제인 0.5~3%(w/v)가 되도록 각 성분을 용암해수가 30~70%(v/v) 포함된 물에 용해하고 멸균하여 준비된 유산균 배양용 배지일 수 있다.
상기 배지 멸균은 121~123℃에서 30분간 수행하는 것이 좋다.
상기 제2단계의 유산균은 락토바실러스 속 (Lactobacillus sp.), 비피도박테리움 속 (Bifidobacterium sp.), 스트렙토코커스 속 (Streptococcus sp.), 락토코커스 속 (Lactococcus sp.), 엔테로코커스 속 (Enterococcus sp.), 페디오코커스 속 (Pediococcus sp.) 및 바이셀라 속 (Weissella sp.)으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 상기 제2단계의 유산균 배양조건은 70~150rpm, 30~37℃ 조건으로 18~24시간 인 것이 바람직하다. 상기 제2단계의 유산균 배양은 유가배양(fed-batch culture) 방법으로 수행되는 것이 특징이다. 이를 위해, 10 내지 50%(w/v)의 포도당 및 10 내지 50%(w/v)의 수산화나트륨 혼합 용해액을 적하하여 배양 중 pH를 6.0~7.5로 유지하는 방법을 이용할 수 있다. 이 혼합 용해액은 각각 포도당 용액과 수산화나트륨 용액을 1:0.5 내지 1:2의 부피비로 혼합한 것일 수 있다.
상기 제3단계에서 원심분리는 5,000~8,000rpm에서 수행하는 것이 좋다. 이 때, 원활한 원심분리를 위해 배양액을 3~5℃에서 1~24시간 동안 냉각 정치한 후 원심분리할 수도 있다. 바람직한 시간은 20분 이상, 24시간 이내가 충분하다
상기 제3단계에서 동결건조를 위해, 유산균 균체 및 미네랄-단백질염의 혼합상태인 침전물을 (자체) 교반하여, 상기 균체를 함께 침전된 미네랄-단백질염으로 코팅할 수 있다.
이 후, 균체의 코팅을 안정화하기 위해, 바인더로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 동결건조 보호제로서 트레할로스(trehalose)를 선택하여 첨가할 수 있다.
이 때, 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 트레할로스가 순차적으로 첨가되는 것이 좋다.
즉, 상기 제3단계에서 원심분리하여 얻은 침전물은 제1단계의 배지준비 시에 용암해수의 첨가로 인해 침전된 미네랄-단백질염이 균체와 불균일하게 혼합된 상태인 것으로(단순 혼합 과정), 이를 30~100rpm의 속도로 교반하여 균질화 코팅공정을 수행함으로써 미네랄-단백질염이 균체에 코팅되도록 할 수 있다. 상기 코팅공정의 균질화 시간은 30분 이상 50분 이하로 수행하는 것이 좋다.
이러한 교반 과정을 거쳐 미네랄-단백질염이 코팅된 균체를 얻은 후, 상기 미네랄-단백질염이 코팅된 균체에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 트레할로스를 첨가할 때에, 미네랄-단백질염이 코팅된 균체 20~80 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 10~40 중량%(분말), 및 트레할로스 10~40 중량%를 준비하여 혼합할 수 있다.
다만, 미네랄-단백질염이 코팅된 균체에 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 혼합될 때는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 용암해수가 30~70%(v/v) 포함된 물(배양용수)에 용해한 후 첨가하는 것이 좋다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 용해를 위한 용암해수가 30~70%(v/v) 포함된 물의 함량은 크게 제한되지 않으나, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 3~7배 중량인 것이 바람직하다.
이 때, 미네랄-단백질염이 코팅된 균체에 히드록시프로필메틸셀룰로오스 용액을 먼저 첨가하여 교반하고 트레할로스를 혼합 후 동결건조하는 것이 좋고, 더 바람직하게는, 미네랄-단백질염이 코팅된 균체, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 용액을 30~100rpm,10~30분간 교반한 후 트레할로스를 혼합한 뒤 동결건조하는 것이 좋다.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스를 제공한다. 상기 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말의 미네랄 함량은 0.1~0.5 중량%인 것이 특징이다.
이에, 본 발명은 상기 방법으로 제조한 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스를 함유하는 각종 기능성 약학 조성물을 제공할 수 있다. 상기 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스는 본 발명의 약학 조성물에 0.001~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다.
상기 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 2,000㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1㎎/㎏/일 내지 500㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스는 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
또한, 본 발명은 상기 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 및 식품학적으로 허용 가능한 식품보조 첨가제를 포함하는 각종 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품은 프로바이오틱스가 적용될 수 있는 각종 식품에 적용될 수 있는데, 장내 유산균 증식, 장내 유해균 억제, 배변활동 원활에 도움을 주는 목적으로 이용가능하다.
상기 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스는 본 발명의 건강기능식품에 0.001~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스를 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 캔디류, 스넥류, 면류, 아이스크림, 유제품, 스프, 이온음료, 음료수, 알코올 음료, 껌, 차 및 비타민 복합제 등이 있다.
본 발명은 또한 상기 방법으로 제조한 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스를 함유하는 화장료를 제공할 수 있다. 상기 화장료에는 일반적으로 이용되는 성분 모두를 포함할 수 있다. 예를 들면 유화제, 점증제, 유제, 계면활성제, 윤활제, 알코올류, 수용성 고분자제, 겔화제, 안정화제, 비타민, 무기염류, 유화제, 향료 같은 일반적인 보조 성분을 포함할 수 있다. 상기 성분들은 제형 또는 사용목적에 따라 그 첨가량을 화장료 고유의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 선택할 수 있다. 상기 성분들의 첨가량은 예를 들어 조성물 총중량에 대하여 0.1~10 중량%, 바람직하게는 0.1~6 중량%일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 화장료의 종류는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 화장수, 유액, 젤, 크림, 에센스, 팩, 앰플, 로션, 세정료, 비누, 바디제품류, 비누, 오일 등의 스킨케어 화장료, 립스틱, 파운데이션 등의 메이크업 화장료, 두발용 화장료 등을 들 수 있고, 그 제형은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명은 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법 및 이를 이용한 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스에 관한 것이다. 보다 더 자세하게는 본 발명은 유산균의 배양을 위해 배지에 용암해수의 농도가 30~70% (v/v)이 되도록 용암해수를 첨가하는 방법을 이용하며, 이로 인해 용암해수에 포함되어 있는 미네랄과 유산균 배지상의 단백질이 미네랄-단백질염 상태로 침전되어 배지 상의 염도 조절을 통해 유산균에 적합한 생육 환경을 조성한다. 이러한 조건 및 유가배양(fed-batch culture)을 이용하여 유산균 생육이 가능한 최적 조건을 구현하여 프로바이오틱스 기준에 적합한 생균수로 배양하고 원심분리 시 침전된 미네랄-단백질염과 배양된 유산균을 회수하여 교반을 통해 균질화하여 미네랄-단백질염이 유산균에 코팅되도록 함으로써 유산균의 동결건조 시 생존율 및 경시적 보관 안정성을 획기적으로 향상시키는 효능, 위산과 담즙산의 체내 소화관의 연속된 pH 변화에 견디는 효능 등을 도출할 수 있다.
이에 본 발명을 통해 외부 온도 변화에 대한 보관 안정성 모두 우수한 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스를 생산하여 이를 식품, 건강기능식품 및 의약품 분야의 바이오 소재로 효과적으로 이용할 수 있다.
이에 대한 설명을 좀 더 덧붙이자면, 프로바이오틱스 제조 시 배지에 용암해수를 30~70% (v/v)로 첨가할 경우 유산균에 다음과 같은 장점이 있다.
첫째, 균체 내부보다 외부의 삼투농도가 높아 균체 세포막 내 수분 감소를 일으켜 균체 부피를 낮게 유지할 수 있다. 동결건조까지 균체 내 세포질(cytosol) 부피를 낮게 유지하게 되면 세포 내의 아이스크리스탈(ice crystal) 생성 시 부피팽창으로 안쪽 세포막의 손상을 주지 않게 되어 생존율에 기여를 하게 된다.
둘째, 용암해수의 미네랄을 통해 유산균 보호를 할 수 있는 단백질을 전공정 발효 단계에서 염석과정으로 미네랄-단백질염 상태로 침전시킴으로써 유산균의 동결건조 시 별도의 soy protein, milk protein 등의 코팅용제를 첨가하지 않고도 자체 생산된 미네랄-단백질염을 이용하여 프로바이오틱스를 코팅할 수 있기에, 프로바이오틱스의 제조안정성, 섭취안정성, 보관안정성을 획기적으로 높일 수 있다.
셋째, 배지 내의 용암해수에 풍부한 미네랄은 유산균 증식에 영향을 미치는데, 일반적인 유산균 배양에서 영양배지의 형태로 별도로 넣어주는 고체상의 미네랄은 이온화 되지 않은 비활성형으로 생장이용성이 떨어지지만, 용암해수에 포함된 미네랄이 이미 액상으로 이온화 되어 있는 활성형이므로, 본 발명의 배양방법을 이용 시, 약 24시간의 빠른 시간 내에 프로바이오틱스의 성장을 유도할 수 있는 장점이 있다.
넷째, 용암해수를 유산균의 배양 및 동결건조(분말화) 과정의 전공정과 후공정에서 모두 사용하기 때문에, 유산균이 제조공정 중에 용암해수의 고농도 미네랄 염류에 생존적응을 하게 되는데, 이것은 용암해수가 지속적으로 삼투 스트레스를 유산균에 가해 스트레스에 반응하는 세포 내의 단백질을 형성하여 생존율을 높이는 것을 기여하는 작용을 한다. 이렇게 외부 환경의 변화로 인한 생존을 위해 생성된 단백질을 샤페론(Chaperone) 단백질이라 하는데 특정 스트레스에 의해 발현된 샤페론 단백질은 다른 환경의 스트레스에도 견딜 수 있는 효과를 낸다. 따라서 용암해수로 배양된 프로바이오틱스는 온도(보관 안정성), pH (섭취 안정성) 스트레스에도 강한 저항성을 나타낼 수 있어 종래 유산균 배양 기술로서 달성할 수 없는 효과를 모두 구현할 수 있다.
도 1은 유산균 배양 전의 멸균된 제조예 1의 기본 배지, 실시예 1의 용암해수 포함 배지 자체 내의 미네랄-단백질염의 건조중량과 미네랄-단백질염 내의 단백질량을 나타내는 그래프이다.
도 2는 제조예 1의 배양액, 실시예 1의 용암해수 함유 배지에 배양된 배양액 내의 유산균 생균수를 측정한 결과 그래프이다.
도 3은 용암해수 농도에 따른 배양액 내의 미네랄-단백질염 및 유산균 균체의 건조중량과 유산균 생균수의 상관관계를 비교한 결과 그래프이다.
도 4는 용암해수를 적용한 배양방식으로서, 실시예 1의 fed-batch culture와 batch culture 조건을 비교한 결과 그래프이다.
도 5는 실시예 2와 제조예 2에서 회수된 분말의 코팅 상태를 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope:SEM)으로 촬영한 사진이다.
도 6은 실시예 1 또는 제조예 1의 용암해수 첨가배지 배양 조건에서 종류별 유산균을 배양한 결과 그래프이다.
도 2는 제조예 1의 배양액, 실시예 1의 용암해수 함유 배지에 배양된 배양액 내의 유산균 생균수를 측정한 결과 그래프이다.
도 3은 용암해수 농도에 따른 배양액 내의 미네랄-단백질염 및 유산균 균체의 건조중량과 유산균 생균수의 상관관계를 비교한 결과 그래프이다.
도 4는 용암해수를 적용한 배양방식으로서, 실시예 1의 fed-batch culture와 batch culture 조건을 비교한 결과 그래프이다.
도 5는 실시예 2와 제조예 2에서 회수된 분말의 코팅 상태를 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope:SEM)으로 촬영한 사진이다.
도 6은 실시예 1 또는 제조예 1의 용암해수 첨가배지 배양 조건에서 종류별 유산균을 배양한 결과 그래프이다.
상기와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법은 다음 단계들을 포함하여 결정되었다.
먼저, 첫 번째로, 용암해수가 포함된 유산균 배양배지에서 유산균을 액상배양한다(용암해수 전공정).
두 번째로, 상기 첫 번째 배양 단계를 통해 생성된 미네랄-단백질염과 유산균을 회수, 코팅 및 건조하여 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말을 얻는다 (용암해수 후공정).
이를 보다 더 자세히 설명하면, 첫 번째의 용암해수가 포함된 유산균 배양배지는 유산균 배양용 기본 배지에 물 대신 용암해수를 농도 별로 첨가하여 미네랄-단백질염이 침전 생산되고 이를 통해 배지에 염도가 조절됨으로써 유산균 증식 가능하고 후공정의 코팅에 사용될 미네랄-단백질염이 존재하는 용암해수의 적정 농도를 결정하는 단계이다.
즉, 이 때의 용암해수 농도는 배지 내 단백질 성분의 염석을 유도하여 고농도 염류에 의한 유산균의 생육저해를 하지 않는 조건이어야 한다.
단백질과 같은 고분자 전해질 성분은 일반 물에서는 물에 대한 용해도가 증가하는 반면, 용암해수와 같이 염농도가 일정 수준으로 높은 물에서는 용해도가 감소하여 미네랄-단백질염 상태로 침전이 된다. 이는 염농도 증가 시 외부 이온의 농도가 증가하게 되면 단백질 표면의 소수성 부분에 분포하고 있는 물분자를 이온들이 끌고 가게 되면서 단백질 표면의 소수성 부분이 겉으로 노출되며 단백질 간의 소수성 결합에 의해 단백질이 응집되게 되는 염석 현상이 발생되기 때문이다. 또한 이렇게 염석 현상을 통해 침전된 미네랄-단백질염은 유산균을 외부의 거친 스트레스 환경으로부터 보호할 수 있는 코팅제 작용을 하게 된다.
한편, 유산균 증식에는 미네랄이 필수적인 성분인데 이를 외부에서 첨가하지 않고 용암해수로부터 공급받아 유산균 증식에 사용할 경우, 미네랄-단백질염 침전량에 따라, 자유 미네랄의 함량이 부족하게 될 수 있고 과하게 공급될 수도 있다. 따라서, 유산균 증식 정도에 따라 배지 내 적절한 용암해수의 농도구간 설정이 필요하다.
덧붙여, 용암해수가 포함된 유산균 배양배지에서 유산균을 액상 배양할 때에 fed-batch culture 형태로 배지 내 pH 6.0~7.5 조건을 유지하는데, 이는 유산균이 생장하면서 발생되는 대사물질인 각종 유기산에 의해 이 pH 값이 3.0~5.5 의 산성을 나타내게 되면 용암해수 존재 하에서의 수용성 단백질의 용해도가 떨어져 과잉 침전됨으로써 유산균 생장에 필요한 수용성 단백질을 지속적으로 공급하기 어렵게 되어 생육이 제한된다. 따라서 본 발명에서는 일반적인 batch culture 방식이 아닌 당류와 함께 pH를 6.0~7.5로 유지시켜주는 fed-batch culture 형태로 유산균 배양 공정을 설계하여 batch culture 방법을 고수할 때에 발생할 수 있는 유산균 증식 제한문제를 해결하였다.
두 번째로, 상기 첫 번째 배양 단계를 통해 생성된 미네랄-단백질염과 유산균 균체를 원심분리하여 침전물 상태로 회수하고, 회수된 침전물을 별도로 교반하여 미네랄-단백질염이 유산균의 균체에 코팅되게 한 후, 이를 건조하여 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말을 얻는다 (용암해수 후공정).
바인더(히드록시프로필메틸셀룰로오스:HPMC)와 동결건조 보호제(트레할로스:trehalose)를 순차적으로 첨가하여 분말을 제조할 수 있다.
이하 본 발명을 더 쉽게 이해할 수 있도록, 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지도록, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<제조예 1: 유산균 기본배지 제조 및 배양방법>
본 발명에서 유산균을 배양하기 위한 기본배지로서 1ℓ 당 포도당 3%(w/v), 효모추출물 2%(w/v), 소이펩톤 2%(w/v), 카제인 1%(w/v)가 되도록 각 성분을 물에 용해하여 121~123℃, 30분간 멸균하였다.
이렇게 멸균된 기본배지에 유산균 종배양액을 발효조의 멸균배지에 접종하고 100rpm, 37℃ 조건으로 20시간 동안 배양하되, 40%(w/v) 포도당 및 40%(w/v) 수산화나트륨이 1:1의 부피비로 혼합된 수용액(이하, 포도당-수산화나트륨 용해액이라 함)을 일정시간 간격으로 점적하면서 pH를 6.0~7.5로 유지하며 배양하였다(Fed-batch culture 수행).
* 유산균 종배양액 : 락토바실러스 람노서스 균주를 Lactobacilli MRS Broth(BD)에서 37℃ 조건에서 24시간 배양한 것, 이하 유산균 종배양액이라 함은 이를 말함.
<제조예 2: 프로바이오틱스 분말 제조방법>
제조예 1에서 배양된 배양액을 6,000rpm, 30분간 원심분리하였다. 상등액을 제거하여 침전물을 회수 후, 회수된 침전물을 교반기로 50rpm, 30분간 균질화하였다.
이렇게 교반된 침전물 50 중량%, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC) 40 중량%(건조물 상태의 중량, 5배 중량의 물에 용해된 상태)를 80rpm 20분간 교반하고 이어서 트레할로스(Trehalose) 10중량%를 혼합 후 동결건조하여 건조된 프로바이오틱스 분말을 얻었다.
<실시예 1: 용암해수를 이용한 유산균의 배양>
용암해수가 10~90%(v/v) 포함된 물, 또는 용암해수 자체를 배양용수로 준비하고, 상기 배양용수를 제조예 1에서 이용한 기본 배지 제조 조건에서 물 대신 사용하였다.
이렇게 각 농도별 용암해수가 포함된 배양용수를 사용하여 배지를 제조예 1에서와 같이 멸균하였다. 한편 이렇게 용암해수를 이용하여 멸균된 배지를 제조하게 되면 용암해수의 미네랄이 배지 성분들의 단백질과 반응하여 염 상태로 침전된 미네랄-단백질염이 생성된다.
다음으로 멸균된 용암해수 배지에 제조예 1에서와 같이 유산균 종배양액을 접종하고, 100rpm, 37℃ 조건으로 20시간 동안 포도당-수산화나트륨 용해액을 사용하여 pH를 6.0~7.5로 보정하며 배양하였다.
<실시예 2 : 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 제조>
실시예 1의 조건 중 30%(v/v)의 용암해수를 이용하여 제조한 배지에 유산균을 배양한 배양액 4ton을 원심분리하여 미네랄-단백질염과 유산균 균체가 혼합된 침전물을 회수하였다. 회수된 침전물(미네랄-단백질염과 유산균의 균체 혼합물)을 교반기로 50rpm 30분간 균질화하여, 미네랄-단백질염이 균체에 코팅되도록 하였다.
균질화 과정을 마쳐 미네랄-단백질염이 코팅된 균체에 제조예 2 방법으로 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 트레할로스를 가하여 프로바이오틱스 분말을 제조하되, 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 물에 용해하는 대신 30%(v/v)의 용암해수(배양용수)에 용해하여 프로바이오틱스 분말을 얻었다.
<실험예 1: 배양 전 배지에서의 용암해수 농도에 따른 미네랄-단백질염 양과 단백질 양 비교>
실시예 1에서 이미 설명한 바와 같이, 용암해수를 이용하여 멸균된 배지를 제조하게 되면 용암해수의 미네랄이 배지 성분들의 단백질과 반응하여 염 상태로 침전된 미네랄-단백질염이 생성된다. 이 미네랄-단백질염은 제조예 1에서 사용한 기본배지에서도 일부 생성되나 용암해수가 포함된 배지에서는 생성량이 현저하게 증가한다.
이를 측정하기 위해, 유산균 배양 전의 멸균된 제조예 1의 기본 배지, 실시예 1의 용암해수 포함 배지 자체만을 4℃에서 1시간 정치시킨 후 6,000rpm, 30분간 원심분리하여 미네랄-단백질염을 회수하고 회수물을 동결건조하였다.
다음으로, 미네랄-단백질염의 건조중량과 미네랄-단백질염 내의 단백질량을 확인하였다. 이 단백질량은 BCA protein assay로 측정하여 미네랄-단백질염에 포함되어 있는 단백질 함량을 확인하였다.
각 실험 결과는 도 1에 나타내었다. 도 1의 결과에 따르면 제조예 1의 기본배지에 비해 용암해수가 농도별로 포함된 용암해수 배지 내의 미네랄-단백질염, 상기 미네랄-단백질염이 용암해수 첨가량 10~80%(v/v)와 비례하여 증가하는 것으로 나타났다. 90%(v/v)와 100%(v/v)에서도 증가량이 약간 줄어드는 것은 배지내의 염농도가 너무 높아 단백질 염석의 침전효과가 줄어든 것으로 파악된다.
이를 통해, 농도별 용암해수를 이용하여 멸균된 배지 제조 시 유산균의 코팅 목적으로 사용 가능한 미네랄-단백질염의 생성 양을 확인할 수 있다.
<실험예 2: 배지 내 용암해수 농도 별 유산균 생균수 확인>
제조예 1과 실시예 1에서 20시간 배양된 배양액을 취하여 생리식염수로 희석 후 희석액을 페트리디쉬(petridish)에 1ml 분주하고 멸균된 Lactobacilli MRS Agar(BD) 20ml을 혼합하여 굳혔다. 37℃ 정치배양기에서 48시간 배양된 콜로니를 개수하여 유산균 생균수를 확인하였고 이를 도 2에 나타내었다(이하, 유산균 생균수 측정법이라 한다).
도 2의 결과에 따르면 제조예 1에서 배양된 유산균 생균수에 비해, 실시예 1 중 30%(v/v) 용암해수가 적용된 배지에서 배양된 유산균 생균수가 폭발적으로 크게 증가하는 것을 알 수 있고, 그 이후부터는 유산균 생균수가 오히려 줄어드는 것으로 나타난다. 다만 용암해수 농도 70%(v/v)까지는 배양액 중 유산균의 생균수가 5.0x109 CFU/ml 이상 증가하는 것을 확인함으로써 프로바이오틱스의 생균수 기준인 1.0x108 CFU/g 이상의 분말을 안정적으로 제조 가능한 용암해수 농도 범위를 확인할 수 있었다.
이는 용암해수의 첨가량이 증가한다고 하여 무조건 유산균의 배양이 증가하지 않음을 파악할 수 있고, 용암해수 내의 적정 염 농도가 유산균 배양에 있어 중요한 요소인 것으로 판단할 수 있다.
<실험예 3: 용암해수 농도에 따른 배양액 내의 미네랄-단백질염 및 유산균 균체의 건조중량과 유산균 생균수의 상관관계 비교>
실시예 1의 각 용암해수 배지에서 배양된 유산균 배양액을 별도의 멸균된 용기에 각각 분주하고 4℃, 1시간 냉각정치하였다. 각 정치액을 6,000rpm, 30분간 원심분리하여 미네랄-단백질염 및 유산균 균체를 회수하고, 이를 동결건조하여 건조물의 건조중량을 확인하였다. 비교를 위해 동일 조건으로 제조예 1의 배양액을 처리하여 비교하였고 이를 도 3에 나타내었다. 이 때, 건조중량의 결과를 유산균 생균수와 비교하여 나타내었다.
도 3의 결과에 따르면 미네랄-단백질염 및 유산균 균체의 건조중량이 용암해수 30~100%(v/v)가 포함된 곳에서 모두 비슷해 보이는데, 이 결과는 30~70%(v/v) 용암해수 배양액 조건에서 배양 전 생성된 미네랄-단백질 염 외에도 생균수가 폭발적으로 증가하여 총 중량이 유사해졌기 때문이다.
이 결과는 또한 80%(v/v) 이상의 용암해수 배양액 내 미네랄-단백질염 및 유산균 균체의 건조중량이 배양 전 배지 내 미네랄-단백질염 중량과 유사한 것은 생균수가 거의 늘지 않은 것을 입증하기도 한다.
따라서, 유산균의 배양에 가장 영향을 주는 배지 내 용암해수 조건이 생균수가 제조예 1의 배양 조건에 비해 현저하게 증가된 30~70%(v/v) 용암해수 배양배지 조건임을 다시 한번 파악할 수 있고, 더 좋은 조건이, 배양용수로서 용암해수 농도가 30~40%(v/v) 전후인 것을 사용할 때이며, 본 실험에서 가장 좋은 조건은 용암해수 농도가 30%(v/v)인 배양용수로 유산균을 배양할 때임을 확인할 수 있다.
<실험예 4: 용암해수를 적용한 배양방식의 비교(batch culture vs. Glucose/NaOH fed-batch culture)>
제조예 1과 실시예 1에서 유산균을 배양한 조건은 포도당-수산화나트륨 용해액(Glucose/NaOH)을 이용한 fed-batch culture 조건이라 할 수 있는데, 이 배양 조건을 batch culture와 비교하기 위해 다음의 실험을 수행하였다.
우선, 실시예 1 중 용암해수 30%(v/v) 배지 배양 조건(이 후의 실험예에서 실시예 1 또는 실시예 2라 함은 상기 용암해수 30%(v/v) 배지 배양 조건에 해당됨)과 제조예 1의 fed-batch culture 조건으로 유산균을 배양하고, 상기 실시예 1의 용암해수 30%(v/v) 배지 배양 조건에서 포도당-수산화나트륨 용해액 첨가 조건만 수행하지 않은 비교조건에서 유산균을 배양하였다(실시예 1의 비교조건이라 함, 20시간 동안 pH/glucose 보정없이 배양).
이 후, 20시간 배양된 각 배양액을 유산균 생균수 측정법으로 생균수를 측정하였다.
또한 상기 각 배양액을 별도의 멸균된 용기에 분주하고 4℃에서 1시간 정치하였고, 정치액을 6,000rpm, 30분간 원심분리하여 유산균 균체 또는 미네랄-단백질염과 유산균 균체 침전물을 회수하였다. 회수된 균체 또는 침전물을 동결건조하여 중량 측정을 수행하였다.
이를 제조예 1의 Fed-batch culture(물), 실시예 1의 Fed-batch culture(용암해수 30%(v/v)), 실시예 1의 Batch culture(용암해수 30%(v/v))로 구분하여 도 4에 나타내었다.
도 4의 결과에 따르면 용암해수가 첨가되었더라도 Batch culture에서는 균주가 거의 증식하지 않은 것을 알 수 있다. 따라서, Batch culture에서 회수된 건조물의 성분은 유산균 균체가 아닌 대부분 배지 내의 미네랄-단백질염인 것으로 파악된다.
<실험예 5: 동결건조하여 건조된 프로바이오틱스 분말의 형태학적 특징 확인>
실시예 2와 제조예 2에서 회수된 프로바이오틱스 분말의 코팅 상태를 주사전자현미경(Scanning Electron Microscope:SEM)으로 촬영하여 형태학적 특징을 확인하였고, 이를 도 5에 나타내었다.
도 5를 참고하면, 실시예 2의 프로바이오틱스 표면에 미네랄-단백질염이 코팅되어 유산균 균체의 크기가 커졌으며, 히드록시프록시메틸셀룰로오스가 미네랄-단백질염 코팅이 탈착되지 않도록 균체를 바인딩하고 있는 것을 관찰할 수 있다.
<실험예 6: 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 동결건조 생존율 비교>
제조예 2와 실시예 2에서, ①동결건조 수행 전의 바인더 혼합액(히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 트레할로스를 순차적으로 혼합한 후의 조건); ②동결건조 후 프로바이오틱스 분말;의 각 유산균 생균수를 비교하여 용암해수 미네랄 코팅에 의한 동결건조 생존율을 확인하였다. 정확한 생존율 산출을 위해 건조감량법으로 각 바인더 혼합액의 고형분을 측정하여 바인더 혼합액 중의 유산균 생균수에 환산하여 생존율을 구하여 표 1에 기재하였다.
| 구분 | 바인더 혼합액 (CFU/g) | 프로바이오틱스 분말(CFU/g) | 생존율 (%) |
| 제조예 2 | 1.3x1010 | 3.6x109 | 28 |
| 실시예 2 | 4.1x1011 | 3.2x1011 | 78 |
표 1의 결과에 따르면 실시예 2의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말이 제조예 2의 프로바이오틱스 분말보다 동결건조 생존율이 60% 정도 현저하게 높은 것으로 확인된다. 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스는 전공정 배양단계부터 일정 염농도에 스트레스를 받으면서 고농도 생육 및 후공정을 통한 코팅공정을 수행하였기 때문에 이종간 스트레스인 온도에 대해서도 극복할 수 있는 내구성을 갖추었다고 볼 수 있다.
<실험예 7: 용암해수 미네랄 코팅 유산균의 섭취 안정성>
실험예 7-1: 내산성(단독)
염산을 사용하여 Lactobacilli MRS broth(BD) 100ml의 pH를 3.0으로 조절 후 멸균하고, 멸균된 MRS broth 100ml에 펩신(Sigma P7000, 250 Units/mg) 0.4g을 혼합하여 인공위액 배지를 제조하였다.
제조한 인공위액 배지 100ml에 제조예 2, 실시예 2의 프로바이오틱스 분말을 0.5g씩 각각 혼합하였다. 각 혼합액을 즉시 취하여 생리식염수로 희석 후 희석액을 페트리디쉬(Petridish)에 1ml 분주하고 멸균된 Bromo cresol purple agar(BD)배지 20ml을 가하여 굳혔다. 37℃ 정치배양기에서 48시간 배양된 페트리디쉬(Petridish)의 노란색 콜로니를 개수하여 각 프로바이오틱스 분말의 초기 생균수를 확인하였다.
이 후, 각 혼합액을 37℃, 2시간 정치배양하고 배양된 배양액을 취하여 생리식염수로 희석 후 희석액을 페트리디쉬(Petridish)에 1ml 분주하고 멸균된 Bromo cresol purple agar(BD)배지 20ml을 가하여 굳혔다. 37℃ 정치배양기에서 48시간 배양된 페트리디쉬(Petridish)의 노란색 콜로니를 개수하여 생균수를 확인하였다.
각 결과는 하기의 표 2에 나타내었다.
| 구분 | 프로바이오틱스 초기균수 (CFU/g) |
내산성 | ||
| 초기 (CFU/g) | 배양후 (CFU/g) | 생존율 (%) | ||
| 제조예 2 | 3.6 x 109 | 1.6 x 107 | 2.0 x 106 | 12.5 |
| 실시예 2 | 3.2 x 1011 | 1.0 x 109 | 4.8 x 108 | 48.0 |
표 2의 결과에 따르면, 실시예 2의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말이 제조예 2의 프로바이오틱스 분말보다 산성에 대한 내성이 매우 우수함을 알 수 있다(실시예 2에서 약 50%의 생존율 확인, 제조예 2와 비교하여 35.5% 증가).
실험예 7-2: 담즙산성(단독)
멸균된 Lactobacilli MRS broth(BD) 100ml에 제균된 oxgall 용액 0.3 ml을 혼합하여 인공담즙액 배지를 제조하였다.
이후 제조한 인공담즙액 배지 100ml에 제조예 2, 실시예 2의 프로바이오틱스 분말을 0.5g씩 각각 혼합하고, 초기 생균수/ 2시간 정치배양 후의 생균수를 실험예 7-1에서처럼 확인하였으며, 이를 표 3에 나타내었다.
| 구분 | 프로바이오틱스 초기균수 (CFU/g) |
내답즙산성 | ||
| 초기 (CFU/g) | 배양후 (CFU/g) | 생존율 (%) | ||
| 제조예 2 | 3.6x109 | 2.2x107 | 3.1x107 | 141 |
| 실시예 2 | 3.2x1011 | 9.8x108 | 2.4x109 | 244 |
표 3의 결과에 따르면, 실시예 2의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말이 제조예 2의 프로바이오틱스 분말보다 내담즙성 또한 약 103% 가량 더 좋은 것으로 나타난다.
실험예 7-3: 내산성-내담즙산성(연속)
제조예 2, 실시예 2의 프로바이오틱스 분말을 각각 상기 실험예 7-1의 방법에 의하여 내산성 확인시험을 수행하고 배양액을 원심분리하여 상등액을 제거 후 생균을 회수하였다. 회수한 생균을 실험예 7-2의 방법에 의하여 내답즙산성 확인시험을 연속적으로 수행하여 결과를 확인하여 표 4에 나타내었다.
| 구분 | 프로바이오틱스 초기균수 (CFU/g) |
내산성-내담즙산성 | ||
| 초기 (CFU/g) | 배양후 (CFU/g) | 생존율 (%) | ||
| 제조예 2 | 3.6x109 | 1.6x107 | 1.2x107 | 75 |
| 실시예 2 | 3.2x1011 | 1.0x109 | 2.3x109 | 230 |
표 4의 결과에 따르면, 실시예 2의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말이 제조예 2의 프로바이오틱스 분말보다 내산성-내담즙성이 강하기 때문에 155% 이상의 매우 뛰어난 생존율 차이가 나는 것을 알 수 있어 본 발명의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 제조방법의 우수성이 입증된다.
<실험예 8: 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 보관 안정성(온도에 따른 경시적 안정성 비교)>
제조예 2, 실시예 2의 프로바이오틱스 분말을 밀폐보관 용기에 각각 5g씩 소분하여 4℃, 15℃, 25℃, 35℃ 항온항습기(습도 75%)에 4개월간 보관하며 1개월 단위로 유산균 생균수 측정법에 의거하여 생균수를 측정하여 표 5에 기재하였다.
| 제조예 2 | 4℃ | 15℃ | 25℃ | 35℃ |
| 0일(CFU/g) | 3.6x109 | 3.6x109 | 3.6x109 | 3.6x109 |
| 30일(CFU/g) | 3.2x109 | 1.2x109 | 1.2x109 | 2.4x108 |
| 60일(CFU/g) | 2.2x109 | 8.7x108 | 3.3x108 | 4.3x107 |
| 90일(CFU/g) | 1.3x109 | 4.2x108 | 1.5x108 | 1.1x107 |
| 120일(CFU/g) | 1.2x109 | 3.2x108 | 6.2x107 | 5.5x106 |
| 생존율(%) | 33.0 | 8.9 | 1.7 | 0.2 |
| 실시예 2 | 4℃ | 15℃ | 25℃ | 35℃ |
| 0일(CFU/g) | 3.2x1011 | 3.2x1011 | 3.2x1011 | 3.2x1011 |
| 30일(CFU/g) | 3.2x1011 | 2.8x1011 | 2.4x1011 | 7.2x1010 |
| 60일(CFU/g) | 3.1x1011 | 2.7x1011 | 2.3x1011 | 5.3x1010 |
| 90일(CFU/g) | 3.0x1011 | 2.5x1011 | 2.1x1011 | 4.8x1010 |
| 120일(CFU/g) | 2.9x1011 | 2.3x1011 | 2.0x1011 | 4.1x1010 |
| 생존율(%) | 90.6 | 71.9 | 62.5 | 12.8 |
표 5의 결과에 따르면, 실시예 2의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말이 제조예 2의 프로바이오틱스 분말보다 120일 내의 보관안정성이 높은 것으로 확인된다.
<실험예 9: 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 천연미네랄 함량>
용암해수(균주를 배양하지 않은 용암해수 자체), 제조예 2, 실시예 2의 프로바이오틱스 분말 중의 마그네슘, 칼슘 함량을 식약처 건강기능식품공전의 마그네슘, 칼슘 시험법에 의거하여 분석하여 용암해수 유래 천연미네랄 성분의 프로바이오틱스 내포량을 표 6에 비교하였다.
| 구분 | 마그네슘(mg/100g) | 칼슘(mg/100g) |
| 용암해수 | 116 | 42 |
| 제조예 2 | 0.3 | 0.4 |
| 실시예 2 | 182 | 55 |
표 6의 결과에 따르면, 실시예 2의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말에, 배양 시의 용암해수 첨가로 인해 마그네슘과 칼슘이 잘 이입되었음을 확인할 수 있다. 또한 마그네슘, 칼슘은 천연미네랄 중 대표되는 성분으로서, 이 함량 값이 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 함량 값을 대표하는 값이 될 수 있기에, 반복적으로 추가 실험하기도 하였는데, 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말의 미네랄 함량이 0.1~0.5g/100g인 것으로 파악할 수 있다. 이 때, 개별적으로 마그네슘 0.07~0.4g/100g, 칼슘 0.02~0.09g/100g인 것으로도 확인되었다.
<실험예 10: 균주 별 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조조건 확인>
실시예 1 조건으로 유산균 배양 시, 유산균 종배양액으로 락토바실러스 람노서스 균주 외에도 다른 종류의 유산균들이 용암해수 첨가배지에서 모두 배양이 원활하게 되는지를 확인하였다.
이 때, 비교 조건으로 제조예 1의 배양방법으로 제조한 배양액을 제시하였다.
이 결과는 도 6에 나타내었는데, 제조예 1 배양액과 비교하여, 실시예 1의 용암해수 첨가배지 배양 조건에서 실험대상 모든 배양액 내 유산균 생균수가 큰 폭으로 증가하는 것을 확인할 수 있다.
이는 상기 조건의 균주별 배양액들이 최종적으로 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스를 제조하기에 적합한 조건임을 입증한다.
<실험예 11: 탈염용암해수 배지의 미네랄-단백질염 생성 및 유산균 배양액 내의 생균 수 확인>
제조예 1의 기본배지를 제조하는 조건에서 물 대신 탈염 용암해수(대한민국 등록특허 제10-0947637호의 실시예 1 방법 이용)를 배양용수로 이용하여 배지를 제조하였고, 원심분리하여 침전된 미네랄-단백질염의 건조중량을 확인하여 표 7에 나타내었다.
| 배지에 첨가된 배양용수 | 미네랄-단백질염 (㎎/㎖) |
| 용암해수 30%(v/v) (실시예 1 조건) | 16 |
| 탈염 용암해수 100(v/v) | 8 |
또한, 상기 표 7의 배지에 락토바실러스 람노서스 종배양균을 배양하여 얻은 배양액 내 유산균 생균수를 측정하였다. 이 값은 표 8에 나타내었다.
| 배양액 | 유산균 생균수 (CFU/ml) |
| 용암해수 30%(v/v) (실시예 1 조건)를 배양용수로 하여 배양된 것 | 2 x 1010 |
| 탈염 용암해수 100%(v/v)를 배양용수로 하여 배양된 것 | 9 x 108 |
표 7과 표 8의 결과를 확인하면, 탈염 용암해수를 이용하는 것은 그 결과가 배양용수로서 물을 이용하는 제조예 1과 유사하여, 미네랄-단백질염의 생성 및 유산균의 증식에도 거의 영향을 주지 않는 것으로 파악된다.
이상과 같이, 본 발명에 대해 상기 제조예, 실시예 및 실험예를 참조하고 설명하였으나, 이는 예시적인 것에 불과하며, 본 발명에 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 타 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호범위는 첨부된 특허 청구 범위의 기술적 사항에 의해 정해져야 할 것이다.
Claims (11)
- (제1단계) 용암해수가 30~70%(v/v) 포함된 물을 배양용수로 이용하여 제조된 유산균 배양용 배지를 준비하는 단계;
(제2단계) 상기 유산균 배양용 배지에 유산균을 접종하고 배양하여 배양액을 얻는 단계; 및,
(제3단계) 상기 배양액을 원심분리하여 얻은 침전물을 동결건조하는 단계;를 포함하는 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법으로서,
상기 제3단계에서 원심분리를 통해 회수된 침전물은 미네랄-단백질염과 균체의 혼합물로서, 침전물 회수 이후 교반 과정에 따른 균질화를 통해 미네랄-단백질로 코팅된 균체를 얻는 과정이 더 수행되는 것이 특징인 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법. - 제1항에 있어서,
제1단계의 배지는, 구성 성분으로, 포도당, 효모추출물, 소이펩톤, 카제인이 포함되고, 상기 구성 성분을 용암해수가 30~70%(v/v) 포함된 물에 용해하고 멸균하여 미네랄-단백질염이 형성된 유산균 배양용 배지인 것을 특징으로 하는 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 제2단계의 유산균은 락토바실러스 속 (Lactobacillus sp.), 비피도박테리움 속 (Bifidobacterium sp.), 스트렙토코커스 속 (Streptococcus sp.), 락토코커스 속 (Lactococcus sp.), 엔테로코커스 속 (Enterococcus sp.), 페디오코커스 속 (Pediococcus sp.) 및 바이셀라 속 (Weissella sp.)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법. - 제1항에 있어서,
상기 제2단계의 유산균 배양은 유가배양(fed-batch culture) 방법으로 수행되는 것을 특징으로 하는 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 제3단계에서 침전물 회수 이후 교반 과정에 따른 균질화를 통해 미네랄-단백질로 코팅된 균체를 얻는 과정이 더 수행된 후,
상기 미네랄-단백질로 코팅된 균체에 바인더로서 30~70%(v/v) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 수용액을 첨가하여 다시 교반한 후, 동결보호제로서 트레할로스를 첨가하여 동결건조를 수행하는 것을 특징으로 하는 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스의 제조방법. - 삭제
- 제1항 내지 제4항, 제6항 중 어느 한 항의 방법으로 제조한 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스.
- 제8항에 있어서,
상기 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말의 미네랄 함량은 0.1~0.5 중량%인 것을 특징으로 하는 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스. - 제8항의 용암해수 미네랄 코팅 프로바이오틱스 분말을 함유하는 식품.
- 제10항에 있어서,
상기 식품은 장내 유산균 증식용, 장내 유해균 억제용 또는 배변활동 증진용 건강기능식품인 것을 특징으로 하는 식품.
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