JP6077524B2 - クロストリジウム・ディフィシル疾患を有する患者において疾患の重症度を決定するための、および感染を監視するためのバイオマーカーとしての糞便中のラクトフェリン - Google Patents
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Description
この出願は、2012年4月26に出願された米国特許出願一連番号13/457,064および2012年4月26に出願された米国特許出願一連番号13/457,049に対する優先権を主張し、その両方が2011年4月29日に出願された米国仮出願一連番号61/480,616に対する優先権を主張し、その全てを明確に本明細書にそのまま援用する。
糞便中ラクトフェリンレベルを、軽症から中程度〜重症の疾患までの範囲の臨床的に定義されたC.ディフィシル疾患を有する患者において評価した。簡潔には、ある範囲の重症度を示す臨床的に確証されたC.ディフィシル疾患を有する患者を、腸の病気を有しないと定められた14人の年齢性別を合わせた健康な対象と共に募集した。疾患活動性は、医師の評価により、ならびに症状、血清アルブミン、WBC数および共存症に基づいて定められた。糞便中ラクトフェリンを定量的酵素免疫アッセイ(EIA)を用いて測定した。便中のC.ディフィシルのグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)ならびに毒素AおよびBを、膜に基づくEIAを用いて検出した。毒素産生培養を芽胞濃縮(enrichment)を用いて行い、分離株および便標本の両方を組織培養アッセイにより細胞毒性に関して試験した。
39件の臨床的に確証されたC.ディフィシル疾患の症例(15件は中程度〜重症、21件は中程度、および3件は軽症)を、6ヶ月の期間の間検査した。年齢は32から89歳までの範囲に及び、50パーセントが女性であった。主な共存症は、糖尿病(31%)、癌(23%)および腎不全(23%)であった。全ての患者がGDH陽性であり、4人を除く全ての患者から毒素産生性C.ディフィシルが分離された。平均ラクトフェリンレベル(μg/mL±標準誤差)は、中程度〜重症の対象に関して1198±404、中程度の対象に関して132±50、軽症の対象に関して12±5、そして健康な対象に関して2±0.3であった。便中の毒素は、組織培養により、中程度〜重症の疾患の87%(13/15)、中程度の疾患の71%(15/21)、そして軽症の疾患に関して33%(1/3)で検出された。最も低いラクトフェリンレベル(8μg/mL以下)を有する中程度〜重症の患者の2人および4人の最も低いラクトフェリンレベル(12μg/mL以下)を有する中程度の患者の3人も、組織培養陰性であった。これらの患者の内で、重症の患者および4人の中程度の患者の2人は陰性の糞便培養を有していた。これらの患者の全てがその臨床評価に寄与する共存症を有していた。我々の結論は、臨床設定において、共存症はC.ディフィシル感染に関する臨床評価を複雑にし得ることである。我々の結果は、糞便中ラクトフェリンがC.ディフィシル感染症を有する患者において疾患の重症度を示すために有用であることを示している。
糞便中C.ディフィシルGDH、毒素AおよびB、ならびにヒトラクトフェリンレベルを、C.ディフィシル疾患を有する数人の対象において抗生物質処置の間に測定した。臨床的に確証されたC.ディフィシル疾患を有する両方の対象を、GDH、毒素AおよびB、ならびに糞便中ラクトフェリンの存在に関して、酵素結合免疫アッセイ(EIA)により監視した。標本の収集は抗生物質処置の開始時に開始され、可能である場合は毎日〜毎週継続された。症状の記録はそれぞれの患者により保たれ、試験期間の間全ての処置が記録された。両方の患者が抗生物質処置に対して急速な応答を示し、糞便中GDH、毒素AおよびB、ならびに糞便中ラクトフェリンは24時間以内にベースラインに達した。抗原、毒素、および糞便中ラクトフェリンは、抗生物質療法の間陰性のままであった。処置の後、両方の患者が臨床的再燃を経験し、全てのパラメーターに関して急速な増大を示した。抗生物質の第2過程の後、全てのパラメーターがベースラインに戻った。抗生物質の第2過程の完了時に、全てのパラメーターが臨床症状の非存在下で急速に増大した。GDHおよび毒素は両方とも3〜4週間存在したままであったが、糞便中ラクトフェリンは迅速にベースラインに戻った。臨床症状が存在せず、患者は健康なままであったため、抗生物質は投与されなかった。
この評価において、C.ディフィシルGDH、毒素、および糞便中ラクトフェリンレベルは、ベースライン(陰性)に戻ることにより抗生物質療法に迅速に応答した。より興味深いことに、GDHおよび毒素の両方が、臨床症状を伴わずに、且つベースラインのラクトフェリンにより決定されるように腸炎症を伴わずに存在していた。これらの結果は、どのC.ディフィシル疾患の症例が抗生物質によるそれ以上の処置を必要としない可能性があるかの決定に関する、抗原および毒素の測定との組み合わせでの糞便中ラクトフェリンの役割を示している。加えて、我々の発明は、C.ディフィシル疾患の監視における糞便中ラクトフェリンの役割を提供する。C.ディフィシル疾患の患者において臨床評価と共にラクトフェリンを用いて腸炎症の量を決定することにより、患者の疾患の重症度に関する同定は、処置を最適化し、よりよい患者の転帰をもたらすために有用であることが判明する可能性がある。
下痢および陽性便中毒素(TcdAおよびTcdB)および/またはグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)を有する患者(pts)を募集して、インフォームドコンセントを得た。便標本を、入院時(T=0)に開始して経過観察(T=F)まで収集した。GDH、毒素、およびラクトフェリン(LF:中央値μg/g)を便標本中で免疫アッセイにより測定した。細菌培養および計数(中央値CFU#/g)をエタノール濃縮を用いて行い、分離株のリボタイプを決定した。合計18人の入院患者を募集し、T=0からT=Fまで21日の期間(中央値)の間追跡した。年齢の中央値は75歳であり、男性:女性比率は1:3.5であった。Ptsを以下の3つの群に層別化した:(i)処置され、再発を示さなかったpts(N=9)、(ii)処置され、症状が完全に消散したが、CDIを有していたpts(N=5)、および(iii)最初は処置に応答したが再燃したpts(N=4)。
群(i)中の患者は、T=0においてGDH、毒素に関して強い陽性および104の芽胞計数からT=Fにおいて全てのバイオマーカーに関して陰性まで至った。LFはこの期間の間406から4までの範囲に入った(表1a)。群(ii)中の5人のptsの4人は、T=0においてGDH、毒素に関して陽性であり、104の芽胞計数を有していた。T=Fにおいて、その5人のptsの3人は毒素陰性であり、3人のptsはGDH陽性のままであり、全てのptsは芽胞を有していた(103)。これらのptsに関するLFは、症状の消散と関係して85から2まで低下した(表1b)。群(iii)に関して、4人のptsは全て症候性のままであり、GDH、毒素に関して強い陽性のままであり、104の芽胞計数を有していた。この群に関するLFレベルはT=0およびT=Fの両方において類似していた(それぞれ362および315)(表1c)。合計5人(28%)のptsはT=0において027 CDIを有していた。群(ii)において、5人のptsの3人は027に保菌者として再感染していた。群(iii)において、1人の患者が027に転換された(converted)。**027分離株の全てがフルオロキノロン耐性であった。我々の研究において、T=Fにおいて、ptsの50%がCDIを有さず、28%が保菌者になり、22%が病気のままであった。GDH、毒素およびLFレベルは全て臨床疾患の存在と相関していた。C.ディフィシルは複雑な感染症であり続け、疾患の正確な診断はその生物に関する、および炎症に関するバイオマーカーと合わせて用いられる病歴に頼っている。
Claims (17)
- クロストリジウム・ディフィシル疾患の重症度を評価する方法であって、該方法がC.ディフィシル疾患を有すると診断されている人由来の糞便試料を準備し;該糞便試料中にラクトフェリンの高められたレベルが存在するかどうかを決定し;そして該糞便試料中にラクトフェリンの高められたレベルが存在することが決定されたら、該糞便試料中に存在するラクトフェリンのレベルに基づいて該C.ディフィシル疾患の重症度を同定することを含み、
ここで、ラクトフェリンの高められたレベルが糞便試料中で100μg/mL以上であるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が中程度〜重症であると同定され;ラクトフェリンの高められたレベルが糞便試料中で7.25μg/mL〜99.99μg/mLであるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が中程度であると同定され;ラクトフェリンの高められたレベルが糞便試料中で7.25μg/mL未満であるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が軽症であると同定される、
前記方法。 - 糞便試料中のラクトフェリンのレベルが定量的酵素免疫アッセイ(EIA)の使用により決定される、請求項1に記載の方法。
- 請求項1または2に記載の方法であって、C.ディフィシルを有すると評価された患者において疾患の重症度を決定するために用いられるラクトフェリンのレベルが以下:1日あたりの形を成さない便の数、発熱の存在、腹痛、および嘔吐の1種類以上を含む臨床症状、ならびにC反応性タンパク質(CRP)、白血球数(WBC)、血清アルブミン、およびクレアチニンの1種類以上を含む実験室パラメーターの1種類以上と組み合わせられる、前記方法。
- C.ディフィシルの評価が毒素産生性C.ディフィシルの存在を示すバイオマーカーの存在に基づいて結論付けられる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- C.ディフィシル疾患を有する患者を監視する方法であって、該方法が第1の時点において患者由来の第1の糞便試料を準備し;第1の時点よりも後の第2の時点において同じ患者由来の第2の糞便試料を準備し;第1の糞便試料中のラクトフェリンの第1の量を第2の糞便試料中のラクトフェリンの第2の量と比較して第1の時点および第2の時点の間のラクトフェリンのレベルにおける変化を同定し;ラクトフェリンのレベルにおける変化に基づいて、患者のC.ディフィシル疾患の重症度における変化を同定することを含み、
ここで、ラクトフェリンの高められたレベルが糞便試料中で100μg/mL以上であるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が中程度〜重症であると同定され;ラクトフェリンの高められたレベルが糞便試料中で7.25μg/mL〜99.99μg/mLであるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が中程度であると同定され;ラクトフェリンの高められたレベルが糞便試料中で7.25μg/mL未満であるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が軽症であると同定される、
前記方法。 - 中程度のC.ディフィシルの処置において有効であることが示された処置がニトロイミダゾール系抗生物質の1種類以上を含む、請求項5に記載の方法。
- 中程度〜重症のC.ディフィシルの処置において有効であることが示された処置がグリコペプチド系抗生物質または大環状抗生物質の1種類以上を用いた処置を含む、請求項5に記載の方法。
- 中程度〜重症のC.ディフィシルの処置において有効であることが示された処置が天然細菌叢移植を用いた処置を含む、請求項5に記載の方法。
- C.ディフィシル疾患を有する患者を監視する方法であって、該方法が第1の時点において患者由来の第1の糞便試料を準備し;第1の時点よりも後の第2の時点において同じ患者由来の第2の糞便試料を準備し;第1の糞便試料中のラクトフェリンの第1の量を第2の糞便試料中のラクトフェリンの第2の量と比較して第1の時点および第2の時点の間のラクトフェリンのレベルにおける変化を同定し;ラクトフェリンのレベルにおける変化に基づいて、患者のC.ディフィシル疾患の重症度における変化を同定することを含み、
ここで、ラクトフェリンの高められたレベルが糞便試料中で100μg/mL以上であるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が中程度〜重症であると同定され;ラクトフェリンの高められたレベルが糞便試料中で7.25μg/mL〜99.99μg/mLであるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が中程度であると同定され;ラクトフェリンの高められたレベルが糞便試料中で7.25μg/mL未満であるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が軽症であると同定され、
該患者が第1の時点においてC.ディフィシルの軽症の症例を、第2の時点において増大した量のラクトフェリンを有し、第1の試料における第1の量および第2の試料における第2の量の比較が増大した腸炎症およびC.ディフィシル疾患の悪化を示す、前記方法。 - 中程度のC.ディフィシルの処置において有効であることが示された処置がニトロイミダゾール系抗生物質の1種類以上を用いた処置を含む、請求項9に記載の方法。
- 中程度〜重症のC.ディフィシルの処置において有効であることが示された処置がグリコペプチド系抗生物質または大環状抗生物質の1種類以上を用いた処置を含む、請求項10に記載の方法。
- 中程度〜重症のC.ディフィシルの処置において有効であることが示された処置が天然細菌叢移植を用いた処置を含む、請求項10に記載の方法。
- C.ディフィシル疾患の存在およびC.ディフィシル疾患の重症度を評価する方法であって、該方法が患者由来の糞便試料を準備し;同じ患者の糞便試料から第1のバイオマーカーの存在を決定し、第1のバイオマーカーの存在がC.ディフィシル疾患の存在を示し;そして同じ患者の糞便試料から第2のバイオマーカーのレベルを決定することを含み、第2のバイオマーカーのレベルがC.ディフィシル疾患の重症度を示し、第2のバイオマーカーが糞便試料中のラクトフェリンのレベルを含み、
ここで、ラクトフェリンのレベルが100μg/mL以上であるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が中程度〜重症であると同定され;ラクトフェリンのレベルが7.25μg/mL〜99.99μg/mLであるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が中程度であると同定され;ラクトフェリンのレベルが7.25μg/mL未満であるとき、C.ディフィシル疾患の重症度が軽症であると同定される、
前記方法。 - 第1のバイオマーカーがC.ディフィシルのグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)を含む、請求項13に記載の方法。
- 第1のバイオマーカーがC.ディフィシルの毒素Aを含む、請求項13に記載の方法。
- 第1のバイオマーカーがC.ディフィシルの毒素Bを含む、請求項13に記載の方法。
- 第1のバイオマーカーがC.ディフィシルの毒素A遺伝子(tcdA)またはC.ディフィシルの毒素B遺伝子(tcdB)の1以上を含む、請求項13に記載の方法。
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