KR101935072B1 - 오줌 검체를 사용한 호흡기 감염증의 진단 - Google Patents

오줌 검체를 사용한 호흡기 감염증의 진단 Download PDF

Info

Publication number
KR101935072B1
KR101935072B1 KR1020137033714A KR20137033714A KR101935072B1 KR 101935072 B1 KR101935072 B1 KR 101935072B1 KR 1020137033714 A KR1020137033714 A KR 1020137033714A KR 20137033714 A KR20137033714 A KR 20137033714A KR 101935072 B1 KR101935072 B1 KR 101935072B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
scd14
value
patient
antibiotic
infectious disease
Prior art date
Application number
KR1020137033714A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140033439A (ko
Inventor
가몬 시라까와
Original Assignee
모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤 filed Critical 모찌다 세이야쿠 가부시끼가이샤
Publication of KR20140033439A publication Critical patent/KR20140033439A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101935072B1 publication Critical patent/KR101935072B1/ko

Links

Images

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/569—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for microorganisms, e.g. protozoa, bacteria, viruses
    • G01N33/56911—Bacteria
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7008—Compounds having an amino group directly attached to a carbon atom of the saccharide radical, e.g. D-galactosamine, ranimustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/05—Actinobacteria, e.g. Actinomyces, Streptomyces, Nocardia, Bifidobacterium, Gardnerella, Corynebacterium; Propionibacterium
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70596—Molecules with a "CD"-designation not provided for elsewhere in G01N2333/705
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/12—Pulmonary diseases
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 발명은 항생제를 투여해야할 호흡기 감염증 환자를 적절하게 선택하고, 또한, 항생제의 투여 기간을 적정화할 수 있고, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 치료할 수 있는, 오줌 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 검출하는 방법, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에 있어서의 항생제의 투여 종료 타이밍의 결정 방법을 제공한다.

Description

오줌 검체를 사용한 호흡기 감염증의 진단{DIAGNOSIS OF RESPIRATORY TRACT INFECTIOUS DISEASES USING URINE SPECIMENS}
본 발명은 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 검출하는 방법, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에 있어서의 항생제의 투여 종료 타이밍의 결정 방법에 관한 것이다. 또한, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
호흡기 감염증은 임상 현장에서 빈번히 조우하는 질환이며, 주로 바이러스 감염에 의한 것, 세균 감염을 수반하는 것이 존재한다. 바이러스성의 호흡기 감염증에 대해서는 항생제는 효과가 없다. 항생제의 투여에 있어서는 원인균을 동정하고, 그의 약제 감수성 등에 따라 항생제를 선택하는 것이 원칙으로 되어 있다. 그러나, 혈액 배양이나 객담 검사에 의한 원인균의 탐색은 시간이 걸리기 때문에, 실제로는 병원체가 확정되기 전에 항생제를 사용한 치료를 개시하는 것이 대부분이다. 또한, 혈액 배양이나 객담 검사의 세균의 검출 감도는 반드시 높은 것은 아니므로, 가령 음성이었다고 해도 세균 감염을 부정할 수는 없다. 이로 인해, 세균 감염이 의심되는 호흡기 감염증 환자에게는 어떻든 간에 항생제가 사용되게 되어, 원래 불필요한 환자에게까지 항생제가 투여되는 것이 내성균 증가의 한 요인이 되고 있다(비특허문헌 1).
항생제의 적정 사용을 위해서는, 호흡기 감염증에 있어서의 세균 감염의 유무를 임상 현장에서 빠르게 또한 정확하게 진단할 수 있도록 할 필요가 있다. 그러한 진단 마커의 하나로서, 프로칼시토닌의 유용성이 연구되고 있다. 하기도 감염증(lower respiratory tract infection) 및 폐렴에 있어서, 혈 중 프로칼시토닌 농도를 지표로 하여 항생제 치료를 행하면, 항생제 사용을 저감시킬 수 있다라는 보고가 있다(비특허문헌 2, 비특허문헌 3).
프로칼시토닌은 패혈증의 진단 마커로서도 사용되고 있고, 혈 중 농도가 0.5 ng/mL 이상인 경우 패혈증, 2.0 ng/mL 이상인 경우 중증 패혈증이라고 판단하는 지표가 된다. 한편, 하기도 감염증 및 폐렴에서의 혈 중 프로칼시토닌 농도는, 0.1 내지 0.5 ng/mL의 범위의 변화를 검출할 필요가 있기 때문에, 고감도의 분석을 사용할 필요가 있다는 제약이 있다. 또한, 프로칼시토닌은 혈 중에 안정적으로 존재하기 때문에 치료가 성공한 경우에서조차 상대적으로 천천히 감소한다는 보고도 있다(특허문헌 1). 혈 중 반감기가 긴 경우, 농도 변화를 검출하기 어려워진다고 생각된다.
프로칼시토닌보다 우수한 신규의 패혈증 마커로서, sCD14-ST(가용성 CD14 항원 서브 타입; 별명 프레세프신)의 유용성이 연구되고 있다. sCD14-ST는 패혈증과의 판별이 어려운, 전신성 염증 반응(SIRS)을 나타내는 환자와 비교해도, 패혈증 환자의 혈 중에서 높은 값을 나타낸다는 보고가 있어, sCD14-ST는 패혈증의 진단 마커로서 유용하다고 여겨지고 있다(비특허문헌 4, 특허문헌 2).
또한, sCD14-ST는, 식세포가 외래 미생물이나 이물을 탐식하여 소화하는 과정에서 생산되는 것, 관절염과 같은 국소에 있어서의 자기 면역 반응이나 감염에 수반하는 탐식이 발생하고 있는 질환에 있어서, 관절액 중의 sCD14-ST 농도가 상승하는 것을 검출 가능한 것이 보고되어 있다(특허문헌 3).
국제 공개 제2008/104321호 국제 공개 제2005/108429호 국제 공개 제2009/142303호
Ball 등, Journal of Antimicrobial Chemotherapy 49: 31-40, 2002년. Christ-Crain 등, The Lancet 363: 600-607, 2004년. Christ-Crain 등, Am J Respire CritCare Med 174: 84-93, 2006년. Yaegashi 등, Journal of Infection and Chemotherapy 11: 234-238, 2005년.
본 발명의 과제는, 항생제를 투여해야할 호흡기 감염증 환자를 적절하게 선택하고, 또한, 항생제의 투여 기간을 적정화하는 방법을 제공하는 데 있다. 즉, 호흡기 감염증에 있어서의 항생제의 적정 사용이라고 하는 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다. 구체적으로는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 검출하는 방법, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에 있어서의 항생제의 투여 종료 타이밍의 결정 방법을 제공한다. 이로 인해, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 적절하게 선택하기 위한 새로운 마커의 제공이 요구되고 있다. 또한, 호흡기에서의 세균 감염의 축소·소실에 수반하여 빠르게 농도가 저하하는 예민한 마커가 요구되고 있다. 또한, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명자는, 오줌 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 함으로써 항생제를 투여해야할 호흡기 감염증 환자를 적절하게 선택하고, 또한, 항생제의 투여 기간을 적정화하는 것이 가능하게 되는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
본 발명을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같이 된다.
본 발명은 이하의 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 검출하는 방법을 제공한다.
(1-1) 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법.
(1-2) 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법:
1) 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정 및
2) 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 피험자가 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증인지의 여부를 판정하는 공정.
(1-3) 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법:
1) 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정,
2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 정상값과 비교하는 공정 및
3) 검체의 측정값이 정상값보다 높은 값인지를 판정하는 공정.
(1-4) 상기 정상값으로서 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값의 평균값+2SD를 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1-3)에 기재된 방법.
(1-5) 이하의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법:
1) 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정.
(1-6) 이하의 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1-5)에 기재된 검출 방법:
2) 상기 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 정상값과 비교하는 공정.
(1-7) 이하의 공정을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1-6)에 기재된 검출 방법:
3) 상기 측정값이 정상값보다 높은 값인지의 여부를 판정하는 공정.
(1-8) 상기 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 상기 (1-1) 내지 (1-7) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(1-9) 바이러스 감염에 의한 호흡기 감염증과의 감별 진단이 가능한, 상기 (1-1) 내지 (1-8) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(1-10) 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정 외에, 적어도 1개의 원인 미생물 검사를 행하는 것을 특징으로 하는, 상기 (1-1) 내지 (1-9) 중 어느 하나에 기재된 방법.
(1-11) 상기 원인 미생물 검사가, 염색에 의한 도말경검 검사, 인플루엔자 바이러스, 아데노바이러스, 레지오넬라, 클라미디아, 마이코플라스마, 아스페르길루스, 칸디다, 크립토콕쿠스, 사이토메갈로바이러스 또는 폐렴구균의 항원 검사, 및 혈액, 객담 또는 폐포 세정액의 배양 검사로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개인, 상기 (1-10)에 기재된 방법.
(1-12) sCD14-ST를 포함하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 마커.
(1-13) 또한, TNF-α, 락트산데히드로게나제, 시알산, IL-1β, IL-6 및 IL-10을 포함하는 염증 마커, 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간, 혈소판수, 피브리노겐, DIC 진단 기준, 프로테인 C, D-이량체, 트롬빈·안티트롬빈 III 복합체 및 프로트롬빈 프래그먼트 F1+2를 포함하는 혈전 지혈 관련 마커, 프로칼시토닌(PCT), C 반응성 단백질(CRP), 혈 중 요소 질소, 백혈구수, 엔도톡신, 아드레노메듈린, 프로아드레노메듈린, MR-proADM, B형 나트륨 이뇨 펩티드, 마이엘로이드 세포-1 상에 발현한 트리거 수용체 및 HMGB1을 포함하는 감염증 마커, 코티졸 및 코펩틴을 포함하는 스트레스 마커 및 KL-6, SP-A, SP-D 및 MCP-1을 포함하는 간질 폐렴 마커로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개를 포함하는, 상기 (1-12)에 기재된 마커.
(1-14) 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST 및 적어도 1개의 sCD14-ST 이외의 바이오 마커를 측정하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법.
(1-15) sCD14-ST 이외의 바이오 마커가 상기 (1-13)에 기재된 마커 중 적어도 1개인, 상기 (1-14)에 기재된 방법.
본 발명은 이하의 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법을 제공한다.
(2-1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 것을 특징으로 하는, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법.
(2-2) 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법:
1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정 및
2) 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 환자가 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증인지의 여부를 판정하는 공정.
(2-3) 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법:
1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정,
2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 정상값과 비교하는 공정 및
3) 검체의 측정값이 정상값보다 높은 값인지를 판정하는 공정.
(2-4) 상기 정상값으로서 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값의 평균값+2SD를 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 (2-3)에 기재된 방법,
(2-5) 상기 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 상기 (2-1) 내지 (2-4) 중 어느 하나에 기재된 방법.
본 발명은 이하의 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에 있어서의 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법을 제공한다.
(3-1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에 있어서의 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법.
(3-2) 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에 있어서의 항생제의 투여 종료 타이밍의 결정 방법:
1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정,
2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 미리 정한 기준값과 비교하는 공정 및
3) 검체의 측정값이 미리 정한 기준값을 하회한 경우, 항생제의 투여 종료를 결정하는 공정.
(3-3) 상기 미리 정한 기준값으로서 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값의 평균값+SD를 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 (3-2)에 기재된 방법.
(3-4) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자로부터, 항생제의 투여를 종료하는 환자를 선택하는 방법.
(3-5) 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자로부터, 항생제의 투여를 종료하는 환자를 선택하는 방법:
1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정,
2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 미리 정한 기준값과 비교하는 공정 및
3) 검체의 측정값이 미리 정한 기준값을 하회한 경우, 항생제의 투여 종료를 결정하는 공정.
(3-6) 상기 미리 정한 기준값으로서 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값의 평균값+SD를 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 (3-5)에 기재된 방법.
(3-7) 상기 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 상기 (3-1) 내지 (3-6) 중 어느 하나에 기재된 방법.
본 발명은 이하의 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 치료 방법을 제공한다.
(4-1) 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 치료하는 방법:
1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정,
2) 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제를 투여할 환자를 선택하는 공정 및
3) 선택된 환자에 대하여 항생제를 투여하는 공정.
(4-2) 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제를 투여할 환자를 선택하는 공정이 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 (4-1)에 기재된 방법:
1) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 정상값과 비교하는 공정 및
2) 검체의 측정값이 정상값보다 높은 값일 경우, 항생제의 투여 대상으로서 환자를 선택하는 공정.
(4-3) 정상값으로서 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값의 평균값+2SD를 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 (4-2)에 기재된 방법.
(4-4) 또한 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 (4-1) 내지 (4-3) 중 어느 하나에 기재된 방법:
1) 항생제가 투여되고 있는 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 경시적으로 측정하는 공정,
2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 미리 정한 기준값과 비교하는 공정 및
3) 검체의 측정값이 미리 정한 기준값을 하회한 경우, 항생제의 투여 종료를 결정하는 공정.
(4-5) 미리 정한 기준값으로서 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값의 평균값+SD를 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 (4-4)에 기재된 방법.
(4-6) 상기 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 상기 (4-1) 내지 (4-5) 중 어느 하나에 기재된 방법.
본 발명은 이하의 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 치료용 조성물을 제공한다.
(5-1) 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 의심되는 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하고, 측정한 값을 정상값과 비교하고, 또한 검체의 측정값이 정상값보다 높은 값인 경우에 상기 환자에게 투여되도록 사용되는 것을 특징으로 하는, 항생제를 유효 성분으로서 함유하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 치료용 조성물.
(5-2) 정상값으로서 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값의 평균값+2SD를 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 (5-1)에 기재된, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 치료용 조성물.
(5-3) 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 의심되는 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하고, 측정한 값을 정상값과 비교하고, 또한 검체의 측정값이 정상값보다 높은 값인 경우에 상기 환자에게 투여되고, 또한 투여 기간 중에 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 경시적으로 측정하고, 측정값이 미리 정한 기준값을 하회한 경우, 투여를 종료하도록 사용되는 것을 특징으로 하는, 항생제를 유효 성분으로서 함유하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 치료용 조성물.
(5-4) 정상값으로서 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값의 평균값+2SD를, 미리 정한 기준값으로서 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값의 평균값+SD를 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 (5-3)에 기재된, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 치료용 조성물.
(5-5) 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 상기 (5-1) 내지 (5-4) 중 어느 하나에 기재된, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 치료용 조성물.
(6) 오줌 검체 중의 sCD-14 농도의 측정에 있어서, 세균 감염을 수반하는 폐렴 환자의 평균값은 건강인의 평균값을 초과하고, 바이러스성의 폐렴 환자의 평균값은 건강인의 평균값 미만인, 상기 (1-1) 내지 (5-5) 중 어느 하나에 기재된 방법, 마커 또는 조성물.
(7) 오줌 검체 중의 sCD-14 농도의 측정에 있어서, 동일 피검자의 혈액 검체 중의 sCD-14 농도의 측정 및 측정값과의 비교를 행하는, 상기 (1-1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 방법, 마커 또는 조성물.
본 발명에 따르면, 오줌 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 함으로써 항생제를 투여해야할 호흡기 감염증 환자를 적절하게 선택하고, 또한, 항생제의 투여 기간을 적정화하는 것이 가능하게 된다. 항생제는 세균 감염을 수반하는 질환에 투여되어야할 것이다. 오줌 중의 sCD14-ST 측정에 의해 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 환자를 우수한 특이성 및/또는 감도로 검출할 수 있다. 또한, 오줌 중의 sCD14-ST 측정값을 지표로 항생제 투여 종료의 타이밍을 결정함으로써 항생제 투여 기간을 단축할 수 있다. 오줌 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 한 호흡기 감염증에 있어서의 항생제의 적정 사용은, 안전성·유효성을 손상시키지 않고, 다제내성균 출현의 억제, 치료 기간의 단축, 항생제의 사용량의 삭감, 의료 비용의 삭감을 가능하게 하는 점에서 유용하다.
도 1은 실시예 1에서 제작한 sCD14-ST 측정계의 표준 곡선을 도시한 도면이다.
도 2는 실시예 2에서 측정한 폐렴 환자의 오줌 중 sCD14-ST 농도의 분포를 도시한 도면이다. 횡축은 폐렴 진단 후 내지 검체 채취일의 일수, 종축은 오줌 중 sCD14-ST 농도를 나타낸다. 도면 중, 실선은 건강인 평균값(3338 pg/mL), 점선은 건강인 평균값+2SD(5758 pg/mL)을 나타낸다.
도 3은 실시예 5에서 측정한 세균 감염을 수반하는 폐렴 환자 및 바이러스성의 폐렴 환자의 오줌 중 sCD14-ST 농도의 분포를 도시한 도면이다. 종축은 오줌 중 sCD14-ST 농도를 나타낸다.
도 4는 실시예 6에서 측정한, sCD14-ST를 정맥내 투여한 경우의 혈 중 sCD14-ST 농도 및 오줌 중 sCD14-ST량의 추이를 도시한 도면이다. 횡축은 투여 후의 시간, 종축 좌측은 오줌 중 sCD14-ST량, 종축 우측은 혈 중 sCD14-ST 농도를 나타낸다.
이하, 본 발명에 대하여 상세하게 설명한다.
1. sCD14-ST
sCD14-ST(별명: 프레세프신(presepsin))은 가용성 CD14의 분자종의 하나이며, 비환원 조건 하 SDS-PAGE에 있어서 분자량 13±2kDa에 영동되는 것을 특징으로 하여, CD14의 N 단부를 유지하고 있는 것이다. 또한, sCD14-ST는 전체 길이 CD14와 비교하면, C단측이 크게 결실된 아미노산 서열을 갖고 있으며, 양자는 입체 구조의 점에서 상이하기 때문에, 상이한 면역원성을 나타낸다. 그로 인해, 결합하는 항체에 의해 양자를 구별하는 것이 가능하고, sCD14-ST는 서열 번호 2에 기재된 16 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드를 항원으로서 제작한 항체에 특이적으로 결합한다고 하는 성질을 갖는다. 또한, sCD14-ST는, 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열의 17번째 내지 26번째를 포함하는 펩티드에 결합하는 항체에 특이적으로 결합하는 것, 3C10 항체에 결합하지 않는 것, MEM-18 항체에 결합하지 않는 것, LPS 결합 능을 갖지 않는 것, 인간 혈액으로부터 얻어질 수 있는 것과 같은 특징 중 임의의 1개 이상을 추가할 수 있다. sCD14-ST는 아미노산 서열로서는, N 말단 서열에 서열 번호 1의 아미노산 서열을 갖는다라고 하는 특징을 갖고, 보다 상세하게는, N 말단이 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열의 1 위치이며, C 말단이 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열의 59 내지 90 위치 중 어느 하나라고 하는 특징에 의해 특정할 수 있다. sCD14-ST는 상세하게는 국제 공개 제2005/108429호에 개시되어 있다. 본 명세서 중에 있어서 sCD14-ST는, 특별히 언급하지 않는 한 인간 sCD14-ST를 의미한다.
오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정은, 예를 들어 국제 공개 제2004/044005호 또는 국제 공개 제2005/108429호에 개시되어 있는 sCD14-ST를 특이적으로 검출하는 면역 측정계를 사용할 수 있다. 구체적으로는, 서열 번호 2에 기재된 16 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드를 항원으로서 제작한 항체와, 서열 번호 3에 기재된 아미노산 서열의 17 위치 내지 26 위치를 포함하는 펩티드에 결합하는 항체 또는 상기 항체와 경합하는 항체(F1106-13-3 항체 또는 F1031-8-3 항체)와의 조합에 의한 샌드위치 면역 측정계를 사용할 수 있다.
오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값은, 통상은 오줌 중 sCD14-ST 농도로서 나타낼 수 있다. 오줌 중 sCD14-ST 농도를 산출하는데 있어서, 크레아티닌 보정 등에 의해 sCD14-ST의 측정값을 오줌 농도에 맞춰서 보정해도 된다. 또한 sCD14-ST의 측정값은 정량값, 반정량값 또는 정성값 중의 어느 하나를 사용해도 된다. 반정량값을 사용하는 경우, sCD14-ST 농도를 0, 1, 2, 3 또는 -, +, ++, +++과 같은 단계로 표시할 수 있다. 이 단계는, 정량적인 sCD14-ST 농도와 상관하므로, sCD14-ST 농도가 미리 결정한 기준값 이상인지의 여부는, 반정량의 단계 표시와 정량적인 sCD14-ST 농도와의 상관 관계에 기초하여 판단하면 된다. 또는, 반정량의 경우, 기준값 미만을 0 또는 -과 같은 단계로 설정해도 된다. 정성값을 사용하는 경우, 기준값 미만을 음성으로 하고, 기준값 이상을 양성이 되도록 설정하면 된다.
오줌 중 sCD14-ST는, 혈 중 sCD14-ST가 오줌 중에 배설된 것이다. 혈 중 sCD14-ST는 생산 후 비교적 빠르게 오줌 중에 배설된다. 또한, 오줌 중에는 순환 혈 중의 sCD14-ST가 농축되어 배설되므로, 오줌 중 sCD14-ST는 혈 중보다 고농도를 나타낸다. 따라서, 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 함으로써 호흡기에 있어서의 세균 감염의 유무를 예민하게 검출하는 것이 가능하게 된다.
2. 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법
본 발명은 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법을 제공한다.
세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 적합한 예는, 하기도 감염증 및 폐렴이다.
하기도 감염증에는 급성 하기도 감염증과 만성 하기도 감염증이 포함된다. 급성 하기도 감염증에는 급성 기관염, 급성 기관지염, 급성 세기관지염이 포함되고, 대부분은 상기도에의 바이러스 감염이 하기도에 파급됨으로써 발병하는데, 일부에서 세균에 의한 2차 감염이 속발한다. 세균 2차 감염의 징후가 보인 경우에는 항생제 투여의 적응이 된다. 만성 하기도 감염증은, 기관지 확장증이나 만성 폐색성 폐질환 등에서 기질적 장해를 갖는 하기도에 세균의 지속적인 감염이 성립한 병의 용태이며, 지속 감염과 급성 증오가 존재한다. 하기도의 기질적 장해를 발생시키는 질환에는, 기관지 확장증, 만성 폐색성 폐질환, 만성 기관지염, 미만성 범세기관지염, 친구성 폐결핵, 진폐, 비결핵성 항산균증, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증, 폐섬유증, 만성 기관지 천식 등이 포함된다. 지속 감염, 급성 증오 모두 항생제 투여의 적응이 된다.
폐렴에는 시중 폐렴, 원내 폐렴이 포함된다. 바람직하게는 시중 폐렴이다.
피험자는, 특별히 제한은 되지 않지만, 임상 소견으로부터 호흡기 감염증이 의심되는 것이 적합한 대상으로 된다. 임상 소견으로서는 적어도 호흡 곤란 또는 기침을 나타내는 것을 들 수 있다. 추가로, 객담, 가슴 진통, 선명, 흉부 X선 음영, 발열, 백혈구수로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1개의 임상 소견을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법은, 1) 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정, 2) 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 피험자가 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증인지의 여부를 판정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 2)의 공정은, 보다 구체적으로는, 3) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 정상값과 비교하는 공정, 4) 검체의 측정값이 정상값보다 높은 값인지를 판정하는 공정을 포함해도 된다.
검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 미리 정한 기준값과 비교함으로써, 피험자가 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증인지의 여부를 판정할 수 있다. 본 발명의 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법에 사용하는 기준값으로서는, 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값에 기초하여 설정된 정상값을 사용하는 것이 바람직하다. 정상값은, 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정 결과의 평균값 또는 범위를 취하는 등에 의해 표준화한 값을 사용할 수 있다. 건강인 유래의 검체의 측정값이, 측정계의 백그라운드의 값과 거의 동등해지는 경우에는, 측정계에 있어서의 백그라운드의 값의 평균값 또는 범위를 설정하는 등에 의해 표준화한 값을 사용해도 된다. 측정계에 있어서의 백그라운드의 값이란, 검체가 아니라 버퍼나 분석 용액 등을 측정계에 첨가한 경우의 측정값이다. 피험자 유래의 검체의 측정값을 표준화한 값으로서는, 건강인의 평균값+0.5SD 내지 +5SD(SD는 표준 편차), 건강인 측정값의 5 내지 95, 10 내지 90, 15 내지 85 또는 25 내지 75 퍼센타일값 등을 사용할 수 있다. 바람직하게는 건강인의 평균값+SD, +2SD 또는 +3SD이다.
또한, 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값에 기초하여 정상값을 설정하는데 있어서, 미리 측정해 둔 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 가미해도 된다. 이 경우, 질환 검출의 감도 및/또는 특이도가 최적이 되는 컷오프값을 정상값으로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 5000 pg/mL이다.
피험자 유래의 검체의 측정값과 정상값을 비교하고, 검체의 측정값이 정상값보다 높은 값일 경우, 그 피험자는 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증으로 이환하고 있을 가능성이 높다고, 즉 양성이라고 판단할 수 있다. 또한, 측정값이 클수록, 질환의 진행도, 및/또는 질환의 중증도가 높다고 판단할 수 있다.
sCD14-ST는, 세균 감염을 수반하지 않는 바이러스성의 호흡기 감염증에 있어서는 거의 혈 중에 생산되지 않기 때문에, 오줌 중의 sCD14-ST 농도도 상승하지 않는다. 따라서 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정함으로써, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 바이러스성의 호흡기 감염증과 감별하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법은, 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정 외에, 적어도 1개의 원인 미생물 검사를 행해도 된다. 원인 미생물 검사로서는, 도말경검 검사, 항원 검사, 배양 검사 등 공지된 방법으로부터 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법은, 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정 외에, 적어도 1개의 sCD14-ST 이외의 바이오 마커를 측정해도 된다. sCD14-ST 이외의 바이오 마커로서는, 염증 마커, 혈전 지혈 관련 마커, 감염증 마커, 간질 폐렴 마커 등으로부터 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 적합한 예로서는, 프로칼시토닌, C 반응성 단백질(CRP), KL-6 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법은, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법이라고 바꿔 말할 수도 있다. 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 검출된 피험자는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증으로 이환하고 있을 가능성이 높은 환자이며, 항생제 투여가 적합한 대상으로 된다. 임상 소견으로부터 호흡기 감염증이 의심되는 환자 중, 항생제를 투여해야하는 것은 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증일 경우이다. 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 함으로써 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 유무를 검출할 수 있고, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 것이 가능하게 되었다. 즉, 본 발명은 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 것을 특징으로 하는, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법은, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법에 있어서의 형태를 그대로 준용할 수 있다.
3. 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에 있어서의 항생제의 투여 종료 타이밍의 결정 방법
본 발명은 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에 있어서의 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법을 제공한다.
본 발명의 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법의 대상으로 되는 환자는, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자이면 특별히 제한은 되지 않지만, 상기 2.에 기재된 방법에 의해 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 검출된 피험자에서, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자로서 선택된 환자가 적합한 대상으로 된다.
본 발명의 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법은, 1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정, 2) 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다. 2)의 공정은, 보다 구체적으로는, 3) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 미리 정한 기준값과 비교하는 공정, 4) 검체의 측정값이 미리 정한 기준값을 하회한 경우, 항생제의 투여 종료를 결정하는 공정을 포함해도 된다.
본 발명의 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법은, 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정할 때에 경시적으로 측정해도 된다. 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증에 있어서는, 통상 5일 내지 14일간 정도의 기간에 걸쳐 항생제가 투여되지만, 환자의 부담을 경감하고 또한 내성균의 출현을 방지하기 위해서는, 감염의 치유 또는 개선을 확인할 수 있는 대로 투여 종료하는 것이 바람직하다. sCD14-ST를 경시적으로 측정함으로써, 항생제의 투여 종료 타이밍을 보다 적확하게 판단할 수 있다. 오줌 중 sCD14-ST 농도는 호흡기에 있어서의 세균 감염이 축소·소실함과 함께 빠르게 저하하므로, 치료 종료의 판단의 지표로서 유용하다. 측정의 시기로서는, 항생제 투여 개시 후 1 일마다, 2 일마다, 또는 3일째·5일째·7일째 등 적절히 설정하면 된다.
검체 중의 sCD14-ST의 측정값은, 환자에 있어서의 세균 감염의 유무의 지표가 되기 때문에, 검체의 측정값이 미리 정한 기준값을 하회한 경우, 감염이 치유 또는 개선되었다고 판정할 수 있고, 항생제의 투여 종료를 결정할 수 있다. 본 발명의 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법에 사용하는 기준값으로서는, 항생제가 성공한 것을 확인할 수 있는 것이면 된다. 예를 들어, 항생제 투여 전 내지 투여 개시 후 24시간까지 측정한 sCD14-ST의 측정값의 1/2, 1/5 또는 1/10과 같은 값을 기준값으로서 설정할 수 있다. 또한, 상기 2.의 형태에 설명되어 있는 건강인의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값에 기초하여 설정된 정상값을 기준값으로서 사용할 수 있다. 예를 들어, 건강인의 평균값+SD, +2SD 또는 +3SD이다. sCD14-ST의 측정값이 정상값의 범위 내가 되면 건강인과 동등한 레벨에까지 감염이 치유 또는 개선되었다고 간주할 수 있다. 바람직하게는, 미리 측정해 둔 건강인과 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증 환자의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 사용하여, 질환 검출의 감도 및/또는 특이도가 최적이 되도록 설정한 컷오프값을 기준값으로서 사용할 수 있다. 예를 들어 5000 pg/mL이다.
본 발명의 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법은, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자로부터, 항생제의 투여를 종료하는 환자를 선택하는 방법이라고 바꿔 말할 수도 있다. 항생제의 투여 종료 타이밍이 결정됨으로써, 환자는 항생제의 투여 종료 대상으로 되는 것이어서, 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법과 투여를 종료하는 환자를 선택하는 방법은 동의이다. 즉, 본 발명은 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자로부터 항생제의 투여를 종료하는 환자를 선택하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항생제의 투여를 종료하는 환자를 선택하는 방법은, 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법에 있어서의 형태를 그대로 준용할 수 있다.
4. 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 치료 방법
본 발명은 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 치료 방법은, 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 것을 특징으로 하여, 선택된 환자에게 항생제를 투여함으로써 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 치료하는 방법이다. 구체적으로는, 상기 2.의 형태에 설명되어 있는 방법에 의해 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하고, 선택된 환자에게 항생제를 투여한다. 또한, 상기 3.의 형태에 설명되어 있는 방법에 의해 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정함으로써, 보다 효율이 좋은 치료를 행할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 치료 방법에 준한 용법으로 항생제를 사용하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 치료제(또는 치료용 의약 조성물)를 제공한다. 상기 치료용 조성물은, 항생제를 유효 성분으로서 함유한다. 유효량의 항생제 외에, 제제상 허용 가능한 임의의 첨가제·캐리어를 포함해도 된다.
본 발명의 상기 2. 내지 5.에 기재된 형태에 사용되는 항생제는, 특별히 제한은 되지 않지만, 적어도 하기도 감염증 및/또는 폐렴의 적응을 갖는 항생제가 바람직하다. 예로서는, 페니실린계, 페넴계, 카르바페넴계, 세펨계, 모노박탐계, 포스포마이신계, 글리코펩티드계, 아미노산배당체계, 마크롤라이드계, 케톨라이드계, 린코마이신계, 테트라사이클린계, 뉴퀴놀론계, 술폰아미드계, 옥사졸리디논계, 스트렙토그라민계 등의 항생제를 들 수 있고, 이들 항생제 중에서 1개 또는 복수를 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 항균제의 선택에 대해서는, 일본 호흡기 학회 「성인 시중 폐렴 진료 가이드 라인」(내일의 임상, 19권 1호, 41-61 페이지, 2007년) 등 공지된 방법을 적용할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되지 않는다.
<실시예>
(실시예 1) sCD14-ST 측정계의 제작
(1-1) 퍼옥시다아제 표지 항체의 제조
샌드위치 ELISA계를 제작하기 위해서, 국제 공개 제2004/044005호에 기재된F1106-13-3 항체를 퍼옥시다아제로 표식하였다. 우선 F1106-13-3 항체를 리실엔도펩티다아제(와꼬 쥰야꾸)로 절단하여 F(ab')2를 제조하였다. 즉, F1106-13-3 항체를 50 mM 트리스(Tris)-HCl(pH 8.5)로 투석하고, 항체: 리실엔도펩티다아제(몰비 10:1)로 혼합하고, 37℃에서 1시간 반응시켰다. TLCK(시그마)가 최종 농도 30 mM이 되도록 첨가하고, 반응을 정지하였다. 다음으로 Fc를 제거하기 위해서, 반응액을 프로테인(Protein)A 칼럼(프로셉(Prosep)-A, 밀리 포어)에 첨가하고, 미흡착을 회수하였다. 회수한 미흡착화분을 농축하고, 포함되어 있는 F(ab')2와 Fab를 분리하기 위해서, 겔 여과(수퍼덱스(Superdex)75, GE 헬스케어)에 의해 정제하였다. 얻어진 F(ab')2를 농축 후, 10 mM 탄산 완충액(pH 9.5)으로 투석하였다.
이어서, 나카네 등의 방법(J.Histochem.Cytochem., 22, 1084, 1974)에 따라, 1 mg의 퍼옥시다아제(도요보)를 증류수에 용해하고, 증류수로 용해한 100 mM의 과요오드산을 첨가하고 25℃에서 15분간 반응시켰다. 반응 종료 후 1.5％ 에틸렌글리콜을 첨가하고 25℃에서 20분간 반응 후 1 mM 아세트산 완충액(pH 4.4)에 대하여 투석하였다. 다음날, F1106-13-3F(ab')2 항체 1 mg에 대하여 0.2M 탄산 완충액(pH 9.5)을 첨가하여 활성화한 0.8 mg의 퍼옥시다아제를 혼합하여 25℃에서 2시간 반응시켰다. 4 mg/mL의 수소화붕소나트륨을 첨가하고 또한 2시간 4℃에서 반응시켰다. 반응액을 PBS(pH 7.4)에 투석하여 퍼옥시다아제 표지 항체를 얻었다. 액량을 측정하여 사용한 항체량으로부터 항체 농도를 산출하였다.
(1-2) 샌드위치 EIA계의 제작
국제 공개 제2004/044005호에 기재된 S68-펩티드 폴리클로날 항체를 D-PBS(pH 7.4)로 5 μg/mL에 희석하고, 면역 플레이트(맥시소르프(Maxisorp), NUNC)의 각 웰에 50 μL 첨가하였다. 4℃에서 밤새 반응 후, 이온 교환수로 5회 세정하고, 0.1％ 스타빌가드(StabilGuard)(서모딕스 인코포레이티드(SurModics, Inc))와 0.1％ 트윈(Tween)20을 포함하는 D-PBS를 각 웰에 200 μL 첨가하고 블로킹하였다. 다음으로 1％ CD14 흡수 혈청, 0.1％ BSA를 포함하는 D-PBS(pH 7.4)을 희석액으로 하여 0, 0.015, 0.031, 0.063, 0.125, 0.25, 0.5 ng/mL의 sCD14-ST 단백질 표준품 희석 계열을 제조하였다. sCD14-ST 단백질 표준품은 국제 공개 제2005/108429호에 기재된 rsCD14-ST를 사용하였다. 표준품 희석 계열을 웰당 50 μL 첨가하고, 25℃에서 1시간 반응(제1 반응)시켰다. 반응 종료 후, 0.05％ 트윈20을 포함하는 생리 식염수로 5회 세정하고, 2％ 래트 혈청, 1％ 마우스 혈청, 0.1％ 트윈20을 포함하는 PBS(pH 7.4)로 0.25 μg/mL로 희석한 퍼옥시다아제로 표식한 F1106-13-3F(ab')2 항체를 각 웰에 50 μL 첨가하였다. 25℃에서 1시간 반응(제2 반응) 후, 마찬가지로 5회 세정하고, 테트라메틸벤지딘 용액(TMB, 바이오픽스(BioFix)) 50 μL을 각 웰에 첨가하고, 실온에서 20분간 반응 후, 0.5 M 황산 용액 50 μL로 반응을 정지하였다. 플레이트 분광 광도계(멀티 스캔 JX, 서모일렉트론사)로 450/630 nm의 흡광도를 측정하였다. 도 1에 작성한 표준 곡선을 도시하였다.
(실시예 2) 오줌 중 sCD14-ST의 측정
실시예 1에서 제작한 샌드위치 EIA계를 사용하여 건강인 10예(바이오리클레메이션(Bioreclamation)사로부터 구입) 및 세균 감염에서 유래되는 폐렴 환자(시중 폐렴) 6예(바이오리클레메이션사로부터 구입)의 오줌 검체(200배 희석)을 측정하였다. 그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이 건강인의 오줌 중 sCD14-ST 농도는 평균값 3338 pg/mL, 표준 편차 1210 pg/mL였다. 폐렴 환자에서는 2591 내지 7937 pg/mL였다. 참고로서, 폐렴 환자에 대해서, 오줌 검체와 동일 일자에 채취한 혈액 검체 중의 sCD14-ST 농도를 측정한 바, 오줌 중 sCD14-ST 농도의 고저는 혈 중 sCD14-ST 농도의 고저와 상관하고 있고, 또한 오줌 중 농도의 쪽이 혈 중 농도에 비해 약 5배의 고농도를 나타냈다. 이것으로부터, 순환 혈 중 sCD14-ST가 비교적 빠르게, 농축되어서 오줌 중에 배설되어 있는 것이 추정되었다. 도 2에 도시한 바와 같이, 폐렴 환자의 진단일부터 검체 채취일까지의 일수를 횡축에 취하고, 종축에 sCD14-ST 농도를 플롯했을 경우, 진단일에 가까운 환자에서는 높은 값을 나타내고, 나중이 될수록 낮은 값이 되었다. 또한, 폐렴 환자는 진단 후 4시간 이내에 항생제 투여를 개시하는 것이 권장되고 있다. 이상의 것으로부터 세균 감염이 존재하는 폐렴 환자에서는 오줌 중 sCD14-ST 농도가 높은 값을 나타내는 것, 치료에 의한 증상의 개선과 오줌 중 sCD14-ST 농도의 저하가 상관하는 것이 밝혀졌다. 즉, 오줌 중 sCD14-ST 농도를 지표로 함(예를 들어 건강인 평균값+2SD를 컷오프값으로 함)으로써, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 검출하고, 항생제를 투여할 환자를 선택할 수 있는 것이 나타났다. 또한, 오줌 중 sCD14-ST 농도가 어느 기준값(예를 들어 건강인 평균값+2SD, 보다 조건을 엄격하게 하는 경우에는 건강인 평균값+SD를 컷오프값으로 함)을 하회한 경우에, 항생제 투여 종료의 판단 재료로 할 수 있는 것이 나타났다.
Figure 112013116096315-pct00001
(실시예 3) sCD14-ST를 지표로 한 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자의 선택
임상 소견으로서 적어도 호흡 곤란 또는 기침을 나타내고, 호흡기 감염증이 의심되는 환자를, 통상의 항생제 치료를 행하는 컨트롤군과, sCD14-ST를 지표로 하여 항생제 치료를 행하는 sCD14-ST군에 할당한다. 컨트롤군은 통상의 의사의 판단에 의해 항생제 투여를 행한다. sCD14-ST군은 의사의 판단 시에 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정한 결과를 참고로 한다. sCD14-ST 측정값이 정상값보다 높은 값일 경우, 항생제 투여가 권장된다. sCD14-ST 측정값이 정상값 이내일 경우, 항생제 투여는 권장되지 않는다.
양쪽군의 환자에 대해서, 시험 참가의 2, 4, 6 또는 8주간 후의 증상 개선 상황을 평가한다. 또한, 시험 참가 후 2 또는 4주일까지의 항생제의 투여의 유무를 평가한다. 부가 정보로서, 양쪽군의 환자에 대해서, X선 음영, 혈액 검사, 호흡 기능 검사 등으로부터, 호흡기 감염증 중, 폐렴, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환의 급성 증오, 기관지 천식 등의 어느 질환에 해당할지를 동정한다.
증상 개선은, 임상 소견의 개선을 가지고 평가한다. 부가적인 평가 항목으로서, 환자의 건강 상태의 자기 평가(VAS, QOL 질문표 등), sCD14-ST 측정값을 첨가해도 된다.
결과로서, 양쪽군 간에 있어서 증상 개선 상황에는 차를 보이지 않는다. 한편, 항생제의 투여는 sCD14-ST군에 있어서 유의미하게 감소한다. 또한, sCD14-ST군에 있어서는, 호흡기 감염증 중, 세균 감염을 수반하는 경우가 많은 질환(예: 폐렴)에서는 항생제 투여의 비율이 높고, 세균 감염을 수반하는 경우가 적은 질환(예: 기관지 천식)에서는 항생제 투여의 비율이 적어지는 것을 확인할 수 있다.
sCD14-ST를 지표로 함으로써 항생제를 투여해야할 호흡기 감염증 환자를 적절하게 선택하고, 항생제 치료의 안전성·유효성을 손상시키지 않고, 항생제 사용(투여 대상 환자수, 투여량, 투여 기간 또는 처방수)을 저감시킬 수 있다.
(실시예 4) sCD14-ST를 지표로 한 폐렴 환자에 있어서의 항생제 투여 기간의 최적화
임상 소견에 의해 폐렴이라고 진단되어, 항생제 투여의 대상으로 된 환자를, 통상의 항생제 치료를 행하는 컨트롤군과, sCD14-ST를 지표로 하여 항생제 치료를 행하는 sCD14-ST군에 할당한다. 컨트롤군은 통상의 의사의 판단에 의해 항생제의 투여를 종료한다. sCD14-ST군은 의사의 판단 시에 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정한 결과를 참고로 한다. sCD14-ST 측정값이 정상값 이내로 되었을 경우, 항생제 투여의 종료가 권장된다. sCD14-ST는 경시적(예: 항생제의 투여 개시 후 1일마다)으로 측정하는 것이 바람직하다.
양쪽군의 환자에 대해서, 항생제 투여 개시 후 2, 4, 6 또는 8주일째까지의 증상 개선 상황을 평가한다. 또한, 항생제 투여 종료까지의 기간을 평가한다. 부가 정보로서, 양쪽군의 환자에 대해서, 폐렴의 중증도를 판정한다.
증상 개선은, 임상 소견의 개선을 가지고 평가한다. 특히, 폐렴의 치유를 확인하는 것이 바람직하다. 부가적인 평가 항목으로서, 환자의 건강 상태의 자기 평가(VAS, QOL 질문표 등), sCD14-ST 측정값을 첨가해도 된다.
결과로서, 양쪽군 간에 있어서 증상 개선 상황에는 차를 보이지 않는다. 한편, 항생제의 투여 기간은 sCD14-ST군에 있어서 유의미하게 감소한다.
sCD14-ST를 지표로 함으로써 항생제의 투여를 종료하는 타이밍을 적절하게 결정할 수 있고, 항생제 치료의 안전성·유효성을 손상시키지 않고, 항생제의 투여 기간을 단축할 수 있다.
(실시예 5) 오줌 중 sCD14-ST의 측정
실시예 1에서 제작한 샌드위치 EIA계의 측정 조건을 재검토하고, 실시예 1에 기재된 반응 시간을 제1 반응 25℃ 1시간, 제2 반응 25℃ 2시간으로 변경하였다. 본 계를 사용하여, 세균 감염을 수반하는 폐렴 환자 9예 및 바이러스성의 폐렴 환자 2예(바이오리클레메이션사로부터 구입)의 오줌 검체(5배 희석)를 측정하였다. 그 결과, 오줌 중 sCD14-ST 농도는, 세균 감염을 수반하는 폐렴 환자에서는 419 내지 3859 pg/mL(중앙값 1885 pg/mL), 바이러스성의 폐렴 환자에서는 115 내지 517 pg/mL(중앙값 316 pg/mL)였다. 바이러스성의 폐렴 환자의 오줌 중 sCD14-ST 농도는, 건강인 평균값 이하이고, 항생제 투여가 필요한, 세균 감염을 수반하는 폐렴 환자의 오줌 중 sCD14-ST 농도보다 명백하게 낮았다(도 3). 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정함으로써, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 바이러스성의 호흡기 감염증과 감별하는 것이 가능한 것이 나타났다.
(실시예 6) 혈 중 sCD14-ST의 오줌 중으로의 배설
sCD14-ST의 혈 중으로부터 오줌 중으로의 배설 속도를 확인하였다. 개(웅성 비글견, 7 또는 8개월 나이, 3마리, 기타야마 라베스 가부시끼가이샤)에, 재조합체sCD14-ST(국제 공개 제2005/108429호에 기재된 rsCD14-ST)를 10 μg/kg의 용량으로 정맥내투여하고, 투여 후 24시간까지의 혈액 및 오줌을 경시적으로 채취하였다. 혈 중의 sCD14-ST 농도 및 오줌 중의 sCD14-ST량을 실시예 1에 기재된 샌드위치 EIA계를 사용하여 측정하였다. 오줌 중의 sCD14-ST량은, 오줌 중의 sCD14-ST 농도(pg/mL)×오줌량(mL)로서 산출하였다.
혈액은 투여 전, 투여 5분 후, 10분 후, 30분 후, 60분 후, 90분 후, 120분 후, 4시간 후 및 24시간 후에 채취하고, 원심 분리한 혈장을 측정 샘플로 하였다. 오줌은, 무마취 하에 있어서 카테테르 도뇨에 의해 채취하였다. 투여 전, 투여 15분 후, 30분 후, 60분 후, 90분 후, 120분 후, 150분 후, 6시간 후 및 24시간 후에, 방광 내에 저류하는 모든 오줌을 가능한 한 채취하였다. 또한, 투여 전의 오줌 채취 후, 경구 투여에서 생리 식염액 100mL을 부하하였다.
혈 중 sCD14-ST 농도 및 오줌 중 sCD14-ST량의 추이를 도 4에 도시한다. sCD14-ST의 혈 중 반감기는 투여 1시간 이내에서는 25분이며, 그것 이후에서는 58분이며, 2 상성을 나타냈다. 또한, 혈 중 sCD14-ST 농도는 투여 120분 후에는 투여 5분 후의 혈 중 농도의 약 6％까지 농도가 저하하고, 24시간 후에는 완전히 혈 중으로부터 소실되었다. 오줌 중 sCD14-ST량은 투여 30분 후에 피크에 달하고, 투여 150분 후에는 피크 시의 약 4％까지 저하하고, 24시간 후에는 완전히 오줌 중으로부터도 소실하였다.
이 결과로부터, 혈 중의 sCD14-ST는 1시간 이내에 오줌 중에 배설되기 시작하는 것, 오줌 중으로부터도 3시간 이내에는 대부분이 소실하는 것이 명확해졌다. 오줌 중으로의 sCD14-ST의 출현과 소실은 매우 신속해서, 세균 감염에 의해 생산된 체내의 sCD14-ST의 동향을 예민하게 반영하고 있다고 생각되었다. 즉, 호흡기에 있어서의 세균 감염이 축소·소실된 경우에는 오줌 중 sCD14-ST 농도도 빠르게 저하하여, 항생제에 의한 치료 종료의 판단 등에 적절하게 사용할 수 있는 것이 나타났다.
SEQUENCE LISTING <110> MOCHIDA PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> Diagnosis of respiratory infectious diseases using urine samples <130> W-4725PCT <160> 3 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Thr Thr Pro Glu Pro Cys Glu Leu Asp Asp Glu 1 5 10 <210> 2 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Arg Val Asp Ala Asp Ala Asp Pro Arg Gln Tyr Ala Asp Thr Val Lys 1 5 10 15 <210> 3 <211> 356 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Thr Thr Pro Glu Pro Cys Glu Leu Asp Asp Glu Asp Phe Arg Cys Val 1 5 10 15 Cys Asn Phe Ser Glu Pro Gln Pro Asp Trp Ser Glu Ala Phe Gln Cys 20 25 30 Val Ser Ala Val Glu Val Glu Ile His Ala Gly Gly Leu Asn Leu Glu 35 40 45 Pro Phe Leu Lys Arg Val Asp Ala Asp Ala Asp Pro Arg Gln Tyr Ala 50 55 60 Asp Thr Val Lys Ala Leu Arg Val Arg Arg Leu Thr Val Gly Ala Ala 65 70 75 80 Gln Val Pro Ala Gln Leu Leu Val Gly Ala Leu Arg Val Leu Ala Tyr 85 90 95 Ser Arg Leu Lys Glu Leu Thr Leu Glu Asp Leu Lys Ile Thr Gly Thr 100 105 110 Met Pro Pro Leu Pro Leu Glu Ala Thr Gly Leu Ala Leu Ser Ser Leu 115 120 125 Arg Leu Arg Asn Val Ser Trp Ala Thr Gly Arg Ser Trp Leu Ala Glu 130 135 140 Leu Gln Gln Trp Leu Lys Pro Gly Leu Lys Val Leu Ser Ile Ala Gln 145 150 155 160 Ala His Ser Pro Ala Phe Ser Cys Glu Gln Val Arg Ala Phe Pro Ala 165 170 175 Leu Thr Ser Leu Asp Leu Ser Asp Asn Pro Gly Leu Gly Glu Arg Gly 180 185 190 Leu Met Ala Ala Leu Cys Pro His Lys Phe Pro Ala Ile Gln Asn Leu 195 200 205 Ala Leu Arg Asn Thr Gly Ile Glu Thr Pro Thr Gly Val Cys Ala Ala 210 215 220 Leu Ala Ala Ala Gly Val Gln Pro His Ser Leu Asp Leu Ser His Asn 225 230 235 240 Ser Leu Arg Ala Thr Val Asn Pro Ser Ala Pro Arg Cys Met Trp Ser 245 250 255 Ser Ala Leu Asn Ser Leu Asn Leu Ser Phe Ala Gly Leu Glu Gln Val 260 265 270 Pro Lys Gly Leu Pro Ala Lys Leu Arg Val Leu Asp Leu Ser Cys Asn 275 280 285 Arg Leu Asn Arg Ala Pro Gln Pro Asp Glu Leu Pro Glu Val Asp Asn 290 295 300 Leu Thr Leu Asp Gly Asn Pro Phe Leu Val Pro Gly Thr Ala Leu Pro 305 310 315 320 His Glu Gly Ser Met Asn Ser Gly Val Val Pro Ala Cys Ala Arg Ser 325 330 335 Thr Leu Ser Val Gly Val Ser Gly Thr Leu Val Leu Leu Gln Gly Ala 340 345 350 Arg Gly Phe Ala 355

Claims (20)

  1. 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법으로서, 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하고, 검체 중의 sCD14-ST 측정값이 컷오프값보다 높은 값인 것이 피험자가 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증인 것을 나타내고, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  2. 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법:
    1) 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정 및
    2) 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 피험자가 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증인지의 여부를 판정하는 데 필요한 정보를 제공하는 공정;
    여기서, 검체 중의 sCD14-ST의 측정값이 컷오프값보다 높은 값인 것이 피험자가 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증인 것을 나타내고, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있음.
  3. 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증의 검출 방법:
    1) 피험자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정,
    2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 컷오프값과 비교하는 공정 및
    3) 검체의 측정값이 컷오프값보다 높은 값인지를 판정하는 공정;
    여기서, 검체 중의 sCD14-ST의 측정값이 컷오프값보다 높은 값인 것이 피험자가 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증인 것을 나타내고, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있음.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 방법.
  5. 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법으로서, 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하고, 검체 중의 sCD14-ST 측정값이 컷오프값보다 높은 값인 것이 환자가 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자인 것을 나타내고, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법:
    1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정 및
    2) 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 환자가 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증인지의 여부를 판정하는 데 필요한 정보를 제공하는 공정;
    여기서, 검체 중의 sCD14-ST의 측정값이 컷오프값보다 높은 값인 것이 환자가 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자인 것을 나타내고, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있음.
  7. 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자를 선택하는 방법:
    1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정,
    2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 컷오프값과 비교하는 공정 및
    3) 검체의 측정값이 컷오프값보다 높은 값인지를 판정하는 공정;
    여기서, 검체 중의 sCD14-ST의 측정값이 컷오프값보다 높은 값인 것이 환자가 항생제를 투여하는 호흡기 감염증 환자인 것을 나타내고, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있음.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 방법.
  9. 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에서의 항생제의 투여 종료 타이밍을 결정하는 방법으로서, 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 검체 중의 sCD14-ST의 측정값이 미리 정한 컷오프값을 하회한 것이 환자에서 항생제의 투여를 종료해야하는 것을 나타내고, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있는 것인 방법.
  10. 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자에서의 항생제의 투여 종료 타이밍의 결정 방법:
    1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정,
    2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 미리 정한 컷오프값과 비교하는 공정 및
    3) 검체의 측정값이 미리 정한 컷오프값을 하회한 경우, 항생제의 투여 종료를 결정하는 공정;
    여기서, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있음.
  11. 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자로부터, 항생제의 투여를 종료하는 환자를 선택하는 방법으로서, 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 검체 중의 sCD14-ST의 측정값이 미리 정한 컷오프값을 하회한 것이 항생제의 투여를 종료하는 환자로서 선택해야하는 것을 나타내고, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있는 것인 방법.
  12. 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 항생제가 투여되고 있는 호흡기 감염증 환자로부터, 항생제의 투여를 종료하는 환자를 선택하는 방법:
    1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정,
    2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 미리 정한 컷오프값과 비교하는 공정 및
    3) 검체의 측정값이 미리 정한 컷오프값을 하회한 경우, 항생제의 투여 종료를 결정하는 공정;
    여기서, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있음.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 방법.
  14. 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증을 치료하는 데 필요한 정보를 제공하는 방법:
    1) 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 측정하는 공정 및
    2) 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제를 투여할 환자를 선택하는 공정;
    여기서, 검체 중의 sCD14-ST의 측정값이 미리 정한 컷오프값보다 높은 값인 것이 항생제를 투여하는 환자인 것을 나타내고, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있음.
  15. 제14항에 있어서, 상기 검체 중의 sCD14-ST의 측정값을 지표로 하여, 항생제를 투여할 환자를 선택하는 공정이 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법:
    1) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 컷오프값과 비교하는 공정 및
    2) 검체의 측정값이 컷오프값보다 높은 값일 경우, 항생제의 투여 대상으로서 환자를 선택하는 공정;
    여기서, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있음.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 또한 하기의 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법:
    1) 항생제가 투여되고 있는 환자 유래의 오줌 검체 중의 sCD14-ST를 경시적으로 측정하는 공정,
    2) 검체 중의 sCD14-ST 측정값을 미리 정한 컷오프값과 비교하는 공정 및
    3) 검체의 측정값이 미리 정한 컷오프값을 하회한 경우, 항생제의 투여 종료를 결정하는 공정;
    여기서, 컷오프값이 3338 pg/mL 내지 5758 pg/mL의 범위에 있음.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 상기 세균 감염을 수반하는 호흡기 감염증이 하기도 감염증 또는 폐렴인 방법.
  19. 삭제
  20. 삭제
KR1020137033714A 2011-05-19 2012-05-18 오줌 검체를 사용한 호흡기 감염증의 진단 KR101935072B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2011-112699 2011-05-19
JP2011112699 2011-05-19
PCT/JP2012/062797 WO2012157751A1 (ja) 2011-05-19 2012-05-18 尿検体を用いた呼吸器感染症の診断

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140033439A KR20140033439A (ko) 2014-03-18
KR101935072B1 true KR101935072B1 (ko) 2019-01-03

Family

ID=47177065

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137033714A KR101935072B1 (ko) 2011-05-19 2012-05-18 오줌 검체를 사용한 호흡기 감염증의 진단

Country Status (13)

Country Link
US (2) US9297802B2 (ko)
EP (1) EP2711710B1 (ko)
JP (1) JP5956435B2 (ko)
KR (1) KR101935072B1 (ko)
CN (1) CN103635805B (ko)
AU (1) AU2012256683B2 (ko)
BR (1) BR112013029647B1 (ko)
CA (1) CA2836565C (ko)
ES (1) ES2628868T3 (ko)
MX (1) MX352625B (ko)
RU (1) RU2664707C2 (ko)
WO (1) WO2012157751A1 (ko)
ZA (1) ZA201308675B (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2836562C (en) 2011-05-19 2021-04-27 Kamon Shirakawa Diagnosis of respiratory tract infectious disease using blood specimens
KR102182938B1 (ko) * 2012-12-28 2020-11-25 가부시키가이샤 엘에스아이 메디엔스 위험의 계층화, 진단 및 예후를 위한 sCD14 또는 그의 단편 또는 유도체의 사용
EP4073514A4 (en) 2019-12-11 2024-02-28 Ichilov Tech Ltd. NON-INVASIVE TEST TO DIFFERENTIATE FROM BACTERIAL AND VIRAL INFECTIONS
US20230003742A1 (en) 2019-12-11 2023-01-05 Ichilov Tech Ltd. Non-invasive assay for detecting and monitoring systemic inflammation
CN113092756A (zh) * 2019-12-23 2021-07-09 首都医科大学附属北京世纪坛医院 尿液凝血酶原及其多肽片段在过敏性疾病中的应用
WO2023277130A1 (ja) 2021-06-30 2023-01-05 株式会社Ｌｓｉメディエンス 尿細管間質障害の検出用バイオマーカー並びにその用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060068445A1 (en) * 2002-11-12 2006-03-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel soluble CD14 antigen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100340858C (zh) * 2001-05-18 2007-10-03 维罗加茨公司 评估感染呼吸道细菌的受试者身体状态的试剂盒
CA2506580C (en) 2002-11-12 2010-08-17 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Assay kit and antibody for human low molecular weight cd14
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
EP1746104B1 (en) 2004-05-11 2013-03-20 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel soluble cd14 antigen
DE102007009751A1 (de) 2007-02-28 2008-09-04 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft Verfahren zur selektiven Bestimmung von Procalcitonin 1-116 für diagnostische Zwecke sowie Antikörper und Kits zur Durchführung eines solchen Verfahrens
US9476872B2 (en) 2008-05-23 2016-10-25 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd Method for evaluation of function of phagocyte
KR20140044773A (ko) * 2011-01-11 2014-04-15 미쓰비시 가가쿠 메디엔스 가부시키가이샤 패혈증 예후의 예측 방법
CA2836562C (en) 2011-05-19 2021-04-27 Kamon Shirakawa Diagnosis of respiratory tract infectious disease using blood specimens

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060068445A1 (en) * 2002-11-12 2006-03-30 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Novel soluble CD14 antigen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Clinical Microbiol infect, 2004, Vol. 10, pp 1-9.*
Respiratory Research, 2010, Vol. 11, pp 1-13.*

Also Published As

Publication number Publication date
US10054585B2 (en) 2018-08-21
US9297802B2 (en) 2016-03-29
JPWO2012157751A1 (ja) 2014-07-31
ZA201308675B (en) 2015-02-25
RU2664707C2 (ru) 2018-08-21
KR20140033439A (ko) 2014-03-18
BR112013029647B1 (pt) 2023-02-23
US20160169889A1 (en) 2016-06-16
AU2012256683A1 (en) 2014-01-16
MX352625B (es) 2017-12-01
EP2711710A4 (en) 2014-12-17
CA2836565C (en) 2021-04-27
ES2628868T3 (es) 2017-08-04
CN103635805A (zh) 2014-03-12
US20140171359A1 (en) 2014-06-19
JP5956435B2 (ja) 2016-07-27
RU2013156365A (ru) 2015-06-27
WO2012157751A1 (ja) 2012-11-22
MX2013013399A (es) 2013-12-12
AU2012256683B2 (en) 2017-02-02
BR112013029647A2 (pt) 2022-02-08
CN103635805B (zh) 2016-03-02
EP2711710B1 (en) 2017-04-26
EP2711710A1 (en) 2014-03-26
CA2836565A1 (en) 2012-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101935072B1 (ko) 오줌 검체를 사용한 호흡기 감염증의 진단
KR101935071B1 (ko) 혈액 검체를 사용한 호흡기 감염증의 진단
JP6450594B2 (ja) プレセプシン測定による炎症性腸疾患の診断
US20100055104A1 (en) Therapeutic composition comprising an inhibitor of an hsp 90 protein
WO2022123062A1 (en) Blocking caspase and/or fasl for preventing fatal outcome in covid-19 patients
JP3458512B2 (ja) 骨密度の変動推定方法又は骨そしょう症の診断方法及びこれに用いる試薬キット

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant