CN112261943A - 用于预防或治疗炎症性疾病的包含间充质干细胞作为有效成分的药物组合物 - Google Patents

用于预防或治疗炎症性疾病的包含间充质干细胞作为有效成分的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种包含表达HLA‑A2的间充质干细胞作为预防或治疗炎症性疾病的有效成分的药物组合物。根据本发明，细胞表面表达HLA‑A2的间充质干细胞抑制炎性细胞因子TNF‑α的分泌并增加抗炎标志物CD163和Arg‑1的表达，使得包含所述间充质干细胞作为有效成分的药物组合物可以有效地用于抑制炎症或治疗炎症性疾病。

Description

用于预防或治疗炎症性疾病的包含间充质干细胞作为有效成 分的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的表达HLA-A2的间充质干细胞。
背景技术
炎症通常是由异物或有害刺激引起的局部保护性反应。引起炎症的直接原因包括传染源(例如细菌、病毒和寄生虫)；物理因素(例如灼伤或辐射)；化学物质(例如毒素和药品)；免疫学反应(例如过敏和自身免疫反应)等。
通常，抗生素用于细菌感染引起的炎症，而抗炎酶用于脓液等引起的无痛炎症。另外，非类固醇消炎药用于严重疼痛的炎症，免疫抑制剂或类固醇用于免疫系统异常引起的炎症。然而，免疫抑制剂和类固醇是有问题的。因为免疫抑制剂直接参与免疫系统，因此具有很高的不良反应发生率；而类固醇在长时间使用的情况下也表现出不良影响，并且停用它们会导致疾病症状的复发。
最近，为了克服这些不利影响，在生物制药市场上，使用干细胞的治疗已成为人们关注的焦点。在干细胞中，间充质干细胞(MSC)可以分化为几种细胞谱系，例如脂肪细胞、骨细胞和软骨细胞。另外，间充质干细胞具有能够从许多组织中分离的优点，所述组织除了骨髓以外，还包括诸如致密骨、外周血、脂肪组织、脐带血和羊膜。
发明内容
技术问题
本发明人已经发现表达HLA-A2的间充质干细胞在体外表现出比不表达HLA-A2的间充质干细胞优异的抗炎作用。另外，本发明人还发现表达HLA-A2的间充质干细胞在诱导了支气管肺发育不良的小鼠模型和诱导了阿尔茨海默氏病的小鼠模型中表现出优异的抗炎作用。
解决方案
在本发明的一个方面，涉及一种用于预防或治疗炎性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞。
在本发明的另一方面，提供了一种预防或治疗炎症性疾病的方法，其包括步骤：将所述药物组合物施用于个体。
在本发明的另一方面，提供了细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞在制备用于预防或治疗炎症性疾病的药物中的用途。
在本发明的另一方面，提供了一种筛选具有优异的炎症抑制能力的间充质干细胞的方法，包括步骤：分离细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞。
发明的有益效果
本发明的细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞抑制作为炎性细胞因子的TNF-α的分泌，并且促进作为抗炎标志物的CD163和Arg-1的表达，因此包含所述间充质干细胞作为有效成分的药物组合物可以有效地用于抑制炎症或治疗炎症。
附图简要说明
图1显示了通过用表达HLA-A2的间充质干细胞(批次：G171、G28和G257)或不表达HLA-A2的间充质干细胞(批次：G571、G43和G240)对已经用LPS处理以进行诱导炎性反应的Raw264.7细胞进行处理而获得的结果，其中测定了分泌的mTNF-α的量。
图2显示了通过用表达HLA-A2的间充质干细胞(批次：G171、G28和G257)或不表达HLA-A2的间充质干细胞(批次：G571、G43和G240)对已经用LPS处理以进行诱导炎性反应的Raw264.7细胞进行处理而获得的结果，其中计算了mTNF-α分泌的降低率。
图3显示了测定Raw264.7细胞分泌的mTNF-α的量而获得的结果，其中所述的Raw264.7细胞已被诱导炎症反应，并且与表达HLA-A2的间充质干细胞共培养，所述的间充质干细胞已用对照siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siCON)或针对HLA-A2的siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)处理。
图4显示了计算Raw264.7细胞分泌的mTNF-α的降低率而获得的结果，其中所述的Raw264.7细胞已被诱导炎症反应，并且与表达HLA-A2的间充质干细胞共培养，所述的间充质干细胞已用对照siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siCON)或针对HLA-A2的siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)处理。
图5显示了通过分析传代2次的间充质干细胞(P2)和传代6次的间充质干细胞(P6)中的HLA-A2表达模式而获得的结果。
图6显示了对小鼠的肺组织染色的结果。其中，分别对支气管肺发育不良小鼠模型施用PBS、表达HLA-A2的间充质干细胞(HLA-A2(+)-MSC)、或用对照siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siCON)或针对HLA-A2的siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)处理的间充质干细胞，然后在第14天对从小鼠收获的肺组织进行染色从而获得所述结果。
图7显示了对小鼠肺组织中肺泡大小的测量结果。其中，分别对支气管肺发育不良小鼠模型施用PBS、表达HLA-A2的间充质干细胞(HLA-A2(+)-MSC)、或用对照siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siCON)或针对HLA-A2的siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)处理的间充质干细胞，然后在第14天测量小鼠肺组织中的肺泡大小从而获得所述结果。
图8显示了对小鼠的脑组织中的TNF-α和IFN-γ水平的测定结果。其中，分别对阿尔茨海默氏病小鼠模型施用生理盐水(对照)、表达HLA-A2的间充质干细胞，并且其中一次(单次)或反复(重复)施用所述间充质干细胞，然后鉴定第12周从小鼠体内采集的脑组织中TNF-α和IFN-γ的表达水平从而获得所述结果。
图9显示了对小鼠的脑组织中的TNF-α和IFN-γ水平的测定结果。其中，分别对阿尔茨海默氏病小鼠模型施用生理盐水(对照)、表达HLA-A2的间充质干细胞，并且其中一次(单次)或反复(重复)施用所述间充质干细胞，然后鉴定第20周从小鼠体内采集的脑组织中TNF-α和IFN-γ的表达水平从而获得所述结果。
图10显示了对小鼠的脑组织中的CD163和Arg-1水平的测定结果。其中，分别对阿尔茨海默氏病小鼠模型施用生理盐水(对照)、表达HLA-A2的间充质干细胞，并且其中一次(单次)或反复(重复)施用所述间充质干细胞，然后鉴定第12周从小鼠体内采集的脑组织中CD163和Arg-1的表达水平从而获得所述结果。
图11显示了对小鼠的脑组织中的CD163和Arg-1水平的测定结果。其中，分别对阿尔茨海默氏病小鼠模型施用生理盐水(对照)、表达HLA-A2的间充质干细胞，并且其中一次(单次)或反复(重复)施用所述间充质干细胞，然后鉴定第20周从小鼠体内采集的脑组织中CD163和Arg-1的表达水平从而获得所述结果。
发明详述
在下文中，将详细描述本发明。
在本发明的一个方面，涉及一种用于预防或治疗炎性疾病的组合物，其包含作为活性成分的细胞表面表达人白细胞抗原A2(HLA-A2)的间充质干细胞。
HLA-A2是HLA-A血清型组中的人类白细胞抗原(HLA)血清型，其中HLA是人类主要组织相容性复合体(MHC)基因复合物编码的糖蛋白分子。HLA-A在所有有核细胞和血小板的表面表达，并在细胞毒性T细胞识别并消除病毒感染的细胞或肿瘤细胞时在抗原识别中发挥作用。迄今为止，还没有关于人源的表达HLA-A2的间充质干细胞的炎症抑制作用的报道。
本发明所基于的结果是，相对于不表达HLA-A2的间充质干细胞，在细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞具有优异的炎症抑制能力。具体地，在本发明的一个实施方式中，本发明的细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞的特征在于，这些细胞表达HLA-A2的水平相比于不表达HLA-A2的间充质干细胞提高70％、75％、80％、85％、90％或95％，或更高。
另外，本发明的间充质干细胞在其表面上可以表达选自下组的任意一种：分化簇73(CD73)、CD90、CD105、CD166，及其组合；并且可以不表达选自下组的任意一种：CD14、CD34、CD45、人白细胞抗原DR(HLA-DR)，及其组合。
具体地，本发明的间充质干细胞在其表面上可以以70％或更高的水平表达CD73、CD90、CD105和CD166中的每一种，并且可以以1％或更低的水平表达CD14、CD34、CD45和HLA-DR中的每一种。更具体地，本发明的间充质干细胞在其表面上可以以75％或更高的水平表达HLA-A2，可以以70％或更高的水平表达CD73、CD90、CD105和CD166中的每一种，并且可以以1％或更低的水平表达CD14、CD34、CD45和HLA-DR中的每一种。
CD73也称为5’-核苷酸酶(5’-NT)，是一种由NT5E基因编码的酶。CD73的功能是将单磷酸腺苷(AMP)转化为腺苷。
CD90是一种细胞表面蛋白，由N-糖基化的糖磷脂酰肌醇(GPI)和单个V型免疫球蛋白结构域组成。
CD105，也称为内皮糖蛋白(ENG)，是一种位于细胞表面的I型膜糖蛋白，是TGFβ受体复合物的一部分。
CD166是一种位于细胞表面的I型跨膜糖蛋白，是蛋白质免疫球蛋白超家族的成员。CD166由ALCAM基因编码。
CD14是一种模式识别受体(PRR)，并且是先天免疫系统的组成部分之一。为了检测细菌脂多糖(LPS)，在脂多糖结合蛋白(LBP)存在的情况下，CD14与共受体Toll样受体4(TLR4)和MD-2共同作用与LPS结合。
CD34是人体内CD34基因编码的跨膜磷酸糖蛋白。
CD45是人体内PTPRC基因编码的蛋白质酪氨酸磷酸酶(PTP)。
HLA-DR是属于HLA II类的细胞表面受体，其涉及自身免疫、疾病易感性、疾病抗性等。
作为间充质干细胞，可以使用任何来源的间充质干细胞，而脐带血来源的间充质干细胞是优选的。
另外，药物组合物中表达HLA-A2的间充质干细胞的含量可以为1.0×105个细胞/ml至1.0×108个细胞/ml，并且具体地可以为1.0×105个细胞/ml至1.0×108个细胞/ml或2.0×105个细胞/ml至5.0×107个细胞/ml。优选地，药物组合物中表达HLA-A2的间充质干细胞的含量可以为5.0×106个细胞/ml至3×107个细胞/ml。在本发明的一个实施方式中，将含量为1×107个细胞/ml的50μl的溶液施用于小鼠。
所述的药物组合物是细胞治疗剂，并且可以进一步包含药学上可接受的载体。所述载体通常用于制造药物，其实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁、矿物油等。
另外，本发明的药物组合物可进一步包含选自下组的药学上可接受的添加剂：润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂，及其组合。
相对于本发明药物组合物的总重量，所述载体的含量可以为约1％至约99.99％的重量百分比，优选约90％至约99.99％的重量百分比，并且药学上可接受的添加剂的含量可以为约0.1％至约20％的重量百分比。
所述药物组合物可以按照常规方法通过与药学上可接受的载体和赋形剂一起配制而制成单位剂型，或者可以将制剂置于多剂量容器中。在此，所述制剂的形式可以是溶液、悬浮液、糖浆，或在油性或水性介质中的乳剂，或者是提取物、粉末、颗粒或胶囊的形式；并且可以进一步包含分散剂或稳定剂。
炎症性疾病是指伴随炎症的疾病。炎症性疾病可包括但不限于类风湿性关节炎、特应性疾病、哮喘、变应性鼻炎、阿尔茨海默氏病、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病肾病、克罗恩病、炎性肠病、移植后排斥反应、支气管肺发育不良(BPD)，或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
在本发明的另一方面，提供了一种预防或治疗炎症性疾病的方法，包括步骤：向个体施用用于治疗炎症性疾病的药物组合物，所述药物组合物包括细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞。
所述的表达HLA-A2的间充质干细胞与上述药物组合物中描述的相同。
所述个体可以是哺乳动物，特别是人。关于药物组合物的施用途径和剂量，可以根据受试者的病情以及是否存在副作用来以各种方法和量向受试者施用药物组合物；本领域技术人员可以在适当的范围内选择最佳给药方法和剂量。另外，所述药物组合物可以与已知对要治疗的炎症性疾病具有治疗作用的其他药物或生理活性物质组合施用，或者可与其他药物以组合制剂的形式配制。
在所述药物组合物通过肠胃外给药的情况下，所述药物组合物可以例如通过皮下、眼、腹膜内、肌内、口服、直肠、眼眶内、脑内、颅内、脊髓内、心室内、鞘内、鼻内或静脉内给药。
给药可以进行一次或多次，或1至3次，特别是3次。在重复给药的情况下，可以以1至56天、7至49天、14至42天，或21至35天的间隔进行给药。优选地，可以以28天的间隔进行给药。在大剂量给药的情况下，一天可给药几次。
表达HLA-A2的间充质干细胞的剂量可以是1×106个细胞/个体至1×108个细胞/个体。具体地，表达HLA-A2的间充质干细胞的剂量可以是5×104个细胞/kg至1×107个细胞/kg、1×105个细胞/kg至7×106个细胞/kg，或2×105个细胞/kg至5×105个细胞/kg。
在本发明的另一方面，提供了细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞在制备用于预防或治疗炎症性疾病的药物中的用途。
在本发明的另一方面，提供了一种筛选具有优异的炎症抑制能力的间充质干细胞的方法，包括步骤：分离细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞。
关于筛选方法，可以使用例如流式细胞仪来执行细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞的分离方法。
在本发明的一个实施方式中，用抗CD14抗体、抗CD34抗体、抗CD45抗体、抗HLA-DR抗体、抗CD73抗体、抗CD90抗体、抗CD105抗体、抗CD166抗体和小鼠抗HLA-A2抗体处理间充质干细胞，以分析其细胞表面抗原。然后，仅使表达HLA-A2、CD73、CD90、CD105和CD166的间充质干细胞带电并通过电场。以这种方式，分离细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞。
发明方式
在下文中，将通过以下实施例更详细地描述本发明。但是，以下实施例仅用于说明目的，而本发明的范围不限于此。
实施例1：脐血来源的间充质干细胞表面表达HLA-A2的鉴定
对于脐带血来源的间充质干细胞，首先从脐带血中分离出间充质干细胞，然后传代5次。将传代的间充质干细胞(第5代)冷冻保存在液氮中，以便分批使用。将冷冻保存的间充质干细胞在37℃的恒温水浴中解冻约3分钟。然后，将间充质干细胞重悬于含有10％(v/v)胎牛血清(FBS)的α-MEM培养基中，并以1200rpm离心5分钟。离心完成后，除去上清液，并将留下的间充质干细胞重悬于磷酸盐缓冲液(PBS)中。
此后，为了分析脐带血来源的间充质干细胞的细胞表面抗原，使细胞在25℃的黑暗中与抗CD14抗体(BD制药，货号#555397)、抗CD34抗体(BD制药，货号#555822)、抗CD45抗体(BD制药，货号#555482)、抗HLA-DR抗体(BD制药，货号#555811)、抗CD73抗体(BD制药，货号#550257)、抗CD90抗体(英杰公司，货号#12-0909-42)、抗CD105抗体(英杰公司，货号#12-1057-42)、抗CD166抗体(BD制药，货号#555263)和小鼠抗HLA-A2抗体(BD制药，货号#558570)反应15分钟。反应完成后，用PBS洗涤一次，并以1200rpm离心5分钟，以仅分离间充质干细胞。每个试管用浓度为1％的200μl甲醛处理，以固定细胞。在此，使用MACSQuantAnalyzer 10流式细胞仪(Miltenyi生物技术，贝尔吉施格拉德巴赫，德国)和MACSQuantify软件对细胞表面抗原进行了分析。分析结果示于下表1。
[表1]
Figure BDA0002821381310000081
如表1所示，鉴定了批次G171、G028和G257中的脐血来源的间充质干细胞的细胞表面表达HLA-A2的水平为70％以上。另一方面，鉴定了批次G571、G043、G240中的脐血来源的间充质干细胞的细胞表面表达HLA-A2的水平低于1％。根据以上分析，在细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞群(HLA-A2(+))和细胞表面不表达HLA-A2的间充质干细胞群(HLA-A2(-))之间的区别很明显。
实施例2：脐血来源的表达HLA-A2的间充质干细胞的炎症抑制作用的鉴定(I)
为了比较取决于其HLA-A2表达的间充质干细胞的炎症抑制功效，检查了每批中的间充质干细胞的炎症抑制作用。
具体而言，将小鼠来源的巨噬细胞Raw 264.7细胞用炎症刺激物质脂多糖(LPS)处理，从而引起炎症反应。将已冷冻保存的每一批中的间充质干细胞在37℃的恒温水浴中解冻约3分钟。然后，将间充质干细胞重悬于含有10％(v/v)胎牛血清(FBS)的α-MEM培养基中，并以1200rpm离心5分钟。离心完成后，除去上清液，并将留下的间充质干细胞重悬于RPMI培养基中。
使用包含1μg/ml LPS的RPMI培养基，在每个孔中，将2×104个Raw264.7细胞与与批次G171、G028、G257、G571、G043或G240的2×104个间充质干细胞共孵育。24小时后，收集培养基，并使用小鼠TNF-α免疫测定试剂盒(R&D系统)分析分泌的mTNF-α的量。
结果如图1所示，与批次为G571、G043或G240的间充质干细胞共孵育的Raw264.7细胞相比，与批次为G171、G028或G257的间充质干细胞共孵育的Raw264.7细胞中分泌的mTNF-α的量进一步减少。
另外，基于如上测定的分泌的mTNF-α的量，计算其降低率。结果，发现细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞(HLA-A2(+)：G171、G028、G257)组表现出约35％的mTNF-α分泌降低率，而细胞表面不表达HLA-A2的间充质干细胞(HLA-A2(-)：G571、G043、G240)的组中，mTNF-α的分泌降低率为15％或更低(图2)。
实施例3：脐血来源的细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞的炎症抑制作用的鉴定(II)
为了鉴定在间充质干细胞中抑制HLA-A2的表达是否会抑制间充质干细胞的抗炎作用，使用siRNA来抑制间充质干细胞中的HLA-A2表达，以比较炎症抑制作用。
将小鼠来源的巨噬细胞Raw 264.7细胞用炎症刺激物质脂多糖(LPS)处理，从而引起炎症反应。然后，用对照siRNA(SEQ ID NO:3和4)(HLA-A2(+)-MSC-siCON)或针对HLA-A2的siRNA(SEQ ID NO:1和2)(HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)处理表达HLA-A2的间充质干细胞(HLA-A2(+)-MSC)，然后与诱导了炎症反应的Raw 264.7细胞共孵育。随后，在各Raw 264.7细胞中检查了分泌的mTNF-α的量。
具体地，通过用对照siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siCON)或针对HLA-A2的SiRNA(HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)处理批次为G027、G074、G171、G610、G028或G257的间充质干细胞，进行细胞制备。然后，使用含有浓度为1μg/ml的LPS的RPMI培养基，在每个孔中将2×104个Raw24.7细胞与2×104个制备的间充质干细胞共孵育。24小时后，收集培养基，并使用小鼠TNF-α免疫测定试剂盒(R&D系统)分析分泌的mTNF-α的量。
结果，在用对照siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siCON)处理表达HLA-A2的间充质干细胞的情况下，TNF-α的分泌量减少。另一方面，在用针对HLA-A2的siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)处理表达HLA-A2的间充质干细胞的情况下，TNF-α的分泌量没有显著减少(图3)。
另外，还对对照siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siCON)处理表达HLA-A2的间充质干细胞的情况下，与用针对HLA-A2的siRNA(HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)处理表达HLA-A2的间充质干细胞的情况下，TNF-α的分泌的降低率进行了比较。结果，在用针对HLA-A2的siRNA处理的表达HLA-A2的间充质干细胞的情况下，TNF-α的分泌降低率下降，这表明对间充质干细胞中HLA-A2表达的抑制导致了间充质干细胞的炎症抑制作用降低(图4)。
实施例4：鉴定间充质干细胞中HLA-A2表达水平基于其传代次数的变化
为了鉴定脐带血来源的间充质干细胞中HLA-A2的表达是否根据其传代次数而变化，首先从脐带血中分离出间充质干细胞，然后使用已传代2次的间充质干细胞(第2代，P2，G028)和已传代6次的间充质干细胞(第6代，P6，G171)分析HLA-A2的表达模式。
以与实施例1相同的方式用抗HLA-A2抗体进行FACS分析。结果表明，已传代2次和6次的所有间充质干细胞均以90％或更高的水平表达HLA-A2，这表明不论传代数如何,间充质干细胞均表达HLA-A2(图5)。
实施例5：使用支气管肺发育不良小鼠模型鉴定脐血来源的细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞的治疗作用
支气管肺发育不良是一种以肺结构异常和肺发育停滞为特征的疾病。这是一种由于在通过使用呼吸机向患有呼吸窘迫的新生儿施用高浓度氧气疗法的过程中过度诱导了肺部炎症，从而导致肺部损伤的炎症性疾病。迄今为止，全世界范围内还没有针对支气管肺发育不良的基础治疗和处理方法。
因此，确定了在将脐带血来源的细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞施用于支气管肺发育不良小鼠模型的情况下是否观察到诸如未成熟肺组织再生和炎症抑制的治疗效果。
具体地，为了反映出生后通过氧气呼吸机进行治疗引起的高氧气浓度的状况，获得了怀孕的母鼠并使其分娩。然后，将出生后10小时内的新生小鼠移至氧气浓度正常或浓度高的笼子中，并进行饲养。每只分娩的母鼠也被移到同一笼子里养育新生鼠，并进行饲养。在此，考虑了从怀孕的母鼠中分娩的新生鼠的数量可能发生波动，以及新生鼠在高氧浓度条件下饲养的情况下，平均死亡率约为50％，每组总共饲养18只小鼠，因此每组最后的小鼠为9只。在这9只小鼠中，将3只小鼠用于肺组织的形态分析，将3只小鼠用于肺泡溶液提取以鉴定炎性物质，将其余3只小鼠用于RNA或蛋白质分析。每个组的说明如下表2所示。
[表2]
Figure BDA0002821381310000101
Figure BDA0002821381310000111
在出生的第3天，给新生小鼠腹膜内注射50mg/ml的Zoletil 50和23.32mg/ml的Rompun作为麻醉剂。然后，将PBS、表达HLA-A2的间充质干细胞(HLA-A2(+))，或经对照siRNA(siCON)或针对HLA-A2的siRNA(siHLA-A2)处理的间充质干细胞注入新生小鼠的气道。在此，对于间充质干细胞给药组，将5×105个间充质干细胞悬浮于50μl的PBS中，并施用于每只新生小鼠，给药一次。然后，在出生的第14天，将麻醉剂再次腹膜内注射到小鼠中。收集肺组织并进行分析。将已在4％甲醛中固定24小时的肺组织块包埋在石蜡中，切成4μm厚的切片，用苏木精/曙红进行组织学染色，然后用光学显微镜进行组织学观察。以这种方式，已被高氧浓度诱导了损伤的肺组织中，通过比较来评估表达HLA-A2的间充质干细胞对所述肺组织的治疗效果。
结果，与正常氧浓度下的组的肺组织相比，在高氧浓度引起损伤后仅施用PBS的组(高氧-PBS)具有严重的肺泡损伤。对于这种肺泡损伤，本发明的施用表达HLA-A2的间充质干细胞的组或给药组(高氧-HLA-A2(+)-MSC-siCON)对肺泡的保护或治疗作用，使其与在正常氧气浓度下的组相似。另一方面，在给药组(高氧-HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)中几乎没有观察到治疗效果。从这些结果中，可以确定脐带血来源的表达HLA-A2的间充质干细胞可以治疗由高氧浓度引起的肺部炎症和肺损伤(图6)。
另外，将肺泡损伤的程度量化为平均线性指数。结果，如图7所示，与正常组相比，由于肺泡发育受损，支气管肺发育不良模型组(高氧-PBS)具有显著较高的平均线性指数。可以看出，施用表达HLA-A2的间充质干细胞的组或给药组(高氧-HLA-A2(+)-MSC-siCON)中，由于改善的肺损伤而具有显著降低的平均线性指数。另一方面，给药组(高氧-HLA-A2(+)-MSC-siHLA-A2)由于治疗效果差而没有显著降低的平均线性指数(图7)。
实施例6：使用阿尔茨海默氏病小鼠模型鉴定脐血来源的细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞的治疗作用
作为阿尔茨海默氏病小鼠模型，使用了6个月大的5XFAD小鼠(美国杰克逊实验室)。在5XFAD小鼠中，从2个月大开始在大脑组织中产生β淀粉样蛋白；β淀粉样蛋白在4个月大时会积聚在脑组织中；并且认知障碍出现在大约6个月大时。对6个月大的5XFAD小鼠腹腔内施用5μl麻醉剂/小鼠体重(g)，其中所述麻醉剂为舒泰(zoletil)、隆朋(Rompun)和生理盐水的比例为4：1：5的混合物。
为了将实施例1中分离的表达HLA-A2的间充质干细胞进行脑室内给药，将引导套管插入目标位置(自前囟，前/后：-0.22mm，内侧/外侧：1.0mm，背面/侧面：2.5mm)，然后用围绕套管放置的螺钉固定。然后，给予小鼠6至8天的恢复期以进行恢复。然后，将脐带血来源的表达HLA-A2的间充质干细胞转移至汉密尔顿注射器中，然后将其内部套管置于引导套管中。以0.5μl/min的输注速度进行脑室内注射。在此，各组的说明示于下表3。
[表3]
Figure BDA0002821381310000121
在处死时，根据体重在腹膜内施用适当量的麻醉剂，然后使用蠕动泵进行心脏灌注。首先，为了暴露心脏，切开小鼠的皮肤、隔膜和肋骨，并将泵管连接到左心室。然后，在体内循环PBS，以排出血液。
此后，收集脑组织并在-80℃冷冻保存。使用裂解缓冲液和超声仪裂解脑组织。然后，根据Bradford分析法，稀释并使用脑组织裂解液。使用适用于测量裂解液(例如脑组织裂解液)的细胞因子ELISA KIT。使用TNF-αELISA试剂盒(PeproTech，900K54EK)和IFN-γELISA试剂盒(RayBio，ELM-IFNg-CL)分析促炎细胞因子。使用CD163 ELISA试剂盒(LSBio，货号LS-F9079)和Arg-1 ELISA试剂盒(LSBio，货号LS-F6864)分析抗炎细胞因子。
结果，在单次施用表达HLA-A2的间充质干细胞的实验组和重复施用表达HLA-A2的间充质干细胞的实验组的测试A(第12周)和测试B(第20周)这两种条件下，与对照组相比，TNF-α和INF-γ均减少。特别地，与对照组相比，在重复施用表达HLA-A2的间充质干细胞的实验组中，TNF-α以统计学上显著的方式减少；并且在单次施用表达HLA-A2的间充质干细胞的实验组中，INF-γ以统计学上显著的方式减少(图8和9)。根据这些结果，确认了在反复施用间充质干细胞的情况下，即使经过一段时间也能维持抗炎效果。
另外，通过ELISA分析了通常被认为是脑组织中的抗炎细胞因子的CD163和精氨酸酶-1(Arg-1)。结果，在单次施用表达HLA-A2的间充质干细胞的实验组和重复施用表达HLA-A2的间充质干细胞的实验组的测试A(第12周)和测试B(第20周)这两种条件下，与对照组相比，CD163和Arg-1均增多。特别地，与对照组相比，在重复施用表达HLA-A2的间充质干细胞的实验组中，CD163以统计学上显著的方式增多；并且在单次施用表达HLA-A2的间充质干细胞的实验组和重复施用表达HLA-A2的间充质干细胞的实验组中，Arg-1以统计学上显著的方式增多(图10和11)。根据这些结果，确认了在反复施用间充质干细胞的情况下，即使经过一段时间也能维持抗炎效果。
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<213> 人工序列(Artificial Sequence)
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guucguguag gcauaaugut t 21
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<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
acgaaauugg uggcguaggt t 21

Claims (8)

1.一种用于预防或治疗炎症性疾病的药物组合物，其特征在于，包含以下物质作为活性成分：细胞表面表达HLA-A2的间充质干细胞。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的间充质干细胞在其表面表达HLA-A2的水平为70％或更高。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的间充质干细胞在其表面表达选自下组的任一种：CD73、CD90、CD105、CD166，及其组合；而不表达选自下组的任一种：CD14、CD34、CD45、HLA-DR，及其组合。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的间充质干细胞在其表面以70％或更高的水平表达CD73、CD90、CD105和CD166中的任一种，并且以1％或更低的水平表达CD14、CD34、CD45和HLA-DR中的任一种。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的间充质干细胞在其表面以75％或更高的水平表达HLA-A2，以70％或更高的水平表达CD73、CD90、CD105和CD166中的任一种，并且以1％或更低的水平表达CD14、CD34、CD45和HLA-DR中的任一种。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的间充质干细胞来源于脐带血。
7.如权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的炎症性疾病是类风湿性关节炎、特应性疾病、哮喘、变应性鼻炎、阿尔茨海默氏病、移植物抗宿主病(GVHD)、糖尿病肾病、克罗恩病、炎性肠病、移植后排斥反应、支气管肺发育不良(BPD)，或慢性阻塞性肺疾病(COPD)。
8.一种预防或治疗炎症性疾病的方法，其特征在于，包括步骤：向个体施用如权利要求1所述的药物组合物。
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马腾骧 主编: "《现代泌尿外科学》", vol. 2000, 天津科学技术出版社, pages: 248 *

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