KR101969610B1 - 구강용 조성물 - Google Patents

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KR101969610B1
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Abstract

바이오필름 형성 억제 작용을 갖는 구강용 조성물의 제공. 적어도 1 종의 계피산 또는 그 유연체를 함유하는 구강용 조성물로서, 계피산 또는 그 유연체가 적어도 1 개의 메톡시기를 갖는 것을 특징으로 한다.

Description

구강용 조성물{ORAL COMPOSITION}
본 발명은 신규 충치 바이오필름 형성 억제제에 관한 것이다.
세균 및 세균이 산생하는 균체외 점성 다당체 (글리코칼릭스) 가 고상 (固相) 표면에 형성한 집합체를 바이오필름이라 하고, 지구 환경에서 물이 있는 곳에는 대체로 바이오필름을 볼 수 있으며, 구강 내의 덴탈 플라크 (치석) 는 타액을 매개로 일어나는 바이오필름의 전형예이다. 구강내 상재균·우식원성 세균이 치아 표면에 형성하는 바이오필름이나 치주병원성 세균 등이 치주 포켓 내에 형성하는 바이오필름은 복수의 미생물과 그들의 산물로 구성되어 있고, 상호간에 영향을 주고 받아, 영양원을 서로 융통시키거나, 약제에 대하여 저항성을 나타내는 등 공동체로서 소우주 (마이크로코스모스) 를 형성하고 있다. 기존의 항균제나 항체는 이 바이오필름 안으로 침투하기 어려워, 부유 세균에서 효과가 있던 항균제나 항체가 바이오필름의 형성을 억제하는 점과 관련해서 실제로는 효과는 매우 약하다. 이들 약제의 바이오필름 형성 억제 효과를 발휘시키기 위해서는 한번 이 바이오필름을 기계적으로 파괴할 필요가 있다. 바이오필름 내의 병원성 세균이 관여하는 감염증을 바이오필름 감염증이라고 하고, 우식, 치주병 등은 바이오필름 감염증의 하나이다.
치석은, 구강 내의 변화가 풍성한 환경에 살고 있는 박테리아와 다른 미생물의 커뮤니티로 구성되어 있다. 이 커뮤니티는 『바이오필름』으로 불리고, 치아의 에나멜질 등의 딱딱한 조직 표면에 주로 형성된다. 바이오필름은 연속적인 프로세스를 거쳐 형성되며, 몇몇 단계로 나눌 수 있다. 제 1 단계로, 획득 피막이 형성되고, 이것은 치아 표면에 특정한 타액 단백이 흡착되어 단백 분자 사이에서의 응집에 의해 축적되어 막이 된 것으로, 여기에 많은 경우에서 박테리아가 부착된다. 구강 내의 연쇄구균 등이 초기의 콜로니 형성 박테리아로서 최초에 피막 상에 부착되어, 클러스터를 형성한다. 초기의 콜로니 형성 박테리아가 분열·증식을 시작하면 제 2 단계에 들어가, 매트릭스가 박테리아의 주위에 형성된다. 이 매트릭스에 의해, 중기에서 후기의 콜로니 형성 박테리아가 부착될 수 있게 된다. 부착된 박테리아의 콜로니가 성장하여, 치석 중의 생물의 양이 늘어나고, 성숙되어 감으로써 바이오필름의 복잡한 구조가 변화한다. 그 결과, 항균약에 대한 내성이 강해져 제거하기가 보다 어렵게 된다. 바이오필름 외측의 박테리아는 산소가 충분히 얻어지기 때문에 영양소와 산소를 다 써버리고, 또한 내측의 둘러싸인 간극에서는, 산소가 없어도 증식할 수 있는 혐기성 박테리아가 증식을 시작한다. 이러한 박테리아의 대부분이 병원 (病源) 이 되는 것으로 생각되고 있고, 실제 치주병 발증에 관련되어 있다. 또한 플라크 바이오필름은, 치간이나 맞물리는 부분의 구멍 등의 간극에도 형성된다.
물체의 표면에 부착된 미생물은 단독으로 존재하고 있는 것은 아니고, 특징 있는 구조 안에서 다른 미생물과 함께 바이오필름을 형성하고 있다. 이 바이오필름은 고정화 미생물의 이용에서 보이는 바와 같이 인간에게 있어서 유익하게 작용하는가 생각했더니, 반대로 우식이나 식품 오염을 야기하는 원인이 되는 것이 분명해져, 최근 활발히 연구가 이루어지고 있다.
구강 바이오필름은, 700 종류 이상의 세균으로 구성되어 1 ㎎ 중에 108 개 이상의 균이 존재하고 있다. 그 중에서 다수 (20 ％ ∼ 40 ％) 를 차지하는 Streptococci 는, 구강 표면에서 세균간 커뮤니케이션하에 다이나믹하게 세균간 활성 물질을 매개로 바이오필름을 형성하고 있다. 그 중에서도 Streptococcus mutans (S. mutans) 는, 점착성이 있는 균체외 다당을 산생하여, 병원성이 있는 바이오필름 형성의 중심적인 역할을 담당하고 있다. 구강 바이오필름이 우식이나 치주병의 원인이 되는 것이 알려져 있으며, 이들 병이 미생물 감염증으로서 파악되고 있다.
종래의 우식 예방에서는 S. mutans 를 살균하여 우식을 억제한다는 생각이 주류였지만, 실제의 우식 병소에는 바이오필름이 존재하여 항균 물질의 침투를 방해하고 있는 점에서, 생각한 바의 효과가 얻어지지 않는 경우가 많을 뿐 아니라, 내성균 출현의 위험성과 항상 서로 이웃 관계에 있었다. 또한, 바이오필름의 억제 방법에서는 브러싱이나 스케일링 등의 기계적 제거가 가장 효과적이라고 말해지고 있지만, 간호를 필요로 하는 고령자 등 그와 같은 기계적인 구강 바이오필름의 컨트롤이 곤란한 사람들에 대해서는 현재의 방법으로 적확한 구강 케어를 실천하기가 어려워, 지금까지와는 다른 단면에서의 바이오필름 제거, 충치 예방 방법의 개발이 요망되고 있다.
최근, 정보 전달계의 분자 메카니즘인 쿼럼 센싱 (QS ; 세균 밀도 의존적 유전자 발현 제어계) 이 S. mutans 의 바이오필름의 병원성 발현에 작용하고 있는 것이나, S. mutans 의 QS 는, 수용능 자극 펩티드 Competens stimulating peptide (CSP) 에 의해 컨트롤되고 있는 것이 분명해졌다. 현재에는, 이 QS 를 타깃으로 한 병원성의 발현 제어 연구가 구강 질환뿐만 아니라 다른 미생물 감염증의 예방 방법 개발로 연결될 것으로 기대되어, 여러 가지 연구가 시도되고 있지만, 실용화에는 아직 도달하지 못하였다.
특허문헌 1 은, 충치 (우식) 의 형성에 중대한 관여를 하고 있는 스트렙토코쿠스·무탄스 (Streptococcus mutans) 로 대표되는 구강내 미생물의 증식 저지에 우수한 저지 효과를 나타내고, 구강내 미생물이 관여하는 치석 형성을 방지할 수 있어, 충치 예방에 유용한 충치 방지제에 관한 것이다. 이 충치 방지제에는 유효 성분으로서 이소발레르산, 2-메틸부티르산 등이 바람직하다는 것을 개시하고 있으며, 스트렙토코쿠스·무탄스에 대한 증식 저지 효과를 나타내는 화합물군으로서 계피산을 예시하고 있다. 그러나 계피산의 치석 형성에 대한 저지 효과는 확인되어 있지 않으며, 바이오필름 형성에 대한 효과에 대해서는 전혀 개시도 시사도 하지 않았다.
본 발명은 바이오필름 형성 억제 효과를 나타내는 물질을 발견하는 것을 목적으로, S. mutans 의 바이오필름 형성에 있어서의 쿼럼 센싱 시스템에 착안하여 CSP 의존성의 바이오필름 형성을 저해함으로써 우식 바이오필름 형성 저해를 완수하는 물질을 탐색하여, 신규한 우식 억제 소재로서의 개발을 시도하였다.
일본 특허공보 평3-60802호
종래 항균제를 사용한 우식 억제법에서는 구강 바이오필름이 항균제의 침투를 방해하여, 노리는 바와 같은 우식 억제 효과를 내기가 곤란하고, 또한, 항균제의 사용은 내성균이 출현할 위험성이 높아 바람직하지 못하다는 문제가 있었다. 이러한 문제를 해결하기 위해, 우식 원인균의 컨트롤이 아니라, 보다 안전하고 효과가 높은 우식 억제법인 바이오필름 제어라는 점에서 검토하였다.
상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 진행시킨 결과, 계피산과 그 유연체 중에 쿼럼 센싱에 관련된 충치 바이오필름 형성 저해 효과를 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 충치균이 충치 바이오필름을 형성하는 쿼럼 센싱 시스템을 억제함으로써 충치를 예방하는 것으로, 그 쿼럼 센싱 억제제를 계피산과 그 유연체에서 발견한 것이다.
본 발명은 바이오필름 형성 억제 작용을 갖는 화합물에 관한 것으로, 신규한 작용 기전에 의한 우식 예방제로서, 충치균의 항균제나 글루코실 트란스페라아제 저해제보다도 효과적이고 안전한 점에서, 신규 구강 조성물에 있어서의 신규 오리지널 소재로서 츄잉검이나 캔디 등과 같은 각종 제품으로의 응용 전개가 가능하다.
도 1 은 계피산 유사 구조 화합물의 바이오필름 형성 억제 활성을 나타내는 그래프이다.
도 2 는 계피산 유연체의 상이한 용량에서의 바이오필름 형성 억제 활성을 나타내는 그래프이다.
도 3 은 화학 구조 중의 이중 결합의 유무에 따른 바이오필름 형성 억제 활성의 차를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 계피산으로의 치환기의 차이에 따른 바이오필름 형성 억제 활성에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 5 는 디메톡시계피산의 결합 위치의 차이에 따른 바이오필름 형성 억제 활성을 나타내는 그래프이다.
도 6 은 계피산에 도입된 메톡시기의 수에 따른 바이오필름 형성 억제 활성의 차를 나타내는 그래프이다.
종래의 소재와는 상이한 메카니즘으로 작용하는 우식 예방 소재를 찾아내기 위해 S. mutans 의 쿼럼 센싱에 착안하여, CSP 유도 바이오필름 형성 억제 물질의 연구를 행하였다. Bodet C 들에 의해 Acronychia baueri Schott 에 함유되는 3-(4'-geranyloxy-3'-methoxyphenyl)-2-transpropenoic acid 의, S. mutans 및 Prphyromonas gingivalis 의 바이오필름 형성 억제 효과가 보고되어 있었기 때문에, 유사 구조 화합물에 관해서 CSP 유도 바이오필름 형성 억제 활성을 확인한 결과, 계피산 및 그 유연체에서 활성을 확인하였다. 계피산과 구조가 닮은 다른 화합물에 관해서 활성을 비교한 결과, 구조 중의 미소한 차가 활성에 영향을 미쳐, 형성되는 바이오필름의 양에 큰 변화가 확인되었다. 이 현상이 화합물 중의 어느 부위를 인식하여 일어나는지에 대해서는 아직 불분명하지만, S. mutans 가 미소한 차를 인식하고 있다고 생각하면, 매우 흥미로운 현상이다.
또한 계피산의 치환기에 대해서 검토를 실시한 결과, 메톡시기가 활성 발현의 하나의 열쇠로 되어 있을 가능성이 시사되었다. 계피산 외에도, 메톡시벤즈알데히드나 스코폴레틴, 디메톡시벤조산, 아네톨 등, 메톡시기를 함유하는 화합물에서 바이오필름 형성 억제 활성이 관찰되었기 때문에, 메톡시기가 활성에 미치는 영향은 큰 것이 아닌가 생각되었다.
항균제, 살균제 등을 사용한 미생물의 제어·감염증의 극복은 내성균 출현과의 싸움으로, 신규 항생 물질 개발과 그 내성균 출현과의 숨바꼭질이 계속되고 있는 상태이다. 그러나, 정보 전달 분자나 쿼럼 센싱을 표적으로 한 미생물 제어 방법에서는 내성균 출현의 위험성은 낮은 것으로 알려져 있는 점에서, 앞으로의 미생물 제어 방법으로는, 항균·살균에서 세균내·세균외의 정보 전달 저해로 옮겨 가는 것은 아닐지 생각된다. 본 발명에서 얻어진 계피산류의 바이오필름 형성 억제 활성은 CSP 첨가시에만 인정되고 있기 때문에, 쿼럼 센싱에 관련된 계에서 효과를 발휘하고 있을 가능성이 높아, 내성균 출현의 관점에서 생각하면 안전성이 높은 것으로 생각된다.
본 발명은, 적어도 1 종의 계피산 또는 그 유연체를 함유하는 구강용 조성물에 관한 것으로, 계피산이 적어도 1 개의 메톡시기를 갖는 구강용 조성물에 관한 것이다.
그리고 본 발명은, 적어도 1 종의 계피산 또는 그 유연체를 함유하는 쿼럼 센싱 억제제에 관한 것으로, 계피산이 적어도 1 개의 메톡시기를 갖는 쿼럼 센싱 억제제에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 적어도 1 종의 계피산 또는 그 유연체를 함유하는 바이오필름 형성 억제제에 관한 것으로, 계피산이 적어도 1 개의 메톡시기를 갖는 바이오필름 형성 억제제에 관한 것이다.
그리고 본 발명은, 상기한 구강용 조성물로 이루어지는 가글제, 치약제, 흡입제, 트로키제 및 식품에 관한 것이다.
실시예
이하에 구체적 실시예에 의해 본 발명을 상세히 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에서는, 바이오필름 형성 억제 활성 평가를 이하의 관점에서 실시하였다.
1. 계피산, 유연체의 각 개별적 활성 (도 1)
2. 계피산, 계피알데히드, 계피산메틸의 용량 변화에 따른 활성 (도 2)
3. 계피산, 페닐프로피온산의 활성 비교 (도 3)
4. 계피산의 치환기의 상이에 따른 활성 비교 (도 4)
5. 3 종의 메톡시기의 치환 위치가 상이한 디메톡시계피산의 활성 (도 5)
6. 계피산에 도입된 메톡시기의 수에 따른 활성의 차 (도 6)
(실시예 1)
(계피산 및 그 유연체의 바이오필름 형성 억제 활성 평가)
(1-1) 피험 물질
계피산 및 유연체로서, 피험 물질인 계피산, 바닐린, 페룰산, 클로로겐산, 카페산, p-쿠마르산, 계피알데히드, 계피산메틸, 페닐프로피온산, 2-메톡시계피산, 3-메톡시계피산, 4-메톡시계피산, 3-브로모계피산, 3-플루오로계피산, 3-메틸계피산, 4-아세톡시계피산, 4-브로모계피산, 4-에톡시계피산, 4-플루오로계피산, 3,4-디메톡시계피산, 2,3-디메톡시계피산, 2,5-디메톡시계피산, 2,3,4-트리메톡시계피산, 3,4,5-트리메톡시계피산은 모두 시판 특급품을 사용하였다.
(1-2) 바이오필름 형성
S. mutans UA 159 주를 5 ㎖ 의 Brain Heart Infusion (BHI) 액체 배지로 37 ℃ 에서 10 시간 혐기 배양하고, 3000 rpm 으로 10 분간 원심 분리하여 모은 세균을, PBS 로 OD550 ㎚ = 0.5 로 조제하여, 이것을 공시균 현탁액으로 하였다. 바이오필름 형성은, 96 웰 마이크로플레이트를 사용하여 시험을 실시하였다. 각 웰에 바이오필름 형성 저해 샘플 60 ㎕, CSP 20 ㎕, S. mutans 공시균 현탁액 20 ㎕, 0.1 ％ Sucrose 첨가 Todd Hewitt Broth 100 ㎕ 를 첨가하여, 37 ℃ 에서 5 ％ CO2 조건하에 16 시간 배양을 실시하였다.
(1-3) 바이오필름 형성량의 정량
상기 배양 후의 상청을 제거하고, PBS 로 2 회 각 웰을 세정하였다. 세정 후, 각 웰에 0.25 ％ 사프라닌 용액을 첨가하여 15 분간 가만히 정지시킨 후 잉여 사프라닌 용액을 제거하고, PBS 로 2 회 각 웰을 세정하였다. 세정 후 각 웰에 에탄올을 첨가하고, 30 분간 진탕함으로써 염색시킨 사프라닌을 용출시키고, 마이크로플레이트 리더를 사용하여 492 ㎚ 의 흡광도를 측정하여, 바이오필름 형성량을 정량하였다.
바이오필름 형성량은, 샘플을 첨가하지 않았을 때의 형성량을 100 으로 했을 때의 비율로 나타내었다.
(1-4) 시험 결과
계피산 및 유사 화합물에 관해서 :
계피산 및 계피산 유사 구조 화합물의 바이오필름 형성 억제 효과를 도 1 에 나타내었다. 계피산, p-쿠마르산, 카페산을 첨가했을 때에, 바이오필름 형성량은 약 20 ％ 저하되었다. 한편, 클로로겐산, 페룰산, 바닐린을 첨가했을 때에는 바이오필름 형성량은 변하지 않아, 유사 구조 화합물이라도 거동이 상이한 것이 확인되었다.
또한, 계피산에 착안해 보면, 구조 중에 카르복실산을 함유하는 계피산에서는 바이오필름 형성 억제 활성이 농도 의존적으로 인정되고 있었지만, 에스테르인 계피산메틸이나 계피알데히드 등의 유연체에서는, 바이오필름 형성 억제 활성은 인정되지 않았다. 그리고, 페닐프로피온산에서도 활성이 인정되지 않았다. 이 사실로부터, 바이오필름 형성 억제 활성을 나타내기 위해서는, 계피산 구조 중에 카르복실산과 이중 결합이 필요하다는 것이 시사되었다 (도 2, 3).
계피산 중의 치환기의 영향에 관해서 :
각종 치환기에 의한 활성에 미치는 영향을 확인한 결과, 메톡시기가 부여되었을 때에만 바이오필름 형성 억제 활성을 나타내었다. 부여되는 위치에 관한 검토를 실시한 결과, 3 위의 위치에서만 활성이 인정되고, 2 위, 4 위에 부여된 경우에는, 오히려 바이오필름 형성량은 증가하는 경향이 확인되었다 (도 4). 또한, 디메톡시계피산을 사용하여, 메톡시기의 위치와 활성의 강약과의 상관을 확인한 결과, 3 위에 메톡시기가 부여된, 3,4-디메톡시계피산과 2,3-디메톡시계피산 첨가시에는 농도 의존적인 바이오필름 형성 억제가 확인되었지만, 2,5-디메톡시계피산에서는 활성은 인정되지 않았다 (도 5).
메톡시기가 부여된 수와 바이오필름 형성 억제 활성과의 연관을 조사하기 위해, 계피산, 메톡시계피산, 디메톡시계피산, 트리메톡시계피산을 사용하여 활성을 비교하였다. 그 결과, 메톡시기의 수에 비례하여 바이오필름 형성량이 저하되고 있어, 부여하는 메톡시기의 수가 바이오필름 형성 억제 활성에 영향을 미치는 것이 확인되었다 (도 6).
이상의 실시예 1 로부터, 쿼럼 센싱을 통한 바이오필름 형성 억제 물질을 탐색한 결과, 몇 가지 계피산 유연체에서 활성이 인정되었다. 계피산에 부여하는 치환기에 의해 그 활성은 증감되고, 3 위에 메톡시기가 부착되었을 때에 가장 현저한 활성이 인정되었다.
다음으로, 본 발명의 계피산 및 유연체를 함유하는 바이오필름 형성 억제제를 함유하는 가글제, 치약, 구취용 스프레이, 트로키, 츄잉검, 캔디, 정과 (錠菓), 구미젤리, 음료를 통상적인 방법으로 제조하였다. 이하에 그들의 처방을 나타내었다. 이하의 처방에 있어서는, 계피산 및 유연체 중에서 바이오필름 형성 억제 효과가 가장 현저하였던 2,3,4-트리메톡시계피산을 사용하였다. 또, 이들에 의해 본 발명품의 범위를 제한하는 것은 아니다.
(실시예 2)
하기 처방에 따라서 가글제를 제조하였다.
에탄올 2.0 중량％
2,3,4-트리메톡시계피산 1.0
향료 1.0
물 잔량
100.0
(실시예 3)
하기 처방에 따라서 치약을 제조하였다.
탄산칼슘 50.0 중량％
글리세린 19.0
2,3,4-트리메톡시계피산 1.0
카르보옥시메틸셀룰로오스 2.0
라우릴황산나트륨 2.0
향료 1.0
사카린 0.1
클로르헥시딘 0.01
물 잔량
100.0
(실시예 4)
하기 처방에 따라서 구취용 스프레이를 제조하였다.
에탄올 10.0 중량％
글리세린 5.0
2,3,4-트리메톡시계피산 1.0
향료 0.05
착색료 0.001
물 잔량
100.0
(실시예 5)
하기 처방에 따라서 트로키를 제조하였다.
2,3,4-트리메톡시계피산 92.3 중량％
아라비아검 6.0
향료 1.0
모노플루오로인산나트륨 0.7
100.0
(실시예 6)
하기 처방에 따라서 츄잉검을 제조하였다.
검 베이스 20.0 중량％
자일리톨 54.7
말토오스 15.0
소르비톨 9.3
향료 0.5
2,3,4-트리메톡시계피산 0.5
100.0
(실시예 7)
하기 처방에 따라서 캔디를 제조하였다.
설탕 50.0 중량％
환원 물엿 33.0
시트르산 1.0
향료 0.2
L-멘솔 1.0
2,3,4-트리메톡시계피산 0.4
물 잔량
100.0
(실시예 8)
하기 처방에 따라서 정과를 제조하였다.
설탕 74.7 중량％
유당 18.9
2,3,4-트리메톡시계피산 2.0
자당지방산에스테르 0.15
물 4.25
100.0
(실시예 9)
하기 처방에 따라서 구미젤리를 제조하였다.
젤라틴 60.0 중량％
환원 물엿 32.4
2,3,4-트리메톡시계피산 0.5
식물 유지 4.5
말산 2.0
향료 0.5
100.0
(실시예 10)
하기 처방에 따라서 음료를 제조하였다.
오렌지 과즙 30.0 중량％
2,3,4-트리메톡시계피산 0.5
시트르산 0.1
비타민 C 0.04
향료 0.1
물 잔량
100.0
산업상 이용가능성
본원발명의 구강용 조성물은 종래 충치균의 항균제나 글루코실 트란스페라아제 저해제와 상이한 작용인, 바이오필름 형성 억제 작용을 나타내는 우식 억제 작용을 갖는 점에서, 새로운 착안점에서의 우식 예방제이다. 따라서, 기존의 항균제 등과 비교하여, 내성균 출현 리스크가 낮다는 등의 메리트가 있으며, 여러 가지 제품에 대한 응용화가 가능하다.
이 출원은 2011년 9월 8일에 출원된 일본 특허 출원 제2011-196314호로부터의 우선권을 주장하는 것으로, 그 내용을 인용하여 이 출원의 일부로 한다.

Claims (11)

  1. 계피산, 카페산, p-쿠마르산, 3-메톡시계피산, 3,4-디메톡시계피산, 2,3-디메톡시계피산, 2,3,4-트리메톡시계피산 또는 3,4,5-트리메톡시계피산에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 바이오필름 형성 억제용 구강용 의약외품 조성물.
  2. 계피산, 카페산, p-쿠마르산, 3-메톡시계피산, 3,4-디메톡시계피산, 2,3-디메톡시계피산, 2,3,4-트리메톡시계피산 또는 3,4,5-트리메톡시계피산에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 우식 예방용 구강용 약학 조성물.
  3. 계피산, 카페산, p-쿠마르산, 3-메톡시계피산, 3,4-디메톡시계피산, 2,3-디메톡시계피산, 2,3,4-트리메톡시계피산 또는 3,4,5-트리메톡시계피산에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 바이오필름 형성 억제용 식품 조성물.
  4. 계피산, 카페산, p-쿠마르산, 3-메톡시계피산, 3,4-디메톡시계피산, 2,3-디메톡시계피산, 2,3,4-트리메톡시계피산 또는 3,4,5-트리메톡시계피산에서 선택되는 적어도 1 종을 함유하는 쿼럼 센싱 억제제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 조성물로 이루어지는 가글제.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 조성물로 이루어지는 치약제.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 조성물로 이루어지는 흡입제.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 조성물로 이루어지는 트로키제.
  9. 제 3 항에 기재된 조성물을 함유하는 식품.
  10. 삭제
  11. 삭제
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