KR102061382B1 - 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물의 합성 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 베타-턴 환상 펩티도미메틱 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물의 합성{SYNTHESIS OF BETA-TURN PEPTIDOMIMETIC CYCLIC COMPOUNDS}
관련 출원 정보
본 특허 출원은 2012년 6월 22일자로 출원된 출원번호 61/663,387호에 대해 우선권 이익을 주장하며, 그 전체가 참고로 명백히 포함된다.
기술 분야
본 발명은 베타-턴 환상 펩티도미메틱 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
비록 특정 베타-턴 환상 펩티도미메틱 화합물의 합성은 알려져 있지만, 이들 방법론(methodologies)은 수 그램 및 수 킬로그램 양의 화합물 대규모 생산에 적용될 때, 생체 내(in vivo) 연구 및 임상 연구가 필요하며, 어려움이 발생하고, 특히 이량체 부산물의 형성에 대하여 발생한다.
베타-턴 환상 펩티도미메틱 화합물 클래스의 여러 화합물의 유망한 약리학적 활성을 고려하면, 새로운 합성 방법론(methodology)의 개발에 대한 필요성이 존재(exits)하며, 이는 보다 효율적인 생산을 가능하게 한다.
따라서 본 발명의 일측면은 베타-턴 환상 펩티도미메틱 화합물의 제조를 위한 새로운 합성 방법을 제공하는 것이며, 이는 개시된 한계를 극복한다. 본 발명의 또 다른 측면은 상업적으로 실시가능한 이들 화합물을 생산하는 방법을 제공하는 것이다.
다양한 양태에서, 본 발명은 베타-턴 환상 펩티도미메틱 화합물의 합성 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 상기 방법에서 유용한 중간체 화합물을 제공한다. 제조 방법 및 신규 중간체는 도 1(반응식 1)에 나타낸 양태에 도시되어 있다.
본 발명의 특정 양태는 하기 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물 제조 방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112015006452412-pct00001
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 제공하는 단계
[화학식 3]
Figure 112015006452412-pct00002
(b) 분자 내 방향족 친핵성 치환으로 하기 화학식 4의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 형성하기 위해 상기 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 고리화하는 단계
[화학식 4]
Figure 112015006452412-pct00003
; 및
(c) 상기 화학식 4의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물에서 아미노산 측쇄 보호기를 탈보호하는 단계;
여기서:
R1 및 R3 는 독립적으로 수소, C1 내지 C6 알킬, 아릴, 또는 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기일 수 있고;
R2 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있으며, 또는 R1 및 R2 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성할 수 있으며, 또는 R3 및 R4 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성할 수 있고;
R5, R6 및 R7 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있고;
Y 는 수소, -NO2, - COOR8, -OC(R8)3, -SO3R8, 또는 -SO2R8 일 수 있고;
각각의 R8 는 알킬 또는 아릴일 수 있고;
X 는 O, N, S, P, Se, C, C1 내지 C6 알킬렌, SO, SO2 또는 NH 일 수 있고;
Z 는 F, Cl, Br 또는 I 일 수 있고;
R11 및 R13 는 독립적으로 수소 또는 보호기일 수 있고;
W1 및 W3 는 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기일 수 있으며, R11 및 R13 에 대한 부착점에 각각 수소 원자 하나가 적고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고; 그리고
L2 는 H, NH2, OH, SH, COOH, NH-CH2-COOH, C1 내지 C6 알킬, 또는 C1 내지 C6 아릴일 수 있다.
특정 양태에서, 하기 화학식 2의 고체 지지체에 부착된 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물이 제공된다:
[화학식 2]
Figure 112015006452412-pct00004
여기서:
R2 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있으며, 또는 W1 및 R2 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성할 수 있으며, 또는 W3 및 R4 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성할 수 있고;
R5, R6 및 R7 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있고;
Y 는 수소, -NO2, -COOR8, -OC(R8)3, -SO3R8, 또는 -SO2NR8 일 수 있고;
여기서 각각의 R8 는 독립적으로 알킬 또는 아릴일 수 있고;
X 는 O, N, S, P, Se, C, C1-C6 알킬렌, SO, SO2 또는 NH 일 수 있고;
Z 는 F, Cl, Br 또는 I 일 수 있고;
R11, R12 및 R13 는 독립적으로 수소 또는 보호기일 수 있고;
W1 및 W3 는 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기일 수 있고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고; 그리고
L1 은 존재하지 않거나, NH, O, S, COO-, NH-CH2-COO-, C1 내지 C6 알킬렌, 또는 C1 내지 C6 아릴렌일 수 있고;
여기서 상기 고체 지지체는 2-클로로트리틸 클로라이드 (2-CTC), 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA (HMPB-MBHA), 9-Fmoc-아미노-잔텐-3-일옥시-메리필드 수지 (Sieber Amide), 트리틸 알코올, 4-메틸트리틸 클로라이드, 4-메톡시트리틸 클로라이드, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지 (링크 산 수지), 2-메톡시-4-알콕시벤질 알코올 수지 (사스린 수지), 3-(N-Fmoc-N-메톡시)프로필-아미도메틸 수지 (Weinreb 아미드 수지)로 이루어지는 군에서 선택되는 작용기를 포함하는 수지이다.
특정 양태에서, 하기 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물이 제공된다:
[화학식 3]
Figure 112015006452412-pct00005
여기서:
R2 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있으며, 또는 W1 및 R2 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성할 수 있으며, 또는 W3 및 R4 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성할 수 있고;
R5, R6 및 R7 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있고;
Y 는 수소, -NO2, -COOR8, -OC(R8)3, -SO3R8, 또는 -SO2NR8 일 수 있고;
각각의 R8 는 독립적으로 알킬 또는 아릴일 수 있고;
X 는 O, N, S, P, Se, C, C1 내지 C6 알킬렌, SO, SO2 또는 NH 일 수 있고;
Z 는 F, Cl, Br 또는 I 일 수 있고;
R11 및 R13 는 독립적으로 수소 또는 보호기일 수 있고;
W1 및 W3 는 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기일 수 있으며, R11 및 R13 에 대한 부착점에 각각 수소 원자 하나가 적고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고; 그리고
L2 는 H, NH2, OH, SH, COOH, NH-CH2-COOH, C1 내지 C6 알킬, 또는 C1 내지 C6 아릴일 수 있다.
특정 양태에서, 하기 화학식 4의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물이 제공된다:
[화학식 4]
Figure 112015006452412-pct00006
여기서:
R2 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있으며, 또는 W1 및 R2 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성할 수 있으며, 또는 W3 및 R4 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성할 수 있고;
R5, R6 및 R7 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬일 수 있고;
Y 는 수소, -NO2, -COOR8, -OC(R8)3, -SO3R8, 또는 -SO2NR8 일 수 있고;
각각의 R8 는 독립적으로 알킬 또는 아릴일 수 있고;
X 는 O, N, S, P, Se, C1 내지 C6 알킬렌, SO, SO2 또는 NH 일 수 있고;
Z 는 F, Cl, Br 또는 I 일 수 있고;
R11 및 R13 는 독립적으로 수소 또는 보호기일 수 있고;
W1 및 W3 는 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기일 수 있으며, 수소 원자 하나가 적고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5일 수 있고; 그리고
L2 는 H, NH2, OH, SH, COOH, NH-CH2-COOH, C1 내지 C6 알킬, 또는 C1 내지 C6 아릴일 수 있다.
도면의 설명
도면은 본 명세서에에 기술된(discussed) 다양한 양태의 제한으로서가 아닌, 한 예로서, 일반적으로 설명한다.
도 1은 본 발명의 양태에 따른 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물 합성 방법의 일반적인 개략도(schematic illustration)이다.
도 2는 본 발명의 양태에 따라 2-클로로트리틸 클로라이드 (2-CTC) 수지를 이용하여 D3 구조의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하기 위한 예시 반응 도식이다.
본 발명의 상세한 설명
정의:
본원에 사용된 용어, "일(a)" 또는 "일(an)" 은 통상의 특허 문헌에서처럼 사용되며, 하나 또는 하나 이상을 포함하며, "적어도 하나" 또는 "하나 이상"의 다른 예시 또는 사용과 독립적이다.
본원에 사용된, 용어 "약" 은 대략(approximately), 대개(nearly), 거의(almost), 또는 동일한 것의 부근이거나 명시된 것과 동일한 양을 나타낸다.
본원에 사용된, 용어 "비천연 아미노산" 은 상기 기재된 천연 아미노산이 아닌 모든 아미노산을 나타낸다. 이러한 아미노산은 19개의 광학 활성의 D-이성질체 및 상기 기재된 자연적으로 발생하는 아미노산인 글라이신을 포함한다. 비천연 아미노산은 또한 호모세린, 호모시스테인, 시트룰린, 2,3-디아미노프로피온산, 히드록시프롤린, 오르니틴, 노르류신, 및 티록신을 포함한다. 추가의 비천연 아미노산은 당해 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 비천연 아미노산은 D- 또는 L-이성질체일 수 있다. 비천연 아미노산은 또한 알파 아미노산, 베타 아미노산 또는 감마 아미노산일 수 있다. 비천연 아미노산은 또한 번역 후 변형된 아미노산(post-translationally modified amino acids)일 수 있으며, 예로서, 인산화된 세린, 트레오닌 또는 타이로신, 아실화된 라이신, 또는 알킬화된 라이신 또는 아르기닌이 있다. 번역 후 변형된 아미노산(post-translationally modified amino acids)의 많은 형태는 공지되어 있다.
본원에 사용된, 용어 "보호기" 는 특정 작용 모이어티를 의미하며, 예를 들어, O, S, 또는 N, 이는 일시적으로 차단되어 반응이 선택적으로 다작용성 화합물의 다른 반응 자리에서 실시될 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "양자성 용매" 는 히드록실기의 산소에 부착되거나 아민기의 질소에 부착된 수소를 포함하는 용매를 나타낸다. 이러한 용매는 H+ (양성자) 를 줄(donate) 수 있다. 양자성 용매의 예로는 물, 에탄올, tert-부탄올, 및 디에틸아민이 포함된다.
본원에 사용된, 용어 "비양자성 용매" 는 히드록실기의 산소에 부착되거나 아민기의 질소에 부착된 적거나 없는 수소를 포함하는 용매를 나타낸다.
본원에 사용된, 용어 "고리" 는 원자가 환상 형태 화학식으로 배열된 화합물을 의미한다.
본원에 사용된, 용어 "알킬" 은 탄화수소기를 의미하며, 이는 정해진 탄소 원자 수 (예를 들어, C1-C6 는 1 내지 6의 탄소 원자) 를 가진 선형, 환상, 분지형, 또는 이의 조합일 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸, 노일 등을 포함한다. 알킬기는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "알킬렌" 은, 두개 이상의 위치에 부착된 포화 탄화수소의 직선 또는 분지형 체인으로부터 유래된 포화 지방족기를 나타낸다, 예로서, 메틸렌 (-CH2-) 이 있다.
본원에 사용된, 용어 "알릴" 은 알릴기 (예를 들어, CH2=CH-CH2-) 를 포함하는 화합물을 나타낸다.
본원에 사용된, 용어 "아릴" 은 한개, 두개 또는 세개의 고리를 포함하는 카보환상 방향족계를 의미하며, 여기서 이러한 고리는 펜던트(pendant) 방식으로 함께 부착될 수 있거나 융합될 수 있다. 용어 "아릴" 은 방향족 라디칼을 포함하며, 예로서, 벤질, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 아눌레닐(annulenyl), 아줄레닐, 테트라히드로나프틸, 및 바이페닐이 있다. 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "아릴렌" 은 수소 원자의 추상(abstracting)에 의해 아릴 (상기에서 정의된 것과 같은) 에서 유래된 임의의 2가기를 나타낸다.
기가 "널(null)"로 정의될 때, 이는 상기 기가 존재하지 않는 것을 의미한다.
기가 치환될 때, 치환기는, 한정 없이, 하기 기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기이거나, 기의 특정 지정된 세트, 단독 또는 조합을 포함한다: 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 헤테로알킬, 저급 헤테로사이클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알케닐, 저급 할로알키닐, 저급 퍼할로알킬, 저급 퍼할로알콕시, 저급 사이클로알킬, 페닐, 아릴, 아릴옥시, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 옥소, 저급 아실옥시, 카르보닐, 카르복실, 저급 알킬카르보닐, 시아노, 수소, 할로겐, 히드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 아미도, 니트로, 씨올, 저급 알킬씨오, 아릴씨오, 저급 알킬설피닐, 저급 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴씨오, 설포네이트, 설폰산, 3치환형(trisubstituted) 실릴, N3, SH, SCH3, C(O)CH3, 피리디닐, 씨오펜, 퓨라닐, 저급 카바메이트, 및 저급 요소(urea).
본 발명의 이해의 명확성 및 도움의 목적을 위해, 본원에 개시되고 청구된 바와 같이, 하기 용어 및 약어가 아래에 정의된다:
Boc : t-부틸옥시카르보닐
Cbz : 벤질옥시카르보닐
CTC : 클로로트리틸 클로라이드
DBU : 1,8-디아조바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM : 디클로로메탄
DIC : 1,3-디이소프로필카르보디이미드
DIEA : N,N-디이소프로필에틸아민
DIPEA : N,N-디이소프로필에틸아민
DMF : 디메틸포르아미이드
Fmoc : 9-플루오레닐메톡시카르보니
HBTU : O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트
HMPB-MBHA : 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA, 또는 4-(4-히드록시메틸-3- 메톡시페녹시)-부티릴-p-메틸-벤지드릴아민
HOBt : N-히드록시벤조트리아졸
Mtt : 메틸트리틸
Pbf : 펜타메틸디히드로벤조퓨란설포닐
SPPS : 고체상 펩티드 합성
TBAF : 테트라부틸암모늄 불화물
TBDMS : tert-부틸디메틸실란
tBu : tert-부틸 에스테르
TFA : 트리플루오로아세트산
THF : 테트라하이드로퓨란
TIS : 트리이소프로필실란
TMG : 테트라메틸구아니딘
Trt : 트리틸
도 1은 도식 1을 나타내며, 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하기 위해 조사된 일반 경로를 도시하고, 다음 단계를 포함한다: (a) 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 제공하는 단계; (b) 분자 내 방향족 친핵성 치환으로 화학식 4의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 형성하기 위해 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 고리화 하는 단계; 및 (c) 화학식 4의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물에서 아미노산 측쇄 보호기를 탈보호하는 단계.
특정 양태에서, 본 발명은 14개 내지 16개 고리 원자의 거대환상 고리를 가진 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 R1 및 R3 가 아미노산 측쇄 치환기인 화합물을 제공한다. 일반적으로, R1 및 R3 는 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산에서 유래된다. 예를 들어, R1 및 R3 는 독립적으로 20개의 자연적으로 발생하는 단백질 아미노산 (천연) 일 수 있으며, 또는 변형된 아미노산 (비천연) 일 수 있고, 어느 하나의 거울상 이성질체 배열일 수 있다. 상기 20개의 천연 아미노산은 알파-아미노산으로 이는 글라이신 (Gly), 알라닌 (Ala), 발린 (Val), 류신 (Leu), 이소류신 (Ile), 라이신 (Lys), 아르기닌 (Arg), 히스티딘 (His), 프롤린 (Pro), 세린 (Ser), 트레오닌 (Thr), 페닐알라닌 (Phe), 타이로신 (Tyr), 트립토판 (Trp), 아스파트산 (Asp), 글루탐산 (Glu), 아스파라긴 (Asn), 글루타민 (Gln), 시스테인 (Cys) 및 메티오닌 (Met) 을 포함한다. 알파-아미노산의 포괄적인(generic) 구조는 화학식 A에 의해 설명된다: H2NCH(R*)COOH. R* 은 상기 아미노산의 측쇄 치환기를 나타내며, 이는 본 명세서에서 R1 또는 R3 중 하나로 언급된다.
비천연 아미노산은 일반적으로 화학식 A의 구조이며, 여기서 상기 R* 기는 상기 20개의 천연 아미노산에 사용된 것을 제외한 것이다. 예를 들어, Biochemistry by L. Stryer, 31(1 ed. 1988), Freeman and Company, New York, 에 20개의 천연 아미노산의 구조에 대한 것을 본다. 비천연 아미노산 또한 상기 20개의 알파-아미노산 이외에 자연적으로 발생하는 화합물일 수 있다.
이러한 비천연 아미노산은 19개의 광학 활성의 D-이성질체 및 상기 기재된 자연적으로 발생하는 아미노산인 글라이신이 포함된다. 비천연 아미노산은 또한 호모세린, 호모시스테인, 2,3-디아미노프로피온산, 시트룰린, 히드록시프롤린, 오르니틴, 노르류신, 및 티록신을 포함한다. 추가의 비천연 아미노산은 당해 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 비천연 아미노산은 D- 또는 L-이성질체일 수 있다. 비천연 아미노산은 또한 화학식 B를 가지는, H2N(CH)n(R*)COOH 여기서 n은 2 또는 3 이고, R* 는 20개의 단백질 구성원 아미노산(proteinogenic amino acids) 이거나 20개의 천연 아미노산에서 사용된 것을 제외한 치환기를 나타낸다, 베타 아미노산 또는 감마 아미노산일 수 있다. 비천연 아미노산은 또한 번역 후 변형된 아미노산(post-translationally modified amino acids)일 수 있으며, 예로서, 인산화된 세린, 트레오닌 또는 타이로신, 아실화된 라이신, 또는 알킬화된 라이신 또는 아르기닌이 있다. 번역 후 변형된 아미노산(post-translationally modified amino acids)의 많은 형태는 공지되어 있다.
특정 양태에서, 상기 방법은 R1 및 R3 가 독립적으로 상이한 두 아미노산의 측쇄 치환기인 화합물을 제공한다. 이러한 양태 중 일부에서, R1 및 R3 는 독립적으로 라이신, 글루탐산, 타이로신, 이소류신, 아스파라긴, 아르기닌 또는 트레오닌 측쇄 치환기이다. 특정 양태에서, R1 및 R3 는 독립적으로 글루탐산, 라이신, 이소류신 또는 아르기닌 측쇄 치환기이다. 일양태에서, R1 및 R3 는 독립적으로 글루탐산 또는 라이신 측쇄 치환기이다. 다른 양태에서, R1 및 R3 는 독립적으로 이소류신 또는 아르기닌 측쇄 치환기이다.
일반적으로, 상기 아미노산 측쇄 치환기 (R1 및 R3) 는 본 발명의 베타-턴 환상 펩티도미메틱 화합물을 제조하는 방법의 고리화 단계에 앞서 적합한 보호기 (R11 및 R13, 각각) 에 의해 보호된다. 아미노산 측쇄 치환기, R1 및 R3, 가 보호되었을 때, 그것들은 각각 W1R11 및 W3R33 로 표현되며, W1 및 W3 은 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기이고, R11 및 R13 에 대한 부참점에 각각 수소 원자가 하나 적다. 상기 수소 원자는 보통 작용기에서 발견되며, 예로서 상기 아미노산 측쇄 치환기의 카르복실산, 아민, 씨올, 아미드, 히드록실 및 구아니딘이 있다.
본 발명에 기재된 방법의 임의의 단계에서 합성과 연관된 임의의 분자의 임의의 다른 민감성 반응기의 아미노산 측쇄 보호는 당해 분야에 공지된 종래의 보호기를 사용하여 달성될 수 있으며, 예로서, 이들은 T. W. Greene & P. G. M. Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis 1991, John Wiley and Sons, New-York); 및 Sewald and Jakubke (Peptides: chemistry and Biology, 2002, Wiley-VCH, Wheinheim p. 142)에 기재되어 있다. 예를 들어, 알파 아미노산 보호기는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 아실 타입 보호기 (예를 들어, 트리플루오로아세틸, 포르밀, 아세틸), 지방족 우레탄 보호기 (예를 들어, t-부틸옥시카르보닐 (Boc), 사이클로헥실옥시카르보닐), 방향족 우레탄 타입 보호기 (예를 들어, 플루오레닐-9-메톡시-카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), Cbz 유도체) 및 알킬 타입 보호기 (예를 들어, 트리페닐 메틸, 벤질) 이 포함된다.
아미노산 측쇄 보호기는 세린, 트레오닌, 및 타이로신에 대해 tert-부틸 에테르; 라이신, 트립토판, 및 히스티딘에 대해 Boc; 세린, 트레오닌 아스파라긴, 글루타민, 시스테인 및 히스티딘에 대해 트리틸; 아스파테이트 및 글루타메이트에 대해 tert-부틸 또는 알릴 에스테르, 아르기닌에 대해 Pbf; 트레오닌 및 세린에 대해 벤질; 타이로신, 트레오닌, 세린, 아르기닌, 및 라이신에 대해 Cbz; 세린 및 트레오닌에 대해 알킬 실란을 포함할 수 있으며; 모든 다른 보호기는 당해 분야에서 널리 공지되어 있다.
특정 양태에서, 상기 방법은 R11 및 R13 가 독립적으로 트리플루오로아세틸, 포르밀, 아세틸, t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 사이클로헥실옥시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시-카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), Cbz 유도체, 트리페닐, 메틸, 벤질, 알릴옥시카르보닐, tert-부틸, 알킬 실란 및 알릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 R1 이 글루탐산 측쇄 치환기이며, R11 이 알릴 또는 tert-부틸인 화합물을 제공한다. 이러한 양태의 일부에서, R1 은 글루탐산 측쇄 치환기이며, R11 은 tert-부틸이다.
특정 양태에서, 상기 방법은 R3 가 라이신 측쇄 치환기이며, R13 이 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 또는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 인 화합물을 제공한다. 이러한 양태의 일부에서, R3 는 라이신 측쇄 치환기이며, R13 는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC) 이다.
상기 보호기는 당해 분야에서 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 특정 양태에서, 상기 아미노산 측쇄 R1 및 R3 의 보호기는 고체 지지체로부터 펩티도미메틱 화합물을 분열하기 위해 사용되는 조건 하에서 제거되지 않는다. 이러한 양태의 일부에서, 상기 아미노산 측쇄 R1 및 R3 의 보호기는 고체 지지체로부터 펩티도미메틱 화합물을 분열하기 위해 사용되는 동일한 산성 조건 하에서 제거되지 않는다.
특정 양태에서, 상기 방법은 R2 및 R4 가 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬인 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 R5, R6 및 R7 이 수소인 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 X 가 O, S 또는 NH 인 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 L1/L2 가 호모 이작용성 화합물(homo bi-functional compound)에 의해 상기 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물의 이량체를 효과적으로 형성하는 연결기인 화합물을 제공한다. 적합한 L1 은 존재하지 않거나, NH, O, S, COO, NH-CH2-COO-, C1 내지 C6 알킬렌, 또는 C1 내지 C6 아릴렌을 포함한다. 특정 양태에서, L1 은 NH-CH2-COO- 이다. 적합한 L2 는 H, NH2, OH, SH, COOH, NH-CH2-COOH, C1 내지 C6 알킬, 또는 C1 내지 C6 아릴을 포함한다. 특정 양태에서, L2 는 NH-CH2-COOH 이다.
특정 양태에서, 상기 방법은 n 이 1인 화합물을 제공한다.
특정 양태에서, 상기 방법은 Y 가 화학식의 벤젠 고리에서 아미드기의 부착점에 관련된 메타 자리에 부착되는 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, Y 는 -NO2 이다.
특정 양태에서, 상기 방법은 Z 가 화학식의 벤젠 고리에서 아미드기의 부착점에 관련된 오쏘 자리에 부착되는 화합물을 제공한다. 특정 양태에서, Z 는 F 이다.
고체 지지체로부터 분열
도 1을 참조하면 (도식 1), 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열을 통해 얻어질 수 있으며, 여기서 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 하기 구조를 갖는다:
[화학식 2]
Figure 112015006452412-pct00007
상기 고체 지지체로부터 분열은 산, 염기, 또는 친핵체의 존재 하에서 실시될 수 있다.
분열 용액(cleaving solution)을 처리할 때, 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 고체 지지체로부터 분열되며, 이는 선형 펩티도미메틱 중간체 3을 수득하기 위해 연결기, L1, 를 통해 부착된다.
상기 고체 지지체는 2-클로로트리틸 클로라이드 (2-CTC), 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA (HMPB-MBHA), 9-Fmoc-아미노-잔텐-3-일옥시-메리필드 수지 (Sieber Amide), 트리틸 알코올, 4-메틸트리틸 클로라이드, 4-메톡시트리틸 클로라이드, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지 (링크 산 수지), 2-메톡시-4-알콕시벤질 알코올 수지 (사스린 수지), 3-(N-Fmoc-N-메톡시)프로필-아미도메틸 수지 (Weinreb 아미드 수지)와 같은 작용기를 포함하는 수지일 수 있다. 특정 양태에서, 상기 수지는 2-클로로트리틸 클로라이드 (2-CTC) 또는 2-메톡시-4-알콕시벤질 알코올 수지 (사스린 수지) 작용기를 포함한다.
본 발명에서 고체 지지체로 사용된 수지는 적어도 0.75 mmol/g 의 작용기 로딩을 가질 수 있으며, 예를 들어, 1.0 mmol/g 내지 2.0 mmol/g, 또는 1.2 mmol/g 내지 1.6 mmol/g 일 수 있다.
일반적으로, 상기 수지는 불용성 중합체이며, 예로서, 가교 폴리스티렌/1% 디비닐벤젠 공중합체이다. 그러나, 폴리스티렌계 이외의 중합체 또한 고체 지지체로서 사용될 수 있으며, 예로서, 순수하거나 혼합된 PEG 수지 (예를 들어, Tentagel, NovaPEG 및 NovaSyn 수지) 일 수 있다. 이들 비-폴리스티렌계 중합체는 다양한 상이한 용매 중에서 더 나은 팽윤 특성(swelling properties)을 제공할 수 있다.
기능성 아미노산 측쇄가 더 안정한 보호기, 분열되지 않거나 탈보호되지 않기 위해 수지로부터 펩티드의 분열을 위해 필요한 조건하에서, 를 이용하여 보호되는 중에 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 불안정한 결합, 예로서, 산 불안정 에스테르 결합, 을 통해 수지에 부착된다. 이러한 기능성 아미노산 측쇄는 작용기상의 강산 불안정 보호기로 보호될 수 있다. 상기 기능성 아미노산 측쇄에 사용된 보호기는 본원에 기재되어 있다. 따라서, 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물의 분열은 화학식 2에 존재하는 보호된 작용기 R11 및 R13 의 특정 탈보호를 야기하지 않는다.
특정 양태에서, 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열은 약산성 조건에서 수행된다. 분열 용액은 약 0.01% 내지 약 50% (v/v), 0.1% 내지 10% (v/v), 또는 0.5% 내지 5% (v/v) 의 산, 예로서, 트리플루오로아세트산 (TFA), 또는 아세트산, 을 함유할 수 있다.
화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열은 서로 상이한 용매 시스템에서 실시될 수 있다. 상기 용매 시스템은 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물이다. 상기 용매 시스템은 극성, 비양자성 용매를 포함하며, 예로서, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란 및 이의 혼합물이다.
스케빈저(scavenger)는 반응 중에 형성된 알킬-카르베늄 이온에 의한 X 기의 알킬화를 방지하기 위하여 분열 용액에 첨가될 수 있다. 적합한 스케빈저(scavenger)는, 이에 한정되진 않지만, 트리이소프로필실란 (TIS), 씨오아니솔, 트리알킬실란 (예를 들어, 트리메틸실란, 트리에틸실란), 또는 이의 혼합물이 포함된다. 일양태에서, 스케빈저(scavenger)는 트리이소프로필실란 (TIS) 이다.
특정 양태에서, 상기 약산성 용액은 10%, 5%, 또는 3% 이하의 산 및 스케빈저(scavenger)의 혼합물을 함유한다. 고체 지지체로부터 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열에 사용된 약산성 용액 중에서 산성 물질과 스케빈저(scavenger)의 상대 부피비는 약 1:1 내지 약 1:3, 또는 약 1:2 일 수 있다. 일양태에서, 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열은 10% 이하의 TFA 및 TIS 혼합물을 약 1:1 내지 1:5의 부피비로 포함하는 용액 중에서 수행된다.
특정 양태에서, 말단 작용기 X 는 보호될 수 있다 (예를 들어, R12 가 보호기일 때). 특정 양태에서, 언제(when) X 는 O 이고, R12 는 트리틸 (Trt) , tert-부틸디메틸실란 (TBDMS) , 또는 화학식에 존재하는 다른 보호기의 탈보호를 야기하지 않는 조건 하에서, 예로서, 약산성 조건, 제거될 수 있는 보호기이다. 이러한 양태의 일부에서, 언제(when) X 는 O 이고. R12 는 트리틸 (Trt), 또는 tert-부틸디메틸실란 (TBDMS) 이다. 특정 양태에서, X 는 S 이고, R12 는 트리틸이다. 특정 양태에서, X 는 NH 이고, R12 는 4-메틸트리틸 (Mtt) 이다.
특정 양태에서, 말단 작용기 X 는 고체 지지체로부터 분열하기 위해 사용된 분열 용액 처리시 탈보호 될 수 있으며, 이렇게 하여(thus) 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 수득하였다.
고리화
본 발명의 일측면에서, 고리화 반응은 용액상 중에서 수행된다. 상기 고리화 반응은 선형 펩티도미메틱 중간체 3이 고체 지지체로부터 분열된 후에 수행되기 때문에, 수지의 로딩은 이량체 부산물 형성을 조절하는데 중요하지 않다. 이 때문에, 2 mmol/g 만큼 높은 작용기 로딩을 가진 치환 등급의 수지가 고체 지지체로서 선택된다. 더 높은 로딩 수지의 사용은 합성 수율을 향상시키며, (예를 들어, 수지의 그램수에 대한 생성된 화합물의 비율이 증가한다) , 따라서 생산 비용을 감소시킨다. 상기 고리화 반응은 친핵체 X 에 의해 방향족 친핵성 치환 반응을 통하여 실시될 수 있다.
상기 고리화 반응은 극성 양자성 용매 중에서 수행될 수 있으며, 예로서, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, DMF, DCM/DMF 의 혼합물, 또는 이의 혼합물이 있다. 상기 DCM/DMF 의 혼합물은 약 5:95 내지 약 95:5의 비율, 약 70:30 내지 약 95:5의 비율, 약 80:20 내지 약 90:10의 비율에서 사용될 수 있다. 상당한(Significant) 양의 물 및 메탄올과 같은 용매는 그것들이 친핵체로서 작용하여 고리화를 방해할 수 있기 때문에 피해야한다. 일양태에서, 상기 고리화 반응은 물의 부재 하에서 수행된다. 일양태에서, 상기 고리화 반응은 메탄올의 부재 하에서 수행된다. 일양태에서, 상기 고리화 반응은 물 및 메탄올의 부재 하에서 수행된다.
특정 양태에서, 상기 고리화 반응은 염기-촉매 고리화 반응(base-catalyzed cyclization reaction)이다. 상기 고리화 반응에서 상기 염기의 역할은 작용기 X 의 친핵성 특성을 증가시키기 위한 것이다. 염기의 예로서, K2CO3, CsCO3, CsF, 테트라부틸암모늄 불화물 (TBAF), 테트라메틸구아니딘 (TMG)이 사용될 수 있다.
상기 고리화 단계의 중요한 측면은 이량체 부산물의 형성을 피하기 위한 반응 도중에 선형 펩티도미메틱 중간체 3의 농도를 조절하는 것이다. 상기 고리화 반응이 높은 농도의 선형 펩티도미메틱 중간체 3 하에서 수행될 때, 예를 들어, 0.05 M 초과, 분자 내 반응 속도가 증가하고, 따라서 이량체 부산물 형성 속도를 가속한다. 결과적으로, 이량체의 형성을 피하기 위하여, 상기 고리화 반응은 0.05 M 이하의 농도에서 수행될 수 있으며, 특히, 0.03 M 이하의 농도에서 수행될 수 있거나, 0.02 M 이하의 농도에서 수행될 수 있다. 이러한 낮은 농도 (예를 들어, 높은 희석도) 는 많은 양의 용매를 사용하여 달성될 수 있다. 대신에, 상기 고리화 반응은 선형 펩티도미메틱 중간체 3 을 반응 매체에 천천히 첨가하여 수행될 수 있으며, 이는 많은 양의 용매 사용을 피할 수 있다.
상기 고리화 반응은 실온에서 실시될 수 있다. 실온에서 반응 시간은 고리 크기, 반응과 관련된 친핵체, 염기 및 용매에 따라 24시간에서 48시간까지 달라질 수 있다. 상기 반응을 더 높은 온도로 가열하면, 예를 들어, 40℃ 내지 60℃, 반응 시간을 1-5 시간으로 감소시킨다. 특히, 고리화 반응 용액이 약 45℃ 내지 55℃ 에서 실시될 때, 반응 시간은 2-4 시간으로 감소될 수 있다. 일반적으로, 고리화 반응은 20℃ 내지 65℃, 25℃ 내지 60℃, 또는 45℃ 내지 55℃ 의 온도에서 실시된다.
상기 반응은 선형 펩티도미메틱 중간체 3 및 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물이 서로 상이한 보유 시간 (retention time) , 질량, 및 UV 프로필 (UV profile)을 가지고 있기 때문에 분석 HPLC (analytical HPLC), LC-MS 또는 UV 로 모니터 될 수 있다. 고리화가 완료되면, 용액은 염기를 제거하기 위해, 예를 들어, 셀라이트 패드 (Celite pad)를 통해 여과될 수 있다. 필터는 용매, 예를 들어, THF, 로 세척할 수 있으며, 유기층은 수집되고 진공 하에서 증발된다.
탈보호
아미노산 측쇄 보호기의 최종 탈보호를 위해, 상기 화학식 4의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물은 화학식에 존재하는 보호기의 타입에 따라 적절한 시약으로 처리된다. 일양태에서, 강산성 용액이 사용된다. 일반적으로, 상기 강산성 용액은 50% 초과의 TFA를 포함한다. TFA는 물 또는 유기 용매중에 용해될 수 있으며, 예로서, DCM, THF, 등이다. 특정 양태에서, 상기 강산성 용액은 90:10 내지 99:1, 90:10 내지 95:5, 또는 약 95:5 부피비의 TFA:H2O 조성을 갖는다.
특정 양태에서, 상기 강산성 용액은 스케빈저 (scavenger) 를 추가로 포함하며, 예로서, 트리이소프로필실란 (TIS), 씨오아니솔, 트리알킬실란 (예를 들어, 트리메틸실란, 트리에틸실란), 또는 이의 혼합물이다. 일양태에서, 상기 스케빈저 (scavenger) 는 트리이소프로필실란 (TIS) 이다. 탈보호 후, 조 생성물(crude product)은 0℃ 이하에서 에테르 또는 메틸tert-부틸에테르를 사용하여 침전될 수 있고, 예를 들어, 약 -20℃에서, 그런 다음 역-상 HPLC (RP-HPLC)에 의해 여과되고 정제될 수 있다.
일특정 측면에서, 본 발명은 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물 D3 를 제조하는 방법을 제공한다
[화합물 D3]
Figure 112015006452412-pct00008
상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 3a의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 제공하는 단계
[화학식 3a]
Figure 112015006452412-pct00009
(b) 분자 내 방향족 친핵성 치환으로 하기 화학식 4a의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 형성하기 위해 상기 화학식 3a의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 고리화하는 단계
[화학식 4a]
Figure 112015006452412-pct00010
(c) 상기 화학식 4a의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물에서 아미노산 측쇄 보호기를 탈보호하는 단계.
특정 양태에서, 하기 화학식 2a의 고체 지지체에 부착된 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물이 제공된다:
[화학식 2a]
Figure 112015006452412-pct00011
본 발명은 또한 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하기 위해 사용되는 중간체에 관한 것이다. 본원에 개시된 중간체는 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하기에 유용하며, 특정 양태에서, 중간체는 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물 D3을 제조하기에 유용하다.
화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물
[화학식 2]
Figure 112015006452412-pct00012
여기서 R2 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이며, 또는 W1 및 R2 는 그것들이 함께 탄소 원자에 부착하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하며, 또는 W3 및 R4 는 그것들이 함께 탄소 원자에 부착하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하고;
R5, R6 및 R7 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
Y 는 수소, -NO2, -COOR8, -OC(R8)3, -SO3R8, 및 -SO2NR8 으로 이루어지는 군에서 선택되고;
각각의 R8 는 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
X 는 O, N, S, P, Se, C, C1 내지 C6 알킬렌, SO, SO2 및 NH 로 이루어지는 군에서 선택되고;
Z 는 F, Cl, Br 및 I 로 이루어지는 군에서 선택되고;
R11, R12 및 R13 는 독립적으로 수소 또는 보호기이고;
W1 및 W3 는 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기이며, R11 및 R13 에 대한 부착점에 각각 수소 원자 하나가 적고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
L1 은 존재하지 않거나, NH, O, S, COO, NH-CH2-COO, C1 내지 C6 알킬렌, 및 C1 내지 C6 아릴렌으로 이루어지는 군에서 선택되고;
여기서 상기 고체 지지체는 2-클로로트리틸 클로라이드 (2-CTC), 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA (HMPB-MBHA), 9-Fmoc-아미노-잔텐-3-일옥시-메리필드 수지 (Sieber Amide), 트리틸 알코올, 4-메틸트리틸 클로라이드, 4-메톡시트리틸 클로라이드, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지 (링크 산 수지), 2-메톡시-4-알콕시벤질 알코올 수지 (사스린 수지), 3-(N-Fmoc-N-메톡시)프로필-아미도메틸 수지 (Weinreb 아미드 수지)로 이루어지는 군에서 선택되는 작용기를 포함하는 수지이다.
본 발명의 일특정 측면에서, 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 화학식 2a의 구조를 갖는다:
[화학식 2a]
Figure 112015006452412-pct00013
화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물
[화학식 3]
Figure 112015006452412-pct00014
여기서 R2 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이며, 또는 W1 및 R2 는 그것들이 함께 탄소 원자에 부착하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하며, 또는 W3 및 R4 는 그것들이 함께 탄소 원자에 부착하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하고;
R5, R6 및 R7 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
Y 는 수소, -NO2, -COOR8, -OC(R8)3, -SO3R8, 및 -SO2NR8 로 이루어지는 군에서 선택되고;
각각의 R8 는 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
X 는 O, N, S, P, Se, C, C1 내지 C6 알킬렌, SO, SO2 및 NH 로 이루어지는 군에서 선택되고;
Z 는 F, Cl, Br 및 I 로 이루어지는 군에서 선택되고;
R11 및 R13 은 독립적으로 수소 또는 보호기이고;
W1 및 W3 는 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기이며, R11 및 R13 에 대한 부착점에 각각 수소 원자 하나가 적고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
L2 는 H, NH2, OH, SH, COOH, NH-CH2-COOH, C1 내지 C6 알킬, 및 C1 내지 C6 아릴로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 일특정 측면에서, 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 화학식 3a의 구조를 갖는다:
[화학식 3a]
Figure 112015006452412-pct00015
화학식 4의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물
[화학식 4]
Figure 112015006452412-pct00016
여기서 R2 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이며, 또는 W1 및 R2 는 그것들이 함께 탄소 원자에 부착하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하며, 또는 W3 및 R4 는 그것들이 함께 탄소 원자에 부착하여 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하고;
R5, R6 및 R7 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
Y 는 수소, -NO2, -COOR8, -OC(R8)3, -SO3R8, 및 -SO2NR8 로 이루어지는 군에서 선택되고;
각각의 R8 는 독립적으로 알킬 또는 아릴이고;
X 는 O, N, S, P, Se, C, C1 내지 C6 알킬렌, SO, SO2 및 NH 로 이루어지는 군에서 선택되고;
R11 및 R13 는 독립적으로 수소 또는 보호기이고;
W1 및 W3 는 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기이며, R11 및 R13 에 대한 부착점에서 각각 수소 원자 하나가 적고;
n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
L2 는 H, NH2, OH, SH, COOH, NH-CH2-COOH, C1 내지 C6 알킬, 및 C1 내지 C6 아릴로 이루어지는 군에서 선택된다.
본 발명의 일특정 측면에서, 상기 화학식 4의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물은 화학식 4a의 구조를 갖는다:
[화학식 4a]
Figure 112015006452412-pct00017
특정 양태에서, 본 발명은 D3 구조의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 도 2는 예시 반응도식 2를 나타내며, 이는 2-클로로트리틸 클로라이드 (2-CTC) 수지를 이용하여 D3 구조의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하기 위한 경로를 도시한 것이다.
도 1은 일반 반응도식 1을 나타내며, 본 발명의 양태에 따라 화학식 1의 베타-턴 환상 펩티도미메틱 화합물로 이어지는 반응을 도시한 것이다.
도 2는 예시 반응도식 2를 나타내며, 본 발명의 양태에 따라 2-클로로트리틸 클로라이드 (2-CTC) 수지를 이용하여 D3 구조의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하기 위한 경로를 도시한 것이다.
실시예
하기 실시예는 단지 본 발명의 예시일 뿐이며, 어떤 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되고, 이들 실시예 및 이의 다른 균등물은 본 명세서 및 첨부된 청구 범위의 견지에서 당해 업계의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 출원에서 사용된 모든 퍼센트는 중량 퍼센트 (w/w) 이다.
실시예 1
도 2 (도식 2) 는 화합물 D3 의 합성을 도시하며, 이는 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물의 일양태이다. 상기 합성은 고체 지지체로서 2-Cl-Trt-Cl (2-CTC) 수지를 사용하여 실시된다.
화합물 2b 의 합성은 당해 분야에 공지된 단계적인 표준 Fmoc SPPS (고체 상 펩티드 합성) 공정에 의해 실시될 수 있다. 메리필드, (J. Am. Chem. Soc. 1964, 85, 2149); Vale et al., (Science, 1981, 213,1394-1397), 미국 특허번호 4,305,872 및 4,316,891, Bodanszky et al. (Principles of Peptide Synthesis, 2nd ed., Spring Verlag Berlin Heidelberg 1989) 및 Pieta and Marshall, (Chem. Comm. 1970, 650); (Houver-Weyl, Methods of Organic Chemistry. Vol E22a. Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, Murray Goodman, Editor-in-Chief, Thieme. Stuttgart. New York 2002).
2-CTC 수지 2 의 로딩은 일반적으로 디페닐-2'-클로로페닐클로로메탄 유도체의 친핵성 치환에 의해 발생한다.
1 g 의 2-CTC 수지 (1.2 mmol/g) 를 30 mL 의 건조 디클로로메탄 (DCM) 중에 30분간 팽윤 시켰다. 용매는 여과되었고 Fmoc-Gly-OH (2 eq) 용액 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 (DIPEA) (4 eq) 은 건조 DCM (10 mL) 중에 상기 수지에 첨가되었다. 소량의 N,N'-디메틸불화물 (DMF) 은 또한 산의 용해를 촉진하기 위하여 첨가되었다. 상기 용액은 질소 분위기 하에서 30분간 실온에서 교반되었다. 반응 시간의 마지막에, 수지는 여과되고 DCM/DIPEA (3x 5 분), DCM (3x 5 분) 및 DMF (3x 5 분) 용액으로 세척되었다. 아미노산의 로딩은 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (DBU)으로 N-말단 Fmoc 기 탈보호에 의해 정확하게 건조되고 가중된 소량의 수지 상에서 결정되었고, 유리된(liberated) 디벤조플루벤의 용액 농도를 Gude et al (Lett. Pept. Sci. 2003, 9, 203)에 기재된 것과 같은 UV 분광법에 의해 측정하였다.
수지의 세척 이후에, 상기 Fmoc 보호기는 DMF 중에서 10 mL 의 20% (v/v) 피페리딘을 30분간 처리하여 제거되었다. 수지는 DMF (3x 5분) 및 DCM (3x 5분) 으로 염기의 초과량(excess of base)을 제거하기 위해 여과 및 세척되었다. 탈보호 반응은 양성 닌히드린 테스트 (E. Kaiser et al,　Analytical Biochemistry　1970, 34, 595) 에 의해 소량의 수지상에서 모니터링 되었다.
후속 아미노산, Fmoc-hSer(Trt)-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH 및 Fmoc-Glu(OtBu)-OH 의 커플링은 Fmoc 탈보호 주기로 교번 커플링 반응의 단계적 방법으로 수행되었다. 특히 커플링을 위해서, DMF 중의 Fmoc 보호된 아미노산 (2 eq), HOBt (2 eq), DIC (2 eq) 및 DIPEA (4 eq) 용액은 수지에 첨가되었고, 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 각각의 커플링 주기 이후에, 수지는 DMF (3x 5분) 및 DCM (3x 5분) 에 의해 시약의 초과량을 제거하기 위하여 세척되었다. 각각의 커플링 진행은 음성 닌히드린 테스트에 의해 모니터링 되었다. 2-플루오로-5-니트로벤조산 (2 eq) 의 커플링은 DMF 중에서 HBTU 및 DIEA (4 eq)의 2 동등물을 사용하여 수행되었다. 수지는 최종적으로 DMF (3x 5분) 및 DCM (3x 5분) 으로 세척되었고, 화합물 2c를 수득하기 위하여 질소의 흐름(stream of nitrogen)으로 여과 및 건조되었다.
수지로부터 화합물 2d 의 분열은 97:1:2 (v/v) 비율의 DCM:TFA:TIS 용액으로 화합물 2c 를 처리하여 수행되었다. 상기 용액은 여과하기 2분 전에 수지와 접촉을 유지시켰다. 이 단계는 다섯번 반복되었다. 여과액은 수거되었고 감소된 압력에서 용매는 제거되었다. 잔여 TIS 는 분리되었고 생성물 잔여물 2d 는 질소 하에서 건조되었다.
생성물 잔여물 2d 는 20 mg/mL 농도의 9:1 DCM:DMF 용액 중에서 용해되었고, K2CO3 (2 eq) 는 후속적으로 첨가되었으며, 혼합물은 50℃ 에서 3시간 동안 교반되었다 상기 반응은 환상 생성물의 완전한 형성을 보장하기 위하여 분석 RP-HPLC 에 의해 모니터링 되었다. 하기 분석, 역-상 HPLC 방법은 진행중(in-process) 조절을 위해 사용되었다:
칼럼 YMC C18, 5 mm, 0.46 × 25 cm, 또는 동등물
용매 A 물에 0.1% TFA
용매 B 아세토니트릴에 0.1% TFA
유속 1.0 mL/분
검출(Detection) 210 nm
칼럼 온도 주위의 온도(Ambient)
변화도(Gradient) 5 - 35% B, 30 분 동안
상기 반응 혼합물은 염기를 제거하기 위하여 셀라이트 패드상에서 여과되었고, 필터는 THF 로 세척되었다. 여과액은 수거되었고 DMF 를 제거하기 위하여 60℃, 압력하에서 증발되었으며, 생성물 2e 를 수득하였다.
생성물 2e 는 H2O 중의 95% TFA 용액으로 1시간 동안 용해되었다. 아미노산 측쇄의 완전한 탈보호는 성취되었다. 용매는 감소된 압력하에서 농축되었고, 생성물은 냉각 메틸tert-부틸 에테르로 침전되었다. 조 생성물 D3 는 물에서 아세토니트릴의 변화도(gradient)를 사용하여, C18 칼럼에서 RP-HPLC 에 의해 정제되었고, 원하는 생성물을 함유하는 부분(fractions)은 수거되었고 화합물 D3 를 전체 수득율 40%의 TFA 염으로서 수득하기 위해 동결 건조되었다.
화합물 D3 의 정제된 TFA 염은 Dowex 수지상의 이온-교환 크로마토그래피에 의해 화합물 D3 의 HCl 염으로 교환되었다. 크로마토그래피 정제 중에 얻어진 동결 건조된 모아진 하위 구획(pooled sub-lots) 의 수성 아세토니트릴 용액은 Dowex 1 X 2-100 (클로라이드 형태) 의 초과량으로 가득한 칼럼에 통과시켰으며, 이는 생성물을 재생하기 위해 추가의 수성 아세토니트릴을 이용하여 후속적으로 세척되었다.
용출된 펩티드는 수거되었고, 95% 수율의 오프-화이트(off-white) 무정형 고체를 수득하기 위하여 쉘(shell) 냉동 및 동결 건조되었다.
본 발명은 이들 동작 양태를 참조하여 자세하게 기재되고 지적되었지만, 다양한 변경, 변형, 치환, 및 생략이 본 발명의 사상에서 벗어남 없이 이루어질 수 있음이 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 따라서 본 발명은 하기 청구항의 범주 내에서 그 균등물을 수용하는 것이 의도된다.

Claims (116)

  1. 하기 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112018054187727-pct00018

    상기 방법은 하기 단계를 포함한다:
    (a) 하기 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 제공하는 단계
    [화학식 3]
    Figure 112018054187727-pct00019

    (b) 분자 내 방향족 친핵성 치환으로 하기 화학식 4의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 형성하기 위해 상기 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 용액상 중에서 고리화하는 단계
    [화학식 4]
    Figure 112018054187727-pct00020
    ; 및
    (c) 상기 화학식 4의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물에서 아미노산 측쇄 보호기를 탈보호하는 단계;
    여기서:
    R1 및 R3 는 독립적으로 수소, C1 내지 C6 알킬, 아릴, 또는 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기이고;
    R2 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이며, 또는 R1 및 R2 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하며, 또는 R3 및 R4 는 그것들이 부착되는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실기를 형성하고;
    R5, R6 및 R7 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬이고;
    Y 는 수소, -NO2, - COOR8, -OC(R8)3, -SO3R8, 및 -SO2R8 으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    각각의 R8 는 알킬 또는 아릴이고;
    X 는 O, N, S, P, Se, C, C1 내지 C6 알킬렌, SO, SO2 및 NH 로 이루어지는 군에서 선택되고;
    Z 는 F, Cl, Br 및 I 로 이루어지는 군에서 선택되고;
    R11 및 R13 은 독립적으로 수소 또는 보호기이고;
    W1 및 W3 는 독립적으로 천연이거나 비천연 아미노산의 아미노산 측쇄 치환기이며, R11 및 R13 에 대한 부착점에 각각 수소 원자 하나가 적고;
    n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 그리고
    L2 는 H, NH2, OH, SH, COOH, NH-CH2-COOH, C1 내지 C6 알킬, 또는 C1 내지 C6 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물은 14개 내지 16개 고리 원자의 거대환상 고리를 갖는 방법.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R3 는 독립적으로 상이한 두 아미노산의 측쇄 치환기인 방법.
  4. 제3항에 있어서, R1 및 R3 는 독립적으로 라이신, 글루탐산, 타이로신, 이소류신, 아스파라긴, 아르기닌 또는 트레오닌 측쇄 치환기인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R1 및 R3 는 독립적으로 글루탐산 또는 라이신 측쇄 치환기인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R1 및 R3 는 독립적으로 이소류신 또는 아르기닌 측쇄 치환기인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R11 및 R13 는 트리플루오로아세틸, 포르밀, 아세틸, t-부틸옥시카르보닐 (BOC), 사이클로헥실옥시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시-카르보닐 (Fmoc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), Cbz 유도체, 트리페닐, 메틸, 벤질, 알릴옥시카르보닐, tert-부틸, 알킬 실란(silane) 및 알릴로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 방법.
  8. 제1항에 있어서, R1 은 글루탐산 측쇄 치환기이며, R11 은 알릴 또는 tert-부틸인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R11 은 tert-부틸인 방법.
  10. 제1항에 있어서, R3 는 라이신 측쇄 치환기이며, R13 는 벤질옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 또는 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)인 방법.
  11. 제10항에 있어서, R13 은 tert-부틸옥시카르보닐 (BOC)인 방법.
  12. 제1항에 있어서, R2 및 R4 는 독립적으로 수소 또는 C1 내지 C6 알킬인 방법.
  13. 제1항에 있어서, R5, R6 및 R7 는 수소인 방법.
  14. 제1항에 있어서, X 는 O, S 또는 NH 인 방법.
  15. 제1항에 있어서, L2 는 NH-CH2-COOH 인 방법.
  16. 제1항에 있어서, n 은 1인 방법.
  17. 제1항에 있어서, Y 는 화학식의 벤젠 고리에서 아미드기의 부착점에 관련된 메타 자리에 부착되는 방법.
  18. 제1항에 있어서, Y 는 -NO2 인 방법.
  19. 제1항에 있어서, Z 는 화학식의 벤젠 고리에서 아미드기의 부착점에 관련된 오쏘 자리에 부착되는 방법.
  20. 제1항에 있어서, Z 는 F 인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 상기 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 산, 염기, 또는 친핵체의 존재 하에서 고체 지지체로부터 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열을 통해 얻어지며, 여기서 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 하기 구조를 갖는 방법:
    [화학식 2]
    Figure 112015006452412-pct00021

    여기서 L1 은 존재하지 않을 수 있거나, NH, O, S, COO-, NH-CH2-COO-, C1 내지 C6 알킬렌, 또는 C1 내지 C6 아릴렌일 수 있고; 그리고
    R12 는 수소 또는 보호기이다.
  22. 제21항에 있어서, R12 는 보호기인 방법.
  23. 제21항에 있어서, X 는 O 이며, R12 는 트리틸 또는 tert-부틸디메틸실란 (TBDMS)인 방법.
  24. 제21항에 있어서, X 는 S 이며, R12 는 트리틸인 방법.
  25. 제21항에 있어서, X 는 NH 이며, R12 는 4-메틸트리틸 (Mtt)인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열은 화학식 2에 존재하는 보호된 작용기 R11 및 R13 중 어떤 것의 탈보호도 야기하지 않는 방법.
  27. 제21항에 있어서, 상기 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열은 약산성 조건 하에서 수행되는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 약산성 조건은 0.01% 내지 50% (v/v)의 트리플루오로아세트산 (TFA) 을 포함하는 방법.
  29. 제21항에 있어서, 상기 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 극성 비양자성 용매 중에서 실시되는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 극성 비양자성 용매는 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란 및 이의 혼합물을 포함하는 방법.
  31. 제21항에 있어서, 상기 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열은 스케빈저(scavenger)를 더 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 스케빈저(scavenger)는 트리이소프로필실란(triisopropylsilane) (TIS), 씨오아니솔, 트리알킬실란, 또는 이의 혼합물을 포함하는 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 스케빈저(scavenger)는 트리이소프로필실란(triisopropylsilane) (TIS) 인 방법.
  34. 제31항에 있어서, 상기 화학식 2의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열은 1:1 내지 1:5 부피비의 TFA 및 TIS 혼합물 10% 미만을 포함하는 용액 중에서 수행되는 방법.
  35. 제21항에 있어서, 상기 고체 지지체는 2-클로로트리틸 클로라이드 (2-CTC), 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA (HMPB-MBHA), 9-Fmoc-아미노-잔텐-3-일옥시-메리필드 수지 (Sieber Amide), 트리틸 알코올, 4-메틸트리틸 클로라이드, 4-메톡시트리틸 클로라이드, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지 (링크 산 수지), 2-메톡시-4-알콕시벤질 알코올 수지, 3-(N-Fmoc-N-메톡시)프로필-아미도메틸 수지 (Weinreb 아미드 수지)로 이루어지는 군에서 선택되는 작용기를 포함하는 수지인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 수지는 적어도 0.75 mmol/g 의 작용기 로딩을 갖는 방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 수지는 1.0 내지 2.0 mmol/g 의 작용기 로딩을 갖는 방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 수지는 불용성 중합체인 방법.
  39. 제35항에 있어서, 상기 수지는 가교 폴리스티렌 디비닐벤젠 공중합체인 방법.
  40. 삭제
  41. 제1항에 있어서, 상기 고리화는 염기 존재 하에서 수행되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 염기는 K2CO3, CsCO3, CsF, 테트라부틸암모늄 불화물(tetrabutylammonium fluoride) (TBAF), 테트라메틸구아니딘 (TMG), 또는 이의 혼합물인 방법.
  43. 제1항에 있어서, 상기 고리화는 극성 양자성 용매 중에서 수행되는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 극성 양자성 용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, DMF, DCM/DMF의 혼합물, 또는 이의 혼합물인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 DCM/DMF의 혼합물은 5:95 내지 95:5의 비율로 사용되는 방법.
  46. 제1항에 있어서, 상기 고리화는 물 및 메탄올의 부재 하에서 수행되는 방법.
  47. 제1항에 있어서, 상기 고리화는 0.05M 이하의 화학식 3의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물의 농도에서 수행되는 방법.
  48. 제1항에 있어서, 상기 고리화는 25℃ 내지 60℃ 온도에서 수행되는 방법.
  49. 제1항에 있어서, 상기 탈보호는 강산성 조건 하에서 수행되는 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 강산성 조건은 50% 이상의 TFA를 포함하는 방법.
  51. 제1항에 있어서, 상기 탈보호는 스케빈저(scavenger)를 더 포함하는 방법.
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  114. 다음의 단계를 포함하는 화학식 D3의 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 제조하는 방법:
    [D3]
    Figure 112018054187727-pct00027

    (a) 화학식 3a의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 제공하는 단계;
    [화학식 3a]
    Figure 112018054187727-pct00028

    (b) 분자 내 방향족 친핵성 치환으로 하기 화학식 4a의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물을 형성하기 위해 상기 화학식 3a의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물을 용액상 중에서 고리화하는 단계; 및
    [화학식 4a]
    Figure 112018054187727-pct00029

    (c) 상기 화학식 D3의 보호된 베타-턴 펩티도미메틱 환상 화합물에서 아미노산 측쇄 보호기를 탈보호하는 단계.
  115. 제114항에 있어서, 여기서 화학식 3a의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 산, 염기, 또는 친핵체의 존재 하에서 고체 지지체로부터 화학식 2a의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물 분열을 통해 얻어지며, 여기서 화학식 2a의 보호된 선형 펩티도미메틱 화합물은 하기 구조를 갖는 방법.
    [화학식 2a]
    Figure 112018054187727-pct00030
  116. 제115항에 있어서, 여기서 상기 고체 지지체는 2-클로로트리틸 클로라이드 (2-CTC), 4-히드록시메틸-3-메톡시페녹시부티르산 MBHA (HMPB-MBHA), 9-Fmoc-아미노-잔텐-3-일옥시-메리필드 수지 (Sieber Amide), 트리틸 알코올, 4-메틸트리틸 클로라이드, 4-메톡시트리틸 클로라이드, 4-(2',4'-디메톡시페닐-히드록시메틸)-페녹시 수지 (링크 산 수지), 2-메톡시-4-알콕시벤질 알코올 수지, 3-(N-Fmoc-N-메톡시)프로필-아미도메틸 수지 (Weinreb 아미드 수지)로 이루어지는 군에서 선택되는 작용기를 포함하는 수지인 방법.
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