KR102048233B1 - 아이비엽 추출물을 함유하는 경구용 서방성 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

아이비엽 추출물을 함유하는 경구용 서방성 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아이비엽 추출물의 경구용 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 서방성 제제는 장기 운동 상태의 변화와 위·장관의 pH에 관계없이 일정하게 활성성분을 방출할 수 있고, 체내에서 24시간에 걸쳐 균일한 속도로 활성성분을 방출할 수 있어, 1일 1회 투여로 약물을 전달하고 복약순응도를 향상시킬 수 있다.

Description

아이비엽 추출물을 함유하는 경구용 서방성 제제 및 이의 제조방법{Oral sustained-release formulation containing ivy leaf extract and manufacturing process thereof}
본 발명은 아이비엽 추출물을 함유하는 경구용 서방성 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
기관지염, 부비동염, 편도염, 인후염 등의 감염질환과 천식, 기관지염과 같은 만성 폐쇄성폐질환은 대표적인 호흡기 질환이다. 이러한 질환의 병인은 염증에 기인한다고 알려져 있으며, 일상생활에 많은 영향을 끼치고 만성일 경우 삶의 질까지 저하시킨다. 호흡기 질환의 치료에 사용되는 약물 중 기관지확장제는 염증을 완화시키기 보다는 단순 기침 증상만을 완화시키기 때문에 장기간 사용에도 근본적인 염증 치료가 어렵다. 다른 요법으로 많이 사용되는 약물인 스테로이드제는 염증 완화에 탁월한 효능이 있지만 장기간 사용 시 쿠싱증후군과 같은 부작용이 발생할 수 있다. 단기간 치료를 위해 기관지확장제 및 스테로이드제를 병용 투여하는 경우가 많으나 제형의 형태가 흡입제로 개발되어 복약순응도가 떨어지는 문제점이 있다. 따라서, 염증을 완화시키고 진해 거담 효과를 갖으며 부작용이 적은 약물로서 아이비엽 추출물을 사용할 수 있다.
아이비엽은 헤데라 헬릭스(Hedera Helix)라는 식물의 속명을 가지며 이 잎을 70% 에탄올로 추출하여 기관지 질환 치료에 사용한다. 아이비엽의 추출물은 점액분비용해작용 효과와 경련 억제 작용 효과, 진해작용 효과를 보이며 이는 기관지염의 치료에 사용할 수 있다(한국공개특허 제2004-0106201호). 그 중 점액분비용해작용은 헤데라코시드(hederacoside)라는 사포닌에 의한 것이며 경련억제작용 효과는 일부 글리코사이드의 부교감신경억제 효과에 의한 것으로 판단되고 있다(Demirci et al., Pharmazie 59, 770-774, 2004; 한국공개특허 제2006-0008310호). 또한, 점액분비용해작용과 경련억제작용 효과 외에도 아이비엽 추출물 내 헤데라코시드 C의 항박테리아작용, 항진균작용, 항레슈마니아작용, 소화촉진작용 등이 보고되어 있다(한국공개특허 제2016-0081359호; Majester-Savornin et al., Planta Med. 57, 260-262, 1991; Exp. Parasitol. 116, 340-345, 2007; Mendel et al., J. Ethnopharmacol. 134, 796-802, 2011). 따라서, 아이비엽의 지표 물질은 헤데라코시드 C로 평가를 하고 있으며, 이를 포함하는 함량을 표기하여 추출물을 생산하고 있다.
현재 아이비엽 추출물을 포함한 생약추출물 제제는 경구 투여용 제제로 개발되었으나 1회 25mg을 1일 3회 또는 1회 50mg을 1일 2회 복용하도록 되어 있다. 하지만, 자주 복용해야 된다는 번거로움이 있어, 점심, 저녁 식후 복용을 빠뜨리는 경우, 수많은 임상 시험으로부터 증명된 효능 효과를 나타내기가 어려우며 지속적인 치료가 필요한 환자에게 질환의 치료가 지연될 가능성이 매우 높다. 이에 많은 발명자들은 약물의 방출을 조절하여 치료 효과는 동일하게 나타나면서도 약물의 복용횟수는 경감시킬 수 있는 서방성 제제를 개발하여 복약순응도를 높일 수 있는 제품을 개발하고자 하나, 생약 추출물의 특성상 방출을 조절하는 데에 어려움이 있어 현재까지 1일 1회 복용이 가능한 서방성 제제에 관한 기술이 개시된 바 없다. 또한, 지표 성분의 분석이 어렵고 생약에 대한 정확한 용출 기준 및 시험방법이 정해져 있지 않아 생약추출물 함유 서방성 정제의 개발이 어려웠다.
종래 선행기술로서 한국등록특허 제1647506호에는 황련 추출물, 아이비엽 추출물 등의 생약추출물을 함유하는 호흡기 질환 치료용 조성물로서 황련 분획물을 포함하는 정제를 제형예로 들고 있으나 서방 폴리머를 사용하지 않아 활성성분의 용출 속도 조절이 용이하지 않으며 이에 따른 잦은 복용으로 복용 순응도가 떨어지는 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은, 아이비엽 추출물의 제형을 평가하는 대표적인 지표 성분인 헤데라코시드 C의 용출 특성에 대해 연구하여 친수성서방폴리머를 포함하고 위장관 운동 및 위장관내 pH에 영향을 받지 않는 용출 특성을 보이는 아이비엽 추출물의 경구용 서방성 제제를 완성하였다.
한국공개특허 제2004-0106201호(천식억제용 헤데라헬리시스 잎 추출물의 제조방법, 2004. 12. 17. 공개) 한국공개특허 제2006-0008310호(담쟁이 잎의 추출물을 제조하는 방법, 2006. 1. 26. 공개) 한국공개특허 제2016-0081359호(복합 생약 추출물을 포함하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 2016. 7. 8. 공개) 한국등록특허 제1647506호(황련 추출물의 독성 저감화 방법, 이로부터 제조된 독성이 저감화된 생약추출물, 및 그 생약 추출물을 함유하는 호흡기 질환 예방 또는 치료용 조성물, 2016. 8. 4. 등록)
Demirci et al., Pharmazie 59, 770-774, 2004 Majester-Savornin et al., Planta Med. 57, 260-262, 1991 Exp. Parasitol. 116, 340-345, 2007 Mendel et al., J. Ethnopharmacol. 134, 796-802, 2011
본 발명의 목적은, 장기 운동 상태와 위장관내 pH의 변화에 관계없이 장시간 동안 일정하게 활성성분을 방출할 수 있는 아이비엽 추출물 함유 경구용 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 체내에서 24시간에 걸쳐 균일한 속도로 활성성분을 방출시킬 수 있어 1일 1회 투여가 가능한, 아이비엽 추출물 함유 서방성 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 아이비엽 추출물 함유 경구용 서방성 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은, 아이비엽 추출물을 함유하는 경구용 서방성 제제로서, 친수성서방폴리머, 희석제, 활택제, 흡습제 및 결합제를 포함하는, 1일 1회 투여를 위한 경구용 서방성 제제에 관한 것이다.
상기 아이비엽 추출물은 아이비엽 추출물의 중량 기준으로 헤데라코시드 C를 10중량% 이상을 포함할 수 있다.
상기 친수성서방폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌옥사이드 중 1종 이상일 수 있다.
상기 친수성서방폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 전체 제제 중량의 10 내지 50중량%로 포함되며, 3,000cps 내지 120,000cps의 점도를 가질 수 있다.
상기 친수성서방폴리머는 폴리에틸렌옥사이드이고, 상기 폴리에틸렌옥사이드는 전체 제제 중량의 10 내지 50중량%로 포함되며, 3,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 가질 수 있다.
상기 희석제는 미결정셀룰로오스 및 락토오스 중 1종 이상일 수 있다.
상기 흡습제는 경질무수규산일 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈일 수 있다.
상기 경구용 서방성 제제는 아이비엽 추출물 50 내지 200mg을 포함할 수 있다.
상기 경구용 서방성 제제는, 대한민국약전의 용출시험법 제2법에 따라, 37±0.5℃, 500mL의 정제수, pH4.0 및 pH6.8의 용출액에서 50rpm으로 용출시험 시, 헤데라코시드 C의 용출률이 6시간에 20 내지 50%이며, 24시간에 80 내지 100%일 수 있다.
상기 경구용 서방성 제제는, 대한민국약전의 용출시험법 제2법에 따라, 37±0.5℃, 500mL의 정제수, pH4.0 및 pH6.8의 용출액에서 용출시험 시, 패들 속도 50rpm에서 용출률과 패들 속도 100rpm에서 용출률의 차이가 20%이하일 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 아이비엽 추출물을 함유하는 경구용 서방성 제제의 제조방법으로서,
(a) 아이비엽 추출물, 친수성서방폴리머, 희석제, 및 흡습제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 혼합물과 결합제를 혼합하여 분말 또는 과립을 형성한 후 정립하여 정립물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계의 정립물과 활택제를 혼합하여 타정하여 타정물을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
상기 제조방법은, (d) 상기 (c) 단계의 타정물을 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
본 발명은 아이비엽으로부터 추출된 추출물을 활성물질로 함유하는 경구용 서방성 제제로서, 친수성서방폴리머, 희석제, 활택제, 흡습제 및 결합제를 포함한다. 상기 아이비엽 추출물은 아이비엽 추출물의 중량 기준으로 지표물질인 헤데라코시드 C를 10중량% 이상 포함할 수 있고, 10 내지 70중량%의 범위로 포함할 수 있다. 바람직하게는 아이비엽 추출물의 중량 기준으로 헤데라코시드 C를 10 내지 20중량%의 범위로 포함한다.
아이비엽 추출물은 거담작용이 있어 기관지염의 치료에 사용되고 있으며, 이외에도 항박테리아, 항진균, 항레슈마니아 작용 등이 있어, 본 발명의 경구용 서방성 제제는 이러한 각종 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 서방성 경구용 제제는 1일 1회 투여량으로서 아이비엽 추출물 50 내지 200mg을 함유할 수 있으며, 바람직하게는 50 내지 150mg, 보다 바람직하게는 75 내지 100mg을 함유할 수 있다. 또한, 상기 제제는 아이비엽 추출물을 전체 제제 중량의 30 내지 50중량% 범위로 함유할 수 있다.
본 발명에 의한 서방성 경구용 제제는 친수성서방폴리머를 사용한 제제로 최소 3~24시간 이상 일정한 수분 흡수 시스템을 유지하며 제제가 외부의 용액에 의해 습윤되어 겔화되며 약물이 일정하게 방출되는 원리를 가진다. 친수성서방폴리머를 전체 제제 중량의 10 내지 50중량%를 혼합할 경우, 아이비엽 추출물의 방출을 지연시킬 뿐만 아니라, 위·장관 운동과 위·장관 pH에 무관한 지속적인 방출을 가능하게 하는 효과가 있다. 또한, 목표하는 시간에 용출되도록 용출률을 조절할 수 있다. 친수성서방폴리머를 10중량% 미만으로 사용할 경우 활성성분의 용출이 빨라져 서방성을 나타내기 어려울 수 있으며, 50중량%를 초과하여 사용할 경우 활성성분의 용출이 너무 지연되어 적정 치료농도를 유지할 수 없는 문제가 있다.
본 발명에 있어서, 친수성서방폴리머로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 또한, 상기의 군에서 선택되는 둘 이상의 친수성서방폴리머가 혼합된 것일 수 있다. 바람직하게는, 친수성서방폴리머로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌옥사이드 중 1종 이상을 사용한다.
친수성서방폴리머로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하는 경우, 전체 제제 중량의 10 내지 50중량%로 3,000 내지 120,000cps의 점도를 갖는 것을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 3,000 내지 5,000cps의 점도를 갖는 것을 전체 제제 중량의 30 내지 50중량%로 사용하거나, 5,000 초과 내지 20,000cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 전체 제제 중량의 20 내지 40중량%로 사용하거나, 또는, 20,000 초과 내지 120,000cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 전체 제제 중량의 10 내지 30중량%로 사용하며, 보다 바람직하게는 10,000 내지 20,000cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 전체 제제 중량의 20 내지 40중량%로 사용한다.
친수성서방폴리머로서 폴리에틸렌옥사이드를 사용하는 경우, 분자량이 3,000,000 내지 8,000,000인 것을 사용할 수 있으며, 전체 제제 중량의 10 내지 50중량%를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 분자량 3,000,000 내지 5,500,000인 것을 전체 제제 중량의 20 내지 50%중량으로 사용하거나, 또는, 분자량 5,500,000 초과 내지 8,000,000인 폴리에틸렌옥사이드를 전체 제제 중량의 10 내지 40%중량로 사용하며, 보다 바람직하게는 분자량 6,000,000 내지 8,000,000인 폴리에틸렌옥사이드를 20 내지 40중량%로 사용한다.
상기 친수성서방폴리머는 위·장관액과 접촉 시 습윤하는 성질로 겔화되어 약물의 서방출을 나타낼 수 있다.
본 발명에서 희석제는 약효에 영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질을 사용할 수 있으며, 락토오스, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 및 인산일수소칼슘로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있고, 상기의 군에서 선택되는 둘 이상의 희석제를 혼합할 수 있다. 상기 희석제는 서방기제와 혼합하여 약물의 방출을 조절할 수 있으며, 활성물질의 특성에 따라 종류와 비율을 조절할 수 있다. 또한, 정제의 경도 및 마손도에 영향을 미치며 정제의 성상에 따라 조절할 수 있다. 바람직한 구체예로서, 본 발명에서는 락토오스 및 미결정셀룰로오스 중 1종 이상을 사용할 수 있으며, 더 바람직하게는 락토오스 및 미결정셀룰로오스의 1:1 혼합물을 사용할 수 있다. 구체예에 있어서, 락토오스 및 미결정셀룰로오스의 1:1 혼합물을 전체 제제 중량의 5 내지 50중량%를 포함할 수 있다.
본 발명에서 결합제는 타정 시 발생할 수 있는 장해인 스티킹(sticking), 라미네이팅(laminating), 캡핑(capping) 등을 예방 및 개선하고자 첨가하였으며 구체적인 예로 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 포비돈, 전젤라틴화전분 등을 사용할 수 있다. 바람직하게 본 발명에서는 폴리비닐피롤리돈을 에탄올에 용해시켜 전체 제제 중량의 1 내지 5중량% 범위 내에서 사용할 수 있다.
본 발명에서 흡습제는 생약제제의 고질적 문제인 수분흡수에 따른 끈적임, 상태 변화 등을 개선하기 위해 첨가할 수 있다. 구체적인 예로 규산칼슘, 경질무수규산, 메타규산알루민산마그네슘 등을 사용할 수 있다. 바람직하게 본 발명에서는 경질무수규산을 전체 제제 중량의 0.5 내지 3 중량%를 사용할 수 있다.
본 발명에서 활택제는 타정 시 정제의 표면이 타정 펀치에 부착되는 문제는 방지하고, 과립의 유동성을 상승시킬 수 있다. 구체적인 예로 스테아린산마그네슘, 스테아릴퓨마린산나트륨, 탈크 등을 사용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 상기 첨가제의 양은 정해져있지 않으며 약제학적 지식에 기반으로 양을 조절할 수 있으나, 바람직하게 본 발명에서는 스테아린산마그네슘 전체 제제 중량의 0.5 내지 3 중량%를 포함할 수 있다.
본 발명은 아이비엽 추출물과 친수성서방폴리머를 함유하는 서방성 제제로서, 이에 더하여 아이비엽 추출물의 약리 활성을 상승적 혹은 상보적으로 작용할 수 있는 추가의 약리활성 물질로서 황련 추출물 등을 함유할 수 있다.
본 발명에서의 제제는 하기와 같은 단계들을 포함하여 제조될 수 있다:
(a) 아이비엽 추출물, 친수성서방폴리머, 희석제, 및 흡습제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계의 혼합물과 결합제를 혼합하여 분말 또는 과립을 형성한 후 정립하여 정립물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계의 정립물과 활택제를 혼합하여 타정하는 단계;
를 포함할 수 있다.
본 발명의 제조방법은, (d) 상기 (c) 단계의 타정물에 코팅제를 첨가하여 코팅하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서의 경구용 서방성 제제는 나정 또는 코팅정의 정제, 과립제, 경질캡슐제이다. 바람직하게, 본 발명은 아이비엽 추출물을 함유한 정제로 생약제제의 흡습성을 개선하기 위해서 방습필름코팅 정제를 제공한다.
단계 (d)의 코팅 단계는 통상적으로 사용되는 필름코팅제로 코팅할 수 있다. 필름코팅제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메타아크릴산 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종 이상의 고분자 기재와, 폴리에틸렌글리콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 말토덱스트린, 덱스트로스, 구연산나트륨, 레시틴, 탤크, 중탄산나트륨, 트리에틸시트레이트, 산화티탄, 스테아르산 등의 가소제, 안정화제 및 색소로 구성될 수 있으며, 고분자 기재에 따라 유계, 수계 또는 반수계 형태의 용매를 사용해서 코팅액을 제조하여 코팅할 수 있다. 또한, 상기 필름코팅제로는 상품명 오파드라이(Opadry, Colorcon), 구체적으로는, 오파드라이 II, 오파드라이 fx, 오파드라이 AMB 등을 사용할 수 있다.
상기 아이비엽추출물, 친수성서방폴리머, 희석제, 활택제, 흡습제 및 결합제로 구성된 제제 100중량부에 대하여, 필름코팅제 0.5 내지 5중량부, 보다 바람직하게는 2 내지 5중량부로 필름코팅될 수 있다.
본 발명의 아이비엽 추출물을 포함하는 경구용 서방성 제제는 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따른 온도 37.0±0.5℃, 500mL의 정제수, pH4.0, pH6.8의 용출액에서 50rpm으로 용출시험 시, 아이비엽 추출물 내 헤데라코시드 C의 용출률이 6시간에 20 내지 50%이며, 24시간에 80 내지 100%일 수 있고, 구체적으로, 6시간에 20 내지 40%, 10시간에 40 내지 80%, 24시간에 80 내지 100%일 수 있다. 특히, 본 발명의 제제는, 상기 용출시험 시 직선성의 용출 양상을 보이며, 용출액의 pH 및 용출 패들의 속도에 관계없이 유사한 용출 양상을 갖는 것을 특징으로 하는 1일 1회 투여용 경구용 서방 제제이다.
본 발명의 경구용 제제는 환자의 질환 종류, 질환의 경중, 제형의 종류, 환자의 연령, 성별, 체중, 건강 상태, 식이, 약제학적 치료용 조성물의 투여 시간 및 투여 방법, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제제의 투여량은 성인 기준으로 1일당 0.001~100mg/kg이고, 보다 바람직하게는 0.01~80mg/kg(체중)이며, 가장 바람직하게는 0.1~60mg/kg(체중)이다. 또한, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 또는 1일 2회 분할 투여할 수 있으며, 바람직하게는 1일 1회 투여하여 환자의 복약순응도를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 아이비엽 추출물을 포함하는 경구용 서방성 제제는 서방기제를 이용한 균일한 지속 방출 제형으로서, 생체 내에서 활성성분의 흡수가 지속적으로 이루어지게 함으로써 약효가 지속적으로 유지될 수 있다. 본 발명을 통해 1일 1회 투여로도 1일 2회 또는 3회 투여하는 제제와 동등한 치료효과를 나타내도록 하여 환자의 복약순응도를 크게 개선할 수 있다.
또한, 본 발명의 제제는 생약 제제의 흡습성으로 인한 문제를 개선하여, 장기 보존하더라도 안정성이 저하되지 않는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 5에서 제조된 정제의 용출 결과이며, 서방기제에 따른 아이비엽 추출물 서방성 정제의 용출을 평가한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1, 실시예 7 및 8에서 제조된 정제의 용출 결과이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 점도 4,000cps의 비율을 달리하여 제조한 아이비엽 추출물 서방성 정제의 용출을 평가한 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2, 실시예 9 및 10에서 제조된 정제의 용출 결과이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 점도 15,000cps의 비율을 달리하여 제조한 아이비엽 추출물 서방성 정제의 용출을 평가한 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 3 및 실시예 11 내지 13에서 제조된 정제의 용출 결과이며, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 점도 100,000cps의 비율을 달리하여 제조한 아이비엽 추출물 서방성 정제의 용출을 평가한 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 5, 실시예 14 및 15에서 제조된 정제의 용출 결과이며, 폴리에틸렌옥사이드 분자량 4,000,000의 비율을 달리하여 제조한 아이비엽 추출물 서방성 정제의 용출을 평가한 그래프이다.
도 6는 본 발명의 실시예 6, 실시예 16 및 17에서 제조된 정제의 용출 결과이며, 폴리에틸렌옥사이드 분자량 7,000,000의 비율을 달리하여 제조한 아이비엽 추출물 서방성 정제의 용출을 평가한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 2 및 6의 용출을 패들 속도 50rpm, 100rpm에서 평가한 그래프이다.
도 8은 본 발명의 실시예 2의 서방성 정제를 pH1.2, 4.0, 6.8, 및 정제수에서 용출을 평가한 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예 2 및 18에서 제조된 정제의 용출 결과이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
< 실시예 1~6 및 비교예 1~5. 서방기제에 따른 아이비엽 추출물을 함유한 경구용 서방성 정제의 제조>
하기 표 1에 기재된 조성에 따라 아이비엽 추출물을 함유한 정제를 제조하였다. 즉, 실시예 1~6, 및 비교예 1~4는, 먼저, 아이비엽 추출물과 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 서방기제, 경질무수규산을 정확하게 칭량하여 혼합한다. 그리고나서, 폴리비닐피롤리돈과 에탄올을 혼합한 결합액을 상기 혼합물과 섞어 습식 과립을 제조한 후, 건조를 진행한다. 제조된 과립을 건조한 후, 정립을 진행하고 스테아린산마그네슘을 후혼합하여 과립을 완성한다. 타정기를 이용하여 타정을 진행한다. 정제의 경도는 약 7 kp로 타정을 진행한다.
한편, 비교예 5는 서방성 기제를 제외하고 실시예 1과 동일한 방법으로, 아이비엽 추출물의 일반 속방성 정제를 제조하였다.
성분 실시예 비교예
1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5
함량 (mg)
아이비엽 추출물 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
미결정셀룰로오스 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 70
유당수화물 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 32.5 70
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (점도 4,000 cps) 75 - - - - - - - - - -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (점도 15,000 cps) - 75 - - - - - - - - -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (점도 100,000 cps) - - 75 - - - - - - - -
폴리에틸렌옥사이드 (분자량 2,000,000) - - - 75 - - - - - - -
폴리에틸렌옥사이드 (분자량 4.000,000 - - - - 75 - - - - - -
폴리에틸렌옥사이드 (분자량 7,000,000) - - - - - 75 - - - - -
알긴산나트륨 - - - - - - 75 - - - -
잔탄검 - - - - - - - 75 - - -
아라비아검 - - - - - - - - 75 - -
글리세릴 베헤네이트 - - - - - - - - - 75 -
폴리비닐피롤리돈 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
경질무수규산 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
스테아린산마그네슘 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
나정 총 중량 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250
오파드라이 AMB 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
정제 총 중량 260 260 260 260 260 260 260 260 260 260 260
< 실시예 7~ 17: 서방기제의 비율에 따른 아이비엽 추출물을 함유한 경구용 서방성 정제의 제조>
실시예 1과 동일한 방법으로 하기 표 2에 기재된 조성으로 실시예 7~17의 아이비엽 추출물을 포함하는 경구용 서방성 제제를 제조하였다.
성분 실시예
7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
함량 (mg)
아이비엽 추출물 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100
미결정셀룰로오스 7.5 20 20 45 45 57.5 64 7.5 20 45 57.5
유당수화물 7.5 20 20 45 45 57.5 63.5 7.5 20 45 57.7
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (점도 4,000 cps) 125 100 - - - - - - - - -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (점도 15,000 cps) - - 100 50 - - - - - - -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 (점도 100,000 cps) - - - - 50 25 12.5 - - - -
폴리에틸렌옥사이드 (분자량 4.000,000 - - - - - - - 125 100 - -
폴리에틸렌옥사이드 (분자량 7,000,000) - - - - - - - - - 50 25
폴리비닐피롤리돈 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
경질무수규산 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
스테아린산마그네슘 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5
나정 총 중량 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250 250
오파드라이 AMB 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
정제 총 중량 260 260 260 260 260 260 260 260 260 260 260
< 시험예 1> 서방 기제에 따른 아이비엽 추출물 서방 정제의 아이비엽 추출물 중 헤데라코시드 C 성분 용출 평가
대한민국약전(제10 개정) 용출시험법 중 제2법 패들법에 따라 상기 실시예 1~6 및 비교예 1~5의 용출시험을 진행하였다. 용출액은 정제수를 사용하였으며 용출액을 500 mL, 교반속도는 50 rpm, 용출온도는 37±0.5 ℃에서 수행하였다. 계획된 시간에 시료 1 mL을 취하고 동량의 용출액을 첨가하였다. 시료를 0.45 um 멤브레인필터로 여과한 후 HPLC로 아이비엽 추출물의 지표물질인 헤데라코시드 C의 농도를 분석하였다.
< 아이비엽 추출물 중 헤데라코시드 C 성분의 HPLC 분석법>
컬럼 : Spherisorb® ODS2 (C18, 5 um, 4.0 × 125 mm, Waters)
이동상 : 아세토나이트릴 : 10 mM 암모늄아세테이트 (pH 8.5, pH는 트리에틸아민으로 조절) = 30 : 70 (v/v)
주입량 : 40 μL
유속 : 1.2 mL/min
검출파장 : 205 nm
컬럼 온도 : 35 ℃
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이 일반 방출 정제인 비교예 5의 경우 2시간 이내 모두 용출되는 반면, 특히 실시예 1 내지 3, 5 및 6에서는 24시간 동안 지속적인 방출이 나타났다. 또한, 비교예 1 및 3은 용출이 지연되지 않았으며, 비교예 5와 유사한 용출률 양상으로 2시간 이내 약 90%의 용출이 이루어졌다. 비교예 2에서 잔탄검의 사용에 따라 지속적인 용출률을 이룰 수 있음을 확인할 수 있으나, 24시간에 80% 이상의 용출률을 이루지 못하였다. 비교예 4에서는 글리세릴 베헤네이트를 사용하여 용출을 확인하였으나 8시간에 약 80% 이상의 용출이 이루어져 충분한 지속적인 용출을 이루지 못하였다.
실시예 1 내지 3, 5 및 6에서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도와 폴리에틸렌옥사이드의 분자량이 증가함에 따라 용출 속도가 지연됨을 확인할 수 있었으며, 서방기제의 중량비를 조절함으로써 용출 속도를 목표하는 양상으로 조절할 수 있음을 확인할 수 있었다.
< 시험예 2> 서방 기제의 양에 따른 아이비엽 추출물 함유 서방성 정제의 용출 평가
본 실험은 서방 기제의 양에 따른 용출 속도 변화를 확인하기 위하여 진행하였다. 실시예 7 내지 17에서 제조된 정제를 사용하여 시험예 1의 용출시험법과 동일한 방법으로 용출시험을 수행한 결과, 도 2 내지 6에 나타난 바와 같이, 서방기제의 양이 감소할수록 용출속도가 증가함을 알 수 있었으며, 점도 및 분자량에 따라 용출 속도 조절에 차이가 있음을 확인할 수 있었다. 이를 통해, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 6 내지 10에서 제조된 정제가 특히 직선성의 서방 용출을 나타냄을 확인하였다.
< 시험예 3> 용출 패들 속도에 따른 아이비엽 추출물 함유 서방성 정제의 용출 평가
실시예 2 및 6를 사용하여 대한약전 제 10 개정 용출시험법 중 패들법에 따라 용출시험을 진행하였다. 시험예 1의 용출시험법 내 실험 조건 중 패들 속도를 100 rpm으로 달리하여 용출을 진행하고 인체의 장기 운동 상태에 따른 용출률 변화를 확인하였다.
실시예 2 실시예 6
용출 시간 6 8 12 6 8 12
용출률
(패들 속도 50 rpm)		 31.3 39.8 56.0 33.3 42.7 58.2
용출률
(패들 속도 100 rpm)		 35.5 42.3 59.3 37.9 46.2 62.4
용출률
차이 %		 13.4 6.3 5.9 13.8 8.2 7.2
그 결과, 도 7 및 표 3에 나타난 바와 같이, 실시예 2 및 6는 패들 속도가 증가하여도 용출률 차이가 적었으며, 용출 시간 6, 8, 12시간에서 용출률을 비교한 결과 20% 미만의 용출률 차이가 나타남을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 복용자의 장기 운동 상태 정도에 따른 용출 속도를 반영하며, 패들 속도에 따른 용출 속도 차이가 나타나는 서방성 정제를 복용하는 경우 복용자의 장기 운동 상태에 따라 용출 정도가 상이하여 일정한 약효가 발현되지 않을 수 있으나, 본 발명의 제제 복용 시 장기 운동 상태에 상관없이 일정한 약효가 발현될 수 있음을 확인할 수 있다.
< 시험예 4> 여러 pH 용액에서의 아이비엽 추출물 서방 정제의 용출 평가
실시예 2를 시험예 1의 용출시험법에 따라 용출을 진행하였으며 용출액 pH 1.2, 4.0, 6.8, 및 정제수에서 패들법으로 용출을 평가하고 그 결과를 도 8에 나타냈다. 도 8에 나타난 바와 같이 실시예 2의 제어방출 제제는 넓은 pH 범위에서 pH에 관계없이 일정한 속도로 아이비엽 추출물을 방출함을 확인할 수 있었다.
< 시험예 5> 아이비엽 추출물의 양에 따른 서방 정제의 용출 평가
실시예 2의 조성에 따라 아이비엽 추출물의 양을 100 mg 에서 75 mg 으로 적용하여 같은 비율로 실시예 18를 제조하였다. 조성은 다음 표 4의 조성물로 제조하였으며, 시험예 1의 용출시험법에 따라 용출을 진행하여 실시예 2와 용출양상을 비교하였다.
성분 실시예 2 실시예 18
함량 (mg)
아이비엽 추출물 100 75
미결정셀룰로오스 32.5 24.375
유당수화물 32.5 24.375
히드록시프로필메틸셀룰로오스
(15,000 cps)		 75 56.25
폴리비닐피롤리돈 5 3.75
경질무수규산 2.5 1.875
스테아린산마그네슘 2.5 1.875
정제 총 중량 250 187.5
그 결과, 도 9에 나타난 바와 같이 실시예 2 및 실시예 18의 용출 양상을 유사하게 나타났다. 이는 발명된 제제를 다른 용량의 아이비엽 추출물에 적용하여도 동등한 용출양상을 나타냄을 확인하였다.

Claims (13)

  1. 아이비엽 추출물을 함유하는 경구용 서방성 제제로서,
    친수성서방폴리머로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리에틸렌옥사이드 중 1종 이상;
    희석제로서 미결정셀룰로오스 및 락토오스 중 1종 이상;
    활택제로서 스테아린산마그네슘;
    흡습제로서 경질무수규산; 및
    결합제로서 폴리비닐피롤리돈;을 포함하는 것을 특징으로 하는, 1일 1회 투여를 위한 경구용 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 아이비엽 추출물은 아이비엽 추출물의 중량 기준으로 헤데라코시드 C를 10중량% 이상 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제제는 아이비엽 추출물 50 내지 200mg을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 제제.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 친수성서방폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고,
    상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 전체 제제 중량의 10 내지 50중량%로 포함되며, 3,000 내지 120,000cps의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 친수성서방폴리머는 폴리에틸렌옥사이드이고,
    상기 폴리에틸렌옥사이드는 전체 제제 중량의 10 내지 50중량%로 포함되며, 3,000,000 내지 8,000,000의 분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 제제.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 서방성 제제는,
    대한민국약전의 용출시험법 제2법에 따라, 37±0.5℃, 500mL의 정제수, pH4.0 및 pH6.8의 용출액에서 50rpm으로 용출시험 시, 헤데라코시드 C의 용출률이 6시간에 20 내지 50%이며, 24시간에 80 내지 100%인 것을 특징으로 하는, 경구용 서방성 제제.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 경구용 서방성 제제는,
    대한민국약전의 용출시험법 제 2법에 따라, 37±0.5℃, 500mL의 정제수, pH4.0 및 pH6.8의 용출액에서 용출시험 시, 패들 속도 50rpm에서 용출률과 패들 속도 100rpm에서 용출률의 차이가 20% 이하인 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 제제.
  12. 제1항 내지 제3항, 제5항, 제6항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항에 기재된 아이비엽 추출물을 함유하는 경구용 서방성 제제의 제조방법으로서,
    (a) 아이비엽 추출물, 친수성서방폴리머, 희석제, 및 흡습제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계의 혼합물과 결합제를 혼합하여 분말 또는 과립을 형성한 후 정립하여 정립물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (b) 단계의 정립물과 활택제를 혼합하여 타정하여 타정물을 제조하는 단계;
    를 포함하는, 경구용 서방성 제제의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    (d) 상기 (c) 단계의 타정물에 코팅제를 첨가하여 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 서방성 제제의 제조방법.
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