JP7315683B2 - Gip/glp1デュアルアゴニストを調製するためのプロセス - Google Patents
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- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
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- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
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Description
配列番号5
20mLのガラスシンチレーションバイアルに、調製物2(500mg、0.183mmol)、調製物1(179mg、0.175mmol)、およびDMSO(10mL)を入れる。この溶液にDIEA(46μL、0.265mmol)を添加し、続いてPyBOP(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)(123mg、0.230mmol)を添加する。反応物を2時間撹拌し、次いでジエチルアミン(DEA)(183マイクロリットル、1.77mmol)を加え、得られた溶液を2時間撹拌する。反応の内容物を注射器に引き入れ、攪拌した50mLフラスコに添加し、同時に水(12mL)を1時間かけて滴下する。添加が完了したら、沈殿した生成物をろ過によって収集し、続いて水(2x4mL)で洗浄する。ウェットケーキを真空下、35℃で18時間乾燥させて、調製物3を白色固体として得た(0.6003g、88%収率、C184H261N31O38のHRMS計算予測値3512.9444、実測値3512.9430)。
あるいは、調製物6は、ペプチドシンセサイザーを使用する固相ペプチド合成を使用して調製され得る。
0.133M、2.0当量のHATU、5.0当量のDIEA、周囲温度、3時間、20%ピペリジン/DMFで3x15分間脱保護。
2-CTC樹脂上のFmocNH-AEEA(0.99mmol/g):各並行反応で1.01g。
配列番号1
第1のHPLCバイアルに、調製物5(10.5mg、0.00187mmol)とDCM(200μL、20L/kg)を入れる。この溶液に、フェニルシラン(DCMに溶解した0.81M、22.1μL、0.0178mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)(DCMに溶解した0.8M、22.1μL、0.00064mmol)の溶液を添加する。溶液を24℃で1時間撹拌して、調製物7の非単離溶液(配列番号7)を得る。2番目のHPLCバイアルに、DCM(150μL)、続いて調製物6(DCMで0.118M、16μL、0.00189mmol)、PyBOP(DCMで0.186M、16μL、0.00298mmol)およびDIEA(DCMで0.573M、5当量)を添加する。第2のバイアルの内容物を第1のバイアルに加え、反応物を1時間撹拌して、調製物8(配列番号8)の非単離溶液を得る。調製物8の溶液を真空下で濃縮し、得られた固体に、トリフルオロ酢酸(4.65mL)、トリイソプロピルシラン(20μL)およびDTT(20mg)の溶液50μLを添加する。スラリーを18時間撹拌し、HPLCでモニターして、実施例1の形成を確認する(C225H348N48O68のHRMS計算予測値4810.5249、実測値4810.5257)。
配列番号9
Sieberアミド樹脂(13.42g、0.75mmol/g、10.1mmol)をDMF(130mL、10vol)に約20分間懸濁し、次いでドレーンさせる。得られた樹脂をDMF(80mL、6vol)で約5分間洗浄する。Fmocアミノ酸樹脂を5vol%ピペリジン、1.25vol%DBU、1.0wt%HOBt/DMF溶液(80mL、6vol)でそれぞれ2回、10分間、20分間処理してFmoc基を除去する。脱Fmoc溶液をドレーンさせた後、DMF(80mL、6vol)で2回、MTBE(80mL、6vol)で2回、再びDMF(80mL、6vol)で2回洗浄する。
配列番号10
Fmoc-Gly-Gly-O-2CTC樹脂複合体(18.09g、0.57mmol/g、10.3mmol)をDMF(180mL、10vol)に20分間懸濁し、次いでドレーンさせる。得られた樹脂をDMF(108mL、6vol)で5分間洗浄する。Fmocアミノ酸樹脂を5vol%ピペリジン、1.25vol%DBU、1.0wt%HOBt/DMF溶液(108mL、6vol)でそれぞれ2回、10分間、20分間処理してFmoc基を除去する。脱Fmoc溶液をドレーンさせ、樹脂をDMF(110mL、6vol)で2回、MTBE(110mL、6vol)で2回、DMF(110mL、6vol)で2回洗浄する。標準のFmoc化学により鎖集合を行う。
配列番号11
H-アラニン-O-2CTC樹脂複合体(40.39g、0.5mmol/g、20.20mmol)をDMF(400mL、10vol)に約20分間懸濁し、次いでドレーンさせる。得られた樹脂をDMF(400mL、10vol)で5分間2回洗浄する。標準のFmoc化学を使用してアミノ酸鎖集合を行う。一般に、1.5当量のFmoc-アミノ酸とHOBt(5.51g、80wt%、32.6mmol、1.6当量)をDMF(150mL、3.7vol)に溶解し、続いてDIEA(4.22g、32.7mmol、1.6当量)を添加する。得られた溶液を氷浴で約5℃未満に冷却し、TBTU(10.39g、32.4mmol、1.6当量)を添加して活性化させる。0~5℃で約5分間攪拌する。DCM(80mL、2vol)を樹脂に添加し、続いて活性化Fmoc-アミノ酸溶液を添加する。得られた混合物をほぼ周囲温度で2時間撹拌する。
配列番号12
Fmoc-Aib-O-CTC樹脂複合体(19.16g、0.54mmol/g、10.35mmol)をDMF(190mL、10vol)に20分間懸濁し、次いで、ドレーンさせる。得られた樹脂をDMF(190mL、10vol)で5分間洗浄し、次いで、ドレーンさせる。ピペリジン(77.82g)、DBU(23.16g)、HOBt(18.09g、80wt%)、およびDMF(1800mL)を混合し、脱保護溶液として5%ピペリジン、1.25%DBU、1.0%HOBt/DMFの溶液をもたらす。Fmoc-アミノ酸樹脂を脱保護溶液(190mL、10vol)でそれぞれ2回、10分間、20分間処理して、Fmoc基を除去する。脱Fmoc溶液をドレーンさせ、樹脂をDMFで2回、MTBEで2回、DMFで2回洗浄する(各洗浄で190mL、10vol)。
配列番号13
N2下のフラスコに調製物9(2.887g、70.2wt%、1.30mmol)、調製10(3.576g、57.4wt%、2.13mmol、1.63当量)、DMSO(18.1g、16.4mL)、DMF(15.8g、16.7mL)、およびDIEA(655mg、5.07mmol、3.89当量)を添加し、黄金色の溶液が得られるまで撹拌する。PyBOP(1.414g、2.72mmol、2.08当量)を添加する前に、溶液を氷水で冷却する。氷浴を外して、混合物を周囲温度まで昇温させる。適切な変換を確実にするために約5時間反応をモニターする。ジエチルアミンのアリコート(2.116g、28.9mmol、22.2当量)を周囲温度の反応混合物に加える。混合物を約1時間撹拌して、調製物13への約99%を超える変換をもたらす。飽和NaHCO3水溶液(50mL)および脱イオン水(50mL)を含む4℃未満の混合物を反応混合物に加えることにより、生成物を沈殿させる。混合物を低温条件下で少なくとも約15分間撹拌する。泥状の白いスラリーをろ過する。ウェットケーキを脱イオン水(3×50mL)に続いてMTBE(6×50mL)で洗浄し、次いで約62時間N2パージしながら真空下、40℃で乾燥させる。このプロセスにより、調製物13(4.45g、60.4面積%、16.4面積%ジベンゾフルベン、1.18mmol、90.5%収率、C119H169N21O24のHRMS計算予測値2276.2649、実測値2276.2550)が淡黄色の固体として得られる。
配列番号14
調製物11のアリコート(3.012g、48.7wt%、0.621mmol、1.00当量)を、調製物13(3.951g、60.4wt%、1.05mmol、1.69当量)、DMSO(9.8g、8.9mL)、DMF(52.0g、55.0mL)、およびDIEA(372mg、2.88mmol、4.63当量)とともに、N2下のフラスコに入れる。金色の溶液が得られるまで混合物を撹拌する。氷水は混合物を10℃未満までに冷却する。PyBOPのアリコート(742mg、1.42mmol、2.30当量)を混合物に添加する。氷浴を外して、混合物をほぼ周囲温度まで昇温させる。調製物14への変換について反応を約22時間モニターする。これにより、約96%を超える変換がもたらされる。温度が10℃未満の場合、冷却した反応混合物にピペリジン(530mg、6.22mmol、10.0当量)を添加する。混合物を周囲温度で約2時間撹拌して、調製物14への約99%超の変換をもたらす。反応混合物を、4℃未満の0.5NのHCl水溶液(12.72g、6.23mmol、10.0当量)および脱イオン水(16.71g)を含む別のフラスコに加えて、調製物14の沈殿をもたらす。冷スラリーを約15分間撹拌して、白色スラリーをろ過する。ウェットケーキを脱イオン水(2x30mL)、飽和NaHCO3水溶液(2x30mL)、脱イオン水(3x30mL)、MTBE(4x45mL)で洗浄し、次いで約17時間N2パージしながら真空下、40℃で乾燥させる。生成物、調製物14を白色粉末として得る(5.418g、48.9面積%、0.603mmol、97.0%収率、C231H349N35O49のHRMS計算予測値4397.5893、実測値4397.6057)。
配列番号15
調製物12のアリコート(671mg、82.1wt%、0.275mmol、1.23当量)を、N2下のフラスコに加える。調製物14(2.009g、48.9面積%、10.7面積%異性体、0.223mmol、1.00当量)、DMSO(11.1g、10.0mL)、DMF(19.0g、20.1mL)、およびDIEA(76mg、0.588mmol、2.63当量)を攪拌しながらフラスコに加えると、黄金色の溶液が得られる。-5℃に冷却する前に、0.6MのHOAt(619mg、0.384mmol、1.72当量)のアリコートを添加する。PyClockのサンプル(220mg、0.397mmol、1.78当量)を添加する。混合物をほぼ周囲温度まで昇温させ、調製物15への約84%の変換をもたらす。反応混合物を氷冷した脱イオン水(548mL)に10分間かけて添加して生成物を単離し、生成物を沈殿させる。反応フラスコをDMF(5mL)ですすぎ、スラリーに加える。スラリーを約15分間撹拌し、ほぼ周囲温度まで昇温させ、ろ過する。ウェットケーキを脱イオン水(3x80mL)で洗浄し、白いワックス状の固体を真空下、35℃で3.5日間乾燥させて、調製物15を白色粉末として得る(2.506g、41.6面積%、0.163mmol、73.1%収率、C334H512N48O74のHRMS計算予測値6379.7777、実測値6379.8652)。
実施例2の合成
配列番号1
TFAのサンプル(19.656g、13.03mL)を、DCM(815mg、0.62mL)、DTT(434mg)、およびTIPS(362mg、0.47mL)とともにN2下でフラスコに添加する。水(468mg、0.47mL)を加える前に、混合物を氷水で冷却する。調製物15のサンプル(1016mg、39.0面積%、0.0620mmol)を2℃でこの混合物に加えて、溶液をもたらす。混合物をほぼ周囲温度まで温め、約2時間攪拌する。反応混合物を-15℃のMTBE(150mL)に添加し、反応器をMTBE(3mL)ですすぐ。約10分後にスラリーを遠心分離し、上澄みをデカントする。ウェットケーキをMTBE(3x50mL)で再スラリー化し、洗浄ごとに遠心分離し、上澄みをデカントする。ウェットケーキを真空下、35℃で乾燥させて、実施例2を白色固体として得る(784mg、26.5面積%、0.0432mmol、69.7%収率、C225H348N48O68のHRMS計算予測値4810.5249、実測値4810.5642)。
配列番号16
合成では、Fmoc-Gly-OH2-クロロトリチル樹脂を0.61mmol/gの負荷で使用する。一般的なSPPSの手順は、実質的に本書に記載のとおりである。調製物16は、当業者に知られている方法を使用して、本明細書に記載の樹脂上のペプチドのソフト切断から生じる。濃縮された材料の再構成は、エタノール(合わせたろ液の5%vol)および濃縮乾固で行われる。ペプチドを水中で撹拌しながら粉砕する(合わせたろ液の40%vol)。固体を単離し、真空下、40℃で一定重量まで乾燥させて、5.24g(99%)の調製物16を白色粉末として得る。
配列番号17
合成では、Fmoc-Ala-OH2-クロロトリチル樹脂を0.50mmol/gの負荷で使用する。一般的なSPPS手順を、以下の変更を加えて、実質的に本明細書に記載のように使用する。
樹脂中間体上のペプチドの42.13gサンプルをフラスコに入れ、10倍量(400mL)の1%TFA/DCMでそれぞれ10分間、3回処理した後、DCMで洗浄する。各処理は、4.4mLのピリジンを添加することによってクエンチする。得られた溶液を合わせて真空下で濃縮する。再構成はエタノール(25mL)で行い、続いて濃縮乾固して56.6gの泡状半固体を得る。400mLの水を10回加えてスラリーを生成する。スラリーをろ過し、水で洗浄する。固体を単離し、真空下、40℃で一定重量まで乾燥させて、23.3gの調製物18を白色粉末として得る。
((52S)-52-(((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-25-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4,23,28,37,46-ペンタオキソ-3,32,35,41,44-ペンタオキサ-24,29,38,47-テトラアザトリペンタコンタン-53-酸)
調製物6(80g、92mmol)、DIEA(17.53mL、101mmol)、TSTU(30.3g、101mmol)およびアセトニトリル(1L)を容器に入れ、23℃で17時間撹拌する。溶液を濃縮し、次いで得られたオレンジ色の残留物をEtOAC(1.6L)に再溶解し、次いで0.1MのHCl(2×1L)で洗浄する。有機層を水(2×1L)で洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、オレンジ色の油(83g)を残す。第2のバッチを同じ規模で行ない、合わせて123gの粗油をもたらす。中間体エステル(123g、110g活性、113mmol)をEtOH(700mL)に溶解し、次いでFmoc-リジン(45.9g、125mmol)およびDIEA(21.70mL、125mmol)を添加し、反応物を17時間撹拌する。反応の完了後、EtOHを真空下で除去しオレンジ色の油(201g)を残す。残留物をEtOAc(1.1L)に溶解し、0.1MのHCl溶液(3×400mL)、次いでNaHCO3水溶液(400mL)で洗浄する。層を分離し、次いで有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液(1x400mL)で洗浄する。有機物を濃縮してオレンジ色の油(約190g)をもたらす。アセトン(400mL)を添加し、次いで得られた懸濁液をろ過して無機物を除去する。混合物を濃縮し、順相クロマトグラフィー(60/40ヘプタン/アセトンで調製した1.1kgのシリカ)で精製し、極性溶離液を増やして溶出する(約3Lの画分を収集)。少なくとも95HPLC面積%の画分を合わせて濃縮して、調製物17の濃黄色の油(70g)をもたらす。
配列番号19
合成では、Fmoc-Leu-OH2-クロロトリチル樹脂を0.65mmol/gの負荷で使用する。調製物19Bは、実質的に本明細書に記載のように、SPPS手順を使用して調製される。
調製物19Bは、当業者に知られている方法を使用して、実質的に本明細書に記載のように、樹脂に結合した19Bのソフト切断を使用して調製される。たとえば、調製物18の方法を参照されたい。得られた固体を単離し、真空下、30~40℃で一定重量まで乾燥させて、2.94gの生成物を淡黄色の粉末として得る。
配列番号20
DMSO/DMF(1:1、200mL)中の調製物1(4.25g、4.166mmol)および調製物16(5.00g、3.340mmol)の溶液に、PyBOP(2.60g、5.00mmol)およびDIEA(1.75mL、10.0mmol)を周囲温度で添加する。溶液を18時間撹拌し、水で過剰のジエチルアミン(10.0mL)を添加することによりクエンチする。クエンチした溶液を2時間撹拌し、次いで0℃で飽和重炭酸ナトリウム水溶液/水(1:1、300mL)の溶液にゆっくりと加える。得られた沈殿物を10分間撹拌し、次いでろ過により収集する。ろ液を水(3x150mL)、続いてメチルtert-ブチルエーテル(3x150mL)で連続して洗浄する。固体を真空下、40℃で乾燥させて、調製物20を白色固体として得る(5.30g、69%収率、C119H169N21O24のHRMS計算予測値2276.2649、実測値2276.2652)。
配列番号:21
DMSO/DMF(1:1、20mL)中の調製物20(1.00g、0.44mmol)および調製物18(0.90g、0.40mmol)の溶液に、PyBOP(314mg、0.30mmol)およびDIEA(0.21mL、1.20mmol)を周囲温度で添加する。溶液を18時間撹拌し、次いでピペリジン(0.79mL、4.00mmol)でクエンチする。クエンチした溶液を2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、HClの希薄溶液(50mL)でクエンチする。得られたスラリーを10分間撹拌し、固体をろ過により収集する。ろ液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2x50mL)、水(3x50mL)、続いてメチルtert-ブチルエーテル(3x50mL)で連続して洗浄する。固体を真空下、40℃で18時間乾燥して、調製物21を白色固体として得る(1.80g、106%収率、C225H338N34O48のHRMS計算値4284.5053、実測値4284.5062)。
配列番号:22
DMSO/DMF(1:1、3mL)中の調製物21(214mg、0.05mmol)および調製物19B(116mg、0.055mmol)の溶液に、PyBOP(57mg、0.11mmol)およびDIEA(58μL、0.33mmol)を周囲温度で添加する。溶液を18時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液と水(10mL)の1:1混合物でクエンチする。混合物を10分間撹拌し、得られた固体を収集する。固体を水(3x10mL)で洗浄し、固体を真空下、40℃で乾燥させて、調製物22を得る(285mg、89%収率、C334H512N48O74のHRMS計算予測値6379.7777、実測値6379.7730)。
実施例3の合成
配列番号1
TFA(2.3mL)、水(0.1mL)、トリイソプロピルシラン(0.1mL)、およびDTT(75mg)の溶液を0℃に冷却する。溶液に調製物22(100mg、0.015mmol)を満たし、反応混合物を周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌する。得られた混合物を、メチルtert-ブチルエーテル(25mL)の予冷(-20℃)溶液に注ぐ。得られた沈殿物を-20℃で15分間15分間維持し、スラリーを遠心分離して、メチルtert-ブチルエーテル(2x25mL)で洗浄する。固体を真空下、35℃で18時間乾燥させて、実施例3を白色固体として得る(71mg、93%収率、C225H348N46O68のHRMS計算予測値4810.5249、実測値4810.5036)。
ステップ1:調製物25(1.05当量)の供給液を5volのDMSO/ACN(90:10vol/vol)で調製する。調製物26の第2の供給液を、20volのDMSO/ACN(90:10vol/vol)で調製する。第3の供給液は、3volのACN中のPyOxim(1.5当量)から調製される。ACN中のDIEAの第4の流れ(4当量)が調製される。最初の3つの流れは、ミキサーにポンプで送られ、ミキサーの出口でDIEAが混合され、混合物は別のミキサーおよび栓流反応器を介して20℃の恒温槽に送られ、そこで2時間滞留する。反応器の出口で、酢酸を加えて残りのPyOxim(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)を消費することができる。2時間超後、原液のジエチルアミン(10当量)を加え、ミキサーで混合する。この流れは、第2の栓流反応器に至り、20℃の恒温槽に1時間滞留する。調製物27の生成物溶液を収集し、70/30DMSO/ACN溶液を用いたナノろ過に送られ、10~20ダイアボリュームの試薬を除去する。
HPLCにより、調製物25および調製物26の調製物27形成への変換が確認される。分析方法では、65℃で(内径2.1mmx150mmx1.7ミクロンの粒径)フェニルヘキシル固定相カラムを使用し、水およびアセトニトリル中の0.1%TFAの2~98%B勾配を12分間にわたり用いる。この材料には214nmでのUV検出が使用される。
移動相:
移動相A(MPA)
90%水、0.1%TFA、および10%ACN
移動相B(MPB)
10%水、0.1%TFA、および90%ACN
調製物23を生成するためのプロセスは、NMPがすべてのカップリングおよび脱保護のために全体的にDMFに置き換えられることを除いて、実質的に実施例4Aに記載の通りである。さらに、アミノ酸:Oxyma:DICへの化学量を、Siber樹脂に基づいて2.5:2.5:2.7モル当量に減少させる。DMFの使用に関連する唯一の例外は、NMPが保持されるIle12のAib13へのカップリングである。この例では、17.6kgのSieber樹脂の樹脂中間体上に92.2kgの調製物23ペプチドまでのプロセスを示す。
実施例4Aによって実質的に記載されるプロセスは、92.1kgの調製物23を調製し、さらに、樹脂中間体で97.3kgの調製物24ペプチドが処理される。調製物24を樹脂から切断する前にパッケージ化して冷蔵保存する(-20℃)。
流れ内の収束化学を使用した調製物31の連続合成
ペプチドフラグメントからの調製物31の合成は、化学へのバッチアプローチと、管状フローリアクターでのフラグメントの連続添加の両方を使用して行う。合成への一般化されたアプローチは、2つの溶液をカップリング剤とともに管式反応器にブレンドすることによる2つのフラグメントのカップリングを含み、その後、塩基が添加され、FMOC保護基の除去を行うために管式反応器での滞留時間が長くなる。これにより、次のフラグメントを追加するためのカップリングされた種を準備する。過剰な試薬、塩基、および溶媒は、ペプチドを保持し、低分子量の不純物に浸透するサイズのメンブレンを備えたナノフィルターを使用して、連続するカップリング反応の間に除去される。ダイアフィルトレーションは、後続のカップリングステップの前に、低分子量の不純物を完全に除去するために使用される。これらの変換の例からの説明および分析結果を以下に示す。
2-CTC樹脂(10.7g、17.7mmol)を100mLのDCMで0℃で20分間膨潤させる。9-フルオレニルメチルカルバゼート(15.6g、61.4mmol、3.5当量)を210mLの2:1のDMF:DCMに溶解する。DIEA(31mL、178mmol、10.1当量)を9-フルオレニルメチルカルバゼート溶液に添加する。次いで、この溶液を0℃でゆっくりと樹脂に添加する。0℃で約1時間攪拌し、室温まで昇温させる。反応混合物を室温で16時間にわたって撹拌する。次いで、メタノール(10mL)を加えて、残りの2-CTC樹脂をクエンチし、15分間撹拌する。樹脂を200mLのDMF、続いてDMF(2x100mL)、水(3x100mL)、DMF(3x100mL)、メタノール(3x100mL)、最終的にDCM(3x100mL)ですすぐ。樹脂を27℃の真空オーブン内で16時間乾燥させる。樹脂の負荷は、定量的NMRにより0.74mmol/gと測定される。
配列番号32
ヒドラジン-CTC樹脂(1.01g、負荷値:0.65mmol/g)を40mLの反応容器に入れ、ペプチドシンセサイザー上で3x4mLのDCM(各30秒)で膨潤させた後、2x10mLのDMF(各20分)で膨潤させる。Fmoc-Ile-OH(0.919g、2.60mmol、4当量)およびHBTU(0.99g、2.61mmol、4当量)を7mLのDMFに溶解する。DIPEA(0.91mL、5.22mmol、8当量)をアミノ酸溶液に添加し、DMFで体積を10mLにする。活性化アミノ酸溶液を樹脂に添加する。スラリーを窒素と8時間混合する。8時間後、樹脂を5x10mLのDMF、5x10mLのDCMで洗浄し、12時間乾燥させる。得られた樹脂の負荷は、定量的NMRにより0.54mmol/gと測定される。この樹脂0.91gを調製物33(配列番号32)の合成に使用する。
粗ペプチドヒドラジド(調製物33、2.422g、1.251mmol)を50mLのライゲーションバッファー(6Mの塩酸グアニジンおよび0.2Mのリン酸水素二ナトリウム一塩基、pH3.35)に溶解し、アセトン-氷浴で-15℃に冷却する。9.4mLの1Mの亜硝酸ナトリウム溶液(9.4mmol、7.5当量)をペプチドヒドラジド溶液に添加し、-15℃で20分間撹拌する。一方、1mLの2,2,2-トリフルオロエタンチオール(TFET)を、ライゲーションバッファー(6Mの塩酸グアニジンおよび0.2Mのリン酸水素二ナトリウム一塩基、pH7.0)で最大10mLにする。20分後、10mLのTFET混合物をペプチドヒドラジド溶液に添加して、調製物33から生成されたペプチジルアジドのin-situ加チオール分解を引き起こす。
配列番号:36
ヒドラジン-CTC樹脂(2.03g、1.32mmol、負荷値:0.65mmol/g)を40mLの反応容器に入れ、Symphonyシンセサイザー上で3x10mLのDCM(各30秒)に続いて、2x10mLのDMF(各20分)で膨潤させる。HBTU(1.48g、3.90mmol、3.0当量)を13.1mLの(25S、52S)-52-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-25-(tert-ブトキシカルボニル)-2,2-ジメチル-4,23,28,37,46-ペンタオキソ-3,32,35,41,44-ペンタオキサ-24,29,38,47-テトラアザトリペンタコンタン-53-酸(調製物17、DMF中365mg/mL)溶液(3.91mmol、3.0当量)に溶解する。DIPEA(1.4mL、8.04mmol、6.1当量)を上記の溶液に加え、DMFで体積を19mLにする。溶液をロータリーミキサー上、室温で30分間混合する。調製物17の活性化エステル溶液を樹脂に添加する。スラリーを窒素と8時間混合させる。8時間後、樹脂を5x10mLのDMF、5x10mLのDCMで洗浄し、12時間乾燥させる。得られた樹脂の負荷は、定量的NMRにより0.26mmol/gと測定される。1.82gのこの樹脂を、ペプチドヒドラジド調製物39(配列番号36)の合成に使用する。
配列番号1
チルゼパチド
YX1EGTFTSDYSIX2LDKIAQKAFVQWLIAGGPSSGAPPPS
式中、X1は、Aibであり、X2は、Aibであり、20位のKは、(2-[2-(2-アミノ-エトキシ)-エトキシ]-アセチル)2-(γGlu)1-CO-(CH2)18-CO2HのK側鎖のイプシロン-アミノ基への結合を通して化学的に修飾され、C末端アミノ酸は、C末端第一級アミドとしてアミド化される
配列番号2
配列番号7
配列番号8
配列番号9
配列番号15
配列番号16
配列番号22
配列番号23
配列番号24
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配列番号40
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