KR102045044B1 - 지페노사이드 화합물을 포함하는 망막 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
지페노사이드 화합물을 포함하는 망막 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물의 망막 질환 예방, 치료 또는 개선 용도에 관한 것이다. 상기 화합물을 또는 이의 염을 포함하는 조성물은 광수용체 세포의 변성을 효과적으로 억제함으로써, 다양한 망막 질환의 예방, 치료 또는 개선에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 지페노사이드 화합물의 망막 질환 예방, 치료 또는 개선 용도에 관한 것이다.
망막은 안구의 가장 안쪽을 덮고 있는 투명한 신경 세포층으로, 안구 내로 들어오는 빛은 망막의 내층을 지나 망막의 시세포에서 감지된다. 망막은 다섯 종류의 신경 세포들로 구성된 신경망으로, 이 신경망의 가장 바깥쪽에는 간상체와 추상체인 광수용기 세포가 있어 빛에 대한 반응으로 전기적 신호를 만든다. 이 전기적 신호는 양극 세포, 수평 세포 아마크린 세포를 거쳐 신경절 세포로 모이게 되고, 시신경을 지나서 뇌로 시각 정보를 전달한다.
망막 변성 (Retinitis Pigmentosa, RP) 혹은 노인성 황반변성 (Age-Related Macular Degeneration, ARMD)과 같은 망막 질환은 망막 내의 광수용체(photoreceptor) 층에 지속적인 변성을 가져와 결국에는 시력 상실에 이르게 한다고 알려져 있다. [N. Congdon, B. O'Colmain, C. C. Klaver, R. Klein, B. Munoz, D. S. Friedman, J. Kempen, H. R. Taylor, P. Mitchell, “Causes and prevalence of visual impairment among adults in the United States,” Archives of Ophthalmology, vol. 122, pp. 477-485, 2004.] 광수용기 세포가 손상된 경우에는 다른 신경세포들의 기능이 남아있더라도 빛을 인지할 수 없어 결국 볼 수 없게 된다.
한편, 지페노사이드(gypenoside)는 인삼에서 발견되는 진세노사이드(Ginsenoside)의 180여종 중 한 종류이며, 주요 생리활성으로는 항산화 작용 및 혈관내피세포 보호 작용, 심혈관 기능 개선 작용 등이 알려져 있다. 그러나, 아직까지 지페노사이드 화합물의 망막 질환 개선 효과는 알려진 바가 없다.
본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 망막 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 망막 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 “지페노사이드(gypenoside)”는 천연 스테로이드 글리코사이드이자 트라이터펜 사포닌의 일종으로, 인삼(Ginseng)의 줄기, 뿌리, 잎, 꽃, 열매 등 인산의 모든 부분으로부터의 추출물이 사용가능하다.
본 발명의 지페노사이드 화합물은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 지페노사이드(Gypenoside) LXXV이다.
<화학식 1>
상기 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물은 인삼 등 식물에서 추출될 수 있고, 당업계에 공지된 방법에 따라 산을 이용한 가수분해, 열을 이용한 가수분해, 초음파를 이용한 가수분해, 효소를 이용한 가수분해 또는 합성하여 사용할 수도 있으며, 상업적으로 시판되는 것을 사용할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 지페노사이드 화합물을 조성물 총 중량에 대하여 0.001 내지 50 중량% 의 양으로 포함할 수 있다.
본 발명에서, “약학적으로 허용되는 염”은 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 광수용체 세포 변성(degeneration)을 효과적으로 억제함으로써 망막 질환의 예방 또는 치료 효과가 우수하다. 구체적으로, 본 발명자는 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물이 건성 황반 변성 질환 유도 마우스 안구의 a 파 및 b 파의 감소를 개선(도 1 및 도 2)하고, 망막 외핵층 두께 감소를 개선(도 3 내지 도 8)하는 효과가 있음을 확인하였다.
본 발명에서 용어 “망막 질환(retinal disease)”은 망막 내 광수용기 세포의 변성으로부터 발생하는 상태 또는 질환을 의미한다. 일 실시양태에서, 상기 망막 질환은 망막 색소 변성증(retinitis pigmentosa), 레베르 선천 흑암시(Leber retinal congenital amaurosis), 스타가르트병, 어셔 증후군, 맥락막 결여, 로드-콘 또는 콘-로드 디스트로피, 섬모병증, 미토콘드리아 장애, 진행성 망막 위축증, 퇴행성 망막 질환, 노인성 황반 변성(AMD), 습성 황반 변성, 건성 황반 변성, 지도상 위축증, 가족형 또는 획득 황반병증, 망막 광수용체 질환, 망막 색소 상피-계 질환, 당뇨병성 망막증, 낭포성 황반 부종, 포도막염, 망막박리, 외상성 망막 손상, 의원성 망막 손상, 황반 원공, 황반 모세관 확장증, 신경절 세포 질환, 시신경 세포 질환, 녹내장, 시신경병증, 허혈성 망막 질환, 미숙아 망막증, 망막 혈관 폐색, 가족형 마크로아뉴리즘, 망막 혈관 질환, 안혈관 질환, 녹내장으로 인한 망막신경세포 퇴화 및 허혈성 시신경병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 일 실시양태에서, 상기 망막 질환은 노인황반변성(AMD: age-related macular degeneration), 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 망막박리(retinal detachment) 및 망막색소변성증(RP: retinitis pigmentosa)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종일 수 있으며, 구체적으로 건조 및 과도한 빛 노출로 인해 망막의 광수용기 세포(간상체 및 추상체라고도 알려짐)가 변성되는 망막색소변성증(retinitis pigmentosa; RP)일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투여를 위해 상기 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 이외에 추가로 약학적으로 허용되는 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA 에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 일 실시양태에서, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여된다.
본 발명의 지페노사이드 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물의 일일투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 상기 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는, 망막 질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 사용되는 용어 “치료학적으로 유효한 양”은 망막 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 지페노사이드 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 체외에서 세포에 처리하거나, 인간을 제외한 동물에게 투여하거나, 인간에게 투여하여 광수용기 세포의 변성을 개선하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물 또는 이의 염을 포함하는 망막 질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 일 실시양태에서, 상기 식품 조성물은 건강식품 또는 건강보조식품일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "건강식품 (health food)"은 일반 식품에 비해 적극적인 건강 유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, "건강보조식품 (health supplement food)"은 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 상호 호환된다. 상기 식품 조성물은 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 지페노사이드 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 망막 내 광수용체 세포의 변성을 효과적으로 억제함으로써, 다양한 망막 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1 및 2는 망막 질환 모델 마우스에 대한 망막전위도 검사(Electroretinography; ERG) 결과를 나타낸다.
도 3 내지 도 7은 망막 질환 모델 마우스에 대한 조직 사진을 나타낸다.
도 8은 망막 질환 모델 마우스에 대한 망막 조직 두께를 정량화한 그래프를 나타낸다.
도 3 내지 도 7은 망막 질환 모델 마우스에 대한 조직 사진을 나타낸다.
도 8은 망막 질환 모델 마우스에 대한 망막 조직 두께를 정량화한 그래프를 나타낸다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 이는 본 발명을 설명하기 위해 예시적으로 제공한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
<실시예> 실험 재료 및 방법
실시예 1. 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물의 준비
시험물질인 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물(지페노사이드 LXXV)은 ㈜모든바이오에서 공급하여 사용하였다. 시험물질을 전자저울(EX224G, OHAUS, USA 및 DVG215CD, OHAUS, USA)로 칭량하여 튜브에 넣은 후, 규정농도에 맞게 부형제(콘 오일; Sigma-Aldrich, USA)를 넣고 투여에 적합한 상태로 조제하였다. 조제는 투여당일 실시하였다.
실시예 2. 망막 변성 질환 모델 마우스의 제작
모델 마우스 제작을 위해, 특정병원체 부재(SPF) BALB/C 마우스(9 주령, 수컷)를 ㈜오리엔트 바이오(경기도 성남시 중원구 갈마치로 322)로부터 구입하여 사용하였다.
하기 표와 같은 사육 환경에서 마우스를 2 주간 적응시킨 후, 11 주령부터 각각의 실험군으로 분리하였다.
[표 1]
망막 변성 질환 유도를 위해, 약 14 시간 이상 빛이 없는 어두운 곳에서 마우스를 암순응(dark adaptation)시킨 후, 적색 불빛 하에서 마우스의 양안에 1% 트로피카마이드(tropicamide) 점안액을 1~2 방울 떨어뜨려 동공을 확장하였다. 그 다음, 특수 제작한 10,000 lux 밝기의 cooled white LED light 판넬에 마우스를 약 4 시간 동안 노출시켜 마우스 안구에 망막 변성의 일종인 건성 황반 변성 질환을 유도하였다. 질환 유도 후 약 24 시간 동안 암실에서 사육한 후 위 사육 환경에서 사육하였다.
실시예 3. 지페노사이드 화합물의 마우스 투여
실험군은 정상군(NOR), 질환유발군(LRD), 질환 유도 후 30 mg/kg 지페노사이드 LXXV 투여군(30 mg/kg Gyp LXXV) 및 질환 유도 후 60 mg/kg 지페노사이드 LXXV 투여군(60 mg/kg Gyp LXXV)으로 분류하였으며, 각 군별 6 마리의 마우스를 사용하였다(표 2).
[표 2]
이중, 정상군 및 질환유발군은 부형제(corn oil)를, 시험물질군은 Gypenoside LXXV를 하루 1 회, 7일간 경구 투여하였다. 건성황반변성 유도일로부터 7 일 동안 사망률, 일반증상 및 체중변화를 관찰하였고, 관찰기간 종료일에 망막전위도 검사(Electroretinography; ERG)를 수행하였으며, 부검 이후 시신경세포 소실 평가를 진행하여 photoreceptor cell의 degeneration 억제 정도를 평가하였다.
실시예 4. 통계 처리
모든 데이터는 평균 ± 표준오차로 표시하며, 각 군 간의 통계처리는 one-way ANOVA test로 유의성을 확인하고, 사후검정은 Tukey’s multiple comparison test를 이용하여 검정하였다. 통계학적 분석은 상용으로 널리 사용되고 있는 통계 패키지인 SPSS (Statistical Package for the Social Sciences, ver. 24, IBM)를 이용하여 실시하였고, P < 0.05인 경우 통계적으로 유의하다고 판정하였다.
<실험예 1> 사망률, 일반증상 및 체중변화 관찰
관찰기간 동안 시험물질 투여에 의한 사망개체, 일반증상 관찰결과 이상증상, 시험물질 투여와 관련된 체중의 이상변화는 관찰되지 않았다(표 3).
[표 3]
<실험예 2> 질환 모델 동물에 대한 망막전위도 검사
화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물의 망막 변성 개선 효과를 평가하기 위해, 약물 투여 7일째 각 실험군의 망막전위도 검사(Electroretinography; ERG)를 수행하였다.
망막전위도 검사는 망막 기능의 이상을 진단하는데 임상적으로 사용되는 검사로, 암순응 상태에서는 막대세포와 탈분극된 양극세포의 ON-경로를 나타내고, 명순응상태에서는 원뿔세포로부터 유발된 반응이 나타난다.
망막전위도 검사를 수행하기 전 약 14 시간 이상 각 실험군을 빛이 없는 어두운 곳에서 암순응한 후, 각 실험군에게 alfaxan (Jurox, Australia, 10 mL/kg) 및 rompun(바이엘 코리아, 0.5 mL/kg)을 복강투여하여 마취 하였다. 양안에 1% 트로피카마이드(tropicamide) 점안액을 1~2 방울 떨어뜨려 동공을 확장한 후, 1% methylcellulose를 도포하고 관전극(recording electrode)은 각막에 불관전극(reference electrode)은 뺨 부위에, 접지전극 (ground electrode)은 꼬리에 접지시켰다. Retiport (Roland consult, Germany)를 이용하여 암순응 섬광반응 (scotopic flash response)의 a 파와 b 파를 측정하였다.
a 파형은 원뿔세포 광수용체의 활성을 반영하고 과분극된 양극세포와 수평세포로부터 유래되며, b 파형은 탈분국된 양극세포의 ON-경로와 과분극의 양극세포, 수평세포로부터 유래된다. a 파 및 b 파의 감소는 망막을 구성하는 세포의 손상을 의미한다. 측정 결과, 정상군 대비 질환 유발군에서 a 파 및 b 파가 감소되었으며, 질환유발군 대비 시험물질 투여군에서 a 파 및 b 파가 증가하는 경향을 확인하였다(도 1 및 도 2).
상기 결과로부터, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물은 망막 질환 마우스 모델에서 광수용기 세포 손상을 억제하는 효과가 있음을 알 수 있다.
<실험예 3> 시신경세포 소실 평가
화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물의 망막 변성 개선 효과를 평가하기 위해, 각 실험군의 안구를 적출하여 시신경세포 소실 평가(photoreceptor cell loss analysis)를 수행하였다.
적출한 각 실험군의 안구는 Davidson’s fixation solution에 고정한 후, 조직처리과정을 거쳐 H&E slide를 제작하였다. 시신경세포의 소실 평가는 광수용기 세포(photoreptor cell)가 존재하는 외핵층(outer nuclear layer)의 두께를 측정하였다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[표 4]
측정 결과, 광수용기 세포가 존재하는 외핵층의 두께는 정상군 대비 다른 모든 군에서 현저히 감소하였다. 지페노사이드 LXXV 투여군은 질환유발군 대비 외핵층의 두께가 증가하였으며, 특히, 60 mg/kg 지페노사이드 LXXV 투여군은 질환유발군 대비 외핵층의 두께가 현저히 증가함을 확인하였다(도 3 내지 도 8).
상기 결과를 종합하면, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물(지페노사이드 LXXV)은 건성 황반변성과 같은 망막 질환 증상인 광수용기 세포의 변성을 억제하는 효과가 있는 것을 입증한다. 따라서 본 발명의 화학식 1로 표시되는 지페노사이드 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 망막 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1의 화합물로 표시되는 지페노사이드 LXXV 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 망막 질환(retinal disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
<화학식 1>
상기 망막 질환은 망막 색소 변성증(retinitis pigmentosa), 습성 황반 변성, 건성 황반 변성, 망막 광수용체 질환, 망막 색소 상피-계 질환, 당뇨병성 망막증, 및 망막 혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 광수용기 세포의 변성을 억제하는 것인 약학적 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 경구 투여되는 것인 약학적 조성물.
- 하기 화학식 1의 화합물로 표시되는 지페노사이드 LXXV 화합물 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 망막 질환(retinal disease)의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
<화학식 1>
상기 망막 질환은 망막 색소 변성증(retinitis pigmentosa), 습성 황반 변성, 건성 황반 변성, 망막 광수용체 질환, 망막 색소 상피-계 질환, 당뇨병성 망막증, 및 망막 혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 식품 조성물.
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| KR101928553B1 (ko) * | 2018-08-07 | 2018-12-12 | 주식회사 모든바이오 | 진세노사이드 화합물을 함유하는 인플라마좀 매개 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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