KR101985965B1 - 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는, 시스플라틴에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 반하(Pinelliae Tuber), 인삼(Ginseng Radix), 감초(Glycyrrhizae Radix Preparata), 황금(Scutellariae Radix), 건강(Zingiberis Processum Rhizoma), 생강(Zingiberis Rhizoma Recens), 대조(Ziziphi Jujubae Fructus) 및 황련(Coptidis Rhizoma)으로 구성된 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는, 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은, 마우스 경구투여 기준으로 1000~ 2000mg/kg을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은, 시스플라틴의 항암치료 효능에 대해 영향을 주지 않으며, 시스플라틴에 의한 체중감소, 먹이섭취 감소, 소장 내 점막세포 손실 , 백혈구 감소, 혈청 내 creatinine , BUN(blood urea nitrogen), 신장조직 손상, 신장조직 내 TNF-α 발현을 억제하는 효능을 보유하는 것을 특징으로 하는 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는, 시스플라틴에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating side effects induced by cisplatin comprising mixed herbal extract}
본 발명은 반하(Pinelliae Tuber), 인삼(Ginseng Radix), 감초(Glycyrrhizae Radix Preparata), 황금(Scutellariae Radix), 건강(Zingiberis Processum Rhizoma), 생강(Zingiberis Rhizoma Recens), 대조(Ziziphi Jujubae Fructus) 및 황련(Coptidis Rhizoma)으로 구성된 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는, 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은, 마우스 경구투여 기준으로 1000~ 2000mg/kg을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은, 시스플라틴의 항암치료 효능에 대해 영향을 주지 않으며, 시스플라틴에 의한 체중감소, 먹이섭취 감소, 소장 내 점막세포 손실 , 백혈구 감소, 혈청 내 creatinine , BUN(blood urea nitrogen), 신장조직 손상, 신장조직 내 TNF-α 발현을 억제하는 효능을 보유하는 것을 특징으로 하는 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
시스플라틴(cisplatin)은 암 치료에 널리 사용되는 항암제 가운데 하나로, 백금 원자에 2개의 염소와 암모니아가 배위된 화합물이다. 시스플라틴은 암세포의 재생산 능력을 DNA의 배열 변화에 의하여 저지함으로써 항암 작용을 나타낸다. 즉, 암세포는 세포 분열을 억제하지 못하여 계속적으로 증식이 일어나지만, 시스플라틴이 세포분열을 억제하기 때문에 항암효능을 나타낸다. 시스플라틴의 항암효과는 정소종양(精巢腫傷). 방광암, 신우(賢孟)ㆍ요관종양, 전립선암 또는 난소암에 대해서 효과가 있다. 부작용으로는 소화기계부작용, 신장 독성 부작용, 청신경독성 부작용, 골수기능 억제 또는 신경독성 부작용이 있다.
항암제인 시스플라틴은 암세포를 사멸하기 위해 활성산소종(reactive oxygen species)을 생성시킴으로써 p53을 자극하게 되는데, 이러한 과정 중에 생성된 활성산소종은 신장 내 DNA, 세포막, 미토콘드리아에 손상을 주어 염증을 일으키고, 조직을 파괴함으로써 기능을 상실하는 부작용을 초래하여 사용이 제한되고 있다.
특히 시스플라틴 항암제로 부작용이 발생하여 신장조직이 손상되면, 소변에 단백질이나 혈액이 빠져나오기도 하며, 혈액 내에 노폐물이 쌓이고, 수분과 전해질의 불균형, 소변량의 감소, 부종 또는 고혈압을 일으킬 수 있다.
또한, 시스플라틴은 표적 암치료제가 아니기 때문에, 특이적인 세포인 암세포를 선별하여 못하고, 암세포와 같이 빠르게 생장하는 세포의 증식을 막도록 하는 작용을 한다. 따라서 체내 암세포와 같이 빠르게 생장하는 위장의 점막세포와 수에 영향을 주어 적혈구, 혈소판, 호중구의 생성을 방해한다.
그러므로 시스플라틴의 지속적인 사용을 위해서는 시스플라틴의 항암효능에 영향을 주지 않으며, 부작용을 감소시킬 수 있는 항암치료 보조제의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자들은, 상기 항암제의 부작용인 체중감소 및 신장 독성을 예방, 개선 또는 치료하는 천연 항암보조제를 약용작물로부터 탐색하던 중, 반하(Pinelliae Tuber), 인삼(Ginseng Radix), 감초(Glycyrrhizae Radix Preparata), 황금(Scutellariae Radix), 건강(Zingiberis Processum Rhizoma), 생강(Zingiberis Rhizoma Recens), 대조(Ziziphi Jujubae Fructus) 및 황련(Coptidis Rhizoma)으로 구성된 복합 생약 추출물이 시스플라틴 유도 동물모델에서 체중감소를 억제하고, 신장 내에서 염증성 사이토카인인 TNF-α의 발현을 억제하며, 신장조직의 손상을 감소하는 효능을 통해 시스플라틴에 의한 부작용 예방, 개선 치료 조성물을 개발함으로써, 본 발명을 완성하였다.
선행기술에 따르면 ‘대한민국 등록특허 제10-0501039호: 잎새버섯 추출물을 포함하는 화학요법 항암제 시스플라틴의 부작용 억제제’는 잎새버섯 추출물은 현재 임상에서 널리 쓰이고 있는 화학항암제인 시스플라틴의 투여에 의해 야기되는 신장 독성의 지표인 Blood Urea Nitrogen (BUN)의 상승, 소화기독성의 지표인 위장중량 증가, 조혈면역독성의 지표인 혈중 혈소판의 감소와 비장 interleukin-2(IL-2)발현 감소를 통계적으로 유의성 있게 억제하는 부작용 억제제로서 발명된 바 있다.
대한민국 등록특허 제10-0501039호(2005.04.12)
본 발명은 반하(Pinelliae Tuber), 인삼(Ginseng Radix), 감초(Glycyrrhizae Radix Preparata), 황금(Scutellariae Radix), 건강(Zingiberis Processum Rhizoma), 생강(Zingiberis Rhizoma Recens), 대조(Ziziphi Jujubae Fructus) 및 황련(Coptidis Rhizoma)으로 구성된 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는, 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 조성물은, 마우스 경구투여 기준으로 1000~ 2000mg/kg을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 조성물은, 시스플라틴의 항암효능에 대해 영향을 주지 않으며, 시스플라틴에 의한 체중감소, 먹이섭취 감소, 소장 내 점막세포 손실 , 백혈구 감소, 혈청 내 creatinine , BUN(blood urea nitrogen), 신장조직 손상, 신장조직 내 TNF-α 발현을 억제하는 효능을 보유하는 것을 특징으로 하는 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은, 조성물을 제공함으로써, 기술적 과제를 해결하고자 한다.
본 발명에 의한 반하(Pinelliae Tuber), 인삼(Ginseng Radix), 감초(Glycyrrhizae Radix Preparata), 황금(Scutellariae Radix), 건강(Zingiberis Processum Rhizoma), 생강(Zingiberis Rhizoma Recens), 대조(Ziziphi Jujubae Fructus) 및 황련(Coptidis Rhizoma)으로 구성된 복합 생약 추출물은 시스플라틴에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타낸다. 따라서, 상기 복합 생약 추출물은 시스플라틴(cisplatin)의 항암효능에 대해 영향을 주지 않으며,
시스플라틴에 의한 체중감소, 먹이섭취 감소, 소장 내 점막세포 손실 , 백혈구 감소, 혈청 내 creatinine , BUN(blood urea nitrogen), 신장조직 손상, 신장조직 내 TNF-α 발현을 억제하는 효능을 보유하는 것을 특징으로 하는 조성물로서, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물 및 건강기능식품 조성물의 형태로 제공하여 항암제 부작용 억제를 위한 항암치료 보조제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 시스플라틴으로 유도된 먹이섭취 및 체중이 감소하는 부작용에 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
도 2는 시스플라틴으로 유도된 소장 독성 및 백혈구 감소 부작용에 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
도 3은 Xenograft 모델에서 시스플라틴의 항암치료 효능에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
도 4는 Xenograft 모델에서 시스플라틴으로 유도된 먹이섭취 및 체중이 감소하는 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
도 5는 시스플라틴으로 유도된 체중감소 와 혈청 creatinine 및 BUN 이 증가하는 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
도 6은 시스플라틴으로 유도된 신장조직 손상 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
도 7은 시스플라틴으로 유도된 염증성 사이토카인 TNF-α 발현 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
본 명세서 및 청구 범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 안되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서 본 명세서에 기재된 실험예, 참조예 및 도면에 기술된 사항은 본 발명의 가장 바람직한 일 예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
본 발명은 반하(Pinelliae Tuber), 인삼(Ginseng Radix), 감초(Glycyrrhizae Radix Preparata), 황금(Scutellariae Radix), 건강(Zingiberis Processum Rhizoma), 생강(Zingiberis Rhizoma Recens), 대조(Ziziphi Jujubae Fructus) 및 황련(Coptidis Rhizoma)으로 구성된 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
실험예 1. 복합 생약 추출물 제조방법
복합 생약 추출물은 아래의 표 1와 같이 8가지 한약재로 구성되어 있으며, 추출물의 분리를 위하여 8가지 한약재를 비율대로 조제하여 총 75g의 복합된 한약재에 1500ml 증류수를 가한 후 2시간 동안 100℃에서 전탕한 후 농축, 동결건조 과정을 거쳐 11.78g의 추출물을 획득(수율:15.7%)하여 실험에 사용하였다. 복합 생약 추출물에 구성 한약재는 원광대학교 한의과대학 본초학교실에서 검증받은 후 사용하였다.

한약재
생약명
비율(%)

반하(半夏)
Pinelliae Tuber
20

인삼(人蔘)
Ginseng Radix
15

감초(甘草)
Glycyrrhizae Radix Preparata
15

황금(黃芩)
Scutellariae Radix
15

건강(乾薑)
Zingiberis Processum Rhizoma
10

생강(生薑)
Zingiberis Rhizoma Recens
10

대조(大棗)
Ziziphi Jujubae Fructus
10

황련(黃連)
Coptidis Rhizoma
5
반하(半夏)는 생약명 Pinelliae Tuber이고, 이명으로는 수전(守田), 수옥(水玉), 지문(地文), 화고(和姑)가 있다. 주로 명치 부위가 팽팽하고 아픈 것, 가슴이 답답하고 기침하는 증상, 머리가 어지럽고 눈이 캄캄한 증상, 인후가 붓고 아픈 증상, 장명(腸鳴)을 치료하고 하기(下氣)시키며 땀을 그치게 한다.
인삼(人蔘)은 생약명은 Ginseng Radix 이고, 이명으로는 귀개(鬼蓋), 금정옥란(金井玉蘭), 신초(神草), 옥정(玉精), 인미(人微), 인삼(人參), 인함(人銜), 지정(地精), 토정(土精), 해아삼(孩兒參), 혈삼(血蔘), 혈삼(血參), 황삼(黃蔘), 야산삼(野山蔘), 별직삼(別直蔘)이 있다. 인삼은 원기를 보하고 신체허약, 권태, 피로, 식욕부진, 구토, 설사에 쓰이며, 폐기능을 도우며 진액을 생성하고 안신작용 및 신기능을 높여 준다. 약리작용은 대뇌피질흥분과 억제, 평형, 항피로, 항노화, 면역증강, 심장수축, 성선촉진, 고혈당억제, 단백질합성촉진, 항상성유지, 항암 및 해독작용이 보고되었다.
감초(甘草)는 생약명 Glycyrrhizae Radix Preparata이고, 감초에는 부신피질호르몬이 함유되어 있어 소화계통, 면역계통, 심혈관계에 다양한 약리작용이 알려져 있다.
황금(黃芩)은 생약명 Scutellariae Radix 이고, 해열, 이뇨, 소염, 소종 등의 효능을 가지고 있으며 설사로 인한 열을 다스려 주고 담낭을 보해준다. 또한 뱃속의 태아가 놀랐을 때에 이를 다스려 평안하게 해주는 작용도 한다. 적용질환으로는 발열, 고혈압, 동맥경화, 담낭염, 황달, 위염, 장염, 이질, 태동불안 등이 주가 된다. 기타 가슴과 겨드랑이 밑이 답답한 증세와 속이 결리는 증세, 몸이 심하게 달아오르는 증세, 눈이 붉게 부어 올라 아픈 증세, 악성종기 등의 치료를 위해서도 쓰인다.
건강(乾薑)은 생약명 Zingiberis Processum Rhizoma 이고, 위액분비촉진, 장관 연동작용 활성화, 소화촉진, 구토를 가라앉히며 심장을 흥분시켜 혈압을 상승하게 하고 혈액순환을 촉진한다. 항염, 진통작용, 억균작용이 있다.
생강(生薑)은 생약명 Zingiberis Rhizoma Recens 이고, 감기로 인한 오한, 발열, 두통, 구토, 해수, 가래를 치료하며 식중독으로 인한 복통설사, 복만에도 효과가 있으며, 약리작용으로 위액분비촉진, 소화력 증진, 심장흥분 작용, 혈액순환촉진 자용을 한다.
대조(大棗)는 생약명 Ziziphi Jujubae Fructus 이고, 생약명을 대조(大棗)라고 한다. 대조는 맛이 달고 약성은 따뜻하며 무독성으로 성분이 단백질 당류 유기산 비타민A, B2, C 등 칼슘이나 인 철분의 미네랄을 함유하고 있어서 자양강장 및 진정작용이 있다. 그리고 항알레르기 뇌신경강화 혈압강하 보혈 간장보호 진통 진경 근육강화 이뇨 해독 식욕부진 히스테리를 치료한다.
황련(黃連)은 생약명 Coptidis Rhizoma 이고, 건위, 진정, 소염, 항균의 효능이 있어 소화불량, 위염, 장염, 복통, 구토, 이질, 심계(心悸), 번열(煩熱), 정신불안, 인후종통(咽喉腫痛), 토혈, 코피, 하혈 및 화상의 치료에 처방한다.
바람직하게는 상기 반하(Pinelliae Tuber), 인삼(Ginseng Radix), 감초(Glycyrrhizae Radix Preparata), 황금(Scutellariae Radix), 건강(Zingiberis Processum Rhizoma), 생강(Zingiberis Rhizoma Recens), 대조(Ziziphi Jujubae Fructus) 및 황련(Coptidis Rhizoma)을 2:1.5:1.5:1.5:1:1:1:0.5의 중량(w/w)비로 혼합하여 물로 추출하고, 농축 및 동결건조하여 제조한다. 각 한방 생약의 혼합 비율은 다양한 조건으로 추출물을 제조하여 실험한 결과, 상기 조건에서의 효과가 가장 탁월하였다.
실험예 1. 시스플라틴으로 유도된 먹이섭취 및 체중이 감소하는 부작용에 복합 생약 추출물이 미치는 영향
1) 실험동물
C57BL/6 수컷 마우스 6주령 (20-24g) 30마리 (오리엔트바이오, 경기도)를 사료 (삼양사, 서울)와 물을 충분히 공급하면서 실험실 환경에 1주일간 적응시킨 후, 총 3군으로 구분하여 각 군당 10마리씩 실험에 사용하였다. 6주령 C57BL/6 마우스에 10 mg/kg 시스플라틴(Sigma-Aldrich Korea, 경기도)을 3일 간격으로 두번 복강내(i.p.)로 투여하였다. 시스플라틴을 처음 투여한 날을 day 0로 하였으며 6일째(day 6) 혈액과 조직을 획득하여 분석하였다. 복합 생약 추출물은 시스플라틴을 투여하기 7일 전(day 7)에 500, 1000, 2000 mg/kg의 농도로 투여하기 시작하여 총 13일간 투여하였다. 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
2) 실험결과
시스플라틴 투여 후 나타나는 먹이섭취 및 체중이 감소에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 조사하기 위하여 시스플라틴을 투여하기 7일 전부터 500, 1000, 2000 mg/kg 복합 생약 추출물(BSTE)을 경구 투여한 후 체중과 먹이 섭취량을 조사하였다.
도 1은 시스플라틴으로 유도된 먹이섭취 및 체중이 감소하는 부작용에 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
그 결과 대조군에 대비하여 시스플라틴 투여군은 먹이섭취 및 체중이 유의하게 감소하였으며, 시스플라틴 투여군에 비해 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군은 체중 및 먹이섭취가 유의하게 증가하는 것을 확인 하였다.
시스플라틴을 투여한 군에서 체중은 대조군에 비하여 26% 감소하였으며, 식이 섭취 또한 69% 감소하였다. 그러나 복합 생약 추출물을 시스플라틴 투여하기 7일 전부터 시스플라틴 투여기간 동안, 총 13일 투여한 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군의 체중과 식이 섭취량은 시스플라틴을 투여한 군과 비교하여 유의한 증가를 나타냈다.
실험적으로 시스플라틴에 의해 유도된 먹이섭취 및 체중이 감소 부작용을 복합 생약 추출물을 함께 투여함으로써, 감소시키는 것을 확인 하였다.
이에 시스플라틴의 부작용 중 소화기 관련 부작용을 감소시켜, 암환자의 삶의 질을 개선시킬 수 있는 항암보조제 개발의 후보가 될 수 있을 것으로 사료된다.
실험예 2. 시스플라틴으로 유도된 소장독성 및 백혈구 감소 부작용에 복합 생약 추출물이 미치는 영향
1) 실험동물
시스플라틴 투여 후 나타나는 소장 독성 및 백혈구 감소 부작용에 대한 복합 생약 추출물의 영향을 조사하기 위하여 시스플라틴을 투여하기 7일 전부터 500, 1000, 2000 mg/kg 복합 생약 추출물(BSTE)을 경구 투여한 후 소장과 백혈구 수를 조사하였다. 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
2) Hematoxylin & Eosin(H&E) 염색
실험이 끝난 소장의 형태학적, 조직학적 변화를 관찰하기 위해 H&E 염색에 사용되었다. 적출한 소장을 고정한 후 40 μm로 절편 하여 hematoxylin에 10초 동안 담가 둔 후 흐르는 물에서 세척하고, eosin에 20초 동안 담군 후 다시 세척하였다. 탈색(destaining) 과정을 수행하기 위해 50, 70, 90 % 알코올에서 각각 30 초 동안 담가 두었고, xylene에 1분 동안 세척하여 coverslip을 씌워 광학 현미경으로 관찰하였다.
3) 채혈 및 WBC count
마우스 안와 정맥에서 채혈하였고 혈액시료는 K2 EDTA가 포함된 모세관채혈튜브 (Becton Dickinson ref: 365974)에 담아 당일 분석하였으며 분석을 진행하는 동안 실온 보관하였다. 전혈 검사는 자동혈구분석기 KT-6200 VET(Shenzhen Genius Electronics Co.,LTD, Shenzhen, China)를 이용하여 분석하였다.
4) 결과
그 결과 시스플라틴 투여군의 소장 내 장점막세포는 감소하였으나, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군은 시스플라틴에 의한 소장 점막세포의 감소를 억제하였다.
시스플라틴은 표적 암치료제가 아니기 때문에, 특이적인 세포인 암세포를 선별하여 못하고, 암세포와 같이 빠르게 생장하는 세포의 증식을 막도록하는 작용을 한다. 따라서 체내 암세포와 같이 빠르게 생장하는 위장의 점막세포와 수에 영향을 주어 적혈구, 혈소판, 호중구의 생성을 방해한다. 에 대한 부작용 억제효능을 평가하기 위해 소장의 점막세포수와 백혈구 수를 측정함으로써, 시스플라틴으로 인한 부작용을 억제하는 것을 확인 할 수 있었다.
도 2는 시스플라틴으로 유도된 소장 독성 및 백혈구 감소 부작용에 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
또한 시스플라틴을 투여한 군의 백혈구 수는 대조군에 비해 유의하게 감소하였으나, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군은 백혈구의 감소를 억제하는 효과를 나타냈다.
따라서 본 실험예를 통해 복합 생약 추출물로 소장 내 점막세포 및 백혈구 수 감소를 방지함으로써, 시스플라틴의 부작용을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
실험예 3. Xenograft 모델에서 복합 생약 추출물이 시스플라틴에 의한 부작용에 미치는 영향
1) 실험동물 및 투여
TC-1 세포를 이용한 xenograft model: TC-1 세포주는(원광대학교 의과대학 양세훈 교수로부터 제공)는 항생제와 5% fetal bovine serum이 포함된 RPMI-1640 배지에 배양액에서 배양한 후 사용하였다. 6주령 C57BL/6 마우스에 Trypsin-EDTA(Gibco BRL)를 처리하여 수거한 TC-1 세포주를 36 cells/100μl PBS로 준비한 후, 마우스의 등부위에 피하주사(s.c.)하여 종양을 유발하였다. 시스플라틴의 항종양 효과를 조사하기 위하여 TC-1 세포주를 주입한 후 7일째부터 6 mg/kg 시스플라틴을 3일 간격으로 세 번 복강내(i.p.)로 투여하였다. 시스플라틴을 처음 투여한 날을 day 0로 하였으며 9일째(day 9) 종양의 크기를 측정하였다. 복합 생약 추출물은 시스플라틴을 투여하기 시작한 날(day 0)에 500, 1000, 2000 mg/kg의 농도로 투여하기 시작하여 총 9일간 투여하였다. 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
2) 시스플라틴의 항암치료 효능에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향
시스플라틴의 항암 효과에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 조사하기 위하여 마우스에 TC-1 세포주를 주입하여 종양을 유발한 후 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
도 3은 Xenograft 모델에서 시스플라틴의 항암치료 효능에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
그 결과 시스플라틴을 투여한 군은 대조군에 비하여 유의한 종양의 무게와 크기가 감소하는 효과를 확인하였으며, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군에서는 상기 시스플라틴 투여군과 유사하게 종양 무게와 크기가 감소하였다.
따라서 복합 생약 추출물은 시스플라틴의 항암효능을 저해하지 않으며, 부정적인 영향을 나타내지 않는 것으로 사료된다.
3) 시스플라틴으로 유도된 먹이섭취 및 체중이 감소 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향
Xenograft 모델에서 시스플라틴으로 유도된 먹이섭취 및 체중이 감소 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 조사하기 위하여 마우스에 TC-1 세포주를 주입하여 종양을 유발한 후 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
도 4는 Xenograft 모델에서 시스플라틴으로 유도된 먹이섭취 및 체중이 감소하는 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
그 결과 시스플라틴을 9일 동안 18 mg/kg의 농도로 투여한 군은 대조군에 비하여 유의한 먹이섭취 및 체중이 감소가 나타나 부작용을 나타냈다. 그러나 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군은 시스플라틴을 투여한 군에 비해 체중이 증가하였으며, 먹이섭취도 증가하는 경향을 나타냈다.
종합해 보면 복합 생약 추출물은 정상 마우스와 TC-1 세포주를 이용한 동물 모델에서 시스플라틴에 의한 부작용, 즉 체중감소와 식이섭취 감소 효과를 유의하게 억제하였다.
실험예 4. 시스플라틴으로 유도된 체중감소와 혈청 creatinine 및 BUN 이 증가하는 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향
1) 실험동물
C57BL/6 수컷 마우스 6주령 (20-24g) 30마리 (오리엔트바이오, 경기도)를 사료 (삼양사, 서울)와 물을 충분히 공급하면서 실험실 환경에 1주일간 적응시킨 후, 총 3군으로 구분하여 각 군당 10마리씩 실험에 사용하였다. 실험군은 총 3개의 군으로 정상군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴과 복합 생약 추출물 투여군이다. 1,000 mg/kg의 복합 생약 추출물을 20 mg/kg 시스플라틴을 복강내 (I.P.)로 투여하기 7일 전부터 총 10일간 경구 투여하였으며, 시스플라틴 투여 3일 후에 전혈 및 조직을 확보하였다. 전혈에서 혈청을 분리하여 creatinine 및 BUN (blood urea nitrogen) 분석 등에 사용하였으며 신장조직은 포르말린에 고정 후 조직학적 분석을 수행하였다. 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
2) 체중 측정
실험동물의 체중은 전자체중계로 동일 시간 동일 조건에서 측정하였고 실험 개시일 체중 대비 실험 종료일 체중을 측정하여 감소율(%)로 표시하였다.
3) 혈청 creatinine 및 BUN 측정
마우스 안와에서 채혈한 혈액을 4,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리하여 혈청을 얻었다. 신장 기능을 측정하는 creatinine 및 BUN의 혈청 내 양은 제작사(Asan Pharm. Co., 화성, 경기도)에서 제공하는 프로토콜에 따라 측정하였다.
4) 결과
시스플라틴 투여 후 나타나는 체중 감소에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 조사하기 위하여 시스플라틴을 투여하기 7일 전부터 1000 mg/kg 복합 생약 추출물(BSTE)을 경구 투여한 후 체중의 변화량을 측정하였다. 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
혈액요소질소(BUN)는 혈중 요소를 측정하는 것으로, 요소는 간에서 아미노산과 암모니아에서 생성된다. 이렇게 생성된 요소는 신장을 통해 배설되므로 이 혈액 농도가 신기능 지표로 사용될 수 있다. 하지만 요소는 신기능 이외에 식이, 간 기능 변화 등에 따라서도 수치가 달라질 수 있으므로 혈액요소질소(BUN)만 가지고 신기능을 평가하기는 어렵다.
크레아티닌(creatinine)은 근육에서 크레틴(creatine)으로부터 생성되며 요소와 달리 신장 기능 이외의 영향은 적어서 신기능을 평가하는 데에 더 유용하다.
도 5는 시스플라틴으로 유도된 체중감소와 혈청 creatinine 및 BUN 이 증가하는 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
그 결과 20 mg/kg 시스플라틴 투여군은 대조군 (3.0)에 비해 19.9% 감소율이 증가하였으나, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군의 체중 감소율은 12.4%로 시스플라틴 투여군과 비교하여 유의하게 변화하였다.
실험 종료 후 얻어진 마우스 혈액에서 신장 손상의 지표인 creatinine과 BUN을 조사한 결과, 시스플라틴 투여군은 각각 1.12, 144.6mg/dL로 대조군에 비해 유의하게 증가하여 시스플라틴 투여에 따른 신장 독성을 확인할 수 있었으며, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군의 creatinine과 BUN은 각각 0.79, 94.42mg/dL로 시스플라틴 투여군에 비해 유의하게 감소되는 것을 확인하였다.
본 실험예를 통해 시스플라틴으로 유도된 신장조직 손상을 복합 생약 추출물 로 신장기능의 손상을 방지함으로써, 신장 독성을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
실험예 5. 시스플라틴으로 유도된 신장조직 손상 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향
1) 실험동물
C57BL/6 수컷 마우스 6주령 (20-24g) 30마리 (오리엔트바이오, 경기도)를 사료 (삼양사, 서울)와 물을 충분히 공급하면서 실험실 환경에 1주일간 적응시킨 후, 총 3군으로 구분하여 각 군당 10마리씩 실험에 사용하였다. 실험군은 총 3개의 군으로 정상군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴과 복합 생약 추출물 투여군이다. 1,000 mg/kg의 복합 생약 추출물을 20 mg/kg 시스플라틴을 복강내 (I.P.)로 투여하기 7일 전부터 총 10일간 경구 투여하였으며, 시스플라틴 투여 3일 후에 전혈 및 조직을 확보하였다. 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
2) Hematoxylin & Eosin (H&E) 염색
실험 종료 후 신장조직의 형태학적 및 조직학적 변화를 관찰하기 위해 H&E 염색을 수행하였다. 적출한 신장을 고정한 후 탈수 및 파라핀 블록을 만들고 5 μm의 두깨로 절편하여 hematoxylin 용액에 10초 동안 담가 둔 후 흐르는 물에서 세척하고, eosin 용액에 20초 동안 담군 후 다시 세척하였다. 탈색 (destaining) 과정을 수행하기 위해 50, 70, 90 % 알코올에서 각각 30 초 동안 담가 두었고, xylene에 1분 동안 세척하여 coverslip을 씌워 광학 현미경으로 관찰하였다
3) PAS(periodic-acid-Schiff) 염색
실험 종료 후 확보된 신장조직에서 관류조직의 정량적 손상정도를 비교하기 위하여 PAS 염색을 수행하였다. 신장 조직을 5 μm로 절편 하여 periodic acid에 10분간 담가 둔 후 물에서 세척하고, Schiff 용액에 37℃에서 30분간 염색한 후 다시 세척한다. Sulphurous acid 용액에 담근 후 물에서 분홍색이 될 때까지 세척한 후, mayer hematoxylin으로 30분간 대조 염색 후 세척하여 광학 현미경으로 관찰하였다.
4) 결과
시스플라틴 투여 후 나타나는 신장 조직 손상에 대한 복합 생약 추출물의 방어효과를 조사하기 위하여 시스플라틴을 투여하기 7일 전부터 1,000 mg/kg 복합 생약 추출물 (BSTE)을 경구 투여한 후 신장의 조직학적 손상 정도를 조사하였다. 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
신장은 체내의 노폐물을 배출하고, 사람의 체액량을 일정하게 유지시키는 역할을 한다. 그러나 시스플라틴으로 인해 신장조직이 손상될 경우, 신장의 제기능을 하지 못하게 되면서, 단백질의 대부분은 간에서 요소로 전환된 후 콩팥에서 콩팥 사구체와 세뇨관에서의 여과 및 재흡수, 분비 과정을 통해 최종적으로 소변으로 배설되는 노폐물 배출하지 못하게 된다.
도 6은 시스플라틴으로 유도된 신장조직 손상 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
그 결과 20 mg/kg 시스플라틴 투여군의 사구체 손상 정도는 대조군 (7.84%)에 비해 39.97%로 증가하였으나, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군은 18.99%로 시스플라틴 투여군과 비교하여 유의하게 감소하였다. 또한 관류조직의 손상 정도를 분석한 결과 시스플라틴 투여군에서 대조군과 비교하여 유의하게 증가하였으나 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군은 통계적으로 유의하지 않았으나 시스플라틴 투여군에 비해 감소하였다.
본 발명에서는 시스플라틴에 의한 부작용으로 신장의 조직을 손상시켜 기능을 상실할 수 있으므로, 복합 생약 추출물로 이를 방지함으로써, 신장 독성을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
실험예 6. 시스플라틴으로 유도된 염증성 사이토카인 TNF-α 발현 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향
1) 실험동물
C57BL/6 수컷 마우스 6주령 (20-24g) 30마리 (오리엔트바이오, 경기도)를 사료 (삼양사, 서울)와 물을 충분히 공급하면서 실험실 환경에 1주일간 적응시킨 후, 총 3군으로 구분하여 각 군당 10마리씩 실험에 사용하였다.실험군은 총 3개의 군으로 정상군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴과 복합 생약 추출물 투여군이다. 1,000 mg/kg의 복합 생약 추출물을 20 mg/kg 시스플라틴을 복강내 (I.P.)로 투여하기 7일 전부터 총 10일간 경구 투여하였으며, 시스플라틴 투여 3일 후에 전혈 및 조직을 확보하였다. 대조군, 시스플라틴 투여군, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군으로 구성하여 실험하였다.
2) 면역조직화학 염색
신장조직에서 염증성사이토카인의 하나인 TNF-α 발현 정도를 조사하기 위하여 면역조직화학염색법을 시행하였다. 실험 종료 후 확보된 신장조직 블록을 5 μm의 두깨로 절편하고 Bouin 용액에서 고정한 다음 에탄올용액에서 탈수시킨 후, 0.3% 과산화수소 용액에 5분간 노출시켜 endogenous peroxidase를 제거하였다. 1.5% goat serum으로 비특이적 항체 반응을 제거한 후, TNF-α 1차 항체 (Santa Cruz, CA, USA)에 24시간 동안 반응시킨 다음 PBS를 이용하여 세척하였다. 2차 항체는 제작사가 제시한 방법 (LSAB+System-HRP; Dako, CA, USA)에 따라 반응시킨 후, 발현하는 부분은 DAB+chromogen 기질을 이용하여 발색하였으며, 정량 분석은 IHC-processed kidney specimens에 근거하였으며 software Image v. 1.46을 사용하였다.
3) 결과
시스플라틴에 의해 증가하는 염증성 사이토카인인 TNF-α의 신장 조직 내 발현에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 면역조직화학적 방법을 이용하여 조사하였다.
종양 괴사 인자 알파(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α, 또는 TNF)는 염증반응에 의해 발현하는 사이토카인으로서, 주로 활성화된 대식세포에 의해 분비되는데, 보조 T 세포, 자연살해세포, 그리고 손상된 뉴런의 다양한 세포에서도 분비된다. TNF의 가장 중요한 역할은 면역 세포의 조절이다. TNF는 체내 발열원으로써, 열이 나게 유도하거나, 세포 자살을 유도하거나, IL1과 IL6의 생산을 통해 패혈증을 유발하거나, 악액질을 유도하거나, 감염을 유발하며 종양생성과 바이러스 복제를 억제하는 능력을 갖는다.TNF의 비정상적인 조절은 알츠하이머 병, 암, 우울증, 그리고 염증성 장질환(IBD)의 질병이 발생한다.
도 7은 시스플라틴으로 유도된 염증성 사이토카인 TNF-α 발현 부작용에 대한 복합 생약 추출물이 미치는 영향을 나타낸 도면이다.
시스플라틴을 투여하기 7일 전부터 1,000 mg/kg 복합 생약 추출물 (BSTE)을 경구 투여한 후 TNF-α 발현 정도를 조사한 결과 20 mg/kg 시스플라틴 투여군의 TNF-α 발현은 대조군 (0.34%)에 비해 29.2%로 증가하였으나, 시스플라틴 및 복합 생약 추출물 투여군은 20.0%로 시스플라틴 투여군과 비교하여 유의하게 감소되는 것을 확인하였다.
따라서 복합 생약 추출물은 신장 내 TNF-α의 발현을 억제함으로서, 신장 독성을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.

Claims (7)

  1. 시스플라틴에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 있어서,
    상기 조성물은 반하(Pinelliae Tuber), 인삼(Ginseng Radix), 감초(Glycyrrhizae Radix Preparata), 황금(Scutellariae Radix), 건강(Zingiberis Processum Rhizoma), 생강(Zingiberis Rhizoma Recens), 대조(Ziziphi Jujubae Fructus) 및 황련(Coptidis Rhizoma)으로 구성된 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하며,
    상기 시스플라틴에 의한 부작용은 소장 내 점막세포 손실, 백혈구 감소, 혈청 내 creatinine 증가, BUN(blood urea nitrogen)증가, 신장조직 내 TNF-α(tumor necrosis factor-α)발현 및 신장조직 손상인 것을 특징으로 하는 시스플라틴(cisplatin)에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 복합 생약 추출물은 반하, 인삼, 감초, 황금(Scutellariae Radix), 건강, 생강, 대조 및 황련을 2:1.5:1.5:1.5:1:1:1:0.5의 중량(w/w)비로 혼합하여 물로 추출하고, 농축 및 동결건조하는 것을 특징으로 하는 시스플라틴에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 복합 생약 추출물은 마우스 경구투여 기준으로 1000~2000mg/kg을 함유하는 것을 특징으로 하는 시스플라틴에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 시스플라틴에 의한 부작용 예방 또는 개선용 항암치료 보조제에 있어서,
    상기 보조제는 반하, 인삼, 감초, 황금, 건강, 생강, 대조 및 황련으로 구성된 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하고
    상기 시스플라틴에 의한 부작용은 소장 내 점막세포 손실, 백혈구 감소, 혈청 내 creatinine 증가, BUN(blood urea nitrogen)증가, 신장조직 내 TNF-α(tumor necrosis factor-α)발현 및 신장조직 손상인 것을 특징으로 하는 시스플라틴에 의한 부작용 예방 또는 개선용 항암치료 보조제.
  7. 시스플라틴에 의한 부작용 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 있어서,
    상기 보조제는 반하, 인삼, 감초, 황금, 건강, 생강, 대조 및 황련으로 구성된 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하고
    상기 시스플라틴에 의한 부작용은 소장 내 점막세포 손실, 백혈구 감소, 혈청 내 creatinine 증가, BUN(blood urea nitrogen)증가, 신장조직 내 TNF-α(tumor necrosis factor-α)발현 및 신장조직 손상인 것을 특징으로 하는 시스플라틴에 의한 부작용 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
KR1020180000638A 2018-01-03 2018-01-03 복합 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는, 시스플라틴에 의한 부작용 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물 KR101985965B1 (ko)

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