KR102004319B1 - 일체화된 샘플 제조, 반응 및 검출을 위한 장치 및 방법 - Google Patents

일체화된 샘플 제조, 반응 및 검출을 위한 장치 및 방법 Download PDF

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딜란 힐머 버드
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브루스 에이 존슨
키스 이. 모라비크
브루스 리차드슨
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루미넥스 코포레이션
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    • Y10T436/25375—Liberation or purification of sample or separation of material from a sample [e.g., filtering, centrifuging, etc.]
    • Y10T436/255—Liberation or purification of sample or separation of material from a sample [e.g., filtering, centrifuging, etc.] including use of a solid sorbent, semipermeable membrane, or liquid extraction

Abstract

생물학적 샘플의 단리, 및 샘플에 대한 하향식 생물학적 분석을 위한 카트리지를 제공한다. 한 실시양태에서, 핵산 샘플을 생물학적 샘플로부터 단리하고, 핵산 샘플을 예를 들어 폴리머라제 연쇄 반응에 의해 증폭시킨다. 또한, 본원에서 제공되는 카트리지는 비-핵산 샘플, 예를 들어 단백질의 단리를 위해 사용될 수 있으며, 이를 사용하여 단백질에 대한 하향식 반응, 예를 들어 결합 분석을 수행할 수 있다. 또한, 하향식 생물학적 분석을 수행하며 분석 결과를 검출하기 위한 기구를 제공한다.

Description

일체화된 샘플 제조, 반응 및 검출을 위한 장치 및 방법 {APPARATUS AND METHODS FOR INTEGRATED SAMPLE PREPARATION, REACTION AND DETECTION}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2010년 2월 23일자로 출원된 발명의 명칭이 "일체화된 핵산 단리 및 증폭을 위한 카세트 및 기구"인 미국 가출원 일련번호 제61/307,281호를 우선권으로 주장하며, 이는 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원은 2010년 5월 28일자로 출원된 발명의 명칭이 "샘플 제조를 위한 카세트"인 미국 특허 출원 일련번호 제12/789,831호의 일부 계속 출원이며, 이는 2006년 10월 17일자로 출원된 발명의 명칭이 "샘플 제조를 위한 카세트"인 미국 출원 번호 제11/582,651호의 계속 출원이며, 이는 2005년 10월 19일자로 출원된 발명의 명칭이 "핵산의 단리를 위한 방법 및 장치"인 미국 가출원 번호 제60/728,569호, 2005년 12월 22자로 출원된 발명의 명칭이 "샘플 제조를 위한 카세트"인 미국 가출원 번호 제60/753,622호, 및 2005년 12월 22일자로 출원된 발명의 명칭이 "샘플 제조를 위한 카세트"인 미국 가출원 번호 제60/753,618호를 우선권으로 주장하며, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 포함된다. 또한, 본 출원은 2010년 6월 23일자로 출원된 발명의 명칭이 "샘플 제조를 위한 카세트에 대한 기구"인 미국 특허 출원 일련번호 제12/821,446호의 일부 계속 출원이며, 이는 2007년 12월 27일자로 출원된 발명의 명칭이 "샘플 제조를 위한 카세트에 대한 기구"인 미국 특허 출원 일련번호 제12/005,860호의 계속 출원이며, 이는 2006년 12월 27일자로 출원된 발명의 명칭이 "샘플 제조를 위한 카세트에 대한 기구"인 미국 가출원 일련번호 제60/882,150호를 우선권으로 주장하며, 이들 각각은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 실시양태들은 샘플 제조, 반응 및 분석을 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본원에 기재된 실시양태들은 그 안에서 핵산의 단리, 증폭 및 분석이 일체화된 방법으로 수행될 수 있는 카트리지 및 기구에 관한 것이다.
몇몇 알려진 진단 절차에는 핵산, 예컨대 DNA 또는 RNA의 단리 및 분석이 포함된다. 샘플 내에서의 핵산의 단리에 대한 알려진 방법은 종종 여러 단계, 예컨대 (1) 프로테아제 (예를 들어, 프로테이나제 K)를 첨가하여 샘플 내의 단백질을 제거하는 단계; (2) 남아있는 벌크 샘플을 파괴하여 그 안에 함유된 핵산을 노출시키는 단계 (세포 용해로도 지칭됨); (3) 샘플로부터 핵산을 침전시키는 단계; 및 (4) 추가 분석을 위해 핵산을 세척하고/거나 달리 제조하는 단계를 포함한다.
소정의 경우에서, 단리된 핵산의 증폭 (예를 들어, 그의 부피를 증가시키기 위한 핵산의 복제)이 추가의 분석을 위해 요망된다. 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 과정은 핵산 분자 중 일부분을 증폭시키기 위한 알려진 기법이다. PCR 도중에, 표적 DNA를 함유하는 공급 샘플이 시약과 혼합되며, 이는 DNA 폴리머라제 (예를 들어, Taq 폴리머라제)를 포함한다. 예를 들어, 공급 샘플은 상기 기재된 절차에 의해 생성된 단리된 핵산 샘플일 수 있다. 이후, 샘플을 단리된 챔버 내에서 수 회 열 순환시켜 반응을 완료시킨다. 열 순환의 온도 및 기간을 조심스럽게 제어하여 정확한 결과를 보장한다. DNA 서열이 충분히 증폭된 이후에, 이를 여러 광학 기법을 사용하여 분석할 수 있다.
핵산 단리 및 증폭을 수행하기 위한 몇몇 알려진 시스템은 다양한 부분 (예를 들어, 단리 부분 및 증폭 부분)을 포함하며, 그 사이에서 샘플은 인간 개입 및/또는 샘플의 일체성을 악화시킬 수 있는 방법을 사용하여 전송되어야만 한다. 핵산 단리 및 증폭을 수행하기 위한 몇몇 알려진 시스템은 경험이 풍부한 연구소 기술자에 의한 유효한 제조 및/또는 보정을 필요로 하는 복잡한 제어 시스템을 포함한다. 따라서, 이러한 알려진 시스템은 "벤치 탑(bench top)" 용도, 부피가 큰 진단 프로그램 및/또는 광범위한 실험실 환경에서의 사용에 대하여 잘 어울리지 않는다.
소정의 용도에서, 다단계의 반응이 요망될 수 있으며, 하나 이상의 후속 단계는 반응 단계 사이에서 추가의 시약을 요구한다. 예를 들어, 역전사 PCR에서, 역전사 반응은 일반적으로 PCR 과정을 수행하기 이전에 완료되며, PCR 과정은 추가의 시약을 요구한다. 몇몇 알려진 시스템에서, 반응의 후속 단계에 대해 요구되는 추가의 시약은 종종 인간 개입 및/또는 샘플의 일체성을 악화시킬 수 있는 방법으로 반응 챔버에 전송된다. 따라서, 이러한 알려진 방법은 오차 및 오염을 유발할 수 있으며, 또한 부피가 큰 용도에 대하여 시행하기에 많은 비용이 들고/거나 어려울 수 있다.
비록 몇몇 알려진 시스템은 시약을 함유하는 챔버를 포함하지만, 이러한 챔버는 종종 카트리지 및/또는 반응 챔버에 일체화되어 있다. 따라서, 이러한 시스템 및/또는 카트리지를 다양한 반응 및/또는 분석과 관련하여 사용하는 경우에, 완전히 상이한 카트리지, 카세트 또는 다른 장치가 원하는 반응 과정을 수행하기 위한 특정한 시약의 조합의 사용을 용이하게 하기 위해 종종 사용된다. 따라서, 이러한 알려진 시스템 및/또는 카트리지는 다양한 반응 과정 및/또는 분석에 대하여 상호교환적으로 사용가능하지 않는 경우가 많다.
비록 몇몇 알려진 시스템은 실험 샘플 내의 하나 이상의 다양한 분석물 및/또는 표적을 검출하기 위한 광학 검출 시스템을 포함하지만, 이러한 알려진 시스템은 종종 반응 챔버에 대하여 이동가능한 디바이스의 일부분에 여기 광의 공급원 및/또는 방출 광의 검출기를 포함한다. 예를 들어, 몇몇 알려진 시스템은 이동가능한 리드(movable lid)를 통해 여기 광선을 반응 챔버에 공급하도록 구성된다. 따라서, 이러한 알려진 시스템은 여기 및/또는 검출 광 경로의 위치에서의 변화로 인한 것일 수 있는 검출 가변성이 이루어지기 쉽다.
따라서, 핵산 단리 및 증폭의 수행을 위한 개선된 장치 및 방법에 대한 필요가 존재한다.
<발명의 개요>
샘플 단리 및 하향식 반응을 수행하기 위한 카트리지 및 기구가 본원에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 장치는 단리 모듈 (이는 예를 들어 핵산 샘플을 단리하기 위해 사용될 수 있음) 및 반응 모듈 (이는 예를 들어 핵산 샘플을 증폭시키기 위해 사용될 수 있음)을 포함한다. 단리 모듈은 제1 하우징 및 제2 하우징을 포함한다. 제1 하우징은 제1 챔버 및 제2 챔버를 규정한다. 적어도 제1 챔버는 샘플, 예컨대 예를 들어 핵산을 함유하는 샘플을 함유하도록 구성된다. 제2 하우징은 제1 물질을 함유하도록 구성된 제1 부피를 집합적으로 규정하는 측벽 및 천공가능한 부재를 포함한다. 예를 들어, 제1 물질은 시약, 세척 완충 용액, 미네랄 오일 및/또는 샘플에 첨가되는 임의의 다른 물질일 수 있다. 제2 하우징의 적어도 일부분은 제1 하우징 내에 배치되도록 구성되어, 천공가능한 부재의 일부분이 천공된 경우에 제1 부피가 제1 챔버와 유체 소통하도록 한다. 반응 모듈은 반응 챔버, 및 제2 물질을 함유하도록 구성된 제2 부피를 규정한다. 반응 모듈은 단리 모듈에 커플링되도록 구성되어, 반응 챔버 및 제2 부피가 각각 제1 하우징의 제2 챔버와 유체 소통하도록 한다.
몇몇 실시양태에서, PCR은 본원에서 제공되는 카트리지 및/또는 기구에서 수행된다. 추가의 실시양태에서, 형광 프로브, 예를 들어 5' 말단에 마이너 그루브 바인더 (MGB) 및 형광단을 포함하며, 그의 3'-말단에 비-형광 소광제를 포함하는 단일 가닥 DNA 분자를 사용하여 반응을 실시간으로 모니터링한다. 한 실시양태에서, PCR은 다수의 표적 상에서 수행되며, 반응의 진행은 실시간으로 모니터링된다. 몇몇 실시양태에서, 표적은 하기 바이러스 중 하나 이상으로부터의 유전자 서열이다: 인플루엔자 A, 인플루엔자 B, 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 (HSV1) 또는 헤르페스 심플렉스 바이러스 2 (HSV 2). 몇몇 실시양태에서, PCR 전에, 역전사 반응이 본원에서 제공되는 카트리지 및/또는 기구에서 수행된다.
도 1 및 도 2는 각각 제1 구성 및 제2 구성에서의 실시양태에 따른 카트리지의 모식도이다.
도 3은 소정 실시양태에 따른 제1 모듈, 제2 모듈 및 제 3 모듈을 갖는 카트리지의 모식도이다.
도 4는 소정 실시양태에 따른 제1 모듈, 제2 모듈 및 제 3 모듈을 갖는 카트리지의 모식도이다.
도 5는 소정 실시양태에 따른 제1 모듈 및 제2 모듈을 갖는 카트리지의 모식도이다.
도 6 및 도 7은 각각 제1 구성 및 제2 구성에서의 실시양태에 따른 카트리지의 일부분의 모식도이다.
도 8은 소정 실시양태에 따른 카트리지의 측면 사시도이다.
도 9는 도 8에 도시된 카트리지의 상면 사시도이다.
도 10은 도 8에 도시된 카트리지의 측단면도이다.
도 11은 도 8에 도시된 카트리지의 일부분의 측면 분해도이다.
도 12 및 도 13은 도 8에 도시된 카트리지의 시약 모듈의 사시도이다.
도 14는 도 12 및 도 13에 도시된 시약 모듈의 일부분의 사시도이다.
도 15 내지 도 18은 각각 제1 구성, 제2 구성, 제 3 구성 및 제 4 구성에서의 도 8에 도시된 카트리지의 단리 모듈의 측단면도이다.
도 19는 도 8에 도시된 카트리지의 단리 모듈의 측단면도이다.
도 20은 도 19에서 선 X1-X1을 따라 취해진, 도 19에 도시된 단리 모듈의 밸브 조립체의 일부분의 단면도이다.
도 21은 도 19에 도시된 단리 모듈의 밸브 조립체의 일부분의 사시도이다.
도 22는 도 8에 도시된 카트리지의 단면 사시도이다.
도 23은 도 8에 도시된 카트리지의 PCR 모듈의 사시도이다.
도 24는 도 8에 도시된 카트리지의 단면 사시도이다.
도 25는 소정 실시양태에 따른 카트리지의 측면 사시도이다.
도 26은 제1 구성에서의 도 25에 도시된 카트리지의 단리 모듈의 측면 사시도이다.
도 27은 제1 구성에서의 도 26에 도시된 단리 모듈의 측단면도이다.
도 28은 제2 구성에서의 도 26에 도시된 단리 모듈의 측단면도이다.
도 29는 제1 구성에서의 도 25에 도시된 카트리지의 PCR 모듈의 측면 사시도이다.
도 30은 제1 구성에서의 도 29에 도시된 PCR 모듈의 측단면도이다.
도 31은 제2 구성에서의 도 29에 도시된 PCR 모듈의 측단면도이다.
도 32 및 도 33은 각각 제1 구성 및 제2 구성에서의 도 25에 도시된 카트리지의 측단면도이다.
도 34는 소정 실시양태에 따른 기구의 일부분의 모식도이다.
도 35는 소정 실시양태에 따른 기구의 단면 투시 모식도이다.
도 36은 소정 실시양태에 따른 기구의 사시도이다.
도 37은 도 36에 도시된 기구의 제1 작동기 조립체의 사시도이다.
도 38은 도 37에 도시된 제1 작동기 조립체의 분해 사시도이다.
도 39는 도 37에 도시된 제1 작동기 조립체의 배면 사시도이다.
도 40은 도 37에 도시된 제1 작동기 조립체의 일부분의 사시도이다.
도 41은 도 36에 도시된 기구의 전송 작동기 조립체의 상면 사시도이다.
도 42는 도 41에 도시된 전송 작동기 조립체의 하면 사시도이다.
도 43은 도 41에 도시된 전송 작동기 조립체의 배면 사시도이다.
도 44는 도 41에 도시된 전송 작동기 조립체의 일부분의 사시도이다.
도 45는 도 41에 도시된 전송 작동기 조립체의 일부분의 사시도이다.
도 46은 도 41에 도시된 전송 작동기 조립체의 웜 구동 샤프트의 사시도이다.
도 47은 도 36에 도시된 기구의 제2 작동기 조립체의 상면 사시도이다.
도 48은 도 47에 도시된 제2 작동기 조립체의 측면 사시도이다.
도 49 내지 도 51은 도 47에 도시된 제2 작동기 조립체의 일부분의 사시도이다.
도 52는 도 36에 도시된 기구의 가열기 조립체의 측면 사시도이다.
도 53은 도 52에 도시된 가열기 조립체의 수용 블록의 사시도이다.
도 54 및 도 55는 각각 도 52에 도시된 가열기 조립체의 수용 블록의 정면도 및 상면도이다.
도 56은 도 54에 도시된 선 X2-X2을 따라 취해진, 도 52에 도시된 가열기 조립체의 수용 블록의 단면도이다.
도 57은 도 52에 도시된 가열기 조립체의 클램프의 사시도이다.
도 58은 도 52에 도시된 가열기 조립체의 탑재 블록의 사시도이다.
도 59는 도 52에 도시된 가열기 조립체의 히트 싱크(heat sink)의 사시도이다.
도 60은 도 52에 도시된 가열기 조립체의 탑재 판의 사시도이다.
도 61 및 도 62는 각각 도 52에 도시된 가열기 조립체의 제1 절연 부재 및 제2 절연 부재의 사시도이다.
도 63은 도 52에 도시된 가열기 조립체의 가열 블록의 사시도이다.
도 64 및 도 66은 각각 도 36에 도시된 기구의 광학 조립체의 정면 사시도 및 배면 사시도이다.
도 65는 도 64 및 도 66에 도시된 광학 조립체의 분해 사시도이다.
도 67은 도 64 및 도 66에 도시된 광학 조립체의 탑재 부재의 사시도이다.
도 68은 도 64 및 도 66에 도시된 광학 조립체의 활주 블록의 사시도이다.
도 69는 도 64 및 도 66에 도시된 광학 조립체의 활주 레일의 사시도이다.
도 70은 도 64 및 도 66에 도시된 광학 조립체의 섬유 광학 모듈의 일부분의 사시도이다.
도 71 내지 도 73은 도 36에 도시된 기구의 전자 제어 시스템의 블록 선도이다.
도 74 내지 도 76은 각각 제1 구성, 제2 구성 및 제 3 구성에서의 실시양태에 따른 광학 조립체의 모식도이다.
도 77 내지 도 80은 실시양태들에 따른 핵산을 함유하는 샘플에서 표적 분석물을 검출하는 방법의 흐름도이다.
도 81은 소정 실시양태에 따른 시스템 및 방법을 사용하여 생성된 분자 표식(molecular signature)이다.
도 82는 음향 에너지를 수용하기 위해 구성된 실시양태에 따른 단리 모듈의 일부분의 단면 사시도이다.
도 83은 음향 에너지를 수용하기 위해 구성된 실시양태에 따른 단리 모듈의 일부분의 단면 사시도이다.
도 84는 도 26에 도시된 카트리지 및 음향 변환기의 일부분의 단면 사시도이다.
도 85는 소정 실시양태에 따른 카트리지의 사시도이다.
도 86은 커버를 제외한 도 85에 도시된 카트리지의 사시도이다.
도 87은 도 85에 도시된 카트리지의 PCR 모듈의 사시도이다.
도 88은 소정 실시양태에 따른 PCR 모듈의 단면도이다.
도 89는 소정 실시양태에 따른 카트리지의 사시도이다.
도 90은 소정 실시양태에 따른 카트리지의 사시도이다.
도 91은 소정 실시양태에 따른 카트리지의 사시도이다.
도 92는 소정 실시양태에 따른 카트리지의 사시도이다.
도 93은 도 92에 도시된 카트리지의 분해 사시도이다.
도 94는 소정 실시양태에 따른 다수의 PCR 바이알을 갖는 카트리지의 사시도이다.
샘플 단리 및 반응을 수행하기 위한 카트리지 및 기구가 본원에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 장치는 단리 모듈 (이는 예를 들어 핵산 샘플 또는 분석물 샘플을 단리하기 위해 사용될 수 있음) 및 반응 모듈 (이는 예를 들어 핵산 샘플을 증폭시키거나, 또는 분석물과 다른 화합물과의 결합을 시험하기 위해 사용될 수 있음)을 포함한다. 단리 모듈은 제1 하우징 및 제2 하우징을 포함한다. 제1 하우징은 제1 챔버 및 제2 챔버를 규정한다. 적어도 제1 챔버는 샘플, 예컨대 예를 들어 핵산을 함유하는 샘플을 함유하도록 구성된다. 제2 하우징은 제1 물질을 함유하도록 구성된 제1 부피를 집합적으로 규정하는 측벽 및 천공가능한 부재를 포함한다. 제1 물질은 예를 들어 시약, 세척 완충 용액, 미네랄 오일 및/또는 샘플에 첨가되는 임의의 다른 물질일 수 있다. 제2 하우징의 적어도 일부분은 제1 하우징 내에 배치되도록 구성되어, 천공가능한 부재의 일부분이 천공된 경우에 제1 부피가 제1 챔버와 유체 소통하도록 한다. 반응 모듈은 반응 챔버, 및 제2 물질을 함유하도록 구성된 제2 부피를 규정한다. 반응 모듈은 단리 모듈에 커플링되도록 구성되어, 반응 챔버 및 제2 부피가 각각 제1 하우징의 제2 챔버와 유체 소통하도록 한다.
몇몇 실시양태에서, 장치는 제1 모듈, 제2 모듈 및 제3 모듈을 포함한다. 제1 모듈은 제1 챔버 및 제2 챔버를 규정한다. 적어도 제1 챔버는 샘플을 함유하도록 구성된다. 제2 모듈은 제1 물질을 함유하도록 구성된 제1 부피를 규정한다. 예를 들어, 제1 물질은 시약, 세척 완충 용액, 미네랄 오일 및/또는 샘플에 첨가되는 임의의 다른 물질일 수 있다. 제2 모듈이 제1 모듈에 커플링된 경우에 제2 모듈의 일부분은 제1 모듈의 제1 챔버 내에 배치되도록 구성되어, 제1 부피가 제1 챔버와 선택적으로 유체 소통되도록 구성되도록 한다. 제3 모듈은 반응 챔버 및 제2 부피를 규정한다. 제2 부피는 제2 물질을 함유하도록 구성된다. 제3 모듈이 제1 모듈에 커플링된 경우에 제3 모듈의 일부분은 제1 모듈의 제2 챔버 내에 배치되어, 반응 챔버 및 제2 부피가 각각 제1 모듈의 제2 챔버와 유체 소통하도록 한다.
몇몇 실시양태에서, 장치는 제1 모듈, 제2 모듈 및 제3 모듈을 포함한다. 제1 모듈은 제1 챔버 및 제2 챔버를 규정한다. 제1 모듈은 제1 챔버 및 제2 챔버 간의 유체 단리를 유지하면서 제1 챔버 및 제2 챔버 간에 샘플을 전송하도록 구성된 제1 전송 메커니즘을 포함한다. 제2 모듈은 물질, 예컨대 예를 들어 시약 등을 함유하도록 구성된 부피를 규정한다. 제2 모듈이 제1 모듈에 커플링된 경우에 제2 모듈의 일부분은 제1 모듈의 제1 챔버 내에 배치되도록 구성되어, 부피가 제1 챔버와 선택적으로 유체 소통되도록 구성되도록 한다. 제3 모듈은 반응 챔버를 규정한다. 제3 모듈은 제1 모듈에 커플링되도록 구성되어, 반응 챔버가 제2 챔버와 유체 소통하도록 한다. 제3 모듈은 제2 챔버 및 반응 챔버 간에 샘플의 일부분을 전송하도록 구성된 제2 전송 메커니즘을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 장치는 제1 모듈 및 제2 모듈을 포함한다. 제1 모듈은 반응 바이알, 기판(substrate) 및 제1 전송 메커니즘을 포함한다. 반응 바이알은 반응 챔버를 규정하며, 예를 들어 PCR 바이알일 수 있다. 제1 전송 메커니즘은 하우징 내에 이동가능하게 배치된 플런저를 포함하여, 하우징 및 플런저가 제1 물질을 함유하는 제1 부피를 규정하도록 한다. 플런저는 제1 위치 및 제2 위치 사이에서 이동할 수 있다. 예를 들어, 제1 물질은 시약, 미네랄 오일 등일 수 있다. 기판은 제1 유동 경로 및 제2 유동 경로의 적어도 일부분을 규정한다. 제1 유동 경로는 반응 챔버, 제1 부피, 및 단리 모듈의 단리 챔버와 유체 소통되도록 구성된다. 제2 유동 경로는 단리 챔버와 유체 소통되도록 구성된다. 플런저의 일부분은 제1 유동 경로 내에 배치되어, 플런저가 제1 위치에 있는 경우에 제1 부피가 반응 챔버로부터 유체공학적으로 단리되도록 한다. 플런저의 일부분은 제1 유동 경로와는 별개로 배치되어, 플런저가 제2 위치에 있는 경우에 제1 부피가 반응 챔버와 유체 소통하도록 한다. 플런저는 반응 챔버 내에 진공을 생성하여 플런저가 제1 위치에서 제2 위치로 이동하는 경우에 샘플을 단리 챔버에서 반응 챔버로 전송하도록 구성된다. 제2 모듈은 제2 전송 메커니즘을 포함하며, 제2 물질을 함유하도록 구성된 제2 부피를 규정한다. 제2 모듈은 제1 모듈에 커플링되도록 구성되어, 제2 부피가 제2 유동 경로를 통해 단리 챔버와 선택적으로 유체 소통될 수 있도록 한다. 제2 전송 메커니즘은 작동되는 경우에 제2 물질을 제2 부피에서 단리 챔버로 전송하도록 구성된다.
몇몇 실시양태에서, 샘플을 함유하는 카트리지를 조작 및/또는 작동시키기 위한 기구는 블록, 제1 광학 부재, 제2 광학 부재 및 광학 조립체를 포함할 수 있다. 블록은 반응 용기의 적어도 일부분을 수용하도록 구성된 반응 부피를 규정한다. 블록은 샘플과 관련된 반응을 용이하게 하고/거나 생성하고/거나 지원하고/거나 증진시키기 위한 매커니즘에 포함되고/거나 부착될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 블록은 샘플을 열 순환시키기 위해 구성된 가열 요소에 커플링될 수 있다. 제1 광학 부재는 적어도 부분적으로 블록 내에 배치되어, 제1 광학 부재가 반응 부피와 광학 소통하도록 한다. 제2 광학 부재는 적어도 부분적으로 블록 내에 배치되어, 제2 광학 부재가 반응 부피와 광학 소통하도록 한다. 광학 조립체는 복수개의 여기 광선을 생성하도록 구성된 여기 모듈 및 복수개의 방출 광선을 수용하도록 구성된 검출 모듈을 포함한다. 광학 조립체는 제1 광학 부재 및 제2 광학 부재에 커플링되어, 각각의 복수개의 여기 광선이 반응 부피로 이송되며 각각의 복수개의 방출 광선이 반응 부피로부터 수용될 수 있도록 한다.
몇몇 실시양태에서, 카트리지를 조작 및/또는 작동시키기 위한 기구는 섀시, 음향 변환기 및 작동 메커니즘을 포함한다. 섀시는 부피를 규정하는 하우징을 갖는 카트리지를 함유하도록 구성된다. 부피는 샘플, 예컨대 예를 들어 핵산을 함유하는 샘플의 일부분을 수용할 수 있다. 음향 변환기는 음향 에너지를 생성하도록 구성된다. 작동 메커니즘은 카트리지의 일부분과 접촉하도록 음향 변환기의 적어도 일부분을 이동하도록 구성된다. 추가적으로, 작동 메커니즘은 카트리지의 일부분에 대하여 음향 변환기의 일부분에 의해 가해지는 힘을 조절하도록 구성된다.
용어 "광선"은 가시광 스펙트럼에서인지와는 무관한 전자기 에너지의 임의의 투사를 기재하기 위해 본원에서 사용된다. 예를 들어, 광선은 레이저, 발광 다이오드 (LED), 섬광등에 의해 생성되는 가시광 스펙트럼에서의 전자기 방사선의 시준 투사(collimated projection)를 포함한다. 광선은 원하는 기간 내에 연속적이거나 또는 불연속적 (예를 들어, 펄스 또는 단속적)일 수 있다. 소정의 상황에서, 광선은 정보, 예컨대 샘플에 존재하는 분석물의 양을 포함하고/거나 그와 관련될 수 있다 (즉, 광선은 광 신호일 수 있음).
용어 "평행한"은 2개의 기하학적 구조물 (예를 들어, 2개의 선, 2개의 평면, 선 및 평면 등) 사이의 관계를 기재하기 위해 본원에서 사용되며, 여기서 2개의 기하학적 구조물은 실질적으로 무한하게 연장함에 따라 실질적으로 비-교차한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 것과 같이, 제1 선 및 제2 선이 무한하게 연장함에 따라 교차하지 않는 경우에 제1 선은 제2 선과 평행하다고 한다. 유사하게, 평면형 표면 (즉, 2차원 표면)이 선과 평행하다고 하는 경우에, 선의 매 지점은 표면의 가장 가까운 일부분과 실질적으로 동일한 거리로 이격되어 있다. 2개의 기하학적 구조는, 이들이 서로 명목상 평행한 경우에, 예컨대 예를 들어 이들이 허용 오차 내에서 서로 평행한 경우에 서로 "평행한" 또는 "실질적으로 평행한"것으로 본원에서 기재된다. 이러한 허용 오차는 예를 들어 제조 허용 오차, 측정 허용 오차 등을 포함할 수 있다.
용어 "수직"은 2개의 기하학적 구조물 (예를 들어, 2개의 선, 2개의 평면, 선 및 평면 등) 사이의 관계를 기재하기 위해 본원에서 사용되며, 여기서 2개의 기하학적 구조물은 적어도 하나의 평면 내에서 대략 90 도의 각도로 교차한다. 예를 들어, 본원에서 기재된 것과 같이, 선 및 평면이 평면 내에서 대략 90 도의 각도로 교차하는 경우에 제1 선은 평면과 수직이라고 한다. 2개의 기하학적 구조물은, 이들이 서로 명목상 수직인 경우에, 예컨대 예를 들어 이들이 허용 오차 내에서 서로 수직인 경우에 서로 "수직" 또는 "실질적으로 수직"인 것으로 본원에서 기재된다. 이러한 허용 오차는 예를 들어 제조 허용 오차, 측정 허용 오차 등을 포함할 수 있다.
도 1 및 2는 각각 제1 구성 및 제2 구성에서 단리 모듈 (1100) 및 반응 모듈 (1200)을 포함하는 실시양태에 따른 카트리지 (1001)의 모식도이다. 단리 모듈 (1100) 및 반응 모듈 (1200)은 서로 커플링되어, 단리 모듈 (1100) 및 반응 모듈 (1200)이 서로 유체 소통될 수 있도록 한다. 본원에 기재된 것과 같이, 단리 모듈 (1100) 및 반응 모듈 (1200)은 임의의 적합한 방식으로 함께 커플링될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 단리 모듈 (1100) 및 반응 모듈 (1200)은 개별적으로 구축되고 함께 커플링되어 카트리지 (1001)을 형성할 수 있다. 단리 모듈 (1100) 및 반응 모듈 (1200) 사이의 이러한 배열은 여러 다양한 구성의 단리 모듈 (1100)이 여러 다양한 구성의 반응 모듈 (1200)과 함께 사용되는 것을 가능하게 한다. 다양한 구성의 단리 모듈 (1100) 및/또는 반응 모듈 (1200)은 단리 모듈 (1100) 및/또는 반응 모듈 (1200) 내에 다양한 시약 및/또는 다양한 구조를 포함할 수 있다.
카트리지 (1001)은 본원에서 기재된 기구 중 어느 하나에 의해 조작 및/또는 작동될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 카트리지 (1001)을 사용하여 샘플 제조, 핵산 단리 및/또는 샘플에 대한 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 수행할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 단리 모듈 (1110)은 그 안에 함유된 샘플로부터 표적 핵산을 단리시킬 수 있다. 이후, 단리된 핵산을 반응 하기 추가로 기재된 바와 같이 모듈 (1200)에서 증폭시킬 수 있다 (예를 들어, PCR 이용). 카트리지 (1001)의 모듈 배열은 각각 예를 들어 다양한 시약을 함유하고/거나 각각 다양한 유형의 샘플을 증폭시키도록 구성된 임의의 수의 다양한 반응 모듈 (1200)이 단리 모듈 (1100)과 함께 사용될 수 있도록 하며, 역으로도 가능하다.
단리 모듈 (1100)은 제1 하우징 (1110) 및 제2 하우징 (1160)을 포함한다. 본원에서 보다 상세하게 기재된 바와 같이, 제2 하우징 (1160)은 제1 하우징 (1110)에 커플링되어, 제2 하우징 (1160)이 제1 하우징 (1110)과 유체 소통될 수 있도록 한다. 몇몇 실시양태에서, 제1 하우징 (1110) 및 제2 하우징 (1160)은 모듈 배열되어, 다양한 구성의 제1 하우징 (1110) 및 제2 하우징 (1160)이 서로와 함께 사용될 수 있도록 한다. 예를 들어, 다양한 구성의 제1 하우징 (1110) 및 제2 하우징 (1160)은 다양한 화학 물질, 시약, 샘플 및/또는 다양한 내부 구조를 포함할 수 있다.
제1 하우징 (1110)은 제1 챔버 (1114) 및 제2 챔버 (1190)을 규정한다. 제1 챔버 (1114) 또는 제2 챔버 (1190) 중 적어도 하나는 샘플 (S)를 함유할 수 있다. 샘플 (S)는 임의의 생물학적 샘플, 예를 들어 하나 이상의 표적 핵산을 함유하는 생물학적 샘플, 예컨대 예를 들어 뇨, 혈액, 조직 샘플을 함유하는 여타 물질 등일 수 있다. 예를 들어 제1 하우징 (1110) 내의 개구부 또는 천공가능한 부재 (도시되지 않음)를 통해 샘플 (S)를 제1 챔버 (1114) 및/또는 제2 챔버 (1190)에 피펫팅하거나 주입하는 것을 비롯한 임의의 적합한 메커니즘을 통해, 샘플 (S)를 제1 챔버 (1114) 또는 제2 챔버 (1190)에 도입할 수 있다. 비록 제1 챔버 (1114)가 제2 챔버 (1190)과 유체 소통되는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 제1 챔버 (1114)는 제2 챔버 (1190)과 선택적으로 유체 소통될 수 있다. 상기 또 다른 방식에서, 몇몇 실시양태에서 제1 하우징 (1110)은 제1 챔버 (1114)가 제2 챔버 (1190)과 선택적으로 유체 소통될 수 있도록 하는 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 밸브 (도 1 및 2에 도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 게다가, 다른 실시양태에서 제1 하우징 (1110)은, 예를 들어 밸브, 모세관 유동 제어 디바이스, 펌프 등을 비롯하여 제1 챔버 (1114) 및 제2 챔버 (1190) 간의 물질의 전송을 용이하게 하고/거나 물질의 전송을 제어하기 위한 임의의 적합한 유동 제어 및/또는 전송 메커니즘 (도 1 및 2에 도시되지 않음)을 가질 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 챔버 (1114)는 제2 챔버 (1190)으로부터 유체공학적으로 단리될 수 있다.
제2 하우징 (1160)은 측벽 (1147) 및 천공가능한 부재 (1170)을 포함한다. 측벽 (1147) 및 천공가능한 부재 (1170)은 제1 부피 (1163)을 규정한다. 제1 부피 (1163)은 물질 (R1)로 완전히 또는 부분적으로 충전될 수 있다. 물질 (R1)은 임의의 생물학적 또는 화학적 물질, 예컨대 예를 들어 미네랄 오일, 세척 완충액, 형광 염료, 시약 등일 수 있다. 도 1 및 2에 도시된 것과 같이, 제2 하우징 (1160)의 일부분은 제1 하우징 (1110) 내에 배치되어, 천공가능한 부재 (1170)이 천공, 파단, 절단 및/또는 파열된 경우에 도 2에 도시된 것과 같이 제1 부피 (1163)이 제1 챔버 (1114)와 유체 소통하도록 한다. 유사하게 언급하면, 단리 모듈 (1110)은 천공가능한 부재 (1170)이 천공된 경우에 제1 구성 (도 1)에서 제2 구성 (도 2)으로 이동할 수 있다. 도 2에 도시된 것과 같이 제1 부피 (1163)이 제1 챔버 (1114)와 유체 소통하는 경우에 (즉, 단리 모듈이 제2 구성 내에 있는 경우에), 물질 (R1)은 제1 부피 (1163)에서 제1 챔버 (1114)로 전송될 수 있다. 물질 (R1)은 임의의 적합한 메커니즘, 예를 들어 중력, 모세관력에 의해, 또는 제1 부피 (1163)에서 작동하는 몇몇 작동 메커니즘 (도 1 및 2에 도시되지 않음)에 의해 제1 부피 (1163)에서 제1 챔버 (1114)로 전송될 수 있다.
천공가능한 부재 (1170)은 물질 (R1)에 대해 실질적으로 불투과성이고/거나 물질 (R1)로부터 실질적으로 화학적으로 불활성인 물질로부터 구축될 수 있다. 이러한 방식에서, 물질 (R1)은 임의의 원하는 용도, 예컨대 본원에서 기재된 실시양태 중 어느 하나에서 제2 하우징 (1160)을 사용하기 위한 능력의 악화 없이 장기간 동안 제1 부피 (1163) 내에 저장될 수 있다. 게다가, 몇몇 실시양태에서 천공가능한 부재 (1170)은 소정의 온도 특성을 갖는 물질로부터 구축되어, 천공가능한 부재 (1170)의 원하는 특성 및 일체성이 소정의 온도 범위에서 유지되도록 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 물질 (R1)을 함유하는 제2 하우징 (1160)을 냉장 조건에서 보관하는 것이 바람직할 수 있거나, 또는 천공가능한 부재 (1170)을 열 라미미네이팅(thermally laminating)하여 제2 하우징 (1160)을 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 냉장 조건 및/또는 열 라미네이션 조건이 원하는 용도에 대한 천공가능한 부재 (1170)의 원하는 특성 및 일체성을 실질적으로 저하시키기 않도록 천공가능한 부재 (1170)을 선택할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 천공가능한 부재 (1170)은 중합체 필름, 예컨대 임의의 형태의 폴리프로필렌으로부터 구축될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 천공가능한 부재 (1170)은 이축 배향된 폴리프로필렌 (BOP)으로부터 구축될 수 있다.
비록 도 1 및 도 2는 제2 하우징 (1160)의 적어도 일부분이 제1 하우징 (1110) 내에 배치된 것으로 도시하였지만, 다른 실시양태에서 제1 하우징 (1110)의 적어도 일부분이 제2 하우징 (1160) 내에 배치되도록 하거나 또는 제1 하우징 (1110) 및 제2 하우징 (1160)이 서로 내에 배치되지 않은 인터페이스 또는 부품을 통해 함께 커플링되도록 하여 제1 하우징 (1110) 및 제2 하우징 (1160)이 함께 커플링될 수 있다. 제2 하우징 (1160)은 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 예를 들어 접착제 결합; 용접 연결; 스냅핏(snap fit) (예를 들어, 제1 하우징에 배치된 교합 돌출부가 제2 하우징에 의해 규정된 대응하는 개구부 내에 수용되고/거나 그에 의해 보유되는 배열 (역으로도 가능함)); 죔쇠 핏(interference fit) (여기서, 2개 부분은 함께 민 후 마찰에 의해 체결됨 (예를 들어, 예컨대 루어-슬립(Luer-Slip)®)); 제거가능한 커플링, 예컨대 루어-록(Luer-Lok)®을 비롯한 나사식 커플링; 또는 플랜지 연결에 의해 제1 하우징 (1110)에 커플링될 수 있다. 제1 하우징 (1110) 및 제2 하우징 (1160) 간의 커플링은 유체-미통과되어, 도 2에 도시된 것과 같이 천공가능한 부재 (1170)이 파단 또는 파열된 경우에 제1 부피 (1163) 및 제1 챔버 (1114) 간의 유체 전송이 누출 및/또는 오염을 일으키지 않도록 할 수 있다. 제1 하우징 (1110) 및 제2 하우징 (1160) 간의 유체-미통과 커플링은 교합 구성성분(mating component)의 점감 핏(tapered fit), o-링, 개스킷 등의 사용을 통해 달성할 수 있다.
반응 모듈 (1200)은 반응 챔버 (1262) 및 제2 부피 (1213)을 규정한다. 제2 부피 (1213)은 물질 (R2)를 함유한다. 물질 (R2)는 반응 챔버 (1262) 및/또는 카트리지 (1001)의 임의의 다른 부분 내에서 반응에 참여하거나 또는 달리 반응을 지원하는 임의의 생물학적 또는 화학적 물질, 예컨대 미네랄 오일, 세척 완충액, 시약 등일 수 있다. 반응 모듈 (1200)은 반응 챔버 (1262) 및 제2 부피 (1213)이 각각 단리 모듈 (1100)의 제2 챔버 (1190)과 서로 유체 소통될 수 있도록 단리 모듈 (1100)에 커플링된다. 반응 모듈 (1200)은 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 예를 들어 접착제 결합; 용접 연결; 스냅핏 (예를 들어, 제1 하우징에 배치된 교합 돌출부가 제2 하우징에 의해 규정된 대응하는 개구부 내에 수용되고/거나 그에 의해 보유되는 배열 (역으로도 가능함)); 죔쇠 핏 (여기서, 2개 부분은 함께 민 후 마찰에 의해 체결됨 (예를 들어, 예컨대 루어-슬립®)); 제거가능한 커플링, 예컨대 루어-록®을 비롯한 나사식 커플링; 또는 플랜지 연결에 의해 단리 모듈 (1100)에 커플링될 수 있다. 제1 하우징 (1110) 및 반응 모듈 (1200) 간의 커플링은 유체-미통과되어, 단리 모듈 (1100) 및 반응 모듈 (1200) 간의 유체 전송이 누출 및/또는 오염을 일으키지 않도록 할 수 있다. 반응 모듈 (1200) 및 단리 모듈 (1100) 간의 유체-미통과 커플링은 교합 구성성분의 점감 핏, o-링, 개스킷 등을 사용하여 달성할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단리 모듈 (1100) 및 반응 모듈 (1200) 간의 커플링은 제거가능하다.
이러한 배열은 물질이 반응 챔버 (1262) 및/또는 제2 부피 (1213)에서 제2 챔버 (1190)으로 전송되도록 할 수 있으며, 역으로도 가능하다. 예를 들어, 사용시, 샘플, 시약, 및/또는 다른 보조 물질, 예컨대 샘플 (S), 물질 (R1) 또는 물질 (R2) 중 어느 하나는 원하는 반응과 관련하여 반응 챔버 (1262)의 내외로 전송될 수 있다. 제2 챔버 (1190), 반응 챔버 (1262) 및/또는 제2 부피 (1213) 간의 유체 전송은 중력, 모세관력, 수압 등을 통해 수행될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 수압은 피스톤 펌프, 배플 펌프(baffle pump) 또는 임의의 다른 적합한 전송 메커니즘을 통해 적용될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 유체 전송 메커니즘은 카트리지 (1001)의 외부에 있거나 또는 카트리지 (1001)의 내부에 있을 수 있다 (예를 들어, 단리 모듈 (1100) 및/또는 반응 모듈 (1200) 내에 적어도 부분적으로 배치됨).
몇몇 실시양태에서, 물질 (R1) 및 샘플 (S), 또는 이들의 일부분은 역전사 과정과 관련하여 제1 부피 (1163) 및 제1 챔버 (1114)에서 제2 챔버 (1190)을 통해 반응 챔버 (1262)로 전송되어, 역전사효소의 사용에 의해 리보핵산 (RNA) 주형으로부터 단일-가닥 상보적 데옥시리보핵산 (cDNA)을 생성할 수 있다. 역전사 과정의 종료 이후, 물질 (R2)는 제2 부피 (1213)에서 제2 챔버 (1190)을 통해 반응 챔버 (1262)로 전송되어, 샘플 (S)에 존재하는 새로 합성된 cDNA 또는 DNA에 대한 PCR 과정을 수행할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 물질 (R2)는 Taq 폴리머라제를 비롯한 하나 이상의 PCR 시약을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 물질 (R1) 및/또는 물질 (R2)는 DNA 결합 염료 (예를 들어, 마이너 그루브 바인더 (MGB), DNA 프로브의 5'-말단에 커플링된 MGB 및 형광단 (여기서, DNA 프로브는 표적 서열과 특이적으로 혼성화함))를 포함하여, 본원에 기재된 기구 및/또는 방법 중 어느 하나를 사용하여 반응 챔버 (1262)에서 형광 리포터 분자로부터 형광을 검출하여 PCR 과정의 진행을 실시간으로 모니터링할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 카트리지 (1001) (도 1 및 2)은 핵산 샘플의 단리 및 증폭 둘 다에 사용된다. 예를 들어, 단리는 제1 챔버 (1114) 또는 제2 챔버 (1190)에서 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 물질 (R1)은 핵산 단리를 위한 시약을 포함한다. DNA, RNA, 및 이들의 조합물을 본원에서 제공된 카트리지에 의해 단리할 수 있다. 한 실시양태에서, 예를 들어 물질 (R1)은 DNA 또는 RNA 중 하나를 단리하기 위한 시약으로 유도체화된 자기 비드를 포함한다.
개개의 핵산 및 전체 핵산 둘 다가 본원에서 제공되는 카트리지에서 단리될 수 있다. 한 실시양태에서, 예를 들어 물질 (R1)은 샘플에 존재하는 전령 RNA의 전체 풀을 단리하도록 설계된 polyA 서열로 유도체화된 비드를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 물질 (R1)은 샘플에서의 핵산의 일부분만을 단리하도록 설계된 특이적 핵산 서열로 유도체화된 비드를 포함한다.
일단 핵산이 단리되면, 이를 증폭시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 증폭은 PCR에 의해서일 수 있다. 본 발명의 목적상, 핵산 샘플에 대한 "PCR"의 언급은 역전사-PCR (RT-PCR)을 포함한다. 구체적으로, 핵산 샘플이 하나 이상의 표적 RNA 또는 RNA 집단 (예를 들어, 전체 mRNA)인 경우에, RT-PCR이 표적 RNA에 대하여 수행될 것이다. 따라서, 본원에서 제공되는 PCR 마스터 믹스(PCR master mix)는 역전사를 위한 시약을 포함한다. 역전사 단계는 PCR과 동일한 챔버 또는 모듈, 또는 상이한 챔버 또는 모듈에서 일어날 수 있다. 한 실시양태에서, 역전사 및 PCR은 RT-PCR 마스터 믹스의 제공에 의해 동일한 챔버에서 수행된다. 당업자들은 최초로 단리되는 핵산 샘플을 기초로 RT-PCR이 필요한지 PCR이 필요한지에 대해 쉽게 알 것이다. 본원에서 제공되는 카트리지 중 어느 하나를 사용하여 DNA 및/또는 RNA를 단리하고, RT-PCR 및/또는 PCR을 수행할 수 있다.
한 실시양태에서, 예를 들어 RNA가 최초로 단리된 경우에, 역전사효소 반응을 예를 들어 제2 챔버 (1190) 또는 반응 챔버 (1262)에서의 단리된 샘플에 대하여 수행한다. DNA가 단리된 경우에, 이는 예를 들어 반응 챔버 (1262)에서 PCR에 의해 증폭될 수 있다. 유사하게, RNA가 샘플 (S)로부터 최초로 단리된 경우에, 예를 들어 반응 챔버 (1262)에서 역전사 반응이 수행되며, 이 반응의 생성물을 예를 들어 반응 챔버 (1262)에서 하향식 PCR 반응에서 사용한다. 몇몇 실시양태에서, 다수의 표적 핵산이 PCR에서 증폭되며, PCR 반응을 실시간으로 모니터링한다. 한 실시양태에서, 각 표적에 특이적인 개개의 DNA 혼성화 프로브를 이용하여 다수의 표적의 증폭을 모니터링하며, 여기서 각 프로브는 상이한 파장에서 광을 방출하거나, 또는 특유의 파장에서 여기될 수 있는 형광단을 포함한다. 한 실시양태에서, DNA 혼성화 프로브가 물질 (R2) (또는 그의 일부분)로서 제2 부피 (1213)에 제공된다.
한 실시양태에서, PCR의 모니터링을 위해 사용되는 프로브는 원하는 DNA 표적에 특이적으로 혼성화하는 DNA 올리고뉴클레오티드이며, 3' 말단에 비-형광 소광제 및 5'-말단에 형광단을 포함한다. 추가적으로, 이 실시양태에서 DNA 올리고뉴클레오티드는 5'-말단에 올리고뉴클레오티드에 직접 결합되거나 또는 형광단에 결합되는 MGB를 포함한다 (문헌 [Lukhtanov et al. (2007). Nucleic Acids Research 35, p. e30] 참조). DNA 올리고뉴클레오티드 프로브는 표적에 결합된 경우에 형광을 발하지만, 용액 상태에서는 발하지 않는다. 따라서, PCR에서의 생성물의 합성시, 보다 많은 혼성화가 일어나며, 보다 많은 형광이 생성된다. 따라서, 형광의 양은 생성되는 표적의 양에 비례한다.
PCR 반응의 실시간 모니터링은 도 1 및 2에 도시된 카트리지로 제한되지 않는다. 그보다는, 본원에서 제공되는 카트리지 중 어느 하나는 예를 들어 상기 기재된 DNA 혼성화 프로브와 함께 실시간 PCR에 이용할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 카트리지 (1001)은 반응 챔버 (1262) 내의 PCR 과정의 발생을 용이하게 하기 위한 본원에 기재된 기구 및/또는 방법 중 어느 하나에 의해 조작될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 반응 모듈 (1200)은 열 전송 장치에 커플링되거나 또는 그와 접촉하도록 위치되어, 반응 챔버 (1262)의 내용물이 PCR 과정과 관련하여 열 순환되도록 할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 반응 모듈 (1200)을 추가적으로 광학 장치에 작동가능하게 커플링시켜, PCR 과정의 실시간 모니터링을 가능하게 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 반응 모듈 (1200) 및/또는 단리 모듈 (1100)을 다른 에너지원, 예컨대 광학 에너지, 초음파 에너지, 자기 에너지, 수력 에너지 등에 작동가능하게 커플링시켜 그 안에서 일어나는 반응 및/또는 단리 과정을 용이하게 할 수 있다.
비록 도 1 및 도 2가 각각 제2 챔버 (1190)과 유체 소통되는 반응 챔버 (1262) 및 제2 부피 (1213)을 도시하였지만, 다른 실시양태에서 반응 챔버 (1262), 제2 부피 (1213) 및/또는 단리 모듈의 제2 챔버 (1190) 간의 유체 소통은 선택적일 수 있다. 상기 또 다른 방식에서, 몇몇 실시양태에서 반응 모듈 (1200) 및/또는 단리 모듈 (1100)은 제2 챔버 (1190)을 제2 부피 (1213) 및/또는 반응 챔버 (1262)와 선택적으로 유체 소통될 수 있도록 하는 메커니즘, 예컨대 밸브 또는 천공가능한 막을 포함할 수 있다. 비록 단리 모듈 (1100)이 하나의 제1 부피 (1163)을 규정하는 것으로 나타내었지만, 몇몇 실시양태에서 단리 모듈 (1100)은 임의의 수의 부피를 규정할 수 있고/거나 임의의 수의 다양한 물질을 함유할 수 있다. 유사하게, 비록 반응 모듈 (1200)이 하나의 제2 부피 (1213)을 규정하는 것으로 나타내었지만, 몇몇 실시양태에서 반응 모듈 (1200)은 임의의 수의 부피를 규정하며 임의의 수의 다양한 물질을 함유할 수 있다.
도 3은 제1 모듈 (2110), 제2 모듈 (2160) 및 제3 모듈 (2200)을 포함하는 실시양태에 따른 카트리지 (2001)의 모식도이다. 제1 모듈 (2110)은 제1 챔버 (2114) 및 제2 챔버 (2190)을 규정한다. 제1 챔버 (2114) 및/또는 제2 챔버 (2190)은 표적 핵산을 함유하는 임의의 생물학적 샘플, 예컨대 예를 들어 뇨, 혈액, 조직 샘플을 함유하는 여타 물질 등을 함유할 수 있다. 비록 제1 챔버 (2114)가 제2 챔버 (2190)과 유체 소통되는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서 제1 챔버 (2114)는 제2 챔버 (2190)과 선택적으로 유체 소통될 수 있다. 상기 또 다른 방식에서, 몇몇 실시양태에서 제1 모듈 (2110)은 제1 챔버 (2114)를 제2 챔버 (2190)과 선택적으로 유체 소통될 수 있도록 하는 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 밸브 (도 3에 도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 게다가, 다른 실시양태에서, 제1 모듈 (2110)은 예를 들어 밸브, 모세관 유동 제어 디바이스, 펌프 등을 비롯하여, 제1 챔버 (2114) 및 제2 챔버 (2190) 간의 물질의 전송 및/또는 전송의 제어를 용이하게 하기 위한 임의의 적합한 유동 제어 및/또는 전송 메커니즘 (도 3에 도시되지 않음)을 가질 수 있다.
제2 모듈 (2160)은 임의의 생물학적 또는 화학적 물질을 완전히 또는 부분적으로 함유할 수 있는 제1 부피 (2163)을 규정한다. 예를 들어, 물질은 제1 챔버 (2114) 및/또는 카트리지 (2001)의 임의의 다른 부분 내에서 반응에 참여하고/거나 달리 반응을 지원할 수 있는 미네랄 오일, 세척 완충액, 시약 등일 수 있다. 한 실시양태에서, 제1 챔버 (2114)에서의 반응은 단리 반응, 예를 들어 핵산 또는 펩티드 단리이다. 제2 모듈 (2160)은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 방식으로 제1 모듈 (2110)에 커플링될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 제1 모듈 (2110) 및 제2 모듈 (2160)은 개별적으로 구축되고 함께 커플링되어, 제1 모듈 (2110) 및 제2 모듈 (2160)이 모듈 배열되도록 할 수 있다. 이러한 모듈 배열에서, 여러 다양한 구성의 제1 모듈 (2110) 및 제2 모듈 (2160)을 서로와 함께 사용할 수 있다. 다양한 구성의 제1 모듈 (2110) 및/또는 제2 모듈 (2160)은 제1 모듈 (2110) 및/또는 제2 모듈 (2160) 내에 다양한 시약 및/또는 다양한 구조를 포함할 수 있다. 도 3에 도시된 것과 같이, 제2 모듈 (2160)의 일부분은 제1 모듈 (2110)의 제1 챔버 (2114) 내에 배치되어, 제1 부피 (2163)이 제1 챔버 (2114)와 유체 소통될 수 있도록 한다. 다른 실시양태에서, 제1 부피 (2163)은 제1 챔버 (2114)와 선택적으로 유체 소통되도록 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 제1 모듈 (2110) 및/또는 제2 모듈 (2160)은, 제2 모듈 (2160)이 제1 모듈 (2110)에 커플링된 경우에 제1 부피 (2163)을 제1 챔버 (2114)와 선택적으로 유체 소통되도록 할 수 있는 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 밸브 및/또는 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 유체 제어 및/또는 전송 메커니즘을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 물질 및/또는 샘플은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 유체 전송 메커니즘을 사용하여 제1 부피 (2163) 및 제1 챔버 (2114) 간에 전송될 수 있다. 예를 들어, 사용시 샘플, 단리된 샘플 (예를 들어, 단리된 DNA, 단리된 RNA, 단리된 펩티드, 단리된 단백질), 시약 (예를 들어, 단리 시약) 및/또는 다른 보조 물질이 원하는 반응과 관련하여 제1 챔버 (2114) 내외로 전송될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 부피 (2163)은 예를 들어 밸브, 천공가능한 부재, 또는 본원에 기재된 것과 같은 선택적 전송 메커니즘 (도 3에 도시되지 않음)에 의해 제1 챔버 (2114)로부터 유체공학적으로 단리될 수 있다.
제3 모듈 (2200)은 반응 챔버 (2262) 및 제2 부피 (2213)을 규정한다. 반응 챔버 (2262) 및/또는 제2 부피 (2213)은 반응 챔버 (2262) 및/또는 카트리지 (2001)의 임의의 다른 부분 내에서 반응에 참여하거나 또는 달리 반응을 지원하는 하나 이상의 생물학적 또는 화학적 물질, 예컨대 미네랄 오일, 세척 완충액, 하나 이상의 PCR 시약, 시약 등을 완전히 또는 부분적으로 함유할 수 있다. 제3 모듈 (2200)은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 방식으로 제1 모듈 (2110)에 커플링될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제1 모듈 (2110)은 예를 들어 생물학적 샘플로부터 하나 이상의 표적 핵산을 단리하기 위한 단리 모듈 (2110)이다. 몇몇 실시양태에서, 제1 모듈 (2110)은 RNA 단리 및 제1 가닥 cDNA 합성을 위해 사용된다. 이 실시양태에서, 제1 부피 (2163)은 단리 시약 및 역전사 (RT) 반응을 위한 시약을 포함한다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 제1 모듈 (2110) 및 제3 모듈 (2200)은 개별적으로 구축되고 함께 커플링되어, 제1 모듈 (2110) 및 제3 모듈 (2200)이 모듈 배열되도록 할 수 있다. 이러한 모듈 배열에서, 다양한 구성의 제1 모듈 (2110) 및 제3 모듈 (2200)을 서로와 함께 사용할 수 있다. 다양한 구성의 제1 모듈 (2110) 및/또는 제3 모듈 (2200)은 제1 모듈 (2110) 및/또는 제3 모듈 (2200) 내에 다양한 시약 및/또는 다양한 구조를 포함할 수 있다. 도 3에 도시된 것과 같이, 제3 모듈 (2200)의 일부분은 제1 모듈 (2110)의 제2 챔버 (2190) 내에 배치되어, 반응 챔버 (2262) 및 제2 부피 (2213)이 각각 제2 챔버 (2190)과 유체 소통하도록 한다. 다른 실시양태에서, 반응 챔버 (2262) 및/또는 제2 부피 (2213)은 제2 챔버 (2190)과 선택적으로 유체 소통되도록 할 수 있다. 상기 또 다른 방식에서, 몇몇 실시양태에서 제1 모듈 (2110) 및/또는 제3 모듈 (2200)은 반응 챔버 (2262) 및/또는 제2 부피 (2213)이 제2 챔버 (2190)과 선택적으로 유체 소통되도록 할 수 있는 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 밸브 및/또는 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 유체 제어 및/또는 전송 메커니즘을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 물질 및/또는 샘플은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 유체 전송 메커니즘을 사용하여 제2 챔버 (2190), 및 반응 챔버 (2262) 및/또는 제2 부피 (2213) 간에 전송될 수 있다. 예를 들어, 사용시 샘플, 시약, 및/또는 다른 보조 물질이 원하는 반응과 관련하여 반응 챔버 (2262) 내외로 전송될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 반응 챔버 (2262) 및/또는 제2 부피 (2213)은 예를 들어 천공가능한 부재 또는 본원에 기재된 것과 같은 선택적 전송 메커니즘 (도시되지 않음)에 의해 제2 챔버 (2190)으로부터 유체공학적으로 단리될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 카트리지 (2001)을 사용하여 샘플 제조, 핵산 단리 및/또는 샘플에 대한 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 수행할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 표적 핵산이 제1 모듈 (2110) 내의 샘플로부터 단리될 수 있다. 단리된 핵산은 RNA, DNA 또는 이들의 조합물일 수 있다. 상기 기재된 것과 같이, RNA가 단리되는 경우에, PCR 이전에, 역전사 반응이 카트리지 (2001), 예를 들어 제1 챔버 (2114) 또는 제2 챔버 (2190)에서 수행된다. 이후, 단리된 핵산 (또는 RNA가 단리되는 경우에 새로 합성된 cDNA)을 본원에 기재된 것과 같이 예를 들어 5'-말단에 형광단 및 MGB를 포함하며 3'-말단에 비-형광 소광제를 포함하는 DNA 올리고뉴클레오티드 프로브와 함께 실시간 PCR 하여 제3 모듈 (2200)에서 증폭시킬 수 있다 (예를 들어, PCR 이용). 카트리지 (2001)의 모듈 배열은 각각 예를 들어 다양한 시약을 함유하고/거나 각각 다양한 유형의 샘플을 증폭시키도록 구성된 임의의 수의 다양한 제3 모듈 (2200)을 제1 모듈 (2110)과 함께 사용하도록 할 수 있으며, 역으로도 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 카트리지 (2001)은 반응 챔버 (2262) 내의 PCR 과정의 발생을 용이하게 하기 위한 본원에 기재된 기구 및/또는 방법 중 어느 하나에 의해 조작될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제3 모듈 (2200)은 열 전송 장치에 커플링되고/거나 열 전송 장치와 접촉되도록 하여 반응 챔버 (2262)의 내용물이 PCR 과정과 관련하여 열 순환되도록 할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제3 모듈 (2200)은 추가적으로 PCR 과정을 모니터링하기 위해 광학 장치에 작동가능하게 커플링될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제3 모듈 (2200) 및/또는 제1 모듈 (2110)은 그 안에서 일어나는 반응 및/또는 단리 과정을 용이하기 하기 위해 다른 에너지원, 예컨대 광학 에너지, 초음파 에너지, 자기 에너지, 수력 에너지 등의 공급원에 작동가능하게 커플링될 수 있다.
비록 도 3이 하나의 제1 부피 (2163) 및 하나의 제2 부피 (2213)을 규정하는 일체형 카트리지 (2001)을 나타내었지만, 몇몇 실시양태에서 일체형 카트리지 (2001)은 임의의 수의 다양한 물질을 함유하고/거나 추가의 기능을 수행하기 위해 임의의 수의 제1 부피 (2163) 및/또는 제2 부피 (2213)을 규정할 수 있다. 예를 들어, 제1 부피 (2163) 및/또는 제2 부피 (2213)은 개별적인 세척 완충액, 용출 완충액, 역전사 반응을 위한 시약, PCR 시약, 용해 완충액을 함유할 수 있다.
상기 기재된 것과 같이, 몇몇 실시양태에서 본원에 기재된 카트리지 중 어느 하나는 카트리지 내에 규정된 여러 챔버 간에 샘플을 전송하도록 구성된 하나 이상의 전송 메커니즘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 4는 제1 모듈 (3110), 제2 모듈 (3160) 및 제3 모듈 (3200)을 포함하는 실시양태에 따른 카트리지 (3001)의 모식도이다. 제1 모듈 (3110)은 제1 챔버 (3114) 및 제2 챔버 (3190)을 규정한다. 몇몇 실시양태에서, 제1 모듈 (3110)은 예를 들어 생물학적 샘플로부터 하나 이상의 표적 핵산, 핵산 집단 (예를 들어, 전체 RNA, 전체 DNA, mRNA), 또는 표적 펩티드 또는 단백질을 단리시키기 위한 단리 모듈로서 기능한다. 제1 챔버 (3114) 및/또는 제2 챔버 (3190)은 임의의 생물학적 샘플, 예를 들어 표적 핵산을 함유하는 생물학적 샘플, 예컨대 예를 들어 뇨, 혈액, 조직 샘플을 함유하는 여타 물질 등을 함유할 수 있다. 제1 전송 메커니즘 (3140)은 제1 챔버 (3114) 및 제2 챔버 (3190) 사이에 배치된다.
몇몇 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (3140)은 제1 챔버 (3114) 및 제2 챔버 (3190) 간에 샘플 및/또는 물질을 선택적으로 전송하기 위한 선택적 전송 메커니즘일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어 제1 전송 메커니즘 (3140)은 제1 챔버 (3114) 및 제2 챔버 (3190) 간에 특정 특성을 갖는 샘플 및/또는 물질을 전송할 수 있지만, 제1 챔버 (3114) 및/또는 제2 챔버 (3190) 간의 상이한 특성을 갖는 샘플 및/또는 물질의 전송을 제한하고/거나 방지할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (3140)은 샘플 및/또는 물질의 자기 특성을 기초로 샘플 및/또는 물질을 전송하기 위한 자기 구성성분을 사용하는 장치일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (3140)은 예컨대 예를 들어 전기영동의 사용에 의해 샘플 및/또는 물질의 전기적 표면 전하를 기초로 샘플 및/또는 물질을 전송할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (3140)은 샘플 및/또는 물질 내의 분자 또는 이온의 크기를 기초로 샘플 및/또는 물질을 전송할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (3140)은 샘플 및/또는 물질을 선택적으로 전송하기 위한 역삼투 메커니즘을 포함할 수 있다. 상기 또 다른 방식에서, 몇몇 실시양태에서 제1 전송 메커니즘 (3140)은 표적 샘플 및/또는 물질 및/또는 그 안의 분자 및/또는 이온에 대해 작동하기 위한 예를 들어 자기력, 정전기력, 압력 등을 비롯한 힘에 의존하고/거나 생성할 수 있다. 또한, 제1 전송 메커니즘 (3140)은 임의의 적합한 구조를 포함하고/거나 다수의 선택적 전송 메커니즘을 조합할 수 있다 (예를 들어, 추가의 물리적 운동을 부여하고/거나 추가의 선택성을 제공하기 위해). 몇몇 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (3140)은 제1 챔버 (3114) 및 제2 챔버 (3190) 간에 실질적인 유체 단리를 유지하면서 소정의 분자 또는 이온을 제1 챔버 (3114) 및 제2 챔버 (3190) 간에 선택적으로 전송할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (3140)은 2006년 10월 17일자로 출원된 발명의 명칭이 "샘플 제조를 위한 카세트"인 미국 특허 번호 제7,727,473호 (그의 전문은 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것과 같은 자기 밸브일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (3140)은 제1 챔버 (3114) 및 제2 챔버 (3190) 간에 물질 및/또는 샘플을 비-선택적으로 전송할 수 있다.
제2 모듈 (3160)은 제1 챔버 (3114) 및/또는 카트리지 (3001)의 임의의 다른 부분 내에서 반응에 참여하고/거나 달리 반응을 지원할 수 있는 임의의 생물학적 또는 화학적 물질, 예컨대 예를 들어 미네랄 오일, 핵산 단리 시약, 역전사 시약, 용출 완충액, 용해 완충액, 세척 완충액, 시약 등을 완전히 또는 부분적으로 함유할 수 있는 제1 부피 (3163)을 규정한다. 제2 모듈 (3160)은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 방식으로 제1 모듈 (3110)에 커플링될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제1 모듈 (3110) 및 제2 모듈 (3160)은 개별적으로 구축되고 함께 커플링되어, 제1 모듈 (3110) 및 제2 모듈 (3160)이 모듈 배열되도록 할 수 있다. 이러한 모듈 배열에서, 다양한 구성의 제1 모듈 (3110) 및 제2 모듈 (3160)을 서로와 함께 사용할 수 있다. 다양한 구성의 제1 모듈 (3110) 및/또는 제2 모듈 (3160)은 모듈 내에 다양한 시약 및/또는 다양한 구조를 포함할 수 있다. 도 4에 도시된 것과 같이, 제2 모듈 (3160)의 일부분은 제1 모듈 (3110)의 제1 챔버 (3114) 내에 배치되어, 제1 부피 (3163)이 제1 챔버 (3114)와 유체 소통하도록 한다. 다른 실시양태에서, 제1 부피 (3163)은 제1 챔버 (3114)와 선택적으로 유체 소통되도록 할 수 있다. 상기 또 다른 방식에서, 몇몇 실시양태에서 제1 모듈 (3110) 및/또는 제2 모듈 (3160)은, 제1 부피 (3163)을 제1 챔버 (3114)와 선택적으로 유체 소통되도록 할 수 있는 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 밸브 및/또는 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 유체 제어 및/또는 전송 메커니즘을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 물질 및/또는 샘플은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 유체 전송 메커니즘을 사용하여 제1 부피 (3163) 및 제1 챔버 (3114) 간에 전송될 수 있다. 예를 들어, 사용시 샘플, 시약, 및/또는 다른 보조 물질이 원하는 반응과 관련하여 제1 챔버 (3114) 내외로 전송될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 부피 (3163)은 예를 들어 본원에 기재된 것과 같은 천공가능한 부재 또는 선택적 전송 메커니즘 (도시되지 않음)에 의해 제1 챔버 (3114)로부터 유체공학적으로 단리될 수 있다.
제3 모듈 (3200)은 반응 챔버 (3262)를 규정한다. 반응 챔버 (3262)는 반응 챔버 (3262) 및/또는 카트리지 (3001)의 임의의 다른 부분 내에서 반응에 참여하거나 또는 달리 반응을 지원하는 임의의 생물학적 또는 화학적 물질, 예컨대 미네랄 오일, 역전사 시약, 용출 완충액, 용해 완충액, PCR 시약 (예를 들어, Taq 폴리머라제, 프라이머, 반응을 모니터링하기 위한 DNA 올리고뉴클레오티드 프로브, Mg2 +), 세척 완충액, 시약 등을 완전히 또는 부분적으로 함유할 수 있다. 제3 모듈 (3200)은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 방식으로 제1 모듈 (3110)에 커플링될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제1 모듈 (3110) 및 제3 모듈 (3200)은 개별적으로 구축되고 함께 커플링되어, 제1 모듈 (3110) 및 제3 모듈 (3200)이 모듈 배열되도록 할 수 있다. 이러한 모듈 배열에서, 다양한 구성의 제1 모듈 (3110) 및 제3 모듈 (3200)을 서로와 함께 사용할 수 있다. 다양한 구성의 제1 모듈 (3110) 및/또는 제3 모듈 (3200)은 모듈 내에 다양한 시약 및/또는 다양한 구조를 포함할 수 있다. 도 4에 도시된 것과 같이, 제3 모듈 (3200)의 일부분은 제1 모듈 (3110)의 제2 챔버 (3190) 내에 배치되어, 제2 전송 메커니즘 (3240)의 제어 하에 반응 챔버 (3262)가 제2 챔버 (3190)과 함께 서로 유체 소통되도록 할 수 있다.
제2 전송 메커니즘 (3240)은 제2 챔버 (3190)에서 반응 챔버 (3262)로 물질 및/또는 시약을 전송할 수 있으며, 역으로도 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제2 전송 메커니즘은 제2 챔버 (3190) 및 반응 챔버 (3262) 간에 미리 측정된 부피의 물질 및/또는 시약을 전송할 수 있다. 유사하게 언급하면, 몇몇 실시양태에서 제2 전송 메커니즘 (3240)은 미리 측정된 부피 유속으로 제2 챔버 (3190) 및 반응 챔버 (3262) 간에 물질 및/또는 시약을 전송할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제2 전송 메커니즘 (3240)은 제2 챔버 (3190) 및/또는 반응 챔버 (3262) 상에 양압 또는 진공을 가하도록 구성된 펌프일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제2 전송 메커니즘 (3240)은 본원에 기재된 기구 및/또는 방법 중 어느 하나를 사용하여 플런저에 의해 작동되는 펌프일 수 있다. 즉, 제2 전송 메커니즘이 반응 챔버와 유체 소통하는 실린더 내에 배치된 플런저를 포함하며, 이 플런저는 실린더 내에서 이동하는 경우에 반응 챔버 내에 진공을 생성하도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 전송 메커니즘 (3240)은 본원에 기재된 것과 같이 천공가능한 부재를 가져, 제2 전송 메커니즘 (3240)이 천공가능한 부재를 천공시키고/거나 파단시키고/거나 절단하고/거나 파열시켜 반응 챔버 (3262)에 함유된 물질 및/또는 샘플을 제2 챔버 (3190)으로 전송하도록 할 수 있으며, 역으로도 가능하다. 다른 실시양태에서, 예를 들어 제2 전송 메커니즘 (3240)은 모세관 유동 제어 디바이스일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제2 전송 메커니즘 (3240)은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 다른 선택적 또는 비-선택적 전송 메커니즘일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 카트리지 (3001)을 사용하여 샘플 제조, 핵산 단리, 역전사 (RNA가 최초로 단리되는 경우), 및/또는 샘플에 대한 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 수행할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 표적 핵산이 제1 모듈 (3110) 내의 샘플로부터 단리될 수 있다. 이후, 단리된 핵산을 하기 추가로 기재된 바와 같이 제3 모듈 (3200)에서 증폭시킬 수 있다 (예를 들어, PCR 이용). 본원에 기재된 것과 같이, 다수의 표적에 대한 PCR을 본 발명의 카트리지, 예를 들어 카트리지 (3001)로 실시간으로 모니터링할 수 있다. 한 실시양태에서, 다수의 표적의 증폭은 문헌 [Lukhtanov et al. (Nucleic Acids Research 35, p. e30, 2007)]에 의해 개시된 DNA 올리고뉴클레오티드 프로브로 일어난다. 카트리지 (3001)의 모듈 배열은 각각 예를 들어 다양한 시약을 함유하고/거나 각각 다양한 유형의 샘플을 증폭시키도록 구성된 임의의 수의 다양한 제3 모듈 (3200)이 제1 모듈 (3110)과 함께 사용될 수 있도록 하며, 역으로도 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 카트리지 (3001)은 반응 챔버 (3262) 내의 PCR 과정의 발생을 용이하게 하기 위한 본원에 기재된 기구 및/또는 방법 중 어느 하나에 의해 조작될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제3 모듈 (3200)은 열 전송 장치에 커플링되고/거나 열 전송 장치와 접촉되도록 하여, 반응 챔버 (3262)의 내용물이 PCR 과정과 관련하여 열 순환되도록 할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제3 모듈 (3200)은 추가적으로 PCR 과정을 모니터링하기 위해 광학 장치에 작동가능하게 커플링될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제3 모듈 (3200) 및/또는 제1 모듈 (3110)은 그 안에서 일어나는 반응 및/또는 단리 과정을 용이하게 하기 위한 다른 에너지원, 예컨대 광학 에너지, 초음파 에너지, 자기 에너지, 수력 에너지 등에 작동가능하게 커플링될 수 있다.
비록 한 실시양태에서 도 4와 관련하여 도시되며 기재된 카트리지 (3001)은 제1 모듈, 제2 모듈 및 제3 모듈을 포함하지만, 다른 실시양태에서 카트리지는 함께 커플링된 2개의 모듈을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 5는 제1 모듈 (4200) 및 제2 모듈 (4160)을 포함하는 실시양태에 따른 카트리지 (4001)의 일부분의 모식도이다. 카트리지 (4001)의 일부분은 도 5에 도시된 것과 같이 단리 모듈 (4110)에 커플링될 수 있다. 제1 모듈 (4200)은 반응 바이알 (4260), 기판 (4220) 및 제1 전송 메커니즘 (4140)을 포함한다. 반응 바이알 (4260)은 반응 챔버 (4262) 및/또는 카트리지 (4001)의 임의의 다른 부분 내에서 반응에 참여하거나 또는 달리 반응을 지원하는 표적 핵산을 함유하는 임의의 생물학적 또는 화학적 샘플 및/또는 물질, 예컨대 예를 들어 뇨, 혈액, 조직 샘플을 함유하는 여타 물질 등, 및/또는 미네랄 오일, 세척 완충액, 용해 완충액, 역전사 시약, PCR 시약, 시약 등을 완전히 또는 부분적으로 함유할 수 있는 반응 챔버 (4262)를 규정한다.
반응 바이알 (4260)은 단리되거나 또는 샘플과 관련된 반응이 발생하도록 허용하는 방식의 샘플, 예를 들어 핵산 샘플을 함유하기 위한 임의의 적합한 용기일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 바이알 (4260)은 가열 요소 및/또는 블록 내에 수용되고/거나 가열 요소 및/또는 블록에 대해 배치되도록 구성된 얇은 벽을 가질 수 있다 (예를 들어, 하기 기재되는 블록 (1710) 참조). 반응 바이알 (4260)은 원하는 반응 및/또는 과정과 부합하는 소정의 특성을 갖는 임의의 적합한 물질로부터 구축될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 바이알 (4260)은 반응 바이알 (4260) 내의 물질 및/또는 샘플의 열 순환이 가능하도록 실질적으로 열 전도성인 물질로부터 구축될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 바이알 (4260)은 실질적으로 기계적으로 강한 물질로부터 구축되어, 양압 또는 진공이 반응 바이알 (4260) 내의 부피에 작용하는 경우에 반응 바이알 (4260)의 측벽이 그의 형상 및/또는 크기를 실질적으로 유지하도록 할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 반응 바이알 (4260)은 반응 바이알 (4260) 내의 반응에 대하여 실질적으로 화학적으로 불활성인 물질로부터 구축되어, 반응 바이알 (4260)을 형성하는 물질이 반응 바이알 (4260) 내의 반응을 오염시키거나 또는 달리 영향을 미치지 않도록 할 수 있다.
또한, 반응 바이알 (4260)은 이러한 반응의 모니터링 (예를 들어, 반응으로부터 유래되거나 또는 반응과 관련된 샘플 내의 분석물의 검출)을 허용하는 방식으로 샘플을 함유하기 위한 임의의 적합한 용기일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 반응 바이알 (4260)은 PCR 바이알, 시험관, 마이크로원심분리 튜브 등일 수 있다. 게다가, 몇몇 실시양태에서 반응 바이알 (4260)의 적어도 일부분은 그 안에서 일어나는 반응의 광학 모니터링을 가능하게 하도록 실질적으로 투명할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 반응 바이알 (4260)은 기판 (4220)과 함께 일체형으로 구축될 수 있다. 다른 실시양태에서, 반응 바이알 (4260)은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 메커니즘에 의해 기판 (4220)에 커플링될 수 있다.
기판 (4220)은 제1 유동 경로 (4221) 및 제2 유동 경로 (4222)의 적어도 일부분을 규정한다. 제1 유동 경로 (4221)은 반응 챔버 (4262) 및 단리 모듈 (4110)의 단리 챔버 (4114)와 유체 소통되도록 구성된다. 제1 전송 메커니즘 (4140)은 작동되는 경우에 샘플 (S) (또는 그의 일부분)를 단리 챔버 (4114)에서 반응 챔버 (4262)로 전송하도록 구성된다 (화살표 AA로 나타냄). 기판 (4220)은 임의의 적합한 구조, 물질 및/또는 제조 과정을 사용하는 제1 유동 경로 (4221) 및 제2 유동 경로 (4222)의 일부분을 규정한다. 몇몇 실시양태에서, 기판 (4220)은 단일 층일 수 있다. 다른 실시양태에서, 기판 (4220)은 구조 및 유동 경로를 규정하기 위해 함께 제조 및 커플링된 물질의 다수의 별개의 층으로부터 구축될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 기판 (4220)은 예를 들어 화학적 에칭, 기계적 및/또는 이온 밀링, 엠보싱, 라미네이션, 및/또는 실리콘 결합(silicon bonding)을 비롯한 방법을 사용하여 구축될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 기판 (4220)의 적어도 일부분은 가열 요소와 함께 그 위에 구성되고/거나 가열 요소 내에 배치되고/거나 가열 요소와 접촉되어, 사용시 제1 유동 경로 및/또는 제2 유동 경로를 규정하는 기판의 일부분이 가열될 수 있도록 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 기판 (4220)은 본원에 개시된 기구 중 어느 하나 내에 배치될 수 있으며, 제1 유동 경로 (4221) 및 제2 유동 경로 (4222)를 가열하여 그 안에 함유된 물질 (예를 들어, 단리 챔버 (4114) 및 반응 챔버 (4262) 간에 전송되는 샘플의 일부분)이 대략 50℃ 초과의 온도로 가열되고/거나 유지될 수 있도록 할 수 있다. 본원에서 보다 상세하게 기재된 것과 같이, 이러한 배열은 PCR 과정과 관련된 물질 및/또는 시약의 "고온 출발(hot start)" 전송을 용이하게 한다.
제1 전송 메커니즘 (4140)은 제1 모듈 (4200) 내에 적어도 부분적으로 함유되며, 단리 챔버 (4114)에서 반응 챔버로의 샘플 (S)의 전송을 용이하게 하도록 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (4140)은 제1 유동 경로 (4221) 및 제1 모듈 (4200)의 외부의 영역 간의 유체 단리를 유지시키면서 샘플 (S)의 전송을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 제1 전송 메커니즘 (4140)은 힘을 생성하고/거나 제1 모듈 (4200)의 외부의 영역으로부터 물질의 첨가 없이 (예를 들어, 압축 기체(compressed gas) 등의 첨가 없이) 샘플 (S)의 전송을 용이하게 하는 임의의 메커니즘일 수 있다. 이 배열은 가능한 오염을 감소시키고/거나 과정 자동화를 개선시키고/거나 달리 샘플 (S)의 전송 속도 및/또는 정확도를 개선시킨다. 예를 들어, 샘플 (S)의 전송은 다양한 시간 단계에서 진행하도록 프로그램화될 수 있으며, 각 시간 단계에서 상이한 양의 샘플 (S)를 전송할 수 있다. 또한, 샘플 (S)의 전송의 정확도의 개선은 PCR 분석의 품질을 개선시킬 수 있다. 제1 전송 메커니즘은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 메커니즘일 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 제1 전송 메커니즘 (4140)은 단리 챔버 (4114) 및 반응 챔버 (4262) 간에 샘플 (S)를 선택적으로 전송하기 위한 선택적 전송 메커니즘일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제1 전송 메커니즘 (4140)은 샘플 (S)의 전송을 수행하기 위하여 자기, 정전기 및/또는 압력을 적용할 수 있다.
제1 모듈 (4200)은 제1 모듈 (4200) 및 단리 모듈 (4110) 간의 유체 소통을 가능하게 하기 위한 본원에 기재된 것과 같은 임의의 적합한 방식으로 단리 모듈 (4110)에 커플링될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제1 모듈 (4200) 및 단리 모듈 (4110)은 개별적으로 구축되고 함께 커플링되어, 제1 모듈 (4200) 및 단리 모듈 (4110)이 모듈 배열되도록 할 수 있다. 이러한 모듈 배열에서, 다양한 구성의 제1 모듈 (4200) 및 단리 모듈 (4110)을 서로와 함께 사용할 수 있다. 다양한 구성의 제1 모듈 (4200) 및/또는 단리 모듈 (4110)은 모듈 내에 다양한 시약 및/또는 다양한 구조를 포함할 수 있다.
제2 모듈 (4160)은 제2 전송 메커니즘 (4240)을 포함하며, 물질 (R1)을 함유하도록 구성된 부피 (4163)을 규정한다. 본원에서 사용되는 물질 (R1) 및 물질 (R2)는 하나 이상의 시약을 의미할 수 있다. 물질 (R1)은 임의의 생물학적 또는 화학적 물질, 예컨대 예를 들어 미네랄 오일, 세척 완충액, 형광 염료, 용해 완충액, 세척 완충액, 용출 완충액, 역전사 시약, PCR 시약 (예를 들어, 하나 이상의 Taq 폴리머라제, 프라이머, DNA 혼성화 프로브, 예컨대 문헌 [Lukhtanov et al. (2007). Nucleic Acids Research 35, p. e30]에 기재된 프로브), 시약 등일 수 있다. 비록 도 5는 하나의 부피 (4163)을 포함하는 제2 모듈 (4160)을 나타내지만, 다른 실시양태에서 제2 모듈 (4160)은 그 안에 다양한 물질 (물질 (R1) 및/또는 다양한 물질)을 저장할 수 있는 임의의 수의 부피 (4163) 및/또는 용기를 포함할 수 있다. 제2 모듈 (4160)은 제1 모듈 (4200)에 커플링되도록 구성되어, 부피 (4163)이 제2 유동 경로 (4222)를 통해 반응 챔버 (4262)와 선택적으로 유체 소통될 수 있도록 한다. 제2 전송 메커니즘 (4240)은 작동되는 경우에 물질 (R1)의 적어도 일부분을 부피 (4163)에서 반응 챔버 (4262)로 전송하도록 구성된다 (화살표 BB로 나타냄).
제2 전송 메커니즘 (4240)은 물질 (R1)을 제2 부피 (4163)에서 반응 챔버 (4262)로 전송할 수 있으며, 역으로도 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제2 전송 메커니즘은 제2 부피 (4163) 및 반응 챔버 (4262) 간에 미리 측정된 부피의 물질 (R1)을 전송할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제2 전송 메커니즘은 제2 부피 (4163) 및 반응 챔버 (4262) 간에 미리 측정된 부피 유속으로 물질 (R1)을 전송할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제2 전송 메커니즘 (4240)은 제2 부피 (4163) 및/또는 반응 챔버 (4262)에 양압 또는 진공을 적용하도록 구성된 펌프일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제2 전송 메커니즘 (4240)은 본원에 기재된 기구 및/또는 방법 중 어느 하나를 사용하여 플런저에 의해 작동되는 펌프일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 전송 메커니즘 (4240)은 본원에 기재된 것과 같이 천공가능한 부재를 가져, 사용시 제2 전송 메커니즘 (4240)이 천공가능한 부재를 천공시키고/거나 파단시키고/거나 절단하고/거나 파열시키며, 반응 챔버 (4262)에 함유된 물질 및/또는 샘플을 제2 부피 (4163)으로 전송할 수 있도록 할 수 있으며, 역으로도 가능하다. 몇몇 다른 실시양태에서, 예를 들어 제2 전송 메커니즘 (4240)은 모세관 유동 제어 디바이스일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제2 전송 메커니즘 (4240)은 본원에 기재된 것과 같은 임의의 다른 전송 메커니즘일 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 카트리지 (4001)을 사용하여 샘플 제조, 핵산 단리, 및/또는 샘플 또는 그의 단리된 일부분 (예를 들어, 단리된 핵산 샘플)에 대한 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 수행할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 단리 모듈 (4110)은 그 안에 함유된 샘플로부터 표적 핵산을 단리시킬 수 있다. 이후, 단리된 핵산을 하기 추가로 기재된 것과 같이 반응 챔버 (4262)에서 증폭시킬 수 있다 (예를 들어, PCR 이용). 별법으로 또는 추가적으로, RNA가 단리되는 경우에, 역전사 반응을 반응 챔버 (4262)에서 수행할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, RNA가 단리되는 경우에, 일체형 역전사-PCR 반응을 반응 챔버 중 하나, 예를 들어 반응 챔버 (4262)에서 수행한다. 카트리지 (4001)의 모듈 배열은 각각 예를 들어 다양한 시약을 함유하고/거나, 각각 다양한 유형의 샘플을 증폭시키거나 또는 상이한 유형의 샘플을 단리시키도록 구성된 임의의 수의 다양한 제2 모듈 (4160)이 제1 모듈 (4200)과 함께 사용되도록 할 수 있으며, 역으로도 가능하다. 몇몇 실시양태에서, 카트리지 (4001)은 반응 챔버 (4262) 내에서 증폭 과정, 예를 들어 PCR 과정의 발생을 용이하게 하기 위한 본원에 기재된 기구 및/또는 방법 중 어느 하나에 의해 조작될 수 있다. 이러한 실시양태에서, 반응 바이알 (4260)은 열 전송 장치에 커플링되고/거나 열 전송 장치와 접촉되어 반응 챔버 (4262)의 내용물이 PCR 과정과 관련하여 열 순환될 수 있도록 할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 반응 바이알 (4260)은 추가적으로 PCR 과정을 모니터링하기 위해 광학 장치에 작동가능하게 커플링될 수 있다. 다른 실시양태에서, 반응 바이알 (4260) 및/또는 단리 모듈 (4110)은 그 안에서 일어나는 반응 및/또는 단리 과정을 용이하게 하기 위한 다른 에너지원, 예컨대 광학 에너지, 초음파 에너지, 자기 에너지, 수력 에너지 등에 작동가능하게 커플링될 수 있다.
도 6 및 7은 각각 제1 구성 및 제2 구성에서의 소정 실시양태에 따른 카트리지 (5001)의 일부의 모식도이다. 카트리지 (5001)의 일부는 제1 모듈 (5200) 및 제2 모듈 (5100)을 포함한다. 제1 모듈 (5200)은 반응 바이알 (5260), 기판 (5220) 및 제1 전송 메커니즘 (5235)를 포함한다. 반응 바이알 (5260)은 샘플 (S)와 연관된 반응이 일어나는 것을 허용하는 방식으로 샘플을 함유할 수 있는 반응 챔버 (5262)를 규정한다. 반응 바이알 (5260)은 임의의 적합한 형태 및/또는 크기를 가질 수 있고, 본원에서 기재된 바와 같이 임의의 적합한 물질을 사용하여 구축될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 반응 바이알 (5260)은 PCR 바이알, 시험관 등일 수 있다.
제1 전송 메커니즘 (5235)는 하우징 (5230) 및 플런저 (5235)가 제1 부피 (5213)을 규정하도록 하우징 (5230) 내부에 이동가능하게 배치된 플런저 (5240)을 포함한다. 제1 부피 (5213)은 제1 물질 (R1)을 함유한다. 제1 물질 (R1)은, 예를 들어 시약 (예를 들어, PCR 시약, 예컨대 Taq 폴리머라제, 프라이머, DNA 혼성화 프로브 (예컨대, 상술한 바와 같음) 또는 이들의 조합), 역전사 시약, 미네랄 오일 등일 수 있다. 플런저 (5240)은 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 본원에 기재된 임의의 기구에 의해 작동될 수 있다.
기판 (5220)은 제1 유동 경로 (5221) 및 제2 유동 경로 (5222)의 적어도 일부를 규정한다. 제1 유동 경로 (5221)은 반응 챔버 (5262), 제1 부피 (5213), 및 단리 모듈 (5110)의 단리 챔버 (5114) (도 6에서 점선 형태로 나타냄)와 유체 소통되도록 구성된다. 제2 유동 경로 (5222)는 단리 챔버 (5114)와 유체 소통되도록 구성된다. 단리 챔버 (5114)는 본원에 도시 및 기재된 유형의 임의의 적합한 단리 챔버 및/또는 단리 모듈일 수 있다. 또한, 단리 챔버 (5114)는 본원에 기재된 바와 같이 임의의 적합한 방식으로 제1 모듈 (5200)과 커플링될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 단리 챔버 (5114)는 제1 모듈 (5200)과 커플링될 수 있고, 본원에 기재된 바와 같이 모듈 배열될 수 있다. 단리 챔버 (5114)와 제1 모듈 (5200) 사이의 제거가능한 커플링은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 적합한 메커니즘을 이용하여 유체-미통과될 수 있다.
제2 모듈 (5100)은 제2 전송 메커니즘 (5150)을 포함하고, 제2 물질 (R2)를 함유하도록 구성된 제2 부피 (5163)을 규정한다. 제2 모듈 (5100)은, 제2 부피 (5163)이 제2 유동 경로 (5222)를 통해 단리 챔버 (5114)와 선택적으로 유체 소통할 수 있도록 제1 모듈 (5200)과 커플링되도록 구성된다. 제2 모듈 (5100)은, 제2 부피 (5163)이 단리 챔버 (5114) 및/또는 제2 유동 경로 (5222)와 선택적으로 유체 소통되도록 구성된 임의의 메커니즘 및/또는 디바이스를 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 제2 모듈 (5100)은, 제2 부피 (5163)의 경계의 일부를 규정하고, 단리 챔버 (5114) 및/또는 제2 유동 경로 (5222)로부터 제2 부피 (5163)을 유체공학적으로 단리하는 천공가능한 부재를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 모듈 (5100)은, 제2 부피 (5163)이 단리 챔버 (5114) 및/또는 제2 유동 경로 (5222)와 선택적으로 유체 소통되도록 구성된 밸브를 포함할 수 있다.
제2 전송 메커니즘 (5150)은, 제2 전송 메커니즘 (5150)이 작동할 때 제2 부피 (5163)의 제2 물질 (R2)의 적어도 일부를 단리 챔버 (5114)로 전송하도록 구성된다. 제2 전송 메커니즘 (5150)은 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 전송 메커니즘일 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 제2 전송 메커니즘 (5150)은 자기력, 정전기력 및/또는 압력을 가하여 제2 부피 (5163)으로부터 단리 챔버 (5114)로의 물질 (R2)의 전송을 수행할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제2 전송 메커니즘 (5250)은 본원에 기재된 기구 및/또는 방법 중 임의의 것을 이용하여 플린저에 의해 작동되는 펌프일 수 있다. 몇몇 다른 실시양태에서, 예를 들어 제2 전송 메커니즘 (5250)은 모세관 유동 제어 디바이스일 수 있다.
카트리지 (5001)은 적어도 제1 구성 (도 6) 및 제2 구성 (도 7) 사이에서 이동하여 샘플 (S)를 포함한 반응 및/또는 분석을 용이하게 할 수 있고, 이는 단리 챔버 (5114) 내에 최초 배치된다. 카트리지 (5001)이 제1 구성에 있는 경우, 플런저 (5240)은, 플런저 (5240)의 일부 (5246)이 제1 유동 경로 (5221) 내부에 배치되도록 하우징 (5230) 내부의 제1 위치에 있다. 따라서, 카트리지 (5001)이 제1 구성에 있는 경우, 제1 부피 (5213)은 반응 챔버 (5262)로부터 유체공학적으로 단리된다. 상기 방식에서, 카트리지 (5001)이 제1 구성에 있는 경우, 제1 물질 (R1)은 제1 부피 (5213) 내부에 유지되고, (예를 들어, 누출, 중력 공급, 모세관 작용 등에 의한) 반응 챔버 (5262)로의 이송이 방지된다. 또한, 카트리지 (5001)이 제1 구성에 있는 경우, 제2 부피 (5163)은 제2 유동 경로 (5222) 및 단리 챔버 (5114)로부터 유체공학적으로 단리된다. 상기 방식에서, 카트리지 (5001)이 제1 구성에 있는 경우, 제2 물질 (R2)는 제2 부피 (5163) 내부에 유지되고, (예를 들어, 누출, 중력 공급, 모세관 작용 등에 의한) 단리 챔버 (5114)로의 이송이 방지된다.
카트리지 (5001)은, 제2 부피 (5163)이 제2 유동 경로 (5222)를 통해 단리 챔버 (5114)와 유체 소통하고, 제2 전송 메커니즘 (5150)을 작동시켜 제2 물질 (R2)의 적어도 일부를 단리 챔버 (5114)로 이송하고 (도 7에서 화살표 (CC)로 나타냄), 제1 전송 메커니즘 (5235)를 작동시킴으로써 제2 구성 (도 7)으로 이동된다. 보다 특히, 제2 부피 (5163)은 임의의 적합한 메커니즘에 의해, 예컨대 천공가능한 부재의 천공, 밸브의 작동 등에 의해 제2 유동 경로 (5222)를 통해서 단리 챔버 (5114)와 유체 소통할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 부피 (5163)은 제2 전송 메커니즘 (5150)의 작동에 의해 단리 챔버 (5114)와 유체 소통할 수 있다. 상기 방식에서, 제2 부피 (5163)은 단리 챔버 (5114)와 유체 소통할 수 있고, 제2 물질 (R2)의 일부는 한 번의 운전 및/또는 하나의 작동 사건에 대한 반응으로 단리 챔버 (5114)로 이송될 수 있다.
제1 전송 메커니즘 (5235)는 도 7에서 화살표 (DD)로 나타낸 바와 같이 하우징 (5230) 내부의 플런저 (5240)을 이동시킴으로써 작동된다. 유사하게 언급하면, 제1 전송 메커니즘 (5235)가 작동될 때, 플런저 (5240)은 하우징 (5230) 내부에서 제1 위치 (도 6에 도시된 바와 같음)로부터 제2 위치 (도 7에 도시된 바와 같음)로 이동한다. 따라서, 제1 전송 메커니즘 (5235)가 작동될 때, 플런저 (5240)의 일부 (5246)은 제1 유동 경로 (5221)로부터 적어도 부분적으로 제거됨으로써, 제1 부피 (5213)을 제1 유동 경로 (5221)을 통해 반응 챔버 (5262)와 유체 소통시킨다. 상기 방식에서, 제1 물질 (R1)의 일부는 도 7에서 화살표 (EE)로 나타낸 바와 같이 제1 부피 (5213)으로부터 반응 챔버 (5262)로 이송될 수 있다.
또한, 플런저 (5240)이 제1 위치로부터 제2 위치로 이동하는 경우, 반응 챔버 (5262) 내부에 진공이 생성된다. 이러한 카트리지 (5001) 내부의 압력 차이 (즉, 반응 챔버 (5262)와 단리 챔버 (5114) 사이)로 단리 챔버 (5114)의 내용물의 적어도 일부 (즉, 샘플 (S) 및/또는 제2 물질 (R2))가 도 7에서 화살표 (FF) 및 (GG)로 나타낸 바와 같이 제1 유동 경로 (5221)을 통해 반응 챔버 (5262)로 이송된다. 상기 방식에서, 물질 및/또는 샘플이 제1 전송 메커니즘 (5235) 및/또는 제2 전송 메커니즘 (5150)의 작동에 의해 단리 챔버 (5114)와 반응 챔버 (5262) 사이에 첨가, 혼합 및/또는 이송될 수 있다. 샘플 (S) 및 물질 (R2)를 반응 챔버 (5262)로 개별적으로 전송하는 대신에 단리 챔버 (5114) 내부에서 샘플 (S) 및 물질 (R2)의 혼합을 수행함으로써, 추가 전송 단계를 없앨 수 있다. 또한, 상기 배열 및/또는 방법이 샘플 (S) 및 물질 (R2)의 혼합을 개선함으로써 반응 챔버 (5262) 내 반응의 정확도 및 효율을 개선할 수 있다.
특정 순서로 일어나는 것으로 기재되었지만, 다른 실시양태에서, 카트리지 (5001)을 제1 구성에서 제2 구성으로 이동시키는 것과 연관된 운전이 임의의 순서로 일어날 수 있다. 또한, 다른 실시양태에서, 카트리지 (5001)을 운전의 임의의 목적하는 조합을 포함하는 임의의 수의 다양한 구성이 되게 할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 카트리지 (5001)을 사용하여 샘플 (S)의 적어도 일부 (예를 들어, 하나 이상의 단리된 표적 핵산일 수 있음)에 대해 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR)을 수행할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 단리된 핵산을 본원에 기재된 바와 같이 반응 챔버 (5262)에서 증폭시킬 수 있다 (예를 들어, PCR 이용). 몇몇 실시양태에서, 카트리지 (5001)을 본원에 기재된 기구 및/또는 방법 중 임의의 것으로 조작하여 반응 챔버 (5262) 내부에서의 PCR 과정의 발생을 용이하게 할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 반응 바이알 (5260)을 열 전송 장치와 커플링 및/또는 접촉시켜 반응 챔버 (5262)의 내용물을 PCR 과정과 관련하여 열 순환시킬 수 있다. 이러한 실시양태에서, 반응 바이알 (5260)을 추가로 광학 장치와 작동가능하게 커플링시켜 PCR 과정의 실시간 모니터링을 가능하게 할 수 있다. 다른 실시양태에서, 반응 바이알 (5260) 및/또는 제2 모듈 (5100)을 광학 에너지, 초음파 에너지, 자기 에너지, 수력 에너지 등과 같은 다른 에너지원과 작동가능하게 커플링시켜, 여기서 일어나는 반응 및/또는 단리를 용이하게 할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 제1 물질 (R1)은, 제1 물질 (R1)이 반응 챔버 (5262)로 전송된 후에 제1 물질 (R1)이 반응 챔버 (5262) 내 유체 혼합물 (즉, 샘플 (S) 및 제2 물질 (R2))의 표면 상에 층을 형성할 수 있도록, 미네랄 오일, 왁스 등을 포함할 수 있다. 제1 물질 (R1)의 표면 층은 반응 과정 중에 (예를 들어, 열 순환 중에) 반응 챔버 (5262) 내 유체 혼합물을 증발을 감소시켜, 반응의 효율, 정확도 및/또는 제어를 개선시킬 수 있다. 보다 특히, 반응 챔버 (5262) 내 유체 혼합물을 증발을 감소시킴으로써, 반응 혼합물 내 상이한 구성성분의 상대 농도 또는 분율을 보다 정확하게 제어할 수 있다. 게다가, 반응 챔버 (5262) 내 유체 혼합물의 증발의 감소는 또한 반응 바이알 (5260)의 벽에서의 응축을 최소화하여, 반응의 광학 모니터링 또는 분석의 정확도를 개선시킬 수 있다.
미네랄 오일은 적합한 특성, 예를 들어 목적하는 물리적 특성, 예컨대 밀도 및/또는 표면 장력을 갖는 임의의 미네랄 오일일 수 있다. 미네랄 오일 등은 또한 반응 챔버 (5262) 내부 조건에 노출시 화학적으로 불활성이고 물리적으로 안정하도록 선택될 수 있다.
도 8-24는 소정 실시양태에 따른 카트리지 (6001)의 다양한 도면이다. 특정 도면, 예컨대 도 8 및 9에서, 카트리지 (6001)의 일부는 카트리지 (6001) 내부의 구성성분 및/또는 특징이 보다 명확히 나타날 수 있도록 반-투명으로 도시된다. 카트리지 (6001)은 함께 커플링되어 일체형 카트리지 (6001)을 형성하는 샘플 제조 (또는 단리) 모듈 (6100) 및 증폭 (또는 PCR) 모듈 (6200)을 포함한다. 1개 이상의 카트리지 (6001)이, 카트리지 (6001)을 조작, 작동 및/또는 이들과 상호작용하여 카트리지 (6001) 내부에 함유된 시험 샘플에 대해 핵산 단리, 전사 및/또는 증폭을 수행하도록 구성된 본원에 개시된 유형의 임의의 적합한 기구 (예를 들어, 하기 기재된 기구 (3002) 참조) 내부에 배치될 수 있다. 카트리지 (6001)은 단리, 전사 및/또는 PCR 증폭 과정 중에 및 이들 사이에서 취급되는 샘플의 양을 제한함으로써 효과적이고 정확한 샘플의 진단 시험을 가능하게 한다. 또한, 단리 모듈 (6100) 및 증폭 (또는 PCR) 모듈 (6200)의 모듈 배열은, 각각 다양한 시약을 함유하고/거나 다양한 유형의 핵산을 증폭시키도록 구성된 임의의 수의 다양한 PCR 모듈 (6200)이 각각 다양한 시약을 함유하고/거나 다양한 유형의 핵산을 단리하도록 구성된 임의의 수의 다양한 단리 모듈 (6100)과 함께 사용되는 것을 가능하게 하고, 또한 그 반대의 경우도 가능하다. 상기 배열은 또한 단리 모듈 (6100) 및 증폭 모듈 (6200)이 개별적으로 저장되는 것을 가능하게 한다. 개별 저장은, 예를 들어 단리 모듈 (6100) 내부에 포함된 시약이 증폭 모듈 (6200) 내부에 포함된 시약과 상이한 저장 요건 (예를 들어, 유효 기한, 동결건조 요건, 저장 온도 제한 등)을 갖는 경우 유용할 수 있다.
도 11에 도시된 바와 같이, 단리 모듈 (6100)은 제1 (또는 단리) 하우징 (6110), 및 제1 하우징 (6110)과 커플링되고/거나 적어도 부분적으로 제1 하우징 (6110) 내부에 있는 제2 (또는 시약) 하우징 (6160)을 포함한다. 제2 하우징 (6160)은 명확히 하기 위해 도 10 및 22에 도시하지 않는다. 도 11-14는 제2 하우징 (6160) 및 거기에 함유된 소정의 구성성분을 도시하고, 도 15-18은 여러 다양한 작동 단계에서의 제2 하우징 (6160)을 도시한다. 제2 하우징 (6160)은 제1 말단부 (6161) 및 제2 말단부 (6162)를 포함하고, 단리 과정에서 사용되는 시약 및/또는 다른 물질을 함유하는 일련의 보유 챔버 (6163a), (6163b), (6163c) 및 (6163d)를 규정한다. 본원에서 보다 상세히 기재한 바와 같이, 보유 챔버는 프로테아제 (예를 들어, 프로테이나제 K), 거대 물질을 용해시키는 용해 용액, 용해 챔버 (6114) 내부에 내재하는 핵산 샘플을 자기적으로 충전시키는 결합 용액, 및 자기적으로 하전된 핵산과 결합하여 단리 모듈 (6100) 및/또는 제1 하우징 (6110) 내부에서 핵산의 이송을 돕는 자기 비드의 용액을 함유할 수 있다.
각각의 보유 챔버 (6163a), (6163b), (6163c) 및 (6163d)는 여기에 이동가능하게 배치된 작동기 (6166) (예를 들어, 도 14 참조)을 포함한다. 보다 특히, 도 18에 도시된 바와 같이, 작동기 (6166a)는 보유 챔버 (6163a) 내부에 배치되고, 작동기 (6166b)는 보유 챔버 (6163b) 내부에 배치되고, 작동기 (6166c)는 보유 챔버 (6163c) 내부에 배치되며, 작동기 (6166d)는 보유 챔버 (6163d) 내부에 배치된다. 도 15에 도시된 바와 같이, 천공가능한 부재 (6170)은, 제2 하우징 (6160), 천공가능한 부재 (6170) 및 작동기 (6166a), (6166b), (6166c) 및 (6166d)의 내부 부분이 보유 챔버 (6163a), (6163b), (6163c) 및 (6163d)를 집합적으로 둘러싸고/거나 규정하도록 제2 하우징 (6160)의 제2 말단부 (6162) 주변에 배치된다. 유사하게 언급하면, 제2 하우징 (6160), 천공가능한 부재 (6170) 및 작동기 (6166a), (6166b), (6166c) 및 (6166d)의 내부 부분은 시약 및/또는 물질을 내부에 저장할 수 있는 유체공학적으로 단리된 챔버 (6163a), (6163b), (6163c) 및 (6163d)를 집합적으로 규정한다. 천공가능한 부재 (6170)은 본원에 기재된 유형의 임의의 적합한 물질, 예컨대 임의 형태의 폴리프로필렌으로부터 구축될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 천공가능한 부재 (6170)은 이축 배향된 폴리프로필렌 (BOP)으로부터 구축될 수 있다.
도 14에 도시된 바와 같이, 각각의 작동기 (6166)은 플런저 부분 (6167), 피어싱 부분 (6168) 및 하나 이상의 작동기 개구부 (6169)를 포함한다. 작동기 개구부 (6169)는 작동기 조립체의 일부를 수용하도록 구성되어 본원에 기재된 바와 같이 챔버 (예를 들어, 챔버 (6163a)) 내부에서 작동기 (6166)의 이동을 용이하게 한다. 특히, 작동기 개구부 (6169)는 돌출부, 예컨대 도 37-40과 관련하여 하기 기재된 바와 같이 작동기 조립체 (3400)의 돌출부 (3446a)를 수용할 수 있다. 이러한 배열은 플런저 (6166)이 제2 하우징 (6160)의 제1 말단부 (6161)로부터 작동가능하게 한다. 몇몇 실시양태에서, 작동기 (6166)은, 작동기 조립체 (예를 들어, 작동기 조립체 (3400))의 돌출부를 유지시켜 작동기 조립체에 의한 작동기 (6166)의 왕복 이동을 용이하게 하도록 구성된 체류 메커니즘 (예를 들어, 돌출부, 스냅 링 등)을 포함할 수 있다.
작동기 (6166)의 플런저 부분 (6167)은, 플런저 부분 (6167) 및 제2 하우징 (6160)의 일부가 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 형성하도록 작동기 (6166)이 배치된 챔버 (예를 들어, 챔버 (6163a))를 규정하는 제2 하우징 (6160)의 일부를 맞물도록 구성된다. 따라서, 작동기 (6166)이 챔버 (예를 들어, 챔버 (6163a)) 내부에 배치되는 경우, 챔버 내부에 함유된 물질의 누출 및/또는 이송이 최소화 및/또는 제거된다. 상기 방식에서, 플런저 부분 (6167)의 말단면은 챔버 (예를 들어, 챔버 (6163a))의 경계의 일부를 규정한다. 또한, 플런저 부분 (6167)은, (예를 들어, 하기에 도시 및 기재된 작동기 조립체 (3400)에 의해) 작동기 (6166) 상에 힘이 가해지는 경우, 작동기 (6166)이 챔버 (예를 들어, 챔버 (6163a)) 내부로 이동하여 챔버 내부에 함유된 물질을 하기 기재된 바와 같은 용해 챔버 (6114)로 이동시키도록 구성된다. 상기 방식에서, 작동기 (6166)은 전송 메커니즘으로서 물질을 챔버 (예를 들어, 챔버 (6163a))로부터 단리 모듈 (6100)의 또 다른 부분으로 이송시키는 기능을 할 수 있다.
작동기 (6166)의 피어싱 부분 (6168)은, 작동기 (6166)이 챔버 (예를 들어, 챔버 (6163a)) 내부로 이동하여 챔버를 챔버의 외부 영역과 유체 소통시키는 경우, 천공가능한 부재 (6170)의 일부를 천공시키고/거나 파단시키고/거나 절단하고/거나 파열시키도록 구성된다. 상기 방식에서, 각각의 챔버 (6163a), (6163b), (6163c) 및 (6163d)는 단리 모듈 (6100) (예를 들어, 용해 챔버 (6114))의 또 다른 부분과 선택적으로 유체 소통되어, 하기 기재된 바와 같이 각각의 작동기 (6166a), (6166b), (6166c) 및 (6166d)가 작동하는 경우에 각각의 챔버 (6163a), (6163b), (6163c) 및 (6163d) 내부에 함유된 물질의 전송을 가능하게 할 수 있다.
제2 하우징 (6160)은 혼합 펌프 (6181)을 포함하고, 이는 (예를 들어, 기구 (3002)의 작동기 조립체 (3400)에 의해) 작동되어 단리 모듈 (6100)의 일부 (예를 들어, 용해 챔버 (6114))에 함유된 샘플, 시약 및/또는 다른 물질을 진탕하고/거나, 혼합하고/거나 이들 내부에 난류 운동을 발생시킬 수 있다. 도 12에 도시된 바와 같이, 펌프 (6181)은 단리 모듈 (6100)의 일부 내부에서 유동을 지시하고/거나, 유동압을 증가시키고/거나, 난류를 증가시켜 여기에서의 혼합을 증진시킬 수 있는 노즐 (6186)을 포함한다. 혼합 펌프 (6181)을 벨로스(bellows)-형의 펌프로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 혼합 펌프 (6181)은 용해 챔버 (6114) 내부의 용액에 에너지를 전송하기 위한 임의의 적합한 메커니즘일 수 있다. 이러한 메커니즘에는, 예를 들어 피스톤 펌프, 회전 부재 등이 포함될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 하우징 (6160)은 단리 챔버 (6114) 내부 물질을 혼합하여 여기에 함유된 샘플의 세포 용해 및/또는 여기에 함유된 핵산의 용리를 촉진하기 위한 임의의 다른 적합한 메커니즘을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 하우징 (6160)은 초음파 혼합 메커니즘, 열 혼합 메커니즘 등을 포함할 수 있다.
도 11에 도시된 바와 같이, 제2 하우징 (6160)은 제1 하우징 (6110)의 제1 말단부 (6111)에 의해 규정된 개구부 (6115) 내부에 배치된다. 따라서, 제2 하우징 (6160)이 제1 하우징 (6110) 내부에 배치되는 경우, 제2 하우징 (6160)의 일부는 용해 챔버 (6114)의 경계의 적어도 일부를 규정한다. 보다 특히, 제2 하우징 (6160)이 제1 하우징 (6110) 내부에 배치되는 경우, 천공가능한 부재 (6170)은 용해 챔버 (6114)의 경계의 일부를 규정한다. 상기 배열은, 천공가능한 부재 (6170)의 일부가 피어싱, 천공, 절단 및/또는 파단되는 경우에 제2 하우징 (6160) 내부에 함유된 물질이 용해 챔버 (6114)로 이송되는 것을 가능하게 한다 (예를 들어, 도 15 참조). 제2 하우징 (6160)의 적어도 일부가 제1 하우징 (6110) 및/또는 용해 챔버 (6114) 내부에 배치되는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 제2 하우징 (6160)은 그의 임의의 일부분이 제1 하우징 내부에 배치되지 않고 제1 하우징 (6110)과 커플링될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 하우징 및 제2 하우징이 함께 커플링되는 경우, 제1 하우징의 일부는 제2 하우징 내부에 배치될 수 있다.
도 12 및 13에 도시된 바와 같이, 제2 하우징 (6160)은, 제2 하우징 (6160)이 제1 하우징 (6110)과 커플링되는 경우, 밀봉부 (6172) 및 제1 하우징 (6110)의 측벽의 일부가 집합적으로 제1 하우징 (6110) 및 제2 하우징 (6160) 사이에 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 형성하도록 제2 말단부 (6162) 주변에 배치된 밀봉부 (6172)를 포함한다. 상기 또다른 방식에서, 밀봉부 (6172)는 카트리지 (6001)의 외부 영역으로부터 용해 챔버 (6114)를 유체공학적으로 단리한다. 몇몇 실시양태에서, 밀봉부 (6172)는 또한 제1 하우징 (6110)으로부터 제2 하우징 (6160)을 음향학적으로 단리할 수 있다.
제2 하우징 (6160)의 제1 말단부 (6161)은 제1 하우징 (6110)에 의해 규정된 상응하는 개구부 (6119) (예를 들어, 도 10 참조) 내부에 수용되도록 구성된 돌출부 (6171)을 포함한다. 따라서, 제2 하우징 (6160)이 제1 하우징 (6110) 내부에 배치된 경우, 돌출부 (6171) 및 개구부 (6119)는 제2 하우징 (6160)을 제1 하우징 (6110) 내부에 집합적으로 유지시킨다. 유사하게 언급하면, 돌출부 (6171) 및 개구부 (6119)는 제1 하우징 (6110)과 관련하여 제2 하우징 (6160)의 이동을 집합적으로 제한한다.
제1 하우징 (6110) 및 제2 하우징 (6160)의 모듈 배열은, 각각 핵산 단리를 촉진하는 다양한 시약 및/또는 물질을 함유한 임의의 수의 제2 하우징 (6160) (또는 시약 하우징)이 제1 하우징 (6110)과 함께 사용되어 단리 모듈 (6100)을 형성하는 것을 가능하게 한다. 상기 배열은 또한 제1 하우징 (6110) 및 제2 하우징 (6160)이 개별적으로 저장되는 것을 가능하게 한다. 개별 저장은, 예를 들어 제2 하우징 (6160) 내부에 포함된 시약이 제1 하우징 (6110) 내부에 함유된 물질과 상이한 저장 요건 (예를 들어, 유효 기한, 동결건조 요건, 저장 온도 제한 등)을 갖는 경우에 유용할 수 있다.
사용시, 제2 하우징 (6160) 내부에 함유된 물질은 제1 하우징 (6110)으로 이송되어 단리 과정을 용이하게 할 수 있다. 도 15-18은 다양한 작동 단계에서의 단리 모듈 (6100)의 일부 단면도를 도시한다. 예를 들어, 프로테이나제 K는 도 15에 도시된 바와 같이 챔버 (6163d)에 저장되고, 용해 챔버 (6114)로 전송될 수 있다. 보다 특히, 작동기 (6166d)는 임의의 적합한 외력, 예컨대 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동 조립체 (3400)에 의해 가해진 힘에 의해 작동시 화살표 (HH)로 나타낸 바와 같이 챔버 (6163d) 내부로 이동할 수 있다. 작동기 (6166d)가 용해 챔버 (6114) 쪽으로 이동한 경우, 피어싱 부분 (6168d)는 천공가능한 부재 (6170)의 일부와 접촉하고, 이를 천공한다. 몇몇 실시양태에서, 천공가능한 부재 (6170)은 또한 천공, 응력-집중 라이저 또는 다른 구조적 불연속부를 포함하여 천공가능한 부재 (6170)이 천공가능한 부재 (6170)의 목적하는 부분을 용이하게 천공하게 할 수 있다. 상기 방식에서, 작동기 (6166d)의 이동이 챔버 (6163d)를 용해 챔버 (6114)와 유체 소통시킨다. 작동기 (6166d)의 계속적인 이동은 챔버 (6163d)의 내용물 (예를 들어, 프로테이나제 K)를 용해 챔버 (6114)로 전송한다. 상기 방식에서, 작동기 (6166d)는 밸브 및 전송 메커니즘 둘 다로서 기능한다.
또 다른 실시양태에서, 챔버 (6163d)의 내용물은 프로테이나제 K (예를 들어, 10 mg/mL, 15 mg/mL 또는 20 mg/mL), 만니톨, 물 및 소 혈청 알부민을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 비드는 프로테이나제 K로 코팅되거나 유도체화된다. 또 다른 실시양태에서, 챔버 (6163d)의 내용물은 프로테이나제 K, 만니톨, 물 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 추가 실시양태에서, 비드는 프로테이나제 K로 코팅되거나 유도체화된다. 또 다른 실시양태에서, 챔버 (6163d)의 내용물은 예를 들어 50 μL 펠렛으로 동결건조된다.
또 다른 실시양태에서, 챔버 (6163d)는 또한 양성 대조군 시약을 제공한다. 한 실시양태에서, 양성 대조군 시약은 내부 대조군 핵산 서열로 유도체화된 복수의 비드이다. 추가 실시양태에서, 비드는 만니톨, BSA 및 물의 용액으로 제공된다. 추가 실시양태에서, 비드 및 용액은 동결건조된 펠렛, 예를 들어 50 μL 펠렛으로 제공된다.
챔버 (6163d), 프로테이나제 K, 프로테이나제 K 및/또는 양성 대조군 시약을 포함하는 용액에 대해 구체적으로 기재하지는 않았지만, 다른 실시양태에서 이들은 물질 (R1) 또는 (R2)로 존재한다.
유사한 방식에서, 용해 용액은 도 16에 도시된 바와 같이 챔버 (6163c)에 저장되고 용해 챔버 (6114)로 전송될 수 있다. 보다 특히, 작동기 (6166c)는 임의의 적합한 외력, 예컨대 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동 조립체 (3400)에 의해 가해진 힘에 의해 작동시 화살표 (II)로 나타낸 바와 같이 챔버 (6163c) 내부로 이동할 수 있다. 작동기 (6166c)가 용해 챔버 (6114) 쪽으로 이동하는 경우, 피어싱 부분 (6168c)는 천공가능한 부재 (6170)의 일부와 접촉하고 이를 천공한다. 상기 방식에서, 작동기 (6166c)의 이동은 챔버 (6163c)를 용해 챔버 (6114)와 유체 소통시킨다. 작동기 (6166c)의 연속 이동은 챔버 (6163c)의 내용물 (예를 들어, 용해 용액)을 용해 챔버 (6114)로 전송한다. 상기 방식에서, 작동기 (6166c)는 밸브 및 전송 메커니즘 둘 다로서 기능한다. 한 실시양태에서, 챔버 (6163c) 또는 또 다른 챔버에 저장된 용해 용액은 구아니딘 HCl (예를 들어, 3 M, 4 M, 5 M, 6 M, 7 M 또는 8 M), 트리스 HCl (예를 들어, 5 mM, 10 mM, 15 mM, 20 mM, 25 mM 또는 30 mM), 트리톤-X-100 (예를 들어, 1.5％, 2％, 2.5％, 3％, 3.5％, 4％, 4.5％ 또는 5％), NP-40 (예를 들어, 1.5％, 2％, 2.5％, 3％, 3.5％, 4％, 4.5％ 또는 5％), 트윈-20 (예를 들어, 5％, 10％, 15％ 또는 20％), CaCl2 (예를 들어, 1 mM, 1.5 mM, 2 mM, 2.5 mM, 3 mM, 3.5 mM, 4 mM, 4.5 mM 또는 5 mM), 분자 등급 물의 여과된 용액을 포함한다. 챔버 (6163c)에 대해 구체적으로 기재하지는 않았지만, 다른 실시양태에서 용해 용액은 물질 (R1) 또는 (R2)로 존재한다.
유사한 방식에서, 결합 용액은 도 17에 도시된 바와 같이 챔버 (6163b)에 저장되고, 용해 챔버 (6114)로 전송될 수 있다. 보다 특히, 작동기 (6166b)는 임의의 적합한 외력, 예컨대 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동 조립체 (3400)에 의해 가해진 힘에 의해 작동시 화살표 (JJ)로 나타낸 바와 같이 챔버 (6163b) 내부로 이동할 수 있다. 작동기 (6166b)가 용해 챔버 (6114) 쪽으로 이동하는 경우, 피어싱 부분 (6168b)는 천공가능한 부재 (6170)의 일부와 접촉하고, 이를 천공한다. 상기 방식에서, 작동기 (6166b)의 이동은 챔버 (6163b)를 용해 챔버 (6114)와 유체 소통시킨다. 작동기 (6166b)의 연속 이동은 챔버 (6163b)의 내용물 (예를 들어, 결합 용액)을 용해 챔버 (6114)로 전송한다. 상기 방식에서, 작동기 (6166b)는 밸브 및 전송 메커니즘 둘 다로서 기능한다. 한 실시양태에서, 결합 용액은 이소프로판올, 예를 들어 100％ 이소프로판올, 90％ 이소프로판올, 80％ 이소프로판올, 70％ 이소프로판올을 약 50 μL, 약 100 μL, 약 125 μL, 약 150 μL, 약 175 μL 또는 약 200 μL의 부피로 포함한다. 챔버 (6163b)에 대해 구체적으로 기재하지는 않았지만, 다른 실시양태에서 결합 용액은 물질 (R1) 또는 (R2)로 존재한다.
유사한 방식에서, 자기 비드의 세트는 도 18에 도시한 바와 같이 챔버 (6163a)에 저장되고, 용해 챔버 (6114)로 전송될 수 있다. 보다 특히, 작동기 (6166a)는 임의의 적합한 외력, 예컨대 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동 조립체 (3400)에 의해 가해진 힘에 의해 작동시 화살표 (KK)로 나타낸 바와 같이 챔버 (6163a) 내부로 이동할 수 있다. 작동기 (6166a)가 용해 챔버 (6114) 쪽으로 이동하는 경우, 피어싱 부분 (6168a)는 천공가능한 부재 (6170)의 일부와 접촉하고, 이를 천공한다. 상기 방식에서, 작동기 (6166a)의 이동은 챔버 (6163a)를 용해 챔버 (6114)와 유체 소통시킨다. 작동기 (6166a)의 연속 이동은 챔버 (6163a)의 내용물 (예를 들어, 자기 비드)을 용해 챔버 (6114)로 전송한다. 상기 방식에서, 작동기 (6166a)는 밸브 및 전송 메커니즘 둘 다로서 기능한다. 한 실시양태에서, 비드는 상자성이다. 한 실시양태에서, 비드는 자기 실리카 비드이고, 1.0 mg/mL, 또는 1.5 mg/mL, 2.0 mg/mL, 2.5 mg/mL, 3.0 mg/mL 또는 3.5 mg/mL의 농도로 제공된다. 추가 실시양태에서, 자기 실리카 비드는 이소프로판올, 예를 들어 약 50％ 이소프로판올, 약 55％ 이소프로판올, 약 60％ 이소프로판올, 약 61％ 이소프로판올, 약 62％ 이소프로판올, 약 63％ 이소프로판올, 약 64％ 이소프로판올, 약 65％ 이소프로판올, 약 66％ 이소프로판올, 약 67％ 이소프로판올, 약 68％ 이소프로판올, 약 69％ 이소프로판올, 약 70％ 이소프로판올, 약 75％ 이소프로판올, 약 80％ 이소프로판올 또는 약 85％ 이소프로판올에서 저장된다. 한 실시양태에서, 비드는 약 50 μL, 약 100 μL, 약 125 μL, 약 150 μL, 약 175 μL 또는 약 200 μL의 부피로 제공된다. 챔버 (6163a)에 대해 구체적으로 기재하지는 않았지만, 다른 실시양태에서 비드는 물질 (R1) 또는 (R2)로 존재한다.
도 10에 도시한 바와 같이, 제1 하우징 (6110)은 제1 말단부 (6111) 및 제2 말단부 (6112)를 포함하고, 용해 챔버 (6114), 2개의 세척 챔버 (6121) 및 (6122), 3개의 전송 조립체 루멘 (6123), (6124) 및 (6125), 및 용출 챔버 (6190)을 규정한다. 또한, 제1 하우징 (6110)은 단리 챔버 (6114)와 인접한 개구부 (6115)를 규정한다. 도 11에 도시 및 상기 기재된 바와 같이, 제2 하우징 (6160)은, 제2 하우징 (6160)의 일부 (예를 들어, 천공가능한 부재 (6170))가 단리 챔버 (6114)의 경계의 적어도 일부를 규정하도록, 개구부 (6115) 내부에 배치된다.
또한, 제1 말단부 (6111)은, 용해 챔버 (6114)가 이를 통해 단리 모듈 (6100)의 외부 영역과 유체 소통될 수 있는 충전 개구부 (6116)을 규정한다. 도 8-10에 도시된 바와 같이, 단리 모듈 (6100)은 충전 개구부 (6116) 주변과 제거가능하게 커플링된 캡 (6118)을 포함한다. 사용시, 표적 핵산, 예를 들어 뇨, 혈액 및/또는 조직 샘플을 함유하는 여타 물질을 함유한 샘플을 충전 개구부 (6116)을 통해 용해 챔버 (6114)로 이송시킬 수 있다. 샘플을 임의의 적합한 메커니즘을 통해, 예를 들어 충전 개구부 (6116)을 통해 샘플을 제1 챔버 (6114)에 피펫팅 또는 주입함으로써 용해 챔버 (6114)로 투입할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 샘플 필터를 충전 개구부 (6116) 및/또는 충전 캡 (6118) 내부에 배치할 수 있다. 필터는, 예를 들어 소수성 필터일 수 있다.
샘플을 용해 챔버 (6114)에 배치한 후, 세포 용해를 용이하게 하는 시약 및/또는 물질을 상기 기재된 바와 같이 용해 챔버 (6114)에 첨가할 수 있다. 또한, 샘플을 상기 기재된 바와 같이 펌프 (6181)을 통해 진탕 및/또는 혼합하여 용해 과정을 용이하게 할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 용해 챔버 (6114)의 내용물을 (예를 들어, 기구 (3002)와 관련하여 하기에 도시 및 기재된 바와 같은 제3 가열 모듈 (3780)에 의해) 가열할 수 있다.
단리 모듈 (6100)은 도 15-19에서 전송 조립체 (6140a), 전송 조립체 (6140b) 및 전송 조립체 (6140c)로 나타낸 바와 같은 일련의 전송 조립체 (또한 전송 메커니즘으로도 지칭됨)를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 전송 조립체는 용해 챔버 (6114), 세척 챔버 (6121), 세척 챔버 (6122) 및 용출 챔버 (6190) 사이에 물질 (예를 들어, 자기 하전된 입자 및 여기에 부착된 단리된 핵산을 포함한 샘플의 일부)을 전송하도록 구성된다. 보다 특히, 전송 조립체 (6140)은, 단리 챔버 (6114), 세척 챔버 (6121), 세척 챔버 (6122) 및 용출 챔버 (6190)이 제1 하우징 (6110)에 의해 규정된 다른 챔버 (예를 들어, 인접한 세척 챔버)로부터 실질적인 유체공학적 단리를 유지하면서, 용해 챔버 (6114), 세척 챔버 (6121), 세척 챔버 (6122) 및 용출 챔버 (6190) 사이에 물질을 전송하도록 구성된다.
전송 조립체 (6140a)는, 전송 조립체 (6140a)가 용해 챔버 (6114) 및 세척 챔버 (6121) 사이에 있도록 전송 조립체 루멘 (6123) 내부에 배치된다. 따라서, 전송 조립체 (6140a)는 용해 챔버 (6114)와 세척 챔버 (6121) 사이에 물질을 전송하도록 구성된다.
전송 조립체 (6140b)는, 전송 조립체 (6140b)가 세척 챔버 (6121)과 세척 챔버 (6122) 사이에 있도록 전송 조립체 루멘 (6124) 내부에 배치된다. 따라서, 전송 조립체 (6140b)는 세척 챔버 (6121)과 세척 챔버 (6122) 사이에 물질을 전송하도록 구성된다.
전송 조립체 (6140c)는, 전송 조립체 (6140c)가 세척 챔버 (6122)와 용출 챔버 (6190) 사이에 있도록 전송 조립체 루멘 (6125) 내부에 배치된다. 따라서, 전송 조립체 (6140c)는 세척 챔버 (6122)와 용출 챔버 (6190) 사이에 물질을 전송하도록 구성된다.
각각의 전송 조립체는 도 20 및 21을 참조하여 기재되며, 이들은 대표적인 전송 조립체 (6140)을 나타낸다. 전송 조립체 (6140)은 하우징 (6141), 및 하우징 (6141) 내부에 회전가능하게 배치된 이동가능한 부재 (6146)을 포함한다. 하우징 (6141)은 제1 개구부 (6142) 및 제2 개구부 (6143)을 규정한다. 전송 조립체 (6140)이 전송 조립체 루멘 (예를 들어, 전송 조립체 루멘 (6123)) 내부에 배치되는 경우, 하우징 (6141)은, 제1 개구부 (6142)가 제1 챔버 (예를 들어, 용해 챔버 (6114))와 일직선이 되고/거나 이들과 유체 소통되도록, 및 제2 개구부 (6143)이 제2 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121))와 일직선이 되고/거나 이들과 유체 소통되도록 정렬된다. 하우징 (6141)은 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 기계적 체결장치 또는 유지장치, 화학적 결합 또는 접착, 죔쇠 핏, 용접 연결 등에 의해 전송 조립체 루멘 (예를 들어, 전송 조립체 루멘 (6123)) 내부에 고정될 수 있다. 또한, 하우징 (6141)은, 제1 챔버 (예를 들어, 용해 챔버 (6114)) 및 제2 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121))가 서로 유체 단리를 유지하도록 하나 이상의 밀봉부 (도 20 및 21에 도시되지 않음)를 포함할 수 있다. 유사하게 언급하면, 하우징 (6141) 및 제1 하우징 (6110)은 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 집합적으로 형성하여, 제1 챔버 (예를 들어, 용해 챔버 (6114)) 및 제2 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121)) 사이에서 물질의 누출을 제거 및/또는 감소시킬 수 있다.
이동가능한 부재 (6146)은 만곡부 또는 공동 (6148)을 규정하는 외부 표면 (6147)을 포함한다. 이동가능한 부재 (6146)은, 이동가능한 부재 (6146)이 도 20 및 21에서 화살표 (MM)으로 나타낸 바와 같이 회전할 수 있도록 하우징 (6141) 내부에 배치된다. 이동가능한 부재 (6146)의 외부 표면 (6147)은 명확히 하기 위해 도 20에서 하우징 (6141)의 내부 표면 (6145)로부터 떨어져 일정한 간격을 둔 것으로 도시된다. 외부 표면 (6147)은, 외부 표면 (6147) 및 내부 표면 (6145)가 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 생성하도록 하우징 (6141)의 내부 표면 (6145)과 활주 접촉한다. 상기 방식에서, 하우징 (6141) 및 이동가능한 부재 (6146) 사이의 경계면을 통한 제1 챔버 (예를 들어, 용해 챔버 (6114))와 제2 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121)) 사이의 물질의 누출이 제거 및/또는 감소된다.
이동가능한 부재 (6146)은 작동기 (510)의 일부를 수용하도록 구성된 루멘 (6149)를 추가 규정한다. 작동기 (510)은 임의의 적합한 작동기, 예컨대 도 41-46을 참조하여 하기 도시 및 기재된 기구 (3002)의 전송 작동기 조립체 (3500)의 샤프트 (3510)일 수 있다. 도 20에 도시된 바와 같이, 작동기 (510)의 모양은, 작동기 (510)의 회전이 이동가능한 부재 (6146)의 회전을 유발하도록 이동가능한 부재 (6146)에 의해 규정된 루멘 (6149)의 모양에 상응할 수 있다. 유사하게 언급하면, 작동기 (510)은, 작동기 (510) 및 이동가능한 부재 (6146) 사이의 상대적 회전 운동이 제한되도록 루멘 (6149) 내부에 짝지어 배치될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 작동기 (510) 및 루멘 (6149)는 실질적으로 유사한 육각형 및/또는 팔각형 모양을 가질 수 있다.
사용시, 이동가능한 부재 (6146)은 화살표 (MM)으로 나타낸 바와 같은 이동가능한 부재 (6146)의 회전에 의해 제1 위치 (도시되지 않음) 및 제2 위치 (도 20) 사이로 이동할 수 있다. 이동가능한 부재 (6146)이 제1 위치에 있는 경우, 만곡부 또는 공동 (6148)은 제1 챔버 (예를 들어, 용해 챔버 (6114))와 일직선이 되고/거나 이들과 유체 소통한다. 이동가능한 부재 (6146)이 제2 위치에 있는 경우, 만곡부 또는 공동 (6148)은 제2 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121))와 일직선이 되고/거나 이들과 유체 소통한다. 따라서, 제1 챔버 (예를 들어, 용해 챔버 (6114))에 함유된 하나 이상의 물질은, 이동가능한 부재 (6146)이 제1 위치에 있는 경우에 공동 (6148) 내부 물질의 일부를 캡쳐하거나 배치하고, 이동가능한 부재를 제2 위치로 회전시키고, 물질을 공동 (6148)로부터 제거함으로써, 제2 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121))로 전송될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 물질을 자기력에 의해 공동 (6148) 내부에 캡쳐, 배치 및/또는 유지시킬 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 작동기 (510)은 자기 부분을 포함할 수 있다. 사용시, 작동기 (510)을 목적하는 전송 조립체 (6140)과 일직선이 되게 하고, 도 19에서 화살표 (LL)로 나타낸 바와 같이 루멘 (6149)로 이동시킨다. 작동기 (510)의 모양이 상기 기재된 바와 같이 루멘 (6149)의 모양에 상응할 수 있으므로, 몇몇 실시양태에서 작동기 (510)이 루멘 (6149) 내부에 맞도록 정렬 운전이 바람직할 수 있다. 작동기 (510)의 자기 부분이 루멘 (6149) 내부에 있는 경우 및 이동가능한 부재 (6146)이 제1 위치에 있는 경우, 샘플의 자기 부분 (예를 들어, 자기 비드 및 그에 부착된 핵산)이 제1 챔버 (예를 들어, 용해 챔버 (6114))로부터 공동 (6148)로 이동한다. 이어서, 작동기 (510)이 도 20 및 21에서 화살표 (MM)으로 나타낸 바와 같이 회전한다. 이동가능한 부재 (6146)이 제2 위치에 있는 경우, 작동기 (510)을 루멘 (6149)로부터 제거함으로써, 공동 (6148) 내부 샘플의 자기 부분을 보유하는 자기력을 제거할 수 있다. 따라서, 이어서 샘플의 일부를 공동 (6148)로부터 제2 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121))로 이동시킬 수 있다. 샘플의 일부를 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 중력, 유체 운동 등에 의해 공동 (6148)로부터 제2 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121))로 이동시킬 수 있다. 예를 들어, 하기에 기재된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 혼합 메커니즘 (6130a)는 공동 (6148)로 압력 분사를 지시하고/거나 이에 인접한 노즐 (예를 들어, 노즐 (6131a))을 포함하여 샘플의 일부를 공동 (6148)로부터 제2 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121))로 이동시킬 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 전송 메커니즘 (6140)의 사용은 제1 하우징 (6110) 내부에 개별 폐기물 챔버의 필요성 및/또는 폐기물 이송을 위한 유동 경로의 필요성을 없앨 수 있다. 오히려, 상기 기재된 바와 같이, 샘플의 표적 부분은 다양한 챔버 사이로 (예를 들어, 세척 챔버 (6121)에서 세척 챔버 (6122)까지) 이동하는 반면에, 샘플의 다른 부분은 이전 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6122))에 유지된다. 또한, 전송 메커니즘 (6140)이 2개의 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121) 및 세척 챔버 (6122)) 사이에서 유체 단리를 유지하므로, 폐기물 용액이 샘플의 표적 부분과 함께 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6122))로 들어가는 것을 방지한다. 따라서, 상기 배열은 또한 제1 하우징 (6110) 내부, 본원에 기재된 챔버 사이 및/또는 단리 모듈 (6100)에 의해 규정된 유동 경로 내부에 여과 메커니즘에 대한 필요성을 없앤다.
본원에 기재된 바와 같은 전송 메커니즘 (6140)의 사용은 또한, 샘플의 표적 부분을 단리 모듈 (6100) 내부로 이송하면서 단리 모듈 내부의 압력을 주위 압력 또는 그 근처로 유지시키는 것을 가능하게 한다. 유사하게 언급하면, 본원에 기재된 바와 같은 전송 메커니즘 (6140)은 샘플의 표적 부분을 단리 모듈 (6100) 내부로 실질적인 압력 차이 없이 전송한다. 따라서, 상기 배열은 단리 모듈로부터의 샘플의 누출을 감소시킬 수 있다.
단리 모듈 (6100)은 2개의 혼합 메커니즘 (6130a) 및 (6130b) (또한 세척 펌프로도 지칭됨)를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 혼합 메커니즘 (6130a) 및 (6130b)는 각각 세척 챔버 (6121) 및 세척 챔버 (6122) 내부에서 유체 유동을 발생시켜 거기에 함유된 샘플의 일부의 세척 또는 혼합을 촉진하도록 구성된다. 유사하게 언급하면, 혼합 메커니즘 (6130a) 및 (6130b)는 에너지를 각각 세척 챔버 (6121) 및 세척 챔버 (6122)로 전송하도록 구성된다.
혼합 메커니즘 (6130a)는 작동기 (6132a) 및 노즐 (6131a)를 포함한다. 혼합 메커니즘 (6130a)는, 노즐 (6131a)의 적어도 일부가 세척 챔버 (6121) 내부에 배치되도록 제1 하우징 (6110)과 커플링된다. 특히, 혼합 메커니즘 (6130a)는 제1 하우징 (6110)의 상응하는 커플링 부분 (6134a)와 커플링되도록 구성된 커플링 부분 (6133a)를 포함한다. 커플링 부분 (6133a) 및 (6134a)가 나사식 커플링을 규정하는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 혼합 메커니즘 (6130a)는 임의의 적합한 방법, 예컨대 기계적 체결장치 또는 유지장치, 화학적 결합 또는 접착, 죔쇠 핏, 용접 연결 등에 의해 제1 하우징 (6110)과 커플링될 수 있다.
유사하게, 혼합 메커니즘 (6130b)는 작동기 (6132b) 및 노즐 (6131b)를 포함한다. 혼합 메커니즘 (6130b)는, 노즐 (6131b)의 적어도 일부가 세척 챔버 (6122) 내부에 배치되도록 제1 하우징 (6110)과 커플링된다. 특히, 혼합 메커니즘 (6130b)는 제1 하우징 (6110)의 상응하는 커플링 부분 (6134b)와 커플링되도록 구성된 커플링 부분 (6133b)를 포함한다. 커플링 부분 (6133b) 및 (6134b)가 나사식 커플링을 규정하는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 혼합 메커니즘 (6130b)는 임의의 적합한 방법, 예컨대 기계적 체결장치 또는 유지장치, 화학적 결합 또는 접착, 죔쇠 핏, 용접 연결 등에 의해 제1 하우징 (6110)과 커플링될 수 있다.
각각의 작동기 (6132a) 및 (6132b)는 각각 상부 표면 (6136a) 및 (6136b)를 포함하고, 이는 기구의 작동 조립체, 예를 들어 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동 조립체 (3600)과 접촉하고/거나 이들에 의해 작동되도록 구성된다. 사용시, 작동 조립체는 각각의 작동기 (6132a) 및 (6132b)의 상부 표면 (6136a) 및 (6136b)를 내리누르고/거나 이동시켜 각각의 혼합 메커니즘 (6130a) 및 (6130b) 내부에 압력을 형성할 수 있다. 압력은 세척 챔버 (6121) 및 (6122)로 이송되어 여기에 배치된 샘플 간의 및 샘플과의 세척, 혼합 및/또는 기타 상호작용을 촉진한다. 상기 기재된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서, 노즐 (예를 들어, 노즐 (6131a)) 중 하나 이상은, 작동기 (예를 들어, 작동기 (6132a))에 의해 형성된 압력 에너지 및/또는 유동이 세척 챔버 (예를 들어, 세척 챔버 (6121)) 내부의 특정 영역을 향하도록 하기 위한 기울어지고/거나 구부러지고/거나 기타 모양을 이루는 끝 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 노즐 (6131a)는, 작동기 (6132a)에 의해 형성된 압력 에너지 및/또는 유동이 전송 메커니즘 (6140)의 공동 (6148)을 향하게 하는 모양을 이룰 수 있다.
작동기 (6132a) 및 (6132b)가 각각 벨로우-형태의 펌프로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 혼합 메커니즘 (6130a) 및/또는 혼합 메커니즘 (6130b)는 에너지를 생성하고/거나 이를 세척 챔버 (6121) 및 (6122)로 전송하기 위한 임의의 적합한 메커니즘을 포함할 수 있다. 이러한 메커니즘은 예를 들어 피스톤 펌프, 회전 부재 등을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 혼합 메커니즘은 초음파 에너지 공급원, 열 에너지 공급원 등을 포함할 수 있다.
혼합 메커니즘 (6130a) 및 (6130b)가 에너지를 생성하고/거나 세척 챔버 (6121) 및 (6122) 각각으로 이를 전송하는 것으로 도시 및 기재하였지만, 다른 실시양태에서 혼합 메커니즘은 또한 물질 (예를 들어, 세척 완충액 용액)이 세척 챔버로부터의 유체 단리로 저장될 수 있는 부피를 규정할 수 있다. 따라서, 혼합 메커니즘이 작동하는 경우, 물질은 세척 챔버로 전송될 수 있다. 상기 방식에서, 몇몇 실시양태에서, 혼합 메커니즘은 또한 전송 메커니즘으로서 기능할 수 있다.
증폭 (또는 PCR) 모듈은 하우징 (6210) (제1 말단부 (6211) 및 제2 말단부 (6212)를 가짐), PCR 바이알 (6260) 및 전송 튜브 (6250)을 포함한다. PCR 바이알 (6260)은 하우징 (6210)의 제1 말단부 (6211)과 커플링되고, 샘플이 배치될 수 있는 부피 (6262)를 규정함으로써 샘플과 연관된 반응을 용이하게 한다. PCR 바이알 (6260)은 샘플과 연관된 반응이 일어나는 것을 허용하는 방식으로 샘플을 함유하기 위한 임의의 적합한 용기일 수 있다. PCR 바이알 (6260)은 또한 이러한 반응을 모니터링 (예를 들어, 반응으로 인한 또는 반응과 연관된 샘플 내부 분석물의 검출)하는 것을 허용하는 하는 방식으로 샘플을 함유하기 위한 임의의 적합한 용기일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, PCR 바이알 (6260)의 적어도 일부는 여기서 일어나는 반응을 광학 시스템 (예를 들어, 본원에 기재된 기구 (3002)의 광학 조립체 (3800))으로 광학 모니터링하는 것이 가능하도록 실질적으로 투명할 수 있다.
도 8, 9, 10 및 22에 도시된 바와 같이, 증폭 모듈 (6200)은, 전송 튜브 (6250)의 적어도 일부가 단리 모듈 (6100)의 용출 챔버 (6190) 내부에 배치되도록 단리 모듈 (6100)의 제1 하우징 (6110)의 제2 말단부 (6112)와 커플링된다. 이러한 빙식에서, 본원에 기재된 바와 같이, 용출 챔버 (6190) 내부에 배치된 단리된 핵산, 임의의 물질 및/또는 임의의 PCR 시약은 전송 튜브 (6250)을 통해 용출 챔버 (6190)으로부터 PCR 바이알 (6260)으로 이송될 수 있다.
하우징 (6210)은 일련의 시약 챔버 (6213a), (6213b), (6213c) (예를 들어, 도 22 참조) 및 펌프 공동 (6241)을 규정한다. 시약 챔버 (6213a), (6213b), (6213c)는 PCR 바이알 (6260)에서 일어나는 반응 및/또는 과정과 연관된 임의의 적합한 물질을 함유할 수 있다. 시약 챔버 (6213a), (6213b), (6213c)는 예를 들어 PCR 과정을 용이하게 하는 용출 유체, 마스터 믹스, 프로브 및/또는 프라이머를 포함할 수 있다. 도 24에 도시된 바와 같이, 하우징 (6210)은, 각각의 시약 챔버 (6213a), (6213b), (6213c)가 단리 모듈 (6100)의 용출 챔버 (6190)과 유체 소통하도록 구성된 일련의 통로 (6221a), (6221b), (6221c)를 규정한다. 도 22에 나타내지는 않았지만, 몇몇 실시양태에서, 천공가능한 부재는 용출 챔버 (6190)으로부터의 각각의 시약 챔버를 유체공학적으로 단리하도록 시약 챔버 (6213a), (6213b), (6213c) 중 어느 하나의 내부에 및/또는 통로 (6221a), (6221b), (6221c) 중 어느 하나의 내부에 배치될 수 있다. 천공가능한 부재 (6170)과 관련하여 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 이러한 실시양태에서, 천공가능한 부재는 시약 챔버가 용출 챔버와 선택적으로 유체 소통하도록 시약 플런저에 의해 피어싱될 수 있다.
시약 플런저 (6214a)는 시약 챔버 (6213a) 내부에 이동가능하게 배치되고, 시약 플런저 (6214b)는 시약 챔버 (6213b) 내부에 이동가능하게 배치되며, 시약 플런저 (6214c)는 시약 챔버 (6213c) 내부에 이동가능하게 배치된다. 상기 방식에서, 시약 플런저 (예를 들어, 시약 플런저 (6214a))가 도 22에서 화살표 (NN)으로 나타낸 바와 같이 이동하는 경우, 시약 플런저는 시약 챔버 (예를 들어, 시약 챔버 (6213a))의 내용물을 관련 통로 (예를 들어, 통로 (6221a))를 통해 용출 챔버 (6190)으로 전송한다. 상기 방식에서, 시약 플런저는 전송 메커니즘으로 기능한다.
*시약 플런저 (6214a), (6214b), (6214c)는 기구의 작동 조립체, 예컨대 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동 조립체 (3600)에 의해 접촉 및/또는 작동될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 시약 플런저 (6214a), (6214b), (6214c)는 작동기 조립체 (예를 들어, 작동기 조립체 (3400))의 일부를 유지시켜 작동기 조립체에 의한 시약 플런저 (6214a), (6214b), (6214c)의 왕복 이동을 용이하게 하도록 구성된 체류 메커니즘 (예를 들어, 돌출부, 스냅 링 등)을 포함할 수 있다.
PCR 모듈은 단리 모듈 (6100)의 용출 챔버 (6190)과 PCR 모듈 (6200)의 PCR 바이알 (6260)으로부터 및/또는 이들 사이에 물질을 전송하도록 구성된 전송 메커니즘 (6235)를 포함한다. 전송 메커니즘 (6235)는 펌프 공동 (6241) 내부에 배치된 전송 피스톤 (6240)을 포함한다. 전송 피스톤 (6240)이 도 22에서 화살표 (OO)로 나타낸 바와 같이 펌프 공동 (6241) 내부로 이동하는 경우, 진공 및/또는 양압이 PCR 부피 (6262) 내부에 생성된다. PCR 부피 (6262)와 용출 챔버 (6190) 사이의 이러한 압력 차이는, 용출 챔버 (6190)의 내용물의 적어도 일부가 전송 튜브 (6250) 및 통로 (6222)를 통해 PCR 부피 (6262)로 전송되게 한다 (예를 들어, 도 24 참조). 상기 방식에서, 물질 및/또는 샘플을 전송 메커니즘 (6235)의 작동에 의해 용출 챔버 (6190)과 PCR 부피 (6262) 사이에 첨가, 혼합 및/또는 이송할 수 있다. 전송 메커니즘 (6235)는 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동 조립체 (3600)에 의해 작동될 수 있다.
전송 피스톤 (6240) 및 펌프 공동 (6241)은 PCR 모듈 (6200) 내부의 임의의 적합한 위치에 있을 수 있다. 예를 들어, 전송 피스톤 (6240)이 실질적으로 PCR 바이알 (6260) 상부에 배치된 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 전송 피스톤 (6240)은 실질적으로 용출 챔버 (6190) 상부에 배치될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 하우징 (6210)은 용출 챔버 (6190) 및/또는 PCR 바이알 (6260)을 대기에 유체공학적으로 커플링시키는 1개 이상의 환기 통로를 규정한다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 벤트 중 임의의 것이 용출 챔버 (6190) 및/또는 PCR 바이알 (6260)으로부터의 샘플 및/또는 시약의 손실을 최소화 및/또는 방지하는 프릿을 포함할 수 있다.
사용시, 핵산을 상기 기재된 바와 같이 단리 모듈 (6100) 내부에서 단리 및 처리한 후, 전송 조립체 (6140c)를 통해 용출 챔버 (6190)으로 전송한다. 이어서, 자기 비드를 용출 완충액에 의해 핵산으로부터 제거 (또는 "세척")하고, 용출 챔버 (6190)으로부터 제거한다. 따라서, 용출 챔버 (6190)은 단리 및/또는 정제된 핵산을 함유한다. 몇몇 실시양태에서, 용출 완충액은 용출 챔버 (6190) 내부에 함유된다. 다른 실시양태에서, 용출 완충액은 PCR 모듈 (6200)의 시약 챔버 (예를 들어, 시약 챔버 (6213c)) 중 하나에 함유되고, 상기 기재된 바와 같이 용출 챔버 (6190)으로 전송된다. 한 실시양태에서, 용출 완충액은 분자 등급 물, 트리스 HCl (예를 들어, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM 또는 약 40 mM), 염화마그네슘 (예를 들어, 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM, 약 10 mM 또는 약 20 mM), 글리세롤 (예를 들어, 약 2％, 약 3％, 약 4％, 약 5％, 약 6％, 약 7％, 약 8％, 약 9％, 약 10％, 약 12％, 약 14％, 약 16％, 약 18％, 약 20％ 또는 약 25％)의 여과된 용액을 포함한다. 한 실시양태에서, 용출 완충액의 pH는 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 약 8.0, 약 8.1, 약 8.2, 약 8.3, 약 8.4, 약 8.5, 약 8.6, 약 8.7, 약 8.8, 약 8.9 또는 약 9.0이다. 또 다른 실시양태에서, 용출 완충액은 살균제를 포함하고, 예를 들어 상기 제공된 용출 완충액은 추가로 살균제를 포함한다. 한 실시양태에서, 용출 완충액은 또한 세척 완충액의 역할을 한다. 용출 챔버 (6190)에 대해 구체적으로 기재하였지만, 상술한 용출 완충액은 다른 실시양태에서 물질 (R1) 또는 (R2)로 존재한다.
몇몇 실시양태에서, 이어서 PCR 시약을 PCR 모듈 (6200)으로부터 용출 챔버 (6190)으로 이송한다. 보다 특히, 시약 플런저 (6214a), (6214b) 및/또는 (6214c)를 (예를 들어, 기구 (3002)에 의해) 작동시켜, 시약을 통로 (6221a), (6221b), (6221c)를 통해 용출 챔버 (6190)으로 투입한다. 이어서, PCR 샘플을 전송 튜브 (6250) 및 통로 (6222)를 통해 용출 챔버 (6190)으로부터 PCR 바이알 (6260)으로 이송한다. 특히, 전송 피스톤 (6240)을 작동시켜 PCR 모듈 (6200) 내부에 압력 차이를 발생시킴으로써, 상기 기재된 바와 같이 PCR 샘플을 용출 챔버 (6190)으로부터 PCR 바이알 (6260)으로 이송할 수 있다. 상기 방식에서, PCR 샘플 (단리된 핵산 및 PCR 시약)이 용출 챔버 (6190)에서 제조된다. (단리된 핵산을 PCR 바이알 (6260)으로 이송하고, 거기서 혼합을 수행하기보다는) 용출 챔버 (642) 내부에서 시약 및 핵산 샘플의 혼합을 수행하여 핵산의 추가 전송을 피한다. 상기 배열은 후-PCR 분석의 정확도를 개선시켜, 일부 경우에 분석이 사실상 반-정량적일 수 있다.
그러나, 다른 실시양태에서, PCR 샘플 (단리된 핵산 및 PCR 시약)을 PCR 바이알 (6260)에서 제조할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 예를 들어 PCR 시약을 PCR 바이알 (6260)에 예를 들어 동결건조된 형태로 저장할 수 있다. 단리된 핵산을 PCR 바이알 (6260)으로 이송하고, 동결건조된 PCR 시약과 혼합하여 PCR 바이알 (6260) 내부에서 시약을 재구성할 수 있다.
PCR 샘플이 PCR 바이알 (6260)에 있게 된 후, PCR 샘플을 (예를 들어, 기구 (3002)의 가열 조립체 (3700)을 통해) 열 순환시켜, 목적하는 증폭을 수행할 수 있다. 열 순환의 완료 후에 및/또는 열 순환 중에 PCR 샘플을 (예를 들어, 기구 (3002)의 광학 조립체 (3800)을 통해) 광학적으로 분석하여, 샘플을 분석할 수 있다. 기구 (3002)의 기재는 하기에서 제공된다.
도 25-33은 소정의 실시양태에 따른 카트리지 (7001)의 다양한 도면이다. 카트리지 (7001)의 소정의 특징은 카트리지 (6001)의 상응하는 특징과 유사하며, 따라서 하기에 기재하지 않는다. 적절한 경우, 카트리지 (6001)에 대해 상기 제시된 논의가 카트리지 (7001)의 논의에 포함된다. 예를 들어, 제2 하우징 (7160) 내부의 작동기 (예를 들어, 작동기 (7163a))가 제2 하우징 (6160) 내부의 작동기 (예를 들어, 작동기 (6163a))의 크기 및/또는 형태와 상이한 크기 및/또는 형태를 갖더라도, 제2 하우징 (6160) 내부의 작동기의 구조 및 기능의 여러 측면은 하우징 (7160) 내부의 작동기에 대한 것과 유사하다. 따라서, 작동기 (예를 들어, 작동기 (6160a))에 대해 상기 제시된 기재는 하기 기재된 작동기 (예를 들어, 작동기 (7160a))에 적용가능하다.
카트리지 (7001)은 함꼐 커플링되어 일체형 카트리지 (7001)을 형성하는 샘플 제조 (또는 단리) 모듈 (7100) 및 증폭 (또는 PCR) 모듈 (7200)을 포함한다. 커버 (7005)는 단리 모듈 (7100) 및 PCR 모듈 (7200)의 일부 주변에 배치된다. 1개 이상의 카트리지 (7001)이, 카트리지 (7001)을 조작, 작동 및/또는 이들과 상호작용하여 카트리지 (7001) 내부에 함유된 시험 샘플에 대해 핵산 단리, 전사 및/또는 증폭을 수행하도록 구성된 본원에서 논의된 유형의 임의의 적합한 기구 (예를 들어, 하기 기재된 기구 (3002) 참조) 내부에 배치될 수 있다.
도 26-28에 도시된 바와 같이, 단리 모듈 (7100)은 제1 하우징 (7110)과 커플링되고/거나 적어도 부분적으로 이들 내부에 있는 제1 (또는 단리) 하우징 (7110) 및 제2 (또는 시약) 하우징 (7160)을 포함한다. 제2 하우징 (7160)은 단리 과정에서 사용되는 시약 및/또는 다른 물질을 함유한 일련의 보유 챔버 (7163a), (7163b), (7163c) 및 (7163d)를 규정한다. 본원에 기재된 바와 같이, 보유 챔버는 프로테아제 (예를 들어, 프로테이나제 K), 거대 물질을 용해시키는 용해 용액, 용해 챔버 (7114) 내부에 존재하는 핵산 샘플을 자기적으로 하전시키는 결합 용액, 및 자기 하전된 핵산과 결합하여 단리 모듈 (7100) 및/또는 제1 하우징 (7110) 내부에서 핵산의 이송을 돕는 자기 비드의 용액을 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 상술한 상기 제공된 용액은 도 26-28에서 제공된 카트리지에서 사용된다.
각각의 보유 챔버 (7163a), (7163b), (7163c) 및 (7163d)는 여기에 이동가능하게 배치된 작동기를 포함한다. 보다 특히, 도 27 및 28에 도시된 바와 같이, 작동기 (7166a)는 보유 챔버 (7163a) 내부에 배치되고, 작동기 (7166b)는 보유 챔버 (7163b) 내부에 배치되며, 작동기 (7166c)는 보유 챔버 (7163c) 내부에 배치되고, 작동기 (7166d)는 보유 챔버 (7163d) 내부에 배치된다. 각각의 작동기 (7166a), (7166b), (7166c) 및 (7166d)는 상기 도시 및 기재된 작동기 (6166)과 유사하다 (예를 들어, 도 14 참조). 특히, 각각의 작동기 (7166a), (7166b), (7166c) 및 (7166d)는 도 28에서 화살표 (PP)로 나타낸 방향으로 이동시 물질을 챔버 (예를 들어, 챔버 (7163a))로부터 단리 모듈 (7100)의 또 다른 부분으로 이송하는 전송 메커니즘으로서 기능할 수 있다.
도 27에 도시된 바와 같이, 천공가능한 부재 (7170)은, 제2 하우징 (7160), 천공가능한 부재 (7170) 및 작동기 (7166a), (7166b), (7166c) 및 (7166d)의 내부 부분이 보유 챔버 (7163a), (7163b), (7163c) 및 (7163d)를 집합적으로 둘러싸고/거나 규정하도록 제2 하우징 (7160)의 일부 주변에 배치된다. 유사하게 언급하면, 제2 하우징 (7160), 천공가능한 부재 (7170) 및 작동기 (7166a), (7166b), (7166c) 및 (7166d)의 내부 부분은 시약 및/또는 물질이 저장될 수 있는 유체공학적으로 단리된 챔버 (7163a), (7163b), (7163c) 및 (7163d)를 집합적으로 규정한다. 천공가능한 부재 (7170)은 본원에 기재된 유형의 임의의 적합한 물질, 예컨대 임의 형태의 폴리프로필렌으로부터 구축될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 천공가능한 부재 (7170)은 이축 배향된 폴리프로필렌 (BOP)으로부터 구축될 수 있다.
제2 하우징 (7160)은 혼합 펌프 (7181)을 포함하고, 이를 (예를 들어, 기구 (3002)의 작동기 조립체 (3400)으로) 작동시켜 단리 모듈 (7100)의 일부 (예를 들어, 용해 챔버 (7114))와 함께 함유된 샘플, 시약 및/또는 다른 물질을 진탕, 혼합 및/또는 이들 내부에 난류 운동을 일으킬 수 있다.
도 26-28에 도시된 바와 같이, 제2 하우징 (7160)은 제1 하우징 (7110)에 의해 규정된 개구부 내부에 배치된다. 따라서, 제2 하우징 (7160)이 제1 하우징 (7110) 내부에 배치된 경우, 제2 하우징 (7160)의 일부는 용해 챔버 (7114)의 경계의 적어도 일부를 규정한다. 보다 특히, 제2 하우징 (7160)이 제1 하우징 (7110) 내부에 배치된 경우, 천공가능한 부재 (7170)은 용해 챔버 (7114)의 경계의 일부를 규정한다. 상기 배열은, 천공가능한 부재 (7170)의 일부가 피어싱, 천공, 절단 및/또는 파단될 때, 제2 하우징 (7160) 내부에 함유된 물질이 용해 챔버 (7114)로 이송되는 것을 가능하게 한다. 단리 모듈 (6100)과 관련하여 상기 기재된 바와 유사한 방식에서, 제2 하우징 (7160) 내부에 함유된 물질은 작동기 (7166a), (7166b), (7166c) 및 (7166d)의 작동시 제1 하우징 (7110)으로 이송될 수 있다.
*도 27 및 28에 도시된 바와 같이, 제1 하우징 (7110)은 제1 (또는 상부) 부분 (7112) 및 제2 (또는 하부) 부분 (7111)을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상부 부분 (7112)는 하부 부분 (7111)과 별개로 구축될 수 있고, 이어서 하부 부분 (7111)과 커플링되어 제1 하우징 (7110)을 형성한다. 제1 하우징은 용해 챔버 (7114), 2개의 세척 챔버 (7121) 및 (7122), 3개의 전송 조립체 루멘 (도 27 및 28에 도시되지 않음) 및 용출 챔버 (7190)을 규정한다. 또한, 제1 하우징 (7110)은 제2 하우징 (7160)의 일부가 배치된 단리 챔버 (7114)와 인접한 개구부를 규정한다.
도 26-28에 도시된 바와 같이, 단리 모듈 (7100)은 하우징 (7110)과 제거가능하게 커플링된 캡 (7118)을 포함한다. 사용시, 표적 핵산을 함유한 샘플, 예컨대 뇨, 혈액 및/또는 조직 샘플을 함유하는 여타 물질이 캡 (7118)의 제거시 충전 개구부 (7116)을 통해 용해 챔버 (7114)로 이송될 수 있다. 샘플을 임의의 적합한 메커니즘, 예컨대 샘플을 충전 개구부 (7116)을 통해 제1 챔버 (7114)로 피펫팅 또는 주입하여 용해 챔버 (7114)로 투입할 수 있다.
샘플을 용해 챔버 (7114)에 배치한 후, 세포 용해를 용이하게 하는 시약 및/또는 물질을 상기 기재된 바와 같이 용해 챔버 (7114)에 첨가할 수 있다. 또한, 샘플을 펌프 (7181)을 통해 진탕 및/또는 혼합하여 상기 기재된 바와 같이 용해 과정을 용이하게 할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 용해 챔버 (7114)의 내용물을 (예를 들어, 기구 (3002)와 관련하여 하기 도시 및 기재된 바와 같이 제3 가열 모듈 (3780)에 의해) 가열할 수 있다. 또한, 제1 하우징 (7110)의 제2 부분 (7111)은 음향 커플링 부분 (7182)를 포함한다. 따라서, 몇몇 실시양태에서, 음향 변환기 (도시되지 않음)의 적어도 일부는 음향 커플링 부분 (7182)와 접촉하여 배치될 수 있다. 상기 방식에서, 변환기에 의해 생성된 음향 및/또는 초음파 에너지는 음향 커플링 부분 (7182) 및 제1 하우징 (7110)의 측벽을 통해 용해 챔버 (7114)의 내부 용액으로 이송될 수 있다.
단리 모듈 (7100)은 도 26-28에서 전송 조립체 (7140a), 전송 조립체 (7140b) 및 전송 조립체 (7140c)로 도시된 일련의 전송 조립체 (또한 전송 메커니즘으로도 지칭됨)를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 전송 조립체는 물질 (예를 들어, 자기 하전된 입자 및 이에 부착된 단리된 핵산을 포함한 샘플의 일부)을 용해 챔버 (7114), 세척 챔버 (7121), 세척 챔버 (7122) 및 용출 챔버 (7190) 사이로 전송하도록 구성된다. 보다 특히, 전송 조립체 (7140)은 물질을 용해 챔버 (7114), 세척 챔버 (7121), 세척 챔버 (7122) 및 용출 챔버 (7190) 사이로 전송하면서, 단리 챔버 (7114), 세척 챔버 (7121), 세척 챔버 (7122) 및 용출 챔버 (7190)이 제1 하우징 (7110)에 의해 규정된 다른 챔버 (예를 들어, 인접한 세척 챔버)로부터 실질적인 유체공학적 단리를 유지하도록 구성된다. 전송 조립체 (7140a), (7140b) 및 (7140c)는 단리 모듈 (6100)과 관련하여 상기 도시 및 기재된 전송 조립체 (6140)과 구조 및 기능면에서 유사하므로, 하기에서 상세히 기재하지 않는다.
단리 모듈 (7100)은 각각 제1 하우징 (7110)의 상부 부분 (7112)와 커플링된 2개의 세척 완충액 모듈 (7130a) 및 (7130b)를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 세척 완충액 모듈 (7130a) 및 (7130b)는 물질 (예를 들어, 시약, 세척 완충액 용액, 미네랄 오일 및/또는 샘플에 추가될 임의의 다른 물질)을 함유하고, 작동시 상기 물질이 각각 세척 챔버 (7121) 및 세척 챔버 (7122)로 전송되도록 구성된다. 또한, 각각의 세척 완충액 모듈 (7130a) 및 (7130b)는, 세척 챔버 (7121) 및 세척 챔버 (7122) 각각의 내부에 유체 유동을 발생시켜, 이에 함유된 샘플의 일부의 세척 및/또는 혼합이 촉진되도록 구성된다. 유사하게 언급하면, 각각의 세척 완충액 모듈 (7130a) 및 (7130b)는 세척 챔버 (7121) 및 세척 챔버 (7122) 각각으로 에너지를 전송하도록 구성된다. 한 실시양태에서, 세척 완충액 모듈 (7130a) 및/또는 (7130b)는 분자 등급 물, 트리스 HCl (예를 들어, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM 또는 약 40 mM), 염화마그네슘 (예를 들어, 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM, 약 10 mM 또는 약 20 mM), 글리세롤 (예를 들어, 약 2％, 약 3％, 약 4％, 약 5％, 약 6％, 약 7％, 약 8％, 약 9％, 약 10％, 약 12％, 약 14％, 약 16％, 약 18％, 약 20％ 또는 약 25％)의 여과된 용액을 포함하는 세척 완충액을 포함한다. 한 실시양태에서, 세척 완충액의 pH는 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 약 8.0, 약 8.1, 약 8.2, 약 8.3, 약 8.4, 약 8.5, 약 8.6, 약 8.7, 약 8.8, 약 8.9 또는 약 9.0이다. 또 다른 실시양태에서, 세척 완충액은 살균제를 포함하고, 예를 들어 상기 제공된 세척 완충액은 추가로 살균제를 포함한다.
챔버 (7130a) 및/또는 (7130b)에 대해 구체적으로 기재하였지만, 바로 위에서 기재된 세척 완충액은 다른 실시양태에서 물질 (R1) 및/또는 (R2)로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 세척 완충액 모듈 (7130a) 및/또는 (7130b)는 분자 등급 물, 구아니딘 HCl (예를 들어, 약 0.7 mM, 약 0.8 mM, 약 0.81 mM, 약 0.82 mM, 약 0.83 mM, 약 0.84 mM, 약 0.85 mM, 약 0.9 mM, 약 1.0 mM), 트리스 HCl (예를 들어, 약 10 mM, 약 15 mM, 약 20 mM, 약 25 mM, 약 30 mM, 약 35 mM 또는 약 40 mM, 및 약 7.5, 약 8 또는 약 8.5의 pH를 가질 수 있음), 트리톤-X-100 (예를 들어, 약 0.25％, 약 0.5％, 약 0.75％, 약 1％), 트윈-20 (예를 들어, 약 0.25％, 약 0.5％, 약 0.75％, 약 1％), EDTA (예를 들어, 약 0.1 mM, 약 0.2 mM, 약 0.3 mM, 약 0.5 mM, 약 0.75 mM, 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM, 약 10 mM 또는 약 20 mM), 이소프로판올 (예를 들어, 약 10％, 약 20％, 약 30％, 약 40％, 약 50％, 약 60％)의 여과된 용액을 포함하는 세척 완충액을 포함한다. 한 실시양태에서, 용출 완충액의 pH는 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9, 약 8.0, 약 8.1, 약 8.2, 약 8.3, 약 8.4, 약 8.5, 약 8.6, 약 8.7, 약 8.8, 약 8.9 또는 약 9.0이다. 챔버 (7130a) 및/또는 (7130b)에 대해 구체적으로 기재하였지만, 바로 위에서 기재된 세척 완충액은 다른 실시양태에서 물질 (R1) 및/또는 (R2)로 존재한다.
세척 완충액 모듈 (7130a)는 하우징 (7137a) 내부에 이동가능하게 배치된 작동기 (7150a)를 포함한다. 하우징 (7137a)는, 세척 완충액 모듈 (7130a)가 세척 챔버 (7121)과 실질적으로 일직선이 되도록 제1 하우징 (7110)의 상부 부분 (7112)와 커플링된다. 특히, 하우징 (7137a)는 제1 하우징 (7110)의 상부 부분 (7112)의 커플링 부분 (7134a)에 의해 규정된 상응하는 개구부 내부에 배치되도록 구성된 한 쌍의 돌출부 (7133a)를 포함한다. 세척 완충액 모듈 (7130a)가 "스냅핏"에 의해 제1 하우징 (7110)과 커플링되는 것으로 도시되었지만, 다른 실시양태에서 세척 완충액 모듈 (7130a)는 임의의 적합한 방법, 예컨대 나사식 커플링, 기계적 체결장치 또는 유지장치, 화학적 결합 또는 접착, 죔쇠 핏, 용접 연결 등에 의해 제1 하우징 (7110)과 커플링될 수 있다.
작동기 (7150a)는 플런저 부분 (7151a), 피어싱 부분 (7152a) 및 맞물림 부분 (7153a)를 포함한다. 맞물림 부분 (7153a)는 작동기 조립체의 일부와 맞물리고/거나 제거가능하게 커플링되고/거나 이들 내부에 수용되어 본원에 기재된 바와 같이 하우징 (7137a) 내부의 작동기 (7150a)의 이동을 용이하게 하도록 구성된다. 작동기 (7150a)는 임의의 적합한 기구, 예컨대 도 47-51과 관련하여 하기 기재된 작동기 조립체 (3600)에 의해 조작 및/또는 작동될 수 있다.
작동기 (7150a)의 플런저 부분 (7151a)는 하우징 (7137a) 내부에 배치된다. 천공가능한 부재 (7135a)는, 플런저 부분 (7151a), 하우징 (7137a) 및 천공가능한 부재 (7135a)의 말단면이 물질이 배치된 부피를 집합적으로 규정하도록 하우징 (7137a)의 말단부 주변에 배치된다. 하우징 (7137a)의 플런저 부분 (7151a) 및 내부 표면은 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 형성하도록 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 플런저 부분 (7151a)는 밀봉 부재, o-링 등을 포함할 수 있다.
작동기 (7150a)가 도 28에서 화살표 (QQ)로 나타낸 방향으로 하우징 (7137a) 내부로 이동시, 작동기 (7150a)의 피어싱 부분 (7152a)는 천공가능한 부재 (7135a)의 일부를 천공시키고/거나 파단시키고/거나 절단하고/거나 파열시키도록 구성된다. 상기 방식에서, 작동기 (7150)의 이동은 챔버를 세척 챔버 (7121)과 유체 소통시킨다. 유사하게 언급하면, 세척 완충액 모듈 (7130a)는 작동기 (7150a)의 작동시 세척 챔버 (7121)과 선택적으로 유체 소통할 수 있다. 세척 완충액 모듈 (7130a) 내부의 물질이 세척 챔버 (7121)로 이송되는 경우, 작동기 (7150a)는 하우징 (7137a) 내부로 왕복 이동하여 세척 챔버 (7121)로 이송될 압력을 생성함으로써, 여기에 배치된 샘플 간의 및 샘플과의 세척, 혼합 및/또는 기타 상호작용을 촉진할 수 있다. 제1 하우징 (7110)의 상부 부분 (7112)는, 작동기 (7150a)에 의해 생성된 압력 에너지 및/또는 유동이 세척 챔버 (7121) 내부의 특정 영역을 향하도록 구성된 노즐 (7131a)를 포함한다.
세척 완충액 모듈 (7130b)는 하우징 (7137b) 내부에 이동가능하게 배치된 작동기 (7150b)를 포함한다. 하우징 (7137b)는, 세척 완충액 모듈 (7130b)가 세척 챔버 (7122)와 실질적으로 일직선이 되도록 제1 하우징 (7110)의 상부 부분 (7112)와 커플링된다. 특히, 하우징 (7137b)는 제1 하우징 (7110)의 상부 부분 (7112)의 커플링 부분 (7134b)에 의해 규정된 상응하는 개구부 내부에 배치되도록 구성된 한 쌍의 돌출부 (7133b)를 포함한다. 세척 완충액 모듈 (7130b)가 "스냅핏"에 의해 제1 하우징 (7110)과 커플링된 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 세척 완충액 모듈 (7130b)는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 나사식 커플링, 기계적 체결장치 또는 유지장치, 화학적 결합 또는 접착, 죔쇠 핏, 용접 연결 등에 의해 제1 하우징 (7110)과 커플링될 수 있다.
작동기 (7150b)는 플런저 부분 (7151b), 피어싱 부분 (7152b) 및 맞물림 부분 (7153b)를 포함한다. 맞물림 부분 (7153b)는 작동기 조립체의 일부와 제거가능하게 커플링되고/거나 그 내부에 수용되도록 맞물려 구성되어, 본원에 기재된 바와 같이 하우징 (7137b) 내부에서 작동기 (7150b)의 이동을 용이하게 한다. 작동기 (7150b)는 임의의 적합한 기구, 예컨대 도 47-51과 관련하여 하기 기재된 작동기 조립체 (3600)에 의해 조작 및/또는 작동될 수 있다.
작동기 (7150b)의 플런저 부분 (7151b)는 하우징 (7137b) 내부에 배치된다. 천공가능한 부재 (7135b)는, 플런저 부분 (7151b), 하우징 (7137b) 및 천공가능한 부재 (7135b)의 말단면이 집합적으로 물질이 배치된 부피를 규정하도록 하우징 (7137b)의 말단부 주변에 배치된다. 플런저 부분 (7151b) 및 하우징 (7137b)의 내부 표면은 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 형성하도록 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 플런저 부분 (7151b)는 밀봉 부재, o-링 등을 포함할 수 있다.
작동기 (7150b)의 피어싱 부분 (7152b)는, 작동기 (7150b)가 도 28에서 화살표 (QQ)로 나타낸 방향으로 하우징 (7137b) 내부로 이동시 천공가능한 부재 (7135b)의 일부를 천공시키고/거나 파단시키고/거나 절단하고/거나 파열시키도록 구성된다. 상기 방식에서, 작동기 (7150b)의 이동은 챔버를 세척 챔버 (7122)와 유체 소통시킨다. 유사하게 언급하면, 세척 완충액 모듈 (7130b)는 작동기 (7150b)의 작동시 세척 챔버 (7122)와 선택적으로 유체 소통할 수 있다. 세척 완충액 모듈 (7130b) 내부의 물질이 세척 챔버 (7122)로 이송된 후, 작동기 (7150b)는 하우징 (7137b) 내부로 왕복 이동하여 세척 챔버 (7122)로 이송될 압력을 생성함으로써, 여기에 배치된 샘플 간의 및 샘플과의 세척, 혼합 및/또는 기타 상호작용을 촉진할 수 있다. 제1 하우징 (7110)의 상부 부분 (7112)는 작동기 (7150b)에 의해 생성되는 압력 에너지 및/또는 유동이 세척 챔버 (7122) 내부의 특정 영역을 향하도록 구성된 노즐 (7131b)를 포함한다.
도 29-31에 도시된 바와 같이, 증폭 (또는 PCR) 모듈 (7200)은 제1 (또는 상부) 층 (7227) 및 제2 (또는 하부) 층 (7228)로부터 구축된 기판 (7220)을 포함한다. PCR 모듈 (7200)은 제2 층 (7228), 전송 메커니즘 (7235), 제1 시약 모듈 (7270a) 및 제2 시약 모듈 (7270b)와 커플링된 PCR 바이알 (7260)을 포함한다. PCR 바이알 (7260)은 하우징 (7210)의 제1 말단부 (7211)과 커플링되어, 샘플과 연관된 반응을 용이하게 하기 위해 샘플이 배치될 수 있는 부피 (7262)를 규정한다. PCR 바이알 (7260)은 샘플과 연관된 반응이 일어나는 것을 허용하는 방식으로 샘플을 함유하기 위한 임의의 적합한 용기일 수 있다. 또한, PCR 바이알 (7260)은 이러한 반응을 모니터링 (예를 들어, 상기 반응으로 인한 또는 상기 반응과 연관된 샘플 내부 분석물의 검출)하는 것을 허용하는 방식으로 샘플을 함유하기 위한 임의의 적합한 용기일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, PCR 바이알 (7260)의 적어도 일부는 여기서 일어나는 반응을 광학 시스템 (예를 들어, 본원에 기재된 기구 (3002)의 광학 조립체 (3800))으로 광학 모니터링하는 것이 가능하도록 실질적으로 투명할 수 있다.
도 32 및 33에 도시된 바와 같이, 증폭 모듈 (7200)은, 전송 튜브 (7250)의 적어도 일부가 단리 모듈 (7100)의 용출 챔버 (7190) 내부에 배치되도록 단리 모듈 (7100)의 제1 하우징 (7110)과 커플링된다. 상기 방식에서, 본원에 기재된 바와 같이, 용출 챔버 (7190) 내부에 배치된 단리된 핵산, 임의의 물질 및/또는 임의의 PCR 시약은 전송 튜브 (7250)을 통해 용출 챔버 (7190)으로부터 PCR 바이알 (7260)으로 이송될 수 있다. 보다 특히, 기판 (7220)은, PCR 모듈 (7200)이 단리 모듈 (7100)과 커플링시 PCR 바이알 (7260)을 용출 챔버 (7190)과 유체 소통시키는 유동 통로 (7222)를 규정한다. 도 30 및 31에 도시된 바와 같이, 유동 통로 (7222)의 일부는 기판 (7220)의 제2 층 (7228)의 전송 튜브 (7250) 및 전송 포트 (7229)에서 규정된다. 유동 통로 (7222)가 기판 (7220)의 제2 층 (7228)에 의해 주로 규정되는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 유동 통로 (7222)는 제1 층 (7227), 또는 제1 층 (7227) 및 제2 층 (7228) 둘 다의 일부에 의해 규정될 수 있다.
또한, 기판 (7220)은 유동 통로 (7223), 유동 통로 (7221a) 및 유동 통로 (7221b)를 규정한다. 본원에서 보다 상세히 기재된 바와 같이, 유동 통로 (7223)은 전송 메커니즘 (7235) 내부에 규정된 부피 (7237)이 전송 포트 (7229)를 통해 PCR 바이알 (7260)과 유체 소통하도록 구성된다. 유동 통로 (7221a)는 시약 모듈 (7270a)에 의해 규정된 부피가 전송 튜브 (7250)을 통해 용출 챔버 (7190)과 유체 소통하도록 구성된다. 유동 통로 (7221b)는 시약 모듈 (7270b)에 의해 규정된 부피가 전송 포트 (7229) 및/또는 통로 (7222)의 일부를 통해 PCR 바이알 (7260)과 유체 소통하도록 구성된다. 유동 통로 (7223), 유동 통로 (7221a) 및/또는 유동 통로 (7221b) 중 임의의 것이 제1 층 (7227), 제2 층 (7228), 또는 제1 층 (7227) 및 제2 층 (7228) 둘 다의 일부에 의해 규정될 수 있다.
PCR 모듈 (7200)은 각각 기판 (7220)의 상부 층 (7227)과 커플링된 2개의 시약 모듈 (7270a) 및 (7270b)를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 시약 모듈 (7270a) 및 (7270b)는 각각 물질 (R1) 및 (R2)를 함유한다. 시약 모듈 (7270a)는 물질 (R1)이 본원에 기재된 바와 같이 유동 통로 (7221a)를 통해 용출 챔버 (7190)으로 이송되도록 구성된다. 시약 모듈 (7270b)는 물질 (R2)가 본원에 기재된 바와 같이 유동 통로 (7221b)를 통해 PCR 바이알 (7260)으로 이송되도록 구성된다. 상기 방식에서, 각각의 시약 모듈 (7270a) 및 (7270b)는 시약 저장 디바이스 및 전송 메커니즘으로서 기능한다.
물질 (R1) 및 (R2)는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 시약, 용출 완충액 용액, 세척 완충액 용액, 미네랄 오일 및/또는 샘플에 첨가될 임의의 다른 물질일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 물질 (R1)은 용출 완충액 및 미네랄 오일을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 물질 (R2)는 PCR 바이알 (7260) 내부에서 PCR 과정을 용이하게 하는 반응 시약을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, PCR 마스터 믹스는, 물질 (R2) 및/또는 물질 (R1)과 표적 샘플의 혼합물을 첨가하여 동견건조된 마스터 믹스를 재구성함으로써 PCR 과정을 용이하게 하도록 동결건조된 상태로 PCR 바이알 (7260) 내부에 배치될 수 있다.
예를 들어, HSV가 PCR을 통해 증폭되는 한 실시양태에서, 마스터 믹스는 HSV1 및/또는 HSV2 서열에 특이적인 HSV1 및 HSV2 프라이머, 검출 프로브 (예를 들어, 5'-말단에 형광단 및 MGB를, 3'-말단에 비-형광 소광제를 포함하는 혼성화 올리고뉴클레오티드 프로브), 및 내부 조절 프라이머 및 프로브, KCl (예를 들어, 약 40 mM, 약 50 mM, 약 60 mM, 약 70 mM), 만니톨 (예를 들어, 약 70 mM, 약 80 mM, 약 90 mM, 약 100 mM, 약 110 mM, 약 120 mM), BSA (예를 들어, 약 0.1 mg/mL, 약 0.5 mg/mL, 약 1 mg/mL), dNTP (예를 들어, 약 0.2 mM, 약 0.3 mM, 약 0.4 mM, 약 0.5 mM, 약 1 mM), Taq 폴리머라제 (예를 들어, 약 0.1 U/μL, 약 0.2 U/μL, 약 0.3 U/μL)를 포함하는 동결건조된 펠렛이다.
또 다른 실시양태에서, 마스터 믹스는 3개의 표적 및 내부 대조군에 대해 멀티플렉스 PCR을 수행하는 동결건조된 시약을 포함한다. 추가 실시양태에서, 표적 핵산은 인플루엔자 A에 특이적인 핵산, 인플루엔자 B에 특이적인 핵산 및 RSV에 특이적인 핵산이다. 추가 실시양태에서, 멀티플렉스 반응은, 예를 들어 각각의 표적 서열에 특이적인 혼성화 올리고뉴클레오티드 프로브를 제공함으로써 실시간으로 모니터링되고, 여기서 각각의 프로브는 5'-말단에 형광단 및 MGB를, 3'-말단에 비-형광 소광제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 동결건조된 마스터 믹스는 PCR 및 역전사효소 반응 둘 다를 위한 시약을 포함한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 동결건조된 마스터 믹스는 제1 가닥 cDNA 합성 및 PCR을 수행하기 위해서 역전사효소 및 Taq 폴리머라제 효소 둘 다, dNTP, RNase 억제제, KCl, BSA 및 프라이머를 포함한다.
마스터 믹스는 증폭시킬 표적에 따라 상이한 프라이머 및 프로브를 포함한다. 각각의 표적은 특이적인 프라이머 및 프로브 세트와 연관될 것이며, 프라이머 및 프로브 세트는 상술한 다른 PCR 시약과 함께 동결건조되어 동결건조된 마스터 믹스를 형성할 수 있다. 또한, 성분의 농도는 증폭시킬 특정 표적 및 다수의 표적이 증폭될 지 여부에 따라 다양할 것이다.
시약 모듈 (7270a)는 하우징 (7277a) 내부에 이동가능하게 배치된 작동기 (7280a)를 포함한다. 하우징 (7277a)는, 시약 모듈 (7270a)가 통로 (7221a), 전송 튜브 (7250) 및/또는 용출 챔버 (7190)과 실질적으로 일직선이 되도록 기판 (7220)의 상부 층 (7227)과 커플링된다. 도 29에 나타낸 바와 같이, 하우징 (7277a)는 기판 (7220)의 상부 층 (7227)의 커플링 부분 (7234a)에 의해 규정된 상응하는 개구부 내부에 배치되도록 구성된 한 쌍의 돌출부 (7273a)를 포함한다. 시약 모듈 (7270a)가 "스냅핏"에 의해 기판 (7220)과 커플링된 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 시약 모듈 (7270a)는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 나사식 커플링, 기계적 체결장치 또는 유지장치, 화학적 결합 또는 접착, 죔쇠 핏, 용접 연결 등에 의해 기판 (7220)과 커플링될 수 있다.
작동기 (7280a)는 플런저 부분 (7281a), 피어싱 부분 (7282a) 및 맞물림 부분 (7283a)를 포함한다. 맞물림 부분 (7283a)는 작동기 조립체의 일부와 제거가능하게 커플링되고/거나 그 내부에 수용되도록 맞물려 구성되어 본원에 기재된 바와 같이 하우징 (7277a) 내부에서 작동기 (7280a)의 이동을 용이하게 한다. 작동기 (7280a)는 임의의 적합한 기구, 예컨대 도 47-51과 관련하여 하기 기재된 작동기 조립체 (3600)에 의해 조작 및/또는 작동될 수 있다.
작동기 (7280a)의 플런저 부분 (7281a)는 하우징 (7277a) 내부에 배치된다. 천공가능한 부재 (7275a)는, 플런저 부분 (7281a), 하우징 (7277a) 및 천공가능한 부재 (7275a)의 말단면이 집합적으로 물질 (R1)이 배치된 부피를 규정하도록 하우징 (7277a)의 말단부 주변에 배치된다. 플런저 부분 (7281a) 및 하우징 (7277a)의 내부 표면은 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 형성하도록 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 플런저 부분 (7281a)는 밀봉 부재, o-링 등을 포함할 수 있다.
작동기 (7280a)의 피어싱 부분 (7282a)는, 작동기 (7280a)가 도 31에서 화살표 (SS)로 나타낸 방향으로 하우징 (7277a) 내부에서 이동시 천공가능한 부재 (7275a)의 일부를 천공시키고/거나 파단시키고/거나 절단하고/거나 파열시키도록 구성된다. 상기 방식에서, 작동기 (7280a)의 이동은 부피를 통로 (7221a) 및 이에 따라 용출 챔버 (7190)과 유체 소통시킨다. 유사하게 언급하면, 시약 모듈 (7270a)는 작동기 (7280a)의 작동시 용출 챔버 (7190)과 선택적으로 유체 소통할 수 있다.
시약 모듈 (7270b)는 하우징 (7277b) 내부에 이동가능하게 배치된 작동기 (7280b)를 포함한다. 하우징 (7277b)는, 시약 모듈 (7270b)가 실질적으로 통로 (7221b)와 일직선이 되도록 기판 (7220)의 상부 층 (7227)과 커플링된다. 도 29에 도시된 바와 같이, 하우징 (7277b)는 기판 (7220)의 상부 층 (7227)의 커플링 부분 (7234b)에 의해 규정된 상응하는 개구부 내부에 배치되도록 구성된 한 쌍의 돌출부 (7273b)를 포함한다. 시약 모듈 (7270b)가 "스냅핏"에 의해 기판 (7220)과 커플링되는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 시약 모듈 (7270b)는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 나사식 커플링, 기계적 체결장치 또는 유지장치, 화학적 결합 또는 접착, 죔쇠 핏, 용접 연결 등에 의해 기판 (7220)과 커플링될 수 있다.
작동기 (7280b)는 플런저 부분 (7281b), 피어싱 부분 (7282b) 및 맞물림 부분 (7283b)를 포함한다. 맞물림 부분 (7283b)는 작동기 조립체의 일부와 제거가능하게 커플링되고/거나 그 내부에 수용되도록 맞물려 구성되어, 본원에 기재된 바와 같이 하우징 (7277b) 내부에서 작동기 (7280b)의 이동을 용이하게 한다. 작동기 (7280b)는 임의의 적합한 기구, 예컨대 도 47-51과 관련하여 하기 기재된 작동기 조립체 (3600)에 의해 조작 및/또는 작동될 수 있다.
작동기 (7280b)의 플런저 부분 (7281b)는 하우징 (7277b) 내부에 배치된다. 천공가능한 부재 (7275b)는, 플런저 부분 (7281b), 하우징 (7277b) 및 천공가능한 부재 (7275b)의 말단면이 집합적으로 물질 (R2)가 배치된 부피를 규정하도록 하우징 (7277b)의 말단부 주변에 배치된다. 플런저 부분 (7281b) 및 하우징 (7277b)의 내부 표면은 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 형성하도록 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 플런저 부분 (7281a)는 밀봉 부재, o-링 등을 포함할 수 있다.
작동기 (7280b)의 피어싱 부분 (7282b)는, 작동기 (7280b)가 도 31에서 화살표 (SS)로 나타낸 방향으로 하우징 (7277b) 내부에서 이동시 천공가능한 부재 (7275b)의 일부를 천공시키고/거나 파단시키고/거나 절단하고/거나 파열시키도록 구성된다. 상기 방식에서, 작동기 (7280b)의 이동은 부피를 통로 (7221b) 및 이에 따라 PCR 챔버 (7260)과 유체 소통시킨다.
PCR 모듈 (7200)은 단리 모듈 (7100)의 용출 챔버 (7190)과 PCR 모듈 (7200)의 PCR 바이알 (7260)으로부터 및/또는 이들 사이에 물질을 전송하도록 구성된 전송 메커니즘 (7235)를 포함한다. 본원에 기재된 바와 같이, 전송 메커니즘 (7235)는 또한, 물질이 함유될 수 있는 부피 (7237)을 규정하고 상기 부피 (7237)이 PCR 바이알 (7260)과 선택적으로 유체 소통하도록 구성된다. 상기 방식에서, 전송 메커니즘 (7235)는 또한 유동 제어 메커니즘으로서 작동한다.
전송 메커니즘 (7235)는 하우징 (7236) 내부에 배치된 작동기 (7240)을 포함한다. 하우징 (7236)은 기판 (7220)의 상부 층 (7227)과 커플링되고/하거나 이들의 일부이다. 하우징 (7236)은 물질, 예컨대 미네랄 오일이 저장될 수 있는 부피 (7237)을 규정한다. 천공가능한 부재를 포함하는 것으로 나타내지 않았지만, 다른 실시양태에서, 부피 (7237)의 일부는 본원에 기재된 바와 같이 천공가능한 부재로 둘러싸이고/거나 이들에 의해 유체공학적으로 단리될 수 있다.
작동기 (7240)은 플런저 부분 (7241), 밸브 부분 (7242) 및 맞물림 부분 (7243)을 포함한다. 맞물림 부분 (7243)은 작동기 조립체의 일부와 제거가능하게 커플링되고/거나 그 내부에 수용되도록 맞물려 구성되어, 본원에 기재된 바와 같이 하우징 (7236) 내부에서 작동기 (7240)의 이동을 용이하게 한다. 작동기 (7240)은 임의의 적합한 기구, 예컨대 도 47-51과 관련하여 하기 기재된 작동기 조립체 (3600)에 의해 조작 및/또는 작동될 수 있다.
작동기 (7240)의 플런저 부분 (7241)은 하우징 (7236) 내부에 배치된다. 플런저 부분 (7241) 및 하우징 (7236)의 내부 표면은 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 형성하도록 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 플런저 부분 (7241)은 밀봉 부재, o-링 등을 포함할 수 있다. 또한, 밀봉부 (7244)는 하우징 (7236)의 상부 부분에 배치된다.
작동기 (7240)은 하우징 (7236) 내부에서 제1 위치 (도 30) 및 제2 위치 (도 31) 사이로 이동하도록 구성된다. 작동기 (7240)이 제1 위치에 있는 경우, 작동기 (7240)의 밸브 부분 (7242)는, 부피 (7237)이 유동 통로 (7223) 및/또는 PCR 바이알 (7260)으로부터 실질적으로 유체공학적으로 단리되도록 유동 통로 (7223) 내부에 적어도 부분적으로 배치된다. 유사하게 언급하면, 작동기 (7240)이 제1 위치에 있는 경우, 밸브 부분 (7242)의 일부는 상부 층 (7227)과 접촉하여 실질적으로 유체-미통과 및/또는 밀폐 밀봉부를 생성한다. 작동기 (7250)이 도 31에서 화살표 (RR)로 나타낸 방향으로 하우징 (7236) 내부에서 이동하는 경우, 밸브 부분 (7242)는 상부 층 (7227)과 떨어져 일정한 간격을 갖고/거나 유동 통로 (7223)으로부터 제거됨으로써, 부피 (7237)을 통로 (7223) 및 이에 따라 PCR 챔버 (7260)과 유체 소통시킨다. 상기 방식에서, 작동기 (7240)의 이동시 부피 (7237) 내부의 물질은 PCR 바이알 (7260)에 의해 규정된 PCR 부피 (7262)로 이송될 수 있다.
또한, 작동기 (7240)이 도 31에서 화살표 (RR)로 나타낸 바와 같이 하우징 (7236) 내부에서 이동하는 경우, PCR 바이알 (7260)의 PCR 부피 (7262) 내부에 진공이 생성된다. PCR 부피 (7262)와 용출 챔버 (7190) 사이의 이러한 압력 차이로 용출 챔버 (7190)의 내용물의 적어도 일부가 전송 튜브 (7250) 및 통로 (7222)를 통해 PCR 부피 (7262)로 전송된다 (예를 들어, 도 24 참조). 상기 방식에서, 물질 및/또는 샘플을 전송 메커니즘 (7235)의 작동에 의해 용출 챔버 (7190)과 PCR 부피 (7262) 사이로 첨가, 혼합 및/또는 이송할 수 있다. 전송 메커니즘 (7235)는 임의의 적합한 메커니즘, 예를 들어 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동 조립체 (3600)에 의해 작동될 수 있다.
사용시, 하나 이상의 표적 핵산 또는 핵산의 집단은 상기 기재된 바와 같이 단리 모듈 (7100) 내부에서 단리 및 처리된 후, 전송 조립체 (7140c)를 통해 용출 챔버 (7190)으로 전송된다. 이어서, 시약 모듈 (7270a)를 작동시켜 물질 (R1)을 용출 챔버 (7190)으로 이송시킬 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 시약 모듈 (7270a)를 작동시켜 용출 완충액 및 미네랄 오일을 함유한 용액을 용출 챔버 (7190)으로 이송시킬 수 있다. 이어서, 자기 비드를 용출 완충액에 의해 핵산으로부터 제거 (또는 "세척")하고, (예를 들어, 전송 조립체 (7140c)에 의해) 용출 챔버 (7190)으로부터 제거한다. 따라서, 용출 챔버 (7190)은 단리 및/또는 정제된 핵산을 함유한다.
시약 모듈 (7270b)를 작동시켜 물질 (R2)를 PCR 부피 (7262)로 이송할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 시약 모듈 (7270b)를 작동시켜 다양한 반응 시약을 함유하는 용액을 PCR 바이알 (7260)으로 이송시킬 수 있다. 몇몇 실시양태에서, PCR 바이알 (7260)은 추가의 시약 및/또는 물질, 예컨대 PCR 마스터 믹스를 동결건조된 상태로 함유할 수 있다. 따라서, 물질 (R2)가 PCR 바이알 (7260)으로 이송된 경우, 동결건조된 내용물은 반응 준비시 재구성될 수 있다.
표적 샘플 (S)를 (상기 기재된 시약 모듈 (7270b)의 작동 전 또는 후에) 전송 튜브 (7250) 및 통로 (7222)를 통해 용출 챔버 (7190)으로부터 PCR 바이알 (7260)으로 이송할 수 있다. 특히, 전송 메커니즘 (7235)의 작동기 (7240)을 작동시켜 PCR 모듈 (7200) 내부에 압력 차이를 생성함으로써, PCR 샘플을 상기 기재된 바와 같이 통로 (7222)를 통해 용출 챔버 (7190)으로부터 PCR 바이알 (7260)으로 이송할 수 있다. 상기 방식에서, PCR 샘플 (단리된 핵산 및 PCR 시약)은 용출 챔버 (7190)에서 부분적으로 제조될 수 있다. 또한, 전송 메커니즘 (7235)의 작동시, 여기서 규정된 부피 (7237)은 상기 기재된 바와 같이 통로 (7223)을 통해 PCR 부피 (7262)와 유체 소통한다. 따라서, 몇몇 실시양태에서, 추가 물질 (예를 들어, 미네랄 오일)이 샘플 전송 운전과 동일한 운전을 통해 PCR 바이알에 첨가될 수 있다.
PCR 샘플이 PCR 바이알 (7260)에 있게 된 후, PCR 샘플 (S)의 적어도 일부를 (예를 들어, 기구 (3002)의 가열 조립체 (3700)을 통해) 열 순환시켜 목적하는 증폭을 수행할 수 있다. 열 순환이 완료된 후 및/또는 열 순환 중에 (예를 들어, 기구 (3002)의 광학 조립체 (3800)을 통해) PCR 샘플을 광학적으로 분석하여, 샘플을 분석할 수 있다. 다르게는, 도처에 기재된 바와 같이, PCR 샘플을 PCR 중에 예를 들어 각각 MGB 및 형광단과 접합된 DNA 혼성화 프로브를 이용하여 광학적으로 분석할 수 있다. 기구 (3002), 및 카트리지를 조작하기에 적합한 다른 기구의 기재는 하기에 제공된다.
본원에 기재된 카트리지 중 임의의 것을 임의의 적합한 기구로 조작 및/또는 작동시켜 카트리지 내부에 함유된 샘플에 대한 단리 공정 및/또는 반응을 수행할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 카트리지 중 임의의 것을 기구로 조작 및/또는 작동시켜 카트리지 내부의 시험 샘플에 대해 실시간 핵산 단리 및 증폭을 수행할 수 있다. 상기 방식에서, 시스템 (예를 들어, 카트리지, 또는 일련의 카트리지 및 기구)을 여러 다양한 검정, 예컨대 비인두 시료로부터 인플루엔자 (Flu) A, Flu B 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)의 빠른 검출에 사용할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 기구는 본원에 도시 및 기재된 유형의 카트리지에 의해 규정된 반응 챔버에 함유된 샘플에서의 반응을 용이하게 하고/거나, 일으키고/거나, 지지하고/거나 촉진하도록 구성될 수 있다. 이러한 기구는 또한 광학 조립체를 포함하여 반응 전에, 중에 및/또는 후에 샘플 내부에서 하나 이상의 상이한 물질 및/또는 분석물을 검출할 수 있다. 예를 들어, 도 34는 소정 실시양태에 따른 기구 (1002)의 모식도이다. 기구 (1002)는 블록 (1710), 제1 광학 부재 (1831), 제2 광학 부재 (1832) 및 광학 조립체 (1800)을 포함한다. 블록 (1710)은 샘플 (S)를 함유하는 반응 용기 (260)의 적어도 일부 (261)을 수용하도록 구성된 반응 부피 (1713)을 규정한다. 반응 용기 (260)은 샘플 (S)와 연관된 반응이 일어나는 것을 허용하는 방식으로 샘플 (S)를 함유하기 위한 임의의 적합한 용기일 수 있다. 또한, 반응 용기 (260)은 이러한 반응을 모니터링 (예를 들어, 상기 반응으로 인한 또는 상기 반응과 연관된 샘플 (S) 내부 분석물의 검출)하는 것을 허용하는 방식으로 샘플 (S)를 함유하기 위한 임의의 적합한 용기일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 반응 용기 (260)은 PCR 바이알, 시험관 등일 수 있다. 또한, 몇몇 실시양태에서, 반응 용기 (260)의 적어도 일부 (261)은 실질적으로 투명하여, 여기서 일어나는 반응을 광학 모니터링할 수 있다.
블록 (1710)은 반응 용기 (260)에서 샘플 (S)과 연관된 반응을 용이하게 하고/거나, 일으키고/거나, 지지하고/거나 촉진하기 위한 임의의 적합한 메커니즘과 커플링될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 블록 (1710)은 반응 용기 (260) 내 샘플 (S)를 순환 가열하기 위한 메커니즘을 포함할 수 있다. 상기 방식에서, 블록 (1710)은 샘플 (S)의 열-유도 반응, 예컨대 PCR 과정을 일으킬 수 있다. 다른 실시양태에서, 블록 (1710)은 하나 이상의 물질을 반응 용기 (260)으로 투입하기 위한 메커니즘과 커플링되고/거나 이를 포함하여, 샘플 (S)와 연관된 화학 반응을 일으킬 수 있다.
반응 부피 (1713)은 반응 챔버 (260)의 일부 (261)을 함유하기 위한 임의의 적합한 크기 및/또는 형태를 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 반응 부피 (1713)의 모양은 실질적으로 반응 챔버 (260)의 일부 (261)의 모양과 상응할 수 있다 (예를 들어, 도 34에 도시된 바와 같음). 그러나, 다른 실시양태에서, 반응 부피 (1713)의 모양은 반응 챔버 (260)의 일부 (261)의 모양과 유사하지 않을 수 있다. 반응 챔버 (260)의 일부 (261)이 반응 부피 (1713)을 규정하는 블록 (1710)의 측벽으로부터 떨어져 간격을 둔 것으로 도 34에 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 반응 챔버 (260)의 일부 (261)은 블록 (1710)의 일부와 접촉할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 반응 부피 (1713)은 반응 챔버 (260)의 일부 (261)과 블록 (1710)의 일부 (예를 들어, 측벽) 사이에 배치된 물질 (예를 들어, 염 수용액, 열 전도성 겔 등)을 함유할 수 있다.
블록 (1710)이 반응 부피 (1713) 내부에 반응 챔버 (260)의 일부 (261)만을 함유하는 것으로 도 34에 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 블록 (1710)은, 전체 반응 챔버 (260)이 반응 부피 (1713) 내부에 수용되도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 블록 (1710)은 반응 부피 (1713) 내부에 실질적으로 전체 반응 챔버 (260)을 유지시키는 커버 또는 다른 메커니즘 (도 34에 도시하지 않음)을 포함할 수 있다. 또한, 몇몇 실시양태에서, 블록 (1710)은 실질적으로 전체 반응 챔버 (260)을 둘러쌀 수 있다. 다른 실시양태에서, 블록 (1710)은 실질적으로 반응 부피 (1713) 내부에 배치된 반응 챔버 (260)의 일부 (261)을 둘러쌀 수 있다.
도 34에 도시된 바와 같이, 제1 광학 부재 (1831)은, 제1 광학 부재 (1831)이 반응 부피 (1713)과 광학 소통되도록 블록 (1710) 내부에 적어도 부분적으로 배치된다. 상기 방식에서, 광선 (및/또는 광 신호)은 제1 광학 부재 (1831)을 통해 반응 부피 (1713)과 블록 (1710)의 외부 영역 사이로 이송될 수 있다. 제1 광학 부재 (1831)은 광선이 이송될 임의의 적합한 구조, 디바이스 및/또는 메커니즘일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제1 광학 부재 (1831)은 광선을 이송하는 임의의 적합한 광학 섬유, 예컨대 다중 모드 섬유 또는 단일 모드 섬유일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 광학 부재 (1831)은 광선을 변경 및/또는 변형하도록 구성된 메커니즘, 예를 들어 광 증폭기, 광 신호 변환기, 렌즈, 광학 필터 등을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제2 광학 부재 (1832)는 광선을 생성하도록 구성된 발광 다이오드 (LED), 레이저 또는 다른 디바이스를 포함할 수 있다.
제2 광학 부재 (1832)는, 제2 광학 부재 (1832)가 반응 부피 (1713)과 광학 소통하도록 블록 (1710) 내부에 적어도 부분적으로 배치된다. 상기 방식에서, 광선 (및/또는 광 신호)은 제2 광학 부재 (1832)를 통해 반응 부피 (1713)과 블록 (1710)의 외부 영역 사이로 이송될 수 있다. 제2 광학 부재 (1832)는 광선이 이송될 임의의 적합한 구조, 디바이스 및/또는 메커니즘일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 광학 부재 (1832)는 광선을 이송하는 임의의 적합한 광학 섬유, 예컨대 다중 모드 섬유 또는 단일 모드 섬유일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 광학 부재 (1832)는 광선을 변경 및/또는 변형하도록 구성된 메커니즘, 예를 들어 광 증폭기, 광 신호 변환기, 렌즈, 광학 필터 등을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제2 광학 부재 (1832)는 광선을 수용 및/또는 검출하도록 구성된 광 다이오드 또는 다른 디바이스를 포함할 수 있다.
광학 조립체 (1800)은 여기 모듈 (1860) 및 검출 모듈 (1850)을 포함한다. 여기 모듈 (1860)은 일련의 여기 광선 (및/또는 광 신호, 도 34에 도시되지 않음)을 생성하도록 구성된다. 따라서, 여기 모듈 (1860)은 일련의 여기 광선, 예컨대 레이저, 하나 이상의 발광 다이오드 (LED), 섬광등 등을 생성하기 위한 임의의 적합한 디바이스 및/또는 메커니즘을 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 여기 모듈 (1860)에 의해 생성된 각각의 광선은, 여기 모듈 (1860)에 의해 생성된 각각의 다른 광선과 실질적으로 동일한 특성 (예를 들어, 파장, 진폭 및/또는 에너지)을 가질 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 여기 모듈 (1860)에 의해 생성된 제1 광선은 여기 모듈 (1860)에 의해 생성된 다른 광선 중 하나와 상이한 특성 (예를 들어, 파장, 진폭 및/또는 에너지)을 가질 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 여기 모듈 (1860)은 일련의 LED를 포함할 수 있고, 이들 각각은 다른 LED에 의해 생성된 광선과 상이한 파장을 갖는 광선을 생성하도록 구성된다.
검출 모듈 (1850)은 일련의 방출 광선 (및/또는 광 신호, 도 34에 도시하지 않음)을 수용하도록 구성된다. 따라서, 검출 모듈 (1850)은 임의의 적합한 광 검출기, 예컨대 광학 검출기, 광 저항기, 광 전지, 광 다이오드, 광전관, CCD 카메라 등을 포함할 수 있다. 방출 광선은 임의의 적합한 공급원, 예컨대 샘플 (S)의 구성성분의 여기에 의해 생성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 검출 모듈 (1850)은 각각의 광선이 각각의 다른 방출 광선과 동일한 특성 (예를 들어, 파장, 진폭 및/또는 에너지)을 갖는지 여부에 상관 없이 각각의 방출 광선을 선택적으로 수용하도록 구성될 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 검출 모듈 (1850)은 광선의 특정 특성 (예를 들어, 파장, 진폭 및/또는 에너지)에 기초하여 각각의 방출 광선을 선택적으로 수용하도록 구성될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 검출 모듈 (1850)은 일련의 광 검출기를 포함할 수 있고, 이들 각각은 다른 광 검출기에 의해 수용된 광선과 상이한 파장을 갖는 광선을 수용하도록 구성된다.
도 34에 도시된 바와 같이, 제1 광학 부재 (1831) 및 제2 광학 부재 (1832)는 광학 조립체 (1800)과 커플링된다. 상기 방식에서, 일련의 여기 광선 각각은 반응 부피 (1713) 및/또는 반응 용기 (260)의 일부 (261)로 이송될 수 있고, 일련의 방출 광선 각각은 반응 부피 (1713) 및/또는 반응 용기 (260)의 일부 (261)로부터 수용될 수 있다. 보다 특히, 제1 광학 부재 (1831)은, 여기 모듈 (1860)에 의해 생성된 일련의 여기 광선이 반응 부피 (1713) 및/또는 반응 용기 (260)의 일부 (261)로 이송될 수 있도록 여기 모듈 (1860)과 커플링된다. 유사하게, 제2 광학 부재 (1832)는, 복수개의 방출 광선 각각이 반응 부피 (1713) 및/또는 반응 용기 (260)의 일부 (261)로부터 수용될 수 있도록 검출 모듈 (1850)과 커플링된다.
여기 모듈 (1860)에 의해 생성된 일련의 광선은 제1 광학 부재 (1831)에 의해서 및 제1 광 경로 (1806)에 따라 반응 부피 (1713) 및/또는 반응 용기 (260)의 일부 (261)로 이송된다. 따라서, 여기 모듈 (1860)에 의해 생성된 일련의 광선 각각은 실질적으로 일정한 위치에서 반응 부피 (1713) 및/또는 반응 용기 (260)의 일부 (261)로 이송된다. 유사하게, 검출 모듈 (1850)에 의해 수용된 일련의 광선은 제2 광학 부재 (1832)에 의해서 및 제2 광 경로 (1807)에 따라 반응 부피 (1713) 및/또는 반응 용기 (260)의 일부 (261)로부터 수용된다. 따라서, 검출 모듈 (1850)에 의해 수용된 일련의 광선 각각은 실질적으로 일정한 위치에서 반응 부피 (1713) 및/또는 반응 용기 (260)의 일부 (261)로부터 수용된다. 여기 광선 및 방출 광선을 각각 반응 부피 (1713) 내부의 일정한 위치에서 이송 및 수용함에 따라, 여러 다양한 위치로부터의 여기 광선의 이송 및 여러 다양한 위치로부터의 방출 광선이 수용과 연관된 다중 채널 분석 내부의 검출 변화도는 감소할 수 있다.
또한, 블록 (1710) 내부에 제1 광학 부재 (1831) 및 제2 광학 부재 (1832)를 포함함에 따라, 반응 부피 (1713)에 대한 제1 광학 부재 (1831) (및 제1 광 경로 (1806))의 위치 및/또는 제2 광학 부재 (1832) (및 제2 광 경로 (1807))의 위치는 일정하다. 또한, 상기 배열은 제1 광학 부재 (1831), 제2 광학 부재 (1832) 및/또는 반응 부피 (1713) 사이의 상대적 이동을 최소화 및/또는 제거하여 광 경로 및/또는 광학 부재와 연관된 시험-대-시험 검출 변화도를 감소시킬 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 일련의 여기 광선은 순차적으로 반응 부피 (1713)으로 이송될 수 있고, 일련의 방출 광선은 순차적으로 반응 부피 (1713)으로부터 수용될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 여기 모듈 (1860)은 순차적 (또는 시간이 정해진) 방식으로 일련의 광선을 생성할 수 있고, 이들 각각은 상이한 파장을 갖는다. 각각의 광선은 반응 부피 (1713)으로 이송되고, 여기서 광선은 예를 들어 반응 용기 (260) 내부에 함유된 샘플 (S)를 여기시킬 수 있다. 유사하게, 이러한 실시양태에서, 방출 광선은 순차적 (또는 시간이 정해진) 방식으로 (샘플 (S) 내부에서 소정의 분석물 및/또는 표적의 여기의 결과로서) 생성된다. 따라서, 검출 모듈 (1850)은 순차적 (또는 시간이 정해진) 방식으로 일련의 광선을 수용할 수 있고, 이들 각각은 상이한 파장을 갖는다. 상기 방식에서, 기구 (1802)를 사용하여 샘플 (S) 내부에서 여러 다양한 분석물 및/또는 표적을 검출할 수 있다.
블록 (1710) 내부에 배치된 제1 광학 부재 (1831)의 일부 및 블록 (1710) 내부에 배치된 제2 광학 부재 (1832)의 일부가 도 34에서 실질적으로 평행하고/거나 동일한 평면에 있는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 블록은 제2 광학 부재에 대해 임의의 위치 및/또는 방향에 있는 제1 광학 부재를 포함할 수 있다. 유사하게 언급하면, 제1 광 경로 (1806)이 도 34에서 제2 광 경로 (1807)과 실질적으로 평행하고/거나 동일한 평면에 있는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 기구는 제2 광 경로에 대해 임의의 위치 및/또는 방향에 있는 제1 광 경로를 생성하도록 구성될 수 있다.
예를 들어, 도 35는 한 실시양태에 따른 기구 (2002)의 일부의 일부 단면 모식도를 도시한다. 기구 (2002)는 블록 (2710), 제1 광학 부재 (2831), 제2 광학 부재 (2832) 및 광학 조립체 (도 35에 도시되지 않음)를 포함한다. 블록 (2710)은 샘플 (S)를 함유하는 반응 용기 (260)의 적어도 일부 (261)을 수용하도록 구성된 반응 부피 (2713)을 규정한다. 반응 용기 (260)은, 본원에 기재된 바와 같이 샘플 (S)와 연관된 반응이 일어나는 것을 허용하고 이러한 반응의 모니터링을 허용하는 방식으로 샘플 (S)를 함유하기 위한 임의의 적합한 용기일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 반응 용기 (260)은 PCR 바이알, 시험관 등일 수 있다. 또한, 몇몇 실시양태에서, 반응 용기 (260)의 적어도 일부 (261)은 여기서 일어나는 반응을 광학 모니터링하는 것이 가능하도록 실질적으로 투명할 수 있다.
블록 (2710)은 반응 용기 (260)에서 샘플 (S)와 연관된 반응을 용이하게 하고/거나, 생성하고/거나, 지지하고/거나 촉진하기 위한 임의의 적합한 메커니즘을 위한 임의의 적합한 구조일 수 있고/거나 이러한 메커니즘과 커플링될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 블록 (2710)은 반응 용기 (260)에서 샘플 (S)를 순환 가열하기 위한 메커니즘과 커플링될 수 있고/거나 이러한 메커니즘을 포함할 수 있다. 상기 방식에서, 블록 (2710)은 샘플 (S)의 열-유도 반응, 예컨대 PCR 과정을 생성할 수 있다. 다른 실시양태에서, 블록 (2710)은 하나 이상의 물질을 반응 용기 (260)으로 투입하기 위한 메커니즘과 커플링되고/거나 이러한 메커니즘을 포함하여 샘플 (S)와 연관된 화학 반응을 생성할 수 있다.
반응 부피 (2713)은 반응 챔버 (260)의 일부 (261)을 함유하기 위한 임의의 적합한 크기 및/또는 모양을 가질 수 있다. 도 35에 도시된 바와 같이, 반응 부피 (2713)은 종축 (LA)를 규정하고, 반응 챔버 (260)의 일부 (261)이 반응 부피 (2713) 내부에 배치되는 경우 상기 일부 (261)을 실질적으로 둘러싼다. 상기 방식에서, 블록 (2710) 또는 여기에 부착된 임의의 메커니즘에 의해 샘플 (S)에 제공된 임의의 자극 (예를 들어, 가열 또는 냉각)이 실질적으로 공간상 동일한 방식으로 제공될 수 있다.
도 35에 도시된 바와 같이, 제1 광학 부재 (2831)은, 제1 광학 부재 (2831)이 제1 광 경로 (2806)을 규정하고 반응 부피 (2713)과 광학 소통하도록 블록 (2710) 내부에 적어도 부분적으로 배치된다. 상기 방식에서, 광선 (및/또는 광 신호)은 제1 광학 부재 (2831)을 통해 반응 부피 (2713)과 블록 (2710)의 외부 영역 사이로 이송될 수 있다. 제1 광학 부재 (2831)은 광선이 이송될 수 있는, 본원에 도시 및 기재된 유형의 임의의 적합한 구조, 디바이스 및/또는 메커니즘일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제1 광학 부재 (2831)은 광선을 이송하는 임의의 적합한 광학 섬유, 예컨대 다중 모드 섬유 또는 단일 모드 섬유일 수 있다.
제2 광학 부재 (2832)는, 제2 광학 부재 (2832)가 제2 광 경로 (2807)을 규정하고 반응 부피 (2713)과 광학 소통하도록 블록 (2710) 내부에 적어도 부분적으로 배치된다. 상기 방식에서, 광선 (및/또는 광 신호)은 제2 광학 부재 (2832)를 통해 반응 부피 (2713)과 블록 (2710)의 외부 영역 사이로 이송될 수 있다. 제2 광학 부재 (2832)는 광선이 이송될 수 있는, 본원에 도시 및 기재된 유형의 임의의 적합한 구조, 디바이스 및/또는 메커니즘일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 광학 부재 (2832)는 광선을 이송하는 임의의 적합한 광학 섬유, 예컨대 다중 모드 섬유 또는 단일 모드 섬유일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 제1 광학 부재 (2831) 및 제2 광학 부재 (2832)는 광학 조립체 (도 35에 도시되지 않음)와 커플링된다. 광학 조립체는 하나 이상의 여기 광선을 생성할 수 있고, 하나 이상의 방출 광선을 검출할 수 있다. 따라서, 하나 이상의 여기 광선은 반응 부피 (2713) 및/또는 반응 용기 (260)으로 이송될 수 있고, 하나 이상의 방출 곡선은 반응 부피 (2713) 및/또는 반응 용기 (260)의 일부 (261)로부터 수용될 수 있다. 보다 특히, 제1 광학 부재 (2831)은 여기 광선을 광학 조립체로부터 반응 부피 (2713)으로 이송하여 반응 용기 (260) 내부에 함유된 샘플 (S)의 일부를 여기시킬 수 있다. 유사하게, 제2 광학 부재 (2832)는 샘플 (S) 내부에서 분석물 또는 다른 표적에 의해 생성된 방출 광선을 반응 부피 (2713)으로부터 광학 조립체로 이송할 수 있다. 상기 방식에서, 광학 조립체는 반응 용기 (260) 내부에서 일어나는 반응을 모니터링할 수 있다.
도 35에 도시된 바와 같이, 제1 광학 부재 (2831)의 일부 및 제1 광 경로 (2806)는 실질적으로 제1 평면 (PXY) 내부에 배치된다. 제1 평면 (PXY)는 반응 부피 (2713)의 종축 (LA)와 실질적으로 평행하고/거나 이를 포함한다. 그러나, 다른 실시양태에서, 제1 평면 (PXY)는 반응 부피 (2713)의 종축 (LA)와 실질적으로 평행하고/거나 이를 포함할 필요가 없다. 제2 광학 부재 (2832)의 일부 및 제2 광 경로 (2807)은 실질적으로 제2 평면 (PYZ) 내부에 배치된다. 제2 평면 (PYZ)는 반응 부피 (2713)의 종축 (LA)와 실질적으로 평행하고/거나 이를 포함한다. 그러나, 다른 실시양태에서, 제2 평면 (PYZ)는 반응 부피 (2713)의 종축 (LA)와 실질적으로 평행하고/거나 이를 포함할 필요가 없다. 또한, 도 35에 도시된 바와 같이, 제1 광 경로 (2806) 및 제2 광 경로 (2807)은 대략 75도 초과의 오프셋 각 (Θ)을 규정한다. 보다 특히, 제1 광 경로 (2806) 및 제2 광 경로 (2807)은 반응 부피 (2713)의 종축 (LA)와 실질적으로 평행한 방향에서 볼 때 (즉, 제1 평면 (PXY) 및 제2 평면 (PYZ)와 실질적으로 수직인 평면 내부에서 볼 때) 대략 75도 초과의 오프셋 각 (Θ)을 규정한다. 유사한 방식에서, 제1 광학 부재 (2831) 및 제2 광학 부재 (2832)는 대략 75도 초과의 오프셋 각 (Θ)을 규정한다. 이러한 배열은 제2 광학 부재 (2832) (즉, "검출" 광학 부재)에 의해 수용되는 여기 광선의 양을 최소화하여 광학 검출 및/또는 모니터링의 정확도 및/또는 민감도를 개선시킨다.
몇몇 실시양태에서, 기구 (2002)의 일부는, 오프셋 각 (Θ)이 대략 75도 내지 대략 105도가 되도록 반응 부피 (2713) 내부에 제1 광 경로 (2806) 및 제2 광 경로 (2807)을 생성할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 기구 (2002)의 일부는, 오프셋 각 (Θ)이 대략 90도가 되도록 반응 부피 (2713) 내부에 제1 광 경로 (2806) 및 제2 광 경로 (2807)을 생성할 수 있다.
기구 (2002)의 일부가, 실질적으로 평행하고 반응 부피 (2713) 내 포인트 (PT)에서 교차하는 제1 광 경로 (2806) 및 제2 광 경로 (2807)을 생성하는 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 블록 (2713), 제1 광학 부재 (2831) 및/또는 제2 광학 부재 (2832)는, 제1 광 경로 (2806)이 제2 광 경로 (2807)과 평행하지 않고/거나 여기에 교차하지 않도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 제1 광 경로 (2806) 및/또는 제1 광학 부재 (2831)은 제2 광 경로 (2807) 및/또는 제2 광학 부재 (2831)과 평행하고 이들로부터 오프셋될 수 있다 (즉, 비스듬할 수 있다). 유사하게 언급하면, 몇몇 실시양태에서, 제1 광학 부재 (2831) 및 제2 광학 부재 (1832)가 블록 (2710)에 의해 규정된 기준 평면으로부터 각각 거리 (Y1) 및 (Y2) 떨어져 간격을 둘 수 있고, 여기서 (Y1)은 (Y2)와 상이하다. 따라서, 제1 광학 부재 (2831) 및/또는 제1 광 경로 (2806)이 반응 부피 (2713)과 교차하는 종축 (LA)에 따른 위치는 제2 광학 부재 (2832) 및/또는 제2 광 경로 (2807)이 반응 부피 (2713)과 교차하는 종축 (LA)에 따른 위치와 상이하다. 상기 방식에서, 제1 광 경로 (2806) 및/또는 제1 광학 부재 (2831)은 제2 광 경로 (2807) 및/또는 제2 광학 부재 (2831)로부터 비스듬할 수 있다.
다른 실시양태에서, 종축 (LA) 및 제1 광 경로 (2806) 및/또는 제1 광학 부재 (2831)에 의해 규정된 각 (γ1)은 종축 (LA) 및 제2 광 경로 (2807) 및/또는 제2 광학 부재 (2832)에 의해 규정된 각 (γ2)와 상이할 수 있다 (즉, 제1 광 경로 (2806)은 제2 광 경로 (2807)과 평행하지 않을 수 있음). 또 다른 실시양태에서, 블록 (2713), 제1 광학 부재 (2831) 및/또는 제2 광학 부재 (2832)는, 제1 광 경로 (2806)이 반응 부피 (2713)의 외부 위치에서 제2 광 경로 (2807)과 교차하도록 구성될 수 있다.
거리 (Y1) 및 거리 (Y2)는, 제1 광학 부재 (2831) 및 제2 광학 부재 (1832)가 반응 용기 (260)의 목적하는 부분에서 각각 제1 광 경로 (2806) 및 제2 광 경로 (2807)을 생성 및/또는 규정하도록 구성되게 하는 임의의 적합한 거리일 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 거리 (Y1)은, 반응 용기 (260)이 블록 (2710) 내부에 배치시 제1 광학 부재 (2831) 및/또는 제1 광 경로 (2806)이 샘플 (S)의 충전 라인 (FL)의 위치보다 낮은 위치에서 반응 부피 (2713)에 들어가고/거나 교차하게 하는 거리일 수 있다. 상기 방식에서, 제1 광학 부재 (2831)에 의해 이송된 여기 광선은 충전 라인 아래에서 샘플 (S)에 들어갈 것이다. 상기 배열은, 반응 용기의 상부 공간 (즉, 실질적으로 샘플 (S)가 없는 충전 라인 (LF) 상의 반응 용기 (260)의 일부)을 통한 여기 광선의 투과에 의해 일어날 수 있는 여기 광선의 감쇠를 감소시킴으로써 샘플 내부에서 분석물의 광학 검출을 개선시킬 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 거리 (Y1)은, 반응 용기 (260)이 블록 (2710) 내부에 배치시 제1 광학 부재 (2831) 및/또는 제1 광 경로 (2806)이 샘플 (S)의 충전 라인 (FL)의 위치보다 높은 위치에서 반응 부피 (2713)에 들어가게 하는 거리일 수 있다.
유사하게, 몇몇 실시양태에서, 거리 (Y2)는, 반응 용기 (260)이 블록 (2710) 내부에 배치시 제2 광학 부재 (2832) 및/또는 제2 광 경로 (2807)이 샘플 (S)의 충전 라인 (FL)의 위치보다 낮은 위치에서 반응 부피 (2713)에 들어가고/거나 교차하게 하는 거리일 수 있다. 상기 방식에서, 제2 광학 부재 (2832)에 의해 수용된 방출 광선은 충전 라인 아래에서 샘플 (S)로부터 나올 것이다. 이러한 배열은, 반응 용기의 상부 공간을 통한 방출 광선의 수용에 의해 일어날 수 있는 방출 광선의 감쇠를 감소시킴으로써 샘플 내부에서 분석물의 광학 검출을 개선시킬 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 거리 (Y2)는, 반응 용기 (260)이 블록 (2710) 내부에 배치시 제2 광학 부재 (2832) 및/또는 제2 광 경로 (2807)이 샘플 (S)의 충전 라인 (FL)의 위치보다 높은 위치에서 반응 부피 (2713)에 들어가고/거나 교차하게 하는 거리일 수 있다.
도 36-70은 일련의 카트리지를 조작, 작동 및/또는 이들과 상호작용하여 카트리지 내부에서 시험 샘플에 대해 핵산 단리 및 증폭 과정을 수행하도록 구성된 기구 (3002) 및/또는 기구의 일부의 다양한 도면을 도시한다. 카트리지는 본원에 도시 및 기재된 임의의 카트리지, 예컨대 카트리지 (6001)을 포함할 수 있다. 상기 시스템은 여러 다양한 검정, 예컨대 비인두 시료로부터 인플루엔자 (Flu) A, Flu B 및 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)의 빠른 검출에 사용될 수 있다. 기구 (3002)는 내부 구성 요소를 보다 명확히 나타내기 위해서 포장 없이 및/또는 기구 (3002)의 소정 부분이 도시된다. 예를 들어, 도 47은 광학 조립체 (3800)이 없는 기구 (3002)를 도시한다.
도 36에 도시된 바와 같이, 기구 (3002)는 섀시 및/또는 프레임 (3300), 제1 작동기 조립체 (3400), 샘플 전송 조립체 (3500), 제2 작동기 조립체 (3600), 가열기 조립체 (3700) 및 광학 조립체 (3800)을 포함한다. 프레임 (3300)은 본원에 기재된 바와 같은 기구 (3002)의 각각의 구성 요소 및/또는 조립체를 하우징, 함유 및/또는 탑재하도록 구성된다. 제1 작동기 조립체 (3400)은, 하나 이상의 시약 및/또는 물질을 단리 모듈 내부의 용해 챔버로 이송하는 카트리지의 단리 모듈 (예를 들어, 단리 모듈 (6100))의 작동기 또는 전송 메커니즘 (예를 들어, 작동기 또는 전송 메커니즘 (6166))을 작동하도록 구성된다. 전송 작동기 조립체 (3500)은, 전송 조립체 (예를 들어, 전송 조립체 (6140a))를 작동시켜 샘플의 일부를 단리 모듈 (예를 들어, 단리 모듈 (7100)) 내부의 다양한 챔버 및 또는 부피 사이로 전송하도록 구성된다. 제2 작동기 조립체 (3600)은, 단리 모듈 (예를 들어, 단리 모듈 (6100)) 및/또는 PCR 모듈 (예를 들어, PCR 모듈 (6200))의 혼합 메커니즘 (예를 들어, 혼합 메커니즘 (6130a)) 및/또는 세척 완충액 모듈 (예를 들어, 세척 완충액 모듈 (7130a))을 작동시켜 단리 모듈 및/또는 PCR 모듈 내부의 챔버 내부에서 하나 이상의 시약 및/또는 물질을 이송 및/또는 혼합하도록 구성된다. 가열기 조립체 (3700)은, 카트리지의 하나 이상의 부분 (예를 들어, PCR 바이알 (7260), 기판 (7220), 및/또는 용해 챔버 (7114)와 인접한 하우징 (7110) 영역)을 가열하여 카트리지 내부에서 과정을 촉진 및/또는 용이하게 하도록 (예를 들어, "고온 개시" 과정, 가열 용해 과정 및/또는 PCR 과정을 촉진하고/거나 용이하게 하고/거나 생성하도록) 구성된다. 광학 조립체 (3800)은 카트리지를 사용하여 일어나는 반응을 모니터링하도록 구성된다. 보다 특히, 광학 조립체 (3800)은 카트리지 내 시험 샘플 내부에서 하나 이상의 상이한 분석물 및/또는 표적을 검출하도록 구성된다. 이들 조립체 각각은 하기에서 따로 논의되며, 이어서 기구 (3002)에 의해 수행될 수 있는 다양한 방법이 기재된다.
도 36에 도시된 바와 같이, 프레임 (3300)은 기저 프레임 (3310), 전면 부재 (3312), 2개의 측면 부재 (3314) 및 후면 부재 (3320)을 포함한다. 기저 부재 (3310)은 본원에 기재된 기능성 조립체를 지지하고, 6개의 탑재 또는 지지 레그를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 지지 레그를 조정하여 기구 (3302)가 실험실 벤치에 탑재 및/또는 설치시 수평으로 놓이도록 할 수 있다. 후면 부재 (3320)은 기저 부재 (3310)과 커플링되고, 전원 공급 조립체 (3361)을 지지 및/또는 유지하도록 구성된다. 후면 부재 (3320)은 또한 기구 (3302)의 운전과 관련된 임의의 다른 성분에 대한 탑재 지지체, 예컨대 프로세서, 제어 요소 (예를 들어, 모터 제어기, 가열 시스템 제어기 등), 통신 접속, 냉각 시스템 등을 제공할 수 있다. 도 71-73은 기구 (3002)의 제어 및 컴퓨터 시스템의 블록 선도이다.
각각의 측면 부재 (3314)는 상부 부분 (3316) 및 저부 부분 (3315)를 포함한다. 전면 부재 (3312)는 각각의 측면 부재 (3314)와 커플링되고, 다중 검정 카트리지를 함유하는 매거진 (magazine; 3350)이 처리를 위해 배치될 수 있는 개구부를 규정한다. 몇몇 실시양태에서, 매거진 (3350)은 본원에 도시 및 기재된 유형의 6개의 카트리지 (예를 들어, 도 36에 카트리지 (6001)로 도시됨)를 함유하도록 구성될 수 있다. 사용시, 다중 카트리지를 함유하는 매거진 (3350)이 기구 (3002) 내부에 배치되고, 단리 및/또는 증폭 과정 중에 섀시 (3300)에 대해 고정된 위치에서 유지된다. 따라서, 샘플을 함유하는 카트리지는 분석을 수행하는 다양한 위치 사이로 이동하지 않는다. 오히려, 본원에 기재된 바와 같이, 샘플, 시약 및/또는 다른 물질은 본원에 기재된 바와 같이 기구 (3002)에 의해 카트리지의 다양한 부분 내에서 이송, 처리 및/또는 조작된다. 기구 (3002)가 6개의 카트리지를 함유하는 하나의 매거진 (3350)을 수용하도록 구성된 것으로 나타나 있지만, 다른 실시양태에서, 기구는 임의의 수의 카트리지를 함유하는 임의의 수의 매거진 (3350)을 수용하도록 구성될 수 있다.
*도 37-40은 기구 (3002)의 제1 작동기 조립체 (3400)의 다양한 도면을 도시한다. 제1 작동기 조립체 (3400)은 카트리지의 단리 모듈 (예를 들어, 단리 모듈 (6100))의 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기 (예를 들어, 시약 작동기 (6166a), (6166b), (6166c) 및 (6166d))를 작동 및/또는 조작하여 하나 이상의 시약 및/또는 물질을 단리 모듈 내부의 용해 챔버로 이송하도록 구성된다. 특히, 제1 작동기 조립체 (3400)은 매거진 (3350) 내부에 배치된 각각의 카트리지로부터의 시약 작동기 중 첫 번째 것 (예를 들어, 시약 작동기 (6166d))을 작동시킨 후, 상이한 시간에 각각의 카트리지로부터의 시약 작동기 중 두 번째 것 (예를 들어, 시약 작동기 (6166c))을 작동시킬 수 있다.
제1 작동기 조립체는 프레임 조립체 (3410)에 의해 지지된 맞물림 막대 (3445), 제1 (또는 x-축) 모터 (3440) 및 제2 (또는 y-축) 모터 (3441)을 포함한다. 도 38 및 40에 도시된 바와 같이, 맞물림 막대 (3445)는 일련의 돌출부 (3346a), (3346b), (3346c), (3346d), (3346e) 및 (3346f)를 포함한다. 각각의 돌출부는 기구 (3002) 내부에 배치된 단리 모듈 (예를 들어, 단리 모듈 (6100))의 하나 이상의 시약 작동기 (예를 들어, 시약 작동기 (6166a)) 내부에 배치되고/거나 이들을 작동시키도록 맞물려 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 맞물림 막대 (3445) 및/또는 돌출부 (예를 들어, 돌출부 (3346a))는 작동기 (예를 들어, 시약 작동기 (6166a))의 돌출부 및/또는 개구부를 유지하도록 구성된 체류 메커니즘 (예를 들어, 돌출부, 스냅 링 등)을 포함하여 단리 모듈 내부에서 시약 작동기의 왕복 이동을 용이하게 할 수 있다.
프레임 조립체 (3410)은 제2 축 (또는 y-축) 탑재 프레임 (3430)과 이동가능하게 커플링된 제1 축 (또는 x-축) 탑재 프레임 (3420)을 포함한다. 특히, 제1 축 탑재 프레임 (3420)은 도 37에서 화살표 (AAA)로 나타낸 바와 같이 y-축을 따라 제2 축 탑재 프레임 (3430)에 대해 이동할 수 있다. 유사하게 언급하면, 제1 축 탑재 프레임 (3420)은 제2 축 탑재 프레임 (3430)에 대해 "일직선 방향"으로 (즉, y-축을 따라)으로 이동하여 목적하는 일련의 작동기 및/또는 전송 메커니즘과 함께 맞물림 막대 (3445) 및/또는 돌출부 (예를 들어, 돌출부 (3346a))의 정렬을 용이하게 할 수 있다.
제1 축 탑재 프레임 (3420)은 제1 (또는 x-축) 모터 (3440)에 대한 지지를 제공하여, 도 37에서 화살표 (BBB)로 나타낸 바와 같이 x-축을 따라 맞물림 막대 (3445) 및/또는 돌출부 (예를 들어, 돌출부 (3346a))를 이동하도록 구성된다. 유사하게 언급하면, 제1 축 모터 (3440)은 제1 축 탑재 프레임 (3420)과 커플링되고, 맞물림 막대 (3445) 및/또는 돌출부 (예를 들어, 돌출부 (3346a))를 "작동 방향"으로 (즉, x-축을 따라) 이동시켜 목적하는 일련의 작동기 및/또는 전송 메커니즘을 작동시키도록 구성된다. 맞물림 막대 (3445)의 이동은 2개의 x-축 가이드 샤프트 (3421)에 의해 가이드되고, 이들 각각은 상응하는 배어링 (3422) 내부에 이동가능하게 배치된다. 배어링 (3422)는 배어링 탑재 부재 (3423)에 의해 제1 축 탑재 프레임 (3420) 및/또는 제1 모터 (3440)에 상대적으로 위치한다.
제2 축 탑재 프레임 (3430)은 프레임 조립체 (3300)의 2개의 측면 프레임 부재 (3314)와 커플링되어 이들 사이에 위치한다. 제2 축 탑재 프레임 (3430)은 제2 (또는 y-축) 모터 (3441) 및 제1 축 탑재 프레임 (3420)에 대한 지지를 제공한다. 제2 모터 (3441)은 제1 축 탑재 프레임 (3420)을 이동시켜, 이에 따라 맞물림 막대 (3445)가 도 37에서 화살표 (BBB)로 나타낸 바와 같이 y-축 (또는 일직선 방향)에 따라 이동하도록 구성된다. 상기 방식에서, 맞물림 막대 (3445) 및/또는 돌출부 (예를 들어, 돌출부 (3346a))는 작동기 및/또는 전송 메커니즘의 작동 전에 목적하는 일련의 작동기 및/또는 전송 메커니즘과 일직선이 될 수 있다. 제1 축 탑재 프레임 (3420)은 상응하는 한 쌍의 y-축 가이드 샤프트 (3431) 주변에 활주가능하게 배치된 한 쌍의 배어링 블록 (3432)에 의해 제2 축 탑재 프레임 (3430)과 커플링된다.
사용시, 제1 작동기 조립체 (3400)은 기구 (3001) 내부에 배치된 한 세트의 카트리지 (예를 들어, 카트리지 (6001))의 일련의 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기 (예를 들어, 작동기 (6166a), (6166b), (6166c) 및 (6166d))을 순차적으로 작동시킬 수 있다. 먼저, 맞물림 막대 (3445)는 제1 프레임 부재 (3420)을 일직선 방향으로 (즉, y-축을 따라) 이동시켜 목적하는 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기 (예를 들어, 작동기 (6166d))를 일직선이 되게 할 수 있다. 이어서, 맞물림 막대 (3445)를 작동 방향으로 (즉, x-축을 따라) 이동시켜 각각의 카트리지로부터 목적하는 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기 (예를 들어, 작동기 (6166d))를 작동시킬 수 있다. 상기 방식에서, 제1 작동기 조립체 (3400)이 평행한 (또는 동시) 방식으로 기구 (3002) 내부에 배치된 각각의 카트리지로부터의 시약 작동기를 작동 및/또는 조작할 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 작동기 조립체 (3400) 및/또는 맞물림 막대 (3445)는 순차적 (또는 연속) 방식으로 기구 (3002) 내부에 배치된 각각의 카트리지의 상응하는 시약 작동기를 순차적으로 작동시키도록 구성될 수 있다.
제1 작동기 조립체 (3400)은 x-축을 따라 제1 방향으로 맞물림 막대 (3445)를 이동시켜 목적하는 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기를 작동시킬 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 제1 작동기 조립체 (3400)은 x-축을 따라 맞물림 막대 (3445)를 왕복 이동시켜 (즉, 다르게는 제1 방향 및 제2 방향으로 맞물림 막대 (3445)를 이동시켜) 목적하는 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기를 작동시킬 수 있다. 목적하는 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기를 작동시키는 경우, 제1 작동기 조립체 (3400)은 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 또 다른 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기 (예를 들어, 작동기 (6166c))를 작동시킬 수 있다.
제1 작동기 조립체 (3400)이 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기를 작동시키는 것으로 도시 및 기재하였지만, 다른 실시양태에서, 제1 작동기 조립체 (3400)은 본원에 기재된 카트리지 중 임의의 것의 임의의 적합한 부분을 작동시킬 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서, 제1 작동기 조립체 (3400)은 초음파 변환기를 작동, 조작 및/또는 이동시켜 초음파 용해를 용이하게 할 수 있다.
도 41-46은 기구 (3002)의 전송 작동기 조립체 (3500)의 다양한 도면을 도시한다. 전송 작동기 조립체 (3500)은 전송 조립체 또는 메커니즘, 예컨대 도 20 및 21을 참조하여 상기 도시 및 기재된 전송 조립체 (6140)을 작동 및/또는 조작하도록 구성된다. 특히, 전송 작동기 조립체 (3500)은 매거진 (3350) 내부에 배치된 각각의 카트리지로부터의 전송 조립체 중 첫 번째 것 (예를 들어, 전송 조립체 (6140a))을 작동시킨 후, 이어서 상이한 시간에 각각의 카트리지로부터의 전송 조립체 중 두 번째 것 (예를 들어, 전송 조립체 (6140b))을 작동시킬 수 있다.
전송 작동기 조립체 (3500)은 일련의 작동기 샤프트 (3510)을 포함한다. 전송 작동기 조립체 (3500)이 6개의 작동기 샤프트를 포함하는 것으로 나타나 있지만, 단 하나만이 도 41-46에서 확인된다. 각각의 작동기 샤프트 (3510)은 기구 (3002) 내부에 배치된 단리 모듈 (예를 들어, 단리 모듈 (6100))의 하나 이상의 전송 조립체 (예를 들어, 전송 조립체 (6140a)) 내부에 배치되고/거나 이들을 작동시키도록 맞물려 구성된다. 도 44에 도시된 바와 같이, 각각의 작동기 샤프트 (3510)은 제1 말단부 (3511) 및 제2 말단부 (3512)를 갖는다. 제1 말단부 (3511)은 구동 기어 (3513)과 커플링된 후 (도 41-42 참조), 이어서 웜 구동 샤프트 (3541)을 구동시킨다. 도 41 및 42에 도시된 바와 같이, 회전 위치 표시기 (3542)는 작동기 샤프트 (3510) 중 하나의 제1 말단부 (3511)과 커플링된다. 회전 위치 표시기 (3542)는 슬롯 및/또는 개구부 (3543)을 규정하고, 이들의 회전 위치는 (예를 들어, 광학 감지 메커니즘을 통해) 감지되어 작동기 샤프트 (3510)의 회전 위치에 관한 피드백을 제공한다.
각각의 샤프트 (3510)의 제2 말단부 (3512)는 기구 (3002) 내부에 배치된 카트리지 (예를 들어, 카트리지 (6001))의 전송 조립체 (예를 들어, 전송 조립체 (6140a)) 내부에 수용되고/거나 이들과 맞물리도록 구성된 맞물림 부분 (3514)를 포함한다. 상기 방식에서, 맞물림 부분 (3514)는 전송 조립체를 조작 및/또는 작동시켜 상기 기재된 바와 같이 카트리지 내부에서 샘플의 일부의 전송을 용이하게 한다. 맞물림 부분 (3514)는, 작동기 샤프트 (3510)의 회전이 전송 조립체의 일부를 회전시키도록 전송 조립체의 일부 (예를 들어, 이동가능한 부재 (6146)에 의해 규정된 루멘 (6149))의 모양에 상응하는 모양을 갖는다. 특히, 도 44에 도시된 바와 같이, 맞물림 부분은 팔각형 모양이다. 몇몇 실시양태에서, 맞물림 부분 (3514)는 전송 조립체의 돌출부 및/또는 개구부를 보유하도록 구성된 체류 메커니즘 (예를 들어, 돌출부, 스냅 링 등)을 포함하여 단리 모듈 내부에서 전송 조립체의 일부의 왕복 이동을 용이하게 한다.
맞물림 부분 (3514)는 자석 (도시되지 않음)이 배치될 수 있는 루멘 (3515)를 규정한다. 상기 방식에서, 작동기 샤프트 (3510)은 카트리지 (예를 들어, 카트리지 (6001)) 내부에 배치된 내용물의 일부 (즉, 자기 비드)에 대해 힘 (즉, 자기력)을 생성하고/거나 가하여 상기 기재된 바와 같이 전송 조립체를 통한 샘플의 일부의 전송을 용이하게 할 수 있다.
작동기 샤프트 (3510)은 제1 (또는 x-축) 모터 (3580), 제2 (또는 y-축) 모터 (3560) 및 제3 (또는 회전) 모터 (3540)에 의해 이동한다. 하기에 상세히 기재된 바와 같이, x-축 모터 (3580)은 지지 프레임 (3571)에 의해 지지되고, y-축 모터 (3560)은 맞물림 프레임 조립체 (3550)에 의해 지지되고, 회전 모터 (3540)은 회전 프레임 조립체 (3530)에 의해 지지된다.
회전 프레임 조립체 (3530)은 회전 모터 (3540)에 대한 지지를 제공하고, 이는 도 41에 화살표 (CCC)로 나타낸 바와 같이 y-축 주변으로 작동기 샤프트 (3510)을 회전시키도록 구성된다. 유사하게 언급하면, 회전 모터 (3540)은 회전 프레임 조립체 (3530)과 커플링되고, 작동기 샤프트 (3510)을 "작동 방향" (즉, y-축 주변)으로 회전시켜 목적하는 일련의 전송 조립체를 작동시키도록 구성된다. 회전 프레임 조립체 (3530)은 회전 판 (3531), 한 쌍의 웜 구동 배어링 블록 (3533) 및 웜 구동 샤프트 (3541)을 포함한다. 웜 구동 샤프트 (3541)은 도르레 조립체에 의해 회전 모터 (3540)과 커플링되고, 2개의 웜 구동 배어링 블록 (3533)에 의해 지지된다. 웜 구동 샤프트 (3541)은 각각의 작동기 샤프트 (3510)의 구동 기어 (3513)과 맞물린다. 따라서, 웜 구동 샤프트 (3541)이 제1 방향 (즉, z-축 주변)으로 회전시, 각각의 작동기 샤프트 (3510)은 제2 방향 (즉, 도 41에서 화살표 (CCC)로 나타낸 바와 같이 y-축 주변)으로 회전한다.
또한, 회전 프레임 조립체 (3530)은 맞물림 프레임 조립체 (3550) 상에 한 쌍의 상응하는 활주 부재 (3553) 내부에 활주가능하게 배치된 y-축 위치 표시기 (3534)를 포함한다. 상기 방식에서, 회전 프레임 조립체 (3530)은 도 41에서 화살표 (DDD)로 나타낸 바와 같이 y-축을 따라 (예를 들어, "맞물림 방향"으로) 작동하고, y-축 위치 표시기 (3534) 및 상응하는 활주 부재 (3553)은 직선 이동을 가이드하고/거나 회전 프레임 조립체 (3530)의 위치에 관한 피드백을 제공할 수 있다.
맞물림 프레임 조립체 (3550)은 y-축 모터 (3560)에 대한 지지를 제공하고, 회전 프레임 조립체 (3530)을 이동시켜, 이에 따라 작동기 샤프트 (3510)이 도 41에서 화살표 (DDD)로 나타낸 바와 같이 y-축을 따라 이동하도록 구성된다. 유사하게 언급하면, y-축 모터 (3560)은 맞물림 프레임 조립체 (3550)과 커플링되고, 작동 샤프트 (3510)을 "맞물림 방향"으로 (즉, y-축을 따라) 이동시켜 목적하는 일련의 전송 메커니즘을 작동시키도록 구성된다. 맞물림 프레임 조립체 (3550)은 구동 연결부 (3561) (y-축 모터의 회전 운동을 회전 프레임 조립체 (3530)의 직선 운동으로 전환시킴)에 대한 지지를 제공하는 지지 프레임 (3551)을 포함한다. 회전 프레임 조립체 (3530)의 이동은 2개의 y-축 가이드 샤프트 (3552)에 의해 가이드되고, 이들 각각은 상응하는 배어링 (3554) 내부에 이동가능하게 배치된다. 배어링 (3554)는 도 43에 도시된 바와 같이 회전 판 (3531)과 커플링된다.
지지 프레임 (3571)은 프레임 조립체 (3300)의 2개의 측면 프레임 부재 (3314)의 저부 말단부 (3315)와 커플링되어 이들 사이에 위치한다. 지지 프레임 (3571)은 x-축 모터 (3580) 및 맞물림 프레임 조립체 (3550)에 대한 지지를 제공한다. x-축 모터 (3580)은 맞물림 프레임 조립체 (3550)을 이동시켜 이에 따라 작동 샤프트 (3510)이 도 41에서 화살표 (EEE)로 나타낸 바와 같이 x-축을 따라 (또는 일직선 방향으로) 이동하도록 구성된다. 상기 방식에서, 작동기 샤프트 (3510)은 전송 메커니즘의 작동 전에 목적하는 일련의 전송 메커니즘과 일직선이 될 수 있다. 지지 프레임 (3571)은 상응하는 한 쌍의 x-축 가이드 샤프트 (3572) 주변에 활주가능하게 배치된 한 쌍의 배어링 블록 (3573)에 의해 맞물림 프레임 조립체 (3550)과 커플링된다.
사용시, 전송 작동기 조립체 (3500)은 기구 (3001) 내부에 배치된 한 세트의 카트리지 (예를 들어, 카트리지 (6001))의 일련의 전송 메커니즘 (예를 들어, 전송 조립체 (6140a), (6140b) 및 (6166c))을 순차적으로 작동시킬 수 있다. 먼저, 맞물림 프레임 조립체 (3550)을 일직선 방향으로 (즉, x-축을 따라) 이동시켜 작동기 샤프트 (3510)을 목적하는 전송 메커니즘과 일직선이 되게 할 수 있다. 이어서, 작동기 샤프트 (3510)을 맞물림 방향으로 (즉, y-축을 따라) 이동시켜 각각의 카트리지로부터의 목적하는 전송 메커니즘 (예를 들어, 전송 조립체 (6140a))과 맞물리게 할 수 있다. 이어서, 작동기 샤프트 (3510)을 작동 방향으로 이동시켜 (즉, y-축 주변으로 회전시켜) 각각의 카트리지로부터의 목적하는 전송 메커니즘 (예를 들어, 전송 조립체 (6140a))을 작동시킬 수 있다. 상기 방식에서, 전송 작동기 조립체 (3500)은 평행한 (또는 동시) 방식으로 기구 (3002) 내부에 배치된 각각의 카트리지로부터의 전송 메커니즘을 작동 및/또는 조작할 수 있다. 그러나, 다른 실시양태에서, 전송 작동기 조립체 (3500) 및/또는 작동 샤프트 (3510)은 순차적 (또는 연속) 방식으로 기구 (3002) 내부에 배치된 각각의 카트리지의 상응하는 전송 메커니즘을 순차적으로 작동시키도록 구성될 수 있다.
도 47-51은 기구 (3002)의 제2 작동기 조립체 (3600)의 다양한 도면을 도시한다. 제2 작동기 조립체 (3600)은 본원에 도시 또는 기재된 임의의 카트리지의 전송 메커니즘 (예를 들어, 전송 메커니즘 (7235)), 세척 완충액 모듈 (예를 들어, 세척 완충액 모듈 (7130a)), 혼합 메커니즘 (예를 들어, 혼합 메커니즘 (6130a)) 및/또는 시약 모듈 (예를 들어, 시약 모듈 (7270a))을 작동 및/또는 조작하도록 구성된다. 특히, 제2 작동기 조립체 (3600)은 매거진 (3350) 내부에 배치된 각각의 카트리지로부터의 전송 메커니즘, 혼합 메커니즘 등 중 첫 번째 것 (예를 들어, 혼합 메커니즘 (6130a))을 작동시킨 후, 싱이한 시간에 각각의 카트리지로부터의 전송 메커니즘, 혼합 메커니즘 등 중 두 번째 것 (예를 들어, 혼합 메커니즘 (6130b))을 작동시킬 수 있다.
제2 작동기 조립체 (3600)은 프레임 조립체 (3610)에 의해 지지된 맞물림 막대 (3645), 제1 (또는 x-축) 모터 (3640) 및 제2 (또는 y-축) 모터 (3641)을 포함한다. 도 48에 도시된 바와 같이, 맞물림 막대 (3645)는 일련의 돌출부 (3346)을 포함한다. 맞물림 막대 (3645)가 6개의 돌출부 (매거진 (3350) 내부의 각각의 카트리지에 상응함)를 포함하지만, 단 하나의 돌출부 (3346) 만이 표지된다. 각각의 돌출부는 기구 (3002) 내부에 배치된 카트리지의 하나 이상의 전송 메커니즘 (예를 들어, 전송 메커니즘 (7235)), 세척 완충액 모듈 (예를 들어, 세척 완충액 모듈 (7130a)), 혼합 메커니즘 (예를 들어, 혼합 메커니즘 (6130a)) 및/또는 시약 모듈 (예를 들어, 시약 모듈 (7270a)) 내부에 배치되고/거나 이를 조작 및/또는 작동시키도록 맞물려 구성된다. 몇몇 실시양태에서, 맞물림 막대 (3645) 및/또는 돌출부 (3346)은 작동기의 일부 (예를 들어, 도 27 및 28을 참조하여 상기 도시 및 기재된 작동기 (7150a)의 맞물림 부분 (7153a))를 보유하도록 구성된 체류 메커니즘 (예를 들어, 돌출부, 스냅 링 등)을 포함하여, 카트리지의 일부 내부에서 작동기의 왕복 이동을 용이하게 할 수 있다.
프레임 조립체 (3610)은 제1 축 (또는 x-축) 탑재 프레임 (3620)과 이동가능하게 커플링된 제2 축 (또는 y-축) 탑재 프레임 (3630)을 포함한다. 특히, 제2 축 탑재 프레임 (3630)은 도 47에서 화살표 (GGG)로 나타낸 바와 같이 x-축을 따라 제1 축 탑재 프레임 (3620)에 대해 이동될 수 있다. 유사하게 언급하면, 제2 축 탑재 프레임 (3630)은 "일직선 방향"으로 (즉, x-축을 따라) 제1 축 탑재 프레임 (3620)에 대해 이동하여, 맞물림 막대 (3645) 및/또는 돌출부 (3346)을 목적하는 일련의 전송 메커니즘, 혼합 메커니즘, 시약 모듈 등과 일직선이 되게 하는 것을 용이하게 할 수 있다.
제2 축 탑재 프레임 (3620)은 제2 (또는 y-축) 모터 (3641)에 대한 지지를 제공하고, 이는 도 47에서 화살표 (FFF)로 나타낸 바와 같이 맞물림 막대 (3645) 및/또는 돌출부 (3346)을 y-축을 따라 이동시키도록 구성된다. 유사하게 언급하면, 제2 축 모터 (3641)은 제2 축 탑재 프레임 (3620)과 커플링되고, 맞물림 막대 (3645) 및/또는 돌출부 (3346)을 "작동 방향"으로 (즉, y-축을 따라) 이동시켜 목적하는 일련의 전송 메커니즘, 혼합 메커니즘, 시약 모듈 등을 작동시키도록 구성된다. 맞물림 막대 (3645)의 이동은 2개의 y-축 가이드 샤프트 (3631)에 의해 가이드되고, 이들 각각은 제2 축 탑재 프레임 (3620)과 커플링된 상응하는 배어링 내부에 이동가능하게 배치된다.
제1 축 탑재 프레임 (3630)은 프레임 조립체 (3300)의 2개의 측면 프레임 부재 (3314)의 상부 부분 (3316) 및 이들 사이에 커플링된다. 제1 축 탑재 프레임 (3630)은 제1 (또는 x-축) 모터 (3640) 및 제2 축 탑재 프레임 (3620)에 대한 지지를 제공한다. 제1 모터 (3640)은 도 47에 화살표 GGG에 의해 도시된 바와 같이, 제2 축 탑재 프레임 (3620)을 이동시키고 그 결과로 x-축을 따라 (또는 일직선 방향으로) 맞물림 막대 (3645)를 이동시키도록 구성된다. 이러한 방식으로, 맞물림 막대 (3645) 및/또는 돌출부 (3346a)가 바람직한 일련의 전송 메커니즘, 혼합 메커니즘, 시약 모듈 등으로 정렬된 후, 상기 메커니즘이 작동할 수 있다. 제2 축 탑재 프레임 (3620)은 상응하는 1쌍의 x-축 가이드 샤프트 (3631) 부근에 활주가능하게 배치된 1쌍의 배어링 블록 (3622)에 의해, 제1 축 탑재 프레임 (3630)에 커플링된다. 제1 (또는 x-축) 모터 (3640)은 탑재 부재 (3624)를 통해 제2 축 탑재 프레임 (3620)에 커플링된다 (예를 들어, 도 51 참조).
사용 시, 제2 작동기 조립체 (3600)은 기구 (3001) 내에 배치된 한 세트의 카트리지 (예를 들어, 카트리지 (6001))의 일련의 전송 메커니즘 (예를 들어, 전송 메커니즘 (7235)), 세척 완충액 모듈 (예를 들어, 세척 완충액 모듈 (7130a)), 혼합 메커니즘 (예를 들어, 혼합 메커니즘 (6130a)) 및/또는 시약 모듈 (예를 들어, 시약 모듈 (7270a))를 순차적으로 작동시킬 수 있다. 우선, 맞물림 막대 (3645)는 제2 프레임 부재 (3630)을 일직선 방향으로 (즉, x-축을 따라) 이동시켜, 바람직한 메커니즘 (예를 들어, 혼합 메커니즘 (6130a))으로 정렬될 수 있다. 이어서, 맞물림 막대 (3645)는 작동 방향으로 (즉, y-축을 따라서) 이동하여, 각각의 카트리지로부터의 바람직한 메커니즘 (예를 들어, 혼합 메커니즘 (6130a))을 작동시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 제2 작동기 조립체 (3600)은 평행한 (또는 동시) 방식으로, 기구 (3002) 내에 배치된 각각의 카트리지로부터의 전송 메커니즘, 세척 완충액 모듈, 혼합 메커니즘 및/또는 시약 모듈을 작동시키고/거나 조작할 수 있다. 하지만 다른 실시양태에서, 제2 작동기 조립체 (3600) 및/또는 맞물림 막대 (3645)는 순차적 (또는 연속) 방식으로, 기구 (3002) 내에 배치된 각각의 카트리지의 상응하는 메커니즘을 순차적으로 작동시키도록 구성될 수 있다 .
제2 작동기 조립체 (3600)은 y-축을 따라 제1 방향에서 맞물림 막대 (3645)를 이동시켜 바람직한 메커니즘을 작동시킬 수 있다. 하지만 다른 실시양태에서, 제2 작동기 조립체 (3600)은 y-축을 따라 맞물림 막대 (3645)를 왕복운동시켜 (즉, 다르게는 맞물림 막대 (3645)를 제1 방향 및 제2 방향에서 이동시켜), 바람직한 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기를 작동시킬 수 있다. 바람직한 메커니즘이 작동된 경우, 제2 작동기 조립체 (3600)은 상기 기재된 방식과 유사한 방식으로, 또 다른 메커니즘 및/또는 작동기 (예를 들어, 혼합 메커니즘 (6130b))를 작동시킬 수 있다.
제2 작동기 조립체 (3600)이 전송 메커니즘 및/또는 시약 작동기를 작동시키는 것으로 나타나고 기재되었지만, 다른 실시양태에서 제2 작동기 조립체 (3600)은 본원에 기재된 임의의 카트리지의 임의의 적합한 부분을 작동시킬 수 있다. 예를 들어 몇몇 실시양태에서, 제2 작동기 조립체 (3600)은 초음파 변환기를 작동, 조작 및/또는 이동시켜, 카트리지 일부분으로의 음향 에너지의 전송을 용이하게 할 수 있다.
도 52 내지 도 63은 기구 (3002)의 가열기 조립체 (3700)의 다양한 도면을 나타낸다. 가열기 조립체 (3700)은, 카트리지의 하나 이상의 부분 (예를 들어, PCR 바이알 (7260), 기판 (7220) 및/또는 용해 챔버 (7114)에 인접한 하우징 (7110) 영역)을 가열하여 카트리지 내의 과정을 촉진시키고/거나 용이하게 하도록 (예를 들어, PCR을 위한 "고온 출발" 과정, 가열 용해 과정 및/또는 열-순환 과정을 촉진시키고/거나, 용이하게 하고/거나, 생성하도록) 구성된다. 특히, 가열기 조립체 (3700)은 매거진 (3350) 내에 배치된 각각의 카트리지의 제1 부분 (예를 들어, PCR 바이알 (6260))을 작동시키고/거나 가열한 다음, 시차를 두고, 각각의 카트리지로부터의 제2 부분 (예를 들어, 용해 챔버 (6114)에 인접한 단리 모듈 (6100)의 일부)을 작동시키고/거나 가열할 수 있다.
가열기 조립체 (3700)은 일련의 수용 블록 (3710) (매거진 (3350) 내 각각의 카트리지에 상응하는 것), 위치지정 조립체 (3770), 제1 가열 모듈 (3730), 제2 가열 모듈 (3750) 및 제3 가열 모듈 (3780)을 포함한다. 수용 블록 (3710)은 카트리지의 반응 챔버의 적어도 일부, 예컨대 카트리지 (6001)의 PCR 바이알 (6260)을 수용하도록 구성된다. 도 53 내지 도 56에 도시된 바와 같이, 수용 블록 (3710)은 탑재 표면 (3714)를 포함하고, 반응 부피 (3713)을 규정한다. 반응 부피 (3713)은, 카트리지 (6001)의 PCR 바이알 (6260)의 크기 및/또는 형태에 실질적으로 상응하는 크기 및/또는 형태를 갖는다. 도 54 및 도 56에 도시된 바와 같이, 반응 부피 (3713)은 수직 축 LA를 규정하고, PCR 바이알 (6260)이 반응 부피 (3713) 내에 배치된 경우에 PCR 바이알 (6260)의 일부를 실질적으로 둘러싼다. 이러한 방식으로, 가열기 조립체 (3700)에 의해 PCR 바이알 (6260) 내 샘플에 제공된 임의의 자극 (예를 들어, 가열 또는 냉각)은 실질적으로 공간적으로 일정한 방식으로 제공될 수 있다. 게다가 도 56에 도시된 바와 같이, 반응 부피 (3713)을 규정하는 수용 블록 (3710)의 일부의 측벽은 실질적으로 일정한 벽 두께를 갖는다. 이러한 배열은 반응 부피 (3713) 및 가열기 조립체 (3700)의 남은 부분 간의 열 전송이 실질적으로 공간적으로 일정한 방식으로 발생하도록 한다.
수용 블록 (3710)은, 열-전기 디바이스 (3731)이 탑재 표면 (3714)와 접촉되도록 클램프 블록 (3733) (예를 들어, 도 57 참조)에 의해 탑재 블록 (3734) (예를 들어, 도 58 참조)에 커플링된다. 이러한 방식으로, 반응 부피 (3713) 및 그 안에 함유된 샘플은 주기적으로 가열되어, 샘플 (S)의 열적으로 유도된 반응 (예를 들어, PCR 과정)을 생성할 수 있다.
각각의 수용 블록 (3710)은 제1 (또는 여기) 루멘 (3711), 제2 (또는 방출) 루멘 (3712) 및 제3 (또는 온도 모니터링) 루멘 (3715)를 규정한다. 열전대 또는 다른 적합한 온도 측정 디바이스는 제3 루멘 (3715)를 통해 PCR 바이알에 인접하게 배치될 수 있다. 도 52에 도시된 바와 같이, 여기 섬유 (3831)은, 여기 섬유 (3831) 및/또는 제1 루멘 (3711)이 제1 광 경로 (3806)을 규정하고 반응 부피 (3713)과 광학 소통하도록, 제1 루멘 (3711) 내에 적어도 부분적으로 배치된다. 이러한 방식으로, 광선 (및/또는 광학 신호)은 여기 섬유 (3831) 및/또는 제1 루멘 (3711)을 통해 반응 부피 (3713) 및 블록 (3710)의 외부 영역 간에 이송될 수 있다. 여기 섬유 (3831)은 광선이 그를 통해 또는 그로부터 이송될 수 있는, 본원에 나타내고 기재된 유형의 임의의 적합한 구조, 디바이스 및/또는 메커니즘일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 여기 섬유 (3831)은 광선을 이송시키기 위한 임의의 적합한 광학 섬유, 예컨대 다중-모드 섬유 또는 단일-모드 섬유일 수 있다.
검출 섬유 (3832)는, 검출 섬유 (3832) 및/또는 제2 루멘 (3712)가 제2 광 경로 (3807)을 규정하고 반응 부피 (3713)과 광학 소통하도록 제2 루멘 (3712) 내에 적어도 부분적으로 배치된다. 이러한 방식으로, 광선 (및/또는 광학 신호)은 검출 섬유 (3832) 및/또는 제2 루멘 (3712)를 통해 반응 부피 (3713) 및 블록 (3710)의 외부 영역 간에 이송될 수 있다. 검출 섬유 (3832)는 광선이 그를 통해 또는 그로부터 이송될 수 있는, 본원에 나타내고 기재된 유형의 임의의 적합한 구조, 디바이스 및/또는 메커니즘일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 검출 섬유 (3832)는 광선을 이송시키기 위한 임의의 적합한 광학 섬유, 예컨대 다중-모드 섬유 또는 단일-모드 섬유일 수 있다.
하기 기재된 바와 같이, 여기 섬유 (3831) 및 검출 섬유 (3832)는 광학 조립체 (3800)에 커플링된다. 광학 조립체 (3800)은 하나 이상의 여기 광선을 생성할 수 있고, 하나 이상의 방출 광선을 검출할 수 있다. 따라서, 여기 섬유 (3831)은 여기 광선을 광학 조립체로부터 반응 부피 (3713) 내로 이송하여, PCR 바이알 (6260) 내에 함유된 샘플 (S)의 일부를 여기시킬 수 있다. 유사하게, 검출 섬유 (3832)는 샘플 (S) 내의 분석물 또는 다른 표적에 의해 생성된 방출 광선을 PCR 바이알 (6260)으로부터 광학 조립체 (3800)으로 이송할 수 있다.
도 55에 도시된 바와 같이, 제1 루멘 (3711) 및 제2 루멘 (3712)는 대략 90˚인 오프셋 각 Θ을 규정한다. 유사하게 언급하면, 제1 광 경로 (3806) 및 제2 광 경로 (3807)은 대략 90˚인 오프셋 각 Θ을 규정한다. 보다 특히, 제1 광 경로 (3806) 및 제2 광 경로 (3807)은, 반응 부피 (3713)의 종축 LA에 실질적으로 평행한 방향에서 보는 경우 대략 90˚인 오프셋 각 Θ을 규정한다. 유사한 방식으로, 각각 제1 루멘 (3711) 및 제2 루멘 (3712) 내에 배치된 여기 섬유 (3831) 및 검출 섬유 (3832)는, 대략 90˚인 오프셋 각 Θ을 규정한다. 이러한 배열은 검출 섬유 (3832)에 의해 수용되는 여기 광선의 양을 최소화하여, 광학 검출 및/또는 모니터링의 정확도 및/또는 감도를 향상시킨다.
몇몇 실시양태에서, 제1 루멘 (3711) 및 제2 루멘 (3712)는 오프셋 각 Θ이 대략 75˚ 초과가 되도록 위치될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 루멘 (3711) 및 제2 루멘 (3712)는 오프셋 각 Θ이 대략 75˚ 내지 대략 105˚가 되도록 위치될 수 있다.
도 54에 도시된 바와 같이, 제1 루멘 (3711)의 중심선은 제2 루멘 (3712)의 중심선에 실질적으로 평행하고, 제2 루멘 (3712)의 중심선으로부터 오프셋 된다 (즉, 비스듬하게 된다). 유사하게 언급하면, 여기 섬유 (3831) (및 따라서 제1 광 경로 (3806))는 검출 섬유 (3832) (및 따라서 제2 광 경로 (3807))로부터 비스듬하게 된다. 또 다른 방식으로 말하면, 제1 루멘 (3711) (및/또는 여기 섬유 (3831)) 및 제2 루멘 (3712) (및/또는 검출 섬유 (3832))는 수용 블록 (3710)에 의해 규정된 기준 평면으로부터 각각 거리 Y1 및 Y2 (여기서, Y1은 Y2와 상이함)만큼 간격을 두고 존재한다. 따라서, 여기 섬유 (3831) 및/또는 제1 광 경로 (3806)이 반응 부피 (3713)을 교차하는 종축 LA를 따른 위치는, 검출 섬유 (3832) 및/또는 제2 광 경로 (3807)이 반응 부피 (3713)을 교차하는 종축 LA를 따른 위치와 상이하다. 이러한 방식으로, 제1 광 경로 (3806) 및/또는 여기 섬유 (3831)은 제2 광 경로 (3807) 및/또는 제2 광학 부재 (3831)로부터 비스듬하게 될 수 있다.
거리 Y1 및 거리 Y2는, 여기 섬유 (3831) 및 검출 섬유 (3832)가 PCR 바이알 (6260)의 바람직한 부분에서 각각 제1 광 경로 (3806) 및 제2 광 경로 (3807)을 생성하고/거나 규정하도록 구성되게 하는 임의의 적합한 거리일 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 거리 Y1은, 제1 루멘 (3711), 여기 섬유 (3831) 및/또는 제1 광 경로 (3806)이 수용 블록 (3710) 내에 배치된 PCR 바이알 (6260) 내 샘플의 충전 라인 위치 아래의 위치에서 반응 부피 (3713)에 입사되고/거나 이를 교차하도록 하는 거리일 수 있다. 이러한 방식으로, 여기 섬유 (3831)에 의해 이송된 여기 광선은 충전 라인 아래의 샘플에 입사될 것이다. 하지만, 다른 실시양태에서 거리 Y1은, 제1 루멘 (3711), 여기 섬유 (3831) 및/또는 제1 광 경로 (3806)이 PCR 바이알 (6260) 내 샘플의 충전 라인 위치 위의 위치에서 반응 부피 (3713)에 입사하도록 하는 거리일 수 있다.
유사하게, 몇몇 실시양태에서 거리 Y2는, 제2 루멘 (3712), 검출 섬유 (3832) 및/또는 제2 광 경로 (3807)이 수용 블록 (3710) 내에 배치된 PCR 바이알 (6260) 내 샘플의 충전 라인 위치 아래의 위치에서 반응 부피 (3713)에 입사되고/거나 이를 교차하도록 하는 거리일 수 있다. 하지만, 다른 실시양태에서 거리 Y2는, 제2 루멘 (3712), 검출 섬유 (3832) 및/또는 제2 광 경로 (3807)이 PCR 바이알 (6260) 내 샘플의 충전 라인 위치 위의 위치에서 반응 부피 (3713)에 입사되고/거나 이를 교차하도록 하는 거리일 수 있다.
제1 가열 모듈 (3730)은 일련의 열-전기 디바이스 (3731) (각각의 카트리지 및/또는 각각의 수용 블록 (3710)에 상응하는 것), 탑재 블록 (3734), 일련의 클램프 블록 (3733) 및 히트 싱크 (3732)를 포함한다. 도 58에 도시된 바와 같이, 탑재 블록 (3734)는 제1 부분 (3735) 및 제2 부분 (3737)을 포함한다. 제1 부분 (3735)는, 각각의 열-전기 디바이스 (3731)이 커플링된 경사진 표면 (3736)을 포함한다. 이러한 방식으로, 각각의 수용 블록 (3710)은, 열-전기 디바이스 (3731)이 수용 블록 (3710)의 탑재 표면 (3714)와 접촉되도록, 상응하는 클램프 블록 (3733)에 의해 탑재 블록 (3734)에 커플링된다.
탑재 블록 (3734)의 제2 부분 (3737)은 히트 싱크 (3732)에 커플링된다. 히트 싱크 (예를 들어, 도 59 참조)는 수용 블록 (3710) 및 기구 (3002)의 외부 영역 간의 열 전송을 용이하게 하기 위한 임의의 적합한 디바이스일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 히트 싱크 (3732)는 탑재 블록 (3734)를 활발히 냉각시키기 위한 (즉, 열을 제거하기 위한) 디바이스 및/또는 메커니즘을 포함할 수 있다.
위치지정 조립체 (3770)은 히트 싱크 (3732) 및 프레임 조립체 (3300)의 일부에 커플링되어 있고, 가열기 조립체 (3700)을 y-축을 따른 방향에서 직선으로 이동시키도록 구성된다. 따라서, 위치지정 조립체 (3770)는 작동 시에 매거진 (3350) 및/또는 그 안의 카트리지에 대한 가열기 조립체 (3700)을, 상기 기재된 바와 같이 PCR 바이알 (예를 들어, PCR 바이알 (6260))이 수용 블록 (3710) 내에 배치되도록 이동시킬 수 있다. 위치지정 조립체 (3770)은 모터 (3771), 및 모터 (3771)의 회전 운동을 직선 운동으로 전환시키도록 구성된 연결 조립체 (3772)를 포함한다. 가열기 조립체 (3700)의 운동은 y-축 가이드 샤프트 (3773)에 의해 가이드된다.
사용 시, 제1 가열 모듈 (3730)은 주기적으로 기구 (3001) 내에 배치된 각각의 카트리지의 PCR 바이알을 가열하여, PCR 과정 및/또는 그 안에 함유된 내용물의 혼합을 촉진시킬 수 있다. 게다가, 각각의 카트리지가 개별 수용 블록 (3710)을 통해 개별 열-전기 디바이스 (3731)에 의해 가열되기 때문에, 몇몇 실시양태에서 제1 카트리지의 열 순환은 제2 카트리지 열 순환과 시차를 두고 수행될 수 있다. 게다가, 각각의 카트리지가 기구 내 다른 카트리지로부터 독립적으로 열-순환될 수 있기 때문에, 몇몇 실시양태에서 제1 카트리지에 대한 열 순환 프로토콜 (예를 들어, 열 순환 사건의 시간 및 온도)은 제2 카트리지에 대한 열 순환 프로토콜과 상이할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제1 가열 모듈 (3730)은 열 순환용으로 사용되지 않고, 그 대신 일정한 온도, 예를 들어 RNA 샘플 상에서 역전사를 수행하기 위한 온도에서 유지된다.
제2 가열 모듈 (3750)은 일련의 저항 가열기 (3751) (각각의 카트리지 및/또는 각각의 수용 블록 (3710)에 상응하는 것), 탑재 판 (3754), 제1 절연 부재 (3752) 및 제2 절연 부재 (3753)을 포함한다. 도 60에 도시된 바와 같이, 탑재 판 (3754)는 제1 부분 (3755) 및 제2 부분 (3760)을 포함한다. 제1 부분 (3755)는 각각의 저항 가열기 (3751)에 대한 탑재 지지를 제공한다. 유사하게 언급하면, 각각의 저항 가열기 (3731)은 탑재 판 (3754)에 커플링된다.
탑재 판 (3754)는, 제1 절연 부재 (3752)가 탑재 블록 (3734) 및 탑재 판 (3754)의 제1 부분 (3755) 사이에 배치되고 제2 절연 부재 (3753)이 탑재 블록 (3734) 및 탑재 판 (3754)의 제2 부분 (3760) 사이에 배치되도록, 제1 가열 모듈 (3730)의 탑재 블록 (3734)에 커플링된다. 이러한 방식으로, 제2 가열 모듈 (3750)은 제1 가열 모듈 (3730)에 대해 실질적으로 무관하게 작용할 수 있다. 유사하게 언급하면, 이러한 배열은 탑재 판 (3754) 및 탑재 블록 (3734) 간의 열 전송을 감소시키고/거나 제한한다.
*탑재 판 (3754)의 제1 부분 (3755)는 상부 표면 (3758)을 포함하고, 만곡부 (3756) 및 일련의 루멘 (3757) (매거진 (3350) 내의 각각의 카트리지에 상응하는 것)을 규정한다. 사용 시, 가열기 조립체 (3700)이 기구 (3002) 내의 각각의 카트리지 주위의 위치로 이동하는 경우, 각각의 PCR 바이알은 상응하는 루멘 (3757)을 통과하여, 상응하는 수용 블록 (3710)에 의해 규정된 반응 부피 (3713) 내로 배치된다. 따라서, 몇몇 실시양태에서 가열기 조립체 (3700)이 각각의 카트리지 주위에 위치하는 경우, 루멘 (3757)을 규정하는 탑재 판 (3754)의 측벽은 각 PCR 바이알 (6260)의 일부의 주위에 위치되고/거나 이를 실질적으로 둘러싼다. 하지만, 다른 실시양태에서 PCR 바이알 (6260)은 루멘 (3757)로부터 간격을 두고 존재하고/거나, 루멘 (3757) 내부에 존재하지 않는다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 가열기 조립체 (3700)이 각각의 카트리지 주위에 위치하는 경우, 전송 포트 (예컨대, 도 30 및 도 31에 관해 도시되고 기재된 PCR 모듈 (7200)의 전송 포트 (7229))만이 탑재 판 (3754)의 루멘 (3737) 내에 배치될 수 있다.
도 60에 도시된 바와 같이, 탑재 판 (3754)의 제2 부분 (3760)은 일련의 만곡부 및/또는 공동 (3761) (매거진 (3350) 내의 각각의 카트리지에 상응하는 것)을 규정한다. 사용 시, 가열기 조립체 (3700)이 기구 (3002) 내의 각각의 카트리지 주위의 위치로 이동하는 경우, 카트리지의 일부는 탑재 판 (3754)의 상응하는 만곡부 (3761) 내에 배치된다. 보다 특히, 도 52에 도시된 바와 같이, 용출 챔버 (6190) (도 52에 표시되지 않음)에 상응하는 단리 모듈 (예를 들어, 단리 모듈 (6100))의 일부는 상응하는 만곡부 (3761) 내에 배치된다. 따라서, 가열기 조립체 (3700)이 각각의 카트리지 주위에 위치한 경우, 만곡부 (3761)을 규정하는 탑재 판 (3754)의 제2 부분 (3760)의 측벽은 용출 챔버 (6190)의 일부의 주위에 위치되고/거나 이를 실질적으로 둘러싼다. 이러한 방식으로, 제2 가열 모듈 (3750)은 각각의 카트리지의 용출 챔버 (6190) 내에 함유된 샘플의 일부를 가열하고/거나 열 순환시킬 수 있다.
사용 시, 제2 가열 모듈 (3750)은 기구 (3001) 내에 배치된 각각의 카트리지의 일부를 가열하여, 카트리지 내에 발생하는 반응 과정을 촉진시키고/거나, 향상시키고/거나, 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 제2 가열 모듈 (3750)은 PCR 모듈의 기판 (예를 들어, 도 29 내지 도 31에 관해 도시되고 기재된 PCR 모듈 (7200)의 기판 (7220))의 일부를 가열할 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 가열 모듈 (3750)에 의한 가열은 역전사 반응을 용이하게 하거나 또는 "고온 출발" PCR을 위해 수행된다.
보다 특히, 몇몇 실시양태에서 제2 가열 모듈 (3750)은 PCR 과정과 관련된 "고온 출발" 방법을 용이하게 할 수 있다. 고온 출발 방법은, "고온 출발 효소" (폴리머라제)를 사용하여 증폭 반응에서 핵산의 비특이적 프라이밍을 감소시키는 것을 포함한다. 보다 특히, 효소가 상온 (예를 들어, 대략 50℃ 미만)에서 유지되는 경우, 비특이적 혼성화가 발생하며, 이는 폴리머라제의 존재하에 비특이적 프라이밍으로 귀결될 수 있다. 따라서, 고온 출발 효소는 상온에서 비활성인 효소이며, 소정 온도로 가열될 때까지 활성화되지 않는다. 상기의 소정 온도는 대략 40℃, 50℃, 70℃ 또는 95℃ 초과의 온도일 수 있다. "고온 출발" 방법을 용이하게 하기 위해, 제2 가열 모듈 (3750)은 용출 챔버 (예를 들어, 용출 챔버 (7190))를 가열하여, 승온 (예를 들어, 대략 40℃, 50℃, 70℃ 또는 95℃ 초과의 온도)에서 용출된 핵산 샘플을 유지한 후, 마스터 믹스를 PCR 바이알 (예를 들어, PCR 바이알 (7260)) 내의 증폭 반응에 첨가할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제2 가열 모듈 (3750)은 용출 챔버 (7190) 내의 샘플의 온도를 대략 50℃ 내지 대략 95℃의 온도로 유지시킬 수 있다. 용출된 핵산을 이러한 방식으로 가열하여, 폴리머라제의 존재하의 비특이적 혼성화 및/또는 정확하지 않은 프라이밍이 제거 및/또는 감소될 수 있다.
이어서, 반응 시약 (예를 들어, 도 30 및 도 31에 상기 도시된 시약 모듈 (7270b) 내에 함유된 물질 (R2))을 PCR 바이알 (예를 들어, PCR 바이알 (7260))에 첨가하여, 그 안에 함유된 마스터 믹스를 동결건조시킬 수 있다. 이어서, 용출 챔버 (예를 들어, 용출 챔버 (7190))로부터의 가열된 핵산 샘플은 상기 기재된 바와 같은 PCR 바이알 내로 전송될 수 있다. 게다가, 제2 가열 모듈 (7250)은 또한 용출 챔버 및 PCR 바이알 (예를 들어, 통로 (7222)) 간의 유동 경로를 가열하여, 그 안의 내용물 (예를 들어, 용출 챔버로부터 PCR 바이알로 전송되는 용출된 핵산 샘플)이 승온 (예를 들어, 대략 40℃, 50℃, 70℃ 또는 95℃ 초과의 온도)에서 유지될 수 있도록 할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 예를 들어 제2 가열 모듈 (3750)은 유동 통로 내 샘플의 온도를 대략 50℃ 내지 대략 95℃의 온도로 유지할 수 있다. 가열된 용출 샘플이 PCR 바이알로 이송된 후, 용액이 온도 순환 (제1 가열 모듈 (3730)에 의해 생성됨)을 통해 혼합된 다음, PCR 반응이 개시된다.
제3 가열 모듈 (3780)은 하나 이상의 가열기 (도시되지 않음) 및 가열기 블록 (3784)를 포함한다. 도 63에 도시된 바와 같이, 가열기 블록 (3784)는 일련의 만곡부 및/또는 공동 (3786a), (3786b), (3786c), (3786d), (3786e), (3786f) (이들 각각은 매거진 (3350) 내의 각각의 카트리지에 상응함)를 규정한다. 사용 시, 가열기 조립체 (3700)이 기구 (3002) 내 각각의 카트리지 주위의 위치로 이동하는 경우, 카트리지의 일부가 가열기 블록 (3784)의 상응하는 만곡부 (예를 들어, 만곡부 (3786a)) 내에 배치된다. 보다 특히, 도 52에 도시된 바와 같이, 용해 챔버 (6114) (도 52에 표시되지 않음)에 상응하는 단리 모듈 (예를 들어, 단리 모듈 (6100))의 일부는 상응하는 만곡부 내에 배치된다. 따라서, 가열기 조립체 (3700)이 각각의 카트리지 주위에 위치하는 경우, 만곡부 (3786)을 규정하는 가열기 블록 (3784)의 측벽은 용해 챔버 (6114) 일부의 주위에 위치하고/거나 이를 실질적으로 둘러싼다. 이러한 방식으로, 제3 가열 모듈 (3780)은 각각의 카트리지의 용해 챔버 (6114) 내에 함유된 샘플의 일부를 가열하고/거나 열 순환시킬 수 있다. 한 실시양태에서, 제3 가열 모듈 (3780)에 의한 가열은 역전사 및/또는 PCR 반응 동안 발생한다.
도 64 내지 도 70은 기구 (3002)의 광학 조립체 (3800)의 다양한 도면을 나타낸다. 광학 조립체 (3800)은 기구 (3002) 내에 배치된 카트리지와 함께 발생하는 반응을 모니터링하도록 구성된다. 보다 구체적으로, 광학 조립체 (3800)은, PCR 반응이 카트리지의 PCR 바이알 (예를 들어, PCR 바이알 (6260)) 내에서 발생하기 전의, 그 동안의 및/또는 그 후의 시험 샘플 내의 1종 이상의 상이한 분석물 및/또는 표적을 검출하도록 구성된다. 본원에 기재된 바와 같이, 광학 조립체 (3800)은 순차적 방식 및/또는 시차별 방식 및/또는 실시간으로 샘플을 분석할 수 있다. 광학 조립체 (3800)은 여기 모듈 (3860), 검출 모듈 (3850), 활주 조립체 (3870) 및 광학 섬유 조립체 (3830)을 포함한다.
예를 들어, 한 실시양태에서 광학 조립체는 핵산 증폭 반응을 실시간으로 모니터링하기 위해 사용된다. 추가의 실시양태에서, 증폭 반응은 PCR이다. 또 다른 실시양태에서, 광학 조립체는 결합 분석, 예를 들어 효소와 기판 사이의 결합 또는 리간드와 수용체 사이의 결합으로부터의 결과를 측정하기 위해 사용된다.
광학 섬유 조립체 (3830)은 일련의 여기 광학 섬유 (도 64에서 여기 섬유 (3831a), (3831b), (3831c), (3831d), (3831e), (3831f), (3831g)로서 표시됨)를 포함한다. 각각의 여기 섬유 (3831a), (3831b), (3831c), (3831d), (3831e) 및 (3831f)는 여기 모듈 (3860)으로부터의 광선 및/또는 광 신호를 상응하는 수용 블록 (3710)으로 이송하도록 구성된다. 따라서, 각각의 여기 섬유 (3831a), (3831b), (3831c), (3831d), (3831e) 및 (3831f)의 제1 말단부는 상기 기재된 바와 같은 수용 블록 (3710)의 루멘 (3711) 내에 배치된다. 여기 섬유 (3831g)는 보정 섬유이고, 여기 모듈 (3860)으로부터의 광선 및/또는 광 신호를 광학 보정 모듈 (도시되지 않음)로 이송하도록 구성된다. 여기 광학 섬유 (3831)은 광선을 이송하기 위한 임의의 적합한 광학 섬유, 예컨대 다중 모드 섬유 또는 단일 모드 섬유일 수 있다.
광학 섬유 조립체 (3830)은 일련의 검출 광학 섬유 (도 64에서 검출 섬유 (3832a), (3832b), (3832c), (3832d), (3832e), (3832f), (3832g)로서 표시됨)를 포함한다. 각각의 검출 섬유 (3832a), (3832b), (3832c), (3832d), (3832e) 및 (3832f)는 수용 블록 (3710)으로부터의 광선 및/또는 광 신호를 검출 모듈 (3850)으로 이송하도록 구성된다. 따라서, 각각의 검출 섬유 (3832a), (3832b), (3832c), (3832d), (3832e) 및 (3832f)의 제1 말단부는 상기 기재된 바와 같은 수용 블록 (3710)의 루멘 (3712) 내에 배치된다. 검출 섬유 (3832g)는 보정 섬유이고, 광학 보정 모듈 (도시되지 않음)로부터의 광선 및/또는 광 신호를 수용하도록 구성된다. 검출 광학 섬유 (3832)는 광선을 이송하기 위한 임의의 적합한 광학 섬유, 예컨대 다중 모드 섬유 또는 단일 모드 섬유일 수 있다.
광학 섬유 조립체 (3830)은 또한 섬유 탑재 블록 (3820)을 포함한다. 도 70에 도시된 바와 같이, 섬유 탑재 블록 (3820)은 일련의 루멘 (3825a) 내지 (3825g) 및 일련의 루멘 (3824a) 내지 (3824g)를 규정한다. 각각의 루멘 (3824)는 상응하는 여기 광학 섬유 (예를 들어, 도 65에 표시된 여기 섬유 (3831a))의 제2 말단부를 수용하도록 구성된다. 유사하게, 각각의 루멘 (3825)는 상응하는 검출 광학 섬유 (예를 들어, 도 65에 표시된 검출 섬유 (3832a))의 제2 말단부를 수용하도록 구성된다. 섬유 탑재 블록 (3820)은 활주 조립체 (3870)의 활주 레일 (3890)에 커플링되어, 여기 섬유 (3831)을 여기 모듈 (3860)에 광학적으로 커플링시키고, 검출 섬유 (3832)를 검출 모듈 (3850)에 광학적으로 커플링시킨다 (하기 보다 상세히 기재됨).
도 65에 도시된 바와 같이, 광학 섬유 조립체 (3830)은, 본원에 기재된 광학 접속을 용이하게 하고/거나 광학 섬유 조립체 (3830)에 의해 이송되는 광선을 조정, 조절 및/또는 변형시키기 위한 일련의 스페이서, 렌즈 및 밀봉 부재를 포함한다. 보다 특히, 광학 섬유 조립체 (3830)은, 섬유 탑재 블록 (3820) 및/또는 활주 판 (3890) 내에 배치되도록 구성된 일련의 여기 스페이서 (3833) 및 검출 스페이서 (3834)를 포함한다. 광학 섬유 조립체 (3830)은 또한, 섬유 탑재 블록 (3820) 및/또는 활주 판 (3890) 내에 배치되도록 구성된 일련의 여기 렌즈 (3835) 및 검출 렌즈 (3836)을 포함한다. 광학 섬유 조립체 (3830)은 또한, 섬유 탑재 블록 (3820) 및/또는 활주 판 (3890) 내에 배치되도록 구성된 일련의 여기 밀봉 부재 (3837) 및 검출 밀봉 부재 (3838)을 포함한다. 여기 밀봉 부재 (3837) 및 검출 밀봉 부재 (3838)은 밀봉하고/거나 광학 조립체 (3800)에 의해 규정된 광 경로에 오염물이 들어가는 것을 방지하도록 구성된다.
도 64 내지 도 66에 도시된 바와 같이, 광학 조립체 (3800)은 일련의 여기 광선 (및/또는 광 신호) (도시되지 않음)을 생성하도록 구성된 여기 모듈 (3860)을 포함한다. 여기 모듈 (3860)은, 일련의 여기 광원 (3862)가 그 위에 탑재된 여기 회로 보드 (3861)을 포함한다. 광원 (3862)는 일련의 여기 광선을 생성하기 위한 임의의 적합한 디바이스 및/또는 메커니즘, 예컨대 레이저, 발광 다이오드 (LED), 섬광등 등일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 광원 (3862)에 의해 생성된 광선은 다른 광원 (3862)에 의해 생성된 광선과 실질적으로 동일한 특성 (예를 들어, 파장, 진폭 및/또는 에너지)을 가질 수 있다. 하지만, 다른 실시양태에서 제1 광원 (3862)는 제1 세트의 특성 (예를 들어, 적색 광선과 관련된 파장)을 갖는 광선을 생성할 수 있고, 제2 광원 (3862)는 제2의 상이한 세트의 특성 (예를 들어, 녹색 광선과 관련된 파장)을 갖는 광선을 생성할 수 있다. 이러한 배열은, 본원의 보다 상세히 기재된 바와 같이 각각의 상이한 광선 (즉, 상이한 특성을 갖는 광선)이 순차적 방식으로 각각의 수용 블록 (3710)에 이송되도록 한다. 도 65에 도시된 바와 같이, 여기 모듈 (3860)은, 본원에 기재된 광학 접속을 용이하게 하고/거나 여기 모듈 (3860)에 의해 생성되고 여기 섬유 (3831)에 의해 이송되는 광선을 조정, 조절 및/또는 변형시키기 위한 일련의 스페이서 (3863), 필터 (3864) 및 렌즈 (3865)를 포함한다.
도 64 내지 도 66에 도시된 바와 같이, 광학 조립체 (3800)은 일련의 방출 광선 (및/또는 광 신호) (도시되지 않음)을 수용하고/거나 검출하도록 구성된 검출 모듈 (3850)을 포함한다. 검출 모듈 (3850)은 일련의 발광 검출기 (3852)가 그 위에 탑재된 검출 회로 보드 (3851)을 포함한다. 발광 검출기 (3852)는 일련의 방출 광선을 검출하기 위한 임의의 적합한 디바이스 및/또는 메커니즘, 예컨대 광학 검출기, 광 저항기, 광 전지, 광 다이오드, 광전관, CCD 카메라 등일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 각각의 검출기 (3852)는, 방출 광선의 특성 (예를 들어, 파장, 진폭 및/또는 에너지)에 관계 없이 방출 광선을 선택적으로 수용하도록 구성될 수 있다. 하지만, 다른 실시양태에서 검출기 (3852)는 특정 세트의 특성 (예를 들어, 적색 광선과 관련된 파장)을 갖는 방출 광선에 상응하도록 구성 (또는 "튜닝(tuning)")될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 각각의 검출기 (3852)는, 여기 모듈 (3860)의 상응하는 광원 (3862)에 의해 여기되는 경우에 샘플의 일부의 여기에 의해 생성된 방출 광을 수용하도록 구성될 수 있다. 이러한 배열은 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같이 각각의 상이한 방출 광선 (즉, 상이한 특성을 갖는 광선)이 순차적 방식으로 각각의 수용 블록 (3710)에 수용되도록 한다. 도 65에 도시된 바와 같이 검출 모듈 (3850)은, 본원에 기재된 광학 접속을 용이하게 하고/거나 검출 모듈 (3850)에 의해 수용되는 방출 광선을 조정, 조절 및/또는 변형시키기 위한 일련의 스페이서 (3853), 필터 (3854) 및 렌즈 (3855)를 포함한다.
활주 조립체 (3870)은 탑재 부재 (3840), 활주 블록 (3880) 및 활주 레일 (3890)을 포함한다. 활주 블록 (3880)은 탑재 부재 (3840)에 커플링되고, 활주 레일 (3890)에 활주가능하게 탑재된다. 하기 보다 상세히 기재된 바와 같이, 사용 시, 스테퍼(stepper) 모터 (3873)에 의해 회전하는 구동 스크류 (3872)는 도 64 및 도 66에서 화살표 HHH에 의해 도시된 바와 같이, 활주 블록 (3880)의 일부 내에서 회전하여 활주 블록 (3880) (및 따라서 탑재 부재 (3840))이 활주 레일 (3890)에 대해 이동하도록 할 수 있다. 이러한 방식으로, 탑재 부재 (3840)은 활주 레일 (3890)에 대해 이동하여, 각각의 여기 광원 (3862) 및 발광 검출기 (3852)를 각각 여기 섬유 (3831)의 제2 단부 및 방출 섬유 (3832)의 제2 단부와 광학 소통하도록 순차적으로 이동시킬 수 있다. 활주 조립체 (3870) 및 광학 모듈 (3800)의 작동에 대한 추가의 상세한 설명은 하기에 제공된다.
도 67에 도시된 바와 같이, 탑재 부재 (3840)은 일련의 여기 루멘 (3844a) 내지 (3844f) 및 일련의 방출 루멘 (3845a) 내지 (3845f)을 규정한다. 도 65에 도시된 바와 같이, 각각의 여기 광원 (3862)는 상응하는 여기 루멘 (3844) 내에 배치되고, 각각의 발광 검출기 (3852)는 상응하는 방출 루멘 (3845) 내에 배치된다. 탑재 부재 (3840)은, 활주 블록 (3880)의 이동으로 탑재 부재 (3840) (및 따라서 여기 광원 (3862) 및 발광 검출기 (3852))의 이동이 유발될 수 있도록 활주 블록 (3880)에 커플링된다.
도 68에 도시된 바와 같이, 활주 블록 (3880)은 제1 부분 (3881) 및 제2 부분 (3882)를 포함한다. 제1 부분 (3881)은 가이드 돌출부 (3886)을 포함하고, 일련의 여기 루멘 (3884a) 내지 (3884f) 및 일련의 방출 루멘 (3855a) 내지 (3855f)를 규정한다. 활주 블록 (3880)이 탑재 부재 (3840)에 커플링된 경우에, 활주 블록 (3880)의 각각의 여기 루멘 (3884)는 탑재 부재 (3840)의 상응하는 여기 루멘 (3844)와 정렬된다. 유사하게, 활주 블록 (3880)의 각각의 방출 루멘 (3885)는 탑재 부재 (3840)의 상응하는 방출 루멘 (3845)와 정렬된다. 가이드 돌출부는, 활주 레일 (3890) 상의 상응하는 그루브 (3896) 내에 활주가능하게 배치되도록 구성된다.
활주 블록 (3880)의 제2 부분 (3882)는 1쌍의 가이드 루멘 (3887) 및 리드(lead) 스크류 루멘 (3888)을 규정한다. 사용 시, 구동 스크류 (3872)는 리드 스크류 루멘 (3888) 내에서 회전하여, 활주 블록 (3880)을 활주 레일 (3890)에 대하여 이동시킨다. 활주 블록 (3880)의 이동은, 상응하는 가이드 루멘 (3887) 내에 활주가능하게 배치된 가이드 레일 (3871)에 의해 가이드된다.
도 69에 도시된 바와 같이, 활주 레일 (3890)은 7개의 여기 개구부 (3894a, 3894b, 3894c, 3894d, 3894e, 3894f 및 3894g) 및 7개의 검출 개구부 (3895a, 3895b, 3895c, 3895d, 3895e, 3895f 및 3895g)를 규정한다. 섬유 탑재 블록 (3820)은, 여기 섬유 (3831)이 각각의 상응하는 여기 개구부와 광학 소통하고 검출 섬유 (3832)가 각각의 상응하는 여기 개구부와 광학 소통하도록, 활주 레일 (3890)에 커플링된다. 이러한 방식으로, 활주 블록 (3880) 및 탑재 부재 (3840)이 활주 레일 (3890)에 대해 집합적으로 이동하는 경우, 활주 블록 (3880) 및 탑재 부재 (3840)의 각각의 여기 개구부 및 검출 개구부는 각각, 활주 레일 (3890)의 각각의 여기 개구부 (3894) 및 검출 개구부 (3895)와 순차적으로 정렬된다.
사용 시, 증폭 과정 동안 또는 그 후, 활주 조립체 (3870)은 각각의 광원 (3862) 및 광학 검출기 (3852) 쌍이 여기 섬유 (3831) 및 검출 섬유 (3832)의 각각의 쌍을 순차적으로 통과하도록, 활주 블록 (3880)을 제어가능하게 이동시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 광학 조립체 (3800)은 각각의 6개 PCR 바이알 (예를 들어, PCR 바이알 (6260)) 내의 샘플을 시차별로 및/또는 멀티플렉스 방식으로 분석할 수 있다.
도 71 내지 도 73은 기구 (3002)에 대한 전자 제어 및 컴퓨터 시스템의 블록선도이다.
광학 조립체 (3800)이 여기 모듈 (3860)에 인접한 검출 모듈 (3850)을 포함하는 것으로서 도시되었지만, 다른 실시양태에서 기구의 광학 조립체는 여기 모듈에 대한 위치에 있는 검출 모듈을 포함할 수 있다. 예를 들어 도 74 내지 도 76은, 광학 조립체 (3800)에 관해 상기 기재된 바와 같이 일련의 샘플의 시차별 광학 검출을 실행하도록 구성된 광학 조립체 (4800)의 모식도이다. 광학 조립체 (4800)은, 6개의 반응 바이알 (260)을 함유하도록 구성된 기구 (예컨대, 본원에 나타내고 기재된 임의의 기구)의 일부이다. 광학 조립체 (4800)은 여기 모듈 (4860), 검출 모듈 (4850) 및 섬유 조립체 (4830)을 포함한다. 여기 모듈 (4860)은 4개의 여기 광원 (4862a), (4862b), (4862c) 및 (4862d)를 포함한다. 각각의 여기 광원은 상이한 파장을 갖는 여기 광선을 생성하도록 구성된다. 예를 들어, 광원 (4862a)는 색 #1 (예를 들어, 적색)을 갖는 광선을 생성하도록 구성되고, 광원 (4862b)는 색 #2 (예를 들어, 녹색)를 갖는 광선을 생성하도록 구성되고, 광원 (4862c)는 색 #3 (예를 들어, 청색)을 갖는 광선을 생성하도록 구성되고, 광원 (4862d)는 색 #4 (예를 들어, 황색)를 갖는 광선을 생성하도록 구성된다.
검출 모듈 (4850)은 4개의 검출기 (4852a), (4852b), (4852c) 및 (4865d)를 포함한다. 각각의 검출기는 상이한 파장을 갖는 방출 광선을 수용하도록 구성된다. 예를 들어, 검출기 (4852a)는 여기 색 #1을 갖는 분석물의 여기로부터 생성된 광선을 수용하도록 구성되고, 검출기 (4852b)는 여기 색 #2를 갖는 분석물의 여기로부터 생성된 광선을 수용하도록 구성되고, 검출기 (4852c)는 여기 색 #3을 갖는 분석물의 여기로부터 생성된 광선을 수용하도록 구성되고, 검출기 (4852d)는 여기 색 #4를 갖는 분석물의 여기로부터 생성된 광선을 수용하도록 구성된다.
섬유 조립체 (4830)은 일련의 여기 섬유 (4831) 및 일련의 검출 섬유 (4832)를 포함한다. 특히, 하나의 여기 섬유는 각각의 반응 바이알 (260)을 여기 모듈 (4860)에 광학적으로 커플링시키는 데 사용되고, 하나의 검출 섬유 (4832)는 각각의 반응 바이알 (260)을 검출 모듈 (4850)에 광학적으로 커플링시키는 데 사용된다. 여기 모듈 (4860) 및 검출 모듈 (4850)은 섬유 조립체 (4830)에 대해 이동하도록 구성된다. 이러한 방식으로, 각각의 광원 및 이의 상응하는 검출기 (예를 들어, 광원 (4862a) 및 검출기 (4852a))는 특정 반응 바이알 (260)을 위한 여기 및 검출 섬유와 순차적으로 정렬될 수 있다.
사용 시, 광학 조립체 (4800)이 도 74에 도시된 바와 같이 제1 구성인 경우, 광원 (4862a) 및 검출기 (4852a)는 제1 반응 바이알 (260)과 광학 소통한다. 따라서, 제1 반응 바이알 내에 함유된 샘플은 색 #1을 갖는 여기 광을 이용하여 분석될 수 있다. 이어서, 여기 모듈 (4860) 및 검출 모듈 (4850)은 도 75에 화살표 III에 의해 도시된 바와 같이, 광학 조립체를 제2 구성으로 위치시키도록 이동된다. 광학 조립체 (4800)이 도 75에 도시된 바와 같이 제2 구성인 경우, 광원 (4862a) 및 검출기 (4852a)는 제2 반응 바이알 (260)과 광학 소통하고, 광원 (4862b) 및 검출기 (4852b)는 제1 반응 바이알 (260)과 광학 소통한다. 따라서, 제1 반응 바이알 내에 함유된 샘플은 색 #2를 갖는 여기 광을 이용하여 분석될 수 있고, 제2 반응 바이알 내에 함유된 샘플은 색 #1을 갖는 여기 광을 이용하여 분석될 수 있다. 이어서, 여기 모듈 (4860) 및 검출 모듈 (4850)은 도 76에 화살표 JJJ에 의해 도시된 바와 같이, 광학 조립체를 제3 구성으로 위치시키도록 이동된다. 광학 조립체 (4800)이 도 76에 도시된 바와 같이 제3 구성인 경우, 광원 (4862a) 및 검출기 (4852a)는 제3 반응 바이알 (260)과 광학 소통하고, 광원 (4862b) 및 검출기 (4852b)는 제2 반응 바이알 (260)과 광학 소통하고, 광원 (4862c) 및 검출기 (4852c)는 제1 반응 바이알 (260)과 광학 소통한다. 따라서, 제1 반응 바이알 내에 함유된 샘플은 색 #3을 갖는 여기 광을 이용하여 분석될 수 있고, 제2 반응 바이알 내에 함유된 샘플은 색 #2를 갖는 여기 광을 이용하여 분석될 수 있고, 제3 반응 바이알 내에 함유된 샘플은 색 #1을 갖는 여기 광을 이용하여 분석될 수 있다.
도 75는 한 실시양태에 따라 생물학적 샘플 내 핵산을 검출하는 방법 (100)의 흐름도이다. 특히, 예시된 방법은 본원에 나타내고 기재된 임의의 카트리지 및 본원에 나타내고 기재된 임의의 기구를 사용하여 실행될 수 있는 "1단계 표적 검출" 방법이다. 보다 특히, 하기 기재된 방법 (100)의 작업은 카트리지를 개방하지 않고/거나 다르게는 샘플, 시약 및/또는 PCR 혼합물을 외부 조건에 노출시키지 않고 카트리지 내에서 실행될 수 있다. 유사하게 언급하면, 하기 기재된 방법 (100)의 작업은 샘플 및/또는 시약의 전송을 위한 인간의 개입이 필요없이 카트리지에서 실행될 수 있다. 기재의 목적으로, 방법 (100)은 도 25 내지 도 33에 관해 상기 도시되고 기재된 카트리지 (7001)의 단리 모듈 (7100) 및 PCR 모듈 (7200)을 사용하여 실행되는 것으로서 기재된다.
상기 방법은 용출 챔버 내의 자기 포집 비드로부터 핵산을 용출시키는 단계 (102)를 포함한다. 예를 들어, 이러한 과정은 단리 모듈 (7100)의 용출 챔버 (7190) 내에서 일어날 수 있다. 보다 특히, 도 29 내지 도 31에 관해, 용출 완충액은 시약 모듈 (7270a) 내에 보관될 수 있고, 용출 작업을 완료하기 위해 상기 기재된 바와 같은 용출 챔버 (7190) 내로 전송될 수 있다. 용출 완충액은 본원에 기재되고/거나 핵산 증폭 (예를 들어, PCR 및 역전사를 통해)과 상용성인 임의의 적합한 용출 완충액일 수 있다.
이어서, 용출된 핵산은 용출 챔버로부터 PCR 챔버로 전송된다 (104). 예를 들어, PCR 챔버는 도 29 내지 도 31에 도시된 PCR 바이알 (7260)일 수 있다. 용출 챔버 (7190) 및 PCR 바이알 (7260)이 상이한 모듈 및/또는 하우징에 존재하는 것으로서 상기 도시되었지만, 다른 실시양태에서 용출 챔버 및 PCR 챔버는 일체로 구성된 하우징 또는 구조물 내에 위치할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서 PCR 챔버는 동결건조된 증폭 시약을 포함하여, 핵산의 전송 시, 시약이 재구성되도록 할 수 있다. 이어서, 용출된 핵산은 상기 기재된 바와 같은 전송 메커니즘 (7235) 또는 임의의 다른 적합한 메커니즘을 이용하여 PCR 바이알 (7260) 내로 전송된다.
이어서, PCR 혼합물은 PCR 챔버 내에서 열 순환되고/거나 가열된다 (106). PCR 혼합물은 상기 기재된 바와 같은 기구 (3002)를 사용하여 임의의 적합한 온도 범위에서 순환할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, PCR 혼합물을 일정한 온도로 상승시켜, 증폭을 위한 효소를 활성화시킬 수 있다.
증폭 반응은 실시간으로 모니터링된다 (108). 몇몇 실시양태에서, 증폭 반응은 생성물 (즉, 앰플리콘(amplicon))에 결합하는, 형광 태그를 갖는 마이너 그루브 바인더(MGB) 및/또는 임의의 다른 친화성 기반 혼성화 상호작용에 의해 모니터링될 수 있다. 모니터링은 상기 나타내고 기재된 기구 (3002)의 광학 조립체 (3800)을 사용하여 실행될 수 있다.
증폭의 종료 시, 검출 프로브 (예를 들어, MGB)는 표적 앰플리콘에 결합할 수 있다 (110). 이는 검출 종점을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 용융 분석 및/또는 어닐링 분석의 실행 (112)를 포함한다. 이러한 작업은 특이적 또는 미스매칭된 서열의 분자 표적을 확인하거나 규명하기 위해 실행될 수 있다.
도 76은 한 실시양태에 따라 생물학적 샘플 내 핵산을 검출하는 방법 (200) 의 흐름도이다. 특히, 예시된 방법은 본원에 나타내고 기재된 임의의 카트리지 및 본원에 나타내고 기재된 임의의 기구를 사용하여 실행될 수 있는 "2단계 표적 검출" 방법이다. 보다 특히, 하기 기재된 방법 (200)의 작업은 카트리지를 개방하지 않고/거나 다르게는 샘플, 시약 및/또는 PCR 혼합물을 외부 조건에 노출시키지 않고 카트리지 내에서 실행될 수 있다. 유사하게 언급하면, 하기 기재된 방법 (200)의 작업은 샘플 및/또는 시약의 전송을 위한 인간의 개입이 필요없이 카트리지에서 실행될 수 있다. 기재의 목적으로, 방법 (200)은 도 8 내지 도 24에 관해 상기 도시되고 기재된 단리 모듈 (6100) 및 PCR 모듈 (6200)을 사용하여 실행되는 것으로서 기재된다.
상기 방법은 용출 챔버 내의 자기 포집 비드로부터 핵산을 용출시키는 단계 (202)를 포함한다. 예를 들어, 이러한 과정은 단리 모듈 (6100)의 용출 챔버 (6190) 내에서 일어날 수 있다. 보다 특히, 도 8 내지 도 10에 관해, 용출 완충액은 시약 챔버 (6213c) 내에 보관될 수 있고, 용출 작업을 완료하기 위해 상기 기재된 바와 같은 용출 챔버 내로 전송될 수 있다. 용출 완충액은 본원에 기재되고/거나 핵산 증폭 (예를 들어, PCR 및 역전사를 통해)과 상용성인 임의의 적합한 용출 완충액일 수 있다.
이어서, 용출된 핵산은 용출 챔버로부터 PCR 챔버로 전송된다 (204). 예를 들어, PCR 챔버는 도 8에 도시된 PCR 바이알 (6260)일 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서 PCR 챔버는 동결건조된 증폭 시약을 포함하여, 핵산의 전송 시, 시약이 재구성되도록 할 수 있다. 이어서, 용출된 핵산은 상기 기재된 바와 같은 전송 메커니즘 (6235) 또는 임의의 다른 적합한 메커니즘을 이용하여 전송된다.
이어서, PCR 혼합물은 PCR 챔버 내에서 열 순환되고/거나 가열된다 (206). PCR 혼합물은 상기 기재된 바와 같은 기구 (3002)를 사용하여 임의의 적합한 온도 범위에서 순환할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, PCR 혼합물을 일정한 온도로 상승시켜, 증폭을 위한 효소를 활성화시킬 수 있다.
증폭 반응은 실시간으로 모니터링된다 (208). 몇몇 실시양태에서, 증폭 반응은 생성물 (즉, 앰플리콘)에 결합하는, 형광 태그를 갖는 마이너 그루브 바인더 (MGB) 및/또는 임의의 다른 친화성 기반 혼성화 상호작용에 의해 모니터링될 수 있다. 모니터링은 상기 나타내고 기재된 기구 (3002)의 광학 조립체 (3800)을 사용하여 실행될 수 있다.
증폭의 종료 시, 검출 프로브 (예를 들어, MGB)는 표적 앰플리콘에 결합할 수 있다 (210). 이는 검출 종점을 제공한다. 상기 방법은 용융 분석 및/또는 어닐링 분석의 실행 (212)를 포함한다. 이러한 작업은 특이적 또는 미스매칭된 서열의 분자 표적을 확인하거나 규명하기 위해 실행될 수 있다. 본원에 사용된 MGB는 그 자체로 프로브로서 사용될 수 있거나, 또는 또 다른 분자와 컨쥬게이션하여 프로브로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 한 실시양태에서 MGB는 형광 염료와 함께 특이적 DNA 올리고뉴클레오티드 프로브의 5'-말단에 컨쥬게이션된다. 이러한 실시양태에서, 상기 프로브는 3'-말단에 비-형광 소광제를 포함한다. 프로브가 용해되는 경우, 5'-형광 염료의 형광은 소광된다. 하지만, 프로브가 이의 상보체에 결합하는 경우, 형광은 더 이상 소광되지 않는다. 따라서, 프로브에 의해 발생된 형광의 양은 발생된 표적의 양에 정비례한다. 이러한 프로브들은 상이한 형광 염료 (즉, 각각의 형광 염료는 여기되는 경우에 상이한 파장의 광을 방출하거나, 또는 고유의 파장에서 여기될 수 있음)를 각각의 프로브에 컨쥬게이션시켜 소정 반응에서 "멀티플렉싱"될 수 있다.
이어서, 제2 세트의 프로브는 PCR 챔버로 전달된다 (214). 몇몇 실시양태에서, 제2 세트의 프로브는 제2 세트의 MGB 프로브, 또는 대략 70℃ 초과의 온도에서 용융되는 (친화성 상호작용을 절단시키기 위한 해리 에너지) 특이적 또는 미스매칭된 표적 서열에 결합하도록 제조된 다른 일반적인 프로브를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 제2 세트의 MGB 프로브는 대략 75℃ 초과의 온도에서 용융되는 특이적 또는 미스매칭된 표적 서열에 결합하도록 제조된다. 다른 실시양태에서, 제2 세트의 MGB 프로브는 대략 80℃ 초과의 온도에서 용융되는 특이적 또는 미스매칭된 표적 서열에 결합하도록 제조된다. 또 다른 실시양태에서, 제2 세트의 MGB 프로브는 대략 85℃ 초과의 온도에서 용융되는 특이적 또는 미스매칭된 표적 서열에 결합하도록 제조된다.
몇몇 실시양태에서, 제2 세트의 프로브는 시약 챔버 (6213b) 내에 보관될 수 있고, 직접 또는 상기 기재된 바와 같은 용출 챔버 (6190)을 통해 PCR 바이알 (6260) 내로 전송될 수 있다. 이러한 방식으로, 제2 세트의 프로브는 카트리지 또는 PCR 바이알을 개봉하지 않거나 또는 다르게는 PCR 혼합물을 오염물에 노출시키지 않고, PCR 혼합물에 첨가될 수 있다.
이어서, 상기 방법은 제2 용융 분석 및/또는 어닐링 분석의 실행 (216)을 포함한다. 이러한 작업은 특이적 또는 미스매칭된 서열의 분자 표적을 표시하거나 또는 확인하기 위해 실행될 수 있다.
도 77은 한 실시양태에 따라 생물학적 샘플 내 핵산을 검출하는 방법 (300)의 흐름도이다. 특히, 예시된 방법은, 본원에 나타내고 기재된 임의의 카트리지 및 본원에 나타내고 기재된 임의의 기구를 사용하여 실행될 수 있는 "2단계 역전사 PCR (RT-PCR)의 1단계 표적 검출" 방법이다. 보다 특히, 하기 기재된 방법 (300)의 작업은 카트리지를 개방하지 않고/거나 다르게는 샘플, 시약 및/또는 PCR 혼합물을 외부 조건에 노출시키지 않고 카트리지에서 실행될 수 있다. 유사하게 언급하면, 하기 기재된 방법 (300)의 작업은 샘플 및/또는 시약의 전송을 위한 인간의 개입이 필요없이 카트리지에서 실행될 수 있다. 기재의 목적으로, 방법 (200)은 도 8 내지 도 24에 관해 상기 도시되고 기재된 단리 모듈 (6100) 및 PCR 모듈 (6200)을 사용하여 실행되는 것으로서 기재된다.
상기 방법은 용출 챔버 내의 자기 포집 비드로부터 핵산을 용출시키는 단계 (302)를 포함한다. 예를 들어, 이러한 과정은 단리 모듈 (600)의 용출 챔버 (6190) 내에서 일어날 수 있다. 보다 특히, 도 8 내지 도 10에 관해, 용출 완충액은 시약 챔버 (6213c) 내에 보관될 수 있고, 용출 작업을 완료하기 위해 상기 기재된 바와 같은 용출 챔버 내로 전송될 수 있다. 용출 완충액은 본원에 기재되고/거나 핵산 증폭 (예를 들어, PCR 및 역전사를 통해)과 상용성인 임의의 적합한 용출 완충액일 수 있다.
이어서, 용출된 핵산은 용출 챔버로부터 PCR 챔버로 전송된다 (304). 예를 들어, PCR 챔버는 도 8에 도시된 PCR 바이알 (6260)이다. 상기 기재된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서 PCR 챔버는 동결건조된 증폭 시약을 포함하여, 핵산의 전송 시 시약이 재구성되도록 할 수 있다. 이어서, 용출된 핵산은 상기 기재된 바와 같은 시린지 펌프 또는 임의의 다른 적합한 메커니즘을 이용하여 전송된다.
이어서, 혼합물은 실질적으로 일정한 온도로 PCR 챔버 내에서 가열된다 (306). 이러한 방식으로, 역전사를 위한 효소는 활성화될 수 있다.
역전사의 종료 시, PCR 시약은 PCR 챔버로 전달된다 (308). PCR 시약은 시약 챔버 (6213b) 및/또는 (6213a) 내에 보관될 수 있고, 직접 또는 상기 기재된 것과 같은 용출 챔버 (6190)을 통해 PCR 바이알 (6260) 내로 전송될 수 있다. 이러한 방식으로, PCR 시약은 카트리지 또는 PCR 바이알을 개방하지 않거나 또는 다르게는 PCR 혼합물을 오염물에 노출시키지 않고, 역전사의 종료 후 PCR 혼합물에 첨가될 수 있다.
증폭 반응은 실시간으로 모니터링된다 (310). 몇몇 실시양태에서, 증폭 반응은 생성물(즉, 앰플리콘)에 결합하는, 형광 태그를 갖는 마이너 그루브 바인더 (MGB) 및/또는 임의의 다른 친화성 기반 혼성화 상호작용에 의해 모니터링될 수 있다 . 하지만, 임의의 DNA 결합제를 PCR 반응의 실시간 모니터링을 위해 사용할 수 있다. 모니터링은 상기 나타내고 기재된 기구 (3002)의 광학 조립체 (3800)을 사용하여 실행될 수 있다.
본원에 사용된 "DNA 결합제"는 이중 가닥 또는 단일 가닥 DNA에 결합할 수 있는 임의의 검출가능한 (예를 들어, 형광에 의해 검출가능) 분자를 지칭한다. 한 실시양태에서, DNA 결합제는 형광 염료 또는 다른 발색단(chromophore), 효소, 또는 이중 가닥 또는 단일 가닥 DNA에 결합했을 때 직접 또는 간접적으로 신호를 생성할 수 있는 작용제이다. 작용제는 간접적으로 결합할 수 있다 (즉, DNA 결합제는 직접적으로 DNA에 결합하는 또 다른 작용제에 부착될 수 있음). 작용제가 이중 가닥 핵산 또는 단일 가닥 DNA에 결합했을 때, 동일한 작용제가 용액 상태인 경우에 생성되는 신호와 구별가능한 검출가능한 신호를 생성할 수 있는 것이 유일하게 필요하다.
한 실시양태에서, DNA 결합제는 삽입제이다. 삽입제, 예컨대 브로민화에티듐 및 SYBR 그린은, 단일-가닥 DNA, RNA에 결합되거나 또는 용액 상태인 경우에 비해 이중 가닥 DNA 내로 삽입된 경우 보다 강하게 형광을 발한다. 다른 삽입제는 이중 가닥 DNA에 결합했을 때 형광 스펙트럼에서의 변화를 나타낸다. 예를 들어, 악티노마이신 D는 단일-가닥 핵산에 결합했을 때 적색 형광을 발하고, 이중 가닥 주형에 결합했을 때 녹색을 발한다. 검출가능한 신호가 증가, 감소 또는 이동되는 경우에 관계 없이, 악티노마이신 D의 경우에서와 같이, 작용제가 이중 가닥 DNA에 결합하거나 또는 결합하지 않는 경우를 구별할 수 있는 검출가능한 신호를 제공하는 임의의 삽입제가 개시된 본 발명의 실시에 적합하다.
또 다른 실시양태에서, DNA 결합제는 형광 공명 에너지 전송을 이용하는 엑소뉴클레아제 프로브이다. 예를 들어 한 실시양태에서, DNA 결합제는, 5' 및 3' 말단 상에 각각 리포터 및 소광제 염료를 가지며 표적 핵산 분자에 특이적으로 결합하는 올리고뉴클레오티드 프로브이다. 용액 상태이며 무손상인 경우에, 리포터 염료의 형광은 소광된다. 하지만, 특정 Taq 폴리머라제의 엑소뉴클레아제 활성은 PCR 동안 프로브를 절단하는 역할을 하며, 리포터는 더 이상 소광되지 않는다. 따라서, 형광 방출은 발생되는 표적의 향에 정비례한다.
또 다른 실시양태에서, DNA 결합제는 올리고뉴클레오티드 프로브의 5' 말단에 컨쥬게이션된 MGB를 이용한다. 5' 말단에서의 MGB 이외에, 리포터 염료가 또한 프로브의 5' 말단에 컨쥬게이션되고, 소광제 염료는 3' 말단에 위치한다. 예를 들어 한 실시양태에서, 루크타노브(Lukhtanov)에 의해 기재된 DNA 프로브가 이용된다 ([문헌 Lukhtavon (2007). Nucleic Acids Research 35, p. e30]). 한 실시양태에서, MGB는 올리고뉴클레오티드 프로브에 직접 컨쥬게이션된다. 또 다른 실시양태에서, MGB는 리포터 염료에 컨쥬게이션된다. 프로브가 용액 상태에 있는 경우에, 5'-형광 염료의 형광은 소광된다. 하지만, 프로브가 그의 상보체에 결합하는 경우, 형광은 더 이상 소광되지 않는다. 따라서, 프로브에 의해 발생된 형광의 양은 발생된 표적의 양에 정비례한다. 이러한 프로브들은 상이한 형광 염료 (즉, 각각의 형광 염료는 여기되는 경우 상이한 파장의 광을 방출하거나, 또는 고유의 파장에서 여기될 수 있음)를 각각의 프로브에 컨쥬게이션시켜 소정 반응에서 "멀티플렉싱"될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 마이너 그루브 바인더를 사용하여 PCR 반응을 실시간으로 모니터링한다. 예를 들어, 훼히스트(Hoechst) 33258 (문헌 [Searle & Embrey, 1990, Nuc. Acids Res. 18(13):3753-3762])은 표적의 양이 증가함에 따라 달라진 형광을 나타낸다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 다른 MGB는 디스타마이신 및 네트롭신을 포함한다.
본원에 기재된 실시양태에 따라, DNA 결합제는 검출가능한 신호를 직접 또는 간접적으로 생성한다. 신호는, 예컨대 형광 또는 흡수에 의해 직접적으로, 또는 DNA 결합제에 부착된 치환된 표지 잔기 또는 결합 리간드를 통해 간접적으로 검출가능하다.
본원에 기재된 실시양태에 따라, DNA 결합제는 검출가능한 신호를 직접적으로 또는 간접적으로 생성한다. 신호는, 예컨대 형광 또는 흡수에 의해 직접적으로, 또는 DNA 결합제에 부착된 치환된 표지 잔기 또는 결합 리간드를 통해 간접적으로 검출가능하다. 예를 들어 한 실시양태에서, 형광 리포터 염료에 컨쥬게이션된 DNA 프로브가 이용된다. DNA 프로브는 리포터 염료의 대향 말단 상에 소광제 염료를 갖고, 그의 상보적 서열에 결합하는 경우 형광만을 발할 것이다. 추가의 실시양태에서, DNA 프로브는 5' 말단에서 MGB 및 형광 염료 둘 모두를 갖는다.
본 발명과 함께 사용하기 위한 다른 비-제한적 DNA 결합제에는 분자성 비콘(Molecular Beacon), 스콜피온(Scorpion) 및 FRET 프로브가 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
증폭의 종료 시, 검출 프로브 (예를 들어, MGB)는 표적 앰플리콘에 결합할 수 있다 (312). 이는 검출 종점을 제공한다. 상기 방법은 용융 분석 및/또는 어닐링 분석의 실행 (314)를 포함한다. 이러한 작업은 특이적 또는 미스매칭된 서열을 확인하거나 규명하기 위해 실행될 수 있다.
도 78은 한 실시양태에 따라 생물학적 샘플 내 핵산을 검출하는 방법 (400)의 흐름도이다. 특히, 예시된 방법은 본원에 나타내고 기재된 방법 (100)에 대한 별법의 "1단계 표적 검출" 방법이다. 방법 (400)은 본원에 나타내고 기재된 임의의 카트리지 및 본원에 나타내고 기재된 임의의 기구를 사용하여 실행될 수 있다. 보다 특히, 하기 기재된 방법 (400)의 작업은 카트리지를 개방하지 않고/거나 다르게는 또는 샘플, 시약 및/또는 PCR 혼합물을 외부 조건에 노출시키지 않고, 카트리지 내에서 실행될 수 있다. 유사하게 언급하면, 하기 기재된 방법 (400)의 작업은샘플 및/또는 시약의 전송을 위한 인간의 개입이 필요없이 카트리지에서 실행될 수 있다. 기재의 목적으로, 방법 (400)은 도 85 내지 도 87에 관해 본원에 나타내고 기재된 단리 모듈 (10100) 및 PCR 모듈 (10200)을 사용하여 실행되는 것으로서 기재된다.
방법 (400)은, 용출 완충액이 방법 (100)에 대해 기재된 바와 같이 시약 챔버 (6213c)에 보관되기보다는 하우징의 용출 챔버 내에 보관된다는 점에서 방법 (100)과 상이하다. 따라서, 상기 방법은 용출 챔버 내의 자기 포집 비드로부터 핵산을 용출시키는 단계 (402)를 포함한다. 이러한 과정은 단리 모듈 (10100)의 용출 챔버 내에서 일어날 수 있다. 용출 완충액은 핵산 증폭 (예를 들어, PCR 및 역전사를 통해)과 상용성인 임의의 적합한 용출 완충액일 수 있다.
이어서, 용출된 핵산은 용출 챔버로부터 PCR 챔버로 전송된다 (404). 예를 들어, PCR 챔버는 도 85 내지 도 87에 도시된 PCR 바이알 (10260)일 수 있다. 용출 챔버 (10190) 및 PCR 바이알 (10260)이 상이한 모듈 및/또는 하우징에 존재하는 것으로서 도시되었지만, 다른 실시양태에서 용출 챔버 및 PCR 챔버는 일체로 구성된 하우징 또는 구조물 내에 위치할 수 있다. 상기 기재된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서 PCR 챔버는 동결건조된 증폭 시약을 포함하여, 핵산의 전송 시 시약이 재구성되도록 할 수 있다. 이어서, 용출된 핵산은 상기 기재된 바와 같은 시린지 펌프 또는 임의의 다른 적합한 메커니즘을 이용하여 전송된다.
이어서, PCR 혼합물은 PCR 챔버 내에서 열 순환되고/거나 가열된다 (406). PCR 혼합물은 상기 기재된 바와 같은 기구 (3002)를 사용하여 임의의 적합한 온도 범위에서 순환할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, PCR 혼합물을 일정한 온도로 상승시켜, 증폭을 위한 효소를 활성화시킬 수 있다.
증폭 반응은 실시간으로 모니터링된다 (408). 몇몇 실시양태에서, 증폭 반응은 생성물 (즉, 앰플리콘)에 결합하는, 형광 태그를 갖는 마이너 그루브 바인더 (MGB) 및/또는 임의의 다른 친화성 기반 혼성화 상호작용에 의해 모니터링될 수 있다. 모니터링은 상기 나타내고 기재된 기구 (3002)의 광학 조립체 (3800)을 사용하여 실행될 수 있다.
증폭의 종료 시, 검출 프로브 (예를 들어, MGB)는 표적 앰플리콘에 결합할 수 있다 (410). 이는 검출 종점을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 용융 분석 및/또는 어닐링 분석의 실행 (412)를 포함한다. 이러한 작업은 특이적 또는 미스매칭된 서열의 분자 표적을 확인하거나 규명하기 위해 실행될 수 있다.
본원에 기재된 시스템 및 방법을 사용하여 생성된 데이터는 다수의 상이한 방법을 이용하여 분석할 수 있다. 예를 들어, 데이터는 친화성 프로브를 사용하는 용융 또는 어닐링 분석을 통해, 증폭된 핵산의 서열 확인에 대해 분석될 수 있다. 고유한 "친화성 프로브" 또는 분자 태그 (표적 핵산에의 결합에 관한 친화성 (친화성 상수 Kd)을 갖는 변형된 염기 및 MGB-플루오르로 이루어짐)를 이용하는 용융/어닐링 프로파일링-분자 프로파일링은 특이적 유전자 상태(들)의 스펙트럼을 나타내고/발생시킨다. 예를 들어, 도 81은 생물학적 샘플로부터 기원한 증폭된 핵산에 결합하는 소정 세트의 프로브로부터 발생된 분자 표식을 나타내는 스펙트럼의 플랏(plot)이다. 분자 표식은 생물학적 샘플과 다시 관련하여, 질환 상태 (또는 고유한 핵산 서열의 존재)를 나타낸다. 분자 표식 또는 프로파일은, 카트리지 내부의 분자 태그를 이용함으로써만 발생될 수 있는 표적 핵산에 대한 분자 태그의 특이적 상호작용에 따라 달라진다. 요컨대, 스펙트럼은 핑거프린트 흔적(fingerprint trace) (즉, 질환 상태(들) (종양학, 감염성 질환) 또는 유전자 상태를 나타내는 고유한 순서의 피크 또는 "스펙트럼 반응")이다.
고유한 "프로브" 또는 멀티-프로브 (고유한 분자 실체-분자 반응물, 표시기, 태그)를 이용한, 스펙트럼 내의 멀티플렉싱 (1종 초과의 질환 상태)-(다수의 마커)-온도 및 시간을 이용한 (특정 파장 내의) 멀티플렉싱.
다중 채널 방법: 1가지 초과의 핑거프린트 흔적 (핑거프린트 세트)은 확인 과정에 사용될 수 있다. 멀티-패널 핑거프린트-핑거프린트의 스펙트럼 어레이를 사용하여 결과를 측정할 수 있다. 멀티 채널 또는 어레이 데이터를 생성하기 위한 변수는 사용된 형광 파장 차이, 어닐링 또는 해리 (용융)를 위한 온도 범위 및 데이터 입수 속도 (시간 의존적 도메인)이다.
친화성 프로브 및 증폭된 표적의 가열 및 냉각에 대한 제어는, 확인하기 원하는 질환 상태의 핑거프린트를 산출하는 데 사용될 수 있다. 온도 범위는 데이터 생성을 위한 70 내지 100℃ 범위 내일 수 있다 (어닐링 및 용융).
상기 단리 모듈 (6001)이 용해 과정을 용이하게 하기 위한 혼합 펌프 (6181)을 가진 단리 모듈 (6100)을 포함하는 것으로 나타내었지만, 다른 실시양태에서 세포 용해를 촉진하고/거나 향상시키기 위해 에너지를 용액 내로 전송하기 위한 임의의 적합한 메커니즘이 사용될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 음향 에너지가 사용될 수 있다.
예를 들어 도 82은, 단리 모듈 (예를 들어, 단리 모듈 (6100), 단리 모듈 (7100) 등)의 단리 챔버 (도시되지 않음) 내에 함유된 샘플 내로 초음파 에너지를 전송하여 그 안에 함유된 핵산의 세포 용해 및/또는 단리를 촉진시키도록 구성된 한 실시양태에 따른 단리 모듈의 제2 하우징 (8160)을 도시하고 있다. 제2 하우징 (8160)은 도 11에 관해 상기 기재된 것과 유사한 방식으로, 상응하는 제1 하우징 (도 82에 도시되지 않음)에 커플링되고/거나 배치될 수 있다. 보다 특히 제2 하우징 (8160)은, 제2 하우징 (8160)을 제1 하우징으로부터 실질적으로 음향적으로 단리시키는, 상기 도시되고 기재된 밀봉부 (6172)와 유사한 밀봉부 (도시되지 않음)를 포함한다.
제2 하우징 (8160)은 단리 과정에 사용되는 시약 및/또는 다른 물질을 함유하는 일련의 보유 챔버 (8163a), (8163b), (8163c) 및 (8163d)를 규정한다. 특히, 보유 챔버는 프로테아제 (예를 들어, 프로테이나제 K), 벌크한 물질을 용해시키기 위한 용해 용액, 핵산을 자기적으로 하전시키기 위한 결합 용액, 및 자기적으로 하전된 핵산에 결합하여 단리 모듈 및/또는 제1 하우징 내의 핵산의 수송을 보조하기 위한 자기 비드 용액을 함유할 수 있다.
제2 하우징 (8160)은 또한 초음파 변환기 (8195)의 일부가 그 내부에 배치될 수 있는 개구부 (8185)를 규정한다. 음향 커플링 부재 (8182)는 개구부 (8185) 내의 제2 하우징 (8160)의 측벽 일부에 커플링된다. 따라서 사용 시, 음향 변환기 (8195)의 적어도 일부는 개구부 (8185) 내에 배치되어 음향 커플링 부재 (8182)와 접촉될 수 있다. 이러한 방식으로, 변환기 (8195)에 의해 생성된 음향 및/또는 초음파 에너지는 음향 커플링 부재 (8182) 및 제2 하우징 (8160)의 측벽을 통해 단리 챔버 내의 용액으로 이송될 수 있다. 음향 변환기 (8195)는 임의의 적합한 음향 변환기일 수 있고, 20 kHz 내지 300 kHz로 공명하도록 구성될 수 있다.
초음파 변환기 (8195)는 기구, 예컨대 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동기에 의해 개구부 (8185) 내로 이동될 수 있다. 이러한 작동기는 예를 들어, 초음파 변환기 (8195)를 소정의 거리만큼 이동시켜 음향 커플링 부재 (8182)와 접촉하도록 구성된 스테퍼-모터를 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 기구는 도 37 내지 도 40에 관해 상기 도시되고 기재된 제1 작동기 조립체 (3400)과 유사한 작동기 조립체를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서 제1 작동기 조립체는 맞물림 막대 (3445)와 유사한 맞물림 막대를 통해 개구부 내로 이동되는 일련의 초음파 변환기를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 작동기는 음향 커플링 부재 (8182) 상의 초음파 변환기 (8195)에 의해 가해지는 힘을 달라지게 하도록 구성될 수 있다. 이는 예를 들어, 초음파 변환기 (8195)의 작동은 유지하면서 이를 커플링 부재 (8182)에 대해 이동시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 배열은, 음향 커플링 부재 (8182)를 통한 초음파 에너지의 전송 및/또는 음향 커플링 부재 (8182)를 통한 초음파 에너지의 전송에 의해 발생된 열이 동적으로 조정되도록 할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 음향 커플링 부재 (8182)는 단열 물질로 구성된다. 이러한 방식으로, 음향 커플링 부재 (8182)로부터 제2 하우징 (8160)의 인접한 측벽으로의 열의 전송이 최소화될 수 있다. 이러한 배열은, 음향 변환기 (8195)가 측벽과 접촉하며 작동되는 경우에 제2 하우징 (8160)의 측벽의 변형 및/또는 용융을 최소화 및/또는 방지할 수 있다. 추가로 몇몇 실시양태에서, 음향 커플링 부재 (8182)는 음향 커플링 부재 (8182)를 통한 단리 챔버 내로의 초음파 에너지의 전송을 촉진하기 위한 음향 임피던스를 갖도록 구성 및/또는 조립될 수 있다.
도 83은, 단리 모듈의 단리 챔버 (도시되지 않음) 내에 함유된 샘플 내로 음향 에너지를 전송하여 그 안에 함유된 핵산의 세포 용해 및/또는 단리를 촉진시키도록 구성된 한 실시양태에 따른 단리 모듈의 제2 하우징 (9160)을 도시하고 있다. 제2 하우징 (9160)은 상기 기재된 바와 유사한 방식으로, 상응하는 제1 하우징 (도 83에 도시되지 않음) 내에 커플링되고/거나 배치될 수 있다. 보다 특히 제2 하우징 (9160)은, 제2 하우징 (9160)을 제1 하우징으로부터 실질적으로 음향적으로 단리시키는, 상기 도시되고 기재된 밀봉부 (6172)와 유사한 밀봉부 (도시되지 않음)를 포함한다.
제2 하우징 (9160)은 단리 과정에 사용되는 시약 및/또는 다른 물질을 함유하는 일련의 보유 챔버 (9163a), (9163b), (9163c) 및 (9163d)를 규정한다. 제2 하우징 (9160)은 또한 그 내부에 초음파 변환기 (9195)의 일부가 배치될 수 있는 개구부 (9185)를 규정한다. 상기 기재된 개구부 (8185)와 반대로, 개구부 (9185)는 제2 하우징 (9160)의 측벽에서 개구부를 통해 단리 챔버와 유체 소통할 수 있다.
음향 커플링 부재 (9183)은 제2 하우징 (9160)의 측벽 일부를 통해 개구부 (9185) 내에 배치된다. 보다 특히 음향 커플링 부재 (9183)은, 음향 커플링 부재 (9183)의 제1 부분 (9186)이 개구부 (9185) 내에 존재하고 음향 커플링 부재 (9183)의 제2 부분 (9187)이 단리 챔버 내에 존재하도록 측벽에 커플링된다. 밀봉부 (9184)는 제2 하우징 (9160)의 측벽 및 음향 커플링 부재 (9183) 사이에 배치되어, 단리 챔버를 제2 하우징으로부터 실질적으로 유체공학적으로 단리시키고/거나 음향 커플링 부재 (9183)을 제2 하우징으로부터 실질적으로 음향적으로 단리시킨다.
사용 시, 음향 변환기 (8195)의 적어도 일부는 개구부 (9185) 내에 배치되며 음향 커플링 부재 (9183)의 제1 부분 (9186)과 접속될 수 있다. 이러한 방식으로, 변환기 (9195)에 의해 생성된 음향 및/또는 초음파 에너지는 음향 커플링 부재 (9183)을 통해 단리 챔버 내 용액으로 이송될 수 있다.
초음파 변환기 (8195)는 기구, 예컨대 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동기에 의해 개구부 (9185) 내로 이동될 수 있다. 이러한 작동기는 예를 들어, 초음파 변환기 (9195)를 소정 거리만큼 이동시켜 음향 커플링 부재 (9183)과 접촉되도록 구성된 스테퍼-모터를 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 기구는 도 37 내지 도 40에 관해 상기 도시되고 기재된 제1 작동기 조립체 (3400)과 유사한 작동기 조립체를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제1 작동기 조립체는 맞물림 막대 (3445)와 유사한 맞물림 막대를 통해 개구부 내로 이동되는 일련의 초음파 변환기를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 작동기는 음향 커플링 부재 (5183) 상의 초음파 변환기 (5195)에 의해 가해지는 힘을 달라지게 하도록 구성될 수 있다. 이는 예를 들어, 초음파 변환기 (8195)의 작동은 유지하면서 이를 커플링 부재 (9183)에 대해 이동시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 배열은, 음향 커플링 부재 (9183)을 통한 초음파 에너지의 전송 및/또는 음향 커플링 부재 (9183)을 통한 초음파 에너지의 전송에 의해 생성된 열이 동적으로 조정되도록 할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 몇몇 실시양태에서 음향 커플링 부재 (5183)은, 음향 커플링 부재 (9183)을 통한 단리 챔버 내로의 초음파 에너지의 전송을 촉진하기 위한 음향 임피던스를 갖도록 구성될 수 있다.
도 82 및 도 83이 초음파 에너지를 단리 모듈 내에 함유된 샘플 내로 전송하도록 구성된 단리 모듈의 제2 하우징을 도시하고 있지만, 다른 실시양태에서 카트리지의 임의의 부분은 초음파 에너지를 샘플 내로 전송하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 도 84는 단리 모듈 (7100) (예를 들어, 도 26 내지 도 28 참조) 및 초음파 변환기 (7195)를 도시하고 있다. 특히 상기 기재된 바와 같이, 하우징 (7110)은 음향 커플링 부분 (7182)를 포함한다. 사용 시, 음향 변환기 (7195)의 적어도 일부는 음향 커플링 부분 (7182)와 접촉되도록 배치될 수 있다. 이러한 방식으로, 변환기에 의해 생성된 음향 및/또는 초음파 에너지는 음향 커플링 부분 (7182) 및 제1 하우징 (7110)의 측벽을 통해 용해 챔버 (7114) 내의 용액으로 이송될 수 있다.
초음파 변환기 (7195)는 기구, 예컨대 본원에 기재된 기구 (3002)의 작동기에 의해 음향 커플링 부분 (7182)와 접촉하도록 이동될 수 있다. 이러한 작동기는 예를 들어, 초음파 변환기 (7195)를 소정 거리만큼 이동시켜 음향 커플링 부분 (7182)와 접촉하도록 구성된 스테퍼-모터를 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 기구는 도 37 내지 도 40에 관해 상기 도시되고 기재된 제1 작동기 조립체 (3400)과 유사한 작동기 조립체를 포함할 수 있다. 이러한 실시양태에서, 제1 작동기 조립체는, 맞물림 막대 (3445)와 유사한 맞물림 막대를 통해 음향 커플링 부분 (7182)와 접촉되도록 이동되는 일련의 초음파 변환기를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 작동기는 음향 커플링 부분 (7182) 상의 초음파 변환기 (7195)에 의해 가해지는 힘을 달라지게 하도록 구성될 수 있다. 이는 예를 들어, 초음파 변환기 (7195)가 작동되면서 이를 음향 커플링 부분 (7182)에 대해 이동시킴으로써 달성될 수 있다. 이러한 배열은, 음향 커플링 부분 (7182)를 통한 초음파 에너지의 전송 및/또는 음향 커플링 부분 (7182)를 통한 초음파 에너지의 전송에 의해 발생된 열이 동적으로 조정되도록 할 수 있다. 도 83에 도시된 바와 같이, 초음파 변환기 (7195)는 기구의 작동기 조립체에 대해 초음파 변환기를 유지시키고/거나 편향시키도록 구성된 스프링 (7196) 또는 다른 편향 부재를 포함할 수 있다.
PCR 모듈 (6200)이 PCR 시약, 용출 완충액 등이 그 안에 보관될 수 있는 3개의 시약 챔버 (6213a), (6213b) 및 (1213c)를 포함하는 것으로서 상기 나타내고 기재되었지만, 다른 실시양태에서 PCR 모듈은 다수의 시약 챔버를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, PCR 모듈은 어떠한 시약 챔버도 포함하지 않을 수 있다. 예를 들어, 도 85 내지 도 87은 한 실시양태에 따른 카트리지 (10001)을 도시하고 있다. 카트리지 (10001)은, 함께 커플링되어 일체형 카트리지 (10001)을 구성하는 핵산 단리 모듈 (10100) 및 증폭 (또는 PCR) 모듈 (10200)을 포함한다. 일체형 카트리지 (10001)은 상기 나타내고 기재된 카트리지 (6001) 및/또는 카트리지 (7001)에 대한 많은 관점에서 유사하므로, 본원에 상세하게 기재하지 않는다. 커버 (10005)가 없는 카트리지를 나타내는 도 86에 도시된 바와 같이, PCR 모듈 (10200)은 하우징 (10210), PCR 바이알 (10260) 및 전송 튜브 (10250)을 포함한다. 증폭 모듈 (10200)은, 전송 튜브의 적어도 일부가 단리 모듈 (10100)의 용출 챔버 내에 배치되도록 단리 모듈 (10100)에 커플링된다.
하우징 (10210)은 전송 포트 (10270)을 포함한다. 전송 포트 (10270)은, 단리된 핵산 및/또는 다른 물질 또는 시약이 이를 통해 PCR 바이알 (10260) 내로 이송될 수 있는 하나 이상의 루멘 및/또는 통로를 규정한다. 하우징 (10210) 및/또는 전송 포트 (10270)은 용출 챔버 및/또는 PCR 바이알 (10260)을 대기에 유체공학적으로 커플링시키기 위한 1개 이상의 환기 통로를 규정할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기의 임의의 환기구는 용출 챔버 및/또는 PCR 바이알 (10260)으로부터의 샘플 및/또는 시약의 손실을 최소화하고/거나 방지하기 위한 프릿(frit), 밸브 및/또는 다른 적합한 메커니즘을 포함할 수 있다.
전송 포트 (10270)의 제1 말단부 (10271)은 PCR 바이알 (10260)의 외부에 배치되고, 전송 포트 (10270)의 제2 말단부 (10272)는 PCR 바이알 내에 배치된다. 보다 특히 제2 말단부 (10272)는, 그 내부에 샘플이 배치될 수 있는 PCR 바이알 (10260)의 부피 (V)가 소정 규모를 초과하지 않도록 PCR 바이알 (10260) 내에 배치된다. 이러한 방식으로, PCR 바이알 (10260) 내 샘플 위에 제한된 "상부 공간"이 있기 때문에, 열 순환 동안 PCR 바이알 (10260)의 벽 상에 형성될 수 있는 응축물은 최소화되고/거나 제거될 수 있다.
PCR 모듈 (10200)은, 용출 챔버 및/또는 PCR 바이알 (10260) 내에 압력 및/또는 진공을 생성하여 용출 챔버 내 샘플 및/또는 시약의 적어도 일부를 상기 기재된 바와 같은 PCR 바이알 (10260)으로 전송하도록 구성된 전송 피스톤 (10240)을 포함한다.
카트리지 (10001)와 함께 사용되는 용출 완충액은 단리 모듈 (10100)의 용출 챔버 (도 85 내지 도 87에 도시되지 않음)에 보관된다. PCR 시약은 동결건조된 형태로 상기 기재된 바와 같은 PCR 바이알 (10260)에 보관된다. 사용 시, 단리된 핵산은 용출 챔버 내 포집 비드로부터 용출된다. 이어서, 용출된 핵산은 상기 기재된 바와 같은 PCR 바이알 (10260) 내로 전송되고, PCR 바이알 (10260) 내의 PCR 시약과 혼합된다.
PCR 모듈 (6200)이 하우징 (6210)의 제1 말단부 (6211)에 인접하게 배치된 3개의 시약 챔버 (6213a), (6213b) 및 (6213c)를 포함하는 것으로서 나타내고 기재되었지만 (예를 들어, 도 8 참조), 다른 실시양태에서 PCR 모듈은 임의의 위치 및/또는 방향에서 배치된 임의의 수의 시약 챔버 또는 모듈을 포함할 수 있다. 게다가, 몇몇 실시양태에서 시약 플런저 (예를 들어, 플런저 (6214a)) 및/또는 본원에 기재된 임의의 전송 메커니즘은 편향될 수 있다. 예를 들어, 도 88은 단리 모듈 (6100')에 커플링된 PCR 모듈 (11200)의 단면도이다. PCR 모듈 (11200)은, 본원에 기재된 유형의 물질 및/또는 시약이 그 내부에 보관될 수 있는 3개의 시약 챔버 (11213)을 규정하는 하우징 (11210)을 포함한다. 플런저 (11214) 및 스프링 (11215) (도 88에는 1개만이 도시되고 표지됨)는 각각의 시약 챔버 (11213) 내에 배치된다. 이러한 방식으로, 플런저 (또는 전송 메커니즘)는 비-작동된 위치에서 편향된다. 하지만, 다른 실시양태에서 플런저는 작동된 위치에서 편향될 수 있고, 잠금 탭 등에 의해 제자리에 유지될 수 있다. 이러한 방식으로, 플런저의 작동은 스프링력에 의해 지지될 수 있다.
PCR 모듈은 또한 노즐 (11131)을 통해 용출 챔버 (6190')와 유체 소통하는 혼합 메커니즘 (또는 전송 메커니즘) (11130)을 포함한다. 피펫 튜브 (11250)은 용출 챔버 (6190)을 PCR 바이알 (11260)과 유체 소통하도록 위치시킨다.
몇몇 실시양태에서, PCR 모듈은 단리 모듈의 용출 챔버에 인접하게 배치된 PCR 바이알 또는 반응 챔버를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 89는 PCR 모듈 (12200)에 커플링된 단리 모듈 (6100')을 갖는 카트리지 (12001)을 도시하고 있다. PCR 모듈 (12200)은 용출 챔버 (6190')에 인접한 PCR 챔버 (12260)을 포함한다. 유사하게 언급하면, PCR 모듈 (12200)이 단리 모듈 (6100')에 커플링된 경우, PCR 바이알 (12260)은 PCR 시약 챔버 (12231) 및 단리 모듈 (6100') 사이에 배치된다.
본원에 나타내고 기재된 카트리지가, 사용 시 단리된 샘플의 일부가 PCR 바이알 (예를 들어, PCR 바이알 (7260)) 내로 전송되도록, PCR 모듈에 커플링되어 있는 용출 챔버 (예를 들어, 용출 챔버 (7190))를 포함하는 단리 모듈을 포함하지만, 다른 실시양태에서 PCR 모듈은 PCR 바이알을 포함할 필요가 없다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 카트리지는, 그 안에서 PCR이 발생할 수 있는 반응 부피가 되도록 또한 구성된 용출 챔버를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 90은 단리 모듈 (6100') 및 PCR 모듈 (13200)을 포함하는 한 실시양태에 따른 카트리지 (13001)을 도시하고 있다. PCR 모듈 (13200)은 기판 (13220) 및 일련의 시약 모듈 (13270)을 포함한다. 사용 시, 시약 모듈 (13270)은 본원에 나타내고 기재된 하나 이상의 시약 및/또는 물질을 유동 튜브 (13229)를 통해 단리 모듈 (6100')의 용출 챔버 (6190') 내로 전송하도록 구성된다. 이러한 방식으로, PCR은 용출 챔버 (6190')에서 일어날 수 있다. 이러한 실시양태에서, 기구 (3002)와 유사한 기구는 용출 챔버 (6190')를 열 순환시켜 PCR을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 게다가, 상기 기구는 용출 챔버 (6190') 내 반응을 광학적으로 모니터링하도록 구성된 광학 조립체를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서 하우징 (6110')는, 용출 챔버 (6190')에 인접한 위치에서 그 안에 배치된 여기 광학 부재 (도시되지 않음) 및/또는 검출 광학 부재 (도시되지 않음)를 포함할 수 있다.
본원에 나타내고 기재된 카트리지가 일반적으로 단리 모듈과 일렬로 커플링된 PCR 모듈을 포함하지만, 다른 실시양태에서 카트리지는 임의의 방향, 위치 및/또는 장소에서 단리 모듈에 커플링된 PCR 모듈을 포함할 수 있다. 유사하게 언급하면, 카트리지가 단리 모듈의 말단부에 커플링된 PCR 모듈을 포함하는 것으로서 본원에 나타내고 기재되었지만, 다른 실시양태에서 PCR 모듈은 임의의 방식으로 단리 모듈과 통합되고/거나 이에 커플링될 수 있다. 예를 들어 도 91은, 단리 모듈 (14100) 및 PCR 모듈 (14200)을 포함하는 카트리지 (14001)을 도시하고 있다. 단리 모듈 (14100)은 상기 기재된 것과 유사한 일련의 세척 메커니즘 (14130)을 포함한다. PCR 모듈은 일련의 시약 모듈 (14270)을 포함한다. 시약 모듈 (14270)은 세척 메커니즘 (14130)에 인접하게 배치되고/거나 이들 사이에 배치된다.
사용 시, 시약 모듈 (14270)은 본원에 나타내고 기재된 유형의 하나 이상의 시약 및/또는 물질을 유동 튜브 (14229)를 통해 단리 모듈 (14100)의 용출 챔버 (14190) 내로 전송하도록 구성된다. 이러한 방식으로, PCR은 용출 챔버 (14190)에서 일어날 수 있다.
도 92 및 도 93은, PCR 모듈 (15200)의 시약 모듈 (15270)이 단리 모듈 (15100)의 세척 메커니즘 (15130)에 인접하게 배치되고/거나 이들 사이에 배치되는 또 다른 실시양태를 도시하고 있다. 카트리지 (15001)은, 시약 모듈 (15270) 내에 함유된 물질이 일련의 내부 유동 경로 (15228)을 통해 PCR 바이알 (15260)으로 전송된다는 점에서 카트리지 (14001)과는 상이하다. PCR 모듈은 단리된 샘플의 일부를 용출 챔버 (15190)으로부터 PCR 바이알 (15260)으로 전송하기 위한 전송 메커니즘 (15235)를 포함한다.
본원에 나타내고 기재된 PCR 모듈이 단일의 PCR 바이알을 포함하지만, 다른 실시양태에서 PCR 모듈은 임의의 수의 PCR 바이알을 포함할 수 있다. 4개의 PCR 바이알 (16260)을 갖는 PCR 모듈 (16200)을 도시하고 있는 도 94에 한 예를 나타냈다.
다양한 실시양태가 상기 기재되어 있지만, 이로 제한되어서는 안 되며 오직 예시로서 나타내었다는 것을 이해해야 한다. 상기 기재된 방법 및/또는 도식이 특정 순서로 발생하는 특정 사건 및/또는 유동 패턴을 나타내는 경우, 특정 사건 및/또는 유동 패턴의 순서는 조정될 수 있다. 추가적으로, 특정 사건은 가능한 경우 평행한 과정으로 동시에 실행될 수 있을 뿐만 아니라 순차적으로 실행될 수 있다. 실시양태를 특정하게 나타내고 기재하였지만, 형태 및 세부사항에 다양한 변화가 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.
다수의 챔버가 본원에 기재되었지만, 예컨대 천공가능한 부재 (예를 들어, 천공가능한 부재 (6170), 천공가능한 부재 (7135a) 및 천공가능한 부재 (7275))에 의해 유체 단리된 상태로 유지되는 챔버 (6163a), 세척 완충액 모듈 (7130a) 및 시약 모듈 (7270a)이 물질, 샘플 및/또는 시약을 함유하는 것으로서 기재되었지만, 몇몇 실시양태에서 본원의 임의의 챔버는 부분적으로만 바람직한 물질, 샘플 및/또는 시약으로 채워질 수 있다. 보다 특히, 본원에 기재된 임의의 챔버는 바람직한 물질 (일반적으로 액체 상태임)의 제1 부피 및 가스 (예컨대, 공기, 산소, 질소 등)의 제2 부피를 포함할 수 있다. 이러한 배열은, 천공가능한 부재가 파열되기 전에 챔버 내에서 전송 메커니즘 또는 피어싱 부재 (예를 들어, 작동기 (6166)의 피어싱 부분 (6168))을 이동시키기 위한 힘을 감소시킨다. 보다 특히, 챔버의 부피 일부를 가스로서 포함으로써, 전송 메커니즘이 챔버 내에서 이동하는 경우, 가스는 압축되어 챔버의 부피를 감소시키며, 이의 결과로 피어싱 부재는 천공가능한 부재와 접촉하게 된다. 몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 챔버는 그 안의 부피의 대략 10%를 가스로서 포함할 수 있다.
단리 모듈 (6100)이, 용해 챔버 (6114)가 세척 챔버 (6121)로부터 실질적으로 유체공학적으로 단리된 상태를 유지하며 물질을 용해 챔버 (6114) 및 세척 챔버 (6121) 간에 전송하도록 구성된 전송 조립체 (6140a)를 포함하는 것으로서 상기 나타내고 기재되었지만, 다른 실시양태에서 본원에 기재된 임의의 모듈은, 상기 챔버들 간의 유체 소통을 가능하게 하면서 물질을 챔버들 간에 전송하는 전송 메커니즘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 모듈은, 제1 챔버 및 제2 챔버 간의 물질의 유동을 선택적으로 조절하도록 구성된 전송 메커니즘을 포함할 수 있다. 이러한 전송 메커니즘은 예를 들어, 밸브를 포함할 수 있다.
카트리지가, 카트리지를 조작하는 기구 내에 배치되기 전에 함께 커플링되는 다수의 모듈들 (예를 들어, 단리 모듈 및 반응 모듈)을 포함하는 것으로서 본원에 나타내고 기재되었지만, 다른 실시양태에서 카트리지는 다수의 모듈 (이들 중 적어도 하나는 기구 내에서 및/또는 기구에 의해 또 다른 모듈에 커플링되도록 구성됨)을 포함할 수 있다. 유사하게, 몇몇 실시양태에서 기구는, 카트리지의 가공의 일부로서 하나의 모듈 (예를 들어, 시약 모듈)이 또 다른 모듈 (예를 들어, 반응 모듈, 단리 모듈 등)에 커플링되도록 구성될 수 있다.
전송 메커니즘, 예컨대 전송 조립체 (6140)이 자기력을 이용하여 카트리지 내 샘플의 표적 부분의 이동을 용이하게 하는 것으로서 본원에 나타내고 기재되었지만, 다른 실시양태에서 본원에 나타내고 기재된 임의의 전송 메커니즘은 임의의 적합한 유형의 힘을 이용하여 카트리지 내 샘플의 표적 부분의 이동을 용이하게 할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시양태에서 전송 메커니즘은 펌프를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 전송 메커니즘은 샘플의 표적 부분의 연동 운동을 생성할 수 있다.
카트리지 및/또는 그의 일부가 주로 핵산 단리 및 증폭 반응과 함께 그리고 본원에 기재된 특정 기구와 함께 사용하기 위한 것으로 기재되었지만, 카트리지는 이들로 한정되지는 않는다. 기구 및/또는 그의 일부가 주로 핵산 단리 및 증폭 반응과 함께 그리고 본원에 기재된 특정 카트리지와 함께 사용하기 위한 것으로 기재되었지만, 기구는 이들로 한정되지는 않는다.
예를 들어, 본원에 제공된 카트리지, 기구 및/또는 그의 일부는 차세대 서열분석 (NGS) 플랫폼에 사용될 수 있다. NGS 기술은 생어(Sanger) 방법보다 1000배 내지 10000배 많은 규모의 서열을 발생시키는 것으로 보고되었고, 이는 또한 보다 저렴하게 수행될 수 있다 (문헌 [Harismendy et al. (2009). Genome Biology 10, pp. R32.1- R32.13] 참조). NGS 적용에는 게놈 샷건 서열분석, 박테리아 인공 염색체 (BAC) 말단 서열분석, 단일 뉴클레오티드 다형성 발견 및 재서열분석, 다른 돌연변이 발견, 염색질 면역침강 (ChIP), 마이크로 RNA 발견, 대규모 발현된 서열 태그 서열분석, 프라이머 워킹(primer walking) 또는 유전자 발현의 연속적 분석 (SAGE)이 포함되지만, 이들로 한정되지는 않는다.
한 실시양태에서, 모듈은 핵산 서열 분석을 위해 본 발명의 카트리지를 NGS 플랫폼 기구에 피팅(fitting)시키는 데 사용된다. 다르게는, 샘플 전송 모듈 (예를 들어, 자동화된 액체 핸들링 기구)은 핵산 증폭 생성물을 NGS 기구의 유동 셀로 전송할 수 있다.
한 실시양태에서, 모듈은 본 발명의 카트리지가 다음의 NGS 플랫폼 중 하나와 함께 사용될 수 있도록 제공된다: 로슈(Roche) 454 GS-FLX 플랫폼, 일루미나(Illumina) 서열분석 플랫폼 (예를 들어, 하이시크(HiSeq) 2000, 하이시크 1000, 마이시크(MiSeq), 게놈 분석기 IIx), 일루미나 솔렉사(Illumina Solexa) IG 게놈 분석기, 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems) 3730xl 플랫폼, ABI 솔리드(SOLiD)TM (예를 들어, 5500xl 또는 5500 솔리드TM 시스템). 모듈은 상기 언급된 디바이스들 중 하나에 피팅될 수 있거나, 또는 이는 핵산 증폭 반응의 생성물을 NGS 기구로 이동시키는 샘플 전송 모듈일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 카트리지는 게놈 샷건 서열분석, 박테리아 인공 염색체 (BAC) 말단 서열분석, 단일 뉴클레오티드 다형성 발견 및 재서열분석, 다른 돌연변이 발견, 염색질 면역침강 (ChIP), 마이크로 RNA 발견, 대규모 발현된 서열 태그 서열분석, 프라이머 워킹 또는 유전자 발현의 연속적 분석 (SAGE)을 위해 사용된다.
한 실시양태에서, 핵산 단리 및/또는 증폭 (예를 들어, PCR)은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 카트리지 및 기구에서 수행된다. 추가의 실시양태에서, 증폭 반응의 종료 시, 샘플 전송 모듈은 라이브러리 준비 및 후속의 서열분석을 위해, 증폭 생성물을 각각의 NGS 기구의 유동 셀로 전송한다.
또 다른 실시양태에서, 핵산 단리 및/또는 증폭 (예를 들어, PCR)은 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 카트리지 및/또는 기구에서 수행된다. 추가의 실시양태에서, 증폭 반응의 종료 시, 카트리지는 상기 제공된 NGS 기구 중 하나와 함께 사용할 수 있는 모듈로 전송된다. 이어서, 핵산 증폭 생성물은 라이브러리 준비 및 후속의 서열분석을 위해, 각각의 NGS 기구의 유동 셀로 전송된다.
몇몇 실시양태에서, 장치는 제1 모듈, 제2 모듈 및 제3 모듈을 포함한다. 제1 모듈은 제1 챔버 및 제2 챔버 (적어도 제1 챔버는 샘플을 함유하도록 구성됨)를 규정한다. 제2 모듈은 제1 물질을 함유하도록 구성된 제1 부피를 규정한다. 제2 모듈의 일부분은 제2 모듈이 제1 모듈에 커플링된 경우에 제1 모듈의 제1 챔버 내에 배치되도록 구성되어, 제1 부피가 제1 챔버와 선택적으로 유체 소통되도록 구성되도록 한다. 제3 모듈은 반응 챔버, 및 제2 물질을 함유하도록 구성된 제2 부피를 규정한다. 제3 모듈의 일부분은 제3 모듈이 제1 모듈에 커플링된 경우에 제1 모듈의 제2 챔버 내에 배치되어, 반응 챔버 및 제2 부피가 각각 제1 모듈의 제2 챔버와 유체 소통되도록 한다.
몇몇 실시양태에서 본원에 기재된 임의의 모듈은, 모듈에 의해 규정된 챔버 내로 음향 에너지를 이송하도록 구성된 음향 커플링 부재를 포함할 수 있다.
몇몇 실시양태에서 본원에 기재된 임의의 모듈은, 모듈 내 제1 챔버 및 모듈 내 제2 챔버 간에 샘플을 전송하도록 구성된 전송 메커니즘을 포함할 수 있다. 이러한 전송 메커니즘은 물질을 전송하기 위해 임의의 적합한 메커니즘 (용액의 유동, 자기력 등)을 사용할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본원에 기재된 임의의 모듈은, 모듈 내 제1 챔버 및 모듈 내 제2 챔버 간에 샘플을 전송하도록 구성된 밸브를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 이러한 밸브는 제1 챔버 및 제2 챔버 간의 유체 단리를 유지하도록 구성될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 장치는 제1 모듈, 제2 모듈 및 제3 모듈을 포함한다. 제1 모듈은 제1 챔버 및 제2 챔버를 규정한다. 제1 모듈은, 제1 챔버 및 제2 챔버 간의 유체 단리를 유지하면서 제1 챔버 및 제2 챔버 간에 샘플을 전송하도록 구성된 제1 전송 메커니즘을 포함한다. 제2 모듈은 물질을 함유하도록 구성된 소정의 부피를 규정한다. 제2 모듈의 일부분은 제2 모듈이 제1 모듈에 커플링된 경우에 제1 모듈의 제1 챔버 내에 배치되도록 구성되어, 부피가 제1 챔버와 선택적으로 유체 소통되도록 구성되도록 한다. 제3 모듈은 반응 챔버을 규정하고, 제3 모듈은 제1 모듈에 커플링되어 반응 챔버가 제2 챔버와 유체 소통하도록 한다. 제3 모듈은, 제2 챔버 및 반응 챔버 간에 샘플의 일부를 전송하도록 구성된 제2 전송 메커니즘을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 장치는 제1 모듈 및 제2 모듈을 포함한다. 제1 모듈은 반응 바이알, 기판 및 제1 전송 메커니즘을 포함한다. 반응 바이알은 반응 챔버를 규정한다. 제1 전송 메커니즘은, 하우징 및 플런저가 제1 물질을 함유하는 제1 부피를 규정하도록 하우징 내에 이동가능하게 배치된 플런저를 포함한다. 기판은 제1 유동 경로 및 제2 유동 경로의 적어도 일부를 규정한다. 제1 유동 경로는 반응 챔버와 유체 소통하도록 구성된다. 제1 부피 및 단리 모듈의 단리 챔버, 제2 유동 경로는 단리 챔버와 유체 소통하도록 구성된다. 플런저의 일부분은, 플런저가 하우징 내 제1 위치에 있는 경우에 제1 부피가 반응 챔버로부터 유체공학적으로 단리되도록 제1 유동 경로 내에 배치된다. 플런저의 일부분은, 플런저가 하우징 내 제2 위치에 있는 경우 제1 부피가 반응 챔버와 유체 소통하도록 제1 유동 경로로부터 떨어져 배치된다. 플런저는, 반응 챔버 내에 진공을 생성하여 플런저가 제1 위치로부터 제2 위치로 이동하는 경우 샘플을 단리 챔버로부터 반응 챔버로 전송하도록 구성된다. 제2 모듈은 제2 전송 메커니즘을 포함하고, 제2 물질을 함유하도록 구성된 제2 부피를 규정한다. 제2 모듈은, 제1 모듈에 커플링되어 제2 부피가 제2 유동 경로를 통해 단리 챔버와 선택적으로 유체 소통될 수 있도록 구성된다. 제2 전송 메커니즘은, 제2 전송 메커니즘이 작동하는 경우 제2 물질을 제2 부피로부터 단리 챔버로 전송하도록 구성된다.
몇몇 실시양태에서, 기구는 블록, 제1 광학 부재, 제2 광학 부재 및 광학 조립체를 포함한다. 블록은 반응 용기의 적어도 일부를 수용하도록 구성된 반응 부피를 규정한다. 제1 광학 부재는 제1 광학 부재가 제1 광 경로를 규정하고 반응 부피와 광학 소통하도록 블록 내에 적어도 부분으로 배치된다. 제2 광학 부재는, 제2 광학 부재가 제2 광 경로를 규정하고 반응 부피와 광학 소통하도록 블록 내에 적어도 부분적으로 배치된다. 제1 평면은 제1 광 경로를 포함하고, 제2 평면은 약 75˚ 초과의 각을 규정하는 제2 광 경로를 포함한다. 광학 조립체는, 여기 광선이 반응 부피 내로 이송될 수 있고 방출 광선은 반응 부피으로부터 수용될 수 있도록, 제1 광학 부재 및 제2 광학 부재에 커플링된다.
다양한 실시양태가 구성성분들의 특정의 특징 및/또는 조합을 갖는 것으로 기재되었지만, 다른 실시양태가 상기 논의된 임의의 실시양태들로부터의 임의의 특징 및/또는 구성성분들의 조합을 갖는 것이 가능하다.

Claims (26)

  1. (a) 카세트를 내포하도록 구성된 기구 엔클로저로서, 상기 카세트는,
    (i) 세포가 용해되는 용해 챔버,
    (ii) 상기 용해된 세포로부터 단리된 핵산 샘플이 용출 완충액에서 재부유되는 용출 챔버, 및
    (iii) 상기 샘플과 연관된 반응이 일어나는 반응 챔버를 포함하는, 상기 기구 엔클로저;
    (b) 상기 기구 엔클로저 내에 배치되는 가열기 조립체로서, 제1 루멘과 제2 루멘을 포함하고 반응 챔버의 적어도 일 부분을 수용하도록 구성되는 제1 가열기 모듈을 포함하는, 상기 가열기 조립체; 및
    (c) 상기 기구 엔클로저 내에 배치되는 광학 조립체로서, 여기 모듈, 검출 모듈, 제1 광학 부재, 및 제2 광학 부재를 포함하고, 상기 제1 광학 부재는 제1 루멘을 통하여 여기 모듈에서 반응 챔버로 전자기 에너지를 전달하도록 구성되고, 상기 제2 광학 부재는 제2 루멘을 통하여 반응 챔버에서 검출 모듈로 전자기 에너지를 전달하도록 구성되는, 상기 광학 조립체;를 포함하고,
    상기 광학 조립체는,
    (a) 활주 레일에 활주가능하게 설치되는 활주 블록을 포함하는 활주 조립체; 및
    (b) 상기 활주 블록에 결합되는 복수의 여기 모듈과 복수의 검출 모듈;을 포함하며,
    상기 활주 조립체는 복수의 여기 모듈 각각을 제1 광학 부재에 대하여 순서대로 이동시키고 복수의 검출 모듈 각각을 제2 광학 부재에 대하여 순서대로 이동시키도록 구성되는, 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 용출 챔버를 가열하도록 구성되는 제2 가열기 모듈을 더 포함하는 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 가열기 조립체에 결합되는 위치지정 조립체를 더 포함하며, 상기 위치지정 조립체는 상기 가열기 조립체를 상기 카세트에 대해 이동시키도록 구성되는, 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 카세트의 용해 챔버에 접촉하도록 구성되는 음향 변환기를 더 포함하는 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 음향 변환기가 카세트를 통하여 초음파 에너지를 전달하는 동안 음향 변환기에 의해 카세트에 가해지는 힘을 변화시키도록 구성되는 음향 변환기 작동 메커니즘을 더 포함하는 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 여기 모듈은 레이저를 포함하는 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 여기 모듈은 하나 이상의 발광 다이오드(LED)를 포함하는, 장치.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 여기 모듈은 일련의 LED를 포함하고, 각각의 LED는 다른 LED에 의해 생성되는 광선과 다른 파장을 가지는 광선을 생성하도록 형성되는, 장치.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 검출 모듈은 광검출기를 포함하는, 장치.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 광검출기는 광 저항기, 광 다이오드, 광전관, 또는 CCD인, 장치.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 검출 모듈은 일련의 광검출기를 포함하고, 각각의 광검출기는 다른 광검출기에 의해 수신된 광선과 다른 파장을 가지는 광선을 수신하도록 형성되는, 장치.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 제1 광학 부재 및 제2 광학 부재는 다중-모드 광학 섬유 또는 싱글-모드 광학 섬유를 포함하는, 장치.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 활주 조립체는 구동 스크류 및 스테퍼 모터를 포함하는, 장치.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 카세트는 시약 챔버 및 상기 용해 챔버와 유체 소통하는 펌프를 더 포함하고,
    상기 기구는 시약 챔버로부터 용해 챔버로 시약을 전달하도록 구성되는 제1 작동기 조립체와 용해 챔버에서 시약과 샘플을 혼합하도록 펌프를 작동시키도록 구성되는 제2 작동기 조립체를 포함하는, 장치
  15. 제1항에 있어서,
    상기 기구 엔클로저는 복수의 카세트를 포함하도록 구성되는, 장치.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 기구 엔클로저는 6개의 카세트를 포함하도록 구성되는, 장치.
  17. (a) 제1 가열기 모듈에 결합되는 수용 블럭을 포함하고, 상기 수용 블록은 반응 부피, 제1 루멘, 및 제2 루멘을 포함하는, 가열기 조립체; 및
    (b) 상기 가열기 조립체에 결합되는 광학 조립체;를 포함하며,
    상기 광학 조립체는,
    활주 레일에 활주가능하게 설치되는 활주 블록을 포함하는 활주 조립체;
    제1 광학 부재 및 제2 광학 부재;
    상기 활주 블록에 결합되는 복수의 여기 모듈과 복수의 검출 모듈;을 포함하고,
    상기 활주 조립체는 복수의 여기 모듈 각각을 제1 광학 부재에 대하여 순서대로 이동시키고 복수의 검출 모듈 각각을 제2 광학 부재에 대하여 순서대로 이동시키도록 구성되고,
    상기 제1 광학 부재는 제1 루멘을 통하여 여기 모듈과 반응 부피와 광학 소통하고,
    상기 제2 광학 부재는 제2 루멘을 통하여 반응 부피와 검출 모듈과 광학 소통하는, 장치.
  18. 제17항에 있어서,
    복수의 여기 모듈 중 적어도 하나의 여기 모듈은 레이저를 포함하는, 장치.
  19. 제17항에 있어서,
    복수의 여기 모듈 중 적어도 하나의 여기 모듈은 하나 이상의 발광 다이오드(LED)를 포함하는, 장치.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 여기 모듈은 일련의 LED를 포함하고, 각각의 LED는 다른 LED에 의해 생성되는 광선과 다른 파장을 가지는 광선을 생성하도록 형성되는, 장치.
  21. 제17항에 있어서,
    복수의 검출 모듈 중 적어도 하나의 검출 모듈은 광검출기를 포함하는, 장치.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 광검출기는 광 저항기, 광 다이오드, 광전관, 또는 CCD인, 장치.
  23. 제21항에 있어서,
    적어도 하나의 검출 모듈은 일련의 광검출기를 포함하고, 각각의 광검출기는 다른 광검출기에 의해 수신된 광선과 다른 파장을 가지는 광선을 수신하도록 형성되는, 장치.
  24. 제17항에 있어서,
    상기 제1 광학 부재 및 제2 광학 부재는 다중-모드 광학 섬유 또는 싱글-모드 광학 섬유를 포함하는, 장치.
  25. 제17항에 있어서,
    상기 활주 조립체는 구동 스크류 및 스테퍼 모터를 포함하는, 장치.
  26. 삭제
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