JP6193976B2 - バイオマーカーとしてのクロストリジウム・ディフィシル(Clostridiumdifficile)・デヒドロゲナーゼおよび毒素 - Google Patents
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Description
軽度疾患から、中程度から重度の疾患の範囲の、臨床的に定義されたC.ディフィシル疾患を有する患者において、糞便ラクトフェリン・レベルを評価した。簡潔には、ある範囲の重症度を提示する臨床的に確認されたC.ディフィシル疾患を有する患者を、腸疾病をまったく持たないと定義された、年齢性別がマッチした健康な被験体14人とともに採用した。医師の評価によって、そして症状、血清アルブミン、WBC数および併存疾患に基づいて、疾患活性を定義した。定量的酵素イムノアッセイ(EIA)を用いて、糞便ラクトフェリンを測定した。膜に基づくEIAを用いて、糞便中のC.ディフィシル・グルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)ならびに毒素AおよびBを検出した。胞子濃縮を用いて、毒素産生性培養を行い、そして単離体および糞便標本の両方を、細胞毒性に関して、組織培養アッセイによって試験した。
6ヶ月の期間中に、39の臨床的に確認されたC.ディフィシル疾患症例(15例が中程度から重度、21例が中程度、そして3例が軽度)を試験した。年齢は32〜89歳の範囲であり、そして50パーセントが女性であった。主な併存疾患は糖尿病(31%)、癌(23%)および腎不全(23%)であった。すべての患者はGDH陽性であり、そして4人を除くすべての患者から毒素産生性C.ディフィシルが単離された。平均ラクトフェリン・レベル(μg/mL±標準誤差)は、中程度から重度に関しては1198±404、中程度に関しては132±50、軽度に関しては12±5、そして健康な被験体に関しては2±0.3であった。糞便毒素は、中程度から重度の87%(13/15)、中程度の71%(15/21)、そして軽度疾患の33%(1/3)において、組織培養によって検出された。最低のラクトフェリン・レベル(≦8μg/mL)を有する中程度から重度の患者の2人、および中程度(≦12μg/mL)の最低の4人のうち3人はまた、組織培養陰性であった。これらの患者のうち、重度患者の両方および中程度の4人の患者のうち2人は、陰性糞便培養を有した。これらの患者はすべて、臨床的評価に寄与する併存疾患を有した。本発明者らの結論は、臨床的設定においては、併存疾患はC.ディフィシル感染に関する臨床的評価を複雑にしうるというものである。本発明者らの結果は、糞便ラクトフェリンは、C.ディフィシル感染を有する患者において、疾患重症度を示すために有用であることを示す。
抗生物質治療中、C.ディフィシル疾患を有する数人の被験体において、糞便C.ディフィシルGDH、毒素AおよびB、ならびにヒト・ラクトフェリン・レベルを測定した。臨床的に確認されたC.ディフィシル疾患を有する両方の被験体を、酵素連結イムノアッセイ(EIA)によって、GDH、毒素AおよびBならびに糞便ラクトフェリンの存在に関してモニタリングした。抗生物質治療開始時に、標本収集を開始し、そして可能な場合は、毎日から毎週、続けた。各患者によって、症状記録を維持し、そして試験期間中のすべての治療を記録した。どちらの患者も、抗生物質治療に対して迅速な反応を見せ、糞便GDH、毒素AおよびB、ならびに糞便ラクトフェリンは、24時間以内にベースラインに到達した。抗原、毒素および糞便ラクトフェリンは、抗生物質療法中、陰性のままであった。治療後、どちらの患者も臨床的再発を経験し、そしてすべてのパラメーターに関して、迅速な増加を示した。抗生物質の第二の過程後、すべてのパラメーターはベースラインに戻った。抗生物質の第二の過程が終了すると、臨床症状が存在せずに、すべてのパラメーターが迅速に増加した。GDHおよび毒素はどちらも、3〜4週間存在したままであったが、糞便ラクトフェリンは、迅速にベースラインに戻った。臨床症状がなく、そして患者が健康なままであったため、抗生物質は投与されなかった。
この評価において、C.ディフィシルGDH、毒素および糞便ラクトフェリン・レベルがベースライン(陰性)に戻ることによって、抗生物質療法に迅速に反応したことが観察された。より興味深いことに、GDHおよび毒素はどちらも、臨床症状を伴わずに存在し、そしてベースライン・ラクトフェリンによって決定されるように、腸炎症を伴わない。これらの結果は、どのC.ディフィシル疾患症例が、抗生物質でのさらなる治療を必要としない可能性があるかを決定するための、抗原および毒素測定と組み合わされた、糞便ラクトフェリンの役割を示す。さらに、本発明は、C.ディフィシル疾患をモニタリングする際の糞便ラクトフェリンの役割を提供する。臨床的評価とともに、C.ディフィシル疾患患者において、ラクトフェリンを用いて腸炎症の量を決定することによって、重度の疾患に関して患者を同定することは、治療を最適化し、そしてよりよい患者転帰を導くために、有用であることが証明されうる。
下痢および陽性糞便毒素(TcdAおよびTcdB)および/またはグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)を有する患者を、インフォームドコンセントを得て採用した。入院(T=0)から始めて追跡調査(T=F)まで、糞便標本を収集した。糞便標本中、GDH、毒素、およびラクトフェリン(LF:中央値μg/g)を、イムノアッセイによって測定した。エタノール濃縮を用いて、細菌培養およびカウント(中央値CFU#/g)を行い、そして単離体をリボタイプ決定した。総数18人の入院患者を採用し、そしてT=0からT=Fまで、21日間の中央値期間に渡って追跡した。中央値年齢は75歳であり、そして男性:女性比は、1:3.5であった。患者を3群に階層化した。(i)治療され、そして再発を示さなかった患者(N=9)。(ii)治療されて、症状の完全な回復を示したが、CDIを有した患者(N=5)、および(iii)最初は治療に反応したが、再発した患者(N=4)。
群(i)の患者は、T=0の、GDH、毒素に関する強い陽性、および104の胞子数から、T=Fのすべてのバイオマーカーに関する陰性へと変動した。この期間中に、LFは、406から4に低下した(表1a)。群(ii)の5人の患者のうち4人は、T=0では、GDH、毒素に関して陽性であり、そして104の胞子数を有した。T=Fでは、5人の患者のうち3人が、毒素陰性であり、3人の患者はGDH陽性のままであり、そしてすべての患者が胞子を有した(103)。これらの患者に関するLFは、症状の回復に関連して、85から2に低下した(表1b)。群(iii)に関しては、4人の患者すべてが症候性のままであり、そしてGDH、毒素に関して強い陽性のままであり、そして104の胞子数を有した。この群のLFレベルは、T=0およびT=Fの両方で同様であった(それぞれ、362および315)(表1c)。T=0で、総数5人(28%)の患者が027 CDIを有した。群(ii)において、5人の患者のうち3人が、保菌者として027に再感染した。群(iii)では、1人の患者が027に変換した。**027単離体のすべては、フルオロキノロン耐性であった。本発明者らの研究において、T=Fでは、50%の患者がCDIを持たず、28%は保菌者となり、そして22%は病気のままだった。GDH、毒素およびLFレベルはすべて、臨床的疾患の存在と相関した。C.ディフィシルは、複雑な感染であり続け、そして疾患の正確な診断は、生物に関するおよび炎症に関するバイオマーカーと組み合わせて用いられる病歴に頼る。
Claims (18)
- 糞便試料において、C.ディフィシルの量を測定する方法であって:C.ディフィシル疾患に感染した患者から糞便試料を得て;糞便試料を希釈して;糞便試料中のC.ディフィシルグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)の濃度を定量的に測定して、ここでC.ディフィシルGDHの濃度>1000ng/gは、GDHを高レベルで含有し、C.ディフィシルGDHの濃度<1000ng/gは、GDHを低レベルで含有する;糞便試料が低レベルのC.ディフィシルGDHを含有するとき、患者が潜在性の(subclinical)少量のC.ディフィシルを有する、保菌者状態を示す指標であって;そして糞便試料が高レベルのGDHを含有するとき、該患者が活性C.ディフィシル疾患を有することを示す指標である、前記方法。
- C.ディフィシル疾患を有する患者を同定するために、糞便試料中の毒素Aまたは毒素Bのレベルを決定することをさらに含む、請求項1の方法。
- 腸炎症を有する患者を同定するために、糞便試料中のラクトフェリン・レベルを決定することをさらに含む、請求項1の方法。
- 糞便試料中の1またはそれより多い他の抗原のレベルを決定する工程をさらに含み、ここで、1またはそれより多い他の抗原が定量的に測定される、請求項1の方法。
- 糞便試料と、C.ディフィシルGDHに対する固定ポリクローナルまたはモノクローナル抗体を接触させて、抗体結合試料を生成する工程をさらに含む、請求項1の方法。
- 抗体結合試料と、酵素連結ポリクローナルまたはモノクローナル抗体を、酵素連結ポリクローナルまたはモノクローナル抗体がC.ディフィシルGDHに結合してこれを捕捉し、そして酵素連結抗体結合試料を生成することを可能にするように、接触させる工程をさらに含む、請求項5の方法。
- 酵素連結抗体結合試料に、発色のための基質を添加して、読み取り可能酵素連結抗体結合試料を生成する工程をさらに含む、請求項6の方法。
- 波長を用いて、前記の読み取り可能酵素連結抗体結合試料の光学密度を決定する工程をさらに含み、ここで、該光学密度が、読み取り可能酵素連結抗体結合試料中のC.ディフィシルGDHのレベルに対応する、請求項7の方法。
- 前記読み取り可能酵素連結抗体結合試料の前記光学密度が陽性である場合、前記糞便試料が高レベルのC.ディフィシルGDHを含有する、請求項8の方法。
- C.ディフィシルの量に関して、C.ディフィシル疾患を有する患者をモニタリングする方法であって:患者がC.ディフィシルの治療を受けている第一の時点で、C.ディフィシル疾患を有する患者から、第一の糞便試料を得て;第一の糞便試料において、C.ディフィシルグルタミン酸デヒドロゲナーゼ(GDH)の濃度を決定して、第一のC.ディフィシルGDH濃度を得て、ここでC.ディフィシルGDHの濃度<1000ng/gはGDHを低濃度で含有して、保菌者状態が示され、C.ディフィシルGDHの濃度>1000ng/gはC.ディフィシルGDHを高濃度で含有して、活性C.ディフィシル疾患が示される;患者がC.ディフィシルの治療をまだ受けている、第一の時点よりも遅い、第二の時点で、同じ患者から、第二の糞便試料を得て;第二の糞便試料において、C.ディフィシルGDHの濃度を決定して、第二のC.ディフィシルGDH濃度を得て;そして前記の第一のC.ディフィシルGDH濃度を、前記の第二のC.ディフィシルGDH濃度に比較することによって、患者の医学的治療の有効性をモニタリングするために、患者がC.ディフィシルの量において増加または減少を有するかまたは変化がないかを決定することを含む、前記方法。
- 毒素およびラクトフェリンのレベルを同定する工程をさらに含む、請求項10の方法。
- 前記の第一および第二の糞便試料を希釈する工程をさらに含む、請求項10の方法。
- 前記の第一の糞便試料を、C.ディフィシルGDHに対する固定ポリクローナルまたはモノクローナル抗体と接触させて、第一の処理試料を生成し;前記の第一の処理試料を、酵素連結ポリクローナル抗体と接触させて、第一の酵素連結抗体結合試料を生成し;第一の基質を第一の酵素連結抗体結合試料に添加して、第一の読み取り可能試料を生成し;そして前記の第一の読み取り可能試料の光学密度を決定する工程をさらに含む、請求項10の方法。
- 前記の第二の糞便試料を、C.ディフィシルGDHに対する固定ポリクローナルまたはモノクローナル抗体と接触させて、第二の処理試料を生成し;前記の第二の処理試料を、酵素連結ポリクローナルまたはモノクローナル抗体と接触させて、第二の酵素連結抗体結合試料を生成し;第二の基質を第二の酵素連結抗体結合試料に添加して、第二の読み取り可能試料を生成し;そして前記の第二の読み取り可能試料の光学密度を決定する工程をさらに含む、請求項10の方法。
- 精製GDH標準曲線を生成し、そして標準曲線の直線部分を決定する工程をさらに含む、請求項10の方法。
- 測定された結果が、標準曲線の直線部分内である波長を用いて、光学密度を提供する、糞便C.ディフィシルGDHの濃度を示すまで、連続2〜10倍希釈によって、前記の第一および第二の糞便試料を希釈する工程をさらに含む、請求項15の方法。
- 1またはそれより多いアッセイ形式を利用して、糞便試料中のC.ディフィシルの量を決定する、請求項10の方法。
- 1またはそれより多いアッセイ形式に、ラテラルフローメンブレンに基づくイムノアッセイならびに分子DNAおよびRNA試験が含まれる、請求項10の方法。
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