BR112013029647B1 - Métodos para detectar a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, selecionar pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, determinar o tempo para o fim da administração de um antibiótico a um paciente com infecção respiratória recebendo o antibiótico, selecionar pacientes para o fim da administração de um antibiótico a partir de pacientes com infecção respiratória recebendo o antibiótico - Google Patents

Métodos para detectar a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, selecionar pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, determinar o tempo para o fim da administração de um antibiótico a um paciente com infecção respiratória recebendo o antibiótico, selecionar pacientes para o fim da administração de um antibiótico a partir de pacientes com infecção respiratória recebendo o antibiótico Download PDF

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Abstract

DIAGNÓSTICO DE DOENÇAS DE INFECÇÃO RESPIRATÓRIA USANDO AMOSTRAS DE URINA. São fornecidos um método para detectar a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, um método para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, e um método para a determinação do tempo para o fim de administração do antibiótico a um paciente com infecção respiratória receber o antibiótico, em que referidos métodos são caracterizados pelo fato de serem capazes de selecionar adequadamente pacientes com infecções respiratórias às quais é o antibiótico a ser administrado, para ajustar o período de administração do antibiótico, e para tratar a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, e em que um valor medido de SCD14-ST na urina é utilizado corno uma indicação.

Description

CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um método para detectar a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, um método para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, e um método para a determinação do tempo para o fim da administração do antibiótico, a um paciente com infecção respiratória receber o antibiótico. Além disso, a presente invenção refere-se também a um método para o tratamento de infecções respiratórias associadas com a infecção bacteriana.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
A infecção respiratória é uma doença frequente em locais clínicos. Existem dois tipos de infecção respiratória, isto é, infecção respiratória causada por infecção viral e infecção respiratória causada por uma infecção bacteriana. Os antibióticos não têm efeitos sobre a infecção respiratória viral. Em princípio, com a administração de antibióticos, um microrganismo causador é primeiro identificado, e um antibiótico utilizado para o mesmo, é então selecionado de acordo com a sensibilidade do microrganismo causador aos fármacos, etc. No entanto, uma vez que tem um longo período de tempo para pesquisar a tal um microrganismo causador por cultura de sangue ou exame de escarro, na realidade, um tratamento com antibióticos foi iniciado antes da determinação de um patógeno em quase todos os casos. Além disso, desde que a sensibilidade de detecção de bactérias não é necessariamente alta em tal cultura de sangue ou exame de escarro, mesmo que os resultados são negativos, a infecção bacteriana não pode ser negada. Assim, os antibióticos são usados, mesmo para pacientes com infecção respiratória suspeitos de ter uma infecção bacteriana. Assim, a administração de antibióticos para pacientes que não precisam deles provoca um aumento da resistência das bactérias.
Literatura de não patente 1
Para o uso apropriado de antibióticos, é necessário que a presença ou ausência de infecção bacteriana em infecção respiratória pode ser rapidamente diagnos ticada e precisamente em locais clínicos. Como um tal marcador de diagnóstico, a utilidade da procalcitonina foi estudada. Tem sido relatado que, quando a infecção do trato respiratório inferior ou pneumonia é tratada com antibióticos, ao passo que, utilizando a concentração de procalcitonina no sangue como uma indicação, as quantidades de antibióticos utilizadas podem ser reduzidas (Literatura de não patente 2 e Literatura de não patente 3).
Procalcitonina também tem sido utilizada como marcador de diagnóstico para a sepsia. Neste caso, a procalcitonina é usada como uma indicação, de tal modo que quando a concentração de procalcitonina no sangue é de 0,5 ng/ml ou superior, o sujeito é determinado por ter sepsia, e quando a concentração de procalcitonina é de 2,0 ng/ml ou superior, o sujeito está determinado a ter sepse grave. Por outro lado, quando a procalcitonina é utilizada como um marcador para a infecção do trato respiratório inferior ou pneumonia, uma alteração na concentração de procalcitonina no sangue que varia de 0,1 a 0,5 ng/ml deve ser detectada, e assim, existe uma restrição de que um ensaio altamente sensível deve ser usado. Além disso, também tem sido relatado que, uma vez que a procalcitonina é estavelmente presente no sangue, a concentração de procalcitonina no sangue é relativamente lentamente reduzida até mesmo em um caso em que o tratamento foi bem sucedido (Literatura de não patente 1). Considera-se que, quando a meia-vida de procalcitonina no sangue é longa, uma alteração da concentração é dificilmente detectada.
Como um novo marcador para sepse que é superior a procalcitonina, a utilidade de sCD14-ST (subtipo de antígeno CD14 solúvel; também conhecido como: presepsin) foi estudada. Tem sido relatado que, mesmo se tal sCD14-ST é usado em uma comparação entre um paciente com septicemia e um paciente com síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) que é difícil de ser distinguida da sepses, que mostra um valor elevado no sangue do paciente com sepse. Assim, tem sido considerado que sCD14-ST é útil como marcador de diagnóstico para sepse (Literatura de não patente e literatura de patente 2).
Além disso, também tem sido relatado que sCD14-ST é produzido num processo em que as células englobam e digerem microrganismos estranhos ou corpos estranhos, e que um aumento na concentração de sCD14-ST no fluido sinovial pode ser detectado numa doença que envolve a fagocitose aberta com a resposta autoimune ou infecção em sítios locais, tais como a artrite (Literatura de patente 3). Lista de citação Literatura de patente Literatura de patente 1: Publicação internacional WO2008/104321 Literatura de patente 2: Publicação internacional WO2005/108429 Literatura de patente 3: Publicação internacional WO2009/142303 Literatura de não patente Literatura de não patente 1: Ball et al., Journal of Antimicrobial Chemotherapy 49:.31-40, 2002. Literatura de não patente 2: Cristo Crain et al., The Lancet 363:600-607, 2004. Literatura de não patente 3: Cristo Crain et al., Am J Respire CritCare Med 174:.84-93, 2006. Literatura de não patente 4: Yaegashi et al., Journal of Infection e Chemotherapy 11:234-238, 2005.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO Problema técnico
É um objeto da presente invenção proporcionar um método para selecionar adequadamente os pacientes com infecção respiratória ao qual um antibiótico é para ser administrado, e um método para ajustar o período de administração de um antibiótico. Ou seja, a presente invenção é dirigida no sentido de atingir o objeto que representa a utilização adequada de antibióticos para infecção respiratória. Especificamente, a presente invenção proporciona um método para detectar a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, um método para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, e um método para a determinação do tempo para o fim da administração do antibiótico a um paciente com infecção respiratória recebendo o antibiótico. Para conseguir estes objetivos, tem sido desejado o desenvolvimento de um novo marcador utilizado para selecionar apropriadamente infecção respiratória associada com infecção bacteriana. Além disso, também tem sido desejado desenvolver um marcador sensível, a concentração da qual rapidamente diminui com a diminuição e/ou desaparecimento de uma infecção bacteriana em órgãos respiratórios. Além disso, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de infecções respiratórias associadas com a infecção bacteriana.
Solução para o problema
O presente inventor verificou que se torna possível selecionar adequadamente pacientes com infecções respiratórias às quais um antibiótico é para ser administrado, e também para ajustar o período de administração de um antibiótico, por meio de um valor medido de sCD14-ST na urina como uma indicação, completando assim a presente invenção. Mais especificamente, a presente invenção inclui as seguintes características.
A presente invenção proporciona os seguintes métodos para a detecção da infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana: (1-1) Um método para a detecção de infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, que compreende a medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito. (1-2) Um método para a detecção de infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, o qual compreende as seguintes etapas de: 1) medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito, e 2) determinar se o sujeito é afetado com infecção respiratória associada à infecção bacteriana por meio de um valor medido de sCD14-ST na amostra como uma indicação . (1-3) Um método para a detecção de infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, o qual compreende as seguintes etapas de: 1) medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito ; 2) comparar um valor medido de sCD14-ST na amostra com um valor normal, e 3) determinar se o valor medido da amostra é maior que o valor normal. (1-4) O método de acordo com o acima (1-3), em que, tal como o valor normal, o valor médio dos valores medidos de sCD14-TS em amostras de urina de indivíduos normais + 2SD é usado. (1-5) Um método para a detecção de infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, que compreende a etapa de: 1) medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito. (1-6) O método de detecção de acordo com o acima (15), que compreende ainda a seguinte etapa de: 2) comparar o valor medido de sCD14-ST na amostra de urina com um valor normal. (1-7) O método de detecção de acordo com o acima (16), que compreende ainda a seguinte etapa de: 3) determinar se o valor medido é superior ao valor normal ou não. (1-8) O método de acordo com qualquer um dos acima (11) a (1-7), em que a infecção respiratória associada com a infecção bacteriana é infecção do trato respiratório menor e pneumonia. (1-9) O método de acordo com qualquer um dos acima (11) a (1-8), em que o diagnóstico diferencial de infecções respiratórias causadas por uma infecção viral é possível. (1-10) O método de acordo com qualquer um dos acima (1-1) a (1-9), em que, além da medição da sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito, pelo menos, um ensaio do tipo de microrganismo causador é realizado. (1-11) O método de acordo com o acima (1-10), em que o ensaio do microrganismo causador é pelo menos um selecionado de entre o grupo consistindo de teste de esfregaço corado, teste de antígeno do vírus da gripe, adenovírus, legionella, clamídia, micoplasma, Aspergillus, Candida, Criptococus, citomegalovírus, ou pneumococo, e o teste de sangue, escarro ou fluido lavado bronco-alveolar. (1-12) Um marcador para a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, compreendendo sCD14- ST. (1-13) O marcador de acordo com o acima (1-12), que compreende ainda pelo menos um selecionado de entre o grupo consistindo de marcadores de inflamação incluindo o TNF-α, lactato desidrogenase, ácido siálico, IL-1β, IL-6 e IL-10, marcadores associados com trombo e hemostasia incluindo o tempo de tromboplastina parcial ativada, contagem de plaquetas, fibrinogênio, itens dos critérios de diagnóstico para DIC, proteína C, D- dímero, complexo trombina- antitrombina III, e fragmento F1+2 de protrombina, marcadores de infecção incluindo procalcitonina (PCT), proteína C-reativa (PCR), nitrogênio da ureia no sangue, contagem de células brancas do sangue, endotoxina, adrenomedullin, proadrenomedullin, MR-proADM, peptídeo natriurético do tipo B, receptores de gatilho expressos em células-1 mieloides, e HMGB1, marcadores de estresse incluindo cortisona e copeptina e marcadores de pneumonia intersticial incluindo KL-6, SP-A, SP-D, e MCP-1. (1-14) Um método para a detecção de infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, em que sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito e pelo menos um outro biomarcador de sCD14-ST são medidos. (1-15) O método de acordo com o acima (1-14), em que o biomarcador exceto sCD14-ST é, pelo menos, um marcador indicado no acima (1-13).
A presente invenção proporciona os seguintes métodos para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico: (2-1) Um método para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, compreendendo: medição de sCD14-ST em amostras de urina derivadas de pacientes. (2-2) Um método para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, o qual compreende as seguintes etapas de: 1) medição de sCD14-ST em amostras de urina derivadas de pacientes, e 2) determinar se ou não pacientes são afetados com infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana utilizando os valores medidos de sCD14-ST nas amostras, como uma indicação. (2-3) Um método para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, o qual compreende as seguintes etapas de: 1) medição de sCD14-ST em amostras de urina derivadas de pacientes; 2) comparar os valores medidos de sCD14-ST nas amostras com um valor normal, e 3) determinar se os valores medidos das amostras é maior do que o valor normal. (2-4) O método de acordo com o acima (2-3), em que, tal como o valor normal, o valor médio dos valores medidos de sCD14-ST em amostras de urina de indivíduos normais + 2SD é usado. (2-5) O método de acordo com qualquer um dos acima (21) a (2-4), em que a infecção respiratória é a infecção do trato respiratório inferior ou pneumonia.
A presente invenção proporciona os seguintes métodos para a determinação do tempo para o fim da administração do antibiótico, a um paciente com infecção respiratória recebendo o antibiótico. (3-1) Um método para a determinação do tempo para o fim da administração do antibiótico, a um paciente com infecção respiratória receber o antibiótico, em que um valor medido de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada do paciente é usado como uma indicação. (3-2) Um método para a determinação do tempo para o fim da administração do antibiótico, a um paciente com infecção respiratória recebendo o antibiótico, o qual compreende as seguintes etapas de: 1) medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um paciente; 2) comparar o valor medido de sCD14-ST na amostra com um valor de referência pré-determinado, e 3) quando o valor medido da amostra é inferior ao valor de referência pré-determinado, determinando o fim da administração do antibiótico. (3-3) O método de acordo com o acima (3-2), em que, tal como o valor de referência pré-determinado, o valor médio dos valores medidos de sCD14-TS em amostras de urina de sujeitos normais + SD é usado. 4) -4) Um método para selecionar pacientes para o fim da administração de um antibiótico a partir de pacientes com infecções respiratórias recebendo o antibiótico, utilizando os valores medidos de sCD14-ST em amostras de urina derivadas de pacientes como indicações. 5) -5) Um método para selecionar pacientes para o fim da administração de um antibiótico a partir de pacientes com infecções respiratórias recebendo o antibiótico, o qual compreende as seguintes etapas de: 1) medição de sCD14-ST em amostras de urina derivadas de pacientes ; 2) comparar os valores medidos de sCD14-ST em amostras com um valor de referência pré-determinado, e 3) quando os valores medidos das amostras são inferiores ao valor de referência pré-determinado, determinando o fim da administração do antibiótico. (3-6) O método de acordo com o acima (3-5), em que, tal como o valor de referência pré-determinado, o valor médio dos valores medidos de sCD14-ST em amostras de urina de indivíduos normais + SD é usado. (3-7) O método de acordo com qualquer um dos acima (31) a (3-6), em que a infecção respiratória é a infecção do trato respiratório inferior ou pneumonia.
A presente invenção proporciona os seguintes métodos de tratamento de infecção respiratória associada com a infecção bacteriana. (4-1) Um método para o tratamento da infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, o qual compreende as seguintes etapas de: 1) medição de sCD14-ST em amostras de urina derivadas de pacientes; 2) selecionar os pacientes a receber um antibiótico, utilizando os valores medidos de sCD14-ST nas amostras como uma indicação, e 3) administração do antibiótico para os pacientes selecionados. (4-2) O método de acordo com o acima (4-1), em que a etapa de selecionar os pacientes a receber um antibiótico, utilizando os valores medidos de sCD14-ST nas amostras como uma indicação compreende as seguintes etapas de: 1) comparar os valores medidos de sCD14-ST nas amostras com um valor normal, e 2) seleção de pacientes para receber um antibiótico cujos valores medidos em amostras são maiores do que o valor normal. (4-3) O método de acordo com o acima (4-2), em que, tal como o valor normal, o valor médio dos valores medidos de sCD14-TS em amostras de urina de indivíduos normais + 2DP é usado. (4-4) O método de acordo com qualquer um dos acima (41) a (4-3), que compreende ainda as seguintes etapas de: 1) medição ao longo do tempo sCD14-ST em amostras de urina derivadas de pacientes que recebem um antibiótico; 2) comparar os valores medidos de sCD14-ST em amostras com um valor de referência pré-determinado, e 3) quando os valores medidos das amostras são inferiores ao valor de referência pré-determinado, determinando o fim da administração do antibiótico. (4-5) O método de acordo com o acima (4-4), em que, tal como o valor de referência pré-determinado, o valor médio dos valores medidos de sCD14-TS em amostras de urina de indivíduos normais + SD é usado. (4-6) O método de acordo com qualquer um dos acima (41) a (4-5), em que a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana é a infecção do trato respiratório inferior ou pneumonia. A presente invenção proporciona as seguintes composições para o tratamento de infecção respiratória associada com a infecção bacteriana. (5-1) Uma composição para o tratamento da infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, compreendendo um antibiótico como um ingrediente ativo, em que a composição é utilizada de modo que sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um paciente com suspeita de infecção respiratória associada com infecção bacteriana é medida, o valor medido é comparado com um valor normal, e quando o valor medido para a amostra é maior do que o valor normal, a composição é administrada ao paciente. (5-2) A composição para o tratamento da infecção respiratória associada com infecção bacteriana de acordo com o acima (5-1), em que, tal como o valor normal, o valor médio dos valores medidos de sCD14-ST em amostras de urina de sujeitos normais + 2DP é utilizado. (5-3) Uma composição para o tratamento da infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, compreendendo um antibiótico como um ingrediente ativo, em que a composição é utilizada de modo que sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um paciente com suspeita de infecção respiratória associada com infecção bacteriana é medida, o valor medido é comparado com um valor normal, e quando o valor medido na amostra for maior do que o valor normal, a composição é administrada ao paciente, e sCD14-ST em amostras de urina durante um período de administração é medida ao longo tempo, e quando um valor medido for inferior a um valor pré-determinado, administração da composição é encerrada. (5-4) A composição para o tratamento da infecção respiratória associada com infecção bacteriana de acordo com o acima (5-3), em que, tal como o valor normal, o valor médio dos valores medidos de sCD14-ST em amostras de urina de indivíduos normais + 2DP, e, como o valor de referência predeterminado, um valor médio dos valores medidos de sCD14-TS em amostras de urina de indivíduos normais + SD são utilizados. (5-5) A composição para o tratamento da infecção respiratória associada com infecção bacteriana de acordo com qualquer um dos acima (5-1) a (5-4), em que a infecção respiratória associada com a infecção bacteriana é infecção do trato respiratório inferior e pneumonia. (6) O método, marcador, ou composição de acordo com qualquer um dos acima (1-1) a (5-5), em que, na medição de sCD-14 na amostra de urina, um valor médio de valores medidos de pacientes com pneumonia associada com a infecção bacteriana é maior do que a dos sujeitos normais, e um valor médio de valores medidos de pacientes com pneumonia viral é menor do que o de sujeitos normais. (7) O método, marcador, ou composição de acordo com qualquer um dos acima (1-1) a (6), em que, no que diz respeito à medição de sCD-14 na amostra de urina, a concentração de sCD-14 em uma amostra de sangue derivado do mesmo sujeito é medida, e os dois valores medidos são comparados um com o outro.
Efeitos da Invenção
De acordo com a presente invenção, por meio de um valor medido de sCD14-ST na urina como uma indicação, torna-se possível selecionar adequadamente pacientes com infecção respiratória a qual um antibiótico é para ser administrado, e também para ajustar o período de administração do antibiótico. Os antibióticos devem ser administrados a doenças atendidas com uma infecção bacteriana. Ao medir a concentração de sCD14-ST na urina, os pacientes que têm infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana podem ser detectados com maior especificidade e/ou sensibilidade elevada. Além disso, através da determinação do tempo para terminar a administração de um antibiótico com um valor medido de sCD14-ST na urina como uma indicação, o período de administração do antibiótico pode ser reduzido. A utilização adequada de um antibiótico para infecções respiratórias utilizando um valor medido de sCD14-ST na urina como uma indicação é útil na medida em que permite a supressão do aparecimento de bactérias multi- resistentes a fármacos, uma redução do período de tratamento, uma redução na quantidade do antibiótico utilizado, e uma redução nos custos médicos, sem prejudicar a sua segurança e utilidade.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 é uma vista que ilustra uma curva padrão do sistema de medição de sCD14-ST na urina produzida no exemplo 1. A Figura 2 é uma vista que ilustra uma distribuição das concentrações de sCD14-ST na urina de pacientes com pneumonia medidas no exemplo 2. O eixo horizontal indica o número de dias decorridos desde o diagnóstico de pneumonia para coleta das amostras, e o eixo longitudinal indica a concentração de sCD14-ST na urina. Na figura, a linha cheia indica um valor médio (3338 pg/ml) de voluntários saudáveis, e a linha ponteada indica um valor médio + 2 SD (5758 pg/ml) de sujeitos saudáveis.
A figura 3 é uma vista que ilustra uma distribuição das concentrações de sCD14-ST na urina de pacientes com pneumonia com infecção bacteriana e os pacientes com pneumonia com infecção viral, que foram medidos no exemplo 5. O eixo longitudinal indica a concentração de sCD14-ST na urina.
A figura 4 é uma vista ilustrando uma transição nas concentrações de sCD14-ST no sangue e uma transição das quantidades de sCD14-ST na urina no caso de administração intravenosa de sCD14-ST, o qual foram medidas no exemplo 6. O eixo horizontal indica o tempo decorrido após a conclusão da administração. O eixo longitudinal à esquerda indica a quantidade de sCD14-ST na urina, e o eixo longitudinal à direita indica a concentração de sCD14-ST no sangue.
Descrição das formas de realização
Daqui em diante, a presente invenção será descrita em detalhe. 1. sCD14-ST sCD14-ST (também conhecido como: presepsin) é uma espécie molecular de CD14 solúvel. sCD14-ST é caracterizada pelo fato de o peso molecular medido por SDS-PAGE sob condições não redutoras é de 13 ± 2 kDa, e retém uma porção N -terminal de CD14. Além disso, quando tal sCD14-ST é comparado com a totalidade do comprimento CD14, que tem uma sequência de aminoácidos compreendendo uma supressão significativa no lado do C-terminal do mesmo, e as duas proteínas acima são diferentes umas das outras em termos de conformação. Assim, elas exibem imunogenicidade diferente.
Como tal, as duas proteínas podem ser distinguidas umas das outras com base em anticorpos aos quais elas se ligam. sCD14-ST tem uma propriedade que se liga especificamente a um anticorpo produzido através de um peptídeo consistindo dos 16 resíduos de aminoácidos apresentadas em SEQ ID NO:2 como um antígeno. Além disso, sCD14 -ST pode ter qualquer dado uma ou mais características selecionadas de que especificamente se liga a um peptídeo que consiste nos aminoácidos nas posições 17 a 26 da sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO:3 , que não se liga a um anticorpo 3C10, que não se liga a um anticorpo MEM-18, que não tem a capacidade de ligação ao LPS, e que pode ser obtido a partir de sangue humano. Além disso, sCD14-ST é caracterizada pelo fato de possuir a sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO:1 como uma sequência N- terminal da mesma. Mais especificamente, sCD14-ST pode ser especificado pelas características que o N-terminal de sCD14-ST é o aminoácido na posição 1 da sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO:3 , e que o C-terminal do mesmo é qualquer um dos aminoácidos nas posições 59 a 90 da sequência de aminoácidos mostrada em SEQ ID nO:3. Tal sCD14 -ST é descrito em detalhe na Publicação Internacional WO2005/108429. O termo "sCD14-ST" é utilizado no presente relatório para significar sCD14-ST humana, salvo especificação em contrário.
Para a medição de sCD14-ST em uma amostra de urina, um sistema de medição imunológico para detectar especificamente sCD14-S, que é revelado na Publicação Internacional WO2004/044005 ou Publicação Internacional WO2005/108429, pode ser usado, por exemplo.
Especificamente, um sistema de imune ensaio do tipo sanduíche que compreende uma combinação de um anticorpo produzido através de um peptídeo consistindo dos 16 resíduos de aminoácidos apresentadas na SEQ ID NO:2 como um antígeno com um anticorpo que se liga a um peptídeo que consiste nos aminoácidos nas posições 17 a 26 da sequência de aminoácidos mostrada na SEQ ID NO:3 ou com um anticorpo competidor ao anticorpo acima referido (um anticorpo F1106- 13-3 ou um anticorpo F1031-8-3) pode ser utilizado.
O valor medido de sCD14-ST de uma amostra de urina pode ser em geral indicado como uma concentração de sCD14- ST na urina. Após o cálculo da concentração de sCD14-ST na urina, o valor medido de sCD14-ST pode ser corrigido com base na concentração da urina de acordo com a correção de creatinina ou semelhante. Além disso, o valor medido de sCD14-ST pode ser qualquer um de um valor quantitativo, um valor semi-quantitativo e um valor qualitativo. Quando um valor semi-quantitativo tal for utilizado, a concentração de sCD14-ST pode ser indicada como uma fase de 0, 1, 2 e 3, ou de +, + + e + + +. Uma vez que nesta fase se correlaciona com a concentração quantitativa de sCD14-ST, se ou não a concentração de sCD14-ST obtida é maior do que o valor de referência predeterminado pode ser determinado com base na correlação entre a fase semi-quantitativa com a concentração quantitativa de sCD14-ST. Caso contrário, no caso de um ensaio semi-quantitativo, o valor mais baixo do que o valor de referência pode ser estabelecido numa fase de 0 ou - (menos). Quando um valor quantitativo é utilizado, o valor mais baixo do que o valor de referência pode ser estabelecido em negativo, e o valor mais elevado do que o valor de referência pode ser estabelecido em positivo. sCD14-ST na urina significa sCD14-ST no sangue que foi eliminado na urina. sCD14-ST no sangue é relativamente prontamente eliminado na urina após ter sido gerado. Além disso, uma vez que sCD14-ST contido no sangue circulante é concentrado e é então eliminado na urina, a concentração de sCD14-ST na urina é superior à concentração de sCD14-ST no sangue. Consequentemente, usando o valor medido de sCD14-ST numa amostra de urina como uma indicação, a presença ou ausência de infecção bacteriana nos órgãos respiratórios pode ser detectada com sensibilidade.
2. Método para a detecção de infecção respiratória associada com infecção bacteriana
A presente invenção proporciona um método para detectar a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, que compreende a medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito. Os exemplos preferidos de infecção respiratória associada com a infecção bacteriana incluem infecção do trato respiratório inferior e pneumonia.
A infecção de trato respiratório inferior inclui infecção aguda do trato respiratório inferior e infecção do trato respiratório inferior crônica. A infecção do trato respiratório inferior aguda inclui traqueíte aguda, bronquite aguda e bronquiolite aguda. A maioria destas doenças se desenvolvem como resultado da expansão da infecção virai do trato respiratório superior para o trato respiratório inferior. Em algumas destas doenças, a infecção secundária por bactérias, em seguida, ocorre. Quando os sintomas de tal infecção secundária por bactérias são verificados, a administração de antibióticos é aplicada. A infecção do trato respiratório inferior crônica é uma condição patológica em que a infecção bacteriana persistente foi verificada no trato respiratório inferior tendo distúrbios orgânicos causados por bronquiectasia ou doença pulmonar obstrutiva crônica, e isso inclui a infecção persistente e exacerbação aguda. Doenças que causam distúrbios orgânicos para o trato respiratório inferior incluem bronquiectasia, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite crônica, panbronquiolite difusa, tuberculose pulmonar obsoleta, pneumoconiose, infecção por micobactéria não tuberculosa, aspergilose bronco-pulmonar alérgica, fibrose pulmonar, e asma brônquica crônica. Em ambos os casos de infecção persistente e exacerbação aguda, é aplicada a administração de antibióticos.
Pneumonia inclui pneumonia adquirida na comunidade e pneumonia hospitalar. Na presente invenção, pneumonia adquirida na comunidade é preferível.
O tipo de um sujeito não é aqui particularmente limitado. Um sujeito preferido é uma pessoa suspeita de ter infecção respiratória com base em achados clínicos. Tais achados clínicos incluem, pelo menos, dispneia ou tosse. Além disso, os resultados clínicos preferidos incluem pelo menos um selecionado de entre o grupo consistindo de expectoração, dor no peito, pieira, sombra na análise de raio-X, febre, e contagem de células brancas do sangue.
O método para detectar a infecção respiratória associada com infecção bacteriana da presente invenção é caracterizado por compreender as seguintes etapas de: 1) medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito, e 2) determinar se ou não o sujeito é afetado com infecção respiratória associada à infecção bacteriana por meio de um valor medido de sCD14-ST na amostra como uma indicação. Mais especificamente, a referido etapa 2) pode compreender as seguintes etapas de: 3) comparar um valor medido de sCD14-ST na amostra com um valor normal, e 4) determinar se o valor medido da amostra é maior que o valor normal.
Comparando um valor medido de sCD14-ST na amostra com o valor de referência pré-determinado, se ou não o sujeito tem uma infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana pode ser determinada. O valor de referência utilizado no método para a detecção de infecção respiratória associada com infecção bacteriana da presente invenção é de preferência um valor normal, que tenha sido definido com base no valor medido de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um indivíduo saudável. Como um valor normal, o valor médio dos resultados das medições de sCD14-ST nas amostras de urina de indivíduos saudáveis, ou um valor padronizado, definindo o escopo, etc., pode ser usado. Quando o valor medido de uma amostra proveniente de um indivíduo saudável é quase o mesmo que o valor conhecido em um sistema de medição, o valor médio dos valores conhecidos no sistema de medição, ou um valor padronizado, definindo o escopo, etc., pode ser utilizado. O valor conhecido no sistema de medição, um dos valores de medição obtidos no caso em que não é uma amostra, mas um tampão, uma solução de teste ou semelhante foi adicionada ao sistema de medição. Como um valor obtido por padronização dos valores de medição de amostras derivadas de sujeitos, um valor médio de + 0,5SD a + 5SD (SP: desvio padrão) dos valores medidos de sujeitos saudáveis, 5 a 95, 10 a 90, 15 a 85, ou 25 a 75 percentil dos valores medidos de indivíduos saudáveis ou semelhantes podem ser usados. Um valor preferido é um valor médio + SD, + 2SD ou + 3SD dos valores medidos de indivíduos saudáveis.
Após a fixação de um valor normal com base nos valores medidos de sCD14-TS em amostras de urina de sujeitos saudáveis, o valor de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um paciente com infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, o qual foi previamente medido, pode ser utilizado como uma referência. Neste caso, um valor de corte que otimiza a sensibilidade e/ou especificidade na detecção de uma doença pode ser utilizado como um valor normal. É, por exemplo, de 5000 pg/ml.
Quando o valor medido de uma amostra derivada de um sujeito é comparado com um valor normal, e o valor medido da amostra é maior que o valor normal, pode ser determinado que o sujeito é altamente susceptível de ser afetado com a infecção respiratória associada a infecção bacteriana, ou seja, o sujeito é positivo. Além disso, como os valores de medição aumentam, pode ser determinado que o grau da doença e/ou a gravidade da doença, são/é elevado.
Desde que sCD14-ST é dificilmente gerado no sangue no caso de infecção respiratória viral sem infecção bacteriana, a concentração de sCD14-ST na urina não aumenta, também. Assim, medindo sCD14-ST em uma amostra de urina, infecções respiratórias associadas com a infecção bacteriana pode ser distinguida da infecção respiratória viral.
Além disso, no método para a detecção de infecção respiratória associada com infecção bacteriana da presente invenção, pelo menos um ensaio de microrganismo causador de pode ser realizado, além da medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito. Como tal um teste de microrganismo causador da doença, o método pode ser adequadamente selecionado a partir de métodos conhecidos, tais como um teste de esfregaço corado, um teste de antígeno e um teste de cultura, e pode ser então usado.
Além disso, no método para a detecção de infecção respiratória associada com infecção bacteriana da presente invenção, pelo menos um biomarcador outro que sCD14-ST pode ser medido, além da medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito. Como tal, um biomarcador outro que sCD14-ST, um marcador adequado pode ser selecionado de entre um marcador inflamatório, um marcador de trombose/hemostase-relacionada, um marcador de infecção, um marcador de pneumonia intersticial e semelhantes, e pode ser então usado. Os exemplos preferidos de tal biomarcador incluem, mas não estão limitados a, procalcitonina, uma proteína C-reativa (CRP) e KL-6.
O método para detectar a infecção respiratória associada com infecção bacteriana da presente invenção pode também ser referido como um método para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico. Um sujeito no qual foi detectado a infecção respiratória associada a infecção bacteriana é um paciente que é altamente susceptível de ser afetado com a infecção respiratória associada a infecção bacteriana e, assim, o sujeito pode ser um alvo preferido para a administração de antibióticos. Entre esses pacientes com suspeita de infecção respiratória com base em achados clínicos, os pacientes para os quais os antibióticos devem ser administrados são aqueles com infecção respiratória associada à infecção bacteriana. Ao utilizar um valor medido de sCD14-ST em uma amostra de urina como uma indicação, a presença ou ausência de infecção respiratória associada com infecção bacteriana pode ser detectada, e assim, tornou-se possível selecionar pacientes com infecção respiratória ao qual os antibióticos são a ser administrados. Ou seja, a presente invenção proporciona um método para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, o qual é caracterizado por compreender a medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um paciente. Para o método de seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico da presente invenção, o aspecto do método para a detecção de infecção respiratória associada a infecção bacteriana pode ser aplicado diretamente.
3. Método para a determinação do tempo para o fim da administração do antibiótico a um paciente com infecção respiratória recebendo o antibiótico
A presente invenção proporciona um método para a determinação do tempo para o fim da administração do antibiótico, a um paciente com infecção respiratória recebendo o antibiótico, em que um valor medido de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada do paciente é usada como uma indicação.
O tipo de um paciente, ao qual o método usado para determinar o tempo para o fim da administração de um antibiótico da presente invenção é aplicado, não é particularmente limitado, contanto que ele/ela seja um paciente com infecção respiratória ao qual um antibiótico foi administrado. Um exemplo preferido é um sujeito, nos quais a infecção respiratória associada a infecção bacteriana foi detectada através do método descrito no ponto 2. acima, e que foi selecionado como um paciente com injeção respiratória, a quem um antibiótico é administrado.
O método para determinar o tempo para o fim da administração de um antibiótico da presente invenção é caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas de: 1) medição de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um paciente, e 2) determinar o tempo para terminar a administração de um antibiótico para o paciente através de um valor medido de sCD14-ST na amostra derivada como uma indicação. Mais especificamente, a referida etapa 2) pode compreender as seguintes etapas de: 3) comparar o valor medido de sCD14-ST na amostra com um valor de referência predeterminado, e 4) quando o valor medido da amostra é inferior ao valor de referência predeterminado, determinando o fim da administração do antibiótico.
No método para a determinação do tempo para o fim da administração de um antibiótico da presente invenção, quando sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um paciente é medida, que pode ser medida ao longo do tempo. Em geral, no caso de infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, os antibióticos são administrados ao longo de um período de cerca de 5 a 14 dias. De modo a reduzir uma carga sobre um paciente e impedir o aparecimento de bactérias resistentes, é desejável terminar a administração de um antibiótico, assim como a cura ou melhoria da infecção pode ser confirmada. Ao medir sCD14-ST ao longo do tempo, o tempo para acabar com a administração de um antibiótico pode ser mais determinada com precisão. Uma vez que a concentração de sCD14-ST na urina imediatamente diminui com a diminuição e/ou desaparecimento de uma infecção bacteriana em órgãos respiratórios, é útil como uma indicação de determinação de terminação do tratamento. O período de medição pode ser adequadamente definido. Ele pode ser fixado, por exemplo, em cada dia, de dois em dois dias ou no terceiro dia, 5 dias ou 7 dias após o início da administração de um antibiótico.
Uma vez que um valor medido de sCD14-ST na amostra é utilizado como uma indicação da presença ou ausência de infecção bacteriana no paciente, quando o valor medido da amostra é inferior ao valor de referência pré-determinado, pode ser determinado que o infecção foi curada ou melhorada, determinando assim, acabar com a administração do antibiótico. O valor de referência utilizado no método para a determinação do tempo para o fim da administração de um antibiótico da presente invenção não é particularmente limitado, contanto que possa ser utilizado para confirmar que o antibiótico foi eficaz. Por exemplo, um valor que é de 1/2, 1/5 ou 1/10 do valor de sCD14-ST medido ao longo de um período de antes da administração do antibiótico a 24 horas após o início da administração do antibiótico pode ser utilizado como um valor de referência. Caso contrário, o valor normal definido com base no valor medido de sCD14-
ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito saudável, tal como descrito no aspecto 2. acima, pode também ser usado como um valor de referência. Por exemplo, é um valor médio +SD, +2SD ou +3SD de indivíduos saudáveis. Se o valor medido de sCD14-ST está na faixa de valores normais, pode- se considerar que a infecção foi curada ou melhorou a um nível equivalente a indivíduos saudáveis. De preferência, utilizando os valores medidos anteriormente de sCD14-ST em amostras de urina derivadas de indivíduos saudáveis e de pacientes com infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, um valor de corte é definido de tal modo que a sensibilidade e/ou especificidade na detecção de uma doença pode ser otimizado. O valor limite pode definir, assim, ser utilizado como valor de referência. É, por exemplo, de 5000 pg/ml.
O método para determinar o tempo para o fim da administração de um antibiótico da presente invenção pode também ser referido como um método para selecionar pacientes para o fim da administração de um antibiótico a partir de pacientes com infecção respiratória recebendo o antibiótico. Ao determinar o tempo para acabar com a administração de um antibiótico, o paciente torna-se um alvo para o final da administração do antibiótico. Assim, o método para a determinação do tempo para o fim da administração de um antibiótico tem o mesmo significado que aqueles do método usado para selecionar pacientes para o fim da administração de um antibiótico. Ou seja, a presente invenção proporciona um método para selecionar pacientes para o fim da administração de um antibiótico a partir de pacientes com infecções respiratórias que recebem o antibiótico, utilizando os valores medidos de sCD14-ST em amostras de urina derivadas de pacientes como indicações. Para o método de seleção de pacientes para o fim da administração de um antibiótico da presente invenção, o aspecto do método para determinação do tempo para o fim da administração de um antibiótico pode ser aplicado diretamente.
4. Método para o tratamento da infecção respiratória associada com infecção bacteriana
A presente invenção proporciona um método para o tratamento da infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana. O método da presente invenção, o tratamento é caracterizado pelo fato de que compreende selecionar pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, usando o valor medido de sCD14-ST em uma amostra de urina derivada de um sujeito como uma indicação, e este é um método para tratar a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana por administração de um antibiótico para os pacientes assim selecionados. Especificamente, os pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico são selecionados pelo método descrito sob o aspecto de 2. acima, e o antibiótico é então administrado aos pacientes selecionados. Além disso, o tempo para o fim da administração de um antibiótico é determinado pelo método descrito sob o aspecto de 3., acima, de modo a proporcionar um tratamento mais eficaz.
Além disso, a presente invenção proporciona um agente terapêutico (ou de uma composição terapêutica farmacêutica) para o tratamento da infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, o qual é caracterizado pelo fato de que ele usa um antibiótico por uma utilização que está de acordo com o método de tratamento acima mencionado. A presente composição terapêutica compreende um antibiótico como um ingrediente ativo. A presente composição terapêutica pode compreender farmaceuticamente aceitável qualquer dados aditivos e/ou veículos, bem como uma quantidade eficaz do antibiótico.
Os tipos de antibióticos utilizados na invenção de acordo com os aspectos descritos em 2. a 5. acima não estão particularmente limitados. Os antibióticos que podem ser aplicados a, pelo menos, a infecção do trato respiratório inferior e/ou pneumonia são preferíveis. Exemplos de tais um antibiótico incluem penicilina, antibióticos penem, antibióticos carbapenem, antibióticos cefem, antibióticos monobactâmicos, antibióticos de fosfomicina, antibióticos glicopeptídeos, antibióticos aminoglicosídeos, antibióticos macrolídeos, antibióticos cetolídeos, antibióticos de lincomicina, antibióticos de tetraciclina, novos antibióticos de quinolona, antibióticos de sulfonamida, antibióticos de oxazolidinona, e antibióticos de estreptogramina. Um ou vários antibióticos podem ser adequadamente selecionados a partir destes antibióticos e podem ser então usados. Para a seleção de antibióticos, métodos conhecidos, como o método descrito no Japanese Respiratory Society, "As Diretrizes da Sociedade Respiratória Japonesa para gestão de adultos com pneumonia adquirida na comunidade" (Asu no Rinsho, Vol. 19, No. 1, pp 41-61, 2007) pode ser aplicada.
Daqui em diante, a presente invenção será mais especificamente descrita nos exemplos seguintes. No entanto, estes exemplos não se destinam a limitar o âmbito da presente invenção.
EXEMPLOS Exemplo 1 Produção de sistema de medição de sCD14-ST no urina (1-1) Preparação de anticorpo marcado com peroxidase
De modo a produzir um sistema ELISA do tipo sanduíche, o anticorpo F1106-13-3 descrito na Publicação Internacional WO2004/044005 foi marcado com peroxidase. Em primeiro lugar, o anticorpo F1106-13-3 foi digerido com Lisil Endopeptidase (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) para produzir F(ab')2. Especificamente, o anticorpo F1106-13-3, foi dialisado contra 50 mM de Tris-HCl (pH 8,5), e o anticorpo resultante foi então misturado com Lisil Endopeptidase (em que a razão molar era de 10:1.) A mistura obtida foi deixada reagir a 37°C durante 1 hora. Posteriormente, TLCK (Sigma) foi adicionado ao produto de reação para uma concentração final de 30 mM, de modo a terminar a reação. Em seguida, para remover Fc, a solução de reação foi adicionada a uma coluna de Proteína A (Prosep -A; Millipore), e um produto não adsorvido foi então recuperado. A fração não adsorvida assim recuperada foi concentrada, e foi então purificada por filtração em gel (Superdex 75, GE Healthcare), de modo que o F(ab')2 contido foi separado de Fab. O F(ab')2 obtido foi concentrado e, em seguida, foi dialisado contra um tampão de carbonato 10 mM (pH 9,5).
Posteriormente, de acordo com o método de Nakane et al. (J. Histochem. Cytochem., 22, 1084, 1974), 1 mg de peroxidase (Toyobo Co., Ltd.) foi dissolvido em água destilada e ácido periódico 100 mM dissolvido em água destilada, em seguida, foi adicionado ao mesmo. A mistura obtida foi deixada reagir a 25°C durante 15 minutos. Depois de se completar a reação, etileno glicol 1,5% foi adicionado à solução de reação, e a mistura obtida foi então deixada reagir a 25°C durante 20 minutos. Em seguida, a solução de reação foi dialisada contra um tampão de acetato 1 mM (pH 4,4). No dia seguinte, um tampão de carbonato 0,2 M (pH 9,5) foi adicionado com respeito a 1 mg de um anticorpo F1106-13-3 F(ab')2, e 0,8 mg de peroxidase ativada foi então misturada com a mistura anterior. A mistura assim obtida foi deixada reagir a 25°C durante 2 horas. A seguir, 4 mg/ml de boro-hidreto de sódio foi adicionado à solução de reação, e a mistura obtida foi ainda deixada reagir a 4°C durante 2 horas. A solução da reação foi dialisada contra PBS (pH 7,4) para se obter um anticorpo marcado com peroxidase. A quantidade de líquido foi medida, e uma concentração de anticorpo foi então calculada com base na quantidade do anticorpo usado.
(1-2) Produção de sistema EIA do tipo sanduíche
O anticorpo policlonal S68-peptídeo descrito na Publicação Internacional WO2004/044005 foi diluído com DPBS (pH 7,4), resultando numa concentração de 5 μg/ml, e 50 μl da solução de anticorpo foi então adicionada a cada poço de uma placa Immuno (Maxisorp, NUNC). O anticorpo foi feito reagir a 4°C durante a noite, e foi depois lavado cinco vezes com água de troca iônica. Depois disso, 200 μl de D- PBS que continha StabilGuard 0,1% (SurModics, Inc.) e Tween 20 0,1% foi adicionado a cada poço para bloquear.
Subsequentemente, D-PBS (pH 7,4) que continha soro absorvido de CD14 1% e BSA 0,1% foi usado como uma solução diluente para preparar uma série de produtos de diluições de padrão de proteína sCD14-ST tendo cada concentração de 0, 0,015, 0,031, 0,063, 0,125, 0,25, ou 0,5 ng/ml. Como tal um produto padrão de proteína sCD14-ST, rsCD14-ST descrito na Publicação Internacional WO2005/108429 foi usado. 50 μl de cada uma das séries de diluição dos produtos padrão foram adicionados a cada poço, e a mistura obtida foi então deixada reagir a 25°C durante 1 hora (uma primeira reação). Após a conclusão da reação, a mistura de reação foi lavada cinco vezes com uma solução salina normal contendo 0,05 % de Tween 20. Em seguida, 50 μl de um anticorpo F1106-13-3F (ab')2 marcado com peroxidase, que tinha sido diluído para uma concentração de 0,25 μg/ml com PBS (pH 7,4) contendo 2% de soro de rato, 1% de soro de rato e 0,1% de Tween 20 foi adicionado a cada poço. A mistura obtida foi deixada reagir a 25°C durante 1 hora (uma segunda reação), e, posteriormente, a mistura de reação foi lavada cinco vezes da mesma maneira como descrito acima. Posteriormente, 50 μl de uma solução de tetrametilbenzidina (TMB, BioFix) foi adicionada a cada poço, e a mistura obtida foi em seguida feita reagir à temperatura ambiente durante 20 minutos. Depois disso, 50 μl de uma solução de ácido sulfúrico a 0,5M foram adicionados à mistura da reação para terminar a reação. A absorbância a 450/630 nm foi medida utilizando um espectrofotômetro de placas (Multiscan JX; Thermo Electron). Ela mostrou a curva padrão produzida na figura 1.
Exemplo 2 Medição de sCD14-ST na urina
Através do uso do sistema de EIA do tipo sanduíche preparado no exemplo 1, as concentrações de sCD14-ST em amostras de urina (diluição de 200 vezes) de 10 sujeitos normais (adquirido a partir de Bioreclamation, LLC) e de 6 pacientes com pneumonia associada com infecção bacteriana (pneumonia adquirida na comunidade) (adquirido de
Bioreclamation, LLC) foram medidas. Como um resultado, como mostrado na tabela 1, o valor médio da concentração de sCD14-ST em amostras de urina de sujeitos normais foi de 3338 pg/ml, e SD foi de 1210 pg/ml. O valor médio dos pacientes com pneumonia era de 2591 a 7937 pg/ml. Por referência, a concentração de sCD14-ST foi medida em uma amostra de sangue que foi coletada na mesma data que a da uma amostra derivada de urina de cada um dos pacientes com pneumonia. Como um resultado, uma oscilação nas concentrações de sCD14-ST na urina correlacionada com uma oscilação de concentrações de sCD15-ST no sangue, e a concentração de sCD14-ST na urina foi maior do que no sangue, cerca de 5 vezes. A partir destes resultados, foi assumido que sCD14-ST no sangue circulante seria prontamente relativamente concentrada e eliminada na urina.
Como mostrado na figura 2, em que o número de dias a partir do dia do diagnóstico quando a pneumonia no dia da amostragem foi representada graficamente na abcissa e a concentração de sCD14-ST na ordenada, o menor número de dias desde o diagnóstico levado a concentração mais elevada e o maior número de dias desde o diagnóstico levado a uma concentração menor. Em geral, recomenda-se o início da administração de um antibiótico dentro de 4 horas após o diagnóstico de pneumonia. Assim, foi demonstrado que pacientes com pneumonia associada com infecção bacteriana tem uma maior concentração de sCD14-ST na urina, e que a melhoria sintomática por tratamento e redução na concentração de sCD14-ST na urina estão correlacionadas. Ou seja, foi demonstrado que, utilizando a concentração de sCD14-ST na urina como um indicador (por exemplo, usando um valor médio de sujeitos normais + 2SD como um valor de corte), infecção respiratória associada com infecção bacteriana pode ser detectada, e os pacientes que recebem um antibiótico podem ser selecionados. Além disso, foi demonstrado que, quando a concentração de sCD14-ST na urina é inferior a um valor de referência (por exemplo, um valor médio de indivíduos normais + 2SD , ou para condições mais rigorosas, um valor médio de indivíduos normais + SD), final da administração de um antibiótico pode ser determinado.
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Exemplo 3 Seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico usando a concentração de sCD14-ST como uma indicação
Os pacientes mostrando pelo menos dificuldade em respirar ou tosse como um resultado clínico e suspeita de infecção respiratória são atribuídos a um grupo de controle para receber o tratamento habitual com um antibiótico, e um grupo de sCD14-ST para receber tratamento com o antibiótico utilizando a concentração de sCD14-ST como uma indicação. Os pacientes do grupo de controle recebem o antibiótico a critério do médico como de costume. Os pacientes do grupo de sCD14-ST recebem o antibiótico dependendo de um valor medido de sCD14-ST em uma amostra de urina, quando o valor medido de sCD14-ST é superior a um valor normal, é recomendada a administração do antibiótico, e quando o valor medido de sCD14-ST é igual ao valor normal ou menor do que o valor normal, não é recomendada a administração do antibiótico.
Melhora dos sintomas em ambos os grupos de pacientes é avaliada em 2, 4, 6 ou 8 semanas após o início do estudo. É também avaliada a administração do antibiótico até 2 ou 4 semanas após o início do estudo. Como informação adicional, se for o caso, pneumonia, bronquite, exacerbação aguda da doença pulmonar obstrutiva crônica, asma brônquica, e formas semelhantes de infecções do trato respiratório em ambos os grupos de pacientes são verificados com base em sombra de raios-X, exames de sangue, testes de função respiratória, e semelhantes.
Melhora sintomática é avaliada como a melhoria dos resultados clínicos. Como podem ser adicionados outros pontos finais, a auto-avaliação de saúde por pacientes (VAS, questionário de qualidade de vida, e assim por diante), e os valores medidos de sCD14-ST.
Como um resultado, não existe qualquer diferença na melhoria sintomática entre ambos os grupos. No entanto, a administração do antibiótico é significativamente reduzida no grupo de sCD14-ST. Além disso, é demonstrado que, no grupo de sCD14-ST, o subgrupo de pacientes com uma doença associada com infecção bacteriana (por exemplo, pneumonia) tem uma percentagem mais elevada de receber o antibiótico, e o subgrupo de outros pacientes com uma doença raramente associada com uma infecção bacteriana (por exemplo, asma brônquica) têm uma percentagem mais baixa de receber o antibiótico.
Portanto, utilizando-se a concentração de sCD14-ST como uma indicação, os pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico podem ser adequadamente selecionados, e a utilização de um antibiótico (número de pacientes a receber o antibiótico, a quantidade de antibiótico para receber, a duração para receber, ou o número de prescrições) pode ser reduzida sem ser destrutiva para a segurança e a eficácia da terapia com antibiótico.
Exemplo 4 Otimização de duração para receber um antibiótico em pacientes com pneumonia utilizando a concentração de sCD14-ST como uma indicação
Os pacientes cuja condição é diagnosticada como pneumonia baseado em achados clínicos e para receber um antibiótico são atribuídos a um grupo de controle para receber tratamento usual com o antibiótico, e um grupo de sCD14-ST para receber tratamento com o antibiótico por meio da concentração sCD14-ST como uma indicação. Os pacientes do grupo de controle param de receber o antibiótico a critério do médico como de costume. Os pacientes do grupo de sCD14-ST recebem o antibiótico dependendo de um valor medido de sCD14-ST em uma amostra de urina, é recomendado quando o valor medido de sCD14 -ST é igual ao valor normal ou menor do que o valor normal, terminando a administração do antibiótico. O valor medido de sCD14-ST é preferencialmente obtido ao longo do tempo (por exemplo, todos os dias depois do início da recepção do antibiótico).
A melhora sintomática em ambos os grupos de pacientes, é avaliada em 2, 4, 6, ou 8 semanas após o início da administração do antibiótico. Um período decorrido até a administração do antibiótico foi encerrado também é avaliado. Como informação adicional, a gravidade da pneumonia em ambos os grupos de pacientes é determinada.
Melhora sintomática é avaliada como a melhoria dos resultados clínicos. Em particular, a cura da pneumonia é preferencialmente verificada. Como podem ser adicionados outros pontos finais, a auto-avaliação de saúde por pacientes (VAS, questionário de qualidade de vida, e assim por diante), e os valores medidos de sCD14-ST.
Como resultado, não existe qualquer diferença na melhoria sintomática entre ambos os grupos. No entanto, a duração da administração do antibiótico é significativamente reduzida no grupo de sCD14 -ST.
Portanto, utilizando-se a concentração de sCD14-ST como uma indicação, o tempo para o fim de administração do antibiótico pode ser determinada apropriadamente, e duração de administração do antibiótico pode ser reduzida sem ser destrutiva para a segurança e a eficácia da terapia com antibiótico.
Exemplo 5 Medição de sCD14-ST no sangue
As condições de medição aplicadas para o sistema de EIA do tipo sanduíche preparado no exemplo 1 foram revistas, e as primeiras condições de reação descritas no exemplo 1 foram mudados para 25°C durante 1 hora, e as segundas condições de reação para 25°C durante 2 horas. Ao utilizar este sistema, as concentrações de sCD14-ST em amostras de urina (diluição de 5 vezes) de 9 pacientes com pneumonia associada com infecção bacteriana e de dois pacientes com pneumonia viral (adquirido de Bioreclamation, Inc.) foram medidas. Como um resultado, as concentrações de sCD14-ST na urina de pacientes com pneumonia associada com infecção bacteriana foram de 419 a 3859 pg/ml (mediana, 1885 pg/ml), e as de pacientes com pneumonia viral foram de 115 a 517 pg/ml (mediana, 316 pg/ml). Consequentemente, as concentrações de sCD14-ST na urina de pacientes com pneumonia viral foram menores do que o valor médio dos sujeitos normais, e foram claramente menores do que os de pacientes com pneumonia associada com infecção bacteriana que necessitam a administração do antibiótico (figura 3). Portanto, foi indicado que a medição sCD14-ST em uma amostra de urina pode distinguir infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana de uma infecção respiratória viral.
Exemplo 6 Eliminação de CD14-ST a partir do sangue na urina
Taxa de eliminação de sCD14-ST do sangue na urina foi determinada. Para 3 cães (cães beagle, machos, 7 ou 8 meses de idade, adquiridos a Kitayama Labes Co., Ltd.), sCD14-ST recombinante (rsCD14-ST descrito em WO 2005/108429), a uma dose de 10 mg/kg foi administrada por via intravenosa, e o sangue e a urina foram coletados ao longo do tempo, até 24 horas após a administração. Usando o sistema EIA do tipo sanduíche descrito no exemplo 1, a concentração de sCD14-ST no sangue e a quantidade de sCD14-ST na urina foram medidos. A quantidade de sCD14-ST na urina foi calculada de acordo com a fórmula: a concentração de sCD-14ST na urina (pg/ml) x a quantidade de urina (ml). O sangue foi coletado antes da administração, 5 minutos, 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos, 4 horas e 24 horas após a administração, e plasma centrifugado foi utilizado como a amostra de medição. A urina foi coletada por cateterismo uretral sob condições não anestesiadas. Tanto quanto a quantidade de urina restante na bexiga foi recolhida antes da administração, e 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos, 120 minutos, 150 minutos, 6 horas e 24 horas após a administração. Além disso, após a conclusão da coleta da urina, 100 ml de uma solução salina normal foi oralmente administrada a cada cão antes da administração de sCD14-ST.
A figura 4 ilustra a transição em concentrações de sCD14-ST no sangue e a transição em quantidades de sCD14-ST na urina. A meia-vida de sCD14-ST no sangue foi de 25 minutos a 1 hora após administração, e, em seguida, foi de 58 minutos e, assim, sCD14-ST no sangue mostrou uma cinética bifásica. Concentração de sCD14-ST de sangue 120 minutos após a administração reduziu para aproximadamente 6% da concentração no sangue 5 minutos após a administração, e sCD14-ST foi completamente eliminado do sangue 24 horas após a administração. A quantidade de sCD14-ST na urina atingiu um pico 30 minutos após a administração, e, em seguida, 150 minutos após a administração, a quantidade de sCD14-ST na urina reduziu para cerca de 4% do que o tempo de pico. Vinte e quatro horas após a administração, sCD14-ST desapareceu totalmente da urina. A partir destes resultados, ficou claro que o sCD14-ST no sangue começa a ser eliminado na urina dentro de 1 hora após a administração, e que a maioria de sCD14-ST é então eliminado, mesmo a partir da urina dentro de 3 horas após a administração. A aparência e eliminação de sCD14-ST na urina tem lugar muito rapidamente, e são considerados para sensivelmente refletir o movimento de sCD14-ST gerado num corpo por infecção bacteriana. Ou seja, foi demonstrado que, quando a infecção bacteriana em órgãos respiratórios é diminuída ou eliminada, a concentração de sCD14-ST na urina também é reduzida rapidamente, e pode ser adequadamente utilizada para a determinação de terminar a administração de um antibiótico, e semelhante.

Claims (11)

1. Método para detectar a infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, caracterizado pelo fato de que compreende medir sCD14-ST em uma amostra de urina obtida de um sujeito.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa: determinar se o sujeito é afetado ou não com infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana por meio de um valor medido de sCD14-ST na amostra como uma indicação.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: comparar um valor medido de sCD14-ST na amostra com um valor normal, e determinar se o valor medido da amostra é maior que o valor normal.
4. Método para a seleção de pacientes com infecção respiratória para receber um antibiótico, caracterizado pelo fato de que compreende: medir sCD14-ST em amostras de urina obtidas de pacientes.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa: determinar se pacientes são afetados ou não com infecção respiratória associada com uma infecção bacteriana, utilizando os valores medidos de sCD14-ST nas amostras como uma indicação.
6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: comparar os valores medidos de sCD14-ST nas amostras com um valor normal, e determinar se os valores medidos das amostras são maiores do que o valor normal.
7. Método para determinar o tempo para o fim da administração do antibiótico a um paciente com infecção respiratória recebendo o antibiótico, caracterizado pelo fato de que um valor medido de sCD14-ST em uma amostra de urina obtida do paciente é usado como uma indicação.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: comparar o valor medido de sCD14-ST na amostra com um valor de referência pré-determinado, e quando o valor medido da amostra é inferior ao valor de referência pré-determinado, determinar o encerramento da administração do antibiótico.
9. Método para selecionar pacientes para o fim da administração de um antibiótico a partir de pacientes com infecção respiratória recebendo o antibiótico, caracterizado pelo fato de que utiliza os valores medidos de sCD14-ST em amostras de urina obtidas de pacientes como indicações.
10. Método, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: comparar os valores medidos de sCD14-ST em amostras com um valor de referência pré-determinado, e quando os valores medidos das amostras forem inferiores ao valor de referência pré-determinada, determinar o encerramento da administração do antibiótico.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a infecção respiratória é a infecção do trato respiratório inferior ou pneumonia.
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