KR101971942B1 - 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체를 포함하는 루푸스의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체를 포함하는 루푸스의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체를 이용하여 루푸스를 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 다양한 용도의 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체는 단백뇨 양을 유의적으로 감소시키고, 비대해진 비장의 크기를 감소시키며, 그 외에 Treg 세포의 활성은 증가시키고, 염증성 세포인 Th1 및 Th2 세포, B 세포, 수지상 세포 및 염증성 마크로파지의 활성은 억제하여, 루푸스, 더 나아가서는 루푸스 신염을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명에 따른 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체는 단백뇨 양을 유의적으로 감소시키고, 비대해진 비장의 크기를 감소시키며, 그 외에 Treg 세포의 활성은 증가시키고, 염증성 세포인 Th1 및 Th2 세포, B 세포, 수지상 세포 및 염증성 마크로파지의 활성은 억제하여, 루푸스, 더 나아가서는 루푸스 신염을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체를 이용하여 루푸스를 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 다양한 용도의 조성물에 관한 것이다.
전신 홍반 루푸스(Systemic lupus erythematosus, SLE)는 '루푸스'라고도 불리는 복합적인 임상증상을 갖는 만성 자가면역성 염증성 질환으로, 이는 과활성(hyper-activated) B 세포와 T 세포들의 비정상적인 면역반응과 자가항체 생산, 이에 따른 면역복합체 침착 등으로 인한 염증에 의해 야기된 전신의 여러 장기를 침범하는 자가면역질환이다.
루푸스 신염(lupus nephritis)은 전신 홍반 루푸스 환자들에게서 흔히 동반되는 장기 침범으로, 염증세포와 면역복합체 침착에 의해 발생되는 신장의 염증이다. 적절히 치료되지 않으면 신장 기능 손상에 의해 만성신부전에 이르는 전신 홍반 루푸스 환자의 예후와 사망률에 직접적으로 기여하는 심각한 장기 침범이다. (Agrawal et al., 2006). 루푸스 신염의 질병 발현에 많은 면역적, 비면역적 요인들이 기여하기는 하지만, 핵 항원(nuclear antigen)과 내인성 항원(endogenous antigens)에 대항하는 자가항체의 생산과 사구체 면역 침착(glomerular immune deposits)의 형성이 루푸스 신염 발병의 중요한 역할을 한다(Deocharan et al. 2002; Lefkowith and Gilkeson, 1996). 여러 연구에서 항-DNA(anti-DNA) 항체들이 직접적으로 서로 교차하는 항원(cross-reactive antigen)으로서 또는 간접적으로 사구체의 기저막(base membrane) 성분과 결합함으로써 루푸스 신염의 발병과 관련이 있다고 보고하였다(Yung and Chan, 2008). 더군다나, 신장 세포들과 침윤성 면역 세포들에 의해 유도되는 사이토카인(cytokines)과 생화학물질(chemoattractants)은 면역복합체 매개성 신장손상(immune complex mediated renal injury)을 악화시킨다(Aringer and Smolen, 2005; Kulkarni and Anders, 2008). 현재 루푸스 치료는 코르티코스테로이드(corticosteroids), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 아자티오프린(azathioprine), 그리고 미코페놀레이트모페틸(Mycophenolate mofetil)과 같은 면역 억제제에 집중되고 있다(Waldman and Appel, 2006). 그러나 이러한 약들은 약 자체의 생체 독성과 함께 감염과 암에 걸리기 쉽게 하는 위험한 부작용을 동반한다(Radis et al., 1995). 이로 인하여 면역 복합 형성과 침착을 조절하기 위한 독성이 적은 약들뿐만 아니라 염증성 반응에 직접적으로 대항하는 약제 개발에 대한 관심이 증가되고 있다.
중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells)는 조직이나 기관의 분화된 세포들 사이에 존재하는 미분화된 성체 줄기세포로서, 골수, 지방, 근육 등 인체 내 여러 조직으로부터 분리할 수 있으며, 스스로 증식하는 자가 재생 능력(self-renewal)을 가지고 있다. 또한, 체외에서 쉽게 증식이 가능하고 지방세포, 골세포, 연골세포 및 근세포 등 여러 가지 다양한 조직 세포로 분화 가능하여 기존 줄기세포 연구들은 분화 기능을 이용한 재생 연구에 집중되어 왔다.
최근 여러 연구들에 의해 밝혀지고 있는 중간엽 줄기세포의 면역조절기능은, 면역반응에 의한 손상으로부터 조혈모세포를 보호하고, 면역반응의 각 단계에 작용하여 면역조절 작용을 나타내어, 그 결과 면역반응 억제 및 항염증 반응으로 나타난다. 이러한 면역조절기능은 자연살해세포(NK cell), 수지상 세포(dendritic cell), 대식세포(macrophage), T 세포 및 B 세포 등과 같은 다양한 면역세포들과의 상호작용을 통해 일어난다. 중간엽 줄기세포의 항염증 효과는 줄기세포로부터 분비되는 다양한 성장인자, 단백질에 의해 손상 조직이 복구되는 인접 분비(paracrine)로 설명되기도 하지만, 인접 분비 효과를 이용한 염증성 질환치료에 관련된 연구는 현재까지 미비한 실정이다.
한편, 분비 단백체는 임상적인 활용을 위한 특성 분석과 오염 분석 및 품질관리 등이 모두 완료된 타가 (동종)세포주로부터 대용량으로 제조와 합성이 가능하기 때문에, 세포 대체를 위한 세포 치료제와는 달리 공여 세포의 부족이나 의료적인 문제를 손쉽게 극복할 수 있는 생물학적 제제이다.
본 발명의 일 목적은 윤리적 문제가 없고, 면역원성을 갖지 않는 중간엽 줄기세포의 배양액 유래 분비 단백체를 이용하여 루푸스를 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 조성물을 제공하고자 한다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현 예에 따르면, 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체(secretome)를 포함하는, 루푸스의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 상기 "중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cell)"는 인간을 포함한 포유동물, 바람직하게는 인간의 성체 세포로부터 유래된 중복성(multipotency)을 갖는 미분화 세포를 말하며, 예를 들어, 골수, 혈액, 뇌, 피부, 지방(즉, 지방조직 또는 지방세포), 제대혈, 제대의 바르톤 젤리(Wharton's jelly) 등의 다양한 성체 세포로부터 유래될 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 "분비 단백체(secretome)"는 상기 중간엽 줄기세포로부터 분비되는 성분들 중에 단백질 성분의 총합을 의미한다. 분비 단백체는 세포 내에서 유전자의 전사(transcription), 번역(translation) 및 변형 (post-translational modification)을 거친 후 세포에 의해 세포 밖 환경으로 방출되는 성분들을 의미한다. 분비 단백체의 대표적인 발현 마커는 EGF 및 VEGF 등과 같은 성장 인자와 콜라겐(collagen) 및 피브로넥틴(fibronectin)과 같은 세포 외 기질 단백질에 해당한다.
본 발명에서 상기 분비 단백체는 중간엽 줄기세포를 배양하여 얻어진 배양액으로부터 분리된 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 중간엽 줄기세포를 배양하는 방법으로는, 중간엽 줄기세포를 중간엽 줄기세포 배양용 배지에 24 내지 96 시간 동안 배양한 뒤 무혈청 배지에서 24 내지 72 시간 동안 배양하며 수행될 수 있다.
여기서, 상기 중간엽 줄기세포 배양용 배지의 조성을 특별히 제한하지는 않으나 혈청 배지일 수 있다. 예를 들면, 소 태아 혈청(Fetal bovine serum, FBS)을 5 내지 15 중량% 및 머캅토에탄올(mercaptoethanol)을 0.05 내지 0.2 mM로 포함하는 둘베코수정이글배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM) 또는 RPMI-1640 배지 등이거나, StemPro 배지, MSCGro 배지, MesenCult 배지 또는 NutriStem 배지 등과 같은 무혈청 배지일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 당해 기술분야에서 중간엽 줄기세포의 배양을 위하여 사용될 수 있는 배지라면 제한없이 사용될 수 있다.
또한, 상기 무혈청 배지로는 페놀 레드(Phenol red) 및 항생제를 배제한 둘베코수정이글배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며 당해 기술분야에서 임상 등급의 세포 배양에 이용할 수 있는 배지를 포함해서 중간엽 줄기세포의 배양을 위하여 사용될 수 있는 것으로 소 태아 혈청이 배제된 배지라면 제한없이 사용될 수 있다.
본 발명에서는 중간엽 줄기세포의 배양 조건에 따라 분비 단백체의 분비량과 구성 성분에 차이를 보일 수 있으며, 통상적인 배양은 정산 산소 분압 (산소 20 부피% 수준) 하에서 이루어진다. 그러나, 체내 환경은 저산소 분압이며, 이러한 환경을 in vitro에서 제공하여 줄기세포를 배양했을 때 세포의 성장과 분화 및 신생혈관 생성능이 향상되고, 그에 따라 줄기세포의 치료 효과도 상승될 수 있다. 따라서, 본 발명에서 상기 분비 단백체는 중간엽 줄기세포를 정상 산소 배양 조건 (20 부피% O2)에서 배양하여 얻어진 것뿐만 아니라, 상기 중간엽 줄기세포를 저산소 배양조건 (0.5 ~1 부피% O2) 하에서 배양하여 얻어진 것일 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 분비 단백체로는, 상기와 같이 배양하여 얻어진 배양액을 500 내지 1,500 xg에서 원심분리하여 상등액을 회수한 뒤 얻어진 고분자 성분의 농축물을 사용하는 것이 염증성 사이토카인의 발현은 억제하고 항염증성 사이토카인의 발현은 활성화시켜 면역 반응을 더욱 억제할 수 있어 바람직하다.
본 발명의 일 구체 예에서 상기 고분자 성분의 농축물은 상기 원심분리하여 얻어진 상등액을 0.1 내지 0.3 μM 필터, 바람직하게는 0.2 μM 필터로 상기 상등액을 여과하는 단계; 및 3 kDa 이하 분자를 여과하는 단계에 의하여 얻어질 수 있다.
여기서, 상기 3 kDa 이하 분자를 여과하는 방법으로는, 접선유동여과(tangential flow filtration:TFF) 장치를 이용하여 정용 여과에 의해 수행될 수 있다. 또한, 본 발명에서는 상기 정용 여과 시 튜브 연동식 정량 액체 펌프 (peristatic tubing pump)를 이용하여 주사 용수로 상기 상등액을 대체 희석하면서 0 내지 5℃에서 농축할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 구체 예에서 상기 고분자 성분의 농축물은 상기 원심분리하여 얻어진 상등액을 알코올류 극성용매와 반응시키며 유효성분을 농축시켜 얻어질 수 있다.
여기서, 상기 알코올류 극성용매는 탄소수 1 내지 6의 저급 알코올, 상기 알코올의 희석용액, 예컨대, 95% 또는 90% 알코올 수용액, 또는 환원제에 의해 아이소프로필 알코올이 되는 아세톤 등을 단독 또는 2종 이상 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 알코올 수용액은 알코올의 희석용액을 의미하는 것으로, 예를 들어, 95% 에탄올, 90% 에탄올 등을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 알코올류 극성용매는 상기 상등액에 대하여 2 내지 5배의 중량비의 함량으로 혼합하는 것이, 상등액 내의 고분자 농축물의 유효성분만을 효과적인 농축할 수 있어 바람직하다.
또한, 본 발명에서 상기 상등액과 알코올류 극성용매의 반응은 -30 내지 0 ℃에서 5 내지 500분 동안 수행되는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 예시에 따르면, 상기와 같이 중간엽 줄기세포를 배양하여 얻어진 배양액을 원심분리하여 얻어진 상등액에 100% 알코올을 부가하여 -30 내지 0 ℃에서 5 내지 500분 동안 방치할 수 있다. 이후, 이를 원심분리 한 후 침전물에 90% 알코올을 부가하여 다시 원심분리할 수 있다. 선택적으로 원심분리 후 얻어진 침전물에 멸균수를 첨가하여 현탁한 후 동결할 수 있다.
본 발명에서는 필요에 따라 상기와 같이 얻어진 고분자 성분의 농축물을 6 내지 10 시간 동안 동결 건조하는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명에서는 상기 동결 건조에 의하여 분비 단백체의 고분자 성분의 농축물을 분말 형태의 제제로 얻을 수 있다.
본 발명에서 상기와 같이 얻어진 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체는 루푸스, 특히 루푸스 신염을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명에서 상기 "루푸스"는 결합 조직을 공격하는 항체가 관여하는 자가면역 질환 또는 장애를 말하며, 루푸스의 주요형태는 전신성 질환으로 여러 내부 장기를 침범할 수 있는 모든 유형의 루푸스(신장, 폐, 심장, 중추 및 말초 신경, 위장관, 골수, 간, 비장, 말초 혈액세포, 피부, 점막, 두피 등)를 포함한다.
본 발명에서의 루푸스 신염이란 전신 홍반 루푸스에 잘 동반되는 사구체신염으로, 맥관막 및 기저막내의 항원항체 복합체 침착, 혈뇨 및 요독증을 동반하고 수 주 내에 사망하는 전격성 경과를 보일 수도 있으나, 대부분 만성진행성 경과를 취한다. 하지만, 치료가 적절히 되지 않으면 신장 손상이 진행되어 만성신부전에 이를 수 있어 루푸스 환자의 예후에 매우 중요한 영향을 준다. 루푸스는 자가면역 질환으로 유전적 소인이 있는 환자에서 자외선이나 세균이나 바이러스 감염과 같은 환경적 요인이 작용하는 면역세포들이 과도하게 반응하고 면역 세포들에 만들어진 자가항체가 우리 몸을 적으로 판단하고 우리 몸의 여러 장기들을 공격하여 손상을 주기 때문에 발생하는 질환이다. 혈액 내에 과도하게 존재하는 여러 가지 자가항체나 면역복합체가 신장의 사구체에 침착하고, 염증 세포가 사구체 내로 침투하여 신장의 사구체에 염증과 손상을 유발하는 것을 루프스 신염이라고 말한다. 신장 조직이 파괴되어 소변 검사에서 단백뇨, 혈뇨 같은 이상 소견이 나타나게 된다. 단백뇨가 심해지면서 혈액 내의 단백질이 다량 빠져 나가면 혈액 성분이 조직으로 빠져 나가서 체액의 축적이 생기게 되고, 이로 인해 체중 증가와 부종이 생기며 그 결과 다리, 발목, 손이 부어오르는데 이것이 루푸스 신염을 드러내는 첫 증상이 된다. 루프스 신염 환자의 대부분에서 동맥경화증이 더 잘 발생하며 이로 인해 고혈압, 고지혈증, 고혈당과 같은 증상이 발생한다.
본 발명에서 상기 "예방"은 동물의 병리학적 세포의 발생 또는 세포의 손상, 소실의 정도의 감소를 의미한다. 예방은 완전할 수 있으며 또는 부분적일 수도 있다. 이 경우에는 개체 내의 병리학적 세포의 발생 또는 비정상적인 면역 작용 등이 상기 루푸스의 예방 및 치료용 조성물을 사용 하지 않은 경우와 비교하여 감소하는 현상을 의미할 수 있다.
본 발명에서 상기 "치료"는 치료하고자 하는 대상 또는 세포의 천연 과정을 변경시키기 위하여 임상적으로 개입하는 모든 행위를 의미하며, 임상 병리 상태가 진행되는 동안 또는 이를 예방하기 위하여 수행할 수 있다. 목적하는 치료 효과는 질병의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 질병에 따른 모든 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저하시키거나, 질병 진행 속도를 감소시키거나, 질병 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 것을 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료는 상기 조성물에 의해 루푸스의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 행위를 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 과립, 주사제, 연고제, 분말 또는 음료 형태임을 특징으로 할 수 있으며, 상기 약제학적 조성물은 인간을 대상으로 하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약제적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 사용할 수 있으며, 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 기타, 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투하가 바람직하다.
본 발명에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 정식, 투여시간, 투여경로, 배출율, 약물 배합 및 예방 또는 치료될 특정 질환의 중증을 포함한 여러 요인에 따라 다양하게 변할 수 있고, 상기 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약무형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있고, 1일 0.0001 내지 50 mg/kg 또는 0.001 내지 50 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 환제, 당의정, 캡슐, 액제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제로 제형될 수 있다.
본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체(secretome)를 포함하는, 루푸스의 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 중간엽 줄기세포와 분비 단백체에 관한 자세한 설명은 상기 약제학적 조성물에 기재된 바와 중복되어, 명세서 기재의 과도한 복잡성을 피하기 위해 이하의 기재를 생략한다.
본 발명의 식품 조성물은 각종 식품류, 예를 들어, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 분말, 과립, 정제, 캡슐, 과자, 떡, 빵 등의 형태로 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 독성 및 부작용이 거의 없는 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체로 구성된 것이므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 분비 단백체 혹은 이를 포함하는 고분자 성분의 농축물이 식품 조성물에 포함될 때 그 양은 전체 중량의 0.1 내지 50%의 비율로 첨가할 수 있다.
여기서, 상기 식품 조성물이 음료 형태로 제조되는 경우 지시된 비율로 상기 식품 조성물을 함유하는 것 외에 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 즉, 천연 탄수화물로서 포도당 등의 모노사카라이드, 과당 등의 디사카라이드, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜 등을 포함할 수 있다. 상기 향미제로서는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등) 등을 들 수 있다.
그 외 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 50 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체는 단백뇨 양을 유의적으로 감소시키고, 비대해진 비장의 크기를 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체는 그 외에도 조절 T 세포(Treg)의 활성은 증가시키고, 염증성 세포인 Th1 및 Th2 세포, B 세포, 수지상 세포 및 염증성 마크로파지의 활성은 억제하여, 루푸스, 더 나아가서는 루푸스 신염을 효과적으로 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 실시예 2에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 단백뇨를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 3에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 비장의 무게를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 CD4+ T 세포의 수를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4은 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 조절 T 세포인 CD4+Foxp3+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 조절 T 세포인 CD4+CD25+Foxp3+PD-1+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 Th1 세포인 CD4+IFN-γ+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 Th2 세포인 CD4+IL-4+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 5에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 B 세포인 CD19+CD138+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 6에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 수지상 세포인 CD11c+CD86+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 6에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 수지상 세포인 CD11c+MHCⅡ+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 7에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 염증성 마크로파지인 F4/80+CD86+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 실시예 8에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 신장 조직 내 총 림프구의 수를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 3에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 비장의 무게를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 CD4+ T 세포의 수를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4은 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 조절 T 세포인 CD4+Foxp3+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 조절 T 세포인 CD4+CD25+Foxp3+PD-1+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 Th1 세포인 CD4+IFN-γ+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 실시예 4에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 Th2 세포인 CD4+IL-4+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 5에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 B 세포인 CD19+CD138+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 9는 실시예 6에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 수지상 세포인 CD11c+CD86+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 실시예 6에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 수지상 세포인 CD11c+MHCⅡ+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 실시예 7에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 상기 마우스의 비장 세포 중 염증성 마크로파지인 F4/80+CD86+ 세포의 발현양을 분석한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 12는 실시예 8에서 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명의 일 실시예에 의해 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 처리한 후 신장 조직 내 총 림프구의 수를 측정한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예
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실시예
1]
중간엽
줄기세포 유래 분비
단백체의
준비
1. 시약 및 화학 제품
DMEM(Dulbecco modified Eagle's medium-low glucose), FBS(Fetal Bovine Serum), 페니실린/스트렙토마이신 및 2-머캅토에탄올(×1000)은 인비트로젠사로부터 구매하였다.
2. 인간 지방 세포로부터 중간엽 줄기세포의 확보
한국 식약청의 기준[GMP(의약품 제조 품질 관리 기준)]을 준수하는 연세대학교 세포치료센터로부터 지방 유래의 인간 중간엽줄기세포를 초기 계대에서 분양 받아서 배양하였다. 식약청 임상 승인 인간 중간엽 줄기세포의 배양 조건인 배양 접시에 중간엽 줄기세포 배양용 배지 (10% FBS, 0.1 mM 머캅토에탄올이 첨가된 DMEM low glucose)를 넣고, 72~86 시간 동안 배양하였다. 매 2~3일 간격으로 배지 교환하였으며, 세포 배양물은 70~85% 의 컨플루어스(confluency)로 계대하고 5번째 계대를 연구에 사용하였다.
3. 중간엽 줄기세포의 배양
중간엽 줄기세포를 80% 컨플루언스로 배양하고, PBS 완충액으로 4회 이상 반복 세척하여 우태혈청 등의 단백질 성분을 제거한 뒤, 항생제와 우태혈청이 배제된 무혈청 배지 (DMEM-low glucose)로 48시간 배양한 후 배양액을 회수하였다.
4. 중간엽 줄기세포의 배양액으로부터 분비 단백체의 분리 및 농축(secretome)
상기와 같이 대용량으로 배양한 중간엽 줄기세포 배양액을 1회 1000 x g에서 원심분리하여 세포 잔류물을 1차 제거하였다. 그 후, 2차로 0.2 μM 필터로 세포 잔해 등의 거대 입자를 여과하고, 3 kDa 이하 분자를 여과하는 접선유동여과(tangential flow filtration:TFF) 캡슐 (PALL 사, minimate TFF 캡슐)을 이용하여 정용여과 (diafiltration) 시스템으로 여과하는 과정에서 튜브연동식 정량 액체 펌프 (peristatic tubing pump)로 주사용수 (saline solution 또는 링거주사액)으로 지속적으로 배양액을 대체 희석하면서 4℃에서 농축하였다. 농축된 배양액의 단백질의 농도를 굴절계 측정 및 브래드포드 시약으로 확인하였으며, 실험 시까지 -80 ℃에 보관하였다.
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실시예
2] 루푸스 유도 마우스 모델의 단백뇨 변화
루푸스 신염 마우스 모델에 상기 실시예 1에서 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 200 ug/mouse의 용량으로 일주일에 3번씩 복강 주사한 후 단백뇨를 측정하여 그 결과를 도 1에 그래프로 나타내었다.
단백뇨는 알부민 시약 스트립(URiSCA; 영동제약, 대한민국)을 이용하여 각 마우스로부터 채취한 시점뇨(spot urine)에서 실험기간 동안 일주일에 두 번씩 측정하였다. 단백뇨는 반정량법적으로 표현하였다: 0 = 없음 또는 미량, 1+ = 100 mg/dL 이하, 2+ = 300 mg/dL 이하, 3+ = 2,000 mg/dL 이하, and 4+ = 2,000 mg/dL 이상.
단, 본 발명에 따른 분비 단백체의 치료 효과를 비교를 위하여 음성 대조군으로는 마우스에 아무런 처리를 하지 않았고(Untreated), 양성 대조군으로는 루푸스 치료약으로 판매되고 있는 솔루메드롤(Solumedrol)을 주사하였다.
도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 분비 단백체를 처리한 경우, 솔루메드롤과 유사한 정도로 단백뇨가 감소하였는 바, 상기 분비 단백체에 항염증 효과가 있음을 알 수 있었다.
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실시예
3] 루푸스 유도 마우스 모델의 비장의 무게 변화
루푸스 신염 마우스 모델에 상기 실시예 1에서 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 200 ug/mouse의 용량으로 일 주일에 3번씩 복강 주사한 뒤, 비장의 무게를 측정하여 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 보는 바와 같이, 루푸스 신염 마우스 모델에서 비대해진 비장의 크기가 본 발명에 따른 분비 단백체를 처리하자 현저히 감소한 것을 볼 수 있었다.
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실시예
4] 루푸스 유도 마우스 모델에서 CD4+ T 세포의 발현 수준의 변화
루푸스 신염 마우스 모델에 상기 실시예 1에서 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 200 ug/mouse의 용량으로 일 주일에 3번씩 복강 주사한 후 마우스의 비장 세포 내 CD4+ T 세포의 수를 측정하여 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 보는 바와 같이, 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명에 따른 분비 단백체를 처리한 경우 비장 세포 내 CD4+ T 세포의 수가 현저히 감소하였는 바, 항염증 효과가 있음을 알 수 있었다.
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실시예
4] 루푸스 유도 마우스 모델에서 T 세포의 분석
루푸스 신염 마우스 모델에 상기 실시예 1에서 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 200 ug/mouse의 용량으로 일 주일에 3번씩 복강 주사한 후 유세포 분석기를 이용하여 비장 세포에서의 조절 T 세포(Treg 세포)에 해당하는 CD4+Foxp3+ 세포와 CD4+CD25+Foxp3+PD-1+ 세포, Th1 세포에 해당하는 CD4+IFN-γ+ 세포 및 Th2 세포에 해당하는 CD4+IL-4+ 세포의 발현양을 분석하여 그 결과를 도 4 내지 7에 나타내었다.
도 4 내지 7에서 보는 바와 같이, 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명에 따른 분비 단백체를 처리한 경우, 무처리한 경우나 솔루메드롤을 처리한 경우보다도 Th1 및 Th2 세포의 발현양이 현저하게 감소되었고, Treg 세포(CD4+Foxp3+ 세포 및 CD4+CD25+Foxp3+PD-1+ 세포)의 발현양은 현저하게 증가되었다. 즉, 본 발명에 따른 분비 단백체는 염증 세포인 염증 세포인 Th1 세포 및 Th2 세포의 기능을 제어하는 반면, 염증 세포를 조절하는 Treg 세포의 기능을 유도함을 알 수 있었다.
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실시예
5] 루푸스 유도 마우스 모델에서 B 세포의 분석
루푸스 신염 마우스 모델에 상기 실시예 1에서 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 200 ug/mouse의 용량으로 일 주일에 3번씩 복강 주사한 후 유세포 분석기를 이용하여 비장 세포에서의 B 세포와 플라즈마 B 세포(plasma B cells)를 나타내는 CD19+CD138+ 세포의 발현양을 분석하여 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 보는 바와 같이, 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명에 따른 분비 단백체를 처리한 경우, 무처리한 경우나 솔루메드롤을 처리한 경우보다도 B 세포의 발현양이 현저하게 감소된 것을 볼 수 있었다.
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실시예
6] 루푸스 유도 마우스 모델에서 수지상 세포의 분석
루푸스 신염 마우스 모델에 상기 실시예 1에서 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 200 ug/mouse의 용량으로 일 주일에 3번씩 복강 주사한 후 유세포 분석기를 이용하여 수지상 세포를 나타내는 CD11c+CD86+ 세포와 CD11c+MHCⅡ+ 세포의 발현양을 분석하여 그 결과를 도 9 및 10에 나타내었다.
상기 CD86 및 MHCⅡ는 수지상 세포의 활성 정도를 나타내는 표지자로서, 도 9 및 10에서 보는 바와 같이 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명에 따른 분비 단백체를 처리한 경우, 무처리한 경우나 솔루메드롤을 처리한 경우보다도 수지상 세포의 활성이 현저하게 감소된 것을 볼 수 있었다.
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실시예
7] 루푸스 유도 마우스 모델에서
마크로파지의
분석
루푸스 신염 마우스 모델에 상기 실시예 1에서 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 200 ug/mouse의 용량으로 일 주일에 3번씩 복강 주사한 후 유세포 분석기를 이용하여 염증성 마크로파지(macrophage)인 F4/80+CD86+의 발현양을 분석하여 그 결과를 도 11에 나타내었다.
도 11에서 보는 바와 같이 루푸스 신염 마우스 모델에 본 발명에 따른 분비 단백체를 처리한 경우, 무처리한 경우나 솔루메드롤을 처리한 경우보다도 염증성 마크로파지의 활성이 현저하게 감소된 것을 볼 수 있었다.
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실시예
8] 루푸스 유도 마우스 모델에서 림프구의 수 분석
루푸스 신염 마우스 모델에 상기 실시예 1에서 분리 및 농축된 분비 단백체(secretome)를 200 ug/mouse의 용량으로 일 주일에 3번씩 복강 주사한 후 유세포 분석기를 이용하여 상기 마우스의 신장 조직 내 총 림프구의 수를 측정하여 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 12에서 보는 바와 같이 루푸스 신염 마우스 모델에 솔루메드롤을 처리한 경우는 무처리한 경우에 비하여 오히려 림프구의 수가 증가하였으나, 본 발명에 따른 분비 단백체를 처리한 경우 림프구의 수가 현저하게 감소된 것을 볼 수 있었다.
이를 통하여 본 발명에 따른 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체가 루푸스, 특히 루푸스 신염에 뛰어난 치료 효과가 있음을 알 수 있다.
Claims (18)
- 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체(secretome)을 포함하는, 루푸스의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로,
상기 분비 단백체는, 상기 중간엽 줄기세포를 배양하여 얻어진 배양액을 500 내지 1,500 xg에서 원심분리하여 상등액을 회수하는 단계;
0.1 내지 0.3 μM 필터로 상기 상등액을 여과하는 단계; 및
접선유동여과(tangential flow filtration:TFF) 장치를 이용하여 정용 여과에 의해 3 kDa 이하 분자를 여과하는 단계에 의하여 얻어진 농축물인 것이고,
상기 루푸스는 루푸스 신염인, 약제학적 조성물. - 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 중간엽 줄기세포의 배양은, 상기 중간엽 줄기세포를 중간엽 줄기세포 배양용 배지에 24 내지 96 시간 동안 배양한 뒤 무혈청 배지에서 24 내지 72 시간 동안 배양하며 수행되는, 약제학적 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 중간엽 줄기세포 배양용 배지는 소 태아 혈청(Fetal bovine serum, FBS)을 5 내지 15 중량% 및 머캅토에탄올(mercaptoethanol)을 0.05 내지 0.2 mM로 포함하는 둘베코수정이글배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM), RPMI-1640 배지, StemPro 배지, MSCGro 배지, MesenCult 배지 및 NutriStem 배지로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 약제학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 농축물은 동결 건조된 것인, 약제학적 조성물. - 삭제
- 중간엽 줄기세포 유래 분비 단백체(secretome)을 포함하는, 루푸스의 예방 또는 개선용 식품 조성물로,
상기 분비 단백체는, 상기 중간엽 줄기세포를 배양하여 얻어진 배양액을 500 내지 1,500 xg에서 원심분리하여 상등액을 회수하는 단계;
0.1 내지 0.3 μM 필터로 상기 상등액을 여과하는 단계; 및
접선유동여과(tangential flow filtration:TFF) 장치를 이용하여 정용 여과에 의해 3 kDa 이하 분자를 여과하는 단계에 의하여 얻어진 농축물인 것이고,
상기 루푸스는 루푸스 신염인, 식품 조성물. - 삭제
- 제13항에 있어서,
상기 중간엽 줄기세포의 배양은, 상기 중간엽 줄기세포를 중간엽 줄기세포 배양용 배지에 24 내지 96 시간 동안 배양한 뒤 무혈청 배지에서 24 내지 72 시간 동안 배양하며 수행되는, 식품 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 중간엽 줄기세포 배양용 배지는 소 태아 혈청(Fetal bovine serum, FBS)을 5 내지 15 중량% 및 머캅토에탄올(mercaptoethanol)을 0.05 내지 0.2 mM로 포함하는 둘베코수정이글배지(Dulbecco's modified Eagle's medium, DMEM), RPMI-1640 배지, StemPro 배지, MSCGro 배지, MesenCult 배지 및 NutriStem 배지로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 식품 조성물. - 삭제
- 삭제
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