KR102058618B1 - 식물 추출물을 유효성분으로 하는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
식물 추출물을 유효성분으로 하는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 식물 추출물을 유효성분으로 함으로써 미세먼지의 흡입에 의해 유도되는 호흡기질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 유효성분으로 함유함으로써, 미세먼지에 의해 유발되는 호흡기와 폐의 염증을 완화시켜주며, 안정성이 뛰어나면서도 경제성이 있는 천연 기능성 소재로서, 의약품, 식품 분야에서의 새로운 소재로서 활용이 가능하다.
Description
본 발명은 식물 추출물을 유효성분으로 함으로써 미세먼지의 흡입에 의해 유도되는 호흡기질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
미세먼지(particulate matter)는 다양한 크기, 구성 그리고 발생원을 가지고 있는 입자상 복합 오염물질로, 일반적으로 대기 중에 부유하고 있는 분진으로 보통 직경 10 ㎛ 이하인 먼지를 미세먼지(PM10)라고 하고, 2.5 ㎛ 이하인 먼지는 초미세먼지(PM2 .5)라 하며, 이보다 더 작은 0.1 ㎛ 이하를 극초미세먼지(PM0 .1)라고 한다. 발생원인은 석탄이나 석유 같은 화석연료의 연소과정에서 배출되는 인위적인 발생원과 황사, 화산재 및 산불 등 자연환경 자체에 의한 발생원으로 나눌 수 있다. 이러한 미세먼지의 성분은 매우 복잡하고 다양하며, 입자의 크기, 표면적 및 화학적 조성에 따라 건강의 위험도가 달라지는 것으로 알려져 있다.
특히, 대지 중의 미세먼지는 호흡기 질환과 관련성이 높고, 단기적으로 폐염증 반응 및 호흡기 증상의 악화와 약 사용 증가, 병원 입원 및 사망률 증가를 초래하며, 장기적으로는 하기도 증상 증가, 폐기능 감소, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 환자의 악화 및 폐암을 증가시킨다.
최근 발표되는 미세먼지 관련 문헌들에서 미세먼지는 폐기능을 떨어뜨리고, 장기간 노출되면 폐기능 감소 속도가 증가하는 것을 확인하였다. 또한 만성폐쇄성폐질환에 대하여 미세먼지 PM10의 농도가 증가할수록 COPD 입원환자가 많아짐을 통해 관련성을 입증한 바 있다. 천식에 대해서는 미세먼지 PM2.5 농도에서 유의성있는 결과를 확인하였으며, 장기적 노출에 대한 성인 천식 발생에서 통계적 유의성을 확인하였다. 미세먼지와 간질성 폐질환 그리고 특발성 폐섬유화증 등의 다양한 질환들에 대한 연관성이 지속적으로 연구되고 있는 바, 미세먼지에 의해 유발된 호흡기와 폐 손상 및 염증을 완화시킬 수 있는 소재에 대한 필요성 역시 급증할 것으로 여겨진다.
미세먼지는 종래 세균이나 일시적인 중독 다른 구성의 기도 유입에 대한 호흡기 및 폐 손상과 달리 인체 면역력으로 퇴치할 수 없고, 미세먼지가 호흡기를 통해 유입되면 강제로 배출할 방법도 없으며, 이러한 손상으로 언제 어떤 문제가 발생할지 정확히 알지 못하고 있으므로, 미세먼지로 인해 유도된 기도와 폐의 손상을 예방, 완화, 치료 또는 개선할 수 있고, 이를 통해 유도된 호흡기 질환을 치료할 수 있는 새로운 치료제에 대한 요구가 절실한 실정이다.
그동안 대부분의 호흡기 질환 치료제는 단일 성분의 합성 의약품으로, 미세먼지의 경우 종래 성분들이 지역적, 계절적, 시기적, 기후 환경적인 영향에 따라 달라지므로, 다양한 병리기전에 대한 효과적인 치료가 어렵다는 문제점이 있었다. 따라서 미세먼지에 노출되는 정도가 점차 증가하고 있는 만큼, 미세먼지로 인해 유도된 기도, 기관지 및 폐의 손상에 특화된 치료제 개발 및 연구가 중요한 하나의 과제라 할 것이다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 감안하여 안출된 것으로, 본 발명의 목적은 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 유효성분으로 하는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 목적을 이루기 위하여, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 유효성분으로 하는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 혼합물은 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초가 1 : 0.5-2 : 0.5-2 : 0.5-2 : 0.5-2 : 0.5-2의 중량비로 혼합되는 것일 수 있다.
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, 헥산, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것일 수 있다.
상기 혼합물에 흑두 1 중량에 대하여 잔대 0.5~2 중량부와 유근피 0.5~2 중량부를 더 포함하는 것일 수 있다.
상기 호흡기 질환은 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 급만성기관지염, 폐기종, 폐렴, 기관지 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박증후군(窮迫症候群), 낭포성 섬유증, 중이염 및 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질환일 수 있다.
상기 추출물은 미세먼지 유입에 의해 폐 조직에서 검은 색소가 차있는 폐포 대식세포 축척/폐포 내 검은 입자 존재 및 세기관지 주위, 혈관주위 또는 폐포 사이 간질 조직의 염증세포 침윤을 억제 및 예방하고, 폐포 대식세포의 생존률을 높이며, 식균 작용을 활성화시키고, 활성산소종 소거활성을 갖는 것일 수 있다.
본 발명은 상기 또 다른 목적을 이루기 위하여, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 유효성분으로 하는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환 또는 폐질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 혼합물에 흑두 1 중량에 대하여 잔대 0.5~2 중량부와 유근피 0.5~2 중량부를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은 상기 또 다른 목적을 이루기 위하여, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 유효성분으로 하는 미세먼지로부터 유발되는 호흡기 또는 폐 염증 완화용 조성물을 제공한다.
상기 혼합물에 흑두 1 중량에 대하여 잔대 0.5~2 중량부와 유근피 0.5~2 중량부를 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명은 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 유효성분으로 하는 호흡기질환, 호흡기 또는 폐 염증 완화용 조성물에 관한 것으로, 미세먼지에 의해 유발되는 호흡기와 폐의 염증을 완화시켜주며, 안정성이 뛰어나면서도 경제성이 있는 천연 기능성 소재로서, 의약품, 식품 및 사료첨가제 분야에서의 새로운 소재로서 활용이 가능하다.
도 1은 본 발명에 따른 실험예 1에서의 동물실험을 위한 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 실험예 3에서의 동물실험을 위한 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 3은 미세먼지 동물모델(Balb/c)의 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군으로부터 채취한 폐조직의 혈관주위 염증세포침윤을 분석하기 위해, Hematoxylin & eosin(H&E)로 염색한 사진이다.
도 4는 미세먼지 동물모델(C57BL/6)의 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군으로부터 채취한 폐조직의 혈관주위 염증세포침윤을 분석하기 위해, H&E로 염색한 사진이다.
도 5는 미세먼지 동물모델(Balb/c)의 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군으로부터 채취한 폐포에서의 대식세포를 분석하기 위해 H&E로 염색한 것이다.
도 6은 도 5를 정량화하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 실험예 3에서 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군(실시예 1의 농도별) 및 양성 대조군으로부터 채취한 폐조직의 혈관주위 염증세포침윤을 분석하기 위해, H&E로 염색한 사진이다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 1의 혼합 추출물에 대한 세포 독성 확인(MTT assay)의 실험결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따른 실시예 1의 혼합 추출물에 대한 세포의 형태학적 특징을 분석한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다.
도 10은 디젤분진 양에 따른 흡광도를 분석한 검량선이다.
도 11은 각 군에서의 흡광도를 측정하고, 이를 도 10의 검량선에 대입하여 디젤분진 함량을 분석하여 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명에 따른 혼합 추출물의 활성산소종(reactive oxygen species; ROS) 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 실험예 3에서의 동물실험을 위한 프로토콜을 나타낸 것이다.
도 3은 미세먼지 동물모델(Balb/c)의 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군으로부터 채취한 폐조직의 혈관주위 염증세포침윤을 분석하기 위해, Hematoxylin & eosin(H&E)로 염색한 사진이다.
도 4는 미세먼지 동물모델(C57BL/6)의 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군으로부터 채취한 폐조직의 혈관주위 염증세포침윤을 분석하기 위해, H&E로 염색한 사진이다.
도 5는 미세먼지 동물모델(Balb/c)의 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군으로부터 채취한 폐포에서의 대식세포를 분석하기 위해 H&E로 염색한 것이다.
도 6은 도 5를 정량화하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 실험예 3에서 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군(실시예 1의 농도별) 및 양성 대조군으로부터 채취한 폐조직의 혈관주위 염증세포침윤을 분석하기 위해, H&E로 염색한 사진이다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 1의 혼합 추출물에 대한 세포 독성 확인(MTT assay)의 실험결과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 본 발명에 따른 실시예 1의 혼합 추출물에 대한 세포의 형태학적 특징을 분석한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이다.
도 10은 디젤분진 양에 따른 흡광도를 분석한 검량선이다.
도 11은 각 군에서의 흡광도를 측정하고, 이를 도 10의 검량선에 대입하여 디젤분진 함량을 분석하여 나타낸 그래프이다.
도 12는 본 발명에 따른 혼합 추출물의 활성산소종(reactive oxygen species; ROS) 변화를 나타낸 그래프이다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 살펴보도록 한다.
본 발명의 일 측면은 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 유효성분으로 하는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
삼백초는 중국 본초학 등에서 태독 제거나 피부병 치료에 넓게 애용되어 왔으며, 이뇨작용 및 항균과 관련한 해독작용이 있다. 흑두(검은콩)은 동의보감 등에 따르면 해독, 활혈(活血), 황달, 부종, 풍비, 이뇨 등에 효과가 있다. 감초는 여러 가지 극성 및 독성약물에 대한 길항작용을 하고, 중독성 약물에 의한 약물중독치료에 효과적이며, 세균독소에 대한 중화작용 및 해독 작용에 효능이 있다. 포공영은 민들레로, 열독을 풀고 악창을 삭히며 멍울을 헤치고 식독을 풀며 체기를 없애는데 사용된다. 금은화(Lonicerae flos)는 인동초의 꽃이며 열독, 혈리 등에 쓰며 해독제와 소염제로 감기나 구토 등을 다스리는데 쓰인다. 결명자는 눈이 밝아지게 하는 차로, 두통과 코피를 다스리고, 간열로 머리가 어지럽고 아플 때, 눈이 붉어지고 아프고 눈물이 날 때 이용하며, 이뇨, 소화불량, 위장병 등에 이용된다.
미세먼지는 일반적으로 크기가 0.1 μm 이하, 0.1-2.5 μm, 2.5-10 μm인 분진으로 나뉠 수 있다. 입자의 크기가 10 μm 이상인 경우에는 코나 후인두에서 걸러지며 입자의 크기가 작은 경우에 폐 내에 깊숙이 흡입되어 호산구나, 호중구, 탐식세포 등이 작동되고 섬모운동에 의해서 미세먼지가 제거된다. 미세먼지를 노출하면 폐탐식세포가 작동하고 IL-13 등이 분비되어 기도와 페포에 염증을 일으키며 기도상피세포에 미세먼지를 노출하고 단백분석을 보면 미세먼지노출로 산화스트레스가 증가하여 방어기전, 세포활성화, 세포구조와 연관된 단백이 증가하며. 미세먼지노출에 의해 특히 탐식세포 migration-inhibitory factor 인자가 상피세포에서 발현이 증가하고 폐기관지페포세척액, 폐포에서 단백이 증가하여 중요한 역할을 할 것으로 여겨진다. 미세먼지는 예민한 사람에서 기도염증과 염증매개인자를 증가시켜 폐질환을 악화시키고 폐감염을 증가시키고, 미세먼지나 초미세먼지가 탐식세포나 상피세포를 자극하여 TNF-α, TGF-β1, GM-CSF, PDGF, IL-6, IL-8 등을 증가시키고, 반응성 산소종이 급성 및 만성 폐염증을 일으킨다. 후천면역으로 미세먼지는 IL-4나 IL-13을 증가시킨다. 미세먼지와 알러젠을 동시에 줄 때 T세포 매개 염증을 더 증가시킨다. IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, RANTES, MCP-3, MIP-1 등을 증가시킨다. 활성산소종 등 산화스트레스는 산화항산화 효소의 반응균형이 불균형되면서 기도에 염증을 일으키게 된다고 알려져 있다.
이러한 미세먼지로부터 유도된 상술한 작용등을 완화하기 위한 치료제를 개발하기 위하여 본 발명자들은 미세먼지에 의해 유도된 질병 유발 기전과 유사한 증상이 야기되는 미세먼지 유도 동물모델을 제조하고자, 디젤분진을 초음파로 분산하여 기도 내로 흡입시켜 제작하였다. 그 결과 기관지페포에서 폐포 내 검은 입자 존재하는 것을 확인하였고, 세기관지주위, 혈관주의 또는 폐포사이 간질 조직의 염증세포 침윤이 증가함을 확인하였다. 또한 폐포 대식세포의 생존률이 저하하고, 활성산소종이 증가하여 산화스트레스가 유도되는 것을 확인하였다. 이는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기의 병태와 매우 흡사함을 알 수 있는 것으로, 미세먼지로 인해 호흡기질환이 발생한 환자의 병리 소견을 잘 반영하고 있음을 알 수 있다.
특히, 디젤분진의 흡입을 통해 유도된 동물모델에서는 폐와 기도 조직의 손상과 기능저하가 관여되어 있는 것으로, 작은 입자의 디젤분진이 폐포에 침착하거나, 폐의 모세혈관으로 투과로 인하여 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 급만성기관지염, 폐기종, 폐렴, 기관지 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박증후군(窮迫症候群), 낭포성 섬유증, 중이염 및 폐섬유증과 같은 호흡기 질환들이 유도되어 지거나, 혹은 디젤분진에 의한 식균세포의 기능 저하와 관련하여 염증성 페 질환이 발병할 것이라는 것을 예측할 수 있다.
따라서, 상기 디젤분진의 흡입을 통해 유도된 동물모델에 대하여 상기 병리학적 증상들을 본 발명에 따른 복합 추출물의 투여를 통해 완화, 개선, 예방 또는 치료할 수 있음을 확인한 바, 본 발명에 따른 복합 추출물이 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 급만성기관지염, 폐기종, 폐렴, 기관지 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박증후군(窮迫症候群), 낭포성 섬유증, 중이염 및 폐섬유증과 같은 호흡기 질환에도 개선, 완화, 예방 또는 치료할 수 있음을 예측할 수 있다.
디젤분진은 그 구체적인 함량이 polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), nitro-substituted PAHs (nitro-PAHs) 및 유사방향족이 포함되어있으며, 구체적인 함량은 다음의 표 1 및 2와 같다. 표 1은 SRM 2975에서 선택된 PAH에서 측정된 질량 분율을 나타낸 것이고, 표 2는 SRM 2975에서 nitro-PAH의 질량 분율을 나타낸 것이다.
| Mass Fraction(a) (mg/kg) |
|
| 2-Methylphenanthrene | 2.22 ± 0.21 |
| 1-Methylphenanthrene | 0.923 ± 0.057 |
| Triphenylene | 5.32 ± 0.24 |
| Benzo[j]fluoranthene | 0.819 ± 0.093 |
| Benzo[a]fluoranthene | 0.066 ± 0.007 |
| Dibenz[a,h + a,c]anthracene | 0.523 ± 0.047 |
| Picene | 0.902 ± 0.091 |
| Dibenzo[a,e]pyrene | 0.599 ± 0.024 |
| Dibenzo[b,k]fluoranthene | 2.54 ± 0.08 |
| Mass Fraction(a) (mg/kg) |
|
| 9-Nitrophenanthrene | 0.466 ± 0.013 |
| 3-Nitrophenanthrene | 0.190 ± 0.007 |
| 2-Nitrofluoranthene | 0.231 ± 0.032 |
| 3-Nitrofluoranthene | 3.80 ± 0.24 |
| 1-Nitropyrene | 35.2 ± 2.2 |
| 7-Nitrobenz[a]anthracene | 3.57 ± 0.32 |
| 6-Nitrochrysene | 2.45 ± 0.33 |
상술한 함량을 비교하면, 디젤분진의 흡입에 의한 모델과, 중금속을 경구투여하거나 혹은 니코틴이나 다이옥신에 의한 독성으로 야기되는 모델은 전혀 다른 성분들로부터 기인된 상이한 기전이 작용됨을 알 수 있다. 즉 본 발명은 미세먼지와 유사한 성분을 갖는 디젤분진을 흡입시킴으로써, 미세먼지에 의해 유도된 병리증상과 가장 흡사한 병리증상이 유도시켰고, 이러한 모델을 기반으로, 수많은 실험을 통해 다양한 조성을 적용하고 분석한 결과, 상술한 병리증상을 완화하거나, 예방 또는 치료할 수 있는 본 발명의 조성물을 완성하게 되었다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명자들은 미세먼지 흡입에 의해 유도된 질환 동물모델을 제조하기 위해 디젤분진을 흡입시킨 동물모델을 제조하였고, 디젤분진에 노출시키지 않은 부형제 대조군, 디젤분진을 노출시킨 디젤분진 투여군, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 투여한 후 디젤분진을 흡입시킨 실험군으로 구별하여 각 그룹 당 5마리씩 나누었고, 억제 효과를 확인한 결과, 디젤분진을 흡입시킨 디젤분진 투여군이 부형제 대조군에 비해서 폐포 내 검은 입자 존재, 세기관지주위, 혈관주의, 폐포사이 염증세포 침윤이 현저히 증가하였음을 확인한 바, 폐와 기관지의 손상이 전체적으로 유도되었음을 확인할 수 있었다(실험예 2, 도 3). 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 투여한 후 디젤분진을 흡입시킨 실험군의 경우에는 유의성있게 폐 기관지 주위로의 염증세포 침윤 정도가 감소하는 것을 확인된 바, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 미세먼지에 의해 유도된 폐, 기도의 염증을 완화하고, 이와 관련된 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 건강기능식품 또는 미세먼지에 의해 유도된 폐와 기관지 염증 완화용 조성물로 사용할 수 있음을 알 수 있다.
상기 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초가 1 : 0.5-5 : 0.5-5 : 0.5-5 : 0.5-5 : 0.5-5의 중량비, 바람직하게는 1 : 0.5-2 : 0.5-2 : 0.5-2 : 0.5-2 : 0.5-2의 중량비로 혼합, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5-1.5 : 0.5-1.5 : 0.5-1.5 : 0.5-1.5의 중량비로 혼합된다. 삼백초를 기준으로 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 함량이 상기 하한치 미만인 경우에는 미세먼지에 의해 유도된 폐와 기관지(호흡기) 손상과 염증을 개선, 예방 또는 치료하는 효과가 각 한약재를 단독으로 사용하는 경우보다도 낮을 수 있으며, 상기 상한치를 초과하는 경우에는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환을 개선, 예방 또는 치료하는 효과가 저하될 수 있다.
상기 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 단독으로 사용하거나, 어느 하나 이상을 제외하고 사용하는 경우에는 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 함께 사용하는 경우에 비하여 1.5 내지 20배로 낮은 효능을 보인다.
상기 혼합물은 잔대와 유근피를 더 포함하는 것이 가장 바람직한데, 특히 상기 혼합물에서 흑두 1 중량에 대하여 잔대 0.5~2 중량부와 유근피 0.5~2 중량부를 더 포함하는 것일 수 있는데, 이는 후술하는 실험예에서 살펴본 바와 같이, 더 낮은 농도에서 통계학적으로 현저히 우수한 효능을 나타낼 수 있다.
흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물은 추출용매와 1 : 5 내지 50, 바람직하게는 1 : 15 내지 25의 부피비로 혼합하여 20 내지 100 ℃, 바람직하게는 40 내지 60 ℃에서 추출하여 추출물을 제조한다. 상기 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초와, 추출용매의 부피비가 상기 범위를 벗어나는 경우에는 추출물에 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물의 유효성분이 적은 양으로 추출될 수 있다.
상기 각 추출물을 추출하는 추출용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸렌글리콜, 에틸에테르 또는 이들의 혼합용매이다. 상기 추출용매로는 특별히 한정하는 것은 아니지만 물로 추출된 추출물이 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환 개선, 예방 또는 치료에 바람직하게 작용한다.
본 명세서에서 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 언급하면서 사용되는 용어 '추출물'은 추출용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물의 추출물에 대한 가공물도 포함한다. 예를 들어, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 추출물은 광의로는 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합물을 동물에게 투여할 수 있도록 제형화된 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 가공물, 예컨대, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 분말도 포함하는 의미를 갖는다. 비록 본 발명에서 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합물로 실험을 진행하긴 하였으나, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 가공물과 같은 형태로도 목적하는 효과를 달성할 수 있음은 당업자라면 예상가능할 것이다.
한편, 본 명세서에서 용어 '유효성분으로 함유하는'이란 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 추출물의 효능 또는 활성을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다. 일예로, 상기 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 추출물은 10 내지 1500 ㎍/㎖, 바람직하게는 100 내지 1000 ㎍/㎖의 농도로 사용된다. 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 추출물은 천연물로서 과량 투여하여도 인체에 부작용이 없으므로 본 발명의 조성물 내에 포함되는 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 추출물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
상기 약제학적 조성물의 제제 형태는 과립제, 산제, 정제, 피복정, 캡슐제, 좌제, 액제, 시럽, 즙, 현탁제, 유제, 점적제 또는 주사 가능한 액제 등이 될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용 가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 당, 옥수수 감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄 검 등을 포함한다.
액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용 가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사용액, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
더 나아가 해당분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료 또는 예방에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 0.001-10 g/kg이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 부형제로 tween 80을 사용하였으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환 개선, 예방 또는 치료용 식품 조성물을 제공한다.
상기 혼합물은 잔대와 유근피를 더 포함하는 것이 가장 바람직한데, 특히 상기 혼합물에서 흑두 1 중량에 대하여 잔대 0.5~2 중량부와 유근피 0.5~2 중량부를 더 포함하는 것일 수 있는데, 이는 후술하는 실험예에서 살펴본 바와 같이, 더 낮은 농도에서 통계학적으로 현저히 우수한 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은 상기 약제학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 알코올 음료류, 과자류, 다이어트바, 유제품, 육류, 초코렛, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류, 비타민 복합제, 건강보조식품류 등이 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제와 음료류로 제조되는 경우에는 본 발명의 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 및 각종 식물 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명은 상기 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물을 유효성분으로 포함하는 호흡기질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다. 건강기능식품이란, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다. 이와 같은 건강기능식품에 있어서의 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물의 첨가량은, 대상인 건강기능식품의 종류에 따라 달라 일률적으로 규정할 수 없지만, 식품 본래의 맛을 손상시키지 않는 범위에서 첨가하면 되며, 대상 식품에 대하여 통상 0.01 내지 50 중량%, 바람직하기로는 0.1 내지 20 중량%의 범위이다. 또한, 환제, 과립제, 정제 또는 캡슐제 형태의 건강기능식품의 경우에는 통상 0.1 내지 100 중량% 바람직하기로는 0.5 내지 80 중량%의 범위에서 첨가하면 된다. 한 구체예에서, 본 발명의 건강기능식품은 환제, 정제, 캡슐제 또는 음료의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 미세먼지로부터 유발되는 호흡기 또는 폐 염증 완화용 의약 또는 식품의 제조를 위한 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물의 용도를 제공한다. 상기한 바와 같이 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물은 미세먼지로부터 유발되는 호흡기 또는 폐 염증의 완화시키기 위한 용도로 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물에게 유효량의 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물을 투여하는 것을 포함하는 미세먼지에 의해 유도된 호흡기질환의 개선, 예방 또는 치료 방법과 미세먼지로부터 유발되는 호흡기 또는 폐 염증 완화시키는 방법을 제공한다.
여기에서 사용된 용어 "포유동물"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 말하며, 바람직하게는 인간을 말한다.
여기에서 사용된 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양을 의미하는 것으로, 이는 해당 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양을 포함한다. 본 발명의 유효 성분에 대한 유효량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 수 있다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 예방, 치료 또는 개선 방법에 있어서, 성인의 경우, 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물을 1일 1회 내지 수회 투여시, 0.001 g/kg 내지 10 g/kg의 용량으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 치료 또는 완화시키는 방법에서 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초의 혼합 추출물을 유효 성분으로 포함하는 조성물은 경구, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 국소, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 투여할 수 있다.
이하에서 실시예 등을 통해 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하며, 다만 이하에 실시예 등에 의해 본 발명의 범위와 내용이 축소되거나 제한되어 해석될 수 없다. 또한, 이하의 실시예를 포함한 본 발명의 개시 내용에 기초한다면, 구체적으로 실험 결과가 제시되지 않은 본 발명을 통상의 기술자가 용이하게 실시할 수 있음은 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연하다.
또한 이하에서 제시되는 실험 결과는 상기 실시예 및 비교예의 대표적인 실험 결과만을 기재한 것이며, 아래에서 명시적으로 제시하지 않은 본 발명의 여러 구현예의 각각의 효과는 해당 부분에서 구체적으로 기재하도록 한다.
비교예
1. 삼백초 추출물.
삼백초를 분쇄하여 분말화한 것을 시료로 사용하였다. 각 시료에 20 배량의 30% 에탄올을 첨가하여 50℃에서 48 시간동안 추출하였다. 얻은 에탄올 추출액은 여과지를 사용하여 거른 후, 감압 농축하여 추출물을 얻었다. 상기 추출물은 필요에 따라 말토덱스트린과 같은 부형제를 첨가하거나, 동결건조하거나, 분무건조하여 분말화할 수 있다. 본 실험에서는 0.05% tween 80의 부형제를 첨가한 것을 사용하였다.
비교예
2.
흑두
추출물.
흑두를 분쇄하여 분말화한 것을 시료로 사용하였다. 각 시료에 20 배량의 30% 에탄올을 첨가하여 50℃에서 48 시간동안 추출하였다. 얻은 에탄올 추출액은 여과지를 사용하여 거른 후, 감압 농축하여 추출물을 얻었다. 상기 추출물은 필요에 따라 말토덱스트린과 같은 부형제를 첨가하거나, 동결건조하거나, 분무건조하여 분말화할 수 있다. 본 실험에서는 0.05% tween 80의 부형제를 첨가한 것을 사용하였다.
비교예
3. 감초 추출물
감초를 분쇄하여 분말화한 것을 시료로 사용하였다. 각 시료에 20 배량의 30% 에탄올을 첨가하여 50℃에서 48 시간동안 추출하였다. 얻은 에탄올 추출액은 여과지를 사용하여 거른 후, 감압 농축하여 추출물을 얻었다. 상기 추출물은 필요에 따라 말토덱스트린과 같은 부형제를 첨가하거나, 동결건조하거나, 분무건조하여 분말화할 수 있다. 본 실험에서는 0.05% tween 80의 부형제를 첨가한 것을 사용하였다.
비교예
4.
포공영
추출물.
포공영을 분쇄하여 분말화한 것을 시료로 사용하였다. 각 시료에 20 배량의 30% 에탄올을 첨가하여 50℃에서 48 시간동안 추출하였다. 얻은 에탄올 추출액은 여과지를 사용하여 거른 후, 감압 농축하여 추출물을 얻었다. 상기 추출물은 필요에 따라 말토덱스트린과 같은 부형제를 첨가하거나, 동결건조하거나, 분무건조하여 분말화할 수 있다. 본 실험에서는 0.05% tween 80의 부형제를 첨가한 것을 사용하였다.
비교예
5. 금은화 추출물.
금은화를 분쇄하여 분말화한 것을 시료로 사용하였다. 각 시료에 20 배량의 30% 에탄올을 첨가하여 50℃에서 48 시간동안 추출하였다. 얻은 에탄올 추출액은 여과지를 사용하여 거른 후, 감압 농축하여 추출물을 얻었다. 상기 추출물은 필요에 따라 말토덱스트린과 같은 부형제를 첨가하거나, 동결건조하거나, 분무건조하여 분말화할 수 있다. 본 실험에서는 0.05% tween 80의 부형제를 첨가한 것을 사용하였다.
비교예
6. 결명자 추출물.
결명자를 분쇄하여 분말화한 것을 시료로 사용하였다. 각 시료에 20 배량의 30% 에탄올을 첨가하여 50℃에서 48 시간동안 추출하였다. 얻은 에탄올 추출액은 여과지를 사용하여 거른 후, 감압 농축하여 추출물을 얻었다. 상기 추출물은 필요에 따라 말토덱스트린과 같은 부형제를 첨가하거나, 동결건조하거나, 분무건조하여 분말화할 수 있다. 본 실험에서는 0.05% tween 80의 부형제를 첨가한 것을 사용하였다.
비교예
7. 삼백초,
포공영
, 및 금은화 혼합 추출물 제조
삼백초, 포공영, 및 금은화(1:1:1의 중량비로 혼합)를 분쇄하여 분말화한 것을 시료로 사용하였다. 이때 추출과정에는 환류장치가 부착된 추출기를 사용하였다. 각 시료에 20 배량의 30% 에탄올을 첨가하여 50℃에서 48 시간동안 추출하였다. 얻은 에탄올 추출액은 여과지를 사용하여 거른 후, 감압 농축하여 추출물을 얻었다. 상기 추출물은 필요에 따라 말토덱스트린과 같은 부형제를 첨가하거나, 동결건조하거나, 분무건조하여 분말화할 수 있다. 본 실험에서는 0.05% tween 80의 부형제를 첨가한 것을 사용하였다.
실시예
1.
흑두
,
포공영
, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 추출물(
TF
-343) 제조
시료로 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초(1:1:1:1:1:1의 중량비로 혼합)를 분쇄하여 분말화한 것을 사용하였다는 것을 제외하고는 비교예 7과 모두 동일하게 하여 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 혼합 추출물을 제조하였다. 상기 추출물은 필요에 따라 말토덱스트린과 같은 부형제를 첨가하거나, 동결건조하거나, 분무건조하여 분말화할 수 있다. 본 실험에서는 0.05% tween 80의 부형제를 첨가한 것을 사용하였다.
실시예
2.
흑두
,
포공영
, 금은화, 잔대, 삼백초, 결명자,
유근피
및 감초 혼합 추출물 제조
시료로 흑두, 포공영, 금은화, 잔대, 삼백초, 결명자, 유근피 및 감초(1:1:1:1:1:1:1:1의 중량비로 혼합)를 분쇄하여 분말화한 것을 사용하였다는 것을 제외하고는 비교예 9와 모두 동일하게 하여 흑두, 포공영, 금은화, 잔대, 삼백초, 결명자, 유근피 및 감초 혼합 추출물을 제조하였다. 상기 추출물은 필요에 따라 말토덱스트린과 같은 부형제를 첨가하거나, 동결건조하거나, 분무건조하여 분말화할 수 있다. 본 실험에서는 0.05% tween 80의 부형제를 첨가한 것을 사용하였다.
실험예
1. 미세먼지 동물모델-1의 제조
미세먼지에 의한 염증 억제효과를 분석하기 위하여 제1 프로토콜에 따라 미세먼지 동물모델-1을 제조하였다. 실험동물로 체중 약 16.0 ± 0.7 g의 6주령 암컷 Balb/c와 약 16.4 ± 0.8 g의 6주령 암컷 C57BL/6 마우스(오리엔트바이오, 경기도 성남시 소재)를 각각 25마리를 구입하였다. 5일간의 예비사육으로 사육실 환경에 적응시킨 다음, 질병이나 상처 등의 임상증상을 보이지 않고, 적절한 체중을 나타내는 동물들을 선택하여 시험에 사용하였다. 동물실 환경은 온도 22 ± 3 ℃, 습도 50 ± 20%, 조명주기 12 시간/일, 조도 150-300 Lux, 환기횟수 10~20 회/시간으로 설정된 환경에서 케이지당 5마리씩 수용하여, 마우스용 분말사료(Lab Diet #5053 PMI Nutrition International, USA)와 물을 제한 없이 자유롭게 공급하였다.
디젤분진 투여군은 디젤분진(DEP, SRM2975, NIST, Gaithersburg, MD)을 일정량 칭량하고, 0.05% tween 80(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 생리식염수를 첨가하여 최종 2 ㎎/㎖ 농도의 디젤분진 용액을 준비한 후, 50 ㎕(100 ㎍ 농도)씩 20 분간 초음파(sonication bath, Branson 1800)로 분산시켜 분진상태로 만든 다음, 14일째, 17일째 및 20일째에 화상 점적 투여기(특허출원번호:10-0811588)를 이용하여, 기도내로 디젤분진을 직접 투여하였다(n=5). 실험군은 7일째부터 20일째까지 2 주간 매일 비교예 7 또는 실시예 1 또는 실시예 2의 혼합 추출물 400 ㎎/㎏을 경구투여하였고, 동시에 14일째, 17일째 및 20일째는 기도로 분진상태의 디젤분진을 투여하였다(각 그룹당 5마리). 부형제 대조군은 디젤분진 투여군과 동일한 조건에 0.05% tween 80 생리식염수를 50 ㎕씩 기도비강으로 투여하여 제작하였다(n=5). 상기 동물모델의 프로토콜은 도 1에 나타내었다. 모든 동물시험은 안전성평가연구소 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committees, IACUC) 심의에서 승인을 받아 진행하였고, 동물실험에 대한 규정에 따라 수행하였다.
실험예
2. 생체 내 혼합 추출물의 폐와 기도 손상 치료 효과 분석
실험예 1의 과정을 통해 제작된 각각의 동물모델(Balb/c과 C57BL/6)에 대한 그룹별 폐조직 병리학적 분석을 수행하고자 하였다. 이를 위해, 마지막 디젤분진을 기도로 흡입시킨 후, 48시간째 아이소플루란으로 마취하여 희생시켰으며, 폐조직을 채취하였다. 채취된 폐조직에 포르말린을 주입하고, 10% 중성완충포르말린액에 고정시켰다. 병리조직학적 검사는 케이피앤티(충북 청주시 소재)에서 조직슬라이드 제작, 염색 및 검경을 수행하였다. 검경 시 염증수준의 정도는 no lesion(-), minimal(±), mild(+), moderate(++), marked(+++)으로 5 단계로 평가하여, 하기 표 3에 나타내었다(Mann PC, Vahle J, Keenan CM, Baker JF, Bradley AE, Goodman DG, et al. International harmonization of toxicologic pathology nomenclature: An overview and review of basic principles. Toxicol Pathol. 2012;40:7S-13S).
| 구분 (n=5) |
부형제 대조군 | 디젤분진 투여군 | 실험군 (디젤분진+비교예 7의 혼합 추출물) |
실험군 (디젤분진+실시예 1의 혼합 추출물) |
실험군 (디젤분진+실시예 2의 혼합 추출물) |
|||||
| Balb/c | C57BL/6 | Balb/c | C57BL/6 | Balb/c | C57BL/6 | Balb/c | C57BL/6 | balb/c | C57BL/6 | |
| Accumulation, black pigment-laden alveolar macrophage/ presence, black particles, alveolar lumen | - | - | +++ | +++ | +++ | ++ | ++ | + | + | + |
|
Inflammatory cell infiltration, peribronchiolar/perivascular
/interstitial |
- | - | + | + | + | + | ± | ± | ± | - |
| *) 평가 등급 : Grade: -: no lesion, ±: minimal, +: mild, ++: moderate, +++: marked | ||||||||||
도 3은 미세먼지 동물모델(Balb/c)의 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군으로부터 채취한 폐조직의 혈관주위 염증세포침윤을 분석하기 위해, H&E로 염색한 사진이고, 도 4는 미세먼지 동물모델(C57BL/6)의 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군으로부터 채취한 폐조직의 혈관주위 염증세포침윤을 분석하기 위해, H&E로 염색한 사진이다.
도 5는 미세먼지 동물모델(Balb/c)의 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군으로부터 채취한 폐포에서의 대식세포를 분석하기 위해 H&E로 염색한 것이고, 이를 정량화하여 도 6에 그래프로 나타내었다.
우선 Balb/c 동물모델에서의 각 군에 대한 병리학적 분석결과, 디젤분진 투여군의 폐조직에서는 부형제 대조군에 비해 검은 색소가 차있는 폐포 대식세포의 축척이 증가하였으며, 폐포 내 검은 입자 존재 및 세기관지주위, 혈관주의 또는 폐포사이 간질 조직의 염증세포 침윤이 증가하는 경향이 있음을 확인하였다. 이는 중금속을 경구투여한 동물모델과는 전혀 상이한 병리학적 기전을 갖고 있음을 확인하였다(중금속을 경구투여한 경우, 중금속 축적으로 간이나 심혈관 등의 체내 장기들의 손상의 위험성이 높으나, 폐 손상은 거의 관찰되지 않았다).
디젤분진은 연료의 불완전 연소에서 유래한 미세입자(PM2 .5)를 중심으로, 그 주변에 엔진오일과 연소되지 않은 연료 및 생체에 자극을 주는 포름알데히드 등의 산화물이나 니트로 화합물 등의 유기성분과 질산염 등이 부착된 것으로, 상기 디젤분진을 흡입하는 경우, 기도와 폐의 염증이 유발되고 기관지 상피세포에 섬유증을 일으키고, 미세입자가 폐포 내로 깊숙이 침투하여 기도 뿐만 아니라 폐포 내에도 손상과 염증이 유발되는 것으로 여겨진다.
실험군에서 실시예 1 및 실시예 2의 혼합 추출물이 투여된 것은, 폐 또는 폐포에서 발생한 병변이 현저히 감소하였음을 확인하였다. 이는 C57BL/6 마우스의 병리학적 분석 결과에서도 동일한 것을 확인하였다. 이를 통해 실시예 1 및 실시예 2의 혼합 추출물이 미세먼지로 인해 유도되는 폐와 기도에서의 손상과 염증을 완화하고, 치료하는데 매우 효과적임을 알 수 있다.
실험군에서 비교예 7의 혼합 추출물이 투여된 것은 디젤분진 투여군과 비교하여 미세먼지로 인해 유도된 폐와 기도에서의 손상과 염증이 크게 완화되지 않았음을 알 수 있고, 이는 실시예 1 및 실시예 2의 혼합 추출물을 투여했을 때보다 1.5~3배 낮은 효능이라 여겨진다. 또한 비교예 1 내지 6의 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 단독 추출물이 투여된 경우에는 디젤분진 투여군보다 오히려 염증이 증가한 바, 미세먼지에 의해 유도된 폐와 기도에서의 손상과 염증 완화 또는 예방 효능을 나타내지 않음을 확인하였다.
즉, 상기 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 혼합한 추출물을 사용하는 것이 바람직하고, 특히 흑두, 포공영, 금은화, 잔대, 삼백초, 결명자, 유근피 및 감초를 혼합한 추출물을 사용하는 것이 가장 바람직하며, 이를 단독으로 사용하거나, 어느 하나 이상을 제외하고 사용하는 경우에는 미세먼지에 의해 유도된 폐포, 기도에서의 염증 억제 효과가 현저히 저하됨을 알 수 있다.
실험예
3. 미세먼지 동물모델-2의 제조
미세먼지에 의한 염증 억제효과를 분석하기 위한 제2 프로토콜에 따라 미세먼지 동물모델-2를 제조하였다. 실험동물로 체중 약 16.0 ± 0.7 g의 6주령 암컷 Balb/c를 35마리 구입하였다. 5일간의 예비사육으로 사육실 환경에 적응시킨 다음, 질병이나 상처 등의 임상증상을 보이지 않고, 적절한 체중을 나타내는 동물들을 선택하여 시험에 사용하였다. 동물실 환경은 온도 22 ± 3℃, 습도 50 ± 20%, 조명주기 12 시간/일, 조도 150-300 Lux, 환기횟수 10~20 회/시간으로 설정된 환경에서 케이지당 5마리씩 수용하여, 마우스용 분말사료(Lab Diet #5053 PMI Nutrition International, USA)와 물을 제한 없이 자유롭게 공급하였다.
디젤분진(DEP, SRM2975, NIST, Gaithersburg, MD)을 일정량 칭량하고, 0.05% tween 80(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO) 생리식염수를 첨가하여 최종 2 ㎎/㎖ 농도의 디젤분진 용액을 준비한 후, 20 분간 초음파(sonication bath, Branson 1800)를 조사하여 분산시키고, 이를 50 ㎕(100 ㎍ 농도)씩 21일째, 24일째 및 27일째에 비강으로 투여하여 디젤분진 투여군을 제작하였다(n=5). 실험군은 7일째부터 27일째까지 3 주간 매일 실시예 1의 혼합 추출물 200, 400, 800 ㎎/㎏을 경구투여하였고, 동시에 21일째, 24일째 및 27일째에는 비강으로 디젤분진 용액을 투여하였다(각 그룹 당 5마리씩). 부형제 대조군은 디젤분진 투여군과 동일한 조건에 0.05% tween 80 생리식염수를 50 ㎕씩 비강으로 투여하여 제작하였다(n=5). 실험군 2는 7일째부터 27일째까지 3 주간 매일 실시예 2의 혼합 추출물 200 ㎎/㎏을 경구투여하였고, 동시에 21일째, 24일째 및 27일째에는 비강으로 디젤분진 용액을 투여하였다(각 그룹 당 5마리씩). 양성 대조군은 1 ㎎/㎏ 농도로 덱사메타손(Dexamethasone) 200 ㎕씩 20일째, 23째 및 26일째에 비강으로 투여하되, 이와 동시에 디젤분진 용액을 50 ㎕(100 ㎍ 농도)씩 21일째, 24일째 및 27일째에 비강으로 투여하여 제작하였다(n=5).
상기 미세먼지 동물모델-2의 제2 프로토콜은 도 2에 나타내었다. 모든 동물시험은 안전성평가연구소 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use Committees, IACUC) 심의에서 승인을 받아 진행하였고, 동물실험에 대한 규정에 따라 수행하였다.
실험예
4. 농도에 따른 생체 내 혼합 추출물의 폐와 기도 손상 치료 효과 분석
실험예 3의 과정을 통해 제조된 각 군의 동물모델에 대하여 폐조직 병리학적 분석을 수행하고자 하였다. 이를 위해 각 군의 동물모델은 마지막 디젤분진을 기도로 흡입시킨 후, 48시간째 아이소플루란으로 마취하여 희생시켰으며, 폐조직을 채취하였다. 채취된 폐조직에 포르말린을 주입하고, 10% 중성완충포르말린액에 고정시켰다. 병리조직학적 검사는 안전성평가연구소 (전북 정읍시 소재)에서 조직슬라이드 제작 및 염색을 하였으며, 케이피앤티(충북 청주시 소재)에서 검경을 수행하였다. 검경 시 염증수준의 정도는 no lesion (-), minimal (±), mild (+), moderate (++), marked (+++)으로 5단계로 평가하여, 하기 표 4에 나타내었다.
| 구분 (n=5) |
부형제 대조군 | 디젤분진 투여군 | 실험군(디젤분진+실시예 1의 혼합 추출물) | 실험군 2 (디젤분진+실시예 2의 혼합 추출물) |
양성 대조군 | ||
| 200 | 400 | 800 | 200 | ||||
| Accumulation, black pigment-laden alveolar macrophage/ presence, black particles, alveolar lumen | - | ++ | ++ | + | ± | ± | ± |
|
Inflammatory cell infiltration,
peribronchiolar
/
perivascular
/interstitial |
- | ± | ± | - | - | - | ± |
| *) 평가 등급 : Grade: -: no lesion, ±: minimal, +: mild, ++: moderate, +++: marked | |||||||
도 7은 실험예 3에서 부형제 대조군, 디젤분진 투여군, 실험군(실시예 1의 농도별) 및 양성 대조군으로부터 채취한 폐조직의 혈관주위 염증세포침윤을 분석하기 위해, H&E로 염색한 사진이다.
표 4 및 도 7에서 살펴본 바와 같이 병리학적 분석 결과, 부형제 대조군에 비해 디젤분진 투여군의 폐조직에서 검은 색소가 차있는 폐포 대식세포 축척/폐포 내 검은 입자 존재 및 세기관지주위, 혈관주위 또는 폐포사이 간질 조직의 염증세포 침윤이 증가하였음을 확인하였다.
또한, 실험군에서 실시예 1의 혼합 추출물(TF-343)이 200 mg/kg 또는 400 mg/kg 투여된 경우, 디젤분진 투여군의 병변과 큰 차이가 관찰되지 않았다. 이에 반해, 실험군에서 실시예 1의 혼합 추출물(TF-343)이 800 mg/kg 투여된 경우에는 거의 정상 수준으로 회복되었으며, 이는 양성 대조군과 동등하거나 더 우수한 정도임을 확인하였다. 또한, 실험군2에서 실시예 2의 혼합 추출물이 200 mg/kg 투여된 경우에는 실시예 1의 혼합 추출물(TF-343)이 800 mg/kg 투여되었을 때와 유사한 수준으로 회복됨을 확인하였다.
실험예
6. 세포에서의 혼합 추출물의 세포독성 개선 효과
폐포 대식세포(alveolar macrophages)로 알려진 MH-S(CRL-2019. ATCC, Manassas, VA, USA) 세포는 10% fetal bovine serum(FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA) 및 1% penicillin-streptonycin solution(PS, Gibco)을 첨가한 RPMI 1640(complete medium) 배지를 넣어 37℃와 5% CO2 조건에서 배양시켰다. 디젤분진에 의한 세포독성에 본 발명의 혼합 추출물의 영향을 확인하기 위해서, MH-S 세포를 최종 농도가 1x105 개/well이 되도록 96 well 플레이트에 200 ㎕씩 분주하였다. 이후 24 시간째에 complete medium을 제거하고, serum free RPMI 1640을 200 ㎕씩 교체했다.
실험군은 Serum free RPMI 1640 medium으로 배지를 교체하고 2 시간이 지난후, 다양한 농도의 실시예 1의 혼합 추출물(TF-343)(100, 200, 400 ㎍/㎖)을 첨가하고, 24시간 동안 37℃와 5% CO2 조건에서 배양한 후, 0.05% tween 80 함유한 생리식염수에 최종 2 ㎎/㎖의 디젤분진을 첨가하여 용액을 준비하고, 이를 20분간 초음파(SONICS vibra cellTM Ultrasonic Liquid Processors, SONICS & MATERIALS Inc.)를 가하여 분진상태로 제조한 후, 상기 24시간 배양된 세포에 디젤분진 100 ㎍/㎖를 처리하여(약 200 ㎕ well 당 5 ㎕씩) 제작하였다.
부형제군은 실시예 1의 혼합 추출물 대신에 0.05% tween 80 함유한 생리식염수(부형제-1) 또는 생리식염수(부형제-2)를 혼합한 후, 디젤분진을 처리하지 않고 제작하였다. 음성대조군은 아무것도 처리하지 않고 실험군과 동일하게 배양된 MH-S 세포이다. 디젤분진 투여군은 0.05% tween 80 함유한 생리식염수에 최종 2 ㎎/㎖의 디젤분진을 첨가하여 용액을 준비하고, 이를 20분간 초음파(sonicator)를 가하여 분진상태로 제조한 후, 상기 24시간 배양된 세포에 디젤분진 100 ㎍/㎖를 처리하여(약 200 ㎕ well 당 5 ㎕씩) 제작하였다.
디젤분진을 처리하고 3 시간 뒤, 세포를 회수하였다. 회수한 세포는 PBS로 2번 세척하고, 잔여 인산완충식염수(phosphate buffered saline, PBS, Gibco)를 제거한 후, 3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5 diphenyl tetrazolium bromide(MTT) 용액(1 ㎎ MTT/PBS ㎖) 200 ㎕를 첨가한 다음, 3시간 동안 37 ℃와 5% CO2 조건에서 배양하여 formazan을 형성하도록 하였다. 다음 MTT 용액을 제거하고, dimethyl sulfoxide(DMSO) 100 ㎕를 첨가한 후, 흡광계(microplate readers, BioTek, Winooski, VT, USA)를 이용하여 570 ㎚에서 흡광도를 측정하였고, 이를 도 9에 나타내었다.
도 8은 본 발명에 따른 실시예 1의 혼합 추출물에 대한 세포 독성 확인(MTT assay)의 실험결과를 나타내는 그래프이다. 이때, 도 8은 아무것도 처리하지 않고 배양시킨 음성대조군을 100%로 하였을 때의 상대적인 세포생존율(%)을 계산하여 나타낸 것이다. 데이터 막대(bar)는 means ± SEM을 나타내며, 값들은 세 번의 독립적 실험의 결과로서 GraphPad Prism 7.0 프로그램(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 이용하여 통계학적 유의성을 확인하였다. 투여군간의 차이는 Dunnett's test로 분석하였으며, 부형제-2 투여군과 디젤분진 투여군(****P<0.0001), 디젤분진 투여군과 TF-343 처리군(####P<0.0001)을 비교하였다.
도 8에 나타난 바와 같이, MTT분석 결과 음성대조군에 비해 부형제-1, 부형제-2에서 세포생존율이 증가하였으며, 디젤분진 투여군에서는 유의한 수준(약 27.2% 감소)으로 현저히 감소하였음을 확인하였다. 반면 본 발명의 혼합 추출물(TF-343, 실시예 1)이 처리된 실험군에서는 음성 대조군, 부형제군과 동일한 수준으로 세포생존율이 회복되었음을 확인하였다. 즉 실시예 1의 혼합 추출물 농도에 상관없이 세포생존율이 100% 이상으로 유의하게 증가하였다.
또한 비교예 1 내지 6의 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초 단독 추출물이 투여된 경우, 비교예 7의 복합 추출물이 투여된 경우 디젤분진 투여군과 비교하여 유사한 수준을 유지하거나(부형제군에 비해 세포 생존율이 약 25~35% 감소) 오히려 감소하여, 그래프에서는 별도로 표기하지 않았으나, 세포 독성 개선 효능을 나타내지 않음을 확인하였다.
실험예
7. 미세먼지 노출 세포모델에서 혼합 추출물의 대식세포
식균능
향상 효과
미세먼지로 인해 유도된 염증과 관련된 면역활성을 증가시켜 면역력 향상에 도움이 되는지 여부를 확인하기 위하여, 폐포 대식세포(alveolar macrophages)로 알려진 MH-S(CRL-2019. ATCC, Manassas, VA, USA) 세포에서의 대식세포 식균작용 활성화를 분석하고자 하였고, 이는 세포에 디젤분진을 처리한 후, MH-S 세포내에서 잔존하는 디젤분진의 양을 정량하여 비교하였다.
우선, 폐포 대식세포(alveolar macrophages)로 알려진 MH-S(CRL-2019. ATCC, Manassas, VA, USA) 세포는 10% fetal bovine serum(FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA) 및 1% penicillin-streptonycin solution(PS, Gibco)을 첨가한 RPMI 1640(complete medium) 배지를 넣어 37℃와 5% CO2 조건에서 배양시켰다. 디젤분진에 의한 세포독성에 본 발명의 혼합 추출물의 영향을 확인하기 위해서, MH-S 세포를 최종 농도가 1x105 개/well이 되도록 96 well 플레이트에 200 ㎕씩 분주하였다. 이후 24 시간째에 complete medium을 제거하고, serum free RPMI 1640을 200 ㎕씩 교체했다.
실험군은 Serum free RPMI 1640 medium으로 배지를 교체하고 2 시간이 지난 후, 다양한 농도의 실시예 1의 혼합 추출물(TF-343)(100, 200, 400 ㎍/㎖)을 첨가하고, 24시간 동안 37℃와 5% CO2 조건에서 배양한 후, 0.05% tween 80 함유한 생리식염수에 최종 2 ㎎/㎖의 디젤분진을 첨가하여 용액을 준비하고, 이를 20분간 초음파(SONICS vibra cellTM Ultrasonic Liquid Processors)를 가하여 분진상태로 제조한 후, 상기 24시간 배양된 세포에 디젤분진 100 ㎍/㎖를 처리하여(약 200 ㎕ well 당 5 ㎕씩) 제작하였다.
부형제군은 실시예 1의 혼합 추출물 대신에 0.05% tween 80 함유한 생리식염수(부형제-1) 또는 생리식염수(부형제-2)를 혼합한 후, 디젤분진을 처리하지 않고 제작하였다. 음성대조군은 아무것도 처리하지 않고 실험군과 동일하게 배양된 MH-S 세포이다. 디젤분진 투여군은 0.05% tween 80 함유한 생리식염수에 최종 2 ㎎/㎖의 디젤분진을 첨가하여 용액을 준비하고, 이를 20분간 초음파(SONICS vibra cellTM Ultrasonic Liquid Processors)를 가하여 분진상태로 제조한 후, 상기 24시간 배양된 세포에 디젤분진 100 ㎍/㎖를 처리하여(약 200 ㎕ well 당 5 ㎕씩) 제작하였다.
디젤분진을 처리하고 3 시간 뒤, 세포를 회수하였다. 회수한 세포는 PBS로 2번 세척한 다음, PBS 100 ㎕를 첨가하여 분주한 상태에서 광학현미경을 이용하여, 변화된 MH-S 세포주의 형태학적 특징을 관찰하기 위해, 200 배로 사진 촬영을 하였다(도 9). 사진 촬영 후, 흡광계로 디젤분진의 흡광도 365 ㎚ 값을 측정하였다(도 10, 11). 대식세포 식균능은 측정된 흡광도를 통해 각 군의 세포내 디젤분진의 양을 정량하고, 이로부터 유추하였다.
도 9는 본 발명에 따른 실시예 1의 혼합 추출물에 대한 세포의 형태학적 특징을 분석한 결과를 나타내는 광학현미경 사진이고, 도 10은 디젤분진 양에 따른 흡광도를 분석한 검량선이고, 도 11은 각 군에서의 흡광도를 측정하고, 이를 도 10의 검량선에 대입하여 디젤분진 함량을 분석하여 나타낸 그래프이다. 도 10의 검량선은 디젤분진의 정량을 위한 것으로 최고 200 ㎍/㎖의 농도를 기준으로 2 배씩 희석하여 측정하였다.
도 9 내지 도 11에 나타난 바와 같이, 음성대조군 및 부형제군과 비교하였을 때, 디젤분진 투여군에서는 디젤분진에 의해 식균작용이 활성화되었음을 확인하였다. 데이터 막대(bar)는 means ± SEM을 나타내며, 값들은 세 번의 독립적 실험의 결과로서 통계학적 유의성은 음성 대조군과 비교하였다. GraphPad Prism 7.0 프로그램(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 이용하여 통계학적 유의성을 확인하였다. 투여군간의 차이는 Dunnett's test로 분석하였으며, 부형제-2 투여군과 디젤분진 투여군(**P<0.01), 디젤분진 투여군과 TF-343 처리군(#P<0.05, ####P<0.0001)을 비교하였다.
반면 실험군에서와 같이 본 발명의 혼합 추출물(실시예 1)이 투여될 경우 디젤분진에 대한 폐포 대식세포의 식균작용이 농도 의존적으로 현저히 증가하였으며, 이는 단순히 디젤분진만 투여되었을 때보다 통계적으로 현저히 향상된 것임을 알 수 있다.
실험예
8. 미세먼지 노출 세포모델에서 혼합 추출물의
활성산소종
감소
효과
미세먼지로 인해 유도된 염증과 관련된 면역활성을 증가시켜 면역력 향상에 도움이 되는지 여부를 확인하기 위하여, 폐포 대식세포(alveolar macrophages)로 알려진 MH-S(CRL-2019. ATCC, Manassas, VA, USA) 세포에서의 대식세포 식균작용 활성화를 분석하고자 하였고, 이는 세포에 디젤분진을 처리한 후, MH-S 세포내에서 잔존하는 디젤분진의 양을 정량하여 비교하였다.
우선, 폐포 대식세포(alveolar macrophages)로 알려진 MH-S(CRL-2019. ATCC, Manassas, VA, USA) 세포는 10% fetal bovine serum(FBS, Gibco, Grand Island, NY, USA) 및 1% penicillin-streptonycin solution(PS, Gibco)을 첨가한 RPMI 1640(complete medium) 배지를 넣어 37 ℃와 5% CO2 조건에서 배양시켰다. 디젤분진에 의한 세포독성에 본 발명의 혼합 추출물의 영향을 확인하기 위해서, MH-S 세포를 최종 농도가 1x105 개/well이 되도록 96 well 플레이트에 200 ㎕씩 분주하였다. 이후 24 시간째에 complete medium을 제거하고, serum free RPMI 1640을 200 ㎕씩 교체했다.
실험군은 Serum free RPMI 1640 medium으로 배지를 교체하고 2 시간이 지난후, 다양한 농도의 실시예 1의 혼합 추출물(TF-343)(100, 200, 400 ㎍/㎖)을 첨가하고, 24시간 동안 37 ℃와 5% CO2 조건에서 배양한 후, 0.05% tween 80 함유한 생리식염수에 최종 2 ㎎/㎖의 디젤분진을 첨가하여 용액을 준비하고, 이를 20분간 초음파(sonication)를 가하여 분진상태로 제조한 후, 상기 24시간 배양된 세포에 디젤분진 100 ㎍/㎖를 처리하여(약 200 ㎕ well 당 5 ㎕씩) 제작하였다.
부형제군은 실시예 1의 혼합 추출물 대신에 0.05% tween 80 함유한 생리식염수(부형제-1) 또는 생리식염수(부형제-2)를 혼합한 후, 디젤분진을 처리하지 않고 제작하였다. 음성대조군은 아무것도 처리하지 않고 실험군과 동일하게 배양된 MH-S 세포이다. 디젤분진 투여군은 0.05% tween 80 함유한 생리식염수에 최종 2 ㎎/㎖의 디젤분진을 첨가하여 용액을 준비하고, 이를 20분간 초음파(sonication)를 가하여 분진상태로 제조한 후, 상기 24시간 배양된 세포에 디젤분진 100 ㎍/㎖를 처리하여(약 200 ㎕ well 당 5 ㎕씩) 제작하였다.
디젤분진을 처리하고 3 시간 뒤, 세포를 회수하였다. 상기 각 군으로부터 활성산소종 측정을 위해 회수한 세포를 PBS로 2번 세척하고, RPMI 1640 medium에 2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate(DCFDA, Thermo)를 10 ㅅM 농도로 준비한 후, 이를 각 well에 200 ㎕씩 분주한 다음 30 분간 37℃와 5% CO2 조건에서 배양하였다. 배양이 완료된 후 세포를 다시금 PBS로 2번 세척하고, Complete medium에 혼합하여 제조한 3.7% formalin 용액을 15 분 동안 처리하여 37℃와 5% CO2 조건에서 고정하였다. PBS 100 ㎕ 분주하고, micro-plate reader기기로 흡수파장 495 ㎚, 방출파장 529 ㎚에서 DCFDA 형광발광을 검출 및 정량화하였다.
도 12는 본 발명에 따른 혼합 추출물의 활성산소종(rreactive oxygen species; ROS) 변화를 나타낸 그래프이다. 활성산소종량(%)은 세포생존율(%) 대비 형광분석하였고, 음성대조군을 100%로 하였을 때의 상대적인 활성산소종의 정도를 분석하여 나타낸 것이다. 데이터 막대(bar)는 means ± SEM을 나타내며, 값들은 세 번의 독립적 실험의 결과로서 통계학적 유의성은 음성 대조군과 비교하였다. GraphPad Prism 7.0 프로그램(GraphPad Software, Inc., San Diego, CA)을 이용하여 통계학적 유의성을 확인하였다. 투여군간의 차이는 Dunnett's test로 분석하였으며, 부형제-2 투여군과 디젤분진 투여군(*****P<0.00001), 디젤분진 투여군과 TF-343 처리군(#P<0.05)을 비교하였다.
도 12에 나타난 바와 같이 부형제는 폐포 대식세포의 활성산소종 변화에 거의 영향을 미치지 않는 것으로 확인되었다. 미세먼지인 디젤분진이 분진상태로 투여된 경우, 활성산소종 생성이 유의하게 증가하였다(약 300~400%). 한편 미세먼지의 흡입으로 유도된 활성산소종 생성이 본 발명의 혼합 추출물(실시예 1)을 처리에 의해 통계적으로 유의하게 억제, 완화 및 예방되는 것을 확인하였다(실험군).
하기에 본 발명의 분말을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1.
산제의
제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캅셀제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예
4. 주사제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예
5.
액제의
제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
6. 과립제의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
7. 기능성 음료의 제조
실시예 1에서 얻은 추출물 분말 1,000 mg
구연산 1,000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 mL
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1 시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 기능성 음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (10)
- 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 유효성분으로 하는 미세먼지의 흡입에 의해 유도된 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 급만성기관지염, 폐기종, 폐렴, 기관지 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박증후군(窮迫症候群) 및 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 호흡기질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 혼합물은 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초가 1 : 0.5-2 : 0.5-2 : 0.5-2 : 0.5-2 : 0.5-2 의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올, 에틸아세테이트, 아세톤, 헥산, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합용매로 추출된 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 혼합물에 흑두 1 중량에 대하여 잔대 0.5~2 중량부와 유근피 0.5~2 중량부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 미세먼지 유입에 의해 폐조직에서 검은 색소가 차있는 폐포 대식세포 축척, 폐포 내 검은 입자 존재 및 세기관지주위, 혈관주위 또는 폐포사이 간질 조직의 염증세포 침윤을 억제 및 예방하고, 폐포 대식세포의 생존률을 높이며, 식균작용을 활성화시키고, 활성산소종 소거활성을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물. - 흑두, 포공영, 금은화, 삼백초, 결명자 및 감초를 포함하는 혼합물을 추출한 추출물을 유효성분으로 하는 미세먼지의 흡입에 의해 유도된 호흡기 염증성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease; COPD), 부비강염, 알레르기성 비염, 하기도 감염증, 급만성기관지염, 폐기종, 폐렴, 기관지 천식, 기관지 확장증, 폐기종, 폐결핵 후유증, 급성 호흡 궁박증후군(窮迫症候群) 및 폐섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 호흡기질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 혼합물에 흑두 1 중량에 대하여 잔대 0.5~2 중량부와 유근피 0.5~2 중량부를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 식품 조성물. - 삭제
- 삭제
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