KR102003096B1 - 암호화된 병원성 항원의 발현증가를 위한 히스톤 스템-루프 및 폴리(a) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호를 포함하거나 코딩하는 핵산 - Google Patents
암호화된 병원성 항원의 발현증가를 위한 히스톤 스템-루프 및 폴리(a) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호를 포함하거나 코딩하는 핵산 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질, 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 및 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호를 암호화하는 암호 영역을 포함하거나 코딩하는 핵산 서열에 관한 것이다. 게다가 본 발명은 상기 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현 증가용 핵산의 용도를 제공한다. 또한 약학 조성물의 제조를 위한 이의 용도, 특히 백신, 예를 들어 감염증의 치료 용도를 개시한다. 본 발명은 히스톤 스템-루프 및 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호를 포함하거나 코딩하는 핵산을 사용하여 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질의 발현 증가를 위한 방법을 더 개시한다.
Description
본 발명은 병원성 항원(pathogenic antigen) 또는 이의 절편(fragment), 변이체(variant) 또는 유도체(derivative)를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질, 적어도 하나의 히스톤 스템-루프(histone stem-loop) 및 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호(polyadenylation signal)를 암호화하는 코딩 영역(coding region)을 포함하거나 코딩하는, 핵산 서열에 관한 것이다. 게다가 본 발명은 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현 증가를 위한 상기 핵산의 용도를 제공한다. 또한 약학 조성물의 제조를 위한 이의 용도, 특히 백신, 예를 들어 감염증(infectious diseases)의 치료에 사용을 위한, 를 개시한다. 본 발명은 히스톤 스템-루프 및 폴리(A)서열 또는 폴리아데닐레이션 신호를 포함하거나 코딩하는 핵산을 이용하여, 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키기 위한 방법을 더 제공한다.
백신접종에 의한 후천성 면역(adaptive immunity) 증가는 시험관 내에서 병원체에 나타나는 특정 항원에 대항하여 효과적인 반응을 촉진하는 것을 목적으로 한다. 살아있는 약독화된 병원균 또는 가열-사멸된(heat-killed) 병원균을 이용하는, 전통적인 백신접종은 천연두(smallpox), 폴리오(polio) 및 디프테리아(diphtheria)와 같은 감염증을 예방 및 치료하는데 성공적이었으나, 유용한 효과적인 백신이 없는 주요 질병들(예를 들어, 말라리아 및 HIV)이 존재하거나 일시적이거나 불완전한 보호에만 이용될 수 있는 백신(예를 들어, 콜레라 및 독감)이 존재한다. 더 새로운 전략은 선택된 항원을 세포 서브세트(cell subsets)를 나타내는 항원에 타겟팅하고 특정 병원균으로부터 보호할 수 있는 Th1 및/또는 Th2 타입 면역 반응에 대한 직접적인 면역시스템을 목적으로 하는 것이다. 이러한 좁게 목표로된 전략은 또한 면역 회피(immune evasion)를 위하여 병원균에 의해 유도된 몇몇의 면역 결핍을 극복할 수 있는 치료적 백신의 발전을 이끌 수 있다(Gamvrellis, A., D. Leong et al. (2004), Immunology and Cell Biology 82, 506-516.). 이러한 새로운 전략들중 하나는 유전자 백신접종(genetic vaccination)이다.
유전자 치료법 및 유전자 백신접종은 질병의 치료 및 예방 분야에서 이미 증명되고 일반적으로 데일리 의료행위, 특히 상기 언급된 질병들의 치료에서 큰 효과를 나타내는 분자 의학의 방법이다. 두 가지 방법들, 유전자 치료 및 유전자 백신접종은 환자의 세포 또는 조직 내로 핵산의 도입 및 세포 또는 조직 안으로 도입되는 핵산에 의해 암호화된 정보의 후속 공정들, 즉 목적으로 하는 폴리펩타이드의 (단백질) 발현에 기초한다.
비록 RNA 는 최근 연구에서 잘 알려져 있지만, 유전자 치료 접근법에서, 일반적으로 DNA가 사용된다. 중요하게, 모든 이러한 유전자 치료 접근법에서 mRNA는 DNA, 바이러스성(viral) RNA 또는 mRNA가 사용되는지에 관계없이, 암호화된 단백질의 서열 정보를 위한 메신저로써 기능한다.
일반적으로 RNA는 불안정한 분자로 생각된다: RNA 가수분해 효소(RNases)는 도처에 존재하고 있고 불활성화하기 어렵기로 악명이 높다. 게다가, RNA는 또한 DNA보다 화학적으로 더 변형되기 쉽다. 따라서, 진핵생물의 세포에서 mRNA의 "디폴트 상태(Default state)"는 상대적인 안정성에 의해 규정되고 특징적인 신호들이 각각의 mRNA의 분해를 촉진하는데 필요하다는 것은 아마 놀라운 것이다. 이러한 발견을 위한 주요 원인은 세포내에서 mRNA의 분해는 거의 두드러지게 핵산말단가수분해효소(exonucleases)에 의해 촉진되는 것처럼 보인다. 그러나, 진핵생물의 mRNAs 끝은 특정 말단 구조 및 그들의 관련된 단백질들에 의해 이러한 효소들로부터 보호된다: 5'끝에 m7GpppN CAP 그리고 일반적으로 3' 끝에 폴리(A) 서열. 이들 두개의 말단 변형의 제거는 따라서 mRNA 분해 속도를 제한하는 것으로 생각된다. 비록 요소를 안정화하는 것을 알파-글로빈 mRNA의 3' UTR에서 특징지어지나, 일반적으로 진핵생물의 RNA 서열의 턴오버(turnover)에 영향을 미치는 RNA 서열은 탈아데닐레이션(deadenylation)을 촉진함으로써 항상 분해의 프로모터로 작용한다(reviewed in Meyer, S., C. Temme, et al . (2004), Crit Rev Biochem Mol Biol 39(4): 197-216.).
상기 언급한 것처럼, 진핵생물의 mRNAs의 5' 끝은 일반적으로 메틸화된 CAP 구조, 예를 들어 m7GpppN을 운반하기 위하여 전사후에(posttranscriptionally) 변형된다. RNA 스플라이싱(splicing), 안정화 및 수송에서 역할을 제외하고, CAP 구조는 분명히 전사 개시 동안 mRNA의 5' 끝에 40S 리보솜 단위(ribosomal subunit)의 보충을 증가시킨다. 후자의 기능은 진핵생물의 개시 인자 복합체 eIF4F에 의한 CAP 구조의 인지를 요구한다. 추가적으로 폴리(A) 서열은 mRNA에 증가된 40S 리보솜 단위의 보충을 통하여 번역을 자극하고, 폴리(A) 결합 단백질(PABP)의 개입을 요하는 결과를 나타낸다. 결국, PABP는 최근에 CAP-결합 eIF4F 복합체의 부분인 eIF4G와 자연법칙에 따라 상호작용하는 것이 증명되었다. 따라서, 씌워지고(capped), 폴리아데닐화된 mRNAs에서 번역 개시의 닫힌 루프 모델이 주장되었다(Michel, Y. M., D. Poncet, et al . (2000), J Biol Chem 275(41): 32268-76.).
그러한 폴리(A) 서열을 갖는 거의 모든 진핵생물의 mRNAs 끝은 도처에 존재하는 절단/폴리아데닐레이션 장치에 의하여 그들의 3' 끝에 추가된다. 3' 끝에 폴리(A) 서열의 존재는 진핵생물의 mRNAs의 가장 식별되는 특징 중 하나이다. 절단후에, 복제-의존적 히스톤 전사를 제외하고, 대부분의 프리-mRNAs는 폴리아데닐화된 꼬리(tail)를 얻는다. 이와 관련하여, 3' 가공은 핵에서 세포질로 mRNAs의 수송을 향상시키는 핵의 동시전사(co-transcriptional) 과정이며 mRNAs의 안정성 및 번역에 영향을 미친다. 이러한 3' 끝의 형성은 절단/폴리아데닐화 장치에 의한 두가지 단계로 일어나고 mRNA 전구체(precursors) (pre-mRNAs)에서 두 가지 서열 요소의 존재에 의존한다; 매우 잘 보존된 헥사뉴클레오티드 AAUAAA(폴리아데닐레이션 신호) 및 다운스트림(downstream) G/U-풍부 서열. 첫 번째 단계에서, 프리-mRNAs는 이러한 두 가지 요소들 사이에서 절단된다. 첫 번째 단계와 긴밀하게 연결되어 있는 두 번째 단계에서 새롭게 형성된 3' 끝은 mRNA 수송(export), 안정화 및 번역을 포함하는 mRNA 대사의 뒤따라 일어나는 모든 측면에 영향을 미치는 200-250 아데닐산(adenylates)으로 이루어진 폴리(A) 서열의 부가에 의해서 확장된다(Dominski, Z. and W. F. Marzluff (2007), Gene 396(2): 373-90.).
유일하게 알려진 이러한 규칙에 대한 예외는 폴리(A) 서열 대신에 말단에 히스톤 스템-루프를 가지는 복제-의존적 히스톤 mRNA이다. 전형적인 히스톤 스템-루프 서열은 Lopez et al . 에 기술되어 있다. (Daila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308.).
히스톤 프리-mRNAs에서 스템-루프들은 일반적으로 히스톤 다운스트림 성분(histone downstream element (HDE))로 알려진 퓨린(purine)-풍부 서열에 의해서 뒤따른다. 이러한 프리-mRNAs는 HDE를 갖는 U7 snRNP의 염기 짝짓기(base pairing)를 통하여 U7 snRNP에 의해 촉매화되는, 스템-루프의 대략 5 뉴클레오티드 다운스트림에서 단일 내부가수분해효소 절단에 의해 핵에서 가공된다. 히스톤 스템-루프 구조 및 히스톤 다운스트림 성분(HDE)(U7 snRNP의 결합부위)을 포함하는 3'-UTR 서열은 일반적으로 히스톤 3'-프로세싱 시그날(histone 3'-processing signal) 로 명명되었다(참조 e.g. Chodchoy, N., N. B. Pandey, et al. (1991). Mol Cell Biol 11(1): 497-509.).
염색질(chromatin)내로 새롭게 합성된 DNA 를 포장하는데 필요하기 때문에, 히스톤 합성은 세포 주기와 협력하여 조절된다. S 단계 동안에 증가된 히스톤 단백질의 합성은 히스톤 mRNA 수준의 전사후 조절 뿐만 아니라 히스톤 유전자들의 전사 활성에 의해서도 이루어진다. 히스톤 스템-루프는 히스톤 발현 조절의 모든 전사후 단계에 필수적인 것으로 보여진다. 그것은 효과적인 가공, 세포질 안으로 mRNA의 수송, 폴리리보좀(polyribosomes)에 로딩 및 mRNA의 안정성 조절에 필수적이다.
상기와 관련하여, 32 kDa 단백질은 핵 및 세포질 모두에서 히스톤 메시지(messages)의 3'- 끝에 있는 히스톤 스템-루프와 관련된 것으로 밝혀졌다. 이러한 스템-루프 결합 단백질(SLBP)의 발현 수준은 세포주기를 조절하고 히스톤 mRNA 수준이 증가될 때 S- 단계 동안에 가장 높게 나타난다. SLBP는 U7 snRNP에 의한 히스톤 프리-mRNA의 효과적인 3'-끝 가공에 필수적이다. 가공의 완료된 후에, SLBP는 성숙한 히스톤 mRNAs의 끝에 있는 스템-루프와 연관되어 존재하고, 세포질안에서 히스톤 단백질로 번역을 촉진한다. (Dominski, Z. and W. F. Marzluff (2007), Gene 396(2): 373-90). 흥미롭게도, SLBP의 RNA 결합 도메인은 후생동물(metazoa) 및 원생동물(protozoa)에서 보존되고 (Daila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308) 히스톤 스템-루프 서열에 그것의 결합은 스템-루프 구조에 의존하는 것으로 보여질 것이며 최소한의 결합 부위는 스템-루프의 적어도 3개의 뉴클레오티드를 포함하는 5' 및 2개의 뉴클레오티드를 포함하는 3'을 포함할 것이다(Pandey, N. B., et al . (1994), Molecular and Cellular Biology, 14(3), 1709-1720 and Williams, A. S., & Marzluff, W. F., (1995), nuclein acids Research, 23(4), 654-662.).
비록 히스톤 유전자는 일반적으로 히스톤 스템-루프에서 mRNA 종결을 가져다주는 "복제-의존적(replication-dependent)"으로 또는 폴리(A)- 꼬리(tail)을 갖는 mRNA로 되는 "치환형(replacement-타입)"으로 분류되나, 이들의 3'에 히스톤 스템-루프 및 폴리(A) 또는 올리고(A)를 모두 포함하는 자연 발생적인 mRNA는 매우 드문 경우에서 발견되었다. Sanchez et al .는 리포터 단백질로써 루시페라아제를 이용한 제노푸스(Xenopus) 난형성(oogenesis) 동안 히스톤 mRNA의 히스톤 스템-루프의 3'에 부가되는 자연발생적인 올리고(A) 꼬리의 효과를 시험하였고 올리고(A) 꼬리는 난형성 동안 히스톤 mRNA를 침묵하게 하는 번역 억제 메카니즘의 활성 부분이며 그것의 제거는 히스톤 mRNAs의 번역을 활성화하는 메카니즘의 부분이라는 것을 발견하였다(Sanchez, R. and W. F. Marzluff (2004), Mol Cell Biol 24(6): 2513-25).
게다가, 프리-mRNA 가공 및 mRNA 안정성의 정도에 복제 의존적 히스톤의 조절에 대한 필요는 마커 단백질 알파 글로빈을 코딩하는 인공적인 복합체(constructs)를 이용하여 조사되었으며, 글로빈 유전자는 인트론-부족 히스톤 유전자와 대조적으로 인트론을 포함한다는 사실을 이용하였다. 이러한 목적으로 알파 글로빈 코딩 서열에서 만들어지는 복합체들 다음에 히스톤 스템-루프 신호(히스톤 스템-루프 다음에 히스톤 다운스트림 요소(downstream element)가 뒤따르는) 및 폴리아데닐레이션 신호가 뒤따른다(Whitelaw, E., et al . (1986). 핵산s Research, 14(17), 7059-7070.; Pandey, N. B., & Marzluff, W. F. (1987). Molecular and Cellular Biology, 7(12), 4557-4559.; Pandey, N. B., et al . (1990). nucleic acids Research, 18(11), 3161-3170).
다른 관점에서 Lucher et al . 등은 재조합 히스톤 H4 유전자의 세포-주기 의존성 조절에 대해 조사하였다. 복합체는 히스톤 스템-루프 신호 및 폴리아데닐레이션 신호가 뒤따르는 H4 코딩 서열에서 만들어지고 , 두 가공 신호는 갈락토키나아제 코딩 서열에 의해서 우연히 분리되었다. (Lucher, B. et al., (1985). Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82(13), 4389-4393).
추가적으로, Stauber et al . 은 최소한의 서열이 히스톤 H4 mRNA 단계에서 세포-주기 조절을 위해 필요하다는 것을 밝혀내었다. 이러한 조사를 위해서 복합체들이 사용되었고, 이들은 폴리아데닐레이션 신호에 의해 뒤이어 나타나는 히스톤 스템-루프 신호에 앞서 선별 마커 잔틴(Xanthine):구아닌 포스포리보실 전이효소(GPT)를 코딩하는 서열을 포함한다(Stauber, C. et al., (1986). EMBO J, 5(12), 3297-3303).
히스톤 프리-mRNA 가공을 연구한 Wagner et al . 는 EGFP는 히스톤 프리-mRNA 가공에 방해를 받는 경우에만 오직 발현되기에 히스톤 스템-루프 신호와 폴리아데닐레이션 신호 사이에 EGFP를 자리하게 하는 리포터 복합체를 사용하여 히스톤 프리-mRNA의 절단에 필요한 펙터를 찾아내었다(Wagner, E. J. et al ., (2007). Mol Cell 28(4), 692-9).
주목할 것은, 폴리아데닐화된 mRNA의 번역은 보통 5' CAP 근처로 근접하게 하는 3' 폴리(A) 서열을 필요로 한다는 것이다. 이것은 폴리(A) 결합 단백질과 진핵생물의 개시 펙터 eIF4G 사이의 단백질-단백질 상호작용을 통하여 매개된다. 복제-의존적 히스톤 mRNAs에 대해서 유사한 메카니즘은 밝혀지지 않았다. 이와 관련하여, Gallie et al. 는 히스톤 스템-루프는 번역 효율을 증가시키고, 그리고 충분한 번역이 이루어지도록 하기 위해 5'-CAP에 상호의존적인 경우에 폴리(A) 서열과 기능적으로 유사하다는 것을 보여준다. 그들은 히스톤 스템-루프는 형질주입한중국 햄스터 난소세포주(Chinese hamster ovary cells)에서 리포터 mRNA의 번역을 증가시키는데 충분하고 필요하지만 가장 바람직하게 작용하기 위해서는 3'- 말단에 위치해야만 한다는 것을 보여주었다. 그러므로, 다른 mRNA의 폴리(A) 꼬리와 유사하게, 이들 히스톤 mRNA의3' 말단은 생체 내에서 번역을 위해 필수적으로 나타나고 기능적으로 폴리(A) 꼬리와 유사하다(Gallie, D. R., Lewis, N. J., & Marzluff, W. F. (1996), nucleic acids Research, 24(10), 1954-1962).
추가적으로, SLBP는 세포질의 히스톤 mRNA에 결합되고 그것의 번역을 위해 필요하다는 것을 보여줄 수 있었다. 비록 SLBP는 직접적으로 eIF4G와 반응하지 않지만, 히스톤 mRNA의 번역에 필요한 도메인은 최근에 알려진 단백질 SLIP1와 작용한다. 다른 단계에서, SLIP1는 eIF4G 와 상호작용하고 히스톤 mRNA를 원형화하도록 하고 폴리아데닐화된 mRNA의 번역과 유사한 메카니즘에 의해서 히스톤 mRNA의 충분한 번역을 돕도록 한다.
상기 언급한 것처럼, 유전자 치료법은 보통 세포 안으로 코딩 정보를 전달하기 위하여 DNA를 사용하며, 그 다음, mRNA의 자연적으로 발생하는 구성요소들, 특히 암호화된 치료적 또는 항원 단백질의 발현을 가능하도록 하는 5'-CAP 구조와 3' 폴리(A) 서열을 갖는, mRNA로 전사된다.
그러나, 많은 경우에서, 이러한 핵산에 의해 환자들의 세포 또는 조직 안으로 그러한 핵산의 도입 및 목적으로 하는 코딩된 폴리펩타이드의 뒤이은 발현에 근거한 발현 시스템은 DNA가 사용되었는지 RNA가 사용되었는지와 관계없이 충분한 치료가 가능하도록 하는, 목적으로 하는 또는 필요로 하는 발현 수준을 나타내지 못한다.
선행 기술에서는, 다른 시도들이 암호화된 단백질의 발현 정도를 증가시키기 위하여 지금까지 시도들이 있으며, 특히 시험관 내 및/또는 생체 내 모두에서, 향상된 발현 시스템의 사용에 의해서 있어왔다. 이란적을 종래 기술에서 언급된 발현 증가를 위한 방법들은 특이적인 프로모터들과 대응하는 조절 요소들을 포함하는 발현 벡터 또는 카세트(cassettes)의 이용에 근거하는 것이 일반적이었다. 이러한 발ㅎㄴ 벡터 도는 카세트들은 일반적으로 특정 세포 시스템에 제한되기 때문에, 이들 발현 시스템은 다른 세포 시스템에서 이용되기 위하여 조작이 필요하다. 그러한 조작된 발현 벡터 도는 카세트들은 그 다음 세포안으로 대개는 형질주입되고 일반적으로 특정 세포주에 의존하여 처리된다. 그러므로, 선호도는 우선적으로 세포내에서 유전되는 시스템에 의한 타겟 세포내 암호화된 단백질을 발현할 수 있는 그러한 핵산 분자들에게 주어지며, 특정 세포 타입에 특이적인 프로모터 및 조절 요소들에는 의존하지 않는다. 이와 관련하여, mRNA 안정화 요소 및 mRNA의 번역 효율을 증가시키는 요소는 구별될 수 있다.
그들의 코딩 서열에 적합한 mRNAs 및 일반적으로 그러한 목적에 적합한 mRNAs 는 WO 02/098443 (CureVac GmbH) 출원에 개시되어 있다. 예를 들어, WO 02/098443는 일반적인 형태에서 안정하되고, 그들의 코딩 영역에서 전사에 최적화되는 mRNAs를 개시한다. mRNA는 또한 서열 변형을 결정하는 방법을 개시한다. WO 02/098443는 추가적으로 서열의 구아닌/시토신(G/C) 함량을 증가시키기 위해 mRNA 서열내의 아데닌 및 우라실 뉴클레오티드 치환을 가능성을 개시한다. WO 02/098443에 따르면, G/C 함량 증가를 위한 치환 및 적응(adaptations)은 암 또는 전염성 질환의 치료에서 유전자 백신 뿐만 아니라 유전자 치료 어플리케이션(applications)에도 이용될 수 있다. 이와 관련하여, WO 02/098443는 일반적으로 치료가 필요한 환자에서, 예를 들어 전혀 또는 적절하지 않게 또는 결함을 가지고, 변역되는 적어도 하나의 생물학적 활성 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 코딩하는 변형된 mRNA에서 그러한 변형을 위한 염기 서열과 같은 서열들을 언급한다. 그 대신, WO 02/098443는 그러한 변형을 위한 염기 서열로써, 병원성 항원 또는 바이러스성 항원과 같은 항원들을 코딩하는 mRNA를 제안한다.
암호화된 단백질의 발현을 증가시키기 위한 다른 접근법에서 WO 2007/036366 출원은 긴 폴리(A) 서열(특히 120bp보다 더 긴)의 긍정적인 효과 및 mRNA 안정화 및 번역 활성에서 베타 글로빈 유전자의 적어도 두 개의 3' 비번역 영역의 조합을 개시한다.
그러나, 비록 이러한 최근의 종래 기술들이 이미 유전자 치료 접근법 및 추가적으로 향상된 mRNA 안정화 및 번역 활성을 위한 효과적인 수단들을 꽤 제공하려하고 있지만, RNA-기반 어플리케이션과 DNA 백신의 일반적으로 낮은 안정성에 대한 문제와 DNA 기반 유전자 치료법에 대한 문제가 여전히 남아있다. 따라서, 여전히 생체 내에서 암호화된 단백질의 더 나은 제공을 가능하게 하는, 예를 들어, 다른 향상된 mRNA 안정성 및/또는 번역 활성을 통하여, 바람직하게는 유전자 치료 및 유전자 백신접종을 위해, 앞서 언급된 일반적인 처치를 위한 보충적 치료법으로써 또는 유전자 치료 접근법 및 유전자 예방접종을 위한 향상된 수단을 제공하기 위한 필요가 존재한다.
게다가, 종래 모든 과정들에도 불구하고, 무세포 시스템(cell-free systems), 세포 또는 유기체에서 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 효과적인 발현(recombinant expression)은 여전히 도전적 과제이다.
그러므로, 본 발명의 기초를 이루는 목적은 암호화된 단백질, 바람직하게 mRNA의 추가적인 안정화 및/또는 감염증의 치료적 또는 예방적 처치에서 유전자 백신접종에 사용을 위하여, 종래 알려진 그러한 핵산들에 관하여 mRNA의 전사 효율의 증가를 통하여 암호화된 단백질의 발현을 증가시키기 위한 추가적인 및/또는 대체적인 방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적은 특허청구범위의 기술적 사상에 의해 해결된다. 특히, 본 발명의 기초를 이루는 목적은, 바람직하게 상기 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가를 위하여
a) 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호,
를 포함하거나 코딩하는 독창적인 핵산 서열에 의한 첫 번째 측면에 따라 해결된다.
대신에, 히스톤 스템 루프 서열 이외에 다른 적절한 스템 루프 서열(히스톤 유전자에서 유래된, 특히 히스톤 유전자 패밀리(H1, H2A, H2B, H3 and H4))은 모든 측면들 및 실시예들에서 본 발명에 적용될 수 있다.
이와 관련하여, 특히 바람직한 것은 본 발명의 일 측면에 따른 독창적인 핵산은 적어도 부분적으로, 바람직하게 여기에서 서술된, DNA 또는 RNA 합성에 의해 생산되거나 또는 분리된(isolated) 핵산이다.
본 발명은, 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호 및 적어도 하나의 히스톤 스템-루프의 조합은, 비록 이 둘은 자연에서 대체적인 메카니즘을 나타내지만, 각각의 구성성분을 각자 측정한 수준 이상으로 단백질 발현 매니폴드(manifold)를 증가시키는 이러한 조합으로 인해 상승작용을 나타낸다는 본 발명자들의 놀라운 발견에 근거한다. 폴리(A) 및 적어도 하나의 히스톤 스템-루프의 조합의 시너지 효과는 폴리(A) 및 히스톤 스템-루프의 배열에 무관하고, 폴리(A) 서열의 길이에 무관한 것으로 보인다.
그러므로 특히 바람직하게는 상기 독창적인 핵산서열은 a) 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역; b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및 c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 서열;을 포함하거나 암호화하고, 바람직하게 상기 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현 수준을 증가시기 위한 것이며, 여기서 상기 암호화된 단백질은 바람직하게 히스톤 단백질이 아니며, 특히 히스톤(-유사) 기능)을 유지하는, 즉 뉴클레오좀(nucleosome)을 형성하는, H4, H3, H2A 및/또는 H2B 히스톤 패밀리의 히스톤 단백질 또는 이의 절편, 유도체 또는 변이체가 아니다. 또한, 암호화된 단백질은 일반적으로 H1 히스톤 패밀리의 히스톤 링커 단백질에 해당하지 않는다. 상기 독창적인 핵산 분자는 일반적으로 어떠한 제어 신호(5' 및/또는 3', 를 포함하지 않으며, 특히 쥐 히스톤 유전자의, 특히 쥐 히스톤 유전자 H2A의, 더욱이 가장 바람직하게 쥐 히스톤 유전자 H2A614의, 제어 신호를 포함하지 않는다. 특히, 히스톤 스템 루프 및/또는 쥐 히스톤 유전자로부터 히스톤 스템 루프 가공 신호를 포함하지 않으며, 특히 쥐 히스톤 유전자 H2A의, 가장 바람직하게 쥐 히스톤 유전자 H2A614의 것을 포함하지 않는다.
또한, 상기 독창적인 핵산은 일반적으로 리포터 단백질(예를 들어, 루시페라제(Luciferase), GFP, EGFP, β-갈락토시다제(Galactosidase), 특히 EGFP), 갈락토키나제(galactokinase (galK)) 및/또는 마커 또는 선별 단백질(예를 들어, 알파-글로빈(alpha-Globin), 갈락토키나제(Galactokinase) 및 잔틴:구아닌 포스포리보실 전이효소(Xanthine:Guanine phosphoribosyl transferase (GPT)))) 또는 박테리아성 리포터 단백질, 예를 들어 클로람페니콜 아세틸 트랜스페라제(chloramphenicol acetyl transferase (CAT)) 또는 예를 들어 그것의 구성요소 (a)에 있는 박테리아의 네오(neo) 유전자로 부터 유래된, 다른 박테리아성 항생제 저항성 단백질을 제공하지 않는다.
리포터(reporter), 마커(marker) 또는 선별(selection) 단백질은 일반적으로 본 발명에 따른 항원성 단백질로 이해되지 않는다. 리포터, 마커 또는 선별 단백질 또는 그것의 기본적인 유전자는 공통적으로 박테리아, 세포 배양, 동물 또는 식물의 연구 수단으로써 이용된다. 그들은 그들을 발현하는 유기체(바람직하게 이종에서(heterologously))에서 쉽게 측정될 수 있거나 선별을 가능하게 하는, 인식가능한 특성을 제공한다. 특히 마커 또는 선별 단백질은 선택 기능을 나타낸다. 일반적으로, 그러한 선별, 마커 또는 리포터 단백질들은 자연적으로 인간 또는 다른 포유류에서 존재하지 않고, 다른 유기체, 특히 박테리아 또는 식물로부터 유래된다. 따라서, 하위 종(예를 들어, 박테리아)로부터 기원한 선별, 마커 또는 리포터 기능을 갖는 단백질들은 바람직하게 본 발명에 따른 "항원성 단백질"로 이해되는 것으로부터 제외된다. 이러한 관점에서 항원성 단백질은 질병 상태를 유발하는 개체내에서 병원성 반응을 유발하는 유기체 또는 바이러스에 의한 감염에 대해서 개체를 면역적으로 보호하는 변역성 반응을 일으키는 단백질에 해당하는 것을 의미한다. 특히, 선별, 마커 또는 리포터 단백질은 예를 들어, 형광(fluorescence) 또는 다른 분광학적 기술(spectroscopic techniques) 및 항생제 저항성과 같은 in vitro 분석으로 변형된 세포를 확인가능하도록 한다. 변형된 세포에 그러한 특성들을 부여하는 선별, 리포터 또는 마커 유전자들은 그러므로 일반적으로 본 발명에 따른 병원성 항원 단백질로 이해되지 않는다.
어떠한 경우에서, 리포터, 마커 또는 선별 단백질들은 보통 병원성 항원에 대해 (치료가 필요한 개체의) 면역 반응의 결과로 인해 어떠한 항원성 효과(antigenic effect)를 나타내지 않는다. 만약 그럼에도 불구하고 어떤 단일 리포터, 마커 또는 선별 단백질이 그렇게 해야한다면(뿐만 아니라, 그것의 리포터, 선별 또는 마커 기능), 그러한 리포터, 마커 또는 선별 단백질은 바람직하게 본 발명의 의미에서 "병원성 항원"으로는 이해되지 않는다.
대조적으로, 병원성 항원(그것의 절편, 변이체 및 유도체를 포함한), 특히 본 발명에 따른 히스톤 유전자 패밀리 H1, H2A, H2B, H3 및 H4를 제외하고, 은 일반적으로 선별, 마커 또는 리포터 기능을 나타내지 않는다. 만약 그럼에도 불구하고 어떠한 단일 "병원성 항원"이 그렇게 해야한다면(게다가, 그것의 항원성 기능), 그러한 병원성 항원은 바람직하게 본 발명의 의미에서 "선별, 마커 또는 리포터 단백질"로는 이해되지 않는다.
가장 바람직하게, 본 발명에 따른 병원성 항원은 면역 기능을 유발하는, 병원성 유기체로부터 유래된 것으로 이해되며, 바람직하게, 박테리아 또는 바이러스로부터 유래된 것으로 이해된다. 일반적으로, 그러한 항원은 선별, 마커 또는 리포터 단백질로 자격을 갖지 않는다.
따라서, (a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역은 적어도 (b) 적어도 하나의 히스톤 스템 루프, 또는 더 넓게, 어떠한 적절한 스템 루프와 이종성(heterologous)인 것이 바람직하다. 다른 말로, 본 발명의 문맥에서 "이종성(heterologous)" 이라 함은 적어도 하나의 스템 루프 서열은 상기 독창적인 핵산의 구성요소 (a) 의 (병원성) 항원 단백질 또는 펩타이드를 암호화하는 특정 유전자의 (제어) 서열(예를 들어, 3' UTR 에서)로 자연적으로 발생하지 않는다는 것을 의미한다. 따라서, 본 상기 독창적인 핵산의 (히스톤) 스템 루프는 상기 독창적인 핵산의 구성요소 (a)의 코딩 영역을 포함하는 것 이외에 유전자의 3'UTR 로부터 바람직하게 유래된다. 예를 들어, 구성요소 (a)의 코딩 영역은 히스톤 단백질 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체(히스톤 단백질의 기능을 가지는)를 암호화하지 않을 것이며, 만약 상기 독창적인 핵산이 이종성이라면, 상기 독창적인 핵산이, 예를 들어, 포유류, 특히 인간에서 백신으로 작용하게 함으로써 그것에 의하여 생물학적 기능, 바람직하게 히스톤(-유사) 기능이외에 다른 항원성 기능을 나타내는 (동일하거나 다른 종의) 어떠한 다른 펩타이드 또는 서열을 암호화할 것이고, 예를 들어 항체 반응에 의해, 개체의 면역 시스템의 반응을 유발함으로서, (항원성 기능을 나타내는) 항원성 단백질을 암호화할 것이다.
이와 관련하여, 특히 바람직한 것은 상기 독창적인 핵산은 5'에서 3' 방향으로
a) 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프. 선택적으로 히스톤 스템-루프에 3' 히스톤 다운스트림 요소(HDE) 없이
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호를 포함하거나 코딩한다.
용어 "히스톤 다운스트림 요소(HDE)"는 성숙한 히스톤 mRNA으로 히스톤 프리-mRNA의 가공에 수반되는 U7 snRNA를 위한 결합 부위를 대표하는 자연적으로 발생한 히스톤 스템-루프의 3' 뉴클레오티드의 약 15 내지 20의 퓨린-풍부 폴리뉴클레오티드 구역을 일컫는다. 예를 들어, 성게에서 HDE는 CAAGAAAGA이다 (Dominski, Z. and W. F. Marzluff (2007), Gene 396(2): 373-90).
게다가 바람직하게 본 발명의 일 측면에 따른 독창적인 핵산은 인트론(intron)을 포함하지 않는다.
다른 특히 더 바람직한 실시예에서, 본 발명의 일 측면에 따른 독창적인 핵산 서열은 5'에서 3'으로
a) 코딩 영역, 바람직하게 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는;
b) 폴리(A) 서열; 및
c) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프를 포함하거나 코딩한다.
본 발명의 첫 번째 실시예에 따른 독창적인 핵산 서열은 예를 들어 어느 (단일-가닥 또는 이중-가닥의)DNA, 바람직하게, 이들에 제한없이, 예를 들어, 유전체(genomic) DNA, 플라스미드 DNA(plasmid DNA), 단일가닥 DNA 분자, 이중가닥 DNA 분자로 부터, 선택된 어느 적절한 핵산을 포함하며, 예를, 들어, 어느 PNA(펩타이드 핵산)으로부터 선택될 수 있으며 또는 예를 들어, 어느(단일가닥 또는 이중가닥) RNA, 바람직하게 메신저 RNA (mRNA); 등으로 부터 선택될 수 있다. 상기 독창적인 핵산 서열은 또한 바이러스성 RNA(vRNA)를 또한 포함할 수 있다. 그러나, 상기 독창적인 핵산 서열은 바이러스성 RNA 가 아닐 수 있거나 바이러스성 RNA 를 포함하지 않을 수 있다. 더 구체적으로, 상기 독창적인 핵산 서열은 바이러스성 서열 요소, 예를 들어 바이러스성 인핸서(enhancers) 또는 바이러스성 프로모터(promotors)(예를 들어, 불활성화된 바이러스성 프로모터 또는 서열 요소가 아닌, 더 구체적으로 교체 전략(replacement strategies)에 의해 불화성되지 않은) 또는 다른 바이러스성 서열 요소, 또는 바이러스성 또는 레트로바이러스성(retroviral) 핵산 서열을 포함하지 않을 수 있다. 더 구체적으로, 상기 독창적인 핵산 서열은 레트로바이러스성 또는 바이러스성 벡터 또는 변형된 레트로바이러스성 또는 바이러스성 벡터가 아닐 수 있다.
어느 경우에는. 상기 독창적인 핵산 서열은 변형될 수 있거나 그렇지 않은 또는 활성화될 수 있거나 그렇지 않은 인핸서 및/또는 프로모터 서열을 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 상기 인핸서 및/또는 프로모터는 식물에서 발현가능하거나 발현가능하지 않을 수 있고, 그리고/또는 진핵 생물에서 발현가능하거나 발현가능하지 않을 수 있고 그리고/또는 원핵 생물에서 발현가능하거나 발현가능하지 않을 수 있다. 상기 독창적인 핵산 서열은 (셀프-스플라이싱(self-splicing))리보자임(ribozyme)을 암호화하는 서열을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
특정 실시예에서 상기 독창적인 핵산 서열은 자가복제 RNA(레플리콘((replicon))를 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
바람직하게, 상기 독창적인 핵산 서열은 플라스미드 DNA, 또는 RNA이며, 특히 mRNA 이다.
특히 본 발명의 일 측면의 실시예에서, 상기 독창적인 핵산은 상기 독창적인 핵산은 시험관 내 전사에 적절한 핵산에 포함된, 특히, 적절한 시험관 내 전사 벡터에 포함된 핵산 서열이다(예를 들어, T3, T7 또는 Sp6 프로모터와 같은 시험관 내 전사를 위한 특정한 프로모터를 포함하는 플라스미드 또는 선형 핵산 서열).
본 발명의 일 측면의 더 특히 바람직한 실시예에서, 상기 독창적인 핵산은 발현 시스템(예를 들어, 발현 벡터 또는 플라스미드에서), 특히 원핵생물(예를 들어, E. coli와 같은 박테리아) 또는 진행 생물(예를 들어, CHO 세포와 같은 포유류 세포, 효모 세포 또는 곤충 세포 또는 식물 또는 동물과 같은 전체 유기체)의 발현 시스템에서 전사 및/또는 번역에 적절한 핵산에 포함된다.
상기 용어 "발현 시스템"은 펩타이드, 단백질 또는 RNA, 특히 mRNA의 생산에 적절한 시스템(세포 배양 또는 전체 유기체)을 의미한다(재조합 발현(recombinant expression)).
본 발명의 일 측면에 따른 독창적인 핵산 서열은 적어도 하나의 히스톤 스템-루프를 포함하거나 코딩한다. 본 발명과 관련하여, 그러한 히스톤 스템-루프는 일반적으로 히스톤 유전자로부터 유래되고, 두 개의 이웃한 전체적으로 또는 부분적으로 역의 상보서열들(reverse complementary sequences)의 분자내 염기 짝짓기를 포함하며, 이로 인해 스템-루프를 형성한다. 히스톤 스템 루프 인지 아닌지와는 일반적으로 무관하게 스템-루프는 단일가닥 DNA 또는 더 흔히는, RNA에서 발생할 수 있다. 상기 구조는 헤어핀(hairpin) 또는 헤어핀 루프로 알려져 있고 보통은 보존적 서열 내에서 스템 및 (말단의) 루프로 이루어져 있으며, 상기 스템은 스템-루프 구조의 루프를 만드는 얼마간의 스페이서(spacer) 같은 짧은 서열에 의해 분리된 두 개의 이웃한 전체적인 또는 부분적인 역의 상보서열에 의해 형성된다. 상기 두 개의 이웃한 전체적인 또는 부분적인 역의 상보서열은 예를 들어, 스템 루프 요소 스템1(stem1) 및 스템2(stem2)와 같이 정의될 수 있다. 상기 스템 루프는 이러한 두 개의 이웃한 전체적인 또는 부분적인 역의 상보서열, 예를 들어 스템 루프 요소들 스템1 및 스템2가 서로서로 염기-짝을 형성할 때 만들어지며, 보존적 서열에서 스템 루프 요소 스템1 및 스템2 사이에 위치한 짧은 서열에 의해 만들어진 그것의 말단 끝에서 짝짓지 않은 루프를 포함하는 이중 가닥 핵산 서열 구역을 이끌어낸다. 그러므로 짝짓지 않은 루프는 일반적으로 이러한 스템 루프 요소들 중 어느 한쪽과 염기 짝짓기를 할 수 없는 핵산의 영역을 대표한다. 상기 결과적인 막대사탕 형태의 구조는 많은 RNA 이차 구조의 핵심적인 빌딩 블록(building block)이다. 스템-루프 구조의 형성은 따라서 결과적인 스템 및 루프 영역의 안정성에 의존하며, 가장 우선시되는 필수 조건은 일반적으로 짝지은 이중 가닥을 형성하기 위하여 그 자체에 접힐 수 있는 서열이 존재하는 것이다. 짝지은 스템 루프의 안정성은 길이, 그것을 포함하는 미스매치 또는 불룩하게 튀어 나온 형태의 수(적은 수의 미스매치는 일반적으로 허용할만하고, 특히 길이가 긴 이중가닥 구역에서), 및 짝지은 영역의 염기 구성에 의해서 결정된다. 본 발명과 관련하여, 3 내지 15 염기의 루프 길이는 생각할 수 있으며, 반면 더 바람직한 적절한 루프 길이는 3-10 염기, 더 바람직하게는 3 내지 8, 3 내지 7, 3 내지 6 또는 더욱 바람직하게는 4 내지 5, 그리고 가장 바람직하게는 4 염기이다. 이중 가닥 구조를 형성하는 스템 서열은 일반적으로 5 내지 10 염기 사이, 더 바람직하게, 5 내지 8 염기 사이의 길이를 가진다.
본 발명과 관련하여, 히스톤 스템-루프는 일반적으로 히스톤 유전자(예를 들어, 히스톤 패밀리 H1, H2A, H2B, H3, H4에 의한 유전자)로부터 유래되고 스템-루프를 형성하는 두 개의 이웃하는 전체적 또는 부분적 역 상보적 서열들의 분자내 염기 짝짓기를 포함한다. 일반적으로, 히스톤 3'UTR 스템-루프는 히스톤 mRNAs의 핵세포질 수송(nucleocytoplasmic transport) 및 세포질내의 안정성 및 효과적인 번역(translation)의 조절에 수반되는 RNA 요소이다. 후생동물(metazoan) 히스톤 유전자의 mRNAs는 폴리아데닐레이션 및 폴리-A 테일이 부족하며, 대신 3' 말단 가공은 잘 보존된 스템-루프 및 퓨린 풍부 지역 주변 20 뉴클레오티드 다운스트림(히스톤 다운스트림 요소, 또는 HDE) 사이 지점에서 일어난다. 상기 히스톤 스템-루프는 31 kDa 스템-루프 바인딩 단백질(SLBP - 히스톤 헤어핀 바인딩 단백질, 또는 HBP로 명명되어짐)에 연결된다. 그러한 히스톤 스템-루프 구조는 바람직하게 히스톤 유전자에서 자연적으로 발생되는 것이 아닌(이것은 변형되지 않은 살아있는 유기체/세포들내에서를 의미하며), 본 발명에 따른 인공적으로, 이종성 핵산을 제공하기 위하여 조합되어진 다른 서열 요소들 및 구조들과의 조합으로 본 발명에 의해 이용되어진다. 따라서, 본 발명은 특히 다른 이종성 서열 요소들과 히스톤 스템-루프 구조의 인공적인(비-본래의) 조합은 히스톤 유전자 또는 후생동물 히스톤 유전자에서 일어나지 않으며 히스톤이 아닌 단백질들을 코딩하는 유전자의 (전사 및/또는 번역에 영향을 미치는)조절 및/또는 제어 서열 영역으로부터 분리되며, 유리한 효과를 제공한다는 발견에 근거한다. 따라서 본 발명의 일 측면은 후생동물의 히스톤 유전자에서는 발생하지 않는, 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호(코딩 영역의 3'-말단)와 히스톤 스템-루프 구조의 조합을 제공한다. 본 발명의 다른 바람직한 측면에 따르면, 바람직하게는 후생동물의 히스톤 유전자에서는 발생하지 않는, 병원성 항원을 코딩하는 코딩 영역과 히스톤 스템-루프 구조의 조합은 여기서 제공된다(코딩 영역 및 히스톤 스템 루프 서열은 이종성이다). 바람직하게 그러한 병원성 항원이 후생동물에서 전혀 발생하지 않는다면 단세포 유기체, 예를 들어 박테리아 또는 바이러스로부터 유래된다. 더 바람직한 실시예에서, 상기 독창적인 핵산의 모든 구성요소 (a), (b) 및 (c)는 각각에 대해 이종성이고, 그리고 예를 들어 박테리아 또는 바이러스로부터 항원 코딩 영역, 후생동물 히스톤 유전자로부터 히스톤 스템 루프, 그리고 예를 들어 히스톤 유전자가 아닌 후생동물의 유전자로부터 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호와 같은, 세 개의 다른 재료로부터 인공적으로 조합된다.
그러므로 히스톤 스템 루프, 만약 바람직하게 기능적으로 정의된, 본원에서 기술된 스템-루프 구조는 그것의 자연적인 결합 파트너, 스템-루프 결합 단백질(SLBP-또한 히스톤 헤어핀 결합 단백질, 또는 HBP)에 결합하는 특성을 나타내고/유지한다.
본 발명에 따른, 청구항 1의 부분(b)에 따른 히스톤 스템 루프는 쥐 히스톤 단백질로부터 유래되지 않을 수 있다. 더 구체적으로, 상기 히스톤 스템 루프 서열은 쥐 히스톤 유전자 H2A614로부터 유래되지 않을 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 핵산은 쥐 히스톤 스템 루프 서열을 포함하지 않을 수 있고 또한 쥐 히스톤 유전자 H2A614을 포함하지 않을 수 있다. 더욱이, 상기 독창적인 핵산 서열은 스템-루프 가공 신호ㅡ 더 구체적으로 쥐 히스톤 가공 신호를 포함하지 않을 수 있고, 가장 구체적으로 심지어 만약 상기 독창적인 핵산 서열이 적어도 하나의 포유류 히스톤 유전자를 포함할지라도, 쥐 스템 루프 가공 신호 H2kA614를 포함하지 않을 수 있다. 그러나, 적어도 하나의 포유류 히스톤 유전자는 WO 01/12824의 Seq. ID No. 7 이 아닐 수 있다.
하나의 독창적인 측면의 바람직한 실시예에 따라, 상기 독창적인 핵산 서열은 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 서열을 포함하거나 코딩하며, 바람직하게 다음의 식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 중 적어도 하나에 따른다:
식 (I) (스템 가장자리 성분(stem bordering elements)이 없는 스템-루프 서열):
식 (Ⅱ) (스템 가장자리 성분이 있는 스템-루프 서열):
상기:
스템1 또는 스템2 가장자리 성분 N1 -6 은 1 내지 6의 연속적인 서열, 바람직 하게는 2 내지 6의, 더 바람직하게는 2 내지 5의, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 5의, 가장 바람직하게는 4 내지 5 또는 5N이며, 상기 각각의 N은 A, U, T, G 및 C 로부터 선택되는 뉴클레 오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유 사체로부터 선택된 뉴클레오티드로부 터 서로 독립적으로 선택되며;
스템1 [N0 -2GN3 -5] 은 성분 스템2와 역으로 상보적으로 또는 부분적으로 역으로 상보적이며, 그리고 5 내지 7 뉴클레오티드 사이의 연속적인 서열이고;
상기 N0 -2 는 0 내지 2, 바람직하게는 0 내지 1, 더 바람직하게는 1 N의 연 속적인 서열이며, 상기 각각의 N은 A, U, T, G 및 C로부터 선택된 뉴클레오 티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유사 체로부터 서로 독립적으로 선택되 며;
상기 N3 -5 는 3 내지 5, 바람직하게는 4 내지 5, 더 바람직하게는 4N의 연속 적인 서열이며, 상기 각각의 N은 A, U, T, G 및 C으로부터 선택된 뉴클레 오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유 사체로부터 서로 독립적으로 선택되 며, 그리고
상기 G는 구아노신 또는 이의 유사체, 그리고 만약 스템2에서 그것의 상보적 인 뉴클레오티드 시티딘이 구아노신으 로 치환되면, 선택적으로 시티딘 또는 이의 유사체로 치환될 수 있고;
루프 서열 [N0 -4(U/T)N0-4] 은 성분 스템1과 스템2 사이에 위치하 며 3 내지 5 뉴클레오티드, 더 바람직 하게는 4 뉴클레오티드의 연속적인 서 열이고;
상기 각각의 N0 -4 은 0 내지 4의, 바람 직하게 1 내지 3의, 더 바람직하게 1 내지 2N의 다른 연속적인 서열로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 N 은 A, U, T, G 및 C 로부터 선택된 뉴 클레오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택되 며; 그리고
상기 U/T 는 우리딘, 또는 선택적으 로 티미딘을 나타내며;
스템2 [N3 -5CN0 -2] 은 성분 스템1과 역으로 상보적인 또 는 부분적으로 역으로 상보적이며, 그 리고 5 내지 7 뉴클레오티드의 연속적 인 서열이고;
상기 N3 -5 은 3 내지 5의, 바람직하게 는 4 내지 5의, 더 바람직하게는 4N의 연속적인 서열이며, 상기 각각의 N은 A, U, T, G 및 C 로부터 선택된 뉴클 레오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택되 며;
상기 N0 -2 는 0 내지 2, 바람직하게는 0 내지 1, 더 바람직하게는 1N의 연속 적인 서열이며, 상기 각각의 N은 A, U, T, G 또는 C 로부터 선택된 뉴클레 오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유 사체로부터 서로 독립적으로 선택되 고; 그리고
상기 C는 시티딘 또는 이의 유사체이 며, 그리고 만약 스템1에서 그것의 상 보적인 뉴클레오티드 구아노신이 시티 딘으로 치환되면, 선택적으로 구아노 신 또는 이의 유사체로 치환될 수 있으며;
여기서
스템1 및 스템2는 역의 상보서열을 형성하면서 서로 염기 짝짓기를 할 수 있으며, 상기 염기 짝짓기는 스템1 및 스템2 사이에서 발생할 수 있으며, 예를 들어, 뉴클레오티드 A 와 U/T 또는 G 와 C의 Watson-Crick 염기 짝짓기에 의해 또는 예를 들어 wobble 염기 짝짓기, 역(reverse) Watson-Crick 염기 짝짓기, Hoogsteen 염기 짝짓기, 역 Hoogsteen 염기 짝짓기와 같은 비-Watson-Crick 염기 짝짓기에 의해 발생할 수 있거나 또는 부분적으로 역의 상보서열을 형성하면서 서로 염기 짝짓기를 할 수 있으며, 하나의 스템에서 하나 또는 더 많은 염기들은 다른 스템의 역의 상보 서열에서 상보적인 염기를 갖지 않음에 근거하여, 상기 불완전한 염기 짝짓기는 스템1 및 스템2 사이에서 발생할 수 있다.
이와 관련하여, wobble 염기 짝짓기는 일반적으로 두 개의 뉴클레오티드 사이 비-Watson-Crick 염기 짝짓기이다. 본 문맥에서 사용될 수 있는 네 개의 주요 wobble 염기 짝짓기는 구아노신-우리딘(guanosine-uridine), 이노신-우리딘(inosine-uridine), 이노신-아데노신(inosine-adenosine), 이노신-시티딘(inosine-cytidine)(G-U/T, I-U/T, I-A 및 I-C) 및 아데노신-시티딘(adenosine-cytidine)(A-C)이다.
따라서, 본 발명과 관련하여 wobble 염기는 앞서 기술한 바와 같이 다른 염기와 wobble 염기쌍을 형성할 수 있는 염기이다. 그러므로 비-Watson-Crick 염기 짝짓기, 예를 들어 wobble 염기 짝짓기는 본 발명에 따른 히스톤 스템-루프 구조의 스템에서 발생할 수 있다.
이와 관련하여 부분적으로 역의 상보서열은 스템1 및 스템2의 염기쌍에 의해 형성된 스템-루프 서열의 스템-구조에서 최대로 2, 바람직하게는 오직 하나의 미스매치(mismatch)를 포함한다. 다른 말로, 스템1 및 스템2는 바람직하게 스템1 및 스템2의 전체 서열을 통틀어 서로서로간에 (완전한) 염기 짝짓기를 할 수 있으며(가능한 100% 정확한 Watson-Crick 또는 비-Watson-Crick 염기쌍), 이로 인해 역의 상보서열을 형성하며, 상기 각각의 염기는 상보적인 결합 파트너로써 그것의 정확한 Watson-Crick 또는 비-Watson-Crick 염기 짝(pendant)을 가진다. 아니면 그 대신, 스템1 및 스템2는 바람직하게 스템1 및 스템2의 전체 서열을 통틀어 서로 부분적인 염기 짝짓기를 할 수 있으며, 상기 적어도 가능한 100%의 대략 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 정확한 Watson-Crick 또는 비-Watson-Crick 염기 짝짓기는 정확한 Watson-Crick 또는 비-Watson-Crick가 차지하고 기껏해야 남아 있는 염기들의 대략 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 만이 쌍을 형성하지 않는다.
첫 번째 독창적인 측면의 바람직한 실시예에 따르면, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 (스템 가장자리 성분을 갖는) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 서열은 대략 15 내지 대략 45 뉴클레오티드 길이를 포함하며, 바람직하게는 대략 15 내지 40 뉴클레오티드 길이, 바람직하게는 대략 15 내지 대략 35 뉴클레오티드의 길이, 바람직하게는 대략 15 내지 대략 30 뉴클레오티드 길이 및 더 바람직하게는 대략 20 내지 대략 30의 길이 그리고 가장 바람직하게는 24 내지 28 뉴클레오티드의 길이를 포함한다.
첫 번째 독창적인 측면의 바람직한 실시예에 따르면, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 (스템 가장자리 성분을 갖지 않는) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 서열은 대략 10 내지 대략 30 뉴클레오티드 길이를 포함하며, 바람직하게는 대략 10 내지 20 뉴클레오티드 길이, 바람직하게는 대략 12 내지 대략 20 뉴클레오티드의 길이, 바람직하게는 대략 14 내지 대략 20 뉴클레오티드 길이 및 더 바람직하게는 대략 16 내지 대략 17의 길이 그리고 가장 바람직하게는 16 뉴클레오티드의 길이를 포함한다.
첫 번째 독창적인 측면의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 일 측면에 따른 독창적인 핵산 서열은 다음의 구체적인 식(Ia) 또는 (Ⅱa):의 적어도 하나에 따른 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 서열을 포함하거나 코딩할 수 있다;
식 (Ia) (스템 가장자리 성분을 갖지 않는 스템-루프 서열):
식 (Ⅱa) (스템 가장자리 성분을 갖는 스템-루프 서열):
여기서 :
N, C, G, T 및 U 는 상기 정의된 바와 같다.
첫 번째 실시예의 더 특히나 바람직한 측면에 따르면, 상기 독창적인 핵산 서열은 다음의 구체적인 식 (Ib) 또는 (IIb)의 적어도 하나에 따른 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 서열을 포함하거나 코딩할 수 있다:
식 (Ib) (스템 가장자리 성분들을 갖지 않는 스템-루프 서열):
식 (IIb) (스템 가장자리 성분을 갖는 스템-루프 서열):
상기:
N, C, G, T 및 U은 상기 정의된 바와 같다.
첫 번째 측면의 더더욱 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 첫 번째 측면에 따른 독창적인 핵산 서열은 다음의 구체적인 식 (Ic) 내지 (Ih) 또는 (IIc) 내지 (IIh)의 적어도 하나에 따른 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 서열을 포함하거나 코딩할 수 있고, 아니면, 상기 서열은 그것의 스템-루프 구조에서 보여지며 실시예 1에 따라 만들어지는 것처럼 히스톤 스템-루프 서열을 대표하는 선형 서열로써 나타난다:
실시예 1:
식 (Ic): (스템 가장자리 성분들을 갖지 않는 후생동물 및 원생동물의 히스톤 스템-루프 공통 서열)
식 (IIc): (스템 가장자리 성분들을 갖는 후생동물 및 원생동물의 히스톤 스템-루프 공통 서열):
식 (Id): (스템 가장자리 성분이 없는)
식 (IId): (스템 가장자리 성분들을 갖는)
식 (Ie): (스템 가장자리 성분을 갖지 않는 원생동물의 히스톤 스템-루프 공통 서열)
식 (If): (스템 가장자리 성분을 갖지 않는 후생동물의 히스톤 스템-루프 공통 서열)
식 (IIf): (스템 가장자리 성분을 갖는 후생동물의 히스톤 스템-루프 공통 서열)
식 (Ig): (스템 가장자리 성분을 갖지 않는 척추동물의 히스톤 스템-루프 공통 서열)
식 (IIg): (스템 가장자리 성분을 갖는 척추동물의 히스톤 스템-루프 공통 서열)
식 (Ih): (스템 가장자리 성분을 갖지 않는 사람의 히스톤 스템-루프 공통 서열(Homo sapiens))
식 (IIh): (스템 가장자리 성분을 갖는 사람의 히스톤 스템-루프 공통 서열(Homo sapiens))
상기 각각의 식 (Ic) 내지 (Ih) 또는 (IIc) 내지 (IIh)에서:
N, C, G, A, T 및 U 은 상기 정의한 바와 같고;
각각의 U는 T에 의하여 치환될 수 있으며;
만약, 유사한 스템에서 그것의 상보적인 뉴클레오티드가 동시에 그것의 상보적인 뉴클레오티드에 의해 치환된다면, 스템 성분 1 및 2에서 각각의 (매우) 보존된 G 또는 C는 그것의 상보적인 뉴클레오티드 염기 C 또는 G에 의해 치환될 수 있으며; 그리고/또는 G, A, T, U, C, R, Y, M, K, S, W, H, B, V, D, 및 N 은 다음의 표에서 정의된 뉴클레오티드 염기들이다:
약어 | 뉴클레오티드 염기 | 참고사항 |
G | G | 구아닌(Guanine) |
A | A | 아데닌(Adenine) |
T | T | 티민(Thymine) |
U | U | 우라실(Uracile) |
C | C | 시토신(Cytosine) |
R | G 또는 A | 퓨린(Purine) |
Y | T/U 또는 C | 피리미딘(Pyrimidine) |
M | A 또는 C | 아미노(Amino) |
K | G 또는 T/U | 케토(Keto) |
S | G 또는 C | 스트롱(Strong (3H bonds)) |
W | A 또는 T/U | 위크(Weak (2H bonds)) |
H | A 또는 C 또는 T/U | G가 아닌(Not G) |
B | G 또는 T/U 또는 C | A가 아닌(Not A) |
V | G 또는 C 또는 A | T/U가 아닌(Not T/U) |
D | G 또는 A 또는 T/U | C가 아닌(Not C) |
N | G 또는 C 또는 T/U 또는 A | 임의의 염기(Any base) |
* | 존재하거나 존재하지 않음 | 염기가 존재하거나 존재하지 않을 수 있음 |
이와 관련하여, 특히 바람직한 것은 본 발명의 식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ih) 또는 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIh) 중 적어도 하나에 따른 히스톤 스템-루프 서열은 자연적으로 발생한 히스톤 스템 루프 서열로부터 선택되며, 더 특히 바람직하게는 원생동물의 또는 후생동물의 히스톤 스템-루프 서열로부터, 그리고 더 특히 바람직하게는 척추동물로부터 그리고 가장 바람직하게는 포유류 히스톤 스템-루프 서열, 특히 사람의 히스톤 스템-루프 서열로부터 선택된다.
일 측면의 특히 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 구체적인 식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ih) 또는 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIh)중 적어도 하나에 따른 히스톤 스템-루프 서열은 도 1 내지 5에서 보여지는 바와 같은, 각각의 뉴클레오티드 위치에서 가장 빈번하게 나타나는 뉴클레오티드, 또는 가장 빈번하거나 두번째로 가장 빈번하게 나타나는, 후생동물 및 원생동물(도 1), 원생동물(도 2), 후생동물(도 3), 척추동물(도 4) 및 사람(도 5)에서 자연적으로 발생하는 히스톤 스템-루프 서열들의 뉴클레오티드를 포함하는 히스톤 스템-루프 서열이다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 모든 뉴클레오티드들의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 또는 가장 바람직하게는 적어도 90% 는 자연적으로 발생하는 히스톤 스템-루프 서열들의 가장 빈번하게 존재하는 뉴클레오티드와 일치하는 것이다.
일 측면의 다른 실시예에서, 본 발명의 구체적인 식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ih)의 적어도 하나에 따른 히스톤 스템-루프 서열은 실시예 1에 따라 만들어지는 것과 같은 히스톤 스템-루프 서열을 대표하는 다음의 히스톤 스템-루프 서열들(스템-가장자리 성분들을 갖지 않는)로부터 선택된다:
VGYYYYHHTHRVVRCB (식 (Ic)에 따른 SEQ ID NO: 13)
SGYYYTTYTMARRRCS (식 (Ic)에 따른 SEQ ID NO: 14)
SGYYCTTTTMAGRRCS (식 (Ic)에 따른 SEQ ID NO: 15)
DGNNNBNNTHVNNNCH (식 (Ie)에 따른 SEQ ID NO: 16)
RGNNNYHBTHRDNNCY (식 (Ie)에 따른 SEQ ID NO: 17)
RGNDBYHYTHRDHNCY (식 (Ie)에 따른 SEQ ID NO: 18)
VGYYYTYHTHRVRRCB (식 (If)에 따른 SEQ ID NO: 19)
SGYYCTTYTMAGRRCS (식 (If)에 따른 SEQ ID NO: 20)
SGYYCTTTTMAGRRCS (식 (If)에 따른 SEQ ID NO: 21)
GGYYCTTYTHAGRRCC (식 (Ig)에 따른 SEQ ID NO: 22)
GGCYCTTYTMAGRGCC (식 (Ig)에 따른 SEQ ID NO: 23)
GGCTCTTTTMAGRGCC (식 (Ig)에 따른 SEQ ID NO: 24)
DGHYCTDYTHASRRCC (식 (Ih)에 따른 SEQ ID NO: 25)
GGCYCTTTTHAGRGCC (식 (Ih)에 따른 SEQ ID NO: 26)
GGCYCTTTTMAGRGCC (식 (Ih)에 따른 SEQ ID NO: 27)
게다가 이와 관련하여 구체적인 식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIh) 중 하나에 따른 실시예 1에 따라 만들어지는 것과 같은 (스템 가장자리 성분을 갖는) 다음의 히스톤 스템-루프 서열들은 특히 바람직하다:
H*H*HHVVGYYYYHHTHRVVRCBVHH*N*N* (식 (IIc)에 따른 SEQ ID NO: 28)
M*H*MHMSGYYYTTYTMARRRCSMCH*H*H* (식 (IIc)에 따른 SEQ ID NO: 29)
M*M*MMMSGYYCTTTTMAGRRCSACH*M*H* (식 (IIc)에 따른 SEQ ID NO: 30)
N*N*NNNDGNNNBNNTHVNNNCHNHN*N*N* (식 (IIe)에 따른 SEQ ID NO: 31)
N*N*HHNRGNNNYHBTHRDNNCYDHH*N*N* (식 (IIe)에 따른 SEQ ID NO: 32)
N*H*HHVRGNDBYHYTHRDHNCYRHH*H*H* (식 (IIe)에 따른 SEQ ID NO: 33)
H*H*MHMVGYYYTYHTHRVRRCBVMH*H*N* (식 (IIf)에 따른 SEQ ID NO: 34)
M*M*MMMSGYYCTTYTMAGRRCSMCH*H*H* (식 (IIf)에 따른 SEQ ID NO: 35)
M*M*MMMSGYYCTTTTMAGRRCSACH*M*H* (식 (IIf)에 따른 SEQ ID NO: 36)
H*H*MAMGGYYCTTYTHAGRRCCVHN*N*M* (식 (IIg)에 따른 SEQ ID NO: 37)
H*H*AAMGGCYCTTYTMAGRGCCVCH*H*M* (식 (IIg)에 따른 SEQ ID NO: 38)
M*M*AAMGGCTCTTTTMAGRGCCMCY*M*M* (식 (IIg)에 따른 SEQ ID NO: 39)
N*H*AAHDGHYCTDYTHASRRCCVHB*N*H* (식 (IIh)에 따른 SEQ ID NO: 40)
H*H*AAMGGCYCTTTTHAGRGCCVMY*N*M* (식 (IIh)에 따른 SEQ ID NO: 41)
H*M*AAAGGCYCTTTTMAGRGCCRMY*H*M* (식 (IIh)에 따른 SEQ ID NO: 42)
일 측면의 더 바람직한 실시예에 따르면, 상기 독창적인 핵산 서열은 구체적인 식 (I) 또는 (Ia) 내지 (Ih) 또는 (II) 또는 (IIa) 내지 (IIh) 또는 자연적으로 발생하는 히스톤 스템-루프 서열 중 적어도 하나에 따른 히스톤 스템-루프 서열들에서 100% 연속적 뉴클레오티드가 아닌 것과 적어도 약 80%, 바람직하게는 적어도 약 85%, 더 바람직하게는 적어도 약 90%, 또는 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 95%, 서열 상동성을 보이는 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 서열을 포함하거나 코딩한다.
바람직한 실시예에서, 히스톤 스템 루프 서열은 루프 서열 5'-UUUC-3'을 포함하지 않는다.
더 구체적으로, 히스톤 스템 루프는 스템1 서열 5'-GGCUCU-3' 및/또는 스템2 서열 5'-AGAGCC-3'을 각각 포함하지 않는다. 다른 더 바람직한 실시예에서, 스템 루프 서열은 각각 루프 서열 5'-CUGCCC-3'을 포함하지 않거나 또는 스템1서열 5'-ACCUUUCUCCA-3' 및/또는 스템2 서열 5'-GCUCAGG-3' 또는 5'-UGGAGAAAGGU-3'을 포함하지 않는다. 또한, 본 발명이 히스톤 스템 루프 서열을 구체적으로 제한하지 않는한, 스템 루프 서열은 바람직하게 포유류 인슐린 리셉터 3'-비번역 부위(3'-untranslated region)으로부터 유래되지 않는다. 또한, 바람직하게, 상기 독창적인 핵산은, 특히 쥐 히스톤 유전자 H2A614 유전자 (H2kA614)로 부터 유래되지 않은, 히스톤 스템 루프 가공 신호를 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 첫 번째 실시예에 따른 독창적인 핵산 서열은 선택적으로 폴리(A) 서열을 포함하거나 코딩한다. 상기 폴리 (A) 서열이 존재할 때, 그러한 폴리(A) 서은 약 30의 서열을 포함하며, 더 바람직하게는 약 25 내지 약 400 아데노신 뉴클레오티드 서열, 바람직하게 약 50 내지 약 400 아데노신 뉴클레오티드, 더 바람직하게는 약 50 내지 약 300 아데노신 뉴클레오티드 서열, 더욱 더 바람직하게는 약 50 내지 약 250 아데노신 뉴클레오티드 서열, 가장 바람직하게는 약 60 내지 약 250 아데노신 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 이와 관련하여 용어 "약"은 부착되는 값(들)의 ±10%의 편차를 의미한다. 따라서, 폴리(A) 서열은 적어도 5 또는 25이상, 더 바람직하게는, 적어도 30, 더 바람직하게는 적어도 50 아데노신 뉴클레오티드를 포함한다. 그러므로, 그러한 폴리(A) 서열은 일반적으로 적어도 20 아데노신 뉴클레오티드 미만을 포함하지 않는다. 더 트기나, 10 및/또는 10 미만의 아데노신 뉴클레오티드를 포함하지 않는다.
바람직하게, 본 발명에 따른 핵산은 다음으로 이루어진 그룹의 구성성분들 중 하나 또는 둘 또는 적어도 하나 또는 모두를 포함하는 것이 아니라 하나 또는 모두를 포함한다: 리보자임(바람직하게 자가-스플라이싱 리보자임(self-splicing ribozyme)), 바이러스성 핵산 서열, 히스톤 스템-루프 가공 신호, 특히 생쥐 히스톤 H2A614 유전자로부터 유래된 히스톤 스템 루프 가공 서열, 네오 유전자(Neo), 불활성화된 프로모터 서열 및 불활성화된 인핸서 서열. 더 바람직하게, 본 발명에 따른 핵산은 리보자임, 바람직하게는 자가-스플라이싱 리보자임 및 다음으로 이루어진 그룹 중 하나를 포함하지 않는다: 네오(Neo) 유전자, 불활성화된 프로모터 서열, 불활성화된 인핸서 서열, 히스톤 스템-루프 가공 신호, 특히 쥐 히스톤 H2A614 유전자로부터 유래된 히스톤 스템 루프 가공 서열. 따라서, 바람한 모드에서, 상기 핵산은 리보자임, 바람직하게 자가-스플라이싱 리보자임 뿐만 아니라 네오 유전자를 포함하지 않으며 또는 그 대신에 리보자임, 바람직하게 자가-스플라이싱 리보자임 뿐만 아니라 어떠한 저항성 유전자(예를 들어, 일반적으로 선별(selection)에 이용되는)도 포함하지 않는다. 다른 바람직한 모드에서, 본 발명의 핵산은 리보자임, 바람직하게는 자가-스플라이싱 리보자임 뿐만 아니라, 히스톤 스템-루프 가공 신호, 특히 쥐 히스톤 H2A614 유전자로부터 유래된 히스톤-스템 루프 가공 서열도 포함하지 않는다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 독창적인 핵산 서열은 선택적으로 폴리아데닐레이션 신호를 포함하며, 이는 본원에서 정의된 신호로서 특정 단백질 팩터들(예를 들어 절단 및 폴리아데닐레이션 특이 인자(cleavage and polyadenylation specificity factor (CPSF)), 절단 자극 인자터(cleavage stimulation factor (CstF)), 절단 인자 I 및 II (CF I 및 CF II), 폴리(A) 중합효소 (PAP))에 의해 (전사된) mRNA에 폴리아데닐레이션을 전달하는 신호를 포함한다. 공통 폴리아데닐레이션 신호와 관련하여, 바람직하게는 NN(U/T)ANA 공통 서열을 포함한다. 특히 바람직한 측면에서 폴리아데닐레이션 신호는 다음의 서열들중 어느 하나를 포함한다: AA(U/T)AAA 또는 A(U/T)(U/T)AAA (여기서 우리딘은 대개 RNA 에 존재하고, 티미딘은 대개 DNA에 존재한다). 몇몇 실시예에서, 상기 독창적인 핵산에 사용된 폴리아데닐레이션 신호는 U3 snRNA, U5, 인간 유전자 G-CSF로 부터의 폴리아데닐레이션 가공 신호, 또는 SV40 폴리아데닐레이션 신호 서열에 부합하지 않는다. 특히, 아선 폴리아데닐레이션 신호들은 어떠한 항생제 저항성 유전자(또는 다른 리포터, 마커 또는 선별 유전자)와도 결합하지 않으며, 특히 저항성 neo 유전자(네오마이신 포스포트랜스퍼라제(neomycin phosphotransferase))와는 결합하지 않는다(독창적인 핵산 서열의 구성요소 (a)에 따른 코딩 영역의 유전자로서). 그리고 어떤 폴리아데닐레이션 신호들도 (이 신호들은 일반적으로 상기 독창적인 핵산에서 나타나지 않는) 상기 독창적인 핵산에서, 바람직하게 상기 히스톤 스템 루프와 또는 쥐 히스톤 유전자 H2A614의 히스톤 스템 루프 가공 신호들과는 결합하지 않는다.
본 발명의 일 측면에 따른 독창적인 핵산 서열은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는, 단백질 또는 펩타이드를 더욱이 암호화할 수 있다. 그러한 병원성 항원들은 개체, 특히 포유류 개체, 더 특히 인간에 의해 면역 반응을 유발하는, 병원성 유기체로부터 유래되며, 특히 박테리아성, 바이러스성 또는 원생동물학적인(다세포성) 병원성 유기체들로 부터 유래로부터 유래된다. 더 구체적으로, 병원성 항원은 바람직하게 바이러스 또는 박테리아 또는 원생동물학적인 유기체의 표면에 위치한, 표면 항원(surface antigens), 예를 들어, 단백질(또는 단백질의 절편, 예를 들어 표면 항원의 외부 일부분)이다.
병원성 항원들은 바람직하게 다음의 병원균들로부터 유래된 항원들로 부터 선택되는 감염증(infectious disease) 과 관련된 병원균으로 부터 유래되는 펩타이드 또는 단백질 항원들이다:아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 아나플라스마 속(Anaplasma genus), 아나플라스마 파고사이토필럼(Anaplasma phagocytophilum), 브라질 구충(Ancylostoma braziliense), 십이지장충(Ancylostoma duodenale), 용혈성 아카노박테리아균(Arcanobacterium haemolyticum), 아스카리스 룸브리코이데스(Ascaris lumbricoides), 아스퍼질러스 속(Aspergillus genus), 아스트로비리다에(Astroviridae), 바베시아 속(Babesia genus), 바실러스 앤스래시스(Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 바르토넬라 헨셀라에(Bartonella henselae), BK 바이러스(BK virus), 블라스토시스티스 호미니스(Blastocystis hominis), 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 보르데텔라 퍼터시스(Bordetella pertussis), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 보렐리아 속(Borrelia genus), 보렐리아 종들(Borrelia spp), 브루셀라 속(Brucella genus), 말레이 사상충(Brugia malayi), 분야비리대 과(Bunyaviridae family), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia) 및 다른 부르크홀데리아 종들, 부르크홀데리아 말레이(Burkholderia mallei), 부르크홀데리아 슈도말레이(Burkholderia pseudomallei), 칼리시비리다에 과(Caliciviridae family), 캄필로박터 속(Campylobacter genus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 종들(Candida spp), 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미도필라 뉴모니아(Chlamydophila pneumonia), 클라미도필라 프시타시(Chlamydophila psittaci), CJD 프리온(CJD prion), 간흡충(Clonorchis sinensis), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 퍼프린젠스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 종들(Clostridium spp), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 콕시디오이데스 종들(Coccidioides spp), 코로나바이러스(coronaviruses), 코리네박테리움 디프테리아(Corynebacterium diphtheria), 콕시엘라 부르네티(Coxiella burnetii), 크리민 콩고 출혈열 바이러스(Crimean-Congo hemorrhagic fever virus), 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 크립토스포리디움 속(Cryptosporidium genus), 거대세포바이러스(Cytomegalovirus (CMV)), 뎅기열 바이러스(Dengue viruses (DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4)), 이핵아메바(Dientamoeba fragilis), 에볼라바이러스(Ebolavirus (EBOV)), 에키노코쿠스(Echinococcus genus), 에를리키아 샤펜시스(Ehrlichia chaffeensis), 에를리키아 에인지(Ehrlichia ewingii), 에를리키아 속(Ehrlichia genus), 이질아메바(Entamoeba histolytica), 엔테로코쿠스 속(Enterococcus genus), 엔테로바이러스 속(Enterovirus genus), 엔테로바이러스(Enteroviruses), 주로 콕사키 A 바이러스 및 엔테로바이러스 71(Coxsackie A virus 및 Enterovirus 71 (EV71)), 에피더모파이톤 종들(Epidermophyton spp), 에프스타인-바바이러스(Epstein-Barr Virus (EBV)), 대장균 O157:H7, O111 및 O104:H4(Escherichia coli O157:H7, O111 and O104:H4), 파시올라 헤파티카(Fasciola hepatica) 및 파시올라 기간티카(Fasciola gigantica), FFI 프리온(FFI prion), 필라리오데아 상과(Filarioidea superfamily), 플라비바이러스(Flaviviruses), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 푸소박테륨 속(Fusobacterium genus), 게오트리쿰 칸디둠(Geotrichum candidum), 기아르디아 인테스티날리스(Giardia intestinalis), 악구충 종들(Gnathostoma spp), GSS 프리온(GSS prion), 구아나리토 바이러스(Guanarito virus), 헤모필러스 듀크레이(Haemophilus ducreyi), 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenza), 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori), 헤니파바이러스(Henipavirus (헨드라 바이러스 니파 바이러스(Hendra virus Nipah virus)), A형 간염 바이러스(Hepatitis A Virus), B형 간염 바이러스(Hepatitis B Virus (HBV)), C형 간염 바이러스(Hepatitis C Virus (HCV)), D형 간염 바이러스(Hepatitis D Virus), E형 간염 바이러스(Hepatitis E Virus), 헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2(Herpes simplex virus 1 and 2 (HSV-1 및 HSV-2)),히스토플라스마 캅술라튬(Histoplasma capsulatum), HIV (인간 면역결핍 바이러스(Human immunodeficiency virus)), 호르테아 워넥키(Hortaea werneckii), 인간 보카바이러ㅣ스(Human bocavirus (HBoV)), 인간 헤르페스바이러스 6(Human herpesvirus 6 (HHV-6)) 및 인간 헤르페스바이러스 7(Human herpesvirus 7 (HHV-7)), 인간 메타뉴모바이러스(Human metapneumovirus (Hmpv)), 인유두종 바이러스(Human papillomavirus (HPV)), 인간 파라인플루엔자 바이러스(Human parainfluenza viruses (HPIV)), 일본 뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus), JC 바이러스(JC virus), 후닌 바이러스(Junin virus), 킨젤라 킨가에(Kingella kingae), 클렙시엘라 그래뉼로마티스(Klebsiella granulomatis), 쿠루 프리온(Kuru prion), 라사 바이러스(Lassa virus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리슈마니아 속(Leishmania genus), 렙토스피라 속(Leptospira genus), 리스테리아 모노사이토제니스(Listeria monocytogenes), 림프구성 맥락수막염 바이러스(Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV)), 마츄포 바이러스(Machupo virus), 말라세지아 종들(Malassezia spp), 마부르크 바이러스(Marburg virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 요코가와 흡충(Metagonimus yokagawai), 마이크로스포리디아 필룸(Microsporidia phylum), 몰루스쿰 콘타기오숨 바이러스(Molluscum contagiosum virus (MCV)), 유행성이하선염 바이러스(Mumps virus), 미코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae) 및 미코박테리움 레프로마토시스(Mycobacterium lepromatosis), 미코박테리움 튜버큘로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 울서란스(Mycobacterium ulcerans), 폐렴 미코플라스마(Mycoplasma pneumonia), 네글레리아 파울러리(Naegleria fowleri), 아메리카 구충(Necator americanus), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닝지티디스(Neisseria meningitides), 노카디아 아스테로이드(Nocardia asteroids), 노카디아 종들(Nocardia spp), 온코세르카 볼부루스(Onchocerca volvulus), 오리엔티아 쯔쯔가무시(Orientia tsutsugamushi), 오르소믹소 바이러스과(Orthomyxoviridae family (인플루엔자((Influenza))), 브라질 파라콕시디오이디즈(Paracoccidioides brasiliensis), 폐흡충 종들(Paragonimus spp), 웨스터만 폐흡충(Paragonimus westermani), 파보바이러스 B19(Parvovirus B19), 파스튜렐라 속(Pasteurella genus), 플라스모디움 속(Plasmodium genus), 뉴모시스티스 지로베시(Pneumocystis jirovecii), 폴리오바이러스(Poliovirus), 광견병 바이러스(Rabies virus), 호흡기 세포 융합 바이러스(Respiratory syncytial virus (RSV)), 리노바이러스(Rhinovirus), 리노바이러스들(rhinoviruses), 리케치아 아카리(Rickettsia akari), 리케치아 속(Rickettsia genus), 리케치아 프로바제키(Rickettsia prowazekii), 리케치아 리케치(Rickettsia rickettsia), 리케치아 티피(Rickettsia typhi), 리프트 밸리 열 바이러스(Rift Valley fever virus), 로타바이러스(Rotavirus), 루벨라 바이러스(Rubella virus), 사비아 바이러스(Sabia virus), 살모넬라 속(Salmonella genus), 사콥테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei), SARS 코로나바이러스(SARS coronavirus), 주혈흡충 속(Schistosoma genus), 쉬겔라 속(Shigella genus), 신 놈브레 바이러스(Sin Nombre virus), 한타바이러스(Hantavirus), 스포로트릭스 쉔키(Sporothrix schenckii), 스타필로코쿠스 속(Staphylococcus genus), 스타필로코쿠스 속(Staphylococcus genus), 스트렙토코쿠스 아갈락티아(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 스트렙토코쿠스 피오제네스(Streptococcus pyogenes), 스트롱일로이드 스테콜라리스(Strongyloides stercoralis), 타이니아 속(Taenia genus), 타이니아 솔리움(Taenia solium), 진드기 매개 뇌염 바이러스(Tick-borne encephalitis virus (TBEV)), 개회충(Toxocara canis) 또는 고양이 회충(Toxocara cati), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 트리키넬라 스피랄리스(Trichinella spiralis), 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis), 트리코파이톤 종들(Trichophyton spp), 트리쿠리스 트리치우라(Trichuris trichiura), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 트리파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi), 우레아플라즈마 우레알리티쿰(Ureaplasma urealyticum), 수두 대상 포진 바이러스(Varicella zoster virus (VZV)), 수두 대상 포진 바이러스(Varicella zoster virus (VZV)), 대두창(Variola major) 또는 소두창(Variola minor), vCJD 프리온(vCJD prion), 베네주엘라 이콰인 뇌염 바이러스(Venezuelan equine encephalitis virus), 비브리오 콜레라(Vibrio cholera), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), 웨스턴 말 뇌염 바이러스(Western equine encephalitis virus), 반크로프트 사상충(Wuchereria bancrofti), 황열병 바이러스(Yellow fever virus), 여시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 여시니아 페스티스(Yersinia pestis), 및 여시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis).
이와 관련하여 특히 바람직한 것은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포 융합 바이러스 (RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV), 인유두종 바이러스 (HPV), 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스 (CMV), B형 간염 바이러스 (HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병 바이러스로부터 선택된 병원균으로부터 유래한 항원들이다.
게다가, 상기 병원성 항원(감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원)은 바람직하게 다음의 항원들로부터 선택될 수 있다: 외막 단백질(Outer membrane protein) A OmpA, 바이오필름 관련 단백질(biofilm associated protein) Bap, 수송 단백질(transport protein) MucK (아시네토박터 바우마니, 아시네토박터 감염)); 다양한 표면 당단백질(variable surface glycoprotein) VSG, 미세소관결합(microtubule-associated) 단백질 MAPP15, 전환 시알리다제(trans-sialidase) TSA (트리파노소마 브루세이, 아프리카 수면병(African sleeping sickness (African trypanosomiasis)); HIV p24 항원, HIV 엔벨롭 단백질(envelope proteins) (Gp120, Gp41, Gp160), 다단백질(polyprotein) GAG, 부인자(negative factor) 단백질 Nef, 전사촉진인자(trans-activator of transcription) Tat (HIV (인간 면역결핍 바이러스), AIDS (후천성 면역결핍증후군)); 갈락토오스-억제(galactose-inhibitable) 부착 단백질 GIAP, 29 kDa 항원 Eh29, Gal/GalNAc 렉틴, 단백질 CRT, 125 kDa 면역우성(immunodominant) 항원, 단백질 M17, 부착분자(adhesin) ADH112, 단백질 STIRP (이질아메바, 아메바증); 메이저 표면 단백질(Major surface proteins) 1-5 (MSP1a, MSP1b, MSP2, MSP3, MSP4, MSP5), 타입 IV 분비 시스템(secreotion system) 단백질 (VirB2, VirB7, VirB11, VirD4) (아나플라스마 속, 아나플라즈마증); 방어(protective) 항원 PA, 부종인자(edema factor) EF, 치사인자(lethal facotor) LF, S-층 호모로지(S-layer homology) 단백질 SLH (바실러스 앤스래시스, 탄저병); 아크라노리신(acranolysin), 포스포리파아제 D(phospholipase D), 콜라겐-결합(collagen-binding) 단백질 CbpA (용혈성 아카노박테리아균, 용혈성 아카노박테리아균 감염); 뉴클레오캡시드(nucleocapsid) 단백질 NP, 당단백질 전구체(glycoprotein precursor) GPC, 당단백질 GP1, 당단백질 GP2 (후닌 바이러스, 아르헨티나 출혈열); 키틴-단백질 층단백질(chitin-protein layer proteins), 14 kDa 표면 항원(suarface antigen) A14, 메이저 정자(major sperm) 단백질 MSP, MSP 중합-조직화(polymerization-organizing) 단백질 MPOP, MSP 섬유(fiber) 단백질 2 MFP2, MSP 중합-활성 키나제(polymerization-activating kinase) MPAK, ABA-1-유사 단백질 ALB, 단백질 ABA-1, 표피소(cuticulin) CUT-1 (아스카리스 룸브리코이데스, 회충증); 41 kDa 알레르겐 Asp v13, 알레르겐 Asp f3, 메이저 분생자 표면 단백질(major conidial surface protein) rodlet A, 단백질가수분해효소 Pep1p, GPI-입각 단백질(GPI-anchored protein) Gel1p, GPI-입각 단백질 Crf1p (아스퍼질러스 속, 아스페르질루스증); 패밀리 VP26 단백질, VP29 단백질 (아스트로비리다에, 아스트로바이러스 감염); 롭트리-관련(Rhoptry-associated) 단백질 1 RAP-1, 메로조이트 표면(merozoite surface) 항원 MSA-1, MSA-2 (a1, a2, b, c), 12D3, 11C5, 21B4, P29, 변형 에리스로사이트 표면 항원(variant erythrocyte surface antigen) VESA1, 꼭지면 막(Apical Membrane) 항원 1 AMA-1 (바베시아 속, 바베시아증); 용혈소(hemolysin), 엔테로톡신(enterotoxin) C, PXO1-51, 글라이콜산산화효소(glycolate oxidase), ABC-운반체(ABC-운반체), 페니실린-결합(penicillin-bingdn) 단백질, 아연 운반체 패밀리(zinc 운반체 family) 단백질, 슈도우리딘 생성효소(pseudouridine synthase) Rsu, 플라스미드 복제(plasmid replication) 단백질 RepX, 올리고엔도펩티다제(oligoendopeptidase) F, 프로파지 멤브레인(prophage membrane) 단백질, 단백질 HemK, 편모(flagellar) 항원 H, 28.5-kDa 세포 표면 항원 (바실러스 세레우스, 바실러스 세레우스 감염); 라지 T(large T) 항원 LT, 스몰 T (small T) 항원, 캡시드(capsid) 단백질 VP1, 캡시드 단백질 VP2 (BK 바이러스, BK 바이러스 감염); 29 kDa-단백질, 카스파제-3-유사(caspase-3-like) 항원, 당단백질 (블라스토시스티스 호미니스, 블라스토시스티스 호미니스 감염); 효모 표면 부착분자(yeast surface adhesin) WI-1 (블라스토미세스 더마티티디스, 블라스토미세스); 뉴클레오단백질 N, 중합효소 L, 매트릭스 단백질 Z, 당단백질 GP (마츄포 바이러스, 볼리비아 출혈열); 외부 표면 단백질 A OspA, 외부 표면 단백질 OspB, 외부 표면 단백질 OspC, 데코린 결합(decorin binding) 단백질 A DbpA, 데코린 결합 단백질 B DbpB, 편모 필라멘트 41 kDa 코어 단백질 Fla, 베이직 멤브레인(basic membrane) 단백질 A 전구체 BmpA (면역우성 항원 P39), 외부 표면 22 kDa 리포단백질 전구체 (항원 IPLA7), 다양한 표면 리포단백질 vlsE (보렐리아 속, 보렐리아 감염); 보툴리눔 뉴로톡신 BoNT/A1, BoNT/A2, BoNT/A3, BoNT/B, BoNT/C, BoNT/D, BoNT/E, BoNT/F, BoNT/G, 재조합 보툴리눔 톡신 F Hc 도메인 FHc (클로스트리듐 보툴리눔, 보툴리누스 중독증 (및 유아 보툴리누스증)); 뉴클레오캡시드, 당단백질 전구체 (사비아 바이러스, 브라질 출혈열); 구리/아연 과산화물 제거효소 SodC, 박테리오페리틴(bacterioferritin) Bfr, 50S 리보솜 단백질 RplL, OmpA-유사 막관통 도메인-포함(transmembrane domain-containing) 단백질 Omp31, 면역성 39-kDa 단백질 M5 P39, 아연 ABC 운반체 주변세포질 아연-결합 단백질 znuA, 주변세포질 면역성 단백질 Bp26, 30S 리보솜 단백질 S12 RpsL, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 디하이드로제나제(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase) Gap, 25 kDa 외막 면역성 단백질 전구체 Omp25, 침입(invasion) 단백질 B lalB, 촉발요인(trigger factor) Tig, 분자적 샤페론 DnaK, 펩티들-프로릴 시스-트랜스 이성질화 효소(peptidyl-prolyl cis-trans isomerase)로 추정되는 SurA, 리포단백질 Omp19, 외막 단백질 MotY Omp16, 보존된 외막 단백질 D15, 말레이트 디하이드로지네이즈(malate dehydrogenase) Mdh, 타입-IV 분비 시스템의 구성요소 (T4SS) VirJ, 알려지지 않은 기능의 리포단백질 BAB1_0187 (브루셀라 속, 브루셀라증); ABC 운반체 막 패밀리 (LolC, OppA, and PotF), 시스템 막관통 단백질을 유리하는(releasing) 리포단백질로 추정되는 LolC/E, 플라젤린(flagellin) FliC, 부르크홀데리아 세포내 운동성(Burkholderia intracellular motility) A BimA, 박테리아 신장 인자(bacterial 신장 인자)-Tu EF-Tu, 17 kDa OmpA-유사 단백질, boaA 코딩 단백질, boaB 코딩 단백질 (부르크홀데리아 세파시아 및 다른 ㅜ르크홀데리아 종들, 부르크홀데리아 감염); 미콜-전이효소(mycolyl-transferase) Ag85A, 열충격(heat-shock) 단백질 Hsp65, 단백질 TB10.4, 19 kDa 항원, 단백질 PstS3, 열충격 단백질 Hsp70 (미코박테리움 울서란스, 브룰리 궤양); 노로바이러스 메이저(major) 및 마이너(minor) 바이러스 캡시드 단백질 VP1 및 VP2, 지놈(genome) 다단백, 사포바이러스 캡시드 단백질 VP1, 단백질 Vp3, 지놈 다단백 (칼리시비리다에 과, 칼리시비리다에 감염 (노로바이러스 및 사포바이러스)); 주 외막 단백질 PorA, 플라젤린 FlaA, 표면 항원 CjaA, 피브로넥틴 결합 단백질 CadF, 아스파테이트/글루타메이트-결하 ABC 운반체 단백질 Peb1A, 단백질 FspA1, 단백질 FspA2 (캄필로박터 속, 캄필로박테리아증); 글리콜 효소 에놀라제(glycolytic enzyme enolase), 분비된 아스파틸 단백질 가수분해 효소 SAP1-10, 글리코포스파티딜이노시톨(glycophosphatidylinositol (GPI))-연결된 세포막 단백질, 단백질 Hyr1, 보체 리셉터 3-연결된 단백질 CR3-RP, 부착분자 Als3p, 열충격 단백질 90 kDa hsp90, 세포 표면 소수성 단백질 CSH (대개 칸디다 알비칸스 및 다른 칸디다 종들, 칸디다증); 17-kDa 항원, 단백질 P26, 삼량체의(trimeric) 자가운반체 부착분자 TAAs, 바르토넬라 부착분자 A BadA, 다양하게 발현된 외막 단백질들 Vomps, 단백질 Pap3, 단백질 HbpA, 엔벨롭-관련(envelope-associated) 단백질가수분해효소 HtrA, 단백질 OMP89, 단백질 GroEL, 단백질 LalB, 단백질 OMP43, 디히드로리포아미드 숙시닐트랜스퍼레이즈(dihydrolipoamide succinyltransferase) SucB (바르토넬라 헨셀라에, 고양이찰과상감염증(Cat-scratch disease)); 아마스티고트(amastigote) 표면 단백질-2, 아마스티고트-특이적 표면 단백질 SSP4, 크루지페인(cruzipain), 전환-시알리다제(trans-sialidase) TS, 트리포마스티고트(trypomastigote) 표면 당단백질 TSA-1, 보체 조절(complement regulatory) 단백질 CRP-10, 단백질 G4, 단백질 G2, 파락소네말 로드(paraxonemal rod) 단백질 PAR2, 파라플라젤라 로드 성분(paraflagellar rod component) Par1, 뮤신-연관된 표면 단백질들 MPSP (트리파노소마 크루지, 샤가스 병 (아메리카의 트리파노조마증)); 엔벨롭 당단백질들 (gB, gC, gE, gH, gI, gK, gL) (수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 수두); 메이저 외막 단백질 MOMP, 외막 단백질일 가능성이 있는 PMPC, 외막단백질 복합체 단백질 B OmcB, 열충격 단백질들 Hsp60 HSP10, 단백질 IncA, 타입 III 분비 시스템으로부터 유래한 단백질들(proteins from the type III secretion system), 리보뉴클레오티드 환원효소 스몰 체인(ribonucleotide reductase small chain) 단백질 NrdB, 플라스미드(plasmid) 단백질 Pgp3, 클라미디아의 외부 단백질(chlamydial outer protein) N CopN, 항원 CT521, 항원 CT425, 항원 CT043, 항원 TC0052, 항원 TC0189, 항원 TC0582, 항원 TC0660, 항원 TC0726, 항원 TC0816, 항원 TC0828 (클라미디아 트라코마티스, 클라미디아); 저 칼슘(low calcium) 반응 단백질 E LCrE, 클라미디아의 외부 단백질 N CopN, 세린/트레오닌-단백질 키나아제 PknD, 아실-캐리어-단백질 S-말로닐 전달효소 FabD, 단일가닥 DNA-결합 단백질 Ssb, 메이저 외막 단백질 MOMP, 외막 단백질 2 Omp2, 다형성 막 단백질 패밀리 (Pmp1, Pmp2, Pmp3, Pmp4, Pmp5, Pmp6, Pmp7, Pmp8, Pmp9, Pmp10, Pmp11, Pmp12, Pmp13, Pmp14, Pmp15, Pmp16, Pmp17, Pmp18, Pmp19, Pmp20, Pmp21) (클라미도필라 뉴모니아, 클라미도필라 뉴모니아 감염); 콜레라 톡신 B CTB, 톡신 상호조절 (toxin coregulated) 필린 A TcpA, 톡신 상호조절 필린 TcpF, 톡신 상호조절 필러스 생합성 단백질(toxin co-regulated pilus biosynthesis ptrotein) F TcpF, 콜레라 엔테로톡신 서브유닛 A, 콜레라 엔테로톡신 서브유닛 B, 열-안정적 엔토로톡신 ST, 만노스-민감성 헤마클루티닌 MSHA, 외막 단백질 U 포린(porin) ompU, 포린 B(Poring B) 단백질, 다형성 막 단백질-D (비브리오 콜레라, 콜레라); 프로피오닐-CoA 카르복실라아제 PCC, 14-3-3 단백질, 프로히비틴(prohibitin), 시스테인 단백질가수분해효들, 글루타티온 전이효소들, 겔솔린(gelsolin), 카텝신(cathepsin) L 단백질가수분해효소 CatL, 피막(Tegumental) 단백질 20.8 kDa TP20.8, 피막 단백질 31.8 kDa TP31.8, 리소포스파티드산 포스파테이즈(lysophosphatidic acid phosphatase) LPAP, (간흡충, 간흡충증); 표면 층 단백질들 SLPs, 글루탐산탈수소효소 항원 GDH, 톡신 A, 톡신 B, 시스테인 단백질가수분해효소 Cwp84, 시스테인 단백질가수분해효소 Cwp13, 시스테인 단백질가수분해효소 Cwp19, 세포벽 단백질 CwpV, 플라젤라 단백질 FliC, 플라젤라 단백질 FliD (클로스트리듐 디피실리균, 클로스트리듐 디피실리균 감염); 리노바이러스들: 캡시드 단백질들 VP1, VP2, VP3, VP4; 코로나바이러스들: 스프라이크(sprike) 단백질들 S, 엔벨롭 단백질들 E, 막 단백질들 M, 뉴클레오캡시드 단백질들 N (대개 리노바이러스들 및 코로나바이러스들, 감기 (급성 바이러스 비인두염; 급성 코리자)); 프리온 단백질 Prp (CJD 프리온, 크로이츠펠트 야곱 질병 (CJD)); 엔벨롭 단백질 Gc, 엔벨롭 단백질 Gn, 뉴클레오캡시드 단백질들 (크림-콩고 출혈열 바이러스, 크림-콩고 출혈열 (CCHF)); 독성-연관(virulence-associated) DEAD-박스 RNA 헬리케이즈 VAD1, 갈락토실로만난-단백질 GalXM, 글루쿠로녹실로만난 GXM, 만노 단백질 MP (크립토코커스 네오포르만스, 크립토코커스증); 산성 리보솜 단백질 P2 CpP2, 뮤신 항원들 Muc1, Muc2, Muc3 Muc4, Muc5, Muc6, Muc7, 표면 부착 단백질 CP20, 표면 부착 단백질 CP23, 표면 단백질 CP12, 표면 단백질 CP21, 표면 단백질 CP40, 표면 단백질 CP60, 표면 단백질 CP15, 표면-연관된 글라이코펩타이드들 gp40, 표면-연관된 글라이코펩타이드들 gp15, 접합자 벽(oocyst wall) 단백질 AB, 프로필린 PRF, 아피라아제 (크립토스포리디움 속, 크립토스포리디움증); 지방산 및 레티놀 결합 단백질-1 FAR-1, 메탈로프로테아제의 조직 억제제(tissue inhibitor of metalloproteinase) TIMP (TMP), 시스테인 단백질분해효소 ACEY-1, 시스테인 단백질분해효소 ACCP-1, 표면 항원 Ac-16, 분비된 단백질 2 ASP-2, 메탈로프로테아제 1 MTP-1, 아스파티딜 단백질가수분해효소 인히비터(inhibitor) API-1, 표면-연관된 항원 SAA-1, 성체 특이적 분비 인자 Xa 세린 단백질가수분해효소 인히비터 항응고제 AP, 카텝신 D-유사 아스파틱 단백질가수분해효소 ARR-1 (대개 브라질 구충; 많은 다른 기생충, 피부 라바 이행증(CLM)); 카텝신 L-유사 단백질가수분해효소들, 53/25-kDa 항원, 8kDa 패밀리 멤버, 약간의 트립신-유사 활성을 갖는 낭미충(cysticercus) 단백질 TsAg5, 육구유충(oncosphere) 단백질 TSOL18, 육구유충 단백질 TSOL45-1A, 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase) A LDHA, 젖산탈수소효소 B LDHB (유구조충, 낭미충증); pp65 항원, 멤브레인 단백질 pp15, 캡시드-기부의 피막 단백질(capsid-proximal tegument protein) pp150, 단백질 M45, DNA 중합효소 UL54, 헬리케이즈(helicase) UL105, 당단백질 gM, 당단백질 gN, 당단백질 H, 당단백질 B gB, 단백질 UL83, 단백질 UL94, 단백질 UL99 (거대세포바이러스 (CMV), 거대세포바이러스 감염); 캡시드 단백질 C, 프리멤브레인(premembrane) 단백질 prM, 멤브레인 단백질 M, 엔벨롭 단백질 E (도메인 I, 도메인 II, 도메인 II), 단백질 NS1, 단백질 NS2A, 단백질 NS2B, 단백질 NS3, 단백질 NS4A, 단백질 2K, 단백질 NS4B, 단백질 NS5 (뎅기열 바이러스들(DEN-1, DEN-2, DEN-3 및DEN-4)-플라비바이러스, 뎅기열); 39 kDa 단백질 (이핵아메바, 이핵아메바증); 디프테리아 톡신 전구체 Tox, 디프테리아 톡신 DT, 필린-특이적 소타아제(sortase) SrtA, 샤프트 필린 단백질 SpaA, 팁 필린 단백질 SpaC, 마이너 필린 단백질 SpaB, 표면-연관 단백질 DIP1281 (코리네박테리움 디프테리아, 디프테리아); 당단백질 GP, 뉴클레오단백질 NP, 마이너 매트릭스 단백질 VP24, 메이저(major) 매트릭스 단백질 VP40, 전사 촉진인자 VP30, 중합효소 보조인자 VP35, RNA 중합효소 L (에볼라바이러스 (EBOV), 에볼라 출혈열); 프리온 단백질 (vCJD 프리온, 변종 크로이츠펠트 야곱병 (vCJD, nvCJD)); UvrABC 시스템 단백질 B, 단백질 Flp1, 단백질 Flp2, 단백질 Flp3, 단백질 TadA, 헤모글로빈 수용체 HgbA, 외막 단백질 TdhA, 단백질 CpsRA, 조절자 CpxR, 단백질 SapA, 18 kDa 항원, 외막 단백질 NcaA, 단백질 LspA, 단백질 LspA1, 단백질 LspA2, 단백질 LspB, 외부 막 성분 DsrA, 렉틴 DltA, 리포단백질 Hlp, 메이저 외막 단백질 OMP, 외막 단백질 OmpA2 (헤모필러스 듀크레이, 연성하감); 아스파틸 단백질가수분해효소 1 Pep1, 포스포리파아제 B PLB, 알파-만노시다제 1 AMN1, 글루카노실트랜스페라제 GEL1, 우레아제 URE, 과산화소체 기질 단백질 Pmp1, 프롤린-풍부 항원 Pra, 인간 T-세포 반응성 단백질 TcrP (콕시디오이데스 이미티스 및 콕시디오이데스 포사다시, 콕시디오이데스증); 알레르겐 Tri r 2, 열 충격 단백질 60 Hsp60, 곰팡이 액틴 Act, 항원 Tri r2, 항원 Tri r4, 항원 Tri t1, 단백질 IV, 글리세롤-3-포스페이트 디하이드로지나제 Gpd1, 오스모센서(osmosensor) HwSho1A, 오스모센서 HwSho1B, 히스티딘 키나제 HwHhk7B, 알레르겐 Mala s 1, 알레르겐 Mala s 11, 티오레독신 Trx Mala s 13, 알레르겐 Mala f, 알레르겐 Mala s (대개 대개 트리코파이톤 종들, 표피사상균 종들, 말라세지아 종들., 호르테아 워넥키, 피부 사상균증); 단백질 EG95, 단백질 EG10, 단백질 EG18, 단백질 EgA31, 단백질 EM18, 항원 EPC1, 항원 B, 항원 5, 단백질 P29, 단백질 14-3-3, 8-kDa 단백질, 미오필린(myophilin), 열충격 단백질 20 HSP20, 당단백질 GP-89, 지방산 결합 단백질 FAPB (에키노코쿠스 속, 에키노코쿠스증); 메이저 표면 단백질 2 MSP2, 메이저 표면 단백질 4 MSP4, MSP 변이체 SGV1, MSP 변이체 SGV2, 외막 단백질 OMP, 외막 단백질 19 OMP-19, 메이저 항원성 단백질 MAP1, 메이저 항원성 단백질 MAP1-2, 메이저 항원성 단백질 MAP1B, 메이저 항원성 단백질 MAP1-3, Erum2510 코딩 단백질, 단백질 GroEL, 단백질 GroES, 30-kDA 메이저 외막 단백질들, GE 100-kDa 단백질, GE 130-kDa 단백질, GE 160-kDa 단백질 (에를리키아 속, 에를리키아증); 분비된 항원 SagA, sagA-유사 단백질들 SalA 및 SalB, 콜라겐 부착분자 Scm, 표면 단백질들 Fms1 (EbpA(fm), Fms5 (EbpB(fm), Fms9 (EpbC(fm) 및 Fms10, 단백질 EbpC(fm), 96 kDa 면역보호(immunoprotective) 당단백질 G1 (엔테로코쿠스 속, 엔테로코쿠스 감염); 지놈 다단백, 중합효소 3D, 바이러스 캡시드 단백질 VP1, 바이러스 캡시드 단백질 VP2, 바이러스 캡시드 단백질 VP3, 바이러스 캡시드 단백질 VP4, 단백질가수분해효소 2A, 단백질가수분해효소 3C (엔테로바이러스 속, 엔테로바이러스 감염); 외막 단백질들 OM, 60 kDa 외막 단백질, 세포 표면 항원 OmpA, 세포 표면 항원 OmpB (sca5), 134 kDa 외막 단백질, 31 kDa 외막 단백질, 29.5 kDa 외막 단백질, 세포 표면 단백질 SCA4, 세포 표면 단백질 Adr1 (RP827), 세포 표면 단백질 Adr2 (RP828), 세포 표면 단백질 SCA1, 침입 단백질 invA, 세포 분할 단백질 fts, 분비 단백질들 sec 0family, 독성 단백질들 virB, tlyA, tlyC, 파불린-유사(parvulin-like) 단백질 Plp, 프리프로테인(preprotein) 전이효소 SecA, 120-kDa 표면 단백질 항원 SPA, 138 kD 복합체 항원, 메이저 100-kD 단백질 (단백질 I), 세포질내 단백질 D, 보호 표면 단백질 항원 SPA (리케치아 프로바제키, Epidemic typhus); 엡스테인-바 핵(Epstein?arr nuclear) 항원 (EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C, EBNA-리더 단백질 (EBNA-LP)), 내재 세포막 단백질들 (LMP-1, LMP-2A, LMP-2B), 초기 항원 EBV-EA, 멤브레인 항원 EBV-MA, 바이러스 캡시드 항원 EBV-VCA, 알칼리성 핵산가수분해효소 EBV-AN, 당단백질 H, 당단백질 gp350, 당단백질 gp110, 당단백질 gp42, 당단백질 gHgL, 당단백질 gB (엡스테인-바 바이러스 (EBV), 엡스테인-바 바이러스 감염 전염성 단핵증); 캡시드 단백질 VP2, 캡시드 단백질 VP1, 메이저 단백질 NS1 (파보바이러스 B19, 에리더마 감염증(Erythema infectiosum (전염성 홍반)); pp65 항원, 당단백질 105, 메이저 캡시드 단백질, 엔벨롭 당단백질 H, 단백질 U51 (인간 헤르페스바이러스6 (HHV-6) 및 인간 헤르페스바이러스 7 (HHV-7), 돌발성 발진증); 티오레독신-글루타티온 환원효소 TGR, 카텝신 L1 및 L2, 쿠니츠-타입(Kunitz-타입) 단백질 KTM, 루신 아미노펩티다아제 LAP, 시스테인 단백질분해효소 Fas2, 사포닌-유사 단백질-2 SAP-2, 티오레독신(Thioredoxin) TPx, Prx-1, Prx-2, 카텝신 l 시스테인 단백질분해효소 CL3, 단백질가수분해효소 카텝신 L CL1, 포스포글리세르산염 키나제 PGK, 27-kDa 분비성 단백질, 60 kDa 단백질 HSP35alpha, 글루타티온 전이효소 GST, 28.5 kDa 피막성 항원 28.5 kDa TA, 카텝신 B3 단백질가수분해효소 CatB3, 타입 I 시스타틴 스테핀-1, 카텝신 L5, 카텝신 L1g 및 카텝신 B, 지방산 결합 단백질 FABP, 루신 아미노펩티다아제 LAP (파시올라 헤파티카 및 파시올라 기간티카, 파시올라증); 프리온 단백질 (FFI 프리온, 치명적 가족성 불면증(FFI)); 사독 알레르겐 동종체(homolog)-유사 단백질 VAL-1, 어번던트 라바 트랜스크립트(abundant larval transcript) ALT-1, 어번던트 라바 트랜스크립트 ALT-2, 티오레독신 페록시다제(Thioredoxin peroxidase) TPX, 말벌과의(vespid) 알레르겐 동종체(homolog) VAH, 티오레독신 페록시다제(Thioredoxin peroxidase) 2 TPX-2, 항원성 단백질 SXP (펩티데이즈 N, N1, N2, 및 N3), 활성 연관 단백질-1 ASP-1, 티오레독신 TRX, 트랜스글루타미네이즈 BmTGA, 글루타티온-S-전이효소 GST, 미오신(myosin), 말벌과의 알레르겐 동종체 VAH, 175 kDa 콜라게나제, 글리세르알데히드-3-인산디히드로게나아제 GAPDH, 큐티클의 콜라겐 Col-4, 분비된 라바 산성 (larval acidic) 단백질들 SLAPs, 키티나아제(chitinase) CHI-1, 말토오스 결합 단백질 MBP, 당분해 효소 프럭토오스-1,6-비스포스페이트 알돌레이즈 Fba, 트로포미오신 TMY-1, 네마토드 특이적 유전자 산물 OvB20, 온코시스타틴(onchocystatin) CPI-2, Cox-2 (사상충 상과, 사상충증); 포스포리파제 C PLC, 열-불안정성 엔토로톡신, 이오타 톡신(Iota toxin) 성분 Ib, 단백질 CPE1281 , 피루베이트 페레독신 옥시도리덕테이즈(pyruvate ferredoxin oxidoreductase), 신장 인자 G EF-G, 퍼플린고라이신(perfringolysin) O Pfo, 글리세르알데히드-3-인산디히드로게나아제 GapC, 프럭토오스-비스포스페이트 알돌레이즈 Alf2, 클로스트리디움 퍼프린젠스 엔테로톡신 CPE, 알파 톡신 AT, 알파 톡소이드 ATd, 엡실론-톡소이드(epsilon-toxoid) ETd, 단백질 HP, 라지 사이토톡신 TpeL, 엔도-베타-N-아세틸글루코사미니다제 Naglu, 포스포글리세로뮤타아제 Pgm (클로스트리듐 퍼프린젠스, 클로스트리듐 퍼프린젠스에 의한 식중독); 류코톡신 lktA, 부착 FadA, 외막 단백질 RadD, 고분자량 아르기닌-결합 단백질 (푸소박테륨 속, 푸소박테륨 감염); 포스포리파제 C PLC, 열-불안정성 엔테로톡신 B, 이오타 톡신 성분 Ib, 단백질 CPE1281, 피루베이트 페레독신 산화환원효소 (pyruvate ferredoxin oxidoreductase), 신장 인자 G EF-G, 퍼플린고라이신(perfringolysin) O Pfo, 글리세르알데히드-3-인산디히드로게나아제 GapC, 프럭토오스-비스포스페이트 알돌레이즈 Alf2, 클로스트리디움 퍼프린젠스 엔테로톡신 CPE, 알파 톡신 AT, 알파 톡소이드 ATd, 엡실론-톡소이드 ETd, 단백질 HP, 라지 사이토톡신 TpeL, 엔도-베타-N-아세틸글루코사미니다제 Naglu, 포스포글리세로뮤타아제 Pgm (대개 클로스트리디움 퍼프린젠스; 다른 클로스트리디움 종들, 가스 괴저병(클로스트리듐성 미오네크로시스)); 리파제 A, 리파제 B, 페록시다제 Dec1 (게오트리쿰 칸디둠, 게오트리쿰증); 프리온 단백질 (GSS 프리온, 게르스트만 슈투로이슬러 샤잉커 병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome (GSS))); 시스트 벽(cyst wall) 단백질들 CWP1, CWP2, CWP3, 변이체 표면 단백질 VSP, VSP1, VSP2, VSP3, VSP4, VSP5, VSP6, 56 kDa 항원, 피루베이트 페레독신 산화환원효소 PFOR, 알콜 탈수소효소 E ADHE, 알파-기아딘(alpha-giardin), 알파8-기아딘, 알파1-기아딘, 베타-기아딘, 시스테인 단백질가수분해효소들, 글루타티온-S-전이효소 GST, 아르기닌 디이미나제 ADI, 프럭토오스-1,6-비스포스페이트 알돌레이즈 FBA, 기아르디아 영양체 항원 GTA (GTA1, GTA2), 오르니틴 카르복실 전이효소 OCT, 가로무늬 섬유-asseblin-유사 단백질 SALP, 우리딘 포스포릴-유사 단백질 UPL, 알파-튜블린, 베타-튜블린 (기아르디아 인테스티날리스, 기아르디아증); ABC 운반체 패밀리 멤머들 (LolC, OppA, 및 PotF), 시스템 막관통 단백질을 유리하는(releasing) 리포단백질로 추정되는 LolC/E, 플라젤린 FliC, 부르크홀데리아 세포내 운동성 A BimA, 박테리아의 신장 인자-Tu EF-Tu, 17 kDa OmpA-유사 단백질, boaA 코딩 단백질 (부르크홀데리아 말레이, 마비저(Glanders)); 사이클로필린 CyP, 24 kDa 3기 라바 단백질 GS24, 배출-분비 산물들 ESPs (40, 80, 120 및 208 kDa) (그나토스토마 스피니저룸(Gnathostoma spinigerum) 및 그나토스토마 히스피둠(Gnathostoma hispidum), 유극악구충증); 필린 단백질들, 마이너 필린-연관 서브유닛 pilC, 메이저 필린 서브유닛 및 변이체 pilE, pilS, 상 변이 단백질 porA, 포린 B PorB, 단백질 TraD, 나이세리아의 외막 항원 H.8, 70kDa 항원, 메이저 외막 단백질 PI, 외막 단백질들 PlA 및 PlB, W 항원, 표면 단백질 A NspA, 트랜스페린 결합 단백질 TbpA, 트랜스페린 결합 단백질 TbpB , PBP2, mtrR 코딩 단백질, ponA 코딩 단백질, 막 투과효소(membrane permease) FbpBC, FbpABC 단백질 시스템, LbpAB 단백질들, 외막 단백질 Opa, 외막 운반체 FetA, 철(iron)-억제 조절자 MpeR (임균, 임균 감염증); 외막 단백질 A OmpA, 외막 단백질 C OmpC, 외막 단백질 K17 OmpK17 (클렙시엘라 그래뉼로마티스, 서혜부 육아종(Donovanosis)); 피브로넥틴-결합 단백질 Sfb, 피브로넥틴/피브리노겐-결합 단백질 FBP54, 피브로넥틴-결합 단백질 FbaA, M 단백질 타입 1 Emm1, M 단백질 타입 6 Emm6, 면역글로불린-결합 단백질 35 Sib35, 표면 단백질 R28 Spr28, 과산화물제거효소 SOD, C5a 펩티다제 ScpA, 항원 I/II AgI/II, 부착분자 AspA, G-연관된 알파2-매크로글로불린-결합 단백질 GRAB, 표면 피브릴라(surface fibrillar) 단백질 M5 (스트렙토코쿠스 피오제네스, Group A 스트렙토코컬 감염); C 단백질 β 항원, 아르기닌 디이미나아제 단백질들, 부착분자 BibA, 105 kDA 단백질 BPS, 표면 항원 c, 표면 항원 R, 표면 항원 X, 트립신-저항성 단백질 R1, 트립신-저항성 단백질 R3, 트립신-저항성 단백질 R4, 표면 면역성 단백질 Sip, 표면 단백질 Rib, 류신-풍부 반복(Leucine-rich repeats) 단백질 LrrG, 류신-풍부 반복 단백질 Srr-2, C 단백질 알파-항원 Bca, Beta 항원 Bag, 표면 항원 엡실론, 알파-유사 단백질 ALP1, 알파-유사 단백질 ALP5 표면 항원 델타, 알파-유사 단백질 ALP2, 알파-유사 단백질 ALP3, 알파-유사 단백질 ALP4, 크베타(Cbeta) 단백질 Bac (스트렙토코쿠스 아갈락티아, Group B 스트렙토코컬 감염); 트랜스페린-결합 단백질 2 Tbp2, 포스파테이즈 P4, 외막 단백질 P6, 펩티도글리칸-연관 리포단백질 Pal, 단백질 D, 단백질 E, 부착 및 침투 단백질 Hap, 외막 단백질 26 Omp26, 외막 단백질 P5 (핌브린(Fimbrin)), 외막 단백질 D15, 외막 단백질 OmpP2, 5'-뉴클레오티드가수분해효소 NucA, 외막 단백질 P1, 외막 단백질 P2, 외막 리포단백질 Pcp, 리포단백질 E, 외막 단백질 P4, 푸쿨로키나제(fuculokinase) FucK, [Cu,Zn]- 과산화물제거효소 SodC, 단백질가수분해효소 HtrA, 단백질 O145, 알파-갈락토실세라마이드 (헤모필루스 인플루엔자, 헤모필루스 인플루엔자 감염); 중합효소 3D, 바이러스 캡시드 단백질 VP1, 바이러스 캡시드 단백질 VP2, 바이러스 캡시드 단백질 VP3, 바이러스 캡시드 단백질 VP4, 단백질가수분해효소 2A, 단백질가수분해효소 3C (엔테로바이러스, 주로 콕사키 A 바이러스 및 엔테로바이러스 71 (EV71), 수족구병 (HFMD)); RNA 중합효소 L, 단백질 L, 당단백질 Gn, 당단백질 Gc, 뉴클레오캡시드 단백질 S, 엔벨롭 당단백질 G1, 뉴클레오단백질 NP, 단백질 N, 다단백 M (신 놈브레 바이러스, 한타바이러스, 한타바이러스 폐 증후군 (HPS)); 열충격 단백질 HspA, 열충격 단백질 HspB, 시트레이트 합성효소 GltA, 단백질 UreB, 열충격 단백질 Hsp60, 뉴트로필-활성화 단백질 NAP, 카탈라아제 KatA, 공포화(vacuolating) 사이토톡신 VacA, 우레아제 알파 UreA, 우레아제 베타 Ureb, 단백질 Cpn10, 단백질 groES, 열충격 단백질 Hsp10, 단백질 MopB, 세포독성-연관 10 kDa 단백질 CAG, 36 kDa 항원, 베타-락타마아제 HcpA, 베타-락타마아제 HcpB (헬리코박터 파이로리, 헬리코박터 파이로리 감염); 내재 막 단백질들, 응집-프론(aggregation-prone) 단백질들, O-항원, 톡신-항원 Stx2B, 톡신-항원 Stx1B, 부착-항원 절편 Int28, 단백질 EspA, 단백질 EspB, 인티민(Intimin), 단백질 Tir, 단백질 IntC300, 단백질 Eae (대장균 O157:H7, O111 및 O104:H4, 용혈성 요독 증후군 (HUS)); RNA 중합효소 L, 단백질 L, 당단백질 Gn, 당단백질 Gc, 뉴클레오캡시드 단백질 S, 엔벨롭 당단백질 G1, 뉴클레오단백질 NP, 단백질 N, 다단백 M (분야비리대 과, 신증후군 출혈열(Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS))); 당단백질 G, 매트릭스 단백질 M, 뉴클레오단백질 N, 융합(융합) 단백질 F, 중합효소 L, 단백질 W, 단백질C, 인단백질(phosphoprotein) p, 비-구조적 단백질 V (헤니파바이러스 (헨드라 바이러스 니파 바이러스), 헤니파바이러스 감염들); 다단백, 글라이코프로텐(glycoproten) Gp2, A형 간염 표면 항원 HBAg, 단백질 2A, 바이러스 단백질 VP1, 바이러스 단백질 VP2, 바이러스 단백질 VP3, 바이러스 단백질 VP4, 단백질 P1B, 단백질 P2A, 단백질 P3AB, 단백질 P3D (A형 간염 바이러스, A형 간염); B 형 간염 표면 항원 HBsAg, B 형 간염 코어 항원 HbcAg, 중합효소, 단백질 Hbx, preS2 중간(middle) 표면 단백질, 표면 단백질 L, 라지(large) S 단백질, 바이러스 단백질 VP1, 바이러스 단백질 VP2, 바이러스 단백질 VP3, 바이러스 단백질 VP4 (B 형 간염 바이러스 (HBV), B 형 간염); 엔벨롭 당단백질 E1 gp32 gp35 , 엔벨롭 당단백질 E2 NS1 gp68 gp70, 캡시드 단백질 C , 코어 단백질 Core, 다단백, 바이러스 단백질 VP1, 바이러스 단백질 VP2, 바이러스 단백질 VP3, 바이러스 단백질 VP4, 항원 G, 단백질 NS3, 단백질 NS5A, (C 형 간염 바이러스, C 형 간염); 바이러스 단백질 VP1, 바이러스 단백질 VP2, 바이러스 단백질 VP3, 바이러스 단백질 VP4, 라지 간염 델타 항원, 스몰 간염 델타 항원 (D형 간염 바이러스, D형 간염); 바이러스 단백질 VP1, 바이러스 단백질 VP2, 바이러스 단백질 VP3, 바이러스 단백질 VP4, 캡시드 단백질 E2 (E형 간염 바이러스, E형 간염); 당단백질 L UL1, 우라실-DNA 글라이코실라아제 UL2, 단백질 UL3, 단백질 UL4, DNA 복제 단백질 UL5, 포탈(portal) 단백질 UL6, 비리온 성숙(virion maturation) 단백질 UL7, DNA 헬리케이즈 UL8, 복제 오리진-결합 단백질 UL9, 당단백질 M UL10, 단백질 UL11, 알칼리성의 핵산말단가수분해효소 UL12, 세린-트레오닌 단백질 키나제 UL13, 피막 단백질 UL14, 티미나아제 UL15, 피막 단백질 UL16, 단백질 UL17, 캡시드 단백질 VP23 UL18, 메이저 캡시드 단백질 VP5 UL19, 멤브레인 단백질 UL20, 피막 단백질 UL21, 당단백질 H (UL22), 티민딘 키나제 UL23, 단백질 UL24, 단백질 UL25, 캡시드 단백질 P40 (UL26, VP24, VP22A), 당단백질 B (UL27), ICP18.5 단백질 (UL28), 메이저 DNA-결합 단백질 ICP8 (UL29), DNA 중합효소 UL30, 핵막 단백질 UL31, 엔벨롭 당단백질 UL32, 단백질 UL33, 내부 핵막 단백질 UL34, 캡시드 단백질 VP26 (UL35), 라지 피막 단백질 UL36, 캡시드 조립(assembly) 단백질 UL37, VP19C 단백질 (UL38), 리보뉴클레오티드 환원효소 (라지 서브유닛) UL39, 리보뉴클레오티드 환원효소 (스몰 서브유닛) UL40, 피막 단백질/비리온 숙주 차단 VHS 단백질 (UL41), DNA 중합효소 진행성 인자 UL42, 멤브레인 단백질 UL43, 당단백질 C (UL44), 멤브레인 단백질 UL45, 피막 단백질들 VP11/12 (UL46), 피막 단백질 VP13/14 (UL47), 비리온 성숙 단백질 VP16 (UL48, 알파-TIF), 엔벨롭 단백질 UL49, dUTP 디포스파테이즈 UL50, 피막 단백질 UL51, DNA 헬리케이즈/프리메이즈 복합체 단백질 UL52, 당단백질 K (UL53), 전사 제어 단백질 IE63 (ICP27, UL54), 단백질 UL55, 단백질 UL56, 바이러스 복제(replication) 단백질 ICP22 (IE68, US1), 단백질 US2, 세린/트레오닌-단백질 키나제 US3, 당단백질 G (US4), 당단백질 J (US5), 당단백질 D (US6), 당단백질 I (US7), 당단백질 E (US8), 피막 단백질 US9, 캡시드/피막 단백질 US10, Vmw21 단백질 (US11), ICP47 단백질 (IE12, US12), 메이저 전사 촉진자 ICP4 (IE175, RS1), E3 유비퀴틴 리가제 ICP0 (IE110), 잠복-관련(latency-related) 단백질 1 LRP1, 잠복-관련 단백질 2 LRP2, 신경독성 인자(neurovirulence factor) RL1 (ICP34.5), 잠복-관련 전사물(transcript) LAT (헤르페스 심플렉스 바이러스 1 및 2 (HSV-1 및 HSV-2), 헤르페스 심플렉스); 열충격 단백질 Hsp60, 세포 표면 단백질 H1C, 디펩티딜펩티드 가수분해효소 타입 IV DppIV, M 항원, 70 kDa 단백질, 17 kDa 히스톤-유사 단백질 (히스토플라스마 캅술라튬, 히스토플라스마증); 지방산 및 레티놀 결합 단백질-1 FAR-1, 메탈로단백질분해효소의 조직 인히비터 TIMP (TMP), 시스테인 단백질분해효소 ACEY-1, 시스테인 단백질분해효소 ACCP-1, 표면 항원 Ac-16, 분비된 단백질 2 ASP-2, 메탈로단백질가수분해효소 1 MTP-1, 아스파티딜 단백질가수분해효소 인히비터 API-1, 표면-연관 항원 SAA-1, 표면- 연관 항원 SAA-2, 성체 특이적 분비 인자 Xa, 세린 단백질가수분해효소 인히비터 항응고제 AP, 카텝신 D-유사 아스파틱 단백질가수분해효소 ARR-1, 글루타티온 S-전이효소 GST, 아스파틱 단백질가수분해효소 APR-1, 아세틸콜린에스테라제 AChE (십이지장충 및 아메리카 구충 구충(Hookworm) 감염); 단백질 NS1, 단백질 NP1, 단백질 VP1, 단백질 VP2, 단백질 VP3 (인간 보카바이러스(HBoV), 인간 보카바이러스 감염); 메이저 표면 단백질 2 MSP2, 메이저 표면 단백질 4 MSP4, MSP 변이체 SGV1, MSP 변이체 SGV2, 외막 단백질 OMP, 외막 단백질 19 OMP-19, 메이저 항원성 단백질 MAP1, 메이저 항원성 단백질 MAP1-2, 메이저 항원성 단백질 MAP1B, 메이저 항원성 단백질 MAP1-3, Erum2510 코딩 단백질, 단백질 GroEL, 단백질 GroES, 30-kDA 메이저 외막 단백질들, GE 100-kDa 단백질, GE 130-kDa 단백질, GE 160-kDa 단백질 (에를리키아 에인지, 인간 에인지 에를리키아증); 메이저 표면 단백질들 1-5 (MSP1a, MSP1b, MSP2, MSP3, MSP4, MSP5), 타입 IV 분비 시스템 단백질들 VirB2, VirB7, VirB11, VirD4 (아나플라스마 파고사이토필럼, 인간 과립구 아나플라즈마 증후군 (HGA)); 단백질 NS1, 작은 소수성 단백질 NS2, SH 단백질, 융합 단백질 F, 당단백질 G, 매트릭스 단백질 M, 매트릭스 단백질 M2-1, 매트릭스 단백질 M2-2, 인단백질 P, 뉴클레오단백질 N, 중합효소 L (인간 메타뉴모바이러스 (hMPV), 인간 메타뉴모바이러스 감염); 메이저 표면 단백질 2 MSP2, 메이저 표면 단백질 4 MSP4, MSP 변이체 SGV1, MSP 변이체 SGV2, 외막 단백질 OMP, 외막 단백질 19 OMP-19, 메이저 항원성 단백질 MAP1, 메이저 항원성 단백질 MAP1-2, 메이저 항원성 단백질 MAP1B, 메이저 항원성 단백질 MAP1-3, Erum2510 코딩 단백질, 단백질 GroEL, 단백질 GroES, 30-kDA 메이저 외막 단백질들, GE 100-kDa 단백질, GE 130-kDa 단백질, GE 160-kDa 단백질 (에를리키아 샤펜시스, 인간 단핵구 에를리키아 감염증); 복제(replication) 단백질 E1, 조절(regulatory) 단백질 E2, 단백질 E3, 단백질 E4, 단백질 E5, 단백질 E6, 단백질 E7, 단백질 E8, 메이저 캡시드 단백질 L1, 마이너 캡시드 단백질 L2 (인유두종 바이러스 (HPV), 인유두종 바이러스 (HPV) 감염); 융합 단백질 F, 혈구응집소-뉴라미다제(hemagglutinin-neuramidase) HN, 당단백질 G, 매트릭스 단백질 M, 인단백질 P, 뉴클레오단백질 N, 중합효소 L (인간 파라인플루엔자 바이러스 (HPIV), 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염); 혈구응집소 (HA), 뉴라미니다아제 (NA), 뉴클레오단백질 (NP), M1 단백질, M2 단백질, NS1 단백질, NS2 단백질 (NEP 단백질: 핵 외부 수송(nuclear export) 단백질), PA 단백질, PB1 단백질 (중합효소 베이직(basic) 1 단백질), PB1-F2 단백질 및 PB2 단백질 (오르소믹소 바이러스과, 인플루엔자 바이러스 (flu)); 지놈 다단백, 단백질 E, 단백질 M, 캡시드 단백질 C (일본 뇌염 바이러스, 일본 뇌염); RTX 톡신, 타입 IV 필리, 메이저 필루스 서브유닛 PilA, 조절 전사 인자들 PilS 및 PilR, 단백질 sigma54, 외막 단백질들 (킨젤라 킨가에, 킨젤라 킨가에 감염); 프리온 단백질 (쿠루 프리온, 쿠루); 뉴클레오단백질 N, 중합효소 L, 매트릭스 단백질 Z, 당단백질 GP (라사 바이러스, 라사 열); 펩티도글리칸-연관 리포단백질 PAL, 60 kDa 샤페로닌 Cpn60 (groEL, HspB), 타입 IV 필린 PilE, 외막 단백질 MIP, 메이저 외막 단백질 MompS, 아연 메탈로단백질분해효소 MSP (레지오넬라 뉴모필라, 레지오넬라증 (레지오넬라증, 폰티악열병)); P4 핵산가수분해효소, 단백질 WD, 리보뉴클레오티드 환원효소 M2, 표면 멤브레인 당단백질 Pg46, 시스테인 단백질분해효소 CP, 포도당-조절 단백질 78 GRP-78, 단계-특이적 S 항원-유사 단백질 A2, ATPase F1, 베타-튜불린, 열충격 단백질 70 Hsp70, KMP-11, 당단백질 GP63, 단백질 BT1, 뉴클레오티드 가수분해효소 NH, 세포 표면 단백질 B1, 리보솜 단백질 P1-유사 단백질 P1, 스테롤 24-c-메틸전달효소 SMT, LACK 단백질, 히스톤 H1, SPB1 단백질, 티올 특이적 항산화제 TSA, 단백질 항원 STl1, 신호 펩티드가수분해효소 SP, 히스톤 H2B, 표면 항원 PSA-2, 시스테인 단백질분해효소 b Cpb (리슈마니아 속, 리슈마니아증); 메이저 멤브레인 단백질 I, 세린-풍부 항원- 45 kDa, 10 kDa 카페로닌(caperonin) GroES, HSP kDa 항원, 아미노-옥소노나노에이트 합성효소(amino-oxononanoate synthase) AONS, 단백질 재조합효소 A RecA, 아세틸-/프로피오닐-코엔자임 A 카르복실화효소 알파, 알라닌 라세메이즈(alanine racemase), 60 kDa 샤페로닌 2, ESAT-6-유사 단백질 EcxB (L-ESAT-6), 단백질 Lsr2, 단백질 ML0276, 헤파린-결합 혈구응집소(Heparin-binding hemagglutinin) HBHA, 열-충격 단백질 65 Hsp65, mycP1 또는 ML0041 코딩 단백질 , htrA2 또는 ML0176 코딩 단백질 , htrA4 또는 ML2659 코딩 단백질, gcp 또는 ML0379 코딩 단백질, clpC 또는 ML0235 코딩 단백질 (미코박테리움 레프라에 및 미코박테리움 레프로마토시스, 한센병); 외막 단백질 LipL32, 멤브레인 단백질 LIC10258, membrane 단백질 LP30, 멤브레인 단백질 LIC12238, Ompa-유사 단백질 Lsa66, 표면 단백질 LigA, 표면 단백질 LigB, 메이저 외막 단백질 OmpL1, 외막 단백질 LipL41, 단백질 LigAni, 표면 단백질 LcpA, 부착 단백질 LipL53, 외막 단백질 UpL32, 표면 단백질 Lsa63, 플라젤린 FlaB1, 멤브레인 리포단백질 LipL21, 멤브레인 단백질 pL40, 렙토스피라균의 표면 부착분자 Lsa27, 외막 단백질 OmpL36, 외막 단백질 OmpL37, 외막 단백질 OmpL47, 외막 단백질 OmpL54, 아실전달효소 LpxA (렙토스피라 속, 렙토스피라증); 리스테리오리신 O 전구체 Hly (LLO), 침입-연관 단백질 Iap (P60), 리스테리오리신 조절 단백질 PrfA, 아연 메탈로단백질분해효소 Mpl, 포스파티딜이노시톨-특이적 포스포리파제 C PLC (PlcA, PlcB), O-아세틸전달효소 Oat, ABC-운반체 투과효소 Im.G_1771, 부착 단백질 LAP, LAP 리셉터 Hsp60, 부착분자 LapB, 헤몰리신 리스테리오리신(haemolysin listeriolysin) O LLO, 단백질 ActA, 인터날린(Internalin) A InlA, 단백질 lnlB (리스테리아 모노사이토제니스, 리스테리아증); 외부 표면 단백질 A OspA, 외부 표면 단백질 OspB, 외부 표면 단백질 OspC, 데코린 결합 단백질 A DbpA, 데코린 결합 단백질 B DbpB, 플라젤라 필라멘트 41 kDa 코어 단백질 Fla, 염기성 멤브레인 단백질 A BmpA (면역우성 항원 P39), 외부 표면 22 kDa 리포단백질 전구체 (항원 IPLA7), 다양한 표면 리포단백질 vlsE (대개 보렐리아 부르그도르페리 및 다른 보렐리아 종들, 라임병(라임 보렐리아증)); 사독 알레르겐 호모로그-유사 단백질 VAL-1, 어번던트 라바 트랜스크립트 ALT-1, 어번던트 라바 트랜스크립트 ALT-2, 티오레독신 페록시다제 TPX, 말벌과의 알레르겐 호모로그 VAH, 티오르독신 퍼록시다제(thiordoxin peroxidase) 2 TPX-2, 항원성 단백질 SXP (펩타이드 N, N1, N2, 및 N3), 활성화 관련 단백질-1 ASP-1, 티오레독신 TRX, 트랜스글루타미나아제 BmTGA, 글루타티온-S-전이효소 GST, 미오신, 말벌과의 알레르겐 호모로그 VAH, 175 kDa 콜라게나제, 글리세르알데히드-3-인산디히드로게나아제 GAPDH, 큐티클의 콜라겐 Col-4, 분비된 라바 산성 단백질들 SLAPs, 키티나아제 CHI-1, 말토오스(maltose) 결합 단백질 MBP, 글리콜 효소 프럭토오스-1,6-비스포스페이트 알돌레이즈(glycolytic enzyme fructose-1,6-bisphosphate aldolase) Fba, 트로포미오신(tropomyosin) TMY-1, 네마토드 특이적 유전자 산물(nematode specific gene product) OvB20, 온코시스타틴 CPI-2, 단백질 Cox-2 (반크로프트 사상충 및 말레이 사상충, 림프사상충 (상피병(Elephantiasis))); 당단백질 GP, 매트릭스 단백질 Z, 중합효소 L, 뉴클레오단백질 N (림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV), 림프구성 맥락수막염); 트롬보스폰딘-관련된 미명의 단백질(thrombospondin-related anonymous protein) TRAP, SSP2 스포로조이트(Sporozoite) 표면 단백질 2, 꼭지면 막 항원 1 AMA1, 롭트리 멤브레인(rhoptry membrane) 항원 RMA1, 산성 염기성 반복(acidic basic repeat) 항원 ABRA, 세포-트라버슬(cell-traversal) 단백질 PF, 단백질 Pvs25, 메로조이트 표면 단백질 1 MSP-1, 메로조이트 표면 단백질 2 MSP-2, 고리-감염 에리스로사이트(ring-infected erythrocyte) 표면 항원 RESALiver stage 항원 3 LSA-3, 단백질 Eba-175, 세린 반복 항원 5 SERA-5, 서쿰스포로조이트(circumsporozoite) 단백질 CS, 메로조이트 표면 단백질 3 MSP3, 메로조이트 표면 단백질 8 MSP8, 에놀레이즈(enolase) PF10, 헤파토사이트 에리스로사이트(hepatocyte erythrocyte) 단백질 17 kDa HEP17, 에리스로사이트 멤브레인(erythrocyte membrane) 단백질 1 EMP1, 단백질 Kbeta메로조이트 표면 단백질 4/5 MSP 4/5, 열충격 단백질 Hsp90, 글루타메이트-풍부(glutamate-rich) 단백질 GLURP, 메로조이트 표면 단백질 4 MSP-4, 단백질 STARP, 서쿰스포로조이트 단백질-연관 항원 전구체 CRA (플라스모디움 속, 말라리아); 뉴클레오단백질 N, 멤브레인-연관 단백질 VP24, 마이너 뉴클레오단백질 VP30, 중합효소 보조인자 VP35, 중합효소 L, 매트릭스 단백질 VP40, 엔벨롭 당단백질 GP (마부르크 바이러스, 마부르크 출혈열 (MHF)); 단백질 C, 매트릭스 단백질 M, 인단백질 P, 비-구조적(non-structural) 단백질 V, 헤마글루티닌(hemagglutinin) 당단백질 H, 중합효소 L, 뉴클레오단백질 N, 융합 단백질 F (홍역 바이러스, 홍역); ABC 운반체 패밀리 (LolC, OppA, 및 PotF)의 멤버들, 시스템 막관통 단백질을 유리하는(releasing) 리포단백질로 추정되는 LolC/E, 플라젤린 FliC, 부르크홀데리아 세포내 운동성 A BimA, 박테리아 신장 인자-Tu EF-Tu, 17 kDa OmpA-유사 단백질, boaA 코딩 단백질, boaB 코딩 단백질 (부르크홀데리아 슈도말레이, 유비저(Melioidosis (Whitmore's disease))); 필린 단백질들, 마이너 필린-연관 서브유닛 pilC, 메이저 필린 서브유닛 및 변이체들 pilE, pilS, 상변이 단백질 porA, Porin B PorB, 단백질 TraD, 나이세리아의 외막 항원 H.8, 70kDa 항원, 메이저 외막 단백질 PI, 외막 단백질들 PlA 및 PlB, W 항원, 표면 단백질 A NspA, 트랜스페린 결합 단백질 TbpA, 트랜스페린 결합 단백질 TbpB , PBP2, mtrR 코딩 단백질, ponA 코딩 단백질, 멤브레인 투과효소 FbpBC, FbpABC 단백질 시스템, LbpAB 단백질들, 외막 단백질 Opa, 외막 운반체 FetA, 철-억제 조절자 MpeR, 인자 H-결합 단백질 fHbp, 부착분자 NadA, 단백질 NhbA, 리프레서(repressor) FarR (수막구균성수막염 (Neisseria meningitidis), 뇌막구균 (Meningococcal disease)); 66 kDa 단백질, 22 kDa 단백질 (대개 요코가와 흡충, 메타고니무스흡충증(Metagonimiasis)); 극성 튜브(polar tube) 단백질들 (글루기아(Glugea)에서 34, 75, 및 170 kD, 엔세팔리토준(Encephalitozoon)에서 35, 55 및 150kDa), 키네신-연관(kinesin-related) 단백질, RNA 중합효소 II 가장큰 서브유닛, 유사한(similar) 또는 완전한(integral) 멤브레인 단백질 YIPA, 안티-사일런스(anti-silencing) 단백질 1, 열충격 전사 인자(transcription factor) HSF, 단백질 키나제, 티미딘 키나제, NOP-2 유사 핵 단백질 (마이크로스포리디아 필룸, 마이크로스포리디아 증); CASP8 및 FADD-유사 아폽토시스(apoptosis) 조절자, 글루타티온 페록시다제 GPX1, RNA 헬리케이즈 NPH-II NPH2, Poly(A) 중합효소 촉매 서브유닛(catalytic subunit) PAPL, 메이저 엔벨롭 단백질 P43K, 초기 전사 인자 70 kDa 서브유닛 VETFS, 초기 전사 인자 82 kDa 서브유닛 VETFL, 메탈로엔도펩티다제 G1-타입, 뉴클레오시드 트리포스파테이즈(nucleoside triphosphatase) I NPH1, 복제 단백질 A28-유사 MC134L, RNA 중합효소 7 kDa 서브유닛 RPO7 (몰루스쿰 콘타기오숨 바이러스 (MCV), 몰루스쿰 콘타기오숨 (MC)); 매트릭스 단백질 M, 인단백질 P/V, 작은 소수성 단백질 SH, 뉴클레오단백질 N, 단백질 V, 융합 당단백질 F, 헤마글루티닌-뉴라미니데이즈(hemagglutinin-neuraminidase) HN, RNA 중합효소 L (유행성이하선염 바이러스, 유행성이하선염); 외막 단백질들 OM, 세포 표면 항원 OmpA, 세포 표면 항원 OmpB (sca5), 세포 표면 단백질 SCA4, 세포 표면 단백질 SCA1, 세포질내 단백질 D, 크리스탈린 표면 층 단백질 SLP, 보호 표면 단백질 항원 SPA (리케치아 티피, 발진열(Murine typhus (Endemic typhus))); 부착분자 P1, 부착 P30, 단백질 p116, 단백질 P40, 세포골격(cytoskeletal) 단백질 HMW1, 세포골격 단백질 HMW2, 세포골격 단백질 HMW3, MPN152 코딩 단백질, MPN426 코딩 단백질, MPN456 코딩 단백질, MPN-500코딩 단백질 (폐렴미코플라스마들, 폐렴미코플라스마); NocA, 철 의존적 조절성 단백질, VapA, VapD, VapF, VapG, 카제인올리틱(caseinolytic) 단백질가수분해효소, 필라멘트 팁-연관성 43-kDa 단백질, 단백질 P24, 단백질 P61, 15-kDa 단백질, 56-kDa 단백질 (대개 노카디아 아스테로이드(Nocardia asteroides) 및 다른 노카디아 종들, 노카디아증); 사독 알레르겐 동종-유사 단백질 VAL-1, 어번던트 라바 트랜스크립트 ALT-1, 어번던트 라바 트랜스크립트 ALT-2, 티오레독신 페록시다제 TPX, 말벌과의 알레르겐 일종인 VAH, 티오르독신 퍼록시다제 2 TPX-2, 항원성 단백질 SXP (펩타이드 N, N1, N2, 및 N3), 활성화 연관 단백질-1 ASP-1, 티오레독신 TRX, 트랜스글루타미나아제(transglutaminase) BmTGA, 글루타티온-S-전이효소 GST, 미오신, 말벌과의 알레르겐 일종인 VAH, 175 kDa 콜라게나제, 글리세르알데하이드-3-포스페이트 디하이드로게나제 GAPDH, 큐티클 콜라겐 Col-4, 분비된 라바 산성 단백질들 SLAPs, 키티나아제 CHI-1, 말토오스 결합 단백질 MBP, 당분해 효소 프럭토오스-1,6-비스포스페이트 알돌레이즈 Fba, 트로포미오신(tropomyosin) TMY-1, 네마토드(nematode) 특이적 유전자 산물 OvB20, 온코시스타틴 CPI-2, Cox-2 (온코세르카 볼부루스, 온코세르카증 (사상충증(River blindness))); 43 kDa 분비된 당단백질, 당단백질 gp0, 당단백질 gp75, 항원 Pb27, 항원 Pb40, 열충격 단백질 Hsp65, 열충격 단백질 Hsp70, 열충격 단백질 Hsp90, 단백질 P10, 3탄당인산이성질체화효소(triosephosphate isomerase) TPI, N-아세틸-글루코사민-결합 렉틴(N-acetyl-glucosamine-binding lectin) 파라코친(Paracoccin), 28 kDa 단백질 Pb28 (브라질 파라콕시디오이디즈, 파라콕시디오이드진균증 (Paracoccidioidomycosis (남아메리카분아균증(South American blastomycosis)))); 28-kDa 크루지페인-유사 시스테인 단백질가수분해효소 Pw28CCP (대개 웨스터만 폐흡충 및 다른 폐흡충 종들, 폐흡충증); 외막 단백질 OmpH, 외막 단백질 Omp28, 단백질 PM1539, 단백질 PM0355, 단백질 PM1417, 보수(repair) 단백질 MutL, 단백질 BcbC, 단백질 PM0305, 포르메이트 디하이드로게나제(formate dehydrogenase)-N, 단백질 PM0698, 단백질 PM1422, DNA 자이레이즈(gyrase), 리포단백질 PlpE, 부착성 단백질 Cp39, 헴 수집 시스템(heme aquisition system) 리셉터 HasR, 39 kDa 캡슐(capsular) 단백질, 철-조절 OMP IROMP, 외막 단백질 OmpA87, 핌브리얼(fimbrial) 단백질 Ptf, 핌브리얼 서브유닛 단백질 PtfA, 트랜스페린 결합 단백질 Tbpl, 에스테라아제 효소 MesA, 파스튜렐라 멀토시다(Pasteurella multocida) 톡신 PMT, 부착성 단백질 Cp39 (파스튜렐라 속, 파스튜렐라증); "실모양의 헤마글루티닌(filamentous hemagglutinin) FhaB, 아데닐산고리화 효소(adenylate cyclase) CyaA, 퍼터시스(pertussis) 톡신 서브유닛 4 전구체 PtxD, 퍼탁틴(pertactin) 전구체 Prn, 톡신 서브유닛 1 PtxA, 단백질 Cpn60, 단백질 brkA, 퍼터시스 톡신 서브유닛 2 전구체 PtxB, 퍼터시스 톡신 서브유닛 3 전구체 PtxC, 퍼터시스 톡신 서브유닛 5 전구체 PtxE, 퍼탁틴 Prn, 단백질 Fim2, 단백질 Fim3; " (보르데텔라 퍼터시스, 백일해 (Whooping cough)); "F1 캡슐 항원, 독성-연관 V 항원, 분비된 이펙터(effector) 단백질 LcrV, V 항원, 외막 단백질가수분해효소 Pla, 분비된 이펙터(effector) 단백질 YopD, 분비된 단백질로 추정되는-티로신 포스파테이즈제(tyrosine phosphatase) YopH, 니들(needle) 복합체 메이저 서브유닛 YscF, 단백질 키나제 YopO, 자가 운반체 단백질로 추정되는 YapF, 내막(inner membrane) ABC-운반체 YbtQ (Irp7), 당 결합 단백질로 추정되는 YPO0612, 열충격 단백질 90 HtpG, 설파타제(sulfatase) 단백질로 추정되는 YdeN, 외막(outer-membrane) 리포단백질 캐리어 단백질 LolA, 분비 샤페론(chaperone) YerA, 리포단백질로 추정되는 YPO0420, 용혈소 활성제(hemolysin activator) 단백질 HpmB, 페스티신/여시니아박틴(pesticin/yersiniabactin) 외막 리셉터 Psn, 분비된 이펙터 단백질 YopE, 분비된 이펙터 단백질 YopF, 분비된 이펙터 단백질 YopK, 외막 단백질 YopN, 외막 단백질 YopM, 응집효소/피브리노리신(Coagulase/fibrinolysin) 전구체 Pla; " (여시니아 페스티스(Yersinia pestis), 플라그(Plague)); 단백질 PhpA, 표면 부착분자 PsaA, 폐렴구균용혈소(pneumolysin) Ply, ATP-의존성 단백질가수분해효소 Clp, 리포에이트(lipoate)-단백질 리가제(ligase) LplA, 세포 벽 표면 입각 단백질 psrP, 소타아제 SrtA, 글루타밀(glutamyl)-tRNA 합성효소 GltX, 콜린(choline) 결합 단백질 A CbpA, 폐렴쌍구균의(pneumococcal) 표면 단백질 A PspA, 폐렴쌍구균의 표면 단백질 C PspC, 6-포스포글루코네이트 디하이드로게나제(6-phosphogluconate dehydrogenase) Gnd, 철-결합 단백질 PiaA, 뮤레인 하이드로라제(Murein hydrolase) LytB, 프로테온(proteon) LytC, 단백질가수분해효소 A1 (스트렙토코쿠스 뉴모니아, 폐렴쌍구균 감염); 메이저 표면 단백질 B, 헥신(kexin)-유사 단백질가수분해효소 KEX1, 단백질 A12, 55 kDa 항원 P55, major 표면 당단백질 Msg (뉴모시스티스 지로베시, 주폐포자충 폐렴 (Pneumocystis pneumonia) (PCP)); 지놈 다단백, 중합효소 3D, 바이러스 캡시드 단백질 VP1, 바이러스 캡시드 단백질 VP2, 바이러스 캡시드 단백질 VP3, 바이러스 캡시드 단백질 VP4, 단백질가수분해효소 2A, 단백질가수분해효소 3C (폴리오바이러스, 폴리오바이러스감염증); 단백질 Nfa1, 엑센딘(exendin)-3, 분비성 리파제(secretory lipase), 카텝신 B-유사 단백질가수분해효소, 시스테인 단백질가수분해효소, 카텝신, 페록시레독신(peroxiredoxin), 단백질 Cry1Ac (대개 네글레리아 파울러리, 원발성 아메바성 수막뇌염 (PAM)); 아그노단백질(agnoporotein), 라지 T 항원, 스몰 T 항원, 메이저 캡시드 단백질 VP1, 마이너 캡시드 단백질 Vp2 (JC 바이러스, 진행성다소성백질뇌염(Progressive multifocal leukoencephalopathy)); 저 칼슘 반응(low calcium response) 단백질 E LCrE, 클라미디아(chlamydial) 외부 단백질 N CopN, 세린/트레오닌-단백질 키나제 PknD, 아실(acyl)-캐리어-단백질 S-말로닐트랜스페라제(malonyltransferase) FabD, 단일가닥 DNA-결합 단백질 Ssb, 메이저 외막 단백질 MOMP, 외막 단백질 2 Omp2, 다형성 멤브레인 단백질 패밀리 (Pmp1, Pmp2, Pmp3, Pmp4, Pmp5, Pmp6, Pmp7, Pmp8, Pmp9, Pmp10, Pmp11, Pmp12, Pmp13, Pmp14, Pmp15, Pmp16, Pmp17, Pmp18, Pmp19, Pmp20, Pmp21) (클라미도필라 프시타시, 앵무새병(Psittacosis)); 외막 단백질 P1, 열충격 단백질 B HspB, 펩타이드 ABC 운반체, GTP-결합 단백질, 단백질 IcmB, 리보핵산가수분해효소 R, 포스파타제(phosphatas) SixA, 단백질 DsbD, 외막 단백질 TolC, DNA-결합 단백질 PhoB, ATPase DotB, 열충격 단백질 B HspB, 멤브레인 단백질 Com1, 28 kDa 단백질, DNA-3-메틸아데닌 글라이코시다제(methyladenine glycosidase) I, 외막 단백질 OmpH, 외막 단백질 AdaA, 글리신 절단 시스템(glycine cleavage system) T-단백질 (콕시엘라 부르네티, Q 열); 뉴클레오단백질 N, 라지 구조적(large structural) 단백질 L, 포포프로테인(phophoprotein) P, 매트릭스 단백질 M, 당단백질 G (광견병 바이러스, 광견병); 융합단백질 F, 뉴클레오단백질 N, 매트릭스 단백질 M, 매트릭스 단백질 M2-1, 매트릭스 단백질 M2-2, 포포프로테인(phophoprotein) P, 스몰 소수성(small hydrophobic) 단백질 SH, 메이저 표면 당단백질 G, 중합효소 L, 비-구조적(non-structural) 단백질 1 NS1, 비-구조적 단백질 2 NS2 (호흡기 세포 융합 바이러스 (RSV), 호흡기 세포 융합 바이러스 감염); 지놈 다단백, 중합효소 3D, 바이러스 캡시드 단백질 VP1, 바이러스 캡시드 단백질 VP2, 바이러스 캡시드 단백질 VP3, 바이러스 캡시드 단백질 VP4, 단백질가수분해효소 2A, 단백질가수분해효소 3C (리노바이러스, 리노바이러스 감염); 외막 단백질들 OM, 세포 표면 항원 OmpA, 세포 표면 항원 OmpB (sca5), 세포 표면 단백질 SCA4, 세포 표면 단백질 SCA1, 단백질 PS120, 세포질내(intracytoplasmic) 단백질 D, 보호성 표면 단백질 항원 SPA (리케치아 속, 리케치아 감염); 외막 단백질들 OM, 세포 표면 항원 OmpA, 세포 표면 항원 OmpB (sca5), 세포 표면 단백질 SCA4, 세포 표면 단백질 SCA1, 세포질내 단백질 D (리케치아 아카리, 리케치아 두창); 엔벨롭 당단백질 GP, 중합효소 L, 뉴클레오단백질 N, 비-구조적 단백질 NSS (리프트 밸리 열 바이러스, 리프트 밸리 열 (RVF)); 외막 단백질들 OM, 세포 표면 항원 OmpA, 세포 표면 항원 OmpB (sca5), 세포 표면 단백질 SCA4, 세포 표면 단백질 SCA1, 세포질내 단백질 D (리케치아 리케치 (Rickettsia rickettsii), 로키산 홍반 열( Rocky mountain spotted fever) (RMSF)); "비-구조적 단백질 6 NS6, 비-구조적 단백질 2 NS2, 중간(intermediate) 캡시드 단백질 VP6, 내부(inner) 캡시드 단백질 VP2, 비-구조적 단백질 3 NS3, RNA-다이렉트(directed) RNA 중합효소 L, 단백질 VP3, 비-구조적 단백질 1 NS1, 비-구조적 단백질 5 NS5, 외부(outer) 캡시드 당단백질 VP7, 비-구조적 당단백질 4 NS4, 외부 캡시드 단백질 VP4; ; " (로타바이러스, 로타바이러스 감염); 다단백 P200, 당단백질 E1, 당단백질 E2, 단백질 NS2, 캡시드 단백질 C (루벨라 바이러스, 루벨라); 샤페로닌(chaperonin) GroEL (MopA), 이노시톨 포스페이트 포스파타제(inositol phosphate phosphatase) SopB, 열충격 단백질 HslU, 샤페론 단백질 DnaJ, 단백질 TviB, 단백질 IroN, 플라젤린 FliC, 침입(invasion) 단백질 SipC, 당단백질 gp43, 외막 단백질 LamB, 외막 단백질 PagC, 외막 단백질 TolC, 외막 단백질 NmpC, 외막 단백질 FadL, 수송 단백질 SadA, 트랜스페라제 WgaP, 이펙터 단백질들 SifA, SteC, SseL, SseJ 및 SseF (살모넬라 속, 살모넬라감염증); "단백질 14, 비-구조적 단백질 NS7b, 비-구조적 단백질 NS8a, 단백질 9b, 단백질 3a, 뉴클레오단백질 N, 비-구조적 단백질 NS3b, 비-구조적 단백질 NS6, 단백질 7a, 비-구조적 단백질 NS8b, 멤브레인 단백질 M, 엔벨롭 스몰 멤브레인 단백질 EsM, 복제효소(replicase) 다단백 1a, 스파이크(spike) 당단백질 S, 복제효소 다단백 1ab ; " (SARS 코로나바이러스(coronavirus), SARS (중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome))); 세린 단백질가수분해효소, 비전형적인 개선충(Atypical Sarcoptes) 항원 1 ASA1, 글루타티온 S-트랜스페라제(glutathione S-transferases) GST, 시스테인 단백질가수분해효소, 세린 단백질가수분해효소, 아포리포단백질 (사코프트 스카비에(Sarcoptes scabiei), 스카비스(Scabies)); 글루타티온 S-트랜스페라제 GST, 파라미오신(paramyosin), 헤모글로비나제(hemoglbinase) SM32, 메이저 난(egg) 항원, 14 kDa 지방산-결합 단백질 Sm14, 주요 라바 표면 항원 P37, 22,6 kDa 피막al 항원, 칼페인(calpain) CANP, 트리포스페이트 이성질화효소(triphospate isomerase) Tim, 표면 단백질 9B, 외부 캡시드 단백질 VP2, 23 kDa 내재 막 단백질 Sm23, Cu/Zn- 과산화물제거효소(superoxide dismutase), 당단백질 Gp, 미오신 (주혈흡충 속, 주혈흡충증 (Bilharziosis)); 60 kDa 샤페로닌(chaperonin), 56 kDa 타입-특이적 항원, 추정되는 포스페이트 디키나제(phosphate dikinase), 4-하이드록시벤조에이트 옥타프레닐트랜스페라제(4-hydroxybenzoate octaprenyltransferase) (오리엔티아 쯔쯔가무시, 쯔쯔가무시); 디하이드로게나제(dehydrogenase) GuaB, 침입 단백질 Spa32, 인베이신(invasin) IpaA, 인베이신(invasin) IpaB, 인베이신(invasin) IpaC, 인베이신(invasin) IpaD, 인베이신(invasin) IpaH, 인베이신(invasin) IpaJ (쉬겔라 속, 쉬겔라증 (세균성 이질(Bacillary dysentery))); 단백질 P53, 비리온(virion) 단백질 US10 동종체, 전사 제어인자(transcriptional regulator) IE63, 전사 촉진 인자 (transcriptional transactivator) IE62, 단백질가수분해효소 P33, 알파 트랜스-유도 인자(trans-inducing factor) 74 kDa 단백질, 데옥시우리딘 5'-트리포스페이트 뉴클레오티도하이드롤레이즈(deoxyuridine 5'-triphosphate nucleotidohydrolase), 전사 촉진 인자 (transcriptional transactivator) IE4, 멤브레인 단백질 UL43 동종체(homolog), 핵의 인단백질 UL3 동종체, 핵의 단백질 UL4 핵의, 복제 오리진(origin)-결합 단백질, 멤브레인 단백질 2, 인단백질 32, 단백질 57,DNA 중합효소 반응 진행성 인자(polymerase processivity factor), 포탈 단백질 54, DNA 프리마아제(primase), 피막 단백질 UL14 동종체 피막 단백질 UL21 동종체, 피막 단백질 UL55 동종체, 트리파티트 터미나아제(tripartite terminase) 서브유닛 UL33 동종체, 트리파티트 터미나아제(tripartite terminase) 서브유닛 UL15 동종체, 캡시드-결합 단백질 44, 비리온-포장(virion-packaging) 단백질 43 (수두 대상 포진 바이러스 (VZV), 대상포진(Shingles (Herpes zoster))); 절단된(truncated) 3'-베타 하이드록시-5-엔 스테로이드 디하이드로게나제(3-beta hydroxy-5-ene steroid dehydrogenase) 동종체, 비리온(virion) 멤브레인 단백질 A13, 단백질 A19, 단백질 A31, 절단된(truncated) 단백질 A35 동종체, 단백질 A37.5 동종체, 단백질 A47, 단백질 A49, 단백질 A51, 세마포린(semaphorin)-유사 단백질 A43, 세린 단백질분해효소 인히비터 1, 세린 단백질분해효소 인히비터 2, 세린 단백질분해효소 인히비터 3, 단백질 A6, 단백질 B15, 단백질 C1, 단백질 C5, 단백질 C6, 단백질 F7, 단백질 F8, 단백질 F9, 단백질 F11, 단백질 F14, 단백질 F15, 단백질 F16 (대두창 또는 소두창, 두창(Smallpox (천연두(Variola)))); 부착분자/당단백질 gp70, 단백질가수분해효소들 (스포로트릭스 쉔키, 스포로트리코시스(Sporotrichosis)); 헴-철(heme-iron) 결합 단백질 IsdB, 콜라겐 부착분자 Cna, 클럼핑 인자(clumping factor) A ClfA, 단백질 MecA, 피브로넥틴(fibronectin)-결합 단백질 A FnbA, 엔테로톡신 타입 A EntA, 엔테로톡신 타입 B EntB, 엔테로톡신 타입 C EntC1, 엔테로톡신 타입 C EntC2, 엔테로톡신 타입 D EntD, 엔테로톡신 타입 E EntE, 독성 쇼크 증후군 톡신-1(Toxic shock syndrome toxin-1) TSST-1, 스태필로키나제(Staphylokinase), 페니실린(Penicillin) 결합 단백질 2a PBP2a (MecA), 분비성(secretory) 항원 SssA (스타필로코쿠스 속(Staphylococcus genus), 포도상구균 식중독(Staphylococcal food poisoning)); 헴-철 결합 단백질 IsdB, 콜라겐 부착분자 Cna, 클럼핑 인자 A ClfA, 단백질 MecA, 피브로넥틴-결합 단백질 A FnbA, 엔테로톡신 타입 A EntA, 엔테로톡신 타입 B EntB, 엔테로톡신 타입 C EntC1, 엔테로톡신 타입 C EntC2, 엔테로톡신 타입 D EntD, 엔테로톡신 타입 E EntE, 독성 쇼크 증후군 톡신-1 TSST-1, 스태필로키나제, 페니실린 결합 단백질 2a PBP2a (MecA), 분비성 항원 SssA (스타필로코쿠스 속 예를 들어, 아우레우스(aureus), 포도상구균 감염); 항원 Ss-IR, 항원 NIE, 스트롱일라스타신(strongylastacin), Na+-K+ ATPase Sseat-6, 트로포마이신(tropomysin) SsTmy-1, 단백질 LEC-5, 41 kDa a항원 P5, 41-kDa 라바 단백질, 31-kDa 라바 단백질, 28-kDa 라바 단백질 (스트롱일로이드 스테콜라리스, 스트롱일로이드증); 글리세로포스포디에스터 포스포디에스테라제(glycerophosphodiester phosphodiesterase) GlpQ (Gpd), 외막 단백질 TmpB, 단백질 Tp92, 항원 TpF1, 반복(repeat) 단백질 Tpr, 반복 단백질 F TprF, 반복 단백질 G TprG, 반복 단백질 I TprI, 반복 단백질 J TprJ, 반복 단백질 K TprK, 트레포네마(treponemal) 멤브레인 단백질 A TmpA, 리포단백질, 15 kDa Tpp15, 47 kDa 멤브레인 항원, 미니페리틴(miniferritin) TpF1, 부착분자 Tp0751, 리포단백질 TP0136, 단백질 TpN17, 단백질 TpN47, 외막 단백질 TP0136, 외막 단백질 TP0155, 외막 단백질 TP0326, 외막 단백질 TP0483, 외막 단백질 TP0956 (트레포네마 팔리둠, 매독(Syphilis)); 카텝신 L-유사 단백질가수분해효소s, 53/25-kDa 항원, 8kDa 패밀리 멤버, 미미하게 트립신-유사 활성을 갖는 낭미충(cysticercus) 단백질 TsAg5, 육구유충 단백질 TSOL18, 육구유충 단백질 TSOL45-1A, 젖산 탈수소효소(lactate dehydrogenase) A LDHA, 젖산 탈수소효소 B LDHB (타이니아 속, 타이니아증); tetanus 톡신 TetX, 파상풍(tetanus) 톡신 C TTC, 140 kDa S 층 단백질, 플라보단백질(flavoprotein) 베타-서브유닛 CT3, 포스포리파제 (레시티나아제(lecithinase)), 포스포캐리어(phosphocarrier) 단백질 HPr (클로스트리듐 테타니, 파상풍(Tetanus (Lockjaw))); 지놈 다단백, 단백질 E, 단백질 M, 캡시드 단백질 C (진드기 매개 뇌염 바이러스(Tick-borne encephalitis virus (TBEV)), 진드기 매개 뇌염(Tick-borne encephalitis)); 58-kDa 항원, 68-kDa 항원, 톡소카라 라바 배설-분비(Toxocara larvae excretory-secretory) 항원 TES, 32-kDa 당단백질, 당단백질 TES-70, 당단백질 GP31, 배설-분비 항원 TcES-57, 장주위의 액체(perienteric fluid) 항원 Pe, 수용성 추출물(soluble extract) 항원 Ex, 배설/분비 라바(excretory/secretory larval) 항원 ES, 항원 TES-120, 다단백 알레르겐 TBA-1, 카텝신 L-유사 시스테인 단백질가수분해효소 c-cpl-1, 26-kDa 단백질 (개회충(Toxocara canis) 또는 고양이 회충(Toxocara cati), 톡소카라증(Toxocariasis (안구유충이행증(Ocular Larva Migrans (OLM))) 및 장기유충이행증(Visceral Larva Migrans (VLM)))); 미세간상체(microneme) 단백질들 ( MIC1, MIC2, MIC3, MIC4, MIC5, MIC6, MIC7, MIC8), 롭트리(rhoptry) 단백질 Rop2, 롭트리 단백질들 (Rop1, Rop2, Rop3, Rop4, Rop5, Rop6, Rop7, Rop16, Rjop17), 단백질 SR1,표면 항원 P22, 메이저 항원 p24, 메이저 표면 항원 p30, 고밀도 과립(dense granule) 단백질들 (GRA1, GRA2, GRA3, GRA4, GRA5, GRA6, GRA7, GRA8, GRA9, GRA10), 28 kDa 항원, 표면 항원 SAG1, SAG2 연관 항원, 뉴클레오사이드-트리포스파타제(nucleoside-triphosphatase) 1, 뉴클레오사이드-트리포스파타제(nucleoside-triphosphatase) 2, 단백질 Stt3, HesB-유사 도메인-포함(domain-containing) 단백질, 장사방형(rhomboid)-유사 단백질가수분해효소 5, 톡소멥신(toxomepsin) 1 (톡소플라스마 곤디, 톡소플라스모시스(Toxoplasmosis)); 43 kDa 분비된 당단백질, 53 kDa 분비된 당단백질, 파라미오신(paramyosin), 항원 Ts21, 항원 Ts87, 항원 p46000, TSL-1 항원, 카베올린(caveolin)-1 CAV-1, 49 kDa 신생 애벌레(newborn larva) 항원, 프로사포신(prosaposin) 동종체, 세린 단백질가수분해효소, 세린 단백질분해효소 인히비터, 45 -kDa 당단백질 Gp45 (트리키넬라 스피랄리스, 트리키넬로시스(Trichinellosis)); Myb-유사 전사 인자 (Myb1, Myb2, Myb3), 부착 단백질 AP23, 부착 단백질 AP33, 부착분자 단백질 AP33-3, 부착분자s AP51, 부착분자 AP65, 부착 단백질 AP65-1, 알파-액티닌(alpha-actinin), 키네신(kinesin)-연관 단백질, 테뉴린(teneurin), 62 kDa 단백질분해효소, 서브틸신(subtilisin)-유사 세린 단백질가수분해효소 SUB1, 시스테인 단백질분해효소 유전자 3 CP3, 알파-에놀라제 Eno1, 시스테인 단백질분해효소 CP30, 열충격 단백질들 (Hsp70, Hsp60) , 면역성 단백질 P270, (트리코모나스 바지날리스, 트리코모니아시스(Trichomoniasis)); 베타-튜블린(beta-tubulin), 47-kDa 단백질, 분비성 류코사이트(leucocyte)-유사 단백질분해효소-1 SLP-1, 50-kDa 단백질 TT50, 17 kDa 항원, 43/47 kDa 단백질 (트리쿠리스 트리치우라, 편충증(Trichuriasis (편충 감염))); 단백질 ESAT-6 (EsxA), 10 kDa 여과액(filtrate) 항원 EsxB, 분비된 항원 85-B FBPB, 피브로넥틴(fibronectin)-결합 단백질 A FbpA (Ag85A), 세린 단백질가수분해효소 PepA, PPE 패밀리 단백질 PPE18, 피브로넥틴-결합 단백질 D FbpD, 면역성 단백질 MPT64, 분비된 단백질 MPT51, 카탈라제-페록시다제-퍼옥시니트리타아제(catalase-peroxidase-peroxynitritase) T KATG, 주변세포질 포스페이트-결합(periplasmic phosphate-binding) 리포단백질 PSTS3 (PBP-3, Phos-1), 철-조절 헤파린(iron-regulated heparin) 결합 헤마글루티닌(hemagglutinin) Hbha, PPE 패밀리 단백질 PPE14, PPE 패밀리 단백질 PPE68, 단백질 Mtb72F, 단백질 Apa, 면역성의 단백질 MPT63, 주변세포질 포스페이트-결합 리포단백질 PSTS1 (PBP-1), 분자적 샤페론(molecular chaperone) DnaK, 세포 표면 리포단백질 Mpt83, 리포단백질 P23, 포스페이트 수송 시스템(phosphate transport system) 투과효소 단백질 pstA, 14 kDa 항원, 피브로넥틴-결합 단백질 C FbpC1, 알라닌 디하이드로게나제(Alanine dehydrogenase) TB43, 글루타민 합성효소 1, ESX-1 단백질, 단백질 CFP10, TB10.4 단백질, 단백질 MPT83, 단백질 MTB12, 단백질 MTB8, Rpf-유사 단백질들, 단백질 MTB32, 단백질 MTB39, 크리스탈린(crystallin), 열-충격 단백질 HSP65, 단백질 PST-S (대개 미코박테리움 튜버큘로시스, 결핵(Tuberculosis)); 외막 단백질 FobA, 외막 단백질 FobB, 세포내의 성장 지점(intracellular growth locus) lglC1, 세포내의 성장 지점 IglC2, 아미노트랜스페라제(aminotransferase) Wbtl, 샤페로닌(chaperonin) GroEL, 17 kDa 메이저 멤브레인 단백질 TUL4, 리포단백질 LpnA, 키티나아제 패밀리 18 단백질, 이소시트레이트 디하이드로게나제(isocitrate dehydrogenase), Nif3 패밀리 단백질, 타입 IV 필리 글라이코실레이션(pili glycosylation) 단백질, 외막 단백질 tolC, FAD 결합 패밀리 단백질, 타입 IV 필린 다중결합의(pilin multimeric) 외막 단백질, 두 성분 센서(two component sensor) 단백질 KdpD, 샤페론(chaperone) 단백질 DnaK, 단백질 TolQ (프란시셀라 툴라렌시스, 야토병(Tularemia)); "MB 항원, 우레아제, 단백질 GyrA, 단백질 GyrB, 단백질 ParC, 단백질 ParE, 지질 관련성(lipid associated) 멤브레인 단백질들 LAMP, 티미딘 키나제 TK, 포스포리파제 PL-A1, 포스포리파제 PL-A2, 포스포리파제 PL-C, 표면-발현된 96-kDa 항원; " (우레아플라즈마 우레알리티쿰, 우레아플라즈마 우레알리티쿰 감염); 비-구조적 다단백, 구조적 다단백, 캡시드 단백질 CP, 단백질 E1, 단백질 E2, 단백질 E3, 단백질가수분해효소 P1, 단백질가수분해효소 P2, 단백질가수분해효소 P3 (베네주엘라 이콰인 뇌염 바이러스 , 베네주엘라 이콰인 뇌염); 당단백질 GP, 매트릭스 단백질 Z, 중합효소 L, 뉴클레오단백질 N (구아나리토 바이러스, 베네주엘라 출혈열(Venezuelan hemorrhagic fever)); 다단백, 단백질 E, 단백질 M, 캡시드 단백질 C, 단백질가수분해효소 NS3, 단백질 NS1, 단백질 NS2A, 단백질 AS2B, 브로테인(brotein) NS4A, 단백질 NS4B, 단백질 NS5 (웨스트 나일 바이러스, 웨스트 나일 열병); 캡시드 단백질 CP, 단백질 E1, 단백질 E2, 단백질 E3, 단백질가수분해효소 P2 (웨스턴 말 뇌염 바이러스, 웨스턴 말 뇌염); 지놈 다단백, 단백질 E, 단백질 M, 캡시드 단백질 C, 단백질가수분해효소 NS3, 단백질 NS1, 단백질 NS2A, 단백질 AS2B, 단백질 NS4A, 단백질 NS4B, 단백질 NS5 (황열병 바이러스, 황열); Yop 타겟팅 단백질로 추정되는 YobB, 이펙터 단백질 YopD, 이펙터 단백질 YopE, 단백질 YopH, 이펙터 단백질 YopJ, 단백질 위치전이(translocation) 단백질 YopK, 이펙터 단백질 YopT, 단백질 YpkA, 플라젤라 생합성(flagellar biosyntheses) 단백질 FlhA, 펩티다아제(peptidase) M48, 포타슘 유출 시스템(potassium efflux system) KefA, 전사 조절자(transcriptional regulatoer) RovA, 부착분자 Ifp, 수송체 단백질(translocator portein) LcrV, 단백질 PcrV, 인베이신(invasin) Inv, 외막 단백질 OmpF-유사 포린(porin), 부착분자 YadA, 단백질 키나제 C, 포스포리파제 C1, 단백질 PsaA, 만노실트랜스페라제(mannosyltransferase)-유사 단백질 WbyK, 단백질 YscU, 항원 YPMa (여시니아 슈도투베르쿨로시스, 여시니아 슈도투베르쿨로시스 감염); 이펙터 단백질 YopB, 60 kDa 샤페로닌(chaperonin), 단백질 WbcP, 티로신-단백질 포스파타제 YopH, 단백질 YopQ, 엔테로톡신, 갈락토시드(Galactoside) 투과효소, 환원효소(reductaase) NrdE, 단백질 YasN, 인베이신(invasin) Inv, 부착분자 YadA, 외막 포린 F OmpF, 단백질 UspA1, 단백질 EibA, 단백질 Hia, 세포 표면 단백질 Ail, 샤페론 SycD, 단백질 LcrD, 단백질 LcrG, 단백질 LcrV, 단백질 SycE, 단백질 YopE, 조절자 단백질 TyeA, 단백질 YopM, 단백질 YopN, 단백질 YopO, 단백질 YopT, 단백질 YopD, 단백질가수분해효소 ClpP, 단백질 MyfA, 단백질 FilA, 및 단백질 PsaA (여시니아 엔테로콜리티카, 여시니아증(Yersiniosis)).
(괄호 안의 것은 특히 병원균 또는 병원균과 관련된 감염증 및 이로부터 유래된 항원(들)의 병원균 패밀리이다.)
본 발명의 첫 번째 실시예에 따른 독창적인 핵산의 코딩 영역은 모노-(mono-), 다이-(di-) 또는 심지어 멀티 시스트론의 핵산, 즉 하나, 둘 또는 더 많은 단백질 또는 펩타이드의 코딩 서열을 가지는 핵산으로 존재할 수 있다. 다이 또는 멀티 시스트론의 핵산에서 코딩 서열은, 예를 들어, 본원에 정의되어진, 적어도 하나의 내부리보솜유입점(internal ribosome entry site (IRES))에 의해 또는 몇 개의 단백질 또는 펩타이드를 포함하는 최종 폴리펩타이드의 절단을 유도하는 시그날 펩타이드에 의해서 분리될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 독창적인 핵산 서열은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역을 포함한다. 바람직하게, 상기 암호화된 병원성 항원은 히스톤 단백질이 아니다. 본 발명과 관련하여, 그러한 히스톤 단백질은 일반적으로 DNA 를 뉴클레오좀이라 불리는 구조 단위 안으로 포장하고 배열하는 진핵 세포 핵에서 발견되는 강력한 알칼리성의 단백질이다. 히스톤 단백질은 염색질의 중요 단백질 구성성분이며, DNA 가 움직이지 못하도록 그 주위를 감는 역할을 하고 유전자 조절 역할을 담당한다. 히스톤이 없는, 염색체에서 풀어진 상태의 DNA는 매우 길다(인간 DNA에서 길이 대비 넓이 비율은 천만 이상 대 1의 비율이다). 예를 들어, 각각의 인간 세포는 약 1.8 미터의 DNA를 가지고 있지만 히스톤에 묶여 있으며,유사분열(mitosis) 동안 복제되고 응축될 때 약 120 마이크로미터의 크로모좀이 되는 약 90 밀리미터의 크로마틴을 가진다. 더 바람직하게, 본 발명과 관련하여 그러한 히스톤 단백질은 일반적으로 다음의 주요 히스톤 종류 : H1/H5, H2A, H2B, H3, 및 H4"로부터 선택된, 바람직하게는 포유류 히스톤으로부터 선택된, 더 바람직하게는 인간 히스톤 또는 히스톤 단백질로부터 선택된 꽤나 보존적인 단백질로 정의된다. 그러한 히스톤 또는 히스톤 단백질들은 일반적으로 H2A, H2B, H3 및 H4을 포함하는 코어(core) 히스톤 및 히스톤 H1 및 H5을 포함하는 링커(linker) 히스톤으로 정의되는 두 개의 슈퍼-클래스(super-classes)로 분류된다.
이와 관련하여, 링커 히스톤은, 바람직하게는 계류중인 발명의 보호 범위로 부터 제외된, 바람직하게는 포유류의 링커 히스톤, 더 바람직하게는 사람 링커 히스톤은 일반적으로 특히 HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T을 포함하는 H1H1 및 H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX을 특히 포함하는 H1F을 포함하는 H1으로부터 선택되며; 그리고
게다가, 코어 히스톤은 바람직하게는 계류중인 발명의 보호 범위로부터 제외된, 바람직하게는 포유류의 코어 히스톤, 더 바람직하게는 인간 코어 히스톤은 일반적으로 특히 H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ을 포함하는 H2A 및 특히 HIST1H2AA, HIST1H2AB, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AE, HIST1H2AG, HIST1H2AI, HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM을 포함하는 H2A1 및 특히 HIST2H2AA3, HIST2H2AC을 포함하는 H2A2을 포함하는 H2A; 특히 H2BFM, H2BFO, H2BFS, H2BFWT을 포함하는 H2BF, 특히 HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BE, HIST1H2BF, HIST1H2BG, HIST1H2BH, HIST1H2BI, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, HIST1H2BN, HIST1H2BO을 포함하는 H2B1 및 특히 HIST2H2BE을 포함하는 H2B2을 포함하는 H2B; 특히 HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J을 포함하는 H3A1 및 특히 HIST2H3C을 포함하는 H3A2 및 특히 HIST3H3을 포함하는 H3A3을 포함하는 H3; 특히 HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L을 포함하는 H41및 특히 HIST4H4을 포함하는 H44을 포함하는 H4; 및 H5로부터 선택된다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 독창적인 핵산 서열은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역을 포함한다. 바람직하게, 암호화된 병원성 항원은 리포터 단백질(예를 들어, 루시페라아제, 녹색 형광 단백질(Green Fluorescent Protein (GFP)), 향상된 녹색 형광 단백질(Enhanced Green Fluorescent Protein(EGFP)), β-갈락토시다아제)이 아니고 마커 또는 선별 단백질(예를 들어, 알파-글로빈, 갈락토키나아제 및 잔틴:구아닌 포스포리보실 전이효소)가 아니다. 바람직하게, 본 발명의 상기 핵산 서열은 항생제 내성 유전자, 예를 들어, (박테리아성) 네오(neo) 유전자 서열(네오마이신 저항성 유전자) 또는 (클로람페니콜 아세틸트랜스페라아제(chloramphenicol acetyltransferase); 클로람페니콜 저하엉 유전자(chloramphenicol resistance gene)를 코딩하는) CAT 유전자 서열을 포함하지 않는다.
앞서 정의된 바와 같이 상기 독창적인 핵산은 a) 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역; b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프 및 c) 폴리(a) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호를 포함하거나 코딩함; 바람직하게는 상기 암호화된 단백질 또는 펩타이드발현을 증가시키기 위함이며, 여기서 정의된 바와 같이, 여기서, 암호화된 펩타이드 또는 단백질은 바람직하게 히스톤 단백질이 아니며, 리포터 단백질이 아니고 그리고/또는 마커 또는 선별 단백질이 아니다. 상기 독창적인 핵산의 구성요소 b) 내지 c)는 어떠한 배열로든 상기 독창적인 핵산내에서 존재할 수 있으며, 즉, 구성요소 a), b) 및 c)는 상기 독창적인 핵산 서열에서 5' 에서 3' 방향으로 a), b) 및 c) 또는 a), c) 및 b)로 배열될 수 있으며, 상기 본원에 기술된 다른 구성요소들, 5'-CAP 구조, 폴리(C)서열, 안정화 서열, IRES 서열 등과 같은 것들이 또한 포함될 수 있다. 독창적인 핵산의 구성요소 a) 내지 c) 각각, 특히 다이 또는 멀티시스트론 구조에서 a) 및/또는 독창적인 핵산의 구성요소 b) 및 c), 더 바람직하게는 b)는 또한 상기 독창적인 핵산에서 적어도 한 번, 바람직하게는 두 번 또는 더 많이 반복될 수 있다. 예로써, 상기 독창적인 핵산은 그것의 서열 구성요소 a), b) 및 선택적으로 c)를 다음과 같은 배열로 보여줄 수 있다:
5'-코딩 영역- 히스톤 스템-루프 -폴리(A) 서열-3; 또는
5'-코딩 영역- 히스톤 스펨-루프- 폴리아데닐레이션 신호-3'; 또는
5'-코딩 영역- 폴리(A) 서열-히스톤 스템-루프-3'; 또는
5'-코딩 영역- 폴리아데닐레이션 신호-히스톤 스템-루프-3'; 또는
5'-코딩 영역- 코딩 영역-히스톤 스템-루프-폴리아데닐레이션 신호-3'; 또는
5'-코딩 영역- 히스톤 스템-루프-히스톤 스템-루프-폴리(A) 서열-3'; 또는
5'-코딩 영역- 히스톤 스템-루프-히스톤 스템-루프-폴리아데닐레이션 신호-3'; 등.
이와 관련하여 특히 바람직하게는 상기 독창적인 핵산 서열은 a) 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역; b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및 c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 서열을 포함하거나 코딩하며; 바람직하게 상기 암호화된 펩타이드 또는 단백질 발현 수준을 증가시키며 바람직하게는 상기 암호화된 단백질은 바람직하게 히스톤 단백질이 아니고, 리포터 단백질(예를 들어, 루시페라아제, GFP, EGFP, β- 갈락토시다아제, 특히 EGFP)이 아니며 그리고/또는 마커 또는 선별 단백질(예를 들어, 알파-글로빈, 갈락토키나아제 및 잔틴:구아닌 포스포리보실 전이효소(GPT))이 아니다.
일 측면의 더 바람직한 실시예에서, 본원에 정의된 상기 독창적인 핵산 서열은 또한 변형된 핵산의 형태로 나타날 수 있다.
이와 관련하여, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열은 "안정화된 핵산"으로 제공되기 위하여 변형될 수 있으며, 바람직하게는 안정화된 RNA, 더 바람직하게는 필수적으로 생체 내 분해에(예를 들어, 핵산말단가수분해효소에 의해 또는 핵산내부가수분해효소에 의해) 저항성을 갖는 RNA 로 제공될 수 있다. 안정화된 핵산은 예를 들어, 상기 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역의 G/C 함량의 변형으로 얻어질 수 있거나, 뉴클레오티드 유사체(nucleotide analogues)(예를 들어, 뼈대(backbone)이 변형, 당(sugar) 변형, 또는 염기(base) 변형된 뉴클레오티드)의 도입에 의해 또는 상기 독창적인 핵산 서열의 3'-및/또는 5'-비번역 영역에 안정 서열(stabilization sequences)의 도입에 의하여 얻어질 수 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 본원에 정의되어진 상기 독창적인 핵산 서열은 유사체(analogues)/변형들(modifications), 예를 들어 뼈대(backbone) 변형, 당 변형 또는 염기 변형들을 포함할 수 있다. 본 발명과 관련된 뼈대 변형은 본원에 기술된 독창적인 핵산 서열에 포함된 뉴클레오티드들의 뼈의 인산염(phosphates)이 화학적으로 변형된 변형이다. 본 발명과 관련된 당 변형은 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 뉴클레오티드의 당의 화학적 변형이다. 게다가, 본 발명과 관련된 염기 변형은 독창적인 핵산 서열의 핵산 분자의 뉴클레오티드의 염기 모이어티(moiety)의 화학적 변형이다. 이와 관련하여 뉴클레오티드 유사체 또는 변형은 바람직하게는 전사(transcription) 및/또는 번역(translation)에 이용될 수 있는 뉴클레오티드 유사체들로부터 선택된다.
본원에 정의된 본 발명의 일 측면의 특히 바람직한 실시예에서 뉴클레오티드 유사체/변형들(analogues/modifications)은 추가적으로 암호화된 단백질의 발현을 증가시키는 염기 변형들로부터 선택되고 바람직하게는 2-아미노(amino)-6-클로로퓨린리보시드(chloropurineriboside)-5'-트리포스페이트(triphosphate), 2-아미노아데노신(aminoadenosine)-5'-트리포스페이트, 2-티오시티딘(thiocytidine)-5'-트리포스페이트, 2-티오우리딘(thiouridine)-5'-트리포스페이트, 4-티오우리딘-5'-트리포스페이트, 5-아미노알릴시티딘(aminoallylcytidine)-5'-트리포스페이트, 5-아미노알릴우리딘(aminoallyluridine)-5'-트리포스페이트, 5-브로모시티딘(bromocytidine)-5'-트리포스페이트, 5-브로모우리딘(bromouridine)-5'-트리포스페이트, 5-아이오도시티딘(iodocytidine)-5'-트리포스페이트, 5-아이오도우리딘(iodouridine)-5'-트리포스페이트, 5-메틸시티딘(methylcytidine)-5'-트리포스페이트, 5-메틸우리딘(methyluridine)-5'-트리포스페이트, 6-아자시티딘(azacytidine)-5'-트리포스페이트, 6-아자우리딘(azauridine)-5'-트리포스페이트, 6-클로로퓨린리보시드(chloropurineriboside)-5'-트리포스페이트, 7-데아자아데노신(deazaadenosine)-5'-트리포스페이트, 7-데아자구아노신(deazaguanosine)-5'-트리포스페이트, 8-아자아데노신(azaadenosine)-5'-트리포스페이트, 8-아지도아데노신(azidoadenosine)-5'-트리포스페이트, 벤즈이미다졸(benzimidazole)-리보시드(riboside)-5'-트리포스페이트, N1-메틸아데노신(methyladenosine)-5'-트리포스페이트, N1-메틸구아노신(methylguanosine)-5'-트리포스페이트, N6-메틸아데노신-5'-트리포스페이트, O6-메틸구아노신-5'-트리포스페이트, 슈도우리딘(pseudouridine)-5'-트리포스페이트, 또는 퓨로마이신(puromycin)-5'-트리포스페이트, 크산토신(xanthosine)-5'-트리포스페이트로 부터 선택된다. 특히 선호되는 것은 5-메틸시티딘-5'-트리포스페이트, 7-데아자구아노신-5'-트리포스페이트, 5-브로모시티딘-5'-트리포스페이트, 및 슈도우리딘-5'-트리포스페이트로 이루어진 염기-변형된 뉴클레오티드 그룹으로부터 선택된 염기 변형 뉴클레오티이다.
다른 측면에 따르면, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열은 리피드(lipid) 변형을 포함할 수 있다. 그러한 리피드-변형된 핵산은 일반적으로 본원에 정의된 핵산을 포함한다. 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 리피드-변형된 핵산 분자는 일반적으로 그러한 핵산 분자와 공유적으로 결합된 적어도 하나의 링커 및 각각의 링커와 공유적으로 결합된 적어도 하나의 링커를 더 포함한다. 아니면 그 대신, 리피드-변형된 핵산 분자는 본원에 정의된 적어도 하나의 핵산 분자 및 (링커없이) 핵산 분자와 공유적으로 결합된 적어도 하나의 (두 기능을 갖는) 리피드를 포함한다. 세 번째 대안에 따르면, 리피드-변형된 핵산 분자는 본원에 정의된 핵산 분자, 상기 핵산 분자와 공유적으로 결합된 적어도 하나의 링커, 및 각각의 링커와 공유적으로 결합된 적어도 하나의 리피드 그리고 또한 (링커 없이) 상기 핵산 분자와 공유적으로 결합된 적어도 하나의 (두 기능을 갖는) 리피드를 포함한다. 이와 관련하여 특히 바람직한 것은 리피드 변형은 선형의 독창적인 핵산 분자의 말단에 나타나는 것이다.
본 발명의 일 측면의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열, 특히 (m)RNA라면, 소위 "5'-CAP" 구조의 추가에 의해서 RNA가수분해효소(RNases)에 의한 분해에 대해서 안정화될 수 있다.
본 발명의 일 측면의 더 바람직한 다른 실시예에 따르면, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열은 적어도 10 시티딘(cytidines), 바람직하게는 적어도 20 시티딘, 더 바람직하게는 적어도 30 시티딘 서열(소위 "폴리(C) 서열"로 불리는)에 의해서 변형될 수 있다. 특히, 독창적인 핵산 서열은 일반적으로 약 10 내지 200 시티딘 뉴클레오티드, 바람직하게 약 10 내지 100 시티딘 뉴클레오티드, 더 바람직하게 약 10 내지 70 시티딘 뉴클레오티드 또는 더 바람직하게는 약 20 내지 50 또는 20 내지 30 시티딘 뉴클레오티드의 폴리(C) 서열을 포함하거나 코딩할 수 있다. 이러한 폴리(C) 서열은 바람직하게 본 발명의 일 측면에 따른 독창적인 핵산에 포함된 코딩 영역의 3'에 위치한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시예에서, 본원에서 정의된 상기 독창적인 핵산 서열의 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역의 G/C 함량(G/C content)은 변형되며, 특히, 비변형 코딩 영역(unmodified coding region)와 같은, 특히 야생형(wild type) 코딩 영역의 G/C 함량과 비교하여 특히 증가된다. 바람직하게 상기 코딩 영역의 암호화된 아미노산 서열은 특정 야생형 코딩 영역의 코딩 아미노산 서열과 비교하여 변형되지 않는다.
본원에 정의된 상기 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역의 G/C 함량의 변형은 번역되는 어떠한 mRNA 영역의 서열은 그 mRNA 의 효과적인 번역(translation)을 위해 중요하다는 사실에 근거한다. 따라서, 다양한 뉴클레오티드들의 조성 및 서열은 중요하다. 특히 증가된 G(구아노신)/C(시토신) 함량을 갖는 mRNA 서열은 증가된 A(아데노신)/U(우라실) 함량을 갖는 mRNA 서열보다 더욱 안정하다. 본 발명에 따르면, 번역된 아미노산 서열을 가지고 있으면서, 그들은 증가된 양의 G/C 뉴클레오티드를 포함하므로, 상기 코딩 영역의 코돈들(codons)은 그러므로 그것의 야생형 코딩 영역과 비교하여 다양하다. 몇몇의 코돈들이 어떤 것을 코딩하고, 같은 아미노산(소위 유전 코드의 변성(degeneration of the genetic code))을 코딩한다는 사실을 고려하면, 안정성을 위하여 가장 바람직한 코돈이 결정될 수 있다(소위 대체 코돈 사용(alternative codon usage).
본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역에 의해 암호화되어진 아미노산 서열에 따라서, 핵산 서열의 다양한 변형이 가능할 수 있다. 예를 들어 코딩 영역이 그것의 야생형 코딩 영역과 비교하여. 특출나게 G 또는 C 뉴클레오티드를 포함하는 코돈에 의해 암호화되는 아미노산의 경우에, 코돈의 변형이 필요하지 않다. 따라서, Pro (CCC 또는 CCG), Arg (CGC 또는 CGG), Ala (GCC 또는 GCG) 및 Gly (GGC 또는 GGG) 코돈은 A 또는 U가 존재하지 않기 때문에, 변형이 필요하지 않다.
대조적으로, A 및/또는 U 뉴클레오티드를 포함하는 코돈들은 같은 아미노산을 코딩하지만, A 및/또는 U를 포함하지 않는 다른 코돈들로 치환되어 변형되어질 수 있다. 예를 들어 다음과 같다:
Pro에 대한 코돈들은 CCU 또는 CCA 에서 CCC 또는 CCG로 변형될 수 있다;
Arg에 대한 코돈들은 CGU 또는 CGA 또는 AGA 또는 AGG 에서 CGC 또는 CGG로 변형될 수 있다;
Ala에 대한 코돈들은 GCU 또는 GCA 에서 GCC 또는 GCG로 변형될 수 있다;
Gly에 대한 코돈들은 GGU 또는 GGA 에서 GGC 또는 GGG로 변형될 수 있다.
다른 경우에, 비록 A 또는 U 뉴클레오티드들이 코돈에서 제거될 수 없을지라도, 더 낮은 A 및/또는 U 뉴클레오티드를 포함하는 코돈을 사용함으로써 A 및 U 함량을 낮추는 것이 가능하다. 예들은 다음과 같다:
Phe에 대한 코돈들은 UUU 에서 UUC으로 변형될 수 있다;
Leu에 대한 코돈들은 UUA, UUG, CUU 또는 CUA 에서 CUC 또는 CUG으로 변형될 수 있다;
Ser에 대한 코돈들은 UCU 또는 UCA 또는 AGU 에서 UCC, UCG 또는 AGC으로 변형될 수 있다;
Tyr에 대한 코돈들은 UAU 에서 UAC으로 변형될 수 있다;
Cys에 대한 코돈들은 UGU 에서 UGC으로 변형될 수 있다;
His 에 대한 코돈들은 CAU 에서 CAC으로 변형될 수 있다;
Gln 에 대한 코돈들은 CAA 에서 CAG으로 변형될 수 있다;
Ile 에 대한 코돈들은 AUU 또는 AUA 에서 AUC으로 변형될 수 있다;
Thr 에 대한 코돈들은 ACU 또는 ACA 에서 ACC 또는 ACG으로 변형될 수 있다;
Asn 에 대한 코돈들은 AAU 에서 AAC으로 변형될 수 있다;
Lys 에 대한 코돈들은 AAA 에서 AAG으로 변형될 수 있다;
Val에 대한 코돈들은 GUU 또는 GUA 에서 GUC 또는 GUG으로 변형될 수 있다;
Asp 에 대한 코돈들은 GAU 에서 GAC으로 변형될 수 있다;
Glu 에 대한 코돈들은 GAA 에서 GAG으로 변형될 수 있다;
종결 코돈(stop codon) UAA은 UAG 또는 UGA으로 변형될 수 있다.
반면에, Met (AUG) 및 Trp (UGG)에 대한 코돈의 경우에서, 서열 변화의 가능성은 없다. 상기 나열된 치환들은 개별적으로 또는 그것의 특정 야생형 코딩 영역(예를 들어, 본래의(original) 서열)과 비교하여, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역의 G/C 함량을 증가시키기 위한 모든 가능한 조합으로 사용되어질 수 있다. 따라서, 예를 들어 야생형 서열에서 나타나는 Thr 에 대한 모든 코돈은 ACC(또는 ACG)로 변형될 수 있다.
상기 문단에서는, mRNA에서 나타나는 코돈들을 보여준다. 그러므로 mRNA에서 나타나는 우리딘은 또한 특정 mRNA를 코딩하는 각각의 DNA 에서 티미딘으로 HSWO할 수 있다.
바람직하게, 본원에서 정의된 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역의 G/C 함량은 야생형 코딩 영역의 G/C 함량과 비교하여 적어도 7%, 더 바람직하게 적어도 15%, 특히 더 바람직하게는 20% 증가된다. 특정 실시예에 따라 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역에서 치환가능한 코돈들의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 더 바람직하게 적어도 70 %, 더더욱 바람직하게 적어도 80% 그리고 가장 바람직하게 적어도 90%, 95% 또는 심지어 100% 가 치환됨에 따라, 상기 코딩 영역의 G/C 함량이 증가된다.
이와 관련하여, 야생형 코딩 영역과 비교하여, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역의 G/C 함량을 최대치로(즉, 치환가능한 코돈의 100%) 증가시키는 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 병원균 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역의 더 바람직한 변형은, 번역 효율성(translation efficiency)은 또한 세포내에서 tRNAs의 다른 발생 빈도(different frequency in the occurrence)에 의해서 결정된다는 발견에 근거한다. 따라서, 만약 소위 "희귀한 코돈(rare codons)"이 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역에 존재한다면, 증가된 함량에서, 대응하는 변형된 핵산 서열은 상대적으로 "빈번한(frequent)" tRNAs를 코딩하는 코돈이 존재하는 경우보다 분명히 더 적게 번역된다.
이와 관련하여 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역이 바람직하게 대응하는 야생형 코딩 영역과 비교하여 변형되기에 세포내에서 상대적으로 희귀한 tRNA를 코딩하는 적어도 하나의 야생형 서열의 코돈은 세포내에서 상대적으로 빈번하게 존재하고, 상대적으로 희귀한 tRNA와 같은 아미노산을 운반하는 tRNA 를 코딩하는 코돈으로 교환된다. 이러한 변형에 의하여, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역은 변형되기에, 빈번하게 나타나는 tRNAs이 이용가능하게 하는 코돈들이 삽입되어진다. 다른 말로, 본 발명에 따르면, 이러한 변형에 의하여 세포 내에서 상대적으로 드물게 나타나는 tRNA 를 코딩하는 야생형 코딩 영역의 모든 코돈들은 각각 상대적으로 세포내에서 빈번하게 존재하면서 상대적으로 드물게 나타나는 tRNA와 같은 아미노산을 운반하는 tRNA 를 코딩하는 코돈으로 교체될 수 있다.
어떤 tRNAs 가 상대적으로 세포내에서 빈번하게 나타나고, 대조적으로 어떤 것은 상대적으로 드물게 나타난다는 것은 업계의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다; Akashi, Curr. Opin. Genet. Dev. 2001, 11(6): 660-666. 예를 들어 (사람) 세포 내에서 가장 빈번히 발생하는 tRNA를 사용하는 Gly 코돈과 같이, 특정 아미노산을 위해 가장 빈번히 발생하는 tRNA를 사용하는 코돈들이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, 핵산 서열의 코딩 영역에 의해 암호화되는 펩타이드 또는 단백질의 아미노산 서열의 변형없이 "빈번한" 코돈을 갖는, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 코딩 영역에서, 증가된, 특히 최대치로 증가된, 계속적인 (sequential) G/C 함량에 연결되는 것이 바람직하다. 이러한 바라직한 실시예는 본원에 정의된 특히 효율적으로 번역되고 안정화된(변형된) 독창적인 핵산 서열의 지원(provision)이 가능하게 한다.
본 발명의 일 측면의 다른 바람직한 실시예에 따르면, 본원에 정의된 상기 독창적인 핵산 서열은 바람직하게 추가적으로 적어도 하나의 5' 및/또는 3' 안정화 서열(stabilizing sequence)을 가진다. 상기 5' 및/또는 3' 비번역 영역에서 이러한 안정화 서열은 핵산의, 특히 세포질(cytosol) 내에서 mRNA 의 반감기(half-life)증가 효과를 가진다. 이러한 안정화 서열은 바이러스, 박테리아 및 진핵생물들에서 나타나는 자연적으로 발생된 서열들과 100% 동일한 서열을 가질 수 있으나 부분적으로 또는 완전히 합성될 수도 있다. 예를 들어, 호모 사피엔스(Homo sapiens) 또는 제노푸스 래비스(Xenopus laevis)로 부터 유래한, (알파-)글로빈 유전자의 비번역 서열(UTR)은 안정화된 핵산을 위하여 본 발명에서 사용될 수 있는 안정화 서열의 예로써 언급될 수 있다. 안정화 서열의 다른 예는 (알파-)글로빈, 타입(I)-콜라겐, 15-리폭시게나아제(lipoxygenase) 또는 티로신 수산화효소(tyrosine hydroxylase) (cf. Holcik et al ., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 2410 to 2414)를 코딩하는, 매우 안정한 RNAs의 3'-UTRs에 포함된 일반식 (C/U)CCANxCCC(U/A)PyxUC(C/U)CC (SEQ ID NO: 55)을 가진다. 그러한 안정화 서열은 물론 개별적으로 또는 서로 조합하여 이용될 수 있고 또한 기술분야에서 통상의 기술자에게 알려진 다른 안정화 서열들과 조합하여 이용될 수 있다. 이와 관련하여 특히 바람직하게 알파 글로빈 유전자의 3' UTR 서열은 본 발명의 일 측면에 따른 독창적인 핵산 서열에 포함된 병원균 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역의 3'에 위치한다.
염기들의 치환, 부가 또는 삭제는 잘 알려진 위치 선택적 돌연변이(site directed mutagenesis)에 의한 또는 올리고뉴클레오티드 결찰(oligonucleotide ligation) 전략(see e.g. Maniatis et al ., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd ed., Cold Spring Harbor, NY, 2001)로, 핵산 서열의 준비를 위한 DNA 매트릭스(matrix)를 이용하여 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열로 수행된다.
상기 변형들 중 어느 것이라도 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열에 적용될 수 있고 본 발명과 관련되어 사용되는 어떠한 핵산에든지 적용될수 있고 적절하고 필요하다면, 변형들을 조합하였을 때, 각각의 다른 핵산들을 방해하지 않는다면, 각가을 조합할수도 있다. 본 발명의 통상적인 기술자들은 선택에 따라 적절하게 수행할 수 있다.
본원에 정의된 본 발명에 따라 사용된 핵산 서열은 예를 들어, in vitro 전사 반응(transcription reactions)와 같은 in vitro 방법들, 또는 박테리아 내에서 DNA 플라스미드의 in vivo 증식(propagation)과 같은, in vivo 반응들 뿐만 아니라, 예를 들어 고체 상 합성(solid phase synthesis)과 같은 합성 방법들을 포함하여, 업계에서 잘 알려져 있는 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
그러한 과정에서, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의 제조를 위하여, 특히 상기 핵산 서열이 mRNA 의 형태라면, 대응하는 DNA 분자는 시험관 내(in vitro)에서 전사될 수 있다. 이러한 DNA 매트릭스는, 준비될 수 있는 핵산 분자, 예를 들어 mRNA를 위한 목적으로 하는 뉴클레오티드 서열에 의해 뒤따르는, 시험관 내 전사를 위한, 적절한 프로모터, 예를 들어 T7 또는 SP6 프로모터를 포함하며 시험관내 전사를 위한 종결 신호(termination signal)를 포함한다. 적어도 하나의 관심있는 RNA 매트릭스를 형성하는 DNA 분자는 박테리아에서 복제될 수 있는 플라스미드의 부분으로써 fermentative 증식 및 뒤따르는 분리(isolation)에 의해서 준비될 수 있다. 본 발명에 적합한 것으로 언급될 수 있는 플라스미드는 예를 들어 플라스미드 pT7Ts (GenBank accession number U26404; Lai et al ., Development 1995, 121: 2349 to 2360), 예를 들어,pGEM®1 (GenBank accession number X65300; from Promega)와 같은 pGEM®시리즈 및 pSP64 (GenBank accession number X65327)이며; (Mezei and Storts, Purification of PCR Products, in: Griffin and Griffin(ed.), PCR Technology: Current Innovation, CRC Press, Boca Raton, FL, 2001)이 있다.
이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질 또는 펩타이드 뿐만 아니라 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열은 그러한 서열들의 절편 또는 변이체를 포함할 수 있다. 그러한 절편 또는 변이체들은 적어도 하나의 핵산 분자에 의해 암호화되어진다면, 핵산 수준 또는 아미노산 수준 모두에서, 상기 언급된 핵산 중 하나와 또는, 단백질 또는 펩타이드 서열 중 하나와 전체 야생형 서열의 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 바람직하게는 적어도 70%, 더 바람직하게는 적어도 80%, 마찬가지로 더 바람직하게 적어도 85%, 더더욱 바람직하게 90% 및 가장 바람직하게는 적어도 95% 또는 97%, 98% 또는 99%, 서열 상동성을 갖는 서열을 포함할 수 있다.
본 발명과 관련하여 단백질 또는 펩타이드(예를 들어, 본원에 정의되어진 독창적인 핵산 서열에 의해 암호화되어진)의 "절편(fragment)"은 그것의 아미노산 서열(또는 그것의 암호화된 핵산 분자)에 관련하여, 본래의(native)단백질(또는 이의 암호화된 핵산 분자)의 아미노산 서열과 비교하여 N-말단의(N-terminally), C-말단의(C-terminally) 및/또는 내부순차적으로(intrasequentially) 절단된/짧아진 본원에 정의된 단백질 또는 펩타이드의 서열을 포함할 수 있다. 그러한 절단은 따라서 아미노산 수준 또는 대응하여 상기 핵산 수준에서 일어날 수 있다. 본원에 정의된 그러한 절편에 관련한 서열 상동성은 본원에 정의된 전체 단백질 또는 펩타이드에서 고려될 수 있으며 또는 단백질 또는 펩타이드의 전체(코딩)핵산 분자에서 고려될 수 있다. 마찬가지로, 본 발명과 관련된 핵산의 "절편"은 본원에 정의된 핵산의 서열을 포함할 수 있고, 이 핵산 서열은 본래의(native) 핵산 분자의 핵산 분자와 비교하여 5'-, 3'- 및/또는 내부 순차적으로 절단된/짧아진 핵산 분자이다. 본원에 정의된 절편과 관련하여 서열 상동성은 본원에 정의된 전체 핵산에 관해 고려될 수 있으며 바람직한 서열 상동성 수준은 여기에 나타내었다. 절편들은 동일한 생물학적 기능 또는 특정 활성을 가진다. 또는 예를 들어 그것의 특정 항원적 특성(antigenic property)과 같은 전장(full-length) 천연의(native) 펩타이드 또는 단백질과 비교하여, (유기체의 B-세포 반응의 정량과 같은, 적절한 기능성 분석에서 측정되어지는 바와 같이) 활성이 천연의 전장 단백질의 적어도 50%, 더 바람직하게 적어도 70%, 더 바람직하게 적어도 90 % 를 유지한다. 따라서, 바람직한 실시예에서, "절편"은 본원에 기재된 면역 시스템에서 항원적 특성을 발휘하는 전장 항원성 단백질의 부분이다.
본 발명과 관련된 단백질 또는 펩타이드의 절편들(예를 들어 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열에 의해 암호화된)은 그러므로 본원에 정의된 단백질 또는 펩타이드의 서열을 포함할 수 있으며, 이들은 약 6 내지 약 20 또는 심지어 더 많은 아미노산 길이를 가지는데, 예를 들어 MHC class I 분자에 의해 가공되어지고 제시되는 절편들, 바람직하게 이들 절편은 약 8 내지 약 10 아미노산 길이, 예를 들어 8, 9, 또는 10, (또는 심지어 6, 7, 11, 또는 12 아미노산)을 가지고, 또는 MHC class II 분자에 의해 가공되고 제시되는 절편들, 바람직하게 이들 절편은 약 13 또 그 이상의 아미노산들, 예를 들어, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 심지어 더 많은 아미노산들 길이를 갖는다. 여기서 이러한 절편들은 아미노산 서열의 어떠한 부분으로부터든지 선택될 수 있다. 이러한 절편들은 일반적으로 펩타이드 절편과 MHC 분자로 이루어진 복합체 형태에서 T-세포에 의해 인식되어진다. 즉, 상기 절편들은 일반적으로 그들의 본래의(native) 형태에서 인식되지 않는다. 본원에 정의된 단백질들 또는 펩타이드들의 절편들은 이들 단백질 또는 펩타이드의 적어도 하나의 에피토프(epitope)를 포함할 수 있다. 게다가 또한 세포외부(extracellular) 도메인, 세포 내부(intracellular) 도메인 또는 막관통(transmembrane) 도메인과 같은, 단백질의 도메인들 및 짧아지거나 절단된 단백질의 버전은 단백질의 절편을 포함하는 것으로 이해되어질 수 있다.
본원에 정의된 단백질 또는 펩타이드의 절편들(예를 들어 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열에 의해 암호화되어진)은, 또한 이들의 단백질 또는 펩타이드들의 에피토프를 포함할 수 있다. 본 발명과 관련하여 단백질들의 T 세포 에피토프 또는 부분들은 바람직하게 약 6 내지 약 20 또는 더 많은 아미노산 길이를 갖는 절편들을 포함할 수 있는데, 예를 들어 MHC class I 분자에 의해 가공되어지고 제시되는 절편들, 바람직하게 이들 절편은 약 8 내지 약 10 아미노산 길이, 예를 들어 8, 9, 또는 10, (또는 심지어 6, 7, 11, 또는 12 아미노산)을 가지고, 또는 MHC class II 분자에 의해 가공되고 제시되는 절편들, 바람직하게 이들 절편은 약 13 또 그 이상의 아미노산들, 예를 들어, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 심지어 더 많은 아미노산들 길이를 갖는다. 여기서 이러한 절편들은 아미노산 서열의 어떠한 부분으로부터든지 선택될 수 있다. 이러한 절편들은 일반적으로 펩타이드 절편과 MHC 분자로 이루어진 복합체 형태에서 T-세포에 의해 인식되어지며, 즉, 상기 절편들은 일반적으로 그들의 본래의 형태로 인식되어지지 않는다.
B 세포 에피토프는 일반적으로 본원에 정의되어진 (본래의) 단백질 또는 페타이드 항원들의 외부 표면에 위치한 절편들이다. 바람직하게는 항체들에 의해 인식되어질 수 있는, 즉, 그들의 본래의 형태에서, 5 내지 15 아미노산, 더 바람직하게 5 내지 12 아미노산, 더욱 더 바람직하게는 6 내지 9 아미노산을 갖는 절편이다.
단백질 또는 펩타이드의 에피토프들은 단백질 또는 펩타이드의 본원에 언급된 변이체들 중 어떤 것으로부터든 선택될 수 있다. 이와 관련하여, 항원 결정기(antigenic determinants)는 본원에 정의된 단백질 또는 펩타이드의 아미노산 서열에서 불연속적인 단백질 또는 펩타이드의 세그먼트들(segments)로 구성되는 입체형태의(conformational) 또는 불연속적인(discontinuous) 에피토프일 수 있지만, 단일 폴리펩타이드 체인으로 구성되는 삼차원적 구조 또는 연속적 도는 선형 에피토프로 모일 수 있다.
본 발명과 관련하여 본원에 정의된 단백질 또는 펩타이드의 "변이체(variants)"는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열에 의해 암호화될 수 있다. 그렇게 함으로써, 하나 또는 그 이상이 치환, 삽입 및/또는 제거된 아미노산(들)과 같이, 하나 또는 그 이상의 돌연변이(mutation(s))((2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 그 이상)에서 본래의 서열과 다른 아미노산 서열을 갖는, 단백질 또는 펩타이드는 만들어질 수 있다. 전장 단백질 서열을 고려하여 "변이체"의 바람직한 수준의 서열 상동성은 일반적으로 본원에 나타내진 바와 같다. 바람직하게 이러한 절편 및/또는 변이체는 동일한 생물학적 기능 또는 특정 활성을 가진다. 또는 예를 들어 그것의 특정 항원적 특성(antigenic property)과 같은 전장(full-length) 본래의(native) 펩타이드 또는 단백질과 비교하여, (유기체의 B-세포 반응의 정량과 같은, 적절한 기능성 분석에서 측정되어지는 바와 같이) 활성이 천연의 전장 단백질의 적어도 50%, 더 바람직하게 적어도 70%, 더 바람직하게 적어도 90 % 를 유지한다. 따라서, 적절한 실시예에서, "변이체"는 본원에 정의되어진 바와 같이 면역 시스템에서 항원적 특성을 표출하는, 전장 항원 단백질의 이형(variant)이다.
본 발명과 관련하여 본원에 정의된 단백질 또는 펩타이드의 "변이체"(예를 들어, 본원에 정의되어진 핵산에 의해 암호화되어진 바와 같이)는 그들의 본래의, 즉 비-변이된 생리적학적, 서열과 비교하여 보존성 아미노산 치환(들)을 포함할 수 있다. 그들의 암호화된 뉴클레오티드 서열뿐만 아니라, 특히 본원에 정의된 용어 변이체라 함은 아미노산 서열들도 포함된다. 동일한 군으로부터 기원하는 아미노산들이 상호 간에 교환되는 치환들은 보존적 치환이라고 칭하여진다. 특히 이와 같은 변이체로서는 지방족 측쇄, 양 하전 또는 음 하전 측쇄를 가지거나, 측쇄 또는 아미노산 내 방향족 기를 가지거나, 수소 결합으로 도입될 수 있는 측쇄, 예를 들어 하이드록실 작용기를 가지는 측쇄를 가지는 아미노산이 있다. 이는 곧, 예를 들어 극성 측쇄를 가지는 아미노산은, 유사하게 극성 측쇄를 가지는 또 다른 아미노산으로 치환된다는 것을 의미하는데, 예를 들어 소수성 측쇄를 특징으로 하는 아미노산은 유사하게 소수성 측쇄를 가지는 아미노산으로 치환된다[예를 들어 세린(트레오닌)은 트레오닌(세린)으로, 또는 루신(이소루신)은 이소루신(루신)으로 치환됨]. 삽입 및 치환은 특히 3차원 구조를 변형시키지 않거나, 결합 영역에 영향을 주지 않는 서열 위치들에서 일어날 수 있다. 삽입(들) 또는 결실(들)에 의한 3차원 구조 변형은, 예를 들어 CD 스펙트럼(원편광 2색성 스펙트럼)을 이용하여 용이하게 확인될 수 있다[Urry, 1985, Absorption, Circular Dichroism and ORD of Polypeptides, in: Modern Physical Methods in Biochemistry, Neuberger et al.(ed.), Elsevier, Amsterdam].
뿐만 아니라, 본원에 정의된 것으로서, 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 핵산 서열에 의해 암호화될 수 있는 단백질들 또는 펩티드들의 변이체들은 또한 이와 같은 서열들을 포함할 수도 있는데, 이 경우, 핵산의 뉴클레오티드는 단백질 또는 펩티드의 아미노산 서열 각각의 변형 없이 유전자 암호의 축퇴성(degeneration)에 따라서 치환되는데, 다시 말해서 아미노산 서열 또는 적어도 이의 일부는 상기와 같은 의미에서 하나 이상의 돌연 변이(들)에 의해 원래 서열과 상이할 수 없다는 것이다.
2개의 서열들, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은 핵산 서열들 또는 아미노산 서열들, 바람직하게 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 핵산 서열에 의해 암호화된 아미노산 서열들 또는 아미노산 서열들 자체가 동일한 정도(백분율)를 측정하기 위해서, 서열들은 추후 상호 간 비교를 위해 배열될 수 있다. 그러므로, 예를 들어 제1서열의 위치는, 제2서열의 대응하는 위치와 비교될 수 있다. 만약 제1서열 내의 위치가 제2서열 내 해당 위치에 있는 구성 성분과 동일한 구성 성분이 차지하고 있다면, 이 위치에서 상기 두 서열은 동일하다. 만약 이와 같지 않다면, 상기 서열들은 이 위치에서 서로 다르다. 만약 제1서열과 비교하여 제2서열 내에 삽입이 일어난다면, 갭(gap)은 제1 서열에 삽입될 수 있고, 이로써 추가의 배열이 진행될 수 있다. 만일 제1 서열에 비하여 제2 서열 내에 결실이 일어난다면, 갭은 제2 서열에 삽입될 수 있고, 이로써 추가의 배열이 진행될 수 있다. 그 다음, 2개의 서열들이 동일할 퍼센트는, 동일한 위치들의 갯 수를, 하나의 서열에만 존재하는 위치들을 포함하는 위치들의 총 수로 나눈 함수이다. 2개의 서열들이 동일할 퍼센트는 수학적 알고리즘을 사용하여 산정될 수 있다. 이때 사용될 수 있는 수학적 알고리즘의 바람직하되 제한적이지 않은 예로서는 문헌[Karlin et al.(1993), PNAS USA, 90:5873-5877 or Altschul et al.(1997), Nucleic Acids Res., 25:3389-3402]에 개시되어 있는 알고리즘이 있다. 이러한 알고리즘은 BLAST 프로그램에 통합되어 있다. 본 발명의 서열들과 어느 정도 동일한 서열들이 이 프로그램에 의해 확인될 수 있다.
본원에 정의된 독창적인 핵산 서열은 펩타이드 또는 단백질의 유도체를 암호화할 수 있다. 그러한 펩타이드 또는 단백질의 유도체는 상기 펩타이드 또는 단백질과 같은, 다른 분자에서 유래된 분자이다. "유도체(derivative)"는 일반적으로 천연 펩타이드 또는 단백질의 전장 서열과 추가적인 서열 특징들을, 예를 들어 N-말단 또는 C-말단에, 포함하며, 이들은 천연의 전장 펩타이드/단백질에 추가적인 기능을 발휘할 수 있다. 또한 이러한 유도체들은 전장 천연 펩티드 또는 단백질에 비하여, (예를 들어 그것의 특정 항원 특성) 동일한 생물학적 기능 또는 특정 활성을 가지거나, 아니면 적어도 천연 야생형 전장 단백질 활성의 50% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 더더욱 바람직하게는 90% 이상(적절한 기능성 분석법으로 측정된)을 보유한다. 따라서, 펩타이드 또는 단백질의 "유도체"는 또한, 예를 들어 2개 이상의 생물학적 기능을 융합 펩타이드/단백질에 부여하는, 별개의 펩타이드/단백질에 융합된 천연 전장 단백질(또는 이의 변이체/단편) 또는 본 발명에서 사용된 펩타이드 또는 단백질을 포함하는 (키메라) 융합 펩타이드/단백질을 포함하기도 한다. 예를 들어 융합은 표지, 예를 들어 에피토프, 예를 들어 FLAG 에피토프 또는 V5 에피토프 또는 HA 에피토프를 포함할 수 있다. 예를 들어 에피토프는 FLAG 에피토프이다. 이러한 태그는, 예를 들어 융합 단백질을 정제하는데 유용하다.
이와 같은 내용에 있어서, 단백질 또는 펩티드의 "변이체"의, 이 단백질 또는 펩티드의 아미노산 10, 20, 30, 50, 75 또는 100개로 이루어진 구획에 대한 아미노산 동일성은 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상일 수 있다. 이와 유사하게, 핵산 서열의 "변이체" 또는 특히 "절편"은 통상적으로 천연 발생적인 전장 서열을 일컫는, 그러한 핵산 서열의 뉴클레오티드 10, 20, 30, 50, 75 또는 100개로 이루어진 구획에 대한 뉴클레오티드 동일성은 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99% 이상일 수 있다. 일반적으로 "절편"의 경우 서열 상동성은, 이 서열 상동성을 최고 수준으로 나타내는 전장 단백질의 일부(절편과 동일한 길이를 가지는 부분을 반영함)가 차지하는 만큼의 (절편의) 길이에 걸친 절편을 대상으로 측정된다.
본 발명의 일 측면의 더 바람직한 실시예에서 독창적인 핵산 서열은 상기 독창적인 핵산 서열의 형질주입(transfection) 효율 및/또는 면역촉진 특성(immunostimulatory properties)을 증가시키는 비히클(vehicle), 형질주입(transfection) 또는 착화제(complexation agent)와 관련되어 있다. 특히 형질주입 효율을 증가시키는데 적절한 본 발명과 관련된 바람직한 제제는 프로타민(protamine), 뉴클레오린(nucleoline), 스퍼민(spermine) 또는 스퍼미딘(spermidine)을 포함하는, 양이온 또는 다중양이온 화합물, 또는 폴리-L-리신 (PLL), 기본적인 폴리펩타이드, 올리고 또는 폴리-아르기닌, HIV-결합 펩타이드를 포함하는 세포 투과 펩타이드(cell penetrating peptides (CPPs)), HIV-1 Tat (HIV), Tat-유도 펩타이드, 페네트라틴(Penetratin), VP22 유도 또는 유사 펩타이드, HSV, VP22 (헤르페스(Herpes simplex)), MAP, KALA 또는 단백질 변환 도메인(PTDs), PpT620, 프롤린-풍부 펩타이드, 아르기닌-풍부 펩타이드, 리신-풍부 펩타이드, MPG 펩타이드, Pep-1, L-올리고머, 칼시토닌 펩타이드(Calcitonin peptide(s)), 안테나페디아-유도 펩타이드(Antennapedia-derived peptides) (특히, Drosophila antennapedia 로 부터 유래된), pAntp, pIsl, FGF, 락토페린(Lactoferrin) 트랜스포르탄(Transportan), Buforin-2, Bac715-24, SynB, SynB(1), pVEC, hCT-유도 펩타이드, SAP 또는 히스톤(histones)과 같은 다른 양이온 펩타이드 또는 단백질이다. 추가적으로, 바람직한 양이온 또는 다중양이온 단백질 또는 펩타이드는 다음의 전체 식을 갖는 다음의 단백질 또는 펩타이드로부터 선택될 수 있다: (Arg)l;(Lys)m;(His)n;(Orn)o;(Xaa)x에서, 만약 Arg, Lys, His 및 Orn의 전체 함량이 올리고펩타이드의 전체 아미노산의 적어도 50%를 나타낸다면, 상기 l + m + n +o + x = 8-15, 이고 l, m, n 또는 o 은 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15로부터 선택된 어떤 숫자일 수 있으며; 그리고 Xaa는 Arg, Lys, His 또는 Orn를 제외한 천연의(=자연적으로 발생한) 또는 비-천연의 아미노산으로부터 선택된 어떤 아미노산일 수 있고; 그리고 만약 Xaa의 전체 함량이 올리고펩타이드의 전체 아미노산의 50%를 초과하지 않는다며, x는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된 어떤 숫자일 수 있다. 특히 본 발명과 관련하여 바람직한 양이온 펩타이드는 예를 들어, Arg7, Arg8, Arg9, H3R9, R9H3, H3R9H3, YSSR9SSY, (RKH)4, Y(RKH)2R, 등이다. 형질주입 제제로 사용될 수 있는 더 바람직한 양이온 또는 다중양이온 화합물은 예를 들어 키토산과 같은 다당류, 폴리브레(polybrene), 폴리에틸렌이민(polyethyleneimine (PEI))과 같은 양이온성 고분자, DOTMA: [1-(2,3-sioleyloxy)propyl)]-N,N,N-트리메틸암모늄 클로라이드(trimethylammonium chloride), DMRIE, 다이(di)-C14-아미딘(amidine), DOTIM, SAINT, DC-Chol, BGTC, CTAP, DOPC, DODAP, DOPE: 디올레일 포스파티딜에탄올-아민(Dioleyl phosphatidylethanol-amine), DOSPA, DODAB, DOIC, DMEPC, DOGS: 다이옥타데실아미도글리실스퍼민(Dioctadecylamidoglicylspermin), DIMRI: 디미리스토-옥시프로필 다이메틸 하이드록시에틸 암모늄 브로마이드(Dimyristo-oxypropyl dimethyl hydroxyethyl ammonium bromide), DOTAP: 다이오레오일옥시-3-(트리메틸암모니오)프로판(dioleoyloxy-3-(trimethylammonio)propane), DC-6-14: O,O-다이테트라데카노일-N-(α-트리메틸암모니오아세틸)다이에탄올아민 클로라이드(O,O-ditetradecanoyl-N-(a-trimethylammonioacetyl)diethanolamine chloride), CLIP1: rac-[(2,3-다이옥타데실옥시프로필)(2-하이드록시에틸)]-다이메틸암모니움 클로라이드(rac-[(2,3-dioctadecyloxypropyl)(2-hydroxyethyl)]-dimethylammonium chloride), CLIP6: rac-[2(2,3-다이헥사데실옥시프로필-옥시메틸옥시)에틸]트리메틸암모니움(rac-[2(2,3-dihexadecyloxypropyl-oxymethyloxy)ethyl]trimethylammonium), CLIP9: rac-[2(2,3-다이헥사데실옥시프로필-옥시숙시닐옥시)에틸]-트리메틸암모니움(rac-[2(2,3-dihexadecyloxypropyl-oxysuccinyloxy)ethyl]-trimethylammonium), 올리고펙타민과 같은 양이온성 리피드 또는 β-아미노산-고분자 또는 리버스 폴리아미드(reversed polyamides) 등과 같은 변형된 폴리아미노산, PVP (폴리(N-에틸-4-비닐피리디늄 브로마이드) 등과 같은 변형된 폴리에틸렌, pDMAEMA (폴리(다이메틸아미노에틸 메틸아크릴레이트(methylaminoethyl methylacrylate))) 등과 같은 변형된 아크릴레이트, pAMAM (폴리(아미도아민)) 등과 같은 변형된 아미도아민, 다이아민 말단 변형된 1,4 부탄 다이아크릴레이트-코-5-1-펜탄올(1,4-butanediol diacrylate-co-5-amino-1-pentanol) 고분자 등과 같은 변형된 폴리베타아미노에스터(polybetaaminoester (PBAE)), 폴리프로필아민 덴드리머(polypropylamine dendrimers) 또는 덴드리머 기반 pAMAM 등과 같은 덴드리머(dendrimers), PEI: 폴리(에틸렌이민), 폴리(프로필렌이민) 등과 같은 폴리이민(들), 폴리알릴아민(polyallylamine), 사이클로덱스트린(cyclodextrin) 기반 중합체, 덱스트란(dextran) 기반 중합체, 키토산 등과 같은 당류 백본(backbone) 기반 중합체, PMOXA-PDMS 코폴리머 등과 같은 실란(silan) 백본 기반 중합체, 하나 또는 더 많은 양이온 블럭(예를 들어, 상기 언급된 양이온 중합체로부터 선택된) 및 하나 또는 더 많은 친수성 또는 소수성 블럭(폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycole)과 같은)의 조합으로 이루어진 블럭고분자(blockpolymers); 등과 같은 양이온 또는 다중양이온 고분자를 포함할 수 있다.
이와 관련하여 특히 바람직한 것은 상기 독창적인 핵산은, 양이온성(cationic) 또는 다양이온성(polycationic) 화합물과, 바람직하게는 양이온성 단백질 또는 펩타이드와 적어도 부분적으로 착화되어진다. 부분적이라는 의미는 상기 독창적인 핵산의 일부만이 양이온성 또는 다양이온성 화합물과 착화되고 상기 독창적인 핵산의 나머지는 착화되지 않은 형태로 있는 것이다("유리(free)"). 바람직하게 착화된 핵산과 유리 핵산의 비율은 약 5:1 (w/w) 내지 약 1:10 (w/w)의 범위, 더 바람직하게는 약 4:1 (w/w) 내지 약 1:8 (w/w)의 범위, 더더욱 바람직하게는 약 3:1 (w/w) 내지 약 1:5 (w/w) 또는 1:3 (w/w)의 범위에서 선택되며, 가장 바람직하게는 착화된 핵산과 유리 핵산의 비율은 약 1:1 (w/w)의 비율로부터 선택된다.
바람직한 것은 본 발명의 핵산 서열은 착화되지 않은(naked) 형태 또는, 예를 들어 화학적 구조가 무엇이든 이들의 다양이온성 화합물들, 바람직하게 다양이온성 (폴리)펩타이드 또는 합성된 다양이온성 화합물들에 의해서 착화된 형태로 제공된다. 바람직하게, 상기 핵산 서열은 패키징 세포(packaging cell)와 함께 제공되지 않는다.
다른 측면에서 본 발명은 복수개의 또는 하나 이상의, 바람직하게 2 내지 10, 더 바람직하게 2 내지 5, 가장 바람직하게 2 내지 4의, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트(kit of parts)를 제공한다. 이러한 독창적인 조성물은 바람직하게 다른 종류의 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하는, 바람직하게 다른 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 하나 이상의 독창적인 핵산 서열을 포함한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 예를 들어, a) 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 복수개의 독창적인 핵산 서열을 포함하는 독창적인 조성물을 준비하는 단계, b) 발현 시스템, 예를 들어, 무세포 발현계(cell-free expression system), 세포(예를 들어, 숙주 세포 또는 체세포 발현), 조직 또는 유기체와 같은 발현 시스템에 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 복수개의 독창적인 핵산 서열을 포함하는 독창적인 조성물을 이용(applying)하거나 투여(administering)하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 실험실 용으로, 연구를 위해, 진단, 펩타이드 또는 단백질의 상업적 생산 및/또는 치료 목적을 위해 적용될 수 있다. 이와 관련하여, 일반적으로 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 복수개를 포함하는 독창적인 조성물을 준비한 후에, 예를 들어, 착화되지 않은 형태로 또는 착화된 형태로 또는 본원에 정의된 약학적 조성물 또는 백신으로써, 바람직하게는 형질주입을 통하여 또는 본원에 정의된 투여 방식들 중 어떤 것이든지 사용하여 일반적으로 무세포 발현계, 세포(예를 들어 숙주 세포 또는 체세포 발현과 같은), 조직 또는 유기체에 적용하거나 또는 투여된다. 상기 방법은 시험관 내, 생체 내 또는 생체 밖에서 수행될 수 있다. 게다가 상기 방법은 특정 질병, 트기 감염성 질환의 치료에, 바람직하게는 본원에 정의된 질병들의 치료와 관련하여 수행될 수 있다.
이와 관련하여, 시험관 내는 유기체 바깥의 배지에서 세포내로 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 복수개를 포함하는 독창적인 조성물의 형질주입(transfection) 또는 형질전환(transduction)으로 본원에서 정의되며; 생체 내는 전체 유기체 또는 개체에 독창적인 핵산 서열 또는 독창적인 조성물의 적용에 의해서 세포 안으로 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 복수개를 포함하는 독창적인 조성물의 형질주입 또는 형질전환으로 본원에서 정의되며 그리고 생체 밖은 유기체 또는 개체의 바깥에서 세포 안으로 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 복수개를 포함하는 독창적인 조성물의 형질주입 또는 형질전환 및 뒤이어 유기체 또는 개체에 형질주입된 세포의 적용으로 본원에 정의된다.
마찬가지로, 다른 측면에 따르면, 본 발명은 무세포 발현계, 세포(예를 들어 숙주 세포 또는 체세포 발현과 같은), 조직 또는 유기체에 예를 들어, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 복수개를 포함하는 독창적인 조성물을 적용하거나 또는 투여함으로써 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키기 위하여, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 복수개를 포함하는 독창적인 조성물의 용도를 또한 제공하며, 바람직하게는 진단 또는 치료 목적을 위한 용도를 제공한다. 상기 용도는 실험실 용으로, 연구를 위해, 진단, 펩타이드 또는 단백질의 상업적 생산 및/또는 치료 목적을 위해 적용될 수 있다. 이와 관련하여, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 복수개를 포함하는 독창적인 조성물을 준비한 이후, 일반적으로 무세포 발현계, 세포(예를 들어 숙주 세포 또는 체세포 발현과 같은), 조직 또는 유기체에 적용 또는 투여되며, 바람직하게는 착화되지 않은 형태로 또는 본원에 정의된 약학적 조성물 또는 백신으로써, 바람직하게는 형질주입을 통하여 또는 본원에 정의된 투여 방식들 중 어떤 것이든지 사용하여 일반적으로 무세포 발현계, 세포(예를 들어 숙주 세포 또는 체세포 발현과 같은), 조직 또는 유기체에 적용하거나 또는 투여된다. 상기 용도는 시험관 내, 생체 내 또는 생체 밖에서 수행될 수 있다. 게다가 상기 방법은 특정 질병, 특히 감염증의 치료에, 바람직하게는 본원에 정의된 질병들의 치료와 관련하여 수행될 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 또한 본 발명의 일 측면에 따른 독창적인 핵산 서열 또는 발현 벡터 또는 플라스미드를 포함하는 독창적인 발현 시스템과 관련된다. 이와 관련하여 발현 시스템은 무세포 발현계(예를 들어 시험관 내 전사/번역 시스템), 세포의 발현 시스템(예를 들어, CHO 세포와 같은 포유류 세포, 곤충 세포, 효모 세포, E.coli와 같은 박테리아성 세포) 또는 펩타이드 또는 단백질의 발현을 위해 이용되는 유기체(예를 들어, 식물 또는 소(cows)와 같은 동물들).
추가적으로, 다른 측면에 따르면, 본 발명은 또한 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현 수준 증가를 위한 약학적 조성물의 제조를 위한, 예를 들어 본원에 정의된 감염증의 치료를 위한, 바람직하게는 본원에서 정의한, 감염증의 치료를 위한 것이며, 예를 들어 세포(예를 들어 숙주 세포 또는 체세포 발현), 조직 또는 유기체에 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 복수개를 포함하는 독창적인 조성물을 적용 또는 투여하기 위해, 바람직하게는 착화되지 않은 형태 또는 착화된 형태로 또는 본원에 정의된 약학적 조성물 또는 백신으로써, 더바람직하게는 본원에 정의된 투여 방식 중 어떤 것이든지 이용한 본원에 정의된 독창적인 핵산 또는 복수개의 독창적인 핵산 서열(이것은 일반적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상 또는 10 이상을 의미하며, 예를 들어 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 5 개의 핵산을 의미한다)을 포함하는 독창적인 조성물의 용도와 관련된다.
따라서, 특히 바람직한 측면에서, 본 발명은 또한 본원에 정의된 독창적인 핵산 또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 복수개를 포함하는 독창적인 조성물및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
첫 번째 요소로써, 적어도 하나의 독창적인 약학적 조성물은 본원에 정의된 독창적인 핵산을 포함한다.
두 번째 요소로써, 독창적인 약학적 조성물은 적어도 하나의 추가적인 약학적으로 활성인 성분을 선택적으로 포함할 수 있다. 이와 관련하여 약학적으로 활성인 성분은 본원에 언급된 특정 징후 또는 질병, 바람직하게는 감염증을 치료, 개선 또는 예방하는 치료적 효과를 가지는 화합물이다. 그러한 화합물들은 이들에 제한되지 않고, 바람직하게 본원에 정의된 바와 같이, 펩타이드 또는 단백질, 바람직하게 본원에 정의된 바와 같이 핵산, (치료적으로 활성인) 저분자량 유기 또는 무기 화합물(분자량 5000 미만, 바람직하게는 1000 미만), 당류, 바람직하게 본원에 정의된 바와 같이 항원 또는 항체, 해당 기술분야에 이미 알려진 치료적 제제, 항원성 세포, 항원성 세포 조각들, 세포 파편들; 세포벽 성분들(예를 들어, 다당류), 변형된, 절단된 또는 불-활성화된 (예를 들어 화학적으로 또는 방사선에 의해) 병원체(바이러스, 박테리아 등), 바람직하게 본원에 정의된 바와 같은 애쥬반트 등을 포함한다.
게다가, 상기 독창적인 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 비히클을 포함할 수 있다. 본 발명과 관련하여, 약학적으로 허용가능한 담체는 일반적으로 독창적인 약학적 조성물의 액체 또는 비-액체 베이스를 포함한다. 만약 상기 독창적인 약학적 조성물이 액체 형태로 제공된다면, 담체는 일반적으로 발열물질(pyrogen)이 없는 증류수; 예를 들어 등장성 식염수(isotonic saline) 또는 인산염, 시트르산염 등과 같은 완충 용액일 것이다. 주입 버퍼는 특정 레퍼런스 배지를 참고하여 고장액, 등장액 또는 저장액일 수 있으며, 즉 상기 배지는 특정 레퍼런스 배지를 참고할 때 더 높거나, 동일하거나, 더 낮은 염 농도를 가질 수 있으며, 상기 바람직한 앞서 언급된 염의 농도는 삼투압 또는 다른 농도 영향 때문에 세포들에 손상을 가하지 않을 정도로 사용될 수 있다. 레퍼런스 배지는 예를 들어, 혈액, 림프액, 세포질 액 또는 다른 체액과 같은 "생체 내" 방법에서 나타나는 액체들 또는 예를 들어 일반적인 완충액 또는 액체들과 같은 "시험관 내" 방법에서 레퍼런스 배지로 이용될 수 있는 액체들이다. 그러한 일반적인 완충액 또는 액체들은 통상의 기술자에게 알려져 있다. 링거액(Ringer-Lactate solution)은 액체 베이스로써 특히 바람직하다.
그러나, 하나 또는 많은 호환 가능한 고체 또는 액체 충전물(fillers) 또는 희석제(diluents) 캡슐화 화합물(encapsulating compounds)은 치료가 필요한 환자에 투여되기 적합한 독창적인 약학적 조성물을 위해 또한 이용될 수 있다. 상기 용어 "호환 가능한"은 여기서 독창적인 약학적 조성물의 성분들이 일반적인 이용상태하에서 독창적인 약학적 조성물의 약학적 효과를 상당히 감소시킬 수 있는 어떤 상호 작용이 일어나지 않는 방식으로 본원에 정의된 독창적인 핵산과 혼합될 수 있다는 것을 의미한다.
특정 실시예에 따르면, 상기 독창적인 약학적 조성물은 애쥬반트를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 애쥬반트는 선천성 면역 시스템의 면역 반응, 즉, 비-특이적 면역 반응의 개시 또는 증가에 적절한 어떤 화합물로써 이해될 수 있다. 다른 말로, 투여되었을 때, 상기 독창적인 약학적 조성물은 선택적으로 거기에 포함된 애쥬반트로 인하여 선천성 면역 반응을 바람직하게 유도한다. 바람직하게, 그러한 애쥬반트는 통상의 기술자에게 잘 알려지고 본 사안에 적절한, 즉 포유류에서 선천성 면역 반응의 유도를 돕는, 예를 들어 상기 정의된 애쥬반트 단백질 또는 다음에 정의된 애쥬반트와 같은, 애쥬반트로부터 선택될 수 있다.
특히 저장(depot) 및 수송에 적절한 애쥬반트로 바람직한 것은 비히클, 형질주입 또는 착화제로써 독창적인 핵산 서열로 상기 정의된 양이온 또는 다양이온성 화합물들이다.
독창적인 약학적 조성물은 원할 경우, 그것의 면역원성(immunogenicity) 또는 면역자극적 능력의 증가를 위하여 하나 이상의 보조제(auxiliary substances)를 추가적으로 포함할 수 있다. 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열과 추가적으로 독창적인 약학적 조성물에 포함될 수 있는 보조제의 시너지 활성은 그로인해 얻을 수 있다. 보조제들의 다양한 종류에 따라, 다양한 메카니즘은 이러한 측면에서 고려될 수 있다. 예를 들어, 수지상 세포(dendritic cells (DCs))의 성숙분열을 가능하게 하는 화합물들, 예를 들어 지질다당류, TNF-알파 또는 CD40 리간드는 적절한 보조제의 첫 번째 부류를 이룬다. 일반적으로, 목적으로 하는 방식으로 면역 반응을 증가시키거나 향상시키도록 하는 "위험한 신호(danger signal)"(LPS, GP96,등) 또는 GM-CFS와 같은, 사이토카인 방식으로 면역 시스템에 영향을 미치는 어떤 제제를 보조제로써 이용하는 것이 가능하다. 특히 바람직한 보조제는 IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-19, IL-20, IL-21, IL-22, IL-23, IL-24, IL-25, IL-26, IL-27, IL-28, IL-29, IL-30, IL-31, IL-32, IL-33, IFN-알파, IFN-베타, IFN-감마, GM-CSF, G-CSF, M-CSF, LT-베타 또는 TNF-알파, hGH와 같은 성장인자 같은, 선천성 면역 반응을 더욱 증가시키는 모노카인, 림포카인, 인터루킨 또는 케모카인과 같은 사이토카인들이다.
상기 독창적인 약학적 조성물에 포함될 수 있는 추가적인 첨가제들은 예를 들어 Tween®와 같은 유화제; 예를 들어 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate)와 같은 습윤제; 착색제; 감미제(aste-imparting agents), 약학적 담체; 정제-형성제(tablet-forming agents); 안정제(stabilizers); 항산화제; 방부제이다.
상기 독창적인 약학적 조성물은 또한 인간 톨-유사 수용체 Toll-like receptors TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10에 (리간드로써) 그것의 결합 친화력 때문에 또는 주의 톨-유사 수용체 TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, TLR11, TLR12 또는 TLR13에 (리간드로써) 그것의 결합 친화력 때문에 면역자극성이 될는 것으로 알려진 다른 화합물을 추가적으로 더 포함할 수 있다.
상기 독창적인 약학적 조성물은 구강으로(orally), 비경구투여(parenterally), 흡입제 스프레이(inhalation spray)로, 국소적으로(topically), 직장으로(rectally), 코로(nasally), 구강으로(buccally), 질로(vaginally) 또는 이식 장치(implanted reservoir)를 통하여 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 비경구적은 피하지방의(subcutaneous), 정맥내의(intravenous), 근육내의(intramuscular), 관절내의(intra-articular), 활액내의(intra-synovial), 흉골내의(intrasternal), 포막내의(intrathecal), 간장내의(intrahepatic), 상처내(intralesional), 두개내의(intracranial), 경피의(transdermal), 내피의(intradermal), 폐내의(intrapulmonal), 복막내의(intraperitoneal), 심장내의(intracardial), 동맥내의(intraarterial), 그리고 혀 아래(sublingual) 주사 또는 투입기술(infusion techniques)을 포함한다.
바람직하게 상기 독창적인 약학적 조성물은 비경구적으로, 더 바람직하게는 피하지방의, 정맥내의, 근육내의, 관절내의, 활액내의, 흉골내의, 포막내의, 간장내의, 상처내의, 두개내의, 경피의, 내피의, 폐내의, 복막내의, 심장내의, 동맥내의, 그리고 혀 아래 주사 또는 투입 기술을 통하여 투여될 수 있다. 특히 바람직하게는, 내피의 그리고 근육내의 주사이다. 독창적인 약학적 조성물의 살균한 주사가능한 형태는 수성의(aqueous) 또는 유성의(oleaginous) 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 서스펜션화제를 이용하여 기술분야에서 잘 알려진 기술에 따라 만들어질 수 있다.
본원에 정의된 독창적인 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 서스펜션(aqueous suspension) 또는 용액을 포함하나, 이들에 제한되지 않고, 경구적으로 허용가능한 투약 형태로 경구적으로 투여될 수 있다.
상기 독창적인 약학적 조성물은 또한 국소적으로, 특히 치료의 목표가, 예를 들어 피부의 또는 다른 접근가능한 상피 조직의 질병을 포함한 국소 처리법(topical application)에 의해 쉽게 접근 가능한 부위 또는 조직을 포함할 때, 투여될 수 있다. 적절한 국부적 제제는 이러한 부위 또는 조직을 위해 쉽게 준비된다. 국소 처리법을 위하여, 상기 독창적인 약학적 조성물은 하나 이상의 담체에 떠 있거나 용해되어 있는 본원에 정의된 독창적인 핵산을 포함하는, 적절한 연고(ointment)의 형태로 제형화될 수 있다.
독창적인 약학적 조성물은 일반적으로 독창적인 약학적 조성물의 성분들의, 특히 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열(들)의 "안전하고 효과적인 양"을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 "안전하고 효과적인 양"은 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열(들)의 양이 본원에 정의된 질병 또는 장애의 긍정적인 변화를 유도하는데 충분히 효과적이라는 의미이다. 그러나 동시에 "안전하고 효과적인 양"은 심각한 부작용을 피하고 이점과 위험 사이에서 적절한 관계를 유지하기에 충분할 만큼 적다는 것이다. 일반적으로 이러한 한계를 결정하는 것은 합리적인 의학적 판단의 범위에 해당한다.
독창적인 약학적 조성물은 인간을 위해 이용될 수 있고 또한, 수의용(veterinary medical) 목적으로 이용될 수 있으며, 바람직하게는 일반적인 약학적 조성물로써 또는 백신으로써, 인간의 의료용으로 이용될 수 있다.
특히 바람직한 다른 측면에 따르면, 독창적인 약학적 조성물(또는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 본원에 정의된 복수개의 독창적인 핵산 서열을 포함하는 독창적인 조성물)은 백신으로써 제공되거나 이용될 수 있다. 일반적으로, 그러한 백신은 약학적 조성물로 상기와 같이 정의된다. 추가적으로, 그러한 백신은 일반적으로, 본원에 정의된 독창적인 핵산 또는 본원에 정의된 복수개의 독창적인 해산 서열을 포함하는 독창적인 조성물을 포함한다.
상기 독창적인 백신은 독창적인 약학적 조성물을 위하여 본원에 정의된 약학적으로 허용가능한 담체, 애쥬반트 및/또는 비히클을 또한 포함할 수 있다. 독창적인 백신과 특히 관련하여, 약학적으로 허용가능한 담체의 선택은 독창적인 백신이 투여되는 방식에 의해서 원칙적으로 결정된다. 예를 들어, 상기 독창적인 백신은 전신으로(systemically) 또는 국부적으로(locally) 투여될 수 있다. 상기 독창적인 백신은 예를 들어, 온몸에 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 일반적으로 전신에 영향을 주는 투여를 위한 경로는 예를 들어, 피하지방의, 정맥내의, 근육내의, 동맥의 그리고 복막내의 주입을 포함한, 경피적인, 경구적인, 비경구적인 경로 및 비강내의 투여 경로를 포함한다. 일반적으로 국소(local) 투여를 위한 경로는 국소적 투여 경로 뿐만 아니라 내피의, 경피의, 피하의 또는 근육내의 주입 또는 상처내, 두개내의, 폐내의, 심장내의, 그리고 혀 아래의 주입을 포함한다. 더 바람직하게 백신은 내피의, 피하지방의 또는 근육내 경로에 의해서 투여될 수 있다. 그러므로 독창적인 백신은 바람직하게 액체 형태 (또는 때때로 고체 형태로) 제제화된다.
상기 독창적인 백신은, 원할 경우, 그것의 면역원성 또는 면역자극적 능력을 증가시키기 위하여 추가적으로 하나 이상의 보조제를 포함할 수 있다. 특히 바람직한 것은 약학적 조성물을 위하여 보조제로써 애쥬반트 또는 정의되어진 첨가제들이다.
게다가 본 발명은 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열의, 본원에 정의된 복수개의 독창적인 핵산 서열을 포함하는 독창적인 조성물의, 독창적인 약학적 조성물의, 독창적인 백신의, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열을 포함하는 모든 것의, 또는 이를 포함하는 키트의 몇 가지 이용(applications) 및 용도를 제공한다.
한 가지 특정 측면에 따르면, 본 발명은 의약품(medicament)로써, 바람직하게는 백신으로써 특히 감염증의 치료에서, 본원에 정의된 독창적인 핵산 또는 복수개의 독창적인 핵산 서열을 포함하는 독창적인 조성물의 첫 번째 의학적 용도에 관한 것이다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 본원에 정의된 감염증들의 치료를 위한, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 복수개의 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열을 포함하는 독창적인 조성물의 두 번째 의학적 용도, 바람직하게는 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 복수개의 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열을 포함하는 독창적인 조성물의 용도에 관한 것이며, 본원에 정의된 감염증들의 예방, 치료 및/또는 개선을 위한 의약품의 제조를 위해 이들을 포함하는 약학적 조성물 또는 백신의 용도 또는 이들을 포함하는 키트의 용도에 관한 것이다. 바람직하게, 약학적 조성물 또는 백신은 이러한 목적을 위해 이들이 필요한 환자에게 이용되거나 투여될 수 있다.
바람직하게, 여기서 언급된 감염증들은 바람직하게 바이러스성, 박테리아성, 원생동물성 및 프리온 감염증으로부터 선택된다. 그러한 감염증들은 일반적으로 다음으로 이루어진 목록으로부터 선택되어진다. 아시네토박터 감염(Acinetobacter infections), 아프리카 수면병(African sleeping sickness (African trypanosomiasis)), AIDS (후천성 면역결핍증후군), 아메바증(Amoebiasis), 아나플라즈마증(Anaplasmosis), 탄저병(Anthrax), 충수염(Appendicitis), 용혈성 아카노박테리아균 감염(Arcanobacterium haemolyticum infections), 아르헨티나 출혈열, 회충증(Ascariasis), 아스퍼질루스증(Aspergillosis), 아스트로바이러스 감염(Astrovirus infections), 무좀(Athlete's foot), 바베시아증(Babesiosis), 바실러스 세레우스 감염(Bacillus cereus infections), 세균성 뇌수막염(Bacterial meningitis), 세균성 폐렴(Bacterial pneumonia), 세균성 질증 (Bacterial vaginosis (BV)), 박테로이드 감염(Bacteroides infections), 바란티디움증(Balantidiasis), 바일리사스카리스 감염(Baylisascaris infections), 빌하르츠 주혈흡충증(Bilharziosis), BK 바이러스 감염, 흑색사모증(Black piedra), 블라스토시스티스 호미니스 감염(Blastocystis hominis infections), 블라스토마이코시스(Blastomycosis), 볼리비아 출혈열(Bolivian hemorrhagic fever), 보렐리아 감염(Borrelia infectionss (Borreliosis)), 보툴리누스 중독(및 유아 보툴리누스 중독)(Botulism (and Infant botulism)), 소 촌충(Bovine tapeworm), 브라질 출혈열(Brazilian hemorrhagic fever), 브루셀라증(Brucellosis), 부르크 홀데 리아 감염(Burkholderia infections), 브룰리 궤양(Buruli ulcer), 칼리시바이러스 감염(Calicivirus infections (노로바이러스 및 사포바이러스)), 캄필로박테리아증(Campylobacteriosis), 칸디다증(Candidiasis (Candidosis)), 개 촌충 감염( Canine tapeworm infections), 고양이찰과상감염증(Cat-scratch disease), 샤가스 병(Chagas Disease (American trypanosomiasis)), 연성하감(Chancroid), 수두(Chickenpox), 클라미디아 감염(Chlamydia infections), 클라미디아 트라코마 감염(Chlamydia trachomatis infections), 클라미도필라 폐렴 감염(Chlamydophila pneumoniae infections), 콜레라(Cholera), 클로모블라스트진균증 (Chromoblastomycosis), 기후 선종(Climatic bubo), 간흡충(Clonorchiasis), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile) 감염, 시디오이드진균증(Coccidioidomycosis), 감기(Cold), 콜로라도진드기열(Colorado tick fever (CTF)), 감기(Common cold (급성 바이러스성 비인두염(Acute viral rhinopharyngitis; Acute coryza))), 생식기 사마귀(Condyloma acuminata), 결막염(Conjunctivitis), 크로이츠 펠트 - 야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease (CJD)), 크림 - 콩고 출혈열(Crimean-Congo hemorrhagic fever (CCHF)), 크립토증(Cryptococcosis), 크립토스포리디움(Cryptosporidiosis), 피부의 유충 이행증(Cutaneous larva migrans (CLM)), 피부의 리슈만편모충(Cutaneous Leishmaniosis), 원포자충증(Cyclosporiasis), 낭미충증(Cysticercosis), 거대세포바이러스 감염(Cytomegalovirus infections), 뎅기열(Dengue fever), 피부사상균증(Dermatophytosis), 이핵아메바증(Dientamoebiasis), 디프테리아(Diphtheria), 열두조충(Diphyllobothriasis), 도나바노시스(Donavanosis), 드라쿤쿨루스증(Dracunculiasis), 초여름 뇌수막염 (Early summer meningoencephalitis (FSME)), 에볼라 출혈열(Ebola hemorrhagic fever), 포충증(Echinococcosis), 엘리히증(Ehrlichiosis), 요충증(Enterobiasis (Pinworm infections)), 장구균 감염(Enterococcus infections), 엔테로바이러스 감염(Enterovirus infections), 유행성 발진티푸스(Epidemic typhus), 후두개염(Epiglottitis), 엡스타인 - 바 바이러스 전염성 단핵구증(Epstein-Barr Virus Infectious Mononucleosis), 에리더마 감염증(Erythema infectiosum (Fifth disease)), 돌발진(Exanthem subitum), 비대흡충증(Fasciolopsiasis), 간질증(Fasciolosis), 치명적 가족 성 불면증 (Fatal familial insomnia (FFI)), 제5병(Fifth disease), Filariasis, 물고기 중독(Fish poisoning (Ciguatera)), 짼머리 촌충(Fish tapeworm), 독감(Flu), 클로스트리디움 퍼프린젠스에 의한 식중독(Food poisoning by Clostridium perfringens), 폭스 촌충(Fox tapeworm), 자유생활 아베바 감염(Free-living amebic infections), 푸소박테륨 감염(Fusobacterium infections), 가스 괴저병(Gas gangrene), 지오트리쿰증(Geotrichosis), 게르스트만 슈트라우슬러 샤인커병(Gerstmann Straussler Scheinker syndrome (GSS)), 편모충증(Giardiasis), 마비저(Glanders), 악구충증(Gnathostomiasis), 임질(Gonorrhea), 서혜부육아종(Granuloma inguinale (Donovanosis)), 그룹 A 연쇄상 구균 감염(Group A streptococcal infections), 그룹 B 연쇄상 구균 감염(Group B streptococcal infections), 인플루엔자 균 감염(Haemophilus influenzae infections), 수족구병(Hand foot and mouth disease (HFMD)), 한타바이러스 폐 증후군(Hantavirus Pulmonary Syndrome (HPS)),헬리코박터 파일로리 감염(Helicobacter pylori infections), 용혈성 요독 증후군(Hemolytic-uremic syndrome (HUS)), 신증후군 출혈열(Hemorrhagic fever with renal syndrome (HFRS)), 헨니파바이러스 감염(Henipavirus infections), A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염, E형 간염, 단순 포진(Herpes simplex), 단순 포진 타입 I(Herpes simplex 타입 I), 단순 포진 타입 II(Herpes simplex 타입 II), 대상 포진(Herpes zoster), 플라스마 증(Histoplasmosis), 중공 사마귀(Hollow warts), 십이지장충 감염(Hookworm infections), 인간 보카바이러스 감염(Human bocavirus infections), 인간 에인지 엘리히증(Human ewingii ehrlichiosis), 인간 과립구 아나플라즈마증(Human granulocytic anaplasmosis (HGA)), 인간 메타뉴모바이러스 감염(Human metapneumovirus infections), 인간 단핵구 에르리히증(Human monocytic ehrlichiosis), 인간 파필로마바이러스 감염(Human papillomavirus (HPV) infections), 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염(Human parainfluenza virus infections), 선충증(Hymenolepiasis), 인플루엔자(Influenza), 아이소스포라증(Isosporiasis), 일본뇌염(Japanese encephalitis), 가와사키 병(Kawasaki disease), 각막염(Keratitis), 킨젤라 킨가에 감염(Kingella kingae infections), 쿠루(Kuru), 람블편모충증(Lambliasis (Giardiasis)), 라사열(Lassa fever), 레지오넬라증(Legionellosis (Legionnaires' disease, 폰티액열)), 리슈마니아증(Leishmaniasis), 한센병(Leprosy), 렙토스피라증(Leptospirosis), 이(Lice), 리스테리아증(Listeriosis), 라임 볼렐리아증(Lyme borreliosis), 라임병(Lyme disease), 림프 필라리아증(Lymphatic filariasis (상피병(Elephantiasis))), 림프루성 맥락 수막염(Lymphocytic choriomeningitis), 말라리아(Malaria), 마르부르크 출혈열(Marburg hemorrhagic fever (MHF)), 마르부르크 바이러스(Marburg virus), 홍역(Measles), 유비저(Melioidosis (휘트모어병)), 뇌수막염(Meningitis), 뇌막구균증(Meningococcal disease), 메타고니무스흡충증(Metagonimiasis), 미포자충증(Microsporidiosis), 작은 촌충(Miniature tapeworm), 유산(Miscarriage (전립선 염증(prostate inflammation))), 물사마귀(Molluscum contagiosum (MC)), 전염성 단핵증(Mononucleosis), 유행성 이하선염(Mumps), 발진열(Murine typhus (Endemic typhus)), 균종(Mycetoma), 마이코플라즈마 호미니스(Mycoplasma hominis), 마이코플라즈마 뉴모니아(Mycoplasma pneumonia), 구더기증(Myiasis), 기저귀 피부염(Nappy/diaper dermatitis), 신생아 결막염(Neonatal conjunctivitis (Ophthalmia neonatorum)), 신생아 패혈증(Neonatal sepsis (Chorioamnionitis)), 노카디아증(Nocardiosis), 수암(Noma), 노워크 바이러스 감염(Norwalk virus infections), 회선사상충증(Onchocerciasis (River blindness)), 골수염(Osteomyelitis), 중이염(Otitis media), 파라콕시디오이드진균증(Paracoccidioidomycosis (South American blastomycosis)), 폐흡충증(Paragonimiasis), 파라티푸스(Paratyphus), 파스투렐라증(Pasteurellosis), 두슬증(Pediculosis capitis (Head lice)), 이 기생증(Pediculosis corporis (Body lice)), 사면발이증(Pediculosis pubis (Pubic lice, Crab lice)), 골반염(Pelvic inflammatory disease (PID)), 백일해(Pertussis (Whooping cough)), 파이퍼 선열병(Pfeiffer's glandular fever), 흑사병(Plague), 폐렴균 감염(Pneumococcal infections), 주폐포자충 폐렴(Pneumocystis pneumonia (PCP)), 폐렴(Pneumonia), 소아마비(Polio (childhood lameness)), 급성 회백수염(Poliomyelitis), 돼지 촌충(Porcine tapeworm), 프리보텔라 감염(Prevotella infections), 원발성 아메바성 수막뇌염(Primary amoebic meningoencephalitis (PAM)), 진행성다소성백질뇌염(Progressive multifocal leukoencephalopathy), 가성-크룹병(Pseudo-croup), 앵무병(Psittacosis), Q 열(Q fever), 야토병(Rabbit fever), 광견병(Rabies), 서교열(Rat-bite fever), 라이터 증후군(Reiter's syndrome), 호흡기 세포 융합 바이러스 감염(Respiratory syncytial virus infections (RSV)), 비육아종(Rhinosporidiosis), 리노바이러스 감염(Rhinovirus infections), 리케치아 감염(Rickettsial infections), 리케치아 두창(Rickettsialpox), 리프트 밸리 열(Rift Valley fever (RVF)), 로키산 홍반열(Rocky mountain spotted fever (RMSF)), 로타바이러스 감염(Rotavirus infections), 풍진(Rubella), 살모넬라 파라티푸스(Salmonella paratyphus), 살모넬라 티푸스(Salmonella typhus), 살모넬라증(Salmonellosis), SARS (중증 급성 호흡기 증후군), 옴(Scabies), 성홍열(Scarlet fever), 주혈흡충증(Schistosomiasis (Bilharziosis)), 쯔쯔가무시병(Scrub typhus), 패혈증(Sepsis), 세균성 이질(Shigellosis (Bacillary dysentery)), 대상포진(Shingles), 천연두(Smallpox (Variola)), 연성하감(Soft chancre), 스포로트리쿰증(Sporotrichosis), 포도상구균 식중독(Staphylococcal food poisoning), 포도상구균 감염(Staphylococcal infections), 선충(Strongyloidiasis), 매독(Syphilis), 조충증(Taeniasis), 파상풍(Tetanus), 3일열(Three-day fever), 진드기 매개 뇌염 바이러스(Tick-borne encephalitis), 백선성모창(Tinea barbae (Barber's itch)), 두부백선(Tinea capitis (두피의 백선)), 체부 백선(Tinea corporis (몸의 백선)), 샅백선(Tinea cruris (완선)), 수부백선(Tinea manuum (손의 백선)), 흑색백선증(Tinea nigra), 무좀(Tinea pedis (Athlete's foot)), 조갑백선(Tinea unguium (Onychomycosis)), 어우러기(Tinea versicolor (Pityriasis versicolor)), 톡소카라증(Toxocariasis (안구유충이행증(Ocular Larva Migrans (OLM)) 및 장기유충이행증(Visceral Larva Migrans (VLM)))), 톡소플라즈마증(Toxoplasmosis), 선모충증(Trichinellosis), 트리코모나스감염증(Trichomoniasis), 편충증(Trichuriasis (Whipworm infections)), 트리퍼(Tripper), 트리파노소마증(Trypanosomiasis (sleeping sickness)), 쯔쯔가무시 병(Tsutsugamushi disease), 결핵(Tuberculosis), 야토 병(Tularemia), 발진티푸스(Typhus), 발진티푸스 발열(Typhus fever), 우레아플라즈마 우레알리티쿰 감염(Ureaplasma urealyticum infections), 질염(Vaginitis (Colpitis)), 변종 크로이츠펠트 야콥병(Variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD, nvCJD)), 베네주엘라 이콰인 뇌염(Venezuelan equine encephalitis), 베네주엘라 출혈열(Venezuelan hemorrhagic fever), 바이러스성 뉴모니아(Viral pneumonia), 내장의 리슈마니아증(Visceral Leishmaniosis), 무사마귀(Warts), 웨스턴 나일 열병(West Nile Fever), 웨스턴 말 뇌염증(Western equine encephalitis), 백색사모증(White piedra (Tinea blanca)), 백일해(Whooping cough), 효모 곰팡이 스팟(Yeast fungus spots), 황열(Yellow fever), 여시니아 슈도투베르쿨로시스 감염(Yersinia pseudotuberculosis infections), 여시니아증(Yersiniosis), 및 접합균증(Zygomycosis).
더 바람직한 측면에서, 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열 또는 복수개의 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열을 포함하는 독창적인 조성물은 특히, 본원에 정의된 목적을 위한, 약학적 조성물 또는 백신의 제조를 위하여 사용될 수 있다.
게다가 독창적인 약학적 조성물 또는 백신은 질병 또는 질환의 치료를 위하여 이용될 수 있으며, 특히 본원에 정의된 감염증의 치료를 위하여 이용될 수 있다.
마지막 측면에 따르면, 본 발명은 키트, 특히 부품 키트를 제공한다. 그러한 키트, 특히 부품 키트는 일반적으로 본원에 정의된 적어도 하나의 독창적인 핵산 서열, 독창적인 약학적 조성물 또는 독창적인 핵산 서열을 구성요소로 단독으로 포함되거나, 또는 본원에 정의된 다른 구성요소들과 조합하여 포함할 수 있다. 본원에 정의된 적어도 하나의 독창적인 핵산 서열은, 예를 들어, 선택적으로 본원에 정의된 다른 구성요소들과 조합될 수 있으며, 본 발명의 적어도 하나의 핵산은 하나 또는 그 이상의 다른 구성요소들을 포함하는 적어도 하나의 다른 키트의 부분에서 떨어져(키트의 첫번째 부분으로) 제공되어지도록 한다. 상기 독창적인 약학적 조성물 및/또는 독창적인 백신은 예를 들어, 키트에 또는 키트의 다른 부분에 존재할 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 키트의 부분은 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열, 및 본원에 정의되어진 적어도 하나의 구성요소를 키트의 다른 부분으로 적어도 하나 포함할 수 있는데, 예를 들어 적어도 하나의 키트의 다른 부분은 적어도 하나의 약학적 조성물 또는 백신 또는 이들의 부분을 포함할 수 있으며, 예를 들어 적어도 하나의 키트의 일 부분은 본원에 정의된 독창적인 핵산 서열을 포함할 수 있으며, 본원에 정의된 적어도 하나의 다른 구성요소를 키트의 적어도 하나의 다른 부분으로, 적어도 하나의 독창적인 약학적 조성물 또는 백신을 키트의 적어도 하나의 다른 부분으로, 또는 독창적인 약학적 조성물 또는 백신을 전체로서, 그리고 적어도 하나의 키트의 다른 부분으로, 예를 들어 적어도 하나의 약학적 캐리어 또는 비히클 등을 포함할 수 있다. 키트 또는 부품 키트가 복수개의 독창적인 핵산 서열을 포함하는 경우에(복수개의 독창적인 핵산 서열은 일반적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6 이상 또는 10 이상의 핵산, 예를 들어 2 내지 10, 바람직하게는 2 내지 5 핵산을 의미한다), 키트의 일 구성요소는 키트에 포함된 독창적인 핵산 서열을 유일하게, 몇개 또는 모두 포함할 수 있다. 다른 실시예에서 모든 독창적인 핵산 서열은 각각의 구성요소가 키트의 일부를 형성할 수 있도록 키트의 상이한/별도의 구성요소로 포함될 수 있다. 또한 하나 이상의 핵산은 키트의 부분으로 첫 번째 구성요소로 포함되어질 수 있으며, 반면에 하나 또는 그이상의 다른(두번째, 세번째 등) 구성요소들(키트의 하나 또는 그 이상의 부분으로 제공되는)은 하나 또는 그 이상의 독창적인 핵산 서열을 포함할 수 있으며, 이는 첫 번째 구성요소와 동일하거나 부분적으로 동일하거나 또는 다를 수 있다. 키트 또는 부품들의 키트는 게다가 독창적인 핵산 서열의 투여 및 주사에 대한 정보가 있는 기술 설명서, 독창적인 약학적 조성물 또는 독창적인 백신을 포함하며 또는 예를 들어 만약 키트가 부품들의 키트로 준비된다면, 어떤 구성성분들 또는 부품들의 투여 및 주사에 대한 정보가 있는 기술 설명서를 포함할 수 있다.
이와함께, 본 발명은,
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염(bacterial infections), 바이러스 감염(viral infection), 원생동물성 감염(protozoan infection), 진균 감염(fungal infection) 등과 관련된 것이다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래한다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 더욱 더 바람직하게 감염증이 HIV, 바람직하게 인간 면역결핍 바이러스 감염일 때, 상기 항원은 HIV p24 항원, HIV 엔벨롭 단백질(envelope proteins) (Gp120, Gp41, Gp160), 다단백질(polyprotein) GAG, 부인자(negative factor) 단백질 Nef, 전사촉진인자(trans-activator of transcription) Tat 로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 더 바람직하게 감염증이 클라미디아 트라코마티스에 의한 감염일 때, 상기 항원은 메이저 외막 단백질 MOMP, 외막 단백질일 가능성이 있는 PMPC, 외막 복합체 단백질 B OmcB, 열충격 단백들 Hsp60 HSP10, 단백질 IncA, 타입 III 분비 시스템으로부터 유래한 단백질들, 리보뉴클레오티드 환원효소 스몰 체인 단백질 NrdB, 플라스미드 단백질 Pgp3, 클라미디아의 외부 단백질 N CopN, 항원 CT521, 항원 CT425, 항원 CT043, 항원 TC0052, 항원 TC0189, 항원 TC0582, 항원 TC0660, 항원 TC0726, 항원 TC0816, 항원 TC0828로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 더 바람직하게 감염증이 거대세포바이러스 감염, 바람직하게 거대세포바이러스(CMV)로 인한 감염일 때, 상기 항원은 pp65 항원, 멤브레인 단백질 pp15, 캡시드-기부의 피막 단백질 pp150, 단백질 M45, DNA 중합효소 UL54, 헬리케이즈 UL105, 당단백질 gM, 당단백질 gN, 당단백질 H, 당단백질 B gB, 단백질 UL83, 단백질 UL94, 단백질 UL99로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 더 바람직하게 감염증이 뎅기열, 바람직하게 뎅기열 바이러스(DEN-1, DEN-2, DEN-3 및 DEN-4)-플라비바이러스로 인한 감염일 때, 상기 항원은 캡시드 단백질 C, 프리멤브레인 단백질 prM, 멤브레인 단백질 M, 엔벨롭 단백질 E (도메인 I, 도메인 II, 도메인 II), 단백질 NS1, 단백질 NS2A, 단백질 NS2B, 단백질 NS3, 단백질 NS4A, 단백질 2K, 단백질 NS4B, 단백질 NS5로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 더 바람직하게 감염증이 B형 간염 바이러스, 바람직하게 B형 간염 바이러스(HBV)로 인한 감염일 때, 상기 항원은 B 형 간염 표면 항원 HBsAg, B 형 간염 코어 항원 HbcAg, 중합효소, 단백질 Hbx, preS2 중간 표면 단백질, 표면 단백질 L, 라지 S 단백질, 바이러스 단백질 VP1, 바이러스 단백질 VP2, 바이러스 단백질 VP3, 바이러스 단백질 VP4로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 더 바람직하게 감염증이 인유두종바이러스(HPV) 감염, 바람직하게 인유두종바이러스(HPV)로 인한 감염일 때, 상기 항원은 복제 단백질 E1, 조절 단백질 E2, 단백질 E3, 단백질 E4, 단백질 E5, 단백질 E6, 단백질 E7, 단백질 E8, 메이저 캡시드 단백질 L1, 마이너 캡시드 단백질 L2로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 더 바람직하게 감염증이 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염, 바람직하게 인간 파라인플루엔자 바이러스(HPIV) 로 인한 감염일 때, 상기 항원은 융합 단백질 F, 혈구응집소-뉴라미다제 HN, 당단백질 G, 매트릭스 단백질 M, 인단백질 P, 뉴클레오단백질 N, 중합효소 L로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 상기 항원은 혈구응집소 (HA), 뉴라미니다아제 (NA), 뉴클레오단백질 (NP), M1 단백질, M2 단백질, NS1 단백질, NS2 단백질 (NEP 단백질: 핵 외부 수송(nuclear export) 단백질), PA 단백질, PB1 단백질 (중합효소 베이직(basic) 1 단백질), PB1-F2 단백질 및 PB2 단백질 (오르소믹소 바이러스과, 인플루엔자 바이러스 (flu))로부터 선택되며; 상기 감염증이 광견병, 바람직하게 광견병 바이러스로 인한 감염일 때, 뉴클레오단백질 N, 라지 구조적 단백질 L, 포포프로테인 P, 매트릭스 단백질 M, 당단백질 G로부터 선택되며, 가장 바람직하게 상기 항원은 오르소믹소 바이러스과에서, 가장 바람직하게 인플루엔자 바이러스, 가장 바람직하게 혈구응집소 (HA), 뉴라미니다아제 (NA), 뉴클레오단백질 (NP), 매트릭스단백질 M1 및 M2 중 하나 또는 둘, 중합효소 단백질(PB1), (PB2) 및 단백질 NS1 및 NS2로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 상기 항원은 감염증이 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 바람직하게 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV)로 인한 감염일 때, 융합단백질 F, 뉴클레오단백질 N, 매트릭스 단백질 M, 매트릭스 단백질 M2-1, 매트릭스 단백질 M2-2, 포포프로테인 P, 스몰 소수성 단백질 SH, 메이저 표면 당단백질 G, 중합효소 L, 비-구조적 단백질 1 NS1, 비-구조적 단백질 2 NS2부터 선택된다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 상기 항원은 감염증이 튜버큘로시스, 바람직하게 미코박테리움 튜버큘로시스로 인한 감염일 때, 분비성 항원 SssA (스타필로코쿠스 속, 포도상구균 식중독); 분비성 항원 SssA (스타필로코쿠스 속 예를 들어, 아우레우스, 포도상구균 감염); 분자적 샤페론 DnaK, 세포 표면 리포단백질 Mpt83, 리포단백질 P23, 포스페이트 수송 시스템 투과효소 단백질 pstA, 14 kDa 항원, 피브로넥틴-결합 단백질 C FbpC1, 알라닌 디하이드로게나제 TB43, 글루타민 합성효소 1, ESX-1 단백질, 단백질 CFP10, TB10.4 단백질, 단백질 MPT83, 단백질 MTB12, 단백질 MTB8, Rpf-유사 단백질들, 단백질 MTB32, 단백질 MTB39, 크리스탈린, 열-충격 단백질 HSP65, 단백질 PST-S로부터 선택된 병원균으로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
더 바람직하게, 본 발명은
a) 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
b) 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
c) 폴리(A) 서열 또는 폴리아데닐레이션 신호;를 포함하거나 코딩하는 핵산 서열을 제공하며, 여기서 상기 펩타이드 또는 단백질은 병원성 항원 또는 이의 절편, 변이체 또는 유도체를 포함하고, 특히 감염증과 관련된 병원균으로부터 유래된 항원을 포함할 수 있으며, 바람직하게 감염증은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 원생동물성 감염, 진균 감염 등과 관련된 것이며, 더 바람직하게 여기서 병원성 항원은 인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV), 인유두종 바이러스(HPV), 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 플라스모디움, 스타필로코쿠스 아우레우스, 뎅기열 바이러스, 클라미디아 트라코마티스, 거대세포바이러스(CMV), B형 간염 바이러스(HBV), 미코박테리움 튜버큘로시스, 광견병 바이러스, 및 황열병으로 부터 선택된 병원균으로부터 유래하며, 상기 병원성 항원은 감염증이 황열, 바람직하게 황열병 바이러스로 인한 감염일 때, 상기 항원은 지놈 다단백질, 단백질 E, 단백질 M, 캡시드 단백질 C, 단백질가수분해효소 NS3, 단백질 NS1, 단백질 NS2A, 단백질 AS2B, 단백질 NS4A, 단백질 NS4B, 단백질 NS5로부터 선택된다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 그러한 핵산 서열을 포함하는 조성물 또는 키트 또는 부품 키트를 더 제공한다. 더욱이, 본 발명은 의약품으로서, 바람직하게는 감염증의 치료를 위하여, 더욱 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 캐리어를 더 포함하는, 감염증의 치료를 위한 약학적 조성물의 형태로서, 핵산 서열의 이용을 제공한다. 게다가, 본 발명은 핵산 서열 또는 핵산 서열을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 상기 핵산 서열 또는 조성물을 무세포 발현계, 세포, 조직 또는 및 유기체에 적용 또는 투여하는 단계를 포함하는, 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법을 제공한다.
본 발명에서, 언급되지 않았다면, 실시예들 및 다른 예들의 몇 가지 특징들은 적절한 곳에서, 서로 조합될 수 있다. 게다가, 상기 용어 "포함하는(comprising)"은 만약 구체적으로 언급되지 않았다면, "이루어지는(consisting of)"의 의미로 이해되어서는 안된다. 그러나, 본 발명과 관련하여, 용어 "포함하는(comprising)"은 적절한 곳에서, 용어 "이루어지는(consisting of)"으로 대체될 수 있다.
본 발명은 암호화된 단백질, 바람직하게 mRNA의 추가적인 안정화 및/또는 감염증의 치료적 또는 예방적 처치에서 유전자 백신접종에 사용을 위하여, 종래 알려진 그러한 핵산들에 관하여 mRNA의 전사 효율의 증가를 통하여 암호화된 단백질의 발현을 증가시키기 위한 추가적인 및/또는 대체적인 방법을 제공한다.
다음의 도면들은 본 발명을 실례로써 더욱 명확하게 하려고 하는 것이다. 이들은 본 발명의 기술적 사상을 한정하려 하지 않는다.
도 1: 후생동물 및 원생동물의 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 공통서열(consensus sequence)을 나타낸다(as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 후생동물 및 원생동물로부터 유래한 4001 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열 내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90%를 대표하는 것으로 보여진다.
도 2: 원생동물의 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 공통 서열을 나타낸다(as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 원생동물로부터 유래한 131 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90%를 대표하는 것으로 보여진다.
도 3: 후생동물의 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 서열을 나타낸다(as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 후생동물로부터 유래한 3870 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90%를 대표하는 것으로 보여진다.
도 4: 척추동물의 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 서열을 나타낸다 (as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 척추동물로부터 유래한 1333 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90% 를 대표하는 것으로 보여진다.
도 5: 사람의(Homo sapiens) 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 서열을 나타낸다 (as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 사람으로부터 유래한 84 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90% 를 대표하는 것으로 보여진다.
도 6 내지 19: 시험관 내 전사를 통한 mRNAs를 나타낸다.
시험관 내 전사에 의해 얻어진 mRNAs의 서열과 명칭이 주어졌다. 다음의 약어들이 사용되었다:
ppLuc (GC): Photinus pyralis 루시페라아제를 코딩하는 GC-풍부 mRNA 서열
ag: 알파 글로빈 유전자의 3'- 비번역 영역 (UTR)
A64: 64 아데닐산(adenylate)을 갖는 폴리(A)-서열
A120: 120 아데닐산(adenylate)을 갖는 폴리(A)-서열
히스톤(histone)SL: 히스톤 스템-루프
aCPSL: αCP-2KL 단백질의 특정 결합 라이브러리에서 선택된 스템 루프
폴리오(Polio)CL: 폴리오 바이러스 유전체 RNA로부터 유래한 5' 클로버 잎(5' clover leaf)
G30: 30 구아닐산(guanylates)을 갖는 폴리(G) 서열
U30: 30 우리딜산(uridylates)을 갖는 폴리(U) 서열
SL: 비특이적/인공적 스템-루프
N32: 비특이적 32 뉴클레오티드 서열
서열 내에서, 다음의 요소들은 강조하여 나타내었다: 코딩 영역(ORF) (대문자), ag (볼드체), 히스톤SL (밑줄), 테스트한 다른 독특한 서열(이탤릭체).
도 6: ppLuc(GC) - ag (SEQ ID NO: 43) 서열의 mRNA를 나타낸다.
알파-글로빈 3'-UTR (ag)이 즉시 뒤이어 나타나는 제한효소 절단 부위에서 오리지날 벡터의 선형화(linearization)에 의해서, mRNA는 부족한 폴리(A) 서열이 얻어진다.
도 7: ppLuc(GC) - ag - A64 (SEQ ID NO: 44) 서열의 mRNA를 나타낸다.
A64 폴리(A)-서열이 즉시 뒤이어 나타나는 제한효소 절단 부위에서 오리지날 벡터의 선형화에 의해서, mRNA는 A64 폴리(A) 서열을 갖는 말단이 얻어진다.
도 8: ppLuc(GC) - ag - 히스톤SL (SEQ ID NO: 45) 서열의 mRNA를 나타낸다.
A64 폴리(A) 서열은 히스톤SL에 의해서 치환된다. 예로 사용된 히스톤 스템-루프 서열은 Cakmakci et al. (2008). Molecular and Cellular Biology, 28(3), 1182-1194.로부터 얻었다.
도 9: ppLuc(GC) - ag - A64 - 히스톤SL (SEQ ID NO: 46) 서열의 mRNA를 나타낸다.
히스톤SL은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 10: ppLuc(GC) - ag - A120 (SEQ ID NO: 47) 서열의 mRNA를 나타낸다.
A64 폴리(A) 서열은 A120 폴리(A) 서열에 의해서 치환되었다.
도 11: ppLuc(GC) - ag - A64 - ag (SEQ ID NO: 48) 서열의 mRNA를 나타낸다.
두 번째 알파-글로빈 3'-UTR 은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 12: ppLuc(GC) - ag - A64 - aCPSL (SEQ ID NO: 49) 서열의 mRNA를 나타낸다.
스템 루프는 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다. 스템 루프는 αCP-2KL 단백질의 특정 결합을 위한 라이브러리로부터 선택된다(Thisted et al., (2001), The Journal of Biological Chemistry, 276(20), 17484-17496). αCP-2KL은 αCP-2의 동형 단백질(isoform)이고, 가장 강력하게 발현되는 αCP 단백질(알파-글로빈 mRNA 폴리(C) 결합 단백질) (Makeyev et al., (2000), Genomics, 67(3), 301-316), 알파-글로빈 3'-UTR(Chkheidze et al., (1999), Molecular and Cellular Biology, 19(7), 4572-4581)에 결합하는 RNA 결합 단백질의 그룹이다.
도 13: ppLuc(GC) - ag - A64 - CL (SEQ ID NO: 50) 서열의 mRNA를 나타낸다.
폴리오 바이러스 유전체 RNA 로부터 유래한 5' 클로버 잎은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 14: ppLuc(GC) - ag - A64 - G30 (SEQ ID NO: 51) 서열의 mRNA를 나타낸다.
30 구아닐산 구간은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 15: ppLuc(GC) - ag - A64 - U30 (SEQ ID NO: 52) 서열의 mRNA를 나타낸다.
30 우리딜산 구간은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 16: ppLuc(GC) - ag - A64 - SL (SEQ ID NO: 53) 서열의 mRNA를 나타낸다.
스템 루프는 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다. 스템의 상위 부분과 루프는 (Babendure et al., (2006), RNA (New York, N.Y. 12(5), 851-861))로부터 얻었다. 스템 루프는 17 염기쌍 길이, CG-풍부 스템 및 6 염기 길이 루프로 이루어진다.
도 17: ppLuc(GC) - ag - A64 - N32 (SEQ ID NO: 54) 서열의 mRNA를 나타낸다.
다른 제한효소 절단 부위에서 오리지날 벡터의 선형화에 의해서, mRNA는 폴리(A) 다음에 추가적으로 32 뉴클레오티드를 가진다.
도 18: HA (H1N1/PR8) (GC) - ag - A64 - C30 (SEQ ID NO: 55)의 mRNA 서열을 나타낸다.
도 19: HA (H1N1/PR8) (GC) - ag - A64 - C30 - 히스톤SL (SEQ ID NO: 56)의 mRNA 서열을 나타낸다.
도 20: 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 시너지 효과로 mRNA로부터 단백질 발현을 증가시킴을 보여준다.
mRNA로부터 루시페라아제 발현에서 폴리(A) 서열, 히스톤SL 및 폴리(A)와 히스톤SL의 조합을 실험하였다. 따라서 다른 mRNAs들이 HeLa cells 내로 전기천공(electroporated)되었다. 루시페라아제 수준은 형질주입후 6, 24, 그리고 48 시간에 측정하였다. 폴리(A) 서열 뿐만 아니라 히스톤SL도 갖기 않은 mRNA로부터 적은 루시페라아제가 발현되었다. 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL이 루시페라아제 발현을 증가시킨다. 그러나, 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들로 측정한 수준 이상으로 더 강력하게 루시페라아제 수준을 증가시켰으며, 따라서 시너지효과를 나타낸다. 그러나 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 더 강력하게 루시페라아제 발현 수준, 각각의 구성요소들을 가지고 관찰한 다양한 수준을 증가시키고, 따라서 시너지효과를 가지고 작용한다. 데이터는 3번 형질주입하여 RLU ± SD (relative light units ± standard deviation)로 나타내었다. 구체적인 RLU는 실시예 11.2 에 정리하였다.
도 21: 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 그들의 배열과 무관하게 mRNA로부터 단백질 발현을 증가시킨다.
폴리(A) 서열, 히스톤SL, 폴리(A) 서열 및 히스톤SL의 조합과 그들의 배열에 대한 mRNA로부터 루시페라아제 발현에 대한 영향을 시험하였다. 각각의 mRNAs는 HeLa cells 내로 리포펙션하였다. 루시페라아제 수준은 형질주입을 시작한 후 6, 24, 및 48 시간에 측정하였다. A64 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL은 유사한 루시페라아제 수준을 보여주었다. A64 에서 A120 로 또는 A300으로 폴리(A) 서열의 길이 증가는 루시페라아제 발현을 적절하게 증가시킨다. 대조적으로, 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 폴리(A) 서열을 연장하는 것보다 훨씬 더 많이 루시페라아제 수준을 증가시킨다. 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 그것이 각각의 요소들을 가지고 측정된 수준 이상으로 루시페라아제 발현을 증가시키는 것처럼 시너지효과를 나타낸다. 폴리(A) 및 히스톤SL 조합의 시너지 효과는 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합의 배열과는 무관하고 A64-히스톤SL 또는 히스톤SL-A250 mRNA을 갖는 폴리(A) 서열과는 무관한 것으로 보인다. 데이터는 3번 형질주입하여 RLU ± SD 로 나타내었다. 구체적인 RLU는 실시예11.3에 정리하였다.
도 22: 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합에 의한 단백질 발현의 증가는 특이적임을 보여준다.
mRNA로부터 루시페라아제 발현에 대한 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합 또는 폴리(A) 및 다른 서열들의 조합의 영향을 시험하였다. 따라서 다른 mRNAs 가 HeLa 세포 안으로 전기천공되었다. 루시페라아제 수준은 형질주입 후 6, 24 및 48 시간 경과 후 측정하였다. 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL 은 유사하게 루시페라아제 증가를 나타냈었다. 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들을 가지고 측정한 수준 이상으로 루시페라아제 수준을 강력하게 증가시키고, 따라서 시너지 효과를 가진다. 대조적으로 다른 서열들 중에서 어떤 것과 폴리(A)를 조합한 것은 단지 폴리(A) 서열만 포함하는 mRNA와 비교해서 루시페라아제 수준에 어떤 영향도 미치지 않는다. 따라서, 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 특이적으로(specifically) 그리고 시너지적으로(synergistically) 작용한다. 데이터는 3번 형질주입하여 RLU ± SD 로 나타내었다. 구체적인 RLU는 실시예11.4에 정리하였다.
도 23: 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 생체 내에서 동반 상승효과를 가지고 mRNA로부터 단백질 발현을 증가시키는 것을 보여준다.
생체 내에서 mRNA로부터 루시페라아제 발현에 대한 폴리(A) 서열, 히스톤SL, 그리고 폴리(A)와 히스톤SL의 조합의 영향을 시험하였다. 그러므로 다른 mRNA들이 생쥐 피부 안으로 주입되었다. 생쥐들은 주입 후 16 시간 후 죽였고, 주입 부위에서 루시페라아제 발현을 측정하였다. 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL을 갖는 mRNA로부터 루시페라아제 발현을 측정하였다. 그러나, 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들을 가지고 측정한 수준 이상으로 루시페라아제 수준을 강력하게 증가시키고, 따라서 시너지 효과를 가진다. 데이터는 3번 형질주입하여 RLU ± SD (relative light units ± standard deviation)로 나타내었다. 구체적인 RLU는 실시예 11.5 에 정리하였다.
도 24: 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 mRNA를 이용한 예방접종에 의해 유발되는 항체의 수준을 증가시킴을 보여준다.
mRNA를 이용한 예방접종에 의해 유발되는 항 HA의 유도에 대한 폴리(A) 서열 및 폴리(A)와 히스톤SL의 조합의 영향을 시험하였다. 따라서 Balb/c 쥐는 다른 mRNA를 이용해 피부 안으로 예방접종하였다. 예방접종된 그리고 대조군 쥐에서 HA 특이적 항체의 수준은 순차적인 혈청의 희석액을 이용하여 ELISA 분석을 하였다. 항 HA IgG1 은 오로지 폴리(A) 서열만 갖는 mRNA에 의해서 유도된다. 그러나, 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 오로지 폴리(A) 서열만을 가지고 측정한 수준 이상으로, 항 HA IgG1 수준을 강력하게 증가시킨다.
도 1: 후생동물 및 원생동물의 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 공통서열(consensus sequence)을 나타낸다(as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 후생동물 및 원생동물로부터 유래한 4001 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열 내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90%를 대표하는 것으로 보여진다.
도 2: 원생동물의 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 공통 서열을 나타낸다(as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 원생동물로부터 유래한 131 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90%를 대표하는 것으로 보여진다.
도 3: 후생동물의 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 서열을 나타낸다(as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 후생동물로부터 유래한 3870 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90%를 대표하는 것으로 보여진다.
도 4: 척추동물의 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 서열을 나타낸다 (as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 척추동물로부터 유래한 1333 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90% 를 대표하는 것으로 보여진다.
도 5: 사람의(Homo sapiens) 스템 루프 서열로부터 만들어진 히스톤 스템-루프 서열을 나타낸다 (as reported by Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308). 사람으로부터 유래한 84 히스톤 스템-루프 서열은 정렬되고, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 스템-루프 서열 내의 모든 위치를 나타낸다. 모든 뉴클레오티드를 대표하는 형성된 공통 서열은 분석된 서열내에 존재하며, 이것은 단일-문자 (single-letter) 뉴클레오티드 코드를 이용하여 주어진다. 게다가 공통 서열에서, 서열은 분석된 서열내에서 존재하는 뉴클레오티드의 적어도 99%, 95% 및 90% 를 대표하는 것으로 보여진다.
도 6 내지 19: 시험관 내 전사를 통한 mRNAs를 나타낸다.
시험관 내 전사에 의해 얻어진 mRNAs의 서열과 명칭이 주어졌다. 다음의 약어들이 사용되었다:
ppLuc (GC): Photinus pyralis 루시페라아제를 코딩하는 GC-풍부 mRNA 서열
ag: 알파 글로빈 유전자의 3'- 비번역 영역 (UTR)
A64: 64 아데닐산(adenylate)을 갖는 폴리(A)-서열
A120: 120 아데닐산(adenylate)을 갖는 폴리(A)-서열
히스톤(histone)SL: 히스톤 스템-루프
aCPSL: αCP-2KL 단백질의 특정 결합 라이브러리에서 선택된 스템 루프
폴리오(Polio)CL: 폴리오 바이러스 유전체 RNA로부터 유래한 5' 클로버 잎(5' clover leaf)
G30: 30 구아닐산(guanylates)을 갖는 폴리(G) 서열
U30: 30 우리딜산(uridylates)을 갖는 폴리(U) 서열
SL: 비특이적/인공적 스템-루프
N32: 비특이적 32 뉴클레오티드 서열
서열 내에서, 다음의 요소들은 강조하여 나타내었다: 코딩 영역(ORF) (대문자), ag (볼드체), 히스톤SL (밑줄), 테스트한 다른 독특한 서열(이탤릭체).
도 6: ppLuc(GC) - ag (SEQ ID NO: 43) 서열의 mRNA를 나타낸다.
알파-글로빈 3'-UTR (ag)이 즉시 뒤이어 나타나는 제한효소 절단 부위에서 오리지날 벡터의 선형화(linearization)에 의해서, mRNA는 부족한 폴리(A) 서열이 얻어진다.
도 7: ppLuc(GC) - ag - A64 (SEQ ID NO: 44) 서열의 mRNA를 나타낸다.
A64 폴리(A)-서열이 즉시 뒤이어 나타나는 제한효소 절단 부위에서 오리지날 벡터의 선형화에 의해서, mRNA는 A64 폴리(A) 서열을 갖는 말단이 얻어진다.
도 8: ppLuc(GC) - ag - 히스톤SL (SEQ ID NO: 45) 서열의 mRNA를 나타낸다.
A64 폴리(A) 서열은 히스톤SL에 의해서 치환된다. 예로 사용된 히스톤 스템-루프 서열은 Cakmakci et al. (2008). Molecular and Cellular Biology, 28(3), 1182-1194.로부터 얻었다.
도 9: ppLuc(GC) - ag - A64 - 히스톤SL (SEQ ID NO: 46) 서열의 mRNA를 나타낸다.
히스톤SL은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 10: ppLuc(GC) - ag - A120 (SEQ ID NO: 47) 서열의 mRNA를 나타낸다.
A64 폴리(A) 서열은 A120 폴리(A) 서열에 의해서 치환되었다.
도 11: ppLuc(GC) - ag - A64 - ag (SEQ ID NO: 48) 서열의 mRNA를 나타낸다.
두 번째 알파-글로빈 3'-UTR 은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 12: ppLuc(GC) - ag - A64 - aCPSL (SEQ ID NO: 49) 서열의 mRNA를 나타낸다.
스템 루프는 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다. 스템 루프는 αCP-2KL 단백질의 특정 결합을 위한 라이브러리로부터 선택된다(Thisted et al., (2001), The Journal of Biological Chemistry, 276(20), 17484-17496). αCP-2KL은 αCP-2의 동형 단백질(isoform)이고, 가장 강력하게 발현되는 αCP 단백질(알파-글로빈 mRNA 폴리(C) 결합 단백질) (Makeyev et al., (2000), Genomics, 67(3), 301-316), 알파-글로빈 3'-UTR(Chkheidze et al., (1999), Molecular and Cellular Biology, 19(7), 4572-4581)에 결합하는 RNA 결합 단백질의 그룹이다.
도 13: ppLuc(GC) - ag - A64 - CL (SEQ ID NO: 50) 서열의 mRNA를 나타낸다.
폴리오 바이러스 유전체 RNA 로부터 유래한 5' 클로버 잎은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 14: ppLuc(GC) - ag - A64 - G30 (SEQ ID NO: 51) 서열의 mRNA를 나타낸다.
30 구아닐산 구간은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 15: ppLuc(GC) - ag - A64 - U30 (SEQ ID NO: 52) 서열의 mRNA를 나타낸다.
30 우리딜산 구간은 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다.
도 16: ppLuc(GC) - ag - A64 - SL (SEQ ID NO: 53) 서열의 mRNA를 나타낸다.
스템 루프는 A64 폴리(A)의 3'에 부가되었다. 스템의 상위 부분과 루프는 (Babendure et al., (2006), RNA (New York, N.Y. 12(5), 851-861))로부터 얻었다. 스템 루프는 17 염기쌍 길이, CG-풍부 스템 및 6 염기 길이 루프로 이루어진다.
도 17: ppLuc(GC) - ag - A64 - N32 (SEQ ID NO: 54) 서열의 mRNA를 나타낸다.
다른 제한효소 절단 부위에서 오리지날 벡터의 선형화에 의해서, mRNA는 폴리(A) 다음에 추가적으로 32 뉴클레오티드를 가진다.
도 18: HA (H1N1/PR8) (GC) - ag - A64 - C30 (SEQ ID NO: 55)의 mRNA 서열을 나타낸다.
도 19: HA (H1N1/PR8) (GC) - ag - A64 - C30 - 히스톤SL (SEQ ID NO: 56)의 mRNA 서열을 나타낸다.
도 20: 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 시너지 효과로 mRNA로부터 단백질 발현을 증가시킴을 보여준다.
mRNA로부터 루시페라아제 발현에서 폴리(A) 서열, 히스톤SL 및 폴리(A)와 히스톤SL의 조합을 실험하였다. 따라서 다른 mRNAs들이 HeLa cells 내로 전기천공(electroporated)되었다. 루시페라아제 수준은 형질주입후 6, 24, 그리고 48 시간에 측정하였다. 폴리(A) 서열 뿐만 아니라 히스톤SL도 갖기 않은 mRNA로부터 적은 루시페라아제가 발현되었다. 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL이 루시페라아제 발현을 증가시킨다. 그러나, 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들로 측정한 수준 이상으로 더 강력하게 루시페라아제 수준을 증가시켰으며, 따라서 시너지효과를 나타낸다. 그러나 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 더 강력하게 루시페라아제 발현 수준, 각각의 구성요소들을 가지고 관찰한 다양한 수준을 증가시키고, 따라서 시너지효과를 가지고 작용한다. 데이터는 3번 형질주입하여 RLU ± SD (relative light units ± standard deviation)로 나타내었다. 구체적인 RLU는 실시예 11.2 에 정리하였다.
도 21: 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 그들의 배열과 무관하게 mRNA로부터 단백질 발현을 증가시킨다.
폴리(A) 서열, 히스톤SL, 폴리(A) 서열 및 히스톤SL의 조합과 그들의 배열에 대한 mRNA로부터 루시페라아제 발현에 대한 영향을 시험하였다. 각각의 mRNAs는 HeLa cells 내로 리포펙션하였다. 루시페라아제 수준은 형질주입을 시작한 후 6, 24, 및 48 시간에 측정하였다. A64 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL은 유사한 루시페라아제 수준을 보여주었다. A64 에서 A120 로 또는 A300으로 폴리(A) 서열의 길이 증가는 루시페라아제 발현을 적절하게 증가시킨다. 대조적으로, 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 폴리(A) 서열을 연장하는 것보다 훨씬 더 많이 루시페라아제 수준을 증가시킨다. 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 그것이 각각의 요소들을 가지고 측정된 수준 이상으로 루시페라아제 발현을 증가시키는 것처럼 시너지효과를 나타낸다. 폴리(A) 및 히스톤SL 조합의 시너지 효과는 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합의 배열과는 무관하고 A64-히스톤SL 또는 히스톤SL-A250 mRNA을 갖는 폴리(A) 서열과는 무관한 것으로 보인다. 데이터는 3번 형질주입하여 RLU ± SD 로 나타내었다. 구체적인 RLU는 실시예11.3에 정리하였다.
도 22: 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합에 의한 단백질 발현의 증가는 특이적임을 보여준다.
mRNA로부터 루시페라아제 발현에 대한 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합 또는 폴리(A) 및 다른 서열들의 조합의 영향을 시험하였다. 따라서 다른 mRNAs 가 HeLa 세포 안으로 전기천공되었다. 루시페라아제 수준은 형질주입 후 6, 24 및 48 시간 경과 후 측정하였다. 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL 은 유사하게 루시페라아제 증가를 나타냈었다. 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들을 가지고 측정한 수준 이상으로 루시페라아제 수준을 강력하게 증가시키고, 따라서 시너지 효과를 가진다. 대조적으로 다른 서열들 중에서 어떤 것과 폴리(A)를 조합한 것은 단지 폴리(A) 서열만 포함하는 mRNA와 비교해서 루시페라아제 수준에 어떤 영향도 미치지 않는다. 따라서, 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 특이적으로(specifically) 그리고 시너지적으로(synergistically) 작용한다. 데이터는 3번 형질주입하여 RLU ± SD 로 나타내었다. 구체적인 RLU는 실시예11.4에 정리하였다.
도 23: 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 생체 내에서 동반 상승효과를 가지고 mRNA로부터 단백질 발현을 증가시키는 것을 보여준다.
생체 내에서 mRNA로부터 루시페라아제 발현에 대한 폴리(A) 서열, 히스톤SL, 그리고 폴리(A)와 히스톤SL의 조합의 영향을 시험하였다. 그러므로 다른 mRNA들이 생쥐 피부 안으로 주입되었다. 생쥐들은 주입 후 16 시간 후 죽였고, 주입 부위에서 루시페라아제 발현을 측정하였다. 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL을 갖는 mRNA로부터 루시페라아제 발현을 측정하였다. 그러나, 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들을 가지고 측정한 수준 이상으로 루시페라아제 수준을 강력하게 증가시키고, 따라서 시너지 효과를 가진다. 데이터는 3번 형질주입하여 RLU ± SD (relative light units ± standard deviation)로 나타내었다. 구체적인 RLU는 실시예 11.5 에 정리하였다.
도 24: 폴리(A) 및 히스톤SL의 조합은 mRNA를 이용한 예방접종에 의해 유발되는 항체의 수준을 증가시킴을 보여준다.
mRNA를 이용한 예방접종에 의해 유발되는 항 HA의 유도에 대한 폴리(A) 서열 및 폴리(A)와 히스톤SL의 조합의 영향을 시험하였다. 따라서 Balb/c 쥐는 다른 mRNA를 이용해 피부 안으로 예방접종하였다. 예방접종된 그리고 대조군 쥐에서 HA 특이적 항체의 수준은 순차적인 혈청의 희석액을 이용하여 ELISA 분석을 하였다. 항 HA IgG1 은 오로지 폴리(A) 서열만 갖는 mRNA에 의해서 유도된다. 그러나, 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 오로지 폴리(A) 서열만을 가지고 측정한 수준 이상으로, 항 HA IgG1 수준을 강력하게 증가시킨다.
다음의 실시예들은 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 하는 것이다. 이들은 이들에 의해 본 발명의 기술적 사상을 제한하지 않는다.
1.
히스톤-스템-루프 공통서열의 발생
실험하기 앞서, 히스톤 스템-루프 공통서열은 후생동물 및 원생동물의 히스톤 스템-루프 서열에 근거하여 결정되었다. 서열들은 유전체 서열 및 발현된 서열 태그를 연구함으로써 자연의 수 많은 히스톤 스템-루프 서열들을 발견한, Lopez et al. (Davila Lopez, M., & Samuelsson, T. (2008), RNA (New York, N.Y.), 14(1), 1-10. doi:10.1261/rna.782308)에 의해 제공된 서플리먼트(supplement)로부터 얻었다. 첫 번째, 후생동물 및 원생동물로부터 얻은 모든 서열들(4001 서열), 또는 원생동물로부터 얻은(131 서열) 또는 아니면, 후생동물로부터 얻은(3870 서열), 또는 척추동물로부터 얻은(1333 서열) 또는 사람으로부터 얻은(84 서열) 모든 서열들은 그룹화되고 정렬되었다. 그 다음, 나타나는 뉴클레오티드의 양은 모든 위치를 위해 결정되었다. 얻어진 표에 근거하여, 5개의 다른 서열 그룹으로 공통서열은 분석된 서열에 나타나는 모든 뉴클레오티드를 나타낸다. 게다가, 더욱 제한적인 공통서열이 또한 얻어지며, 더욱더 보존된 뉴클레오티드를 강조한다.
2.
DNA-템플레이트(templates)의 준비
시험관 내 전사를 위한 벡터는 Photinus pyralis 루시페라아제 (ppLuc(GC))를 코딩하는 GC-풍부 서열에 이어 T7 프로모터, 알파-글로빈 (ag)의 3' 비번역 영역(UTR)의 중심 부분, 그리고 폴리(A) 서열을 포함하여 만들어졌다. 폴리(A) 서열은 A64 폴리(A) 서열에서 mRNA 말단을 얻기 위하여 시험관 내 전사 전에 벡터의 선형화를 위해 사용되는 제한효소 절단 부위에 뒤이어 즉시 나타난다. 따라서 시험관 내 전사에 의한 이러한 벡터로부터 얻어지는 mRNA는 "ppLuc(GC) - ag - A64"로 표기된다.
시험관 내 전사 이전에 다른 제한효소 절단 부위에서 이러한 벡터의 선형화는 A64의 3'에 추가적인 뉴클레오티드에 의해 확장된 mRNA를 얻거나 또는 A64가 없는 mRNA를 얻었다. 게다가, 올리지날 벡터는 다른 서열들을 포함하도록 변형되었다. 요약하자면, 다음의 mRNAs는 시험관 내 전사에 의해 이러한 벡터들로부터 얻어지는 것들이다.(mRNA 서열은 도 6 내지 17에 주어진다):
ppLuc(GC) - ag (SEQ ID NO: 43)
ppLuc(GC) - ag - A64 (SEQ ID NO: 44)
ppLuc(GC) - ag - 히스톤SL (SEQ ID NO: 45)
ppLuc(GC) - ag - A64 - 히스톤SL (SEQ ID NO: 46)
ppLuc(GC) - ag - A120 (SEQ ID NO: 47)
ppLuc(GC) - ag - A64 - ag (SEQ ID NO: 48)
ppLuc(GC)- ag - A64 - aCPSL (SEQ ID NO: 49)
ppLuc(GC)- ag - A64 - 폴리오CL (SEQ ID NO: 50)
ppLuc(GC) - ag - A64 - G30 (SEQ ID NO: 51)
ppLuc(GC) - ag - A64 - U30 (SEQ ID NO: 52)
ppLuc(GC) - ag - A64 - SL (SEQ ID NO: 53)
ppLuc(GC) - ag - A64 - N32 (SEQ ID NO: 54)
게다가 병원성 항원 HA (H1N1/PR8) 를 코딩하는 DNA 플라스미드 서열은 상기 언급되어진 바에 따라 준비되었다.
요컨대, 다음의 mRNAs 는 in vitro 전사에 의하여 이들 벡터들로부터 얻어졌다(mRNA 서열은 도 18 내지 19에 주어진다).
HA (H1N1/PR8) (GC) - ag - A64 -C30 (SEQ ID NO: 55)
HA (H1N1/PR8) (GC) - ag - A64 -C30 - 히스톤SL (SEQ ID NO: 56)
3.
시험관 내 전사
실시예 2에 따른 DNA-템플레이트는 T7-중합효소를 이용하여 시험관 내에서 선형화되고 전사된다. DNA-템플레이트는 그다음 DNase-처리에 의해서 절단된다. 모든 mRNA-전사체(transcript)는 전사 반응에 N7-메틸-구아노신-5'-트리포스페이트-5'-구아노신을 과량 추가하여 얻어진 5'-CAP 구조를 포함하였다. 따라서 획득한 mRN는 정제되었고 증류수내에서 재부유(resuspende)시켰다.
4.
mRNA의 효소 아데닐화(Enzymatic adenylation)
두 개의 mRNAs가 효소처리에 의해서 아데닐화된다:
ppLuc(GC) - ag - A64 그리고 ppLuc(GC) - ag - 히스톤SL.
이들을 종결시키기 위해, RNA는 제조자의 지시에 따라서 E. coli 폴리(A)-중합효소 및 ATP (Poly(A) Polymerase Tailing Kit, Epicentre, Madison, USA)로 인큐베이터하였다. 연장된 폴리(A) 서열을 갖는 mRNAs는 정제되고 증류수에서 재부유되었다. 폴리(A) 서열의 길이는 아가로스 겔 전기영동에 의해서 결정되었다. 처음 mRNAs는 대략 250 아데닐산에 의해 연장되었고, 얻어진 mRNAs는 다음과 같이 표기된다.
각각, ppLuc(GC) - ag - A300 그리고 ppLuc(GC) - ag - 히스톤SL - A250.
5.
mRNA 전기천공법에 의한 루시페라아제 발현
HeLa 세포는 트립신화되고 opti-MEM에서 세척되었다. 200 ㎕ opti-MEM에서 1x105 세포들 각각은 0.5㎍ ppLuc-암호화 mRNA로 전기천공되었다. 대조적으로, ppLuc을 암호화하지 않는 mRNA는 각각 전기천공되었다. 전기천공된 세포들은 1 ml RPMI 1640 배지에서 24-웰 플레이트 내에 접종되었다. 형질주입 6,24, 또는 48 시간 후, 배지를 빨아들이고, 세포는 200㎕ 용해 버퍼(25 mM Tris, pH 7.5 (HCl), 2 mM EDTA, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 2 mM DTT, 1 mM PMSF)에서 용해되었다. 용해물은 ppLuc 활성이 측정될 때까지 -20℃에서 저장되었다.
6.
mRNA 리포펙션에 의한 루시페라아제 발현
HeLa 세포는 웰당 2x104 세포의 농도로 96 웰 플레이트에 접종되었다. 다음날, 세포는 opti-MEM 에서 세척되었고, 150 ㎕ opti-MEM에서 0.25 ㎍ 리포펙틴(Lipofectin)-착화된 ppLuc-암호화 mRNA로 형질주입하였다. 대조적으로, ppLuc를 코딩하지 않는 mRNA는 각각 리포펙션하였다. 몇몇 웰에서, opti-MEM은 빨아들여지고, 세포들은 형질주입 시작 6시간 후에 200㎕ 용해 버퍼에서 용해되었다. 그때 남아있는 웰에서, opti-MEM은 RPMI 1640 배지로 교환되었다. 이들 웰에서, 배지는 빨아들여지고, 세포들은 형질주입 시작 24 또는 48 시간 후에 200㎕ 용해 버퍼에서 용해되었다. 용해물은 ppLuc 활성이 측정될 때까지 -20℃에서 저장되었다.
7.
루시페라아제 측정
ppLuc 활성은 50 ㎕ 용해물 및 200 ㎕ 루시페린 버퍼 (25 mM Glycylglycin, pH 7.8 (NaOH), 15 mM MgSO4, 2 mM ATP, 75 μM luciferin)를 이용하여 측정 시간 5초에서 BioTek SynergyHT 플레이트 리더에서 상대적 광단위(relative light unit (RLU))로 측정된다. 구체적인 RLU는 전체 RLU에서 대조군 RNA의 RLU를 뺌으로써 계산된다.
8. 내피 mRNA 주입에 의한 루시페라아제 발현 (생체 내 루시페라아제 발현)
생쥐는 럼품(Rompun) 및 케타빗(Ketavet)의 혼합물로 마취시켰다. 각각의 ppLuc-암호화 mRNA는 피부 내로 주입되었다(주입시 50 ㎕ 내에 mRNA 0.5 ㎍). 대조적으로, ppLuc를 코딩하지 않는 mRNA는 각각 주입되었다. 주입 16시간 경과 후, 생쥐로부터 조직을 채취하였다. 조직 샘플은 액체 질소로 급속 냉동하였고 800㎕ 용해 버퍼(25 mM Tris, pH 7.5 (HCl), 2 mM EDTA, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 2 mM DTT, 1 mM PMSF)에서 조직 용해제(Qiagen)로 용해하였다. 그 후에 샘플은 10분 동안 4℃에서 13500 rpm으로 원심분리하였다. 용해물들은 ppLuc 활성이 측정될 때까지 -80℃에서 저장되었다(참고 7. 루시페라아제 측정).
9.
항원-특이적 B 세포 면역 반응(항체)의 검출
BALB/c 쥐(그룹당 8마리씩)는 HA (A/Puerto Rico/8/34의 혈구응집소, SEQ ID NO. 55 및 56에 따라)를 코딩하는 10㎍ mRNA를 포함하는 백신으로 7일 동안 2번 피부 내에 면역접종하였다. 네거티브 콘트롤로, 쥐를 완충액으로 처리하였다.
항원특이적 면역 반응의 검출은 HA 단백질 특이적 항체를 검출함으로써 수행하였다. 그러므로 혈액 샘플은 마지막 면역접종이후 4주 뒤에 면역접종된 쥐로부터 얻었고 혈청을 준비하였다. MaxiSorp® plates (Nalgene Nunc International)는 HA 단백질로 코팅하였다(Charles River Laboratories). 0.05% Tween-20 과 1% BSA을 포함하는 1×PBS로 블러킹한 후에 상기 플레이트는 희석된 쥐 혈청(1:50)과 함께 배양하였다. 그 뒤에 비오틴-커플링된 이차 항체(Anti-mouse-IgG Dianova, cat. #115035003)는 추가되었다. 세척한 후에, 상기 플레이트는 홀스래디쉬 퍼옥시다아제-스테렙트아비딘(Horseradish peroxidase-streptavidin)과 배양되었고 뒤이어 ABTS 기질(2,2-아지노-비스(3-에틸-벤즈티아졸린-6-술폰산)의 전환이 관찰되었다. 이러한 실험의 결과는 도 24에 나타냈다.
10.
ELISPOT에 의한 항원-특이적 세포성 면역 반응(T 세포 면역 반응)의
검출:
C57BL/6 쥐는 프로타민으로 착화된 HA (A/Puerto Rico/8/34의 혈구응집소, SEQ ID NO. 55 및 56에 따른)를 코딩하는 mRNA로 피부내에 면역접종되었다(7일내에 두번). 대조군 쥐는 완충액으로 처리하였다. 1주일 후 마지막 면역접종 쥐를 처리하였고, 비장을 제거하고 비장세포를 분리하였다. 상기 비장세포는 상기 항원의 펩타이드(펩타이드 라이브러리)의 존재하에서 7일 동안 재자극되거나 본래의 선천성 쥐의 골수세포로부터 만들어진 수지상 세포와 함께 배양되었다. 이들은 항원을 코딩하는 mRNA와 전기천공(electroporate)된다. 항원-특이적 세포성 면역 반응 INF감마 분비를 밝히기 위하여 재-자극한 이후에 측정하였다. INF감마의 검출을 위하여 코팅 멀티스크린 플레이트(Millipore)는 밤새 INFγ에 대한 항체(BD Pharmingen, Heidelberg, Germany)를 포함하는 코팅 버퍼(0.1 M 카보네이트-바이카보네이트 버퍼 pH 9.6, 10.59 g/l Na2CO3, 8.4g/l NaHCO3)와 배양하였다. 자극제(Stimulators) 및 이펙터(effector) 세포들은 24시간동안 1:20의 비율로 플레이트에서 함께 배양되었다. 상기 플레이트는 1×PBS로 세척하고 비오틴-커플링된 이차 항체와 배양하였다. 1×PBS/0.05% Tween-20 로 세척한 후에 상기 기질(5-브로모-4-클로로-3-인돌일 포스페이트/니트로 블루 테트라졸리움 리퀴드 서브스테리이트 시스템, Sigma Aldrich, Taufkirchen, Germany) 을 플레이트에 추가하였고 상기 기질의 전환은 육안으로 관찰될 수 있었다.
11.
결과
11.1
히스톤 스템-루프 서열:
히스톤 스템-루프 서열을 규정하기 위하여, 후생동물 및 원생동물로부터(4001 sequences), 또는 원생동물로부터(131 서열) 또는 그 대신 후생동물로부터(3870 서열), 또는 척추동물로부터(1333 서열) 또는 인간으로부터(84 서열) 유래한 서열들을 그룹화하고 정렬하였다. 그 다음, 존재하는 뉴클레오티드의 양은 모든 위치를 위해 측정되었다. 이와 같이 획득한 표에 근거하여, 서열들의 5가지 다른 그룹의 공통서열들이 만들어졌고, 이들은 분석된 서열들에 나타나는 모든 뉴클레오티드를 대표한다. 조합된 후생동물 및 원생동물의 공통 서열 내에서, 염기쌍을 형성하는, 3 뉴클레오티드들, 루프 내의 T/U, 그리고 스템 내의 G 와 C은 보존되었다. 구조적으로, 6 염기-쌍 스템 및 4 뉴클레오티드 루프가 만들어지는 것이 일반적이다. 그러나, 변형된 구조들이 일반적이다:84 사람 히스톤 스템-루프의, 둘은 4 4 염기-쌍 및 하나의 미스매치를 포함하는 오직 5 뉴클레오티드의 스템을 포함한다. 다른 사람 히스톤 스템-루프는 오직 5 염기-쌍의 스템을 포함한다. 4개의 더 많은 사람 히스톤 스템-루프는 6 뉴클레오티드 길이 스템을 포함하지만, 각각, 세계의 다른 위치에서, 하나의 미스매치를 포함한다. 게다가, 네 개의 사람 히스톤 스템-루프는 각각, 두 개의 다른 위치들에서 하나의 워블 염기-쌍을 포함한다. 루프에 관해서는, 5 뉴클레오티드의 루프가 D. discoideum에서 발견되어진 것처럼, 4 뉴클레오티드의 길이가 엄격하게 요구되는 것처럼 보이지 않는다.
공통 서열과 더불어 모든 뉴클레오티드를 대표하는 것이 분석된 서열에 나타나며, 더 제한적인 공통서열이 또한 얻어지며, 더욱 더 보존된 뉴클레오티드를 강조한다. 요약하면, 다음 서열들이 얻어진다:
(Cons): 전체 뉴클레오티드 존재를 대표한다
(99%): 모든 뉴클레오티드 존재의 적어도 99%를 대표한다
(95%): 모든 뉴클레오티드 존재의 적어도 95%를 대표한다
(90%): 모든 뉴클레오티드 존재의 적어도 90%를 대표한다
히스톤 스템-루프 서열의 분석 결과는 다음 표 2 내지 6에 요약하였다(도 1 내지 5 참조):
원생 동물 히스톤 스템-루프 공통 서열: (131개 원생 동물 히스톤 스템-루프 서열들의 배열을 바탕으로 함)(도 2 참조) |
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# A | 52 | 32 | 71 | 82 | 76 | 13 | 0 | 12 | 12 | 9 | 1 | 46 | 3 | 0 | 75 | 82 | 53 | 79 | 20 | 0 | 4 | 94 | 17 | 35 | 74 | 56 |
# T | 20 | 32 | 37 | 21 | 8 | 3 | 0 | 21 | 85 | 58 | 86 | 70 | 65 | 131 | 28 | 1 | 17 | 13 | 10 | 0 | 15 | 7 | 31 | 32 | 20 | 28 |
# C | 45 | 59 | 20 | 25 | 38 | 0 | 0 | 86 | 8 | 54 | 42 | 13 | 58 | 0 | 27 | 2 | 6 | 31 | 10 | 131 | 112 | 5 | 82 | 58 | 30 | 40 |
# G | 14 | 8 | 3 | 3 | 9 | 115 | 131 | 12 | 26 | 10 | 2 | 2 | 5 | 0 | 1 | 46 | 55 | 8 | 91 | 0 | 0 | 25 | 1 | 6 | 7 | 7 |
Cons | N* | N* | N | N | N | D | G | N | N | N | N | N | N | T | N | N | N | N | N | C | H | N | N | N* | N* | N* |
99% | N* | N* | N | N | N | D | G | N | N | N | B | N | N | T | H | V | N | N | N | C | H | N | H | N* | N* | N* |
95% | N* | N* | H | H | N | R | G | N | N | N | Y | H | B | T | H | R | D | N | N | C | Y | D | H | H* | N* | N* |
90% | N* | H* | H | H | V | R | G | N | D | B | Y | H | Y | T | H | R | D | H | N | C | Y | R | H | H* | H* | H* |
호모 사피엔스 히스톤 스템-루프 공통 서열: (84개 사람 히스톤 스템-루프 서열들의 배열을 바탕으로 함)(도 5 참조) |
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# A | 10 | 17 | 84 | 84 | 76 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 12 | 84 | 0 | 65 | 3 | 0 | 0 | 69 | 5 | 0 | 10 | 64 |
# T | 8 | 6 | 0 | 0 | 2 | 2 | 0 | 1 | 67 | 0 | 84 | 80 | 81 | 84 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 4 | 25 | 24 | 3 |
# C | 62 | 61 | 0 | 0 | 6 | 0 | 0 | 82 | 17 | 84 | 0 | 0 | 3 | 0 | 67 | 0 | 1 | 0 | 0 | 84 | 84 | 5 | 75 | 57 | 44 | 17 |
# G | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 81 | 84 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 | 0 | 0 | 0 | 0 | 83 | 19 | 81 | 0 | 0 | 10 | 0 | 2 | 6 | 0 |
Cons | N* | H* | A | A | H | D | G | H | Y | C | T | D | Y | T | H | A | S | R | R | C | C | V | H | B* | N* | H* |
99% | N* | H* | A | A | H | D | G | H | Y | C | T | D | Y | T | H | A | S | R | R | C | C | V | H | B* | N* | H* |
95% | H* | H* | A | A | M | G | G | C | Y | C | T | T | T | T | H | A | G | R | G | C | C | V | M | Y* | N* | M* |
90% | H* | M* | A | A | A | G | G | C | Y | C | T | T | T | T | M | A | G | R | G | C | C | R | M | Y* | H* | M* |
약어 | 뉴클레오티드 염기 | 비고 |
G | G | 구아닌 |
A | A | 아데닌 |
T | T | 티민 |
U | U | 우라실 |
C | C | 시토신 |
R | G 또는 A | 퓨린 |
Y | T/U 또는 C | 피리미딘 |
M | A 또는 C | 아미노 |
K | G 또는 T/U | 케토 |
S | G 또는 C | 강 (H 결합 3개) |
W | A 또는 T/U | Weak (H 결합 2개) |
H | A 또는 C 또는 T/U | G 아님 |
B | G 또는 T/U 또는 C | A 아님 |
V | G 또는 C 또는 A | T/U 아님 |
D | G 또는 A 또는 T/U | C 아님 |
N | G 또는 C 또는 T/U 또는 A | 임의의 염기 |
* | 존재하거나 존재하지 않음 | 염기는 존재할 수 있거나 존재할 수 없음 |
11.2
폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 시너지효과를 가지고 mRNA에서 단백질 발현을 증가시킨다.
폴리(A) 및 히스톤SL의 조합이 mRNA에서 단백질 발현에 미치는 효과를 조사하기 위하여, 알파-글로빈 3'-UTR의 3'DP 서로 다른 서열들을 갖는 mRNA들이 합성되었다: 3'-UTR의 3' 그냥 종결되고, 따라서 폴리(A) 서열과 히스톤SL 모두가 부족한 mRNA, 또는 A64 폴리(A) 서열 또는 대신 히스톤SL이 포함된 mRNA, 또는 3'-UTR 의 3'에 A64 폴리(A)와 히스톤SL이 모두 포함된 mRNA. 루시페라아제-암호화 mRNA 또는 대조군 mRNA들은 HeLa 세포 안으로 전기천공되었다. 루시페라아제 수준은 형질주입 6, 24, 및 48 시간 후에 측정하였다(다음의 표 8 및 도 20 참조).
mRNA | RLU at 6 hours | RLU at 24 hours | RLU at 48 hours |
ppLuc(GC)-ag-A64-histoneSL | 466553 | 375169 | 70735 |
ppLuc(GC)-ag-histoneSL | 50947 | 3022 | 84 |
ppLuc(GC)-ag-A64 | 10471 | 19529 | 4364 |
ppLuc(GC)-ag | 997 | 217 | 42 |
폴리(A) 서열도 히스톤SL도 갖지 않는 mRNA에서 적은 루시페라아제가 발현되었다. 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL은 모두 유사한 정도로 루시페라아제 수준을 증가시켰다. 이들 mRNA 모두는 폴리(A) 및 히스톤SL이 모두 부족한 mRNA에서 보다 훨씬 더 많이 루시페라아제 수준을 증가시켰다. 그러나, 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들을 가지고 측정한 수준 이상 더욱 더 많이 루시페라아제 수준을 증가시켰다. 같은 mRNA에서 폴리(A)와 히스톤SL의 조합 때문에 루시페라아제 수준이 증가되는 정도는 그들이 동반상승효과를 가지고 작용한다는 것을 증명한다.
폴리(A)와 히스톤SL 사이에서의 시너지는 poly(A)-히스톤SL mRNA (+/+)로부터 나온 신호를 히스톤SL mRNA (-/+)와 poly(A) mRNA (+/-)로부터 나온 신호들을 더한 전체 신호들로 나누어 정량화하였다(다음의 표 9 참조)
A64 | 히스톤SL |
RLU at
6 hours |
RLU at
24 hours |
RLU at
48 hours |
|
+ | + | 466553 | 375169 | 70735 | |
+ | 50947 | 3022 | 84 | ||
+ | 10471 | 19529 | 4364 | ||
Synergy | 7.6 | 16.6 | 15.9 |
따라서 계산된 팩터는 폴리(A)와 히스톤SL이 조합된 mRNA로부터의 루시페라아제 수준은 폴리(A)와 히스톤SL의 영향이 순수하게 추가된다면 기대되는 것보다 더 많은 루시페라아제 발현 수준을 보이는 것을 나타낸다. 폴리(A)와 히스톤SL이 조합된 mRNA로부터의 루시페라아제 수준은 그들의 효과가 순수하게 추가되는 것 보다 16.6배 더 높았다. 이러한 결과는 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 단백질 발현에서 분명히 동반상승 효과를 가지고 증가시키는 것임을 확실히 보여준다.
11.3
폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 그들의 배열과는 무관하게 mRNA로부터 단백질 발현을 증가시킨다.
폴리(A)와 히스톤SL의 조합의 효과는 폴리(A) 서열의 길이 및 폴리(A)와 히스톤SL의 배열에 의존할 것으로 생각되었다. 따라서, 증가된 폴리(A) 서열 길이를 갖는 mRNAs와 반대로 배열된 폴리(A) 서열과 히스톤SL을 갖는 mRNAs를 합성하였다: 두 mRNAs는 3'UTR의 3'에 A120 또는 A300 폴리(A) 서열을 포함하였다. 다른 하나의 mRNAs는 3'UTR의 3'에 처음 A250 폴리(A) 서열 다음에 히스톤SL을 포함하였다. 루시페라아제-암호화 mRNAs 또는 대조군 mRNAs는 HeLa 세포 안으로 리포펙션되었다. 루시페라아제 수준은 형질주입을 시작한 6, 24 및 48 시간이 지난 후에 측정하였다(다음의 표 10 및 도 21 참조).
mRNA |
RLU at
6 hours |
RLU at
24 hours |
RLU at
48 hours |
ppLuc(GC)-ag-histoneSL-A250 | 98472 | 734222 | 146479 |
ppLuc(GC)-ag-A64-histoneSL | 123674 | 317343 | 89579 |
ppLuc(GC)-ag-histoneSL | 7291 | 4565 | 916 |
ppLuc(GC)-ag-A300 | 4357 | 38560 | 11829 |
ppLuc(GC)-ag-A120 | 4371 | 45929 | 10142 |
ppLuc(GC)-ag-A64 | 1928 | 26781 | 537 |
A64 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL은 유사하게 루시페라아제 수준을 증가시켰다. 이전의 실험에서처럼 A64와 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들로 측정한 수준 이상으로 강력하게 루시페라아제 수준을 증가시켰다. 같은 mRNA에서 폴리(A)와 히스톤SL의 조합으로 인한 루시페라아제 수준의 증가 정도는 그들이 동반상승 효과를 가지고 작용한다는 것을 증명한다. A64와 히스톤SL 사이에서 시너지는 A64-히스톤SL, A64, 및 히스톤SL mRNA의 루시페라아제 수준에 근거하여 앞서 실시한 것처럼 정량화하였다(다음의 표 11 참조). 폴리(A)와 히스톤SL의 영향이 순수하게 추가된다면, 그것보다 A64와 히스톤SL이 조합된 mRNA에서 루시페라아제 수준은 61.7배 더 높게 나타났다.
A64 | 히스톤SL |
RLU at
6 hours |
RLU at
24 hours |
RLU at
48 hours |
|
+ | + | 123674 | 317343 | 89579 | |
+ | 7291 | 4565 | 916 | ||
+ | 1928 | 26781 | 537 | ||
Synergy | 13.4 | 10.1 | 61.7 |
대조적으로, A64에서 A120 또는 A300까지 폴리(A) 서열의 길이 증가는 루시페라아제 수준을 적절히 증가시켰다(표 9 및 도 19 참조). 가장 긴 폴리(A) 서열, A300을 갖는 mRNA는 히스톤SL과 결합된 유사한 길이의 폴리(A) 서열을 갖는 mRNA, 히스톤SL-A250와 또한 비교하였다. 긴 폴리(A) 서열을 갖는 것 이외에, 히스톤SL과 폴리(A)의 배열은 A64-히스톤SL mRNA와 관련된 이러한 mRNA에서 뒤집어진다. A250 및 히스톤SL의 조합은 히스톤SL 또는 A300으로 측정한 수준 이상으로 루시페라아제 수준을 강력하게 증가시켰다. 다시, A250 와 히스톤SL 사이의 시너지는 히스톤SL-A250 mRNA로부터의 RLU와 A300 mRNA 더하기 히스톤SL mRNA로부터의 RLU를 비교하여 이전에 한 것처럼 정량화하였다(다음의 표 12 참조). 폴리(A)와 히스톤SL의 영향이 순수하게 추가된다면, 그것보다 A250와 히스톤SL이 조합된 mRNA에서 루시페라아제 수준은 17.0배 더 높게 나타났다.
히스톤SL | A250/A300 |
RLU at
6 hours |
RLU at
24 hours |
RLU at
48 hours |
|
+ | + | 98472 | 734222 | 146479 | |
+ | 7291 | 4565 | 916 | ||
+ | 4357 | 38560 | 11829 | ||
Synergy | 8.5 | 17.0 | 11.5 |
요약하면, mRNA에서 단백질 발현에 대한 폴리(A)와 히스톤SL의 조합의 높은 동반상승 효과는 폴리(A)의 다른 길이와 폴리(A)와 히스톤SL의 배열과는 무관함을 증명한다.
11.4
폴리(A)와 히스톤SL의 조합에 의한 단백질 발현 증가는 특이적이다.
mRNA에서 단백질 발현에 대한 폴리(A)와 히스톤SL의 조합의 효과가 특이적인지를 조사하기 위하여, 폴리(A)가 결합된 다른 서열들을 갖는 mRNA가 합성되었다: 이러한 mRNA는 A64의 3'에 각각 7개의 별개의 서열 중 하나를 포함하였다. 루시페라아제-암호화 mRNA 또는 대조군 mRNA는 HeLa 세포 안으로 전기천공되었다. 루시페라아제 수준은 형질주입 후에 6, 24 및 48 시간 후에 측정하였다(다음의 표 13 및 도 22 참조).
mRNA |
RLU at
6 hours |
RLU at
24 hours |
RLU at
48 hours |
ppLuc(GC)-ag-A64-N32 | 33501 | 38979 | 2641 |
ppLuc(GC)-ag-A64-SL | 28176 | 20364 | 874 |
ppLuc(GC)-ag-A64-U30 | 41632 | 54676 | 3408 |
ppLuc(GC)-ag-A64-G30 | 46763 | 49210 | 3382 |
ppLuc(GC)-ag-A64-PolioCL | 46428 | 26090 | 1655 |
ppLuc(GC)-ag-A64-aCPSL | 34176 | 53090 | 3338 |
ppLuc(GC)-ag-A64-ag | 18534 | 18194 | 989 |
ppLuc(GC)-ag-A64-히스톤SL | 282677 | 437543 | 69292 |
ppLuc(GC)-ag-히스톤SL | 27597 | 3171 | 0 |
ppLuc(GC)-ag-A64 | 14339 | 48414 | 9357 |
폴리(A) 서열 또는 히스톤SL는 유사하게 루시페라아제 수준을 증가시켰다. 다시, 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들로 측정한 수준 이상으로 강력하게 루시페라아제 수준을 증가시켰고, 따라서 동반상승 효과를 가지고 작용하였다. 대조적으로, 다른 서열들 중 어떤 것과 조합된 폴리(A)는 오로지 폴리(A) 서열을 포함하는 mRNA과 비교하여 루시페라아제 수준에 영향이 없었다. 따라서, 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 시너지 효과를 가지고 mRNA에서 단백질 발현을 증가시키고 이러한 효과는 특이적이다.
11.5
폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 생체 내에서 동반상승 효과를 가지고 mRNA에서 단백질 발현을 증가시킨다.
mRNA에서 단백질 발현에 대한 생체 내에서 폴리(A)와 히스톤SL의 조합의 효과를 조사하기 위하여, 알파-글로빈 3' UTR의 3'에 다른 서열을 갖는 루시페라아제-암호화 mRNAs 또는 대조군 mRNA가 생쥐의 피부 안으로 투여되었다: mRNAs는 A64 폴리(A) 서열 또는 히스톤SL 또는 A64 폴리(A)와 히스톤SL을 3' UTR의 3'에 포함하였다. 루시페라아제 수준은 투여 16 시간 후에 측정하였다(표 14 및 도 23 참조)
mRNA |
RLU at
16 hours |
ppLuc(GC)-ag-A64-히스톤SL | 38081 |
ppLuc(GC)-ag-히스톤SL | 137 |
ppLuc(GC)-ag-A64 | 4607 |
루시페라아제는 히스톤SL 또는 폴리(A) 서열을 갖는 mRNA로부터 발현되었다. 그러나, 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 각각의 요소들로 측정한 수준 이상으로 강력하게 루시페라아제 수준을 증가시켰다. 동일한 mRNA에서 폴리(A)와 히스톤SL의 조합으로 인한 루시페라아제 수준의 증가 정도는 그들이 시너지 효과를 가지고 작용했다는 것을 증명한다.
폴리(A)와 히스톤SL 사이에서의 시너지는 poly(A)-히스톤SL mRNA (+/+)로부터 나온 신호를 히스톤SL mRNA (-/+)와 poly(A) mRNA (+/-)로부터 나온 신호들을 더한 전체 신호들로 나누어 정량화하였다(다음의 표 15 참조)
A64 | 히스톤SL |
RLU at
16 hours |
|
+ | + | 38081 | |
+ | 137 | ||
+ | 4607 | ||
Synergy | 8.0 |
따라서 계산된 팩터는 폴리(A)와 히스톤SL이 조합된 mRNA로부터의 루시페라아제 수준은 폴리(A)와 히스톤SL의 영향이 순수하게 추가된다면 기대되는 것보다 더 많은 루시페라아제 발현 수준을 보이는 것을 나타낸다. 폴리(A)와 히스톤SL이 조합된 mRNA로부터의 루시페라아제 수준은 그들의 효과가 순수하게 추가되는 것보다 8배 더 높았다. 이러한 결과는 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 생체 내 단백질 발현에서 분명히 동반상승 효과를 가지고 증가시키는 것임을 확실히 보여준다.
11.6
폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 mRNA로 예방접종함으로써 유발된 항체의 수준을 증가시킨다.
mRNA로 예방접종함으로써 유발된 항체의 유도에 대한 폴리(A)와 히스톤SL의 조합의 효과를 조사하기 위하여, Balb/c 쥐를 변이된 알파-글로빈 3'-UTR의 서로다른 3' 서열을 갖는 , HA-암호화 mRNAs 를 피부내에 접종하였다. mRNAs는 A64 폴리(A) 서열을 포함하거나 또는 A64 폴리(A)와 3'-UTR의 히스톤SL 3'을 모두 포함하였다. 예방접종된 쥐와 대조군 쥐에서 HA-특이적 항원들의 수준을 단계적으로 희석된 혈청을 이용하여 ELISA로 분석하였다(도 24 참조).
항 HA IgG1은 오로지 폴리(A) 서열만을 갖는 mRNA에 의하여 유도되었다. 그러나 놀랍게도 폴리(A)와 히스톤SL의 조합은 오로지 폴리(A) 서열만으로 측정한 수준 이상으로 항 HA IgG1 수준을 강력하게 증가시켰다.
SEQUENCE LISTING
<110> CUREVAC GMBH
<120> Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a
poly(A) sequence or a polyadenylation signal for increasing the
expression of an encoded pathogenic antigen
<130> CU01P127WO1
<140> PCT/EP2012/000673
<141> 2012-02-15
<160> 56
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 16
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence according to formula (Ic): metazoan
and protozoan histone stem-loop consensus sequence without stem
bordering elements
<220>
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<213> artificial
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and protozoan histone stem-loop consensus sequence with stem
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<213> artificial
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stem bordering elements
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<213> artificial
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histone stem-loop consensus sequence without stem bordering
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or a nucleotide analogue thereof
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<212> RNA
<213> artificial
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histone stem-loop consensus sequence with stem bordering elements
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<213> artificial
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histone stem-loop consensus sequence without stem bordering
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<213> artificial
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histone stem-loop consensus sequence with stem bordering elements
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or a nucleotide analogue thereof
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or a nucleotide analogue thereof
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<213> artificial
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histone stem-loop consensus sequence without stem bordering
elements
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or a nucleotide analogue thereof
<220>
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or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<400> 9
nghyyydnuh abrdcn 16
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<211> 26
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence according to formula (IIg): vertebrate
histone stem-loop consensus sequence with stem bordering elements
<220>
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or a nucleotide analogue thereof
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<222> (4)..(6)
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<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
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<212> RNA
<213> artificial
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<223> histone stem-loop sequence according to formula (Ih): humane
histone stem-loop consensus sequence (Homo sapiens) without stem
bordering elements
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dghycudyuh asrrcc 16
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<211> 26
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence according to formula (IIh): human
histone stem-loop consensus sequence (Homo sapiens) with stem
bordering elements
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
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<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
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nhaahdghyc udyuhasrrc cvhbnh 26
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<213> artificial
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according to formula (Ic)
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<213> artificial
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according to formula (Ic)
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<213> artificial
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<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (Ic)
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sgyycttttm agrrcs 16
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<213> artificial
<220>
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according to formula (Ie)
<220>
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or a nucleotide analogue thereof
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or a nucleotide analogue thereof
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dgnnnbnnth vnnnch 16
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<213> artificial
<220>
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according to formula (Ie)
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<220>
<221> misc_feature
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rgnnnyhbth rdnncy 16
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<212> DNA
<213> artificial
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<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (Ie)
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or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
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rgndbyhyth rdhncy 16
<210> 19
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<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (If)
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<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (If)
<400> 20
sgyycttytm agrrcs 16
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<211> 16
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (If)
<400> 21
sgyycttttm agrrcs 16
<210> 22
<211> 16
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (Ig)
<400> 22
ggyycttyth agrrcc 16
<210> 23
<211> 16
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (Ig)
<400> 23
ggcycttytm agrgcc 16
<210> 24
<211> 16
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (Ig)
<400> 24
ggctcttttm agrgcc 16
<210> 25
<211> 16
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (Ih)
<400> 25
dghyctdyth asrrcc 16
<210> 26
<211> 16
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (Ih)
<400> 26
ggcyctttth agrgcc 16
<210> 27
<211> 16
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequences (without stem-bordering elements)
according to formula (Ih)
<400> 27
ggcycttttm agrgcc 16
<210> 28
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIc)
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(26)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<400> 28
hhhhvvgyyy yhhthrvvrc bvhhnn 26
<210> 29
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIc)
<400> 29
mhmhmsgyyy ttytmarrrc smchhh 26
<210> 30
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIc)
<400> 30
mmmmmsgyyc ttttmagrrc sachmh 26
<210> 31
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIe)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(5)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(10)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(13)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(19)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(26)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<400> 31
nnnnndgnnn bnnthvnnnc hnhnnn 26
<210> 32
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIe)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(2)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (5)..(5)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(10)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (18)..(19)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(26)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<400> 32
nnhhnrgnnn yhbthrdnnc ydhhnn 26
<210> 33
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIe)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<400> 33
nhhhvrgndb yhythrdhnc yrhhhh 26
<210> 34
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIf)
<220>
<221> misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<400> 34
hhmhmvgyyy tyhthrvrrc bvmhhn 26
<210> 35
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIf)
<400> 35
mmmmmsgyyc ttytmagrrc smchhh 26
<210> 36
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIf)
<400> 36
mmmmmsgyyc ttttmagrrc sachmh 26
<210> 37
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIg)
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(25)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<400> 37
hhmamggyyc ttythagrrc cvhnnm 26
<210> 38
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIg)
<400> 38
hhaamggcyc ttytmagrgc cvchhm 26
<210> 39
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIg)
<400> 39
mmaamggctc ttttmagrgc cmcymm 26
<210> 40
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIh)
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<400> 40
nhaahdghyc tdythasrrc cvhbnh 26
<210> 41
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIh)
<220>
<221> misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> n is selected from a nucleotide selected from A, U, T, G and C,
or a nucleotide analogue thereof
<400> 41
hhaamggcyc tttthagrgc cvmynm 26
<210> 42
<211> 26
<212> DNA
<213> artificial
<220>
<223> histone stem-loop sequence (with stem bordering elements)
according to formula (IIh)
<400> 42
hmaaaggcyc ttttmagrgc crmyhm 26
<210> 43
<211> 1747
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> mRNA sequence of ppLuc(GC)-ag
<400> 43
gggagaaagc uugaggaugg aggacgccaa gaacaucaag aagggcccgg cgcccuucua 60
cccgcuggag gacgggaccg ccggcgagca gcuccacaag gccaugaagc gguacgcccu 120
ggugccgggc acgaucgccu ucaccgacgc ccacaucgag gucgacauca ccuacgcgga 180
guacuucgag augagcgugc gccuggccga ggccaugaag cgguacggcc ugaacaccaa 240
ccaccggauc guggugugcu cggagaacag ccugcaguuc uucaugccgg ugcugggcgc 300
ccucuucauc ggcguggccg ucgccccggc gaacgacauc uacaacgagc gggagcugcu 360
gaacagcaug gggaucagcc agccgaccgu gguguucgug agcaagaagg gccugcagaa 420
gauccugaac gugcagaaga agcugcccau cauccagaag aucaucauca uggacagcaa 480
gaccgacuac cagggcuucc agucgaugua cacguucgug accagccacc ucccgccggg 540
cuucaacgag uacgacuucg ucccggagag cuucgaccgg gacaagacca ucgcccugau 600
caugaacagc agcggcagca ccggccugcc gaagggggug gcccugccgc accggaccgc 660
cugcgugcgc uucucgcacg cccgggaccc caucuucggc aaccagauca ucccggacac 720
cgccauccug agcguggugc cguuccacca cggcuucggc auguucacga cccugggcua 780
ccucaucugc ggcuuccggg ugguccugau guaccgguuc gaggaggagc uguuccugcg 840
gagccugcag gacuacaaga uccagagcgc gcugcucgug ccgacccugu ucagcuucuu 900
cgccaagagc acccugaucg acaaguacga ccugucgaac cugcacgaga ucgccagcgg 960
gggcgccccg cugagcaagg aggugggcga ggccguggcc aagcgguucc accucccggg 1020
cauccgccag ggcuacggcc ugaccgagac cacgagcgcg auccugauca cccccgaggg 1080
ggacgacaag ccgggcgccg ugggcaaggu ggucccguuc uucgaggcca agguggugga 1140
ccuggacacc ggcaagaccc ugggcgugaa ccagcggggc gagcugugcg ugcgggggcc 1200
gaugaucaug agcggcuacg ugaacaaccc ggaggccacc aacgcccuca ucgacaagga 1260
cggcuggcug cacagcggcg acaucgccua cugggacgag gacgagcacu ucuucaucgu 1320
cgaccggcug aagucgcuga ucaaguacaa gggcuaccag guggcgccgg ccgagcugga 1380
gagcauccug cuccagcacc ccaacaucuu cgacgccggc guggccgggc ugccggacga 1440
cgacgccggc gagcugccgg ccgcgguggu ggugcuggag cacggcaaga ccaugacgga 1500
gaaggagauc gucgacuacg uggccagcca ggugaccacc gccaagaagc ugcggggcgg 1560
cgugguguuc guggacgagg ucccgaaggg ccugaccggg aagcucgacg cccggaagau 1620
ccgcgagauc cugaucaagg ccaagaaggg cggcaagauc gccguguaag acuaguuaua 1680
agacugacua gcccgauggg ccucccaacg ggcccuccuc cccuccuugc accgagauua 1740
auagauc 1747
<210> 44
<211> 1806
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> mRNA sequence of ppLuc(GC)-ag-A64
<400> 44
gggagaaagc uugaggaugg aggacgccaa gaacaucaag aagggcccgg cgcccuucua 60
cccgcuggag gacgggaccg ccggcgagca gcuccacaag gccaugaagc gguacgcccu 120
ggugccgggc acgaucgccu ucaccgacgc ccacaucgag gucgacauca ccuacgcgga 180
guacuucgag augagcgugc gccuggccga ggccaugaag cgguacggcc ugaacaccaa 240
ccaccggauc guggugugcu cggagaacag ccugcaguuc uucaugccgg ugcugggcgc 300
ccucuucauc ggcguggccg ucgccccggc gaacgacauc uacaacgagc gggagcugcu 360
gaacagcaug gggaucagcc agccgaccgu gguguucgug agcaagaagg gccugcagaa 420
gauccugaac gugcagaaga agcugcccau cauccagaag aucaucauca uggacagcaa 480
gaccgacuac cagggcuucc agucgaugua cacguucgug accagccacc ucccgccggg 540
cuucaacgag uacgacuucg ucccggagag cuucgaccgg gacaagacca ucgcccugau 600
caugaacagc agcggcagca ccggccugcc gaagggggug gcccugccgc accggaccgc 660
cugcgugcgc uucucgcacg cccgggaccc caucuucggc aaccagauca ucccggacac 720
cgccauccug agcguggugc cguuccacca cggcuucggc auguucacga cccugggcua 780
ccucaucugc ggcuuccggg ugguccugau guaccgguuc gaggaggagc uguuccugcg 840
gagccugcag gacuacaaga uccagagcgc gcugcucgug ccgacccugu ucagcuucuu 900
cgccaagagc acccugaucg acaaguacga ccugucgaac cugcacgaga ucgccagcgg 960
gggcgccccg cugagcaagg aggugggcga ggccguggcc aagcgguucc accucccggg 1020
cauccgccag ggcuacggcc ugaccgagac cacgagcgcg auccugauca cccccgaggg 1080
ggacgacaag ccgggcgccg ugggcaaggu ggucccguuc uucgaggcca agguggugga 1140
ccuggacacc ggcaagaccc ugggcgugaa ccagcggggc gagcugugcg ugcgggggcc 1200
gaugaucaug agcggcuacg ugaacaaccc ggaggccacc aacgcccuca ucgacaagga 1260
cggcuggcug cacagcggcg acaucgccua cugggacgag gacgagcacu ucuucaucgu 1320
cgaccggcug aagucgcuga ucaaguacaa gggcuaccag guggcgccgg ccgagcugga 1380
gagcauccug cuccagcacc ccaacaucuu cgacgccggc guggccgggc ugccggacga 1440
cgacgccggc gagcugccgg ccgcgguggu ggugcuggag cacggcaaga ccaugacgga 1500
gaaggagauc gucgacuacg uggccagcca ggugaccacc gccaagaagc ugcggggcgg 1560
cgugguguuc guggacgagg ucccgaaggg ccugaccggg aagcucgacg cccggaagau 1620
ccgcgagauc cugaucaagg ccaagaaggg cggcaagauc gccguguaag acuaguuaua 1680
agacugacua gcccgauggg ccucccaacg ggcccuccuc cccuccuugc accgagauua 1740
auaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800
aaaaaa 1806
<210> 45
<211> 1772
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> mRNA sequence of ppLuc(GC)-ag-histoneSL
<400> 45
gggagaaagc uugaggaugg aggacgccaa gaacaucaag aagggcccgg cgcccuucua 60
cccgcuggag gacgggaccg ccggcgagca gcuccacaag gccaugaagc gguacgcccu 120
ggugccgggc acgaucgccu ucaccgacgc ccacaucgag gucgacauca ccuacgcgga 180
guacuucgag augagcgugc gccuggccga ggccaugaag cgguacggcc ugaacaccaa 240
ccaccggauc guggugugcu cggagaacag ccugcaguuc uucaugccgg ugcugggcgc 300
ccucuucauc ggcguggccg ucgccccggc gaacgacauc uacaacgagc gggagcugcu 360
gaacagcaug gggaucagcc agccgaccgu gguguucgug agcaagaagg gccugcagaa 420
gauccugaac gugcagaaga agcugcccau cauccagaag aucaucauca uggacagcaa 480
gaccgacuac cagggcuucc agucgaugua cacguucgug accagccacc ucccgccggg 540
cuucaacgag uacgacuucg ucccggagag cuucgaccgg gacaagacca ucgcccugau 600
caugaacagc agcggcagca ccggccugcc gaagggggug gcccugccgc accggaccgc 660
cugcgugcgc uucucgcacg cccgggaccc caucuucggc aaccagauca ucccggacac 720
cgccauccug agcguggugc cguuccacca cggcuucggc auguucacga cccugggcua 780
ccucaucugc ggcuuccggg ugguccugau guaccgguuc gaggaggagc uguuccugcg 840
gagccugcag gacuacaaga uccagagcgc gcugcucgug ccgacccugu ucagcuucuu 900
cgccaagagc acccugaucg acaaguacga ccugucgaac cugcacgaga ucgccagcgg 960
gggcgccccg cugagcaagg aggugggcga ggccguggcc aagcgguucc accucccggg 1020
cauccgccag ggcuacggcc ugaccgagac cacgagcgcg auccugauca cccccgaggg 1080
ggacgacaag ccgggcgccg ugggcaaggu ggucccguuc uucgaggcca agguggugga 1140
ccuggacacc ggcaagaccc ugggcgugaa ccagcggggc gagcugugcg ugcgggggcc 1200
gaugaucaug agcggcuacg ugaacaaccc ggaggccacc aacgcccuca ucgacaagga 1260
cggcuggcug cacagcggcg acaucgccua cugggacgag gacgagcacu ucuucaucgu 1320
cgaccggcug aagucgcuga ucaaguacaa gggcuaccag guggcgccgg ccgagcugga 1380
gagcauccug cuccagcacc ccaacaucuu cgacgccggc guggccgggc ugccggacga 1440
cgacgccggc gagcugccgg ccgcgguggu ggugcuggag cacggcaaga ccaugacgga 1500
gaaggagauc gucgacuacg uggccagcca ggugaccacc gccaagaagc ugcggggcgg 1560
cgugguguuc guggacgagg ucccgaaggg ccugaccggg aagcucgacg cccggaagau 1620
ccgcgagauc cugaucaagg ccaagaaggg cggcaagauc gccguguaag acuaguuaua 1680
agacugacua gcccgauggg ccucccaacg ggcccuccuc cccuccuugc accgagauua 1740
auagaucuca aaggcucuuu ucagagccac ca 1772
<210> 46
<211> 1835
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> mRNA sequence of ppLuc(GC)-ag-A64-histoneSL
<400> 46
gggagaaagc uugaggaugg aggacgccaa gaacaucaag aagggcccgg cgcccuucua 60
cccgcuggag gacgggaccg ccggcgagca gcuccacaag gccaugaagc gguacgcccu 120
ggugccgggc acgaucgccu ucaccgacgc ccacaucgag gucgacauca ccuacgcgga 180
guacuucgag augagcgugc gccuggccga ggccaugaag cgguacggcc ugaacaccaa 240
ccaccggauc guggugugcu cggagaacag ccugcaguuc uucaugccgg ugcugggcgc 300
ccucuucauc ggcguggccg ucgccccggc gaacgacauc uacaacgagc gggagcugcu 360
gaacagcaug gggaucagcc agccgaccgu gguguucgug agcaagaagg gccugcagaa 420
gauccugaac gugcagaaga agcugcccau cauccagaag aucaucauca uggacagcaa 480
gaccgacuac cagggcuucc agucgaugua cacguucgug accagccacc ucccgccggg 540
cuucaacgag uacgacuucg ucccggagag cuucgaccgg gacaagacca ucgcccugau 600
caugaacagc agcggcagca ccggccugcc gaagggggug gcccugccgc accggaccgc 660
cugcgugcgc uucucgcacg cccgggaccc caucuucggc aaccagauca ucccggacac 720
cgccauccug agcguggugc cguuccacca cggcuucggc auguucacga cccugggcua 780
ccucaucugc ggcuuccggg ugguccugau guaccgguuc gaggaggagc uguuccugcg 840
gagccugcag gacuacaaga uccagagcgc gcugcucgug ccgacccugu ucagcuucuu 900
cgccaagagc acccugaucg acaaguacga ccugucgaac cugcacgaga ucgccagcgg 960
gggcgccccg cugagcaagg aggugggcga ggccguggcc aagcgguucc accucccggg 1020
cauccgccag ggcuacggcc ugaccgagac cacgagcgcg auccugauca cccccgaggg 1080
ggacgacaag ccgggcgccg ugggcaaggu ggucccguuc uucgaggcca agguggugga 1140
ccuggacacc ggcaagaccc ugggcgugaa ccagcggggc gagcugugcg ugcgggggcc 1200
gaugaucaug agcggcuacg ugaacaaccc ggaggccacc aacgcccuca ucgacaagga 1260
cggcuggcug cacagcggcg acaucgccua cugggacgag gacgagcacu ucuucaucgu 1320
cgaccggcug aagucgcuga ucaaguacaa gggcuaccag guggcgccgg ccgagcugga 1380
gagcauccug cuccagcacc ccaacaucuu cgacgccggc guggccgggc ugccggacga 1440
cgacgccggc gagcugccgg ccgcgguggu ggugcuggag cacggcaaga ccaugacgga 1500
gaaggagauc gucgacuacg uggccagcca ggugaccacc gccaagaagc ugcggggcgg 1560
cgugguguuc guggacgagg ucccgaaggg ccugaccggg aagcucgacg cccggaagau 1620
ccgcgagauc cugaucaagg ccaagaaggg cggcaagauc gccguguaag acuaguuaua 1680
agacugacua gcccgauggg ccucccaacg ggcccuccuc cccuccuugc accgagauua 1740
auaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800
aaaaaaugca ucaaaggcuc uuuucagagc cacca 1835
<210> 47
<211> 1869
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> mRNA sequence of ppLuc(GC)-ag-A120
<400> 47
gggagaaagc uugaggaugg aggacgccaa gaacaucaag aagggcccgg cgcccuucua 60
cccgcuggag gacgggaccg ccggcgagca gcuccacaag gccaugaagc gguacgcccu 120
ggugccgggc acgaucgccu ucaccgacgc ccacaucgag gucgacauca ccuacgcgga 180
guacuucgag augagcgugc gccuggccga ggccaugaag cgguacggcc ugaacaccaa 240
ccaccggauc guggugugcu cggagaacag ccugcaguuc uucaugccgg ugcugggcgc 300
ccucuucauc ggcguggccg ucgccccggc gaacgacauc uacaacgagc gggagcugcu 360
gaacagcaug gggaucagcc agccgaccgu gguguucgug agcaagaagg gccugcagaa 420
gauccugaac gugcagaaga agcugcccau cauccagaag aucaucauca uggacagcaa 480
gaccgacuac cagggcuucc agucgaugua cacguucgug accagccacc ucccgccggg 540
cuucaacgag uacgacuucg ucccggagag cuucgaccgg gacaagacca ucgcccugau 600
caugaacagc agcggcagca ccggccugcc gaagggggug gcccugccgc accggaccgc 660
cugcgugcgc uucucgcacg cccgggaccc caucuucggc aaccagauca ucccggacac 720
cgccauccug agcguggugc cguuccacca cggcuucggc auguucacga cccugggcua 780
ccucaucugc ggcuuccggg ugguccugau guaccgguuc gaggaggagc uguuccugcg 840
gagccugcag gacuacaaga uccagagcgc gcugcucgug ccgacccugu ucagcuucuu 900
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gggcgccccg cugagcaagg aggugggcga ggccguggcc aagcgguucc accucccggg 1020
cauccgccag ggcuacggcc ugaccgagac cacgagcgcg auccugauca cccccgaggg 1080
ggacgacaag ccgggcgccg ugggcaaggu ggucccguuc uucgaggcca agguggugga 1140
ccuggacacc ggcaagaccc ugggcgugaa ccagcggggc gagcugugcg ugcgggggcc 1200
gaugaucaug agcggcuacg ugaacaaccc ggaggccacc aacgcccuca ucgacaagga 1260
cggcuggcug cacagcggcg acaucgccua cugggacgag gacgagcacu ucuucaucgu 1320
cgaccggcug aagucgcuga ucaaguacaa gggcuaccag guggcgccgg ccgagcugga 1380
gagcauccug cuccagcacc ccaacaucuu cgacgccggc guggccgggc ugccggacga 1440
cgacgccggc gagcugccgg ccgcgguggu ggugcuggag cacggcaaga ccaugacgga 1500
gaaggagauc gucgacuacg uggccagcca ggugaccacc gccaagaagc ugcggggcgg 1560
cgugguguuc guggacgagg ucccgaaggg ccugaccggg aagcucgacg cccggaagau 1620
ccgcgagauc cugaucaagg ccaagaaggg cggcaagauc gccguguaag acuaguuaua 1680
agacugacua gcccgauggg ccucccaacg ggcccuccuc cccuccuugc accgagauua 1740
auaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 1800
aaaaaaugca ucccccucua gacaauugga auuccaua 1838
<210> 55
<211> 1902
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> mRNA sequence of HA (H1N1/PR8) (GC)-ag-A64-C30
<400> 55
gggagaaagc uuaccaugaa ggccaaccug cucgugcugc ugugcgcccu cgcggccgcc 60
gacgccgaca ccaucugcau cggcuaccac gccaacaaca gcaccgacac ggucgacacc 120
gugcuggaga agaacgugac cgucacccac uccgugaacc ugcucgagga cagccacaac 180
gggaagcugu gccggcugaa gggcaucgcg ccccuccagc uggggaagug caacaucgcc 240
ggcuggcugc ucgggaaccc ggagugcgac ccccugcugc ccgugcgcuc cuggagcuac 300
aucgucgaga cgcccaacuc cgagaacggc aucugcuacc cgggcgacuu caucgacuac 360
gaggagcucc gggagcagcu gagcuccgug agcuccuucg agcgcuucga gaucuucccc 420
aaggagagcu ccuggcccaa ccacaacacc aacgggguga ccgccgccug cagccacgag 480
ggcaagucca gcuucuaccg gaaccugcuc uggcugaccg agaaggaggg guccuacccc 540
aagcugaaga acagcuacgu caacaagaag ggcaaggagg ugcucgugcu gugggggauc 600
caccacccgc ccaacuccaa ggagcagcag aaccuguacc agaacgagaa cgcguacguc 660
agcgugguga cguccaacua caaccgccgg uucacccccg agaucgccga gcgccccaag 720
guccgggacc aggccggccg caugaacuac uacuggaccc uccugaagcc gggcgacacc 780
aucaucuucg aggccaacgg gaaccugauc gccccgaugu acgcguucgc ccucagccgg 840
ggcuucggga gcggcaucau cacguccaac gccagcaugc acgagugcaa caccaagugc 900
cagacccccc ugggcgccau caacuccagc cugcccuacc agaacaucca cccggugacc 960
aucggggagu gccccaagua cgugcgcucc gccaagcucc ggauggucac gggccugcgc 1020
aacaacccca gcauccaguc ccgggggcug uucggcgcga ucgccggguu caucgagggc 1080
ggcuggaccg ggaugaucga cggcugguac ggguaccacc accagaacga gcagggcagc 1140
ggguacgccg ccgaccagaa guccacccag aacgccauca acggcaucac caacaaggug 1200
aacacgguga ucgagaagau gaacauccag uucaccgcgg ucggcaagga guucaacaag 1260
cucgagaagc gcauggagaa ccugaacaag aagguggacg acggguuccu ggacaucugg 1320
accuacaacg ccgagcuccu ggugcugcuc gagaacgagc ggacccugga cuuccacgac 1380
agcaacguca agaaccugua cgagaaggug aagucccagc ucaagaacaa cgccaaggag 1440
aucggcaacg ggugcuucga guucuaccac aagugcgaca acgagugcau ggagagcguc 1500
cgcaacggca cguacgacua ccccaaguac uccgaggaga gcaagcugaa ccgggagaag 1560
guggacgggg ugaagcugga guccaugggc aucuaccaga uccucgccau cuacagcacc 1620
gucgccucca gccuggugcu gcuggugucc cucggcgcga ucagcuucug gaugugcagc 1680
aacggguccc ugcagugccg caucugcauc ugaccacuag uuauaagacu gacuagcccg 1740
augggccucc caacgggccc uccuccccuc cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa 1800
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa auauuccccc 1860
cccccccccc cccccccccc cccccucuag acaauuggaa uu 1902
<210> 56
<211> 1915
<212> RNA
<213> artificial
<220>
<223> mRNA sequence of HA (H1N1/PR8) (GC)-ag-A64-C30-histoneSL
<400> 56
gggagaaagc uuaccaugaa ggccaaccug cucgugcugc ugugcgcccu cgcggccgcc 60
gacgccgaca ccaucugcau cggcuaccac gccaacaaca gcaccgacac ggucgacacc 120
gugcuggaga agaacgugac cgucacccac uccgugaacc ugcucgagga cagccacaac 180
gggaagcugu gccggcugaa gggcaucgcg ccccuccagc uggggaagug caacaucgcc 240
ggcuggcugc ucgggaaccc ggagugcgac ccccugcugc ccgugcgcuc cuggagcuac 300
aucgucgaga cgcccaacuc cgagaacggc aucugcuacc cgggcgacuu caucgacuac 360
gaggagcucc gggagcagcu gagcuccgug agcuccuucg agcgcuucga gaucuucccc 420
aaggagagcu ccuggcccaa ccacaacacc aacgggguga ccgccgccug cagccacgag 480
ggcaagucca gcuucuaccg gaaccugcuc uggcugaccg agaaggaggg guccuacccc 540
aagcugaaga acagcuacgu caacaagaag ggcaaggagg ugcucgugcu gugggggauc 600
caccacccgc ccaacuccaa ggagcagcag aaccuguacc agaacgagaa cgcguacguc 660
agcgugguga cguccaacua caaccgccgg uucacccccg agaucgccga gcgccccaag 720
guccgggacc aggccggccg caugaacuac uacuggaccc uccugaagcc gggcgacacc 780
aucaucuucg aggccaacgg gaaccugauc gccccgaugu acgcguucgc ccucagccgg 840
ggcuucggga gcggcaucau cacguccaac gccagcaugc acgagugcaa caccaagugc 900
cagacccccc ugggcgccau caacuccagc cugcccuacc agaacaucca cccggugacc 960
aucggggagu gccccaagua cgugcgcucc gccaagcucc ggauggucac gggccugcgc 1020
aacaacccca gcauccaguc ccgggggcug uucggcgcga ucgccggguu caucgagggc 1080
ggcuggaccg ggaugaucga cggcugguac ggguaccacc accagaacga gcagggcagc 1140
ggguacgccg ccgaccagaa guccacccag aacgccauca acggcaucac caacaaggug 1200
aacacgguga ucgagaagau gaacauccag uucaccgcgg ucggcaagga guucaacaag 1260
cucgagaagc gcauggagaa ccugaacaag aagguggacg acggguuccu ggacaucugg 1320
accuacaacg ccgagcuccu ggugcugcuc gagaacgagc ggacccugga cuuccacgac 1380
agcaacguca agaaccugua cgagaaggug aagucccagc ucaagaacaa cgccaaggag 1440
aucggcaacg ggugcuucga guucuaccac aagugcgaca acgagugcau ggagagcguc 1500
cgcaacggca cguacgacua ccccaaguac uccgaggaga gcaagcugaa ccgggagaag 1560
guggacgggg ugaagcugga guccaugggc aucuaccaga uccucgccau cuacagcacc 1620
gucgccucca gccuggugcu gcuggugucc cucggcgcga ucagcuucug gaugugcagc 1680
aacggguccc ugcagugccg caucugcauc ugaccacuag uuauaagacu gacuagcccg 1740
augggccucc caacgggccc uccuccccuc cuugcaccga gauuaauaaa aaaaaaaaaa 1800
aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa augcaucccc 1860
cccccccccc cccccccccc cccccccaaa ggcucuuuuc agagccacca gaauu 1915
Claims (23)
- i) - 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
- 적어도 하나의 히스톤 스템-루프, 및
- 폴리 (A) 서열;
또는
ii) - 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는, 코딩 영역;
- 폴리 (A) 서열, 및
- 적어도 하나의 히스톤 스템-루프를 5' 에서 3' 방향으로 포함하거나 코딩하는 핵산이며,
여기서, i) 또는 ii)의 적어도 하나의 히스톤 스템-루프는 다음의 식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)로부터 선택되고,
식 (I) (스템 가장자리 성분(stem bordering elements)이 없는 스템-루프 서열):
식 (Ⅱ) (스템 가장자리 성분이 있는 스템-루프 서열):
여기서,
스템1 또는 스템2 가장자리 성분 N1-6은 1 내지 6N의 연속적인 서열이며, 상기 각각의 N은 서로 독립적으로 A, U, T, G 및 C 로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유사체로부터 선택되며;
스템1 [N0-2GN3-5]은 성분 스템 2와 역으로 상보적이거나 또는 부분적으로 역으로 상보적이며, 그리고 5 내지 7 뉴클레오티드 사이의 연속적인 서열이고;
상기 N0-2 는 0 내지 2N의 연속적인 서열이며, 상기 각각의 N은 서로 독립적으로 A, U, T, G 및 C로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유사체로부터 선택되며;
상기 N3-5는 3 내지 5N의 연속적인 서열이며, 상기 각각의 N은 서로 독립적으로 A, U, T, G 및 C으로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유사체로부터 선택되며, 그리고
상기 G는 구아노신 또는 이의 유사체이며, 그리고 만약 스템2에서 그것의 상보적인 뉴클레오티드 시티딘이 구아노신으로 치환되면, 선택적으로 시티딘 또는 이의 유사체로 치환될 수 있고;
루프 서열 [N0-4(U/T)N0-4]은 성분 스템1과 스템2 사이에 위치하며 3 내지 5 뉴클레오티드의 연속적인 서열이고;
상기 각각의 N0-4 은 0 내지 4N의 연속적인 서열로부터 독립적으로 선택되며, 상기 각각의 N은 A, U, T, G 및 C 로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택되며; 그리고
상기 U/T 는 우리딘, 또는 선택적으로 티미딘을 나타내며;
스템2 [N3-5CN0-2]은 성분 스템 1과 역으로 상보적이거나 또는 부분적으로 역으로 상보적이며, 그리고 5 내지 7 뉴클레오티드 사이의 연속적인 서열이고;
상기 N3-5 은 3 내지 5N의 연속적인 서열이며, 상기 각각의 N은 A, U, T, G 및 C 로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택되며;
상기 N0-2 는 0 내지 2N의 연속적인 서열이며, 상기 각각의 N은 A, U, T, G 또는 C 로부터 선택된 뉴클레오티드 또는 이들의 뉴클레오티드 유사체로부터 서로 독립적으로 선택되고; 그리고
상기 C는 시티딘 또는 이의 유사체이며, 그리고 만약 스템1에서 그것의 상보적인 뉴클레오티드 구아노신이 시티딘으로 치환되면, 선택적으로 구아노신 또는 이의 유사체로 치환될 수 있으며;
여기서 스템1 및 스템2는
역의 상보 서열을 형성하면서, 서로 서로와 염기 짝짓기(base paring)를 할 수 있고, 여기서 염기 짝짓기는 스템1 및 스템2 사이에서 일어날 수 있으며, 또는
부분적으로 역의 상보 서열을 형성하면서, 서로 서로와 염기 짝짓기를 할 수 있고, 스템1 및 스템2 사이에서 불완전한 염기 짝짓기가 일어날 수 있으며,
그리고 상기 펩타이드 또는 단백질은
병원성 항원; 또는
적어도 여섯 개의 아미노산 길이를 가지고 본래의 전장 펩타이드 또는 단백질의 특정 항원적 특징을 가지는 상기 병원성 항원의 절편을 포함하며,
여기서 병원성 항원은 박테리아 감염, 바이러스 감염, 또는 원생동물성 감염과 관련되며, 여기서 병원성 항원은 다음으로 이루어진 그룹의 병원균의 병원성 항원으로부터 선택되는, 핵산.
- 호흡기 세포 융합 바이러스(RSV)
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV),
- 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV),
- 인유두종 바이러스(HPV),
- 인간 파라인플루엔자 바이러스(HPIV),
- 뎅기열 바이러스,
- B형 간염 바이러스(Hepatitis B Virus (HBV)),
- 인플루엔자 바이러스,
- 황열병 바이러스,
- 광견병 바이러스,
- 플라스모디움,
- 거대세포바이러스(CMV),
- 스타필로코쿠스 속,
- 미코박테리움 튜버큘로시스,
- 클라미디아 트라코마티스,
- 로타바이러스,
- 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV),
- 크리민 콩고 출혈열 바이러스 (Crimean-Congo hemorrhagic fever virus),
- 에볼라 바이러스,
- 헤니파바이러스,
- 노로바이러스,
- 라사바이러스,
- 코로나바이러스,
- 리노바이러스,
- 플라비바이러스,
- 리프트 밸리 열 바이러스, 및
- 수족구병 바이러스. - 제1항에 있어서, 상기 병원성 항원은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산.
- 감염증이 HIV일 때, HIV p24 항원, HIV 엔벨롭 단백질(envelope proteins), 다단백질(polyprotein) GAG, 부인자 단백질 Nef, 전사 촉진 인자(trans-activator of transcription) Tat,
- 감염증이 뎅기열일 때, 캡시드 단백질 C, 프리멤브레인 단백질 prM, 멤브레인 단백질 M, 엔벨롭 단백질 E, 단백질 NS1, 단백질 NS2A, 단백질 NS2B, 단백질 NS3, 단백질 NS4A, 단백질 2K, 단백질 NS4B, 단백질 NS5;
- 감염증이 B형 간염일 때, B 형 간염 표면 항원 HBsAg, B 형 간염 코어 항원 HbcAg, 중합효소, 단백질 Hbx, preS2 중간 표면 단백질, 표면 단백질 L, 라지 S 단백질, 바이러스 단백질 VP1, 바이러스 단백질 VP2, 바이러스 단백질 VP3, 바이러스 단백질 VP4;
- 감염증이 인플루엔자 바이러스 감염일 때, 혈구응집소, 뉴라미니다아제, 뉴클레오단백질, M1 단백질, M2 단백질, NS1 단백질, NS2 단백질, PA 단백질, PB1 단백질, PB1-F2 단백질 및 PB2 단백질;
- 감염증이 광견병일때, 뉴클레오단백질 N, 라지 구조적 단백질 L, 포포프로테인 P, 매트릭스 단백질 M, 당단백질 G;
- 감염증이 황열병일 때, 지놈 다단백질, 단백질 E, 단백질 M, 캡시드 단백질 C, 단백질가수분해효소 NS3, 단백질 NS1, 단백질 NS2A, 단백질 AS2B, 단백질 NS4A, 단백질 NS4B, 단백질 NS5;
- 플라스모디움 속에 의한 감염일 때, 트롬보스폰딘-관련된 미명의 단백질(thrombospondin-related anonymous protein) TRAP, SSP2 스포로조이트(Sporozoite) 표면 단백질 2, 꼭지면 막 항원 1 AMA1, 롭트리 멤브레인(rhoptry membrane) 항원 RMA1, 산성 염기성 반복(acidic basic repeat) 항원 ABRA, 세포-트라버슬(cell-traversal) 단백질 PF, 단백질 Pvs25, 메로조이트 표면 단백질 1 MSP-1, 메로조이트 표면 단백질 2 MSP-2, 고리-감염 에리스로사이트(ring-infected erythrocyte) 표면 항원 RESALiver stage 항원 3 LSA-3, 단백질 Eba-175, 세린 반복 항원 5 SERA-5, 서쿰스포로조이트(circumsporozoite) 단백질 CS, 메로조이트 표면 단백질 3 MSP3, 메로조이트 표면 단백질 8 MSP8, 에놀레이즈(enolase) PF10, 헤파토사이트 에리스로사이트(hepatocyte erythrocyte) 단백질 17 kDa HEP17, 에리스로사이트 멤브레인(erythrocyte membrane) 단백질 1 EMP1, 단백질 Kbeta메로조이트 표면 단백질 4/5 MSP 4/5, 열충격 단백질 Hsp90, 글루타메이트-풍부(glutamate-rich) 단백질 GLURP, 메로조이트 표면 단백질 4 MSP-4, 단백질 STARP, 서쿰스포로조이트 단백질-연관 항원 전구체 CRA. - 제1항에 있어서, 상기 병원성 항원은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 핵산.
- 감염증이 인간 파라인플루엔자 바이러스 감염일 때, 융합 단백질 F, 혈구응집소-뉴라미다제 HN, 당단백질 G, 매트릭스 단백질 M, 인단백질 P, 뉴클레오단백질 N, 중합효소 L;
- 감염증이 호흡기 세포융합 바이러스 감염일 때, 융합단백질 F, 뉴클레오단백질 N, 매트릭스 단백질 M, 매트릭스 단백질 M2-1, 매트릭스 단백질 M2-2, 포포프로테인 P, 스몰 소수성 단백질 SH, 메이저 표면 당단백질 G, 중합효소 L, 비-구조적 단백질 1 NS1, 비-구조적 단백질 2 NS2;
- 헤르페스 심플렉스 바이러스에 의한 감염일 때, 당단백질 L UL1, 우라실-DNA 글라이코실라아제 UL2, 단백질 UL3, 단백질 UL4, DNA 복제 단백질 UL5, 포탈(portal) 단백질 UL6, 비리온 성숙(virion maturation) 단백질 UL7, DNA 헬리케이즈 UL8, 복제 오리진-결합 단백질 UL9, 당단백질 M UL10, 단백질 UL11, 알칼리성의 핵산말단가수분해효소 UL12, 세린-트레오닌 단백질 키나제 UL13, 피막 단백질 UL14, 티미나아제 UL15, 피막 단백질 UL16, 단백질 UL17, 캡시드 단백질 VP23 UL18, 메이저 캡시드 단백질 VP5 UL19, 멤브레인 단백질 UL20, 피막 단백질 UL21, 당단백질 H, 티민딘 키나제 UL23, 단백질 UL24, 단백질 UL25, 캡시드 단백질 P40, 당단백질 B, ICP18.5 단백질, 메이저 DNA-결합 단백질 ICP8, DNA 중합효소 UL30, 핵막 단백질 UL31, 엔벨롭 당단백질 UL32, 단백질 UL33, 내부 핵막 단백질 UL34, 캡시드 단백질 VP26, 라지 피막 단백질 UL36, 캡시드 조립(assembly) 단백질 UL37, VP19C 단백질, 리보뉴클레오티드 환원효소 UL39, 리보뉴클레오티드 환원효소 UL40, 피막 단백질/비리온 숙주 차단 VHS 단백질, DNA 중합효소 진행성 인자 UL42, 멤브레인 단백질 UL43, 당단백질 C, 멤브레인 단백질 UL45, 피막 단백질들 VP11/12, 피막 단백질 VP13/14, 비리온 성숙 단백질 VP16, 엔벨롭 단백질 UL49, dUTP 디포스파테이즈 UL50, 피막 단백질 UL51, DNA 헬리케이즈/프리메이즈 복합체 단백질 UL52, 당단백질 K, 전사 제어 단백질 IE63, 단백질 UL55, 단백질 UL56, 바이러스 복제(replication) 단백질 ICP22, 단백질 US2, 세린/트레오닌-단백질 키나제 US3, 당단백질 G, 당단백질 J, 당단백질 D, 당단백질 I, 당단백질 E, 피막 단백질 US9, 캡시드/피막 단백질 US10, Vmw21 단백질, ICP47 단백질, 메이저 전사 촉진자 ICP4, E3 유비퀴틴 리가제 ICP0, 잠복-관련(latency-related) 단백질 1 LRP1, 잠복-관련 단백질 2 LRP2, 신경독성 인자(neurovirulence factor) RL1, 잠복-관련 전사물(transcript) LAT;
- 인유두종 바이러스 (HPV)에 의한 감염일 때, 복제(replication) 단백질 E1, 조절(regulatory) 단백질 E2, 단백질 E3, 단백질 E4, 단백질 E5, 단백질 E6, 단백질 E7, 단백질 E8, 메이저 캡시드 단백질 L1, 마이너 캡시드 단백질 L2;
- 거대세포바이러스(Cytomegalovirus)에 의한 감염일 때, pp65 항원, 멤브레인 단백질 pp15, 캡시드-기부의 피막 단백질 pp150, 단백질 M45, DNA 중합효소 UL54, 헬리케이즈 UL105, 당단백질 gM, 당단백질 gN, 당단백질 H, 당단백질 B gB, 단백질 UL83, 단백질 UL94, 단백질 UL99;
- 스타필로코쿠스 속에 의한 감염일 때, 헴-철(heme-iron) 결합 단백질 IsdB, 콜라겐 부착분자 Cna, 클럼핑 인자(clumping factor) A ClfA, 단백질 MecA, 피브로넥틴(fibronectin)-결합 단백질 A FnbA, 엔테로톡신 타입 A EntA, 엔테로톡신 타입 B EntB, 엔테로톡신 타입 C EntC1, 엔테로톡신 타입 C EntC2, 엔테로톡신 타입 D EntD, 엔테로톡신 타입 E EntE, 독성 쇼크 증후군 톡신-1(Toxic shock syndrome toxin-1) TSST-1, 스태필로키나제(Staphylokinase), 페니실린(Penicillin) 결합 단백질 2a PBP2a, 분비성(secretory) 항원 SssA;
- 리노바이러스에 의한 감염일 때, 지놈 다단백, 중합효소 3D, 바이러스 캡시드 단백질 VP1, 바이러스 캡시드 단백질 VP2, 바이러스 캡시드 단백질 VP3, 바이러스 캡시드 단백질 VP4, 단백질가수분해효소 2A, 단백질가수분해효소 3C;
- 감염증이 결핵(Tuberculosis)일 때, 단백질 ESAT-6 (EsxA), 10 kDa 여과액(filtrate) 항원 EsxB, 분비된 항원 85-B FBPB, 피브로넥틴(fibronectin)-결합 단백질 A FbpA, 세린 단백질가수분해효소 PepA, PPE 패밀리 단백질 PPE18, 피브로넥틴-결합 단백질 D FbpD, 면역성 단백질 MPT64, 분비된 단백질 MPT51, 카탈라제-페록시다제-퍼옥시니트리타아제(catalase-peroxidase-peroxynitritase) T KATG, 주변세포질 포스페이트-결합(periplasmic phosphate-binding) 리포단백질 PSTS3, 철-조절 헤파린(iron-regulated heparin) 결합 헤마글루티닌(hemagglutinin) Hbha, PPE 패밀리 단백질 PPE14, PPE 패밀리 단백질 PPE68, 단백질 Mtb72F, 단백질 Apa, 면역성의 단백질 MPT63, 주변세포질 포스페이트-결합 리포단백질 PSTS1, 분자적 샤페론(molecular chaperone) DnaK, 세포 표면 리포단백질 Mpt83, 리포단백질 P23, 포스페이트 수송 시스템(phosphate transport system) 투과효소 단백질 pstA, 14 kDa 항원, 피브로넥틴-결합 단백질 C FbpC1, 알라닌 디하이드로게나제(Alanine dehydrogenase) TB43, 글루타민 합성효소 1, ESX-1 단백질, 단백질 CFP10, TB10.4 단백질, 단백질 MPT83, 단백질 MTB12, 단백질 MTB8, Rpf-유사 단백질들, 단백질 MTB32, 단백질 MTB39, 크리스탈린(crystallin), 열-충격 단백질 HSP65, 단백질 PST-S;
- 감염증이 라사 열일 때, 뉴클레오단백질 N, 중합효소 L, 매트릭스 단백질 Z, 당단백질 GP;
- 리노바이러스들 및 코로나바이러스들에 의한 감염일 때, 스프라이크(sprike) 단백질들 S, 엔벨롭 단백질들 E, 막 단백질들 M, 뉴클레오캡시드 단백질들 N;
- 감염증이 에볼라 출혈열일 때, 당단백질 GP, 뉴클레오단백질 NP, 마이너 매트릭스 단백질 VP24, 메이저(major) 매트릭스 단백질 VP40, 전사 촉진인자 VP30, 중합효소 보조인자 VP35, RNA 중합효소 L;
- 감염증이 크림-콩고 출혈열 (CCHF) 일 때, 엔벨롭 단백질 Gc, 엔벨롭 단백질 Gn, 뉴클레오캡시드 단백질들;
- 헤니파바이러스에 의한 감염일 때, 당단백질 G, 매트릭스 단백질 M, 뉴클레오단백질 N, 융합 단백질 F, 중합효소 L, 단백질 W, 단백질C, 인단백질(phosphoprotein) p, 비-구조적 단백질 V; 및
- 리프트 밸리 열 바이러스에 의한 감염일 때, 엔벨롭 당단백질 GP, 중합효소 L, 뉴클레오단백질 N, 비-구조적 단백질 NSS. - 제1항에 있어서, 상기 병원성 항원은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 핵산.
- 로타바이러스에 의한 감염일 때, 비-구조적 단백질 6 NS6, 비-구조적 단백질 2 NS2, 중간(intermediate) 캡시드 단백질 VP6, 내부(inner) 캡시드 단백질 VP2, 비-구조적 단백질 3 NS3, RNA-다이렉트(directed) RNA 중합효소 L, 단백질 VP3, 비-구조적 단백질 1 NS1, 비-구조적 단백질 5 NS5, 외부(outer) 캡시드 당단백질 VP7, 비-구조적 당단백질 4 NS4, 외부 캡시드 단백질 VP4. - 제1항에 있어서, 상기 병원성 항원은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 핵산.
- 인간 메타뉴모바이러스 (hMPV)에 의한 감염일 때, 단백질 NS1, 작은 소수성 단백질 NS2, SH 단백질, 융합 단백질 F, 당단백질 G, 매트릭스 단백질 M, 매트릭스 단백질 M2-1, 매트릭스 단백질 M2-2, 인단백질 P, 뉴클레오단백질 N, 중합효소 L. - 제1항에 있어서, 여기서 적어도 하나의 히스톤 스템 루프는 적어도 하나의 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 코딩 영역에 이종성인 핵산.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 여기서 상기 핵산은 RNA인 핵산.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 여기서 상기 폴리(A) 서열은 25 내지 400 아데노신 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 내지 제6항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 따른 각각의 핵산을 복수로 또는 하나 이상 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제6항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 따라 정의된 핵산을 포함하는, 의약품으로 사용을 위한 조성물.
- 제1항 내지 제6항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 따라 정의된 핵산을 포함하는, 감염증의 치료 또는 예방용 조성물.
- 제1항 내지 제6항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 따라 정의된 핵산, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 제18항에 있어서, 상기 치료 또는 예방은 상기 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 것을 포함하는, 감염증의 치료 또는 예방용 조성물.
- 제1항 내지 제6항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 따라 정의된 핵산을 포함하는, 상기 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 시험관 내 (in vitro) 발현 증가용 조성물.
- a) 제1항 내지 제6항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 따라 정의된 핵산 또는 제16항에 따라 정의된 조성물을 제공하는 단계,
b) 무세포 발현 시스템(cell-free expression system), 세포, 또는 조직에 상기 핵산 또는 조성물을 적용(applying) 또는 투여(administering)하는 단계를 포함하는, 시험관 내 (in vitro)에서 암호화된 펩타이드 또는 단백질의 발현을 증가시키는 방법. - 제1항 내지 제6항, 제9항, 제11항 및 제12항 중 어느 하나의 항에 따라 정의된 핵산을 포함하는, 백신으로 사용을 위한 조성물.
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The Journal of Biological Chemistry (2010) 285(38):29165-29178 |
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