KR20230166380A - 가와사키병 진단 및 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법 - Google Patents
가와사키병 진단 및 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230166380A KR20230166380A KR1020220066294A KR20220066294A KR20230166380A KR 20230166380 A KR20230166380 A KR 20230166380A KR 1020220066294 A KR1020220066294 A KR 1020220066294A KR 20220066294 A KR20220066294 A KR 20220066294A KR 20230166380 A KR20230166380 A KR 20230166380A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- kawasaki disease
- ape1
- ref
- refractory
- diagnosis
- Prior art date
Links
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 title claims abstract description 99
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- 238000003748 differential diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 title claims description 22
- 101100452003 Caenorhabditis elegans ape-1 gene Proteins 0.000 claims abstract description 56
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 38
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 39
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 5
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 claims description 5
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 claims description 3
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 claims description 3
- 238000001353 Chip-sequencing Methods 0.000 claims description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 claims description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 claims description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 claims description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 claims description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 claims description 2
- 230000000951 immunodiffusion Effects 0.000 claims description 2
- 238000000760 immunoelectrophoresis Methods 0.000 claims description 2
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 claims description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims description 2
- 102100020826 Autophagy-related protein 9B Human genes 0.000 claims 1
- 101000785053 Homo sapiens Autophagy-related protein 9B Proteins 0.000 claims 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 claims 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 24
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 14
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 14
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 11
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 102400001263 NT-proBNP Human genes 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 4
- 108010008064 pro-brain natriuretic peptide (1-76) Proteins 0.000 description 4
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 4
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- 102100031051 Cysteine and glycine-rich protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 101000806846 Homo sapiens DNA-(apurinic or apyrimidinic site) endonuclease Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108091006374 cAMP receptor proteins Proteins 0.000 description 2
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 102000050321 human APEX1 Human genes 0.000 description 2
- 238000009177 immunoglobulin therapy Methods 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 101710109420 DNA-(apurinic or apyrimidinic site) endonuclease Proteins 0.000 description 1
- 102100037373 DNA-(apurinic or apyrimidinic site) endonuclease Human genes 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 101710180995 Endonuclease 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 208000015220 Febrile disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000035211 Heart Murmurs Diseases 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 238000010220 Pearson correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061926 Purulence Diseases 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000020221 Short stature Diseases 0.000 description 1
- 206010051495 Strawberry tongue Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000012873 acute gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000016150 acute pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000023753 dehiscence Effects 0.000 description 1
- -1 deoxynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 238000012762 unpaired Student’s t-test Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/32—Cardiovascular disorders
- G01N2800/328—Vasculitis, i.e. inflammation of blood vessels
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
본 발명은 임상증상이 아닌 수치로서 가와사키병을 진단할 수 있도록 하며, 불응성 가와사키병과 비-불응성 가와사키병을 감별진단하여 조기에 적절한 치료를 받도록 하여 심각한 합병증을 유발하지 않고 안전하게 치료할 수 있도록 하는 가와사키병 진단 및 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 (A) 검사 대상자로부터 채취한 생체 시료 중 APE1/Ref-1의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (B) 상기 (A) 단계에서 측정된 APE1/Ref-1의 발현 수준과 정상군의 발현수준을 비교하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 임상증상이 아닌 수치로서 가와사키병을 진단할 수 있도록 하며, 불응성 가와사키병과 비-불응성 가와사키병을 감별진단하여 조기에 적절한 치료를 받도록 하여 심각한 합병증을 유발하지 않고 안전하게 치료할 수 있도록 하는 가와사키병 진단 및 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
가와사키병은 1967년 가와사키와 나오에에 의해 처음으로 보고된 6세 이하의 소아 또는 유아에게 발생하는 원인 불명의 급성 열성 질환이다. 한국에서는 1973년 가와사키병 환아를 최초로 보고한 이후, 꾸준히 발병이 증가하여 소아 1,000명당 2명이 조금 넘게 걸려 일본에 이어 세계 2번째의 유병률을 나타낸다. 전체 환아 중 5세 이하의 영유아가 86%를 차지하며, 특히 6개월에서 2세의 연령에서 가장 높은 발생 빈도를 보인다. 재발률은 3% 정도이다. 가와사키병 자체는 원인이 알려져 있지 않아 특별한 예방법이 없으며, 조기 진단을 통해 적절한 시기에 치료를 받는 것이 가장 중요하다.
가와사키병은 5일 이상 지속되는 발열과 함께 ① 화농이 없는 양측성 결막 충혈 ② 입술, 입안의 변화: 입술의 홍조 및 균열, 딸기 혀, 구강 발적 ③ 부정형 발진 ④ 급성기의 비화농성 경부 림프절 비대 ⑤ 급성기의 손발의 가벼운 부종과 홍조, 아급성기의 손발톱 주위의 막양 낙설 중 4가지 이상의 전형적인 임상 증상을 나타낸다. 초기(급성기) 환자의 표준적인 치료법으로는 면역글로불린 다량 요법과 고용량의 아스피린 치료가 행해지며, 관상동맥 합병증 외의 임상증상은 대체로 완전히 회복된다. 그러나 관상동맥 합병증이 발생하면 완전히 회복되기 힘들며, 사망률도 0.01%에 달한다. 따라서 발병 10일 이내에 급성기 치료가 시행되는 것이 이상적이다.
한편, 열과 함께 전술한 임상증상 중 1~2가지의 임상증상만이 나타나는 불완전 가와사키병이 특히 6개월 미만 영아에게서 점차 증가하고 있다. 발병 10일 이내에 정맥 면역글로불린 및 경구 아스피린을 투여하지 않은 환아에게서는 관상동맥 합병증이 쉽게 발생할 수 있다. 2012년~2014년에 행해진 전국 역학조사에 의하면, 불완전 가와사키병은 32.8%에서, 관상동맥 합병증은 12.5%에서 각각 발생하였다. 늦은 진단과 치료가 관상동맥 합병증을 유발할 수 있다는 점을 고려하면, 관상동맥 합병증은 주로 불완전 가와사키병에서 발생한 것으로 추정할 수 있다. 따라서 임상증상에만 의존하지 않고 정확한 지표로 가와사키병을 조기에 진단할 수 있는 방법이 요구된다.
정맥용 면역글로불린이 가와사키병의 치료와 관상동맥 병변의 예방에 효과적인 것으로 알려져 있음에도 불구하고, 정맥용 면역글로불린 치료를 받은 환아의 10~15%에서 관상동맥 병변이 보고되었다. 또한 고용량 일회 정맥 면역글로불린 치료법이 표준 치료법으로 사용되고 있으나, 약 10% 정도의 환아는 표준 치료에 반응하지 않아 추가 면역글로불린 투여나 스테로이드 치료를 필요로 한다. 이렇게 표준 면역 글로불린 치료에 반응하지 않는 병을 불응성 가와사키병(Refractory Kawasaki Disease)이라 한다. 불응성 가와사키병의 경우에는 다수의 임상증상을 나타내는 완전 가와사키병으로 조기 진단된다고 하더라도, 치료제에 반응하지 않아 조기 치료가 되지 않음에 따라 관상동맥 합병증의 위험성이 증가한다. 따라서 불완전 가와사키병의 진단과 더불어 불응성 가와사키병을 조기에 감별할 수 있는 방법이 필요하다.
한지환, 가와사키병의 최신 지견, Pediatr Emerg Med J 2018;5(1):1-4
본 발명은 정량적인 마커에 의해 객관적인 수치로서 가와사키병을 진단할 수 있어 임상증상의 발현 여부에 영향을 받지 않는 가와사키병의 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 가와사키병 중에서도 면역글로불린 치료에 반응하지 않는 불응성 가와사키병을 조기에 진단할 수 있는 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 가와사키병의 진단을 위한 조성물과 키트를 제공하는 것이다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 (A) 검사 대상자로부터 채취한 생체 시료 중 APE1/Ref-1의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (B) 상기 (A) 단계에서 측정된 APE1/Ref-1의 발현 수준과 정상군의 발현수준을 비교하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세하게 설명한다. 다만 발명을 설명함에 있어서 발명과 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 발명의 요지를 오히려 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에 그 상세한 설명을 생략하기로 한다.
본 발명은 가와사키병의 진단을 위해 APE1/Ref-1(apurinic/apyrimidinic endonuclease1/redox factor-1)을 바이오마커로 사용할 수 있다는 것에 기반한 것이다. "바이오마커"는 정상이나 병적인 상태를 구분할 수 있거나, 치료반응을 예측할 수 있고 객관적으로 측정이 가능한 표지자를 의미한다. APE1/Ref-1은 가와사키병 환아군에서 정상 대조군에 비해 유의하게 높은 발현을 나타내었다. 따라서 APE1/Ref-1을 바이오마커로 하여 가와사키병을 진단할 수 있다. 실험 대상의 크기가 증가하면 보다 정확한 컷오프 설정이 가능해짐에 따라 민감도와 특이도 역시 더 증가할 수 있을 것으로 기대된다. 특히, APE1/Ref-1은 혈액검사에서 가와사키병 군과 정상군간에 유의한 차이를 나타내었던 헤모글로빈, CRP, 알부민 등 다른 혈액지표와 상관관계를 나타내지 않아 독립적인 지표로서, 다른 혈액지표들과 함께 가와사키병의 진단에 사용되는 경우 더 정확한 진단이 가능함을 시사하였다.
본 발명에서 APE1/Ref-1의 농도는 APE1/Ref-1 단백질 또는 APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준에 의해 측정될 수 있으며, 단백질 또는 유전자의 발현 수준을 측정하기 위하여 당업계에서 사용되는 어떤 방법을 사용하여도 무방하다. 예를 들면, 상기 APE1/Ref-1 단백질의 발현 수준은 웨스턴블랏, 엘라이자(Enzyme linked immunosorbent assay, ELISA), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay) 및 유세포분석(Flow cytometry) 등의 방법을 이용하여 측정할 수 있으며, 이에 한정되는 것이 아님은 당연하다. APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자의 분석을 위해서는 종래기술에 의해 알려진 APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자를 특이적으로 증폭시키는 프라이머나 상기 유전자에 특이적으로 결합하는 프로브를 사용할 수 있다. 유전자의 증폭을 위해서 종래 알려진 서열 이외에도 새로운 서열의 프라이머나 프로브를 디자인하는 것은 당업자에게 용이할 것이다. 유전자의 발현 수준은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR, 실시간 RT-PCR, RNase 보호 분석법, 노던 블랏팅, ChIP-Seq, ChIP-qPCR, ATAC-Seq, DNase-seq, FAIRE-seq 및 luciferase assay 등의 방법으로 측정할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 생물학적 시료는 전혈, 혈청, 혈장, 활액을 포함한 체액, 소변, 세포, 세포 파쇄물 또는 세포 배양의 상등액일 수 있다. 하기 실시예에서는 혈청을 시료로 사용한 데이터만을 제시하였으나, 다른 시료 역시 감별 진단에 사용할 수 있음은 당연하다.
특히 본 발명은 불응성 가와사키병의 감별 진단에 관한 것이다. "감별 진단"이라 함은 유사한 증상이 있는 질병으로부터 특정 질병을 확인하는 것으로, APE1/Ref-1은 비-불응성 가와사키병과 비교하여 불응성 가와사키병에서 APE1/Ref-1의 발현이 유의적으로 높아 불응성 가와사키병을 감별하는 데 사용될 수 있다. 구체적으로 본 발명은 (A) 검사 대상자로부터 채취한 생체 시료 중 APE1/Ref-1의 발현 수준을 측정하는 단계; 및 (B) 상기 (A) 단계에서 측정된 APE1/Ref-1의 발현 수준과 비-불응성 가와사키병 환자군의 발현 수준을 비교하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 가와사키병 환자 중 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공한다. APE1/Ref-1의 발현 수준 측정에 대해서는 가와사키병 진단을 위한 정보 제공과 동일한 방법이 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 APE1/Ref-1 단백질 또는 APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 가와사키병의 진단용 조성물을 제공한다. 예를 들어 상기 APE1/Ref-1 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적인 항체, 펩타이드 또는 뉴클레오티드를 포함할 수 있으며, 상기 APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머쌍 또는 프로브를 포함할 수 있다. 또한 전술한 바와 같이 상기 가와사키병의 진단은 불응성 가와사키병과 비-불응성 가와사키병의 감별 진단일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 APE1/Ref-1 단백질 또는 APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 조성물을 포함하여 구성되는 가와사키병의 진단용 키트에 관한 것이다. 상기 진단은 정상군에 대한 가와사키병의 진단일 수도 있으며, 또는 불응성 가와사키병과 비-불응성 가와사키병과의 감별 진단일 수도 있다. 본 발명의 키트에는 APE1/Ref-1의 발현 수준을 측정하기 위한 제제를 포함하는 조성물 이외에도 분석 방법에 적합한 한 종류 이상의 다른 구성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트가 RT-PCR 키트라면, APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자에 특이적인 프라이머쌍 이외에도 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드, Taq-폴리머라제, 역전사효소, DNase, RNase 억제제, 멸균수, 테스트 튜브 등을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 추가의 구성성분은 당업자라면 발현 수준을 측정하는 방법에 따라 적절하게 선택할 수 있을 것이다.
이상과 같이 본 발명은 APE1/Ref-1을 바이오마커로 하여 정량적인 수치로 가와사키병의 여부를 제공하므로, 임상경험과 숙련도, 주관적 판단에 의해 판정이 영향을 받지 않으며, 특징적인 임상 양상 중 일부만을 나타내어 진단이 어려운 불응성 가와사키병도 조기 진단이 용이하다.
이에 더하여 가와사키병 중에서도 표준치료 방법인 면역글로불린 치료에 반응하지 않는 불응성 가와사키병을 감별할 수 있어 조기에 적절한 치료를 받을 수 있게 함으로써 관상동맥 합병증과 같은 심각한 합병증을 예방하여 효과적으로 치료할 수 있다.
도 1은 가와사키병 환아에게서 APE1/Ref-1의 발현이 증가함을 보여주는 그래프.
도 2는 가와사키병 진단에 대한 ROC 곡선.
도 3은 불응성 가와사키병 환아에게서 다른 질병군에 비해 APE1/Ref-1의 발현이 증가함을 보여주는 그래프.
도 4는 불응성 가와사키병 감별 진단에 대한 ROC 곡선.
도 2는 가와사키병 진단에 대한 ROC 곡선.
도 3은 불응성 가와사키병 환아에게서 다른 질병군에 비해 APE1/Ref-1의 발현이 증가함을 보여주는 그래프.
도 4는 불응성 가와사키병 감별 진단에 대한 ROC 곡선.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
[실시예]
실험군의 구성
2020년 1월부터 2021년 2월까지 충남대학교병원 소아과에 방문한 환자를 가와사키 질환군(KD군), 발열군, 건강한 대조군으로 나누어 분석하였다. 연구는 충남대학교 병원기관 검토 위원회의 승인을 받았으며, 환자의 부모/법적 보호자가 동의서에 서명하였다. KD군은 가와사키병 환아의 입원 및 치료를 기준으로 분류하였으며, 발열군은 발열로 입원한 경우, 정상군은 소아과 외래에서 단순 심잡음 또는 저신장으로 내원한 건강한 환자로 하였다. 등록된 모든 참가자는 1개월 이상 8세 이하였다. 신생아, 집중 치료가 필요한 중증 감염 또는 선천성 심장 질환을 동반한 악성 상태의 환아는 대상에서 제외하였다. 가와사키병 환자는 2017년 미국 심장학회에서 제정한 KD 진단기준을 충족하였다.
각 실험군의 기본 특성을 하기 표 1에 기재하였다. 표 1에서 확인할 수 있듯이, 대조군의 연령은 KD군이나 발열군의 참가자 수에 비해 유의하게 높았다. 성별 분포나 체중에는 유의적인 차이가 발견되지 않았으며, 세 그룹 중 KD군의 발열 지속시간이 발열군보다 길었다.
각 실험군의 치료 및 데이터 수집
가와사키병의 진단 시 연령, 성별, 체중, 발열 지속기간, 완전 가와사키병 유무, 혈액검사 소견, 면역글로불린에 대한 반응성, Kobayashi 점수, Egami 점수, Sano 점수 및 심장초음파 결과를 조사하였다.
혈액검사 시 혈청 중 APE1/Ref-1 단백질의 수준을 함께 분석하였다. 분석을 위하여 모든 실험군의 혈액시료는 채취하여 진공관에 수집하였다. 혈장을 3000×g rpm에서 10분 동안 원심분리하여 무세포 샘플을 얻었다. APE1/Ref-1 수준은 제조사의 지침에 따라 APE1/Ref-1 샌드위치 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA) 키트(MediRedox, 대전, 한국)를 사용하여 결정하였다. 혈장 내에 분비된 APE1/Ref-1 수준(ng/mL)은 재조합 인간 APE1/Ref-1 단백질(MediRedox)을 사용하여 생성된 표준 곡선에 대해 계산하였다.
모든 가와사키병 환자에 대해 진단 시, 2주째 및 2개월째에 심장초음파검사를 실시하였으며, 급성기 관상동맥 병변은 입원 2주 후 시행한 심장초음파 소견에 근거하여 결정하였다. 가와사키병 환자에게는 2g/kg의 정맥 면역글로불린(IVIG)을 단회 주입하였으며, 중간 용량의 아스피린(50mg/kg/일)으로 치료하였다. 정맥 면역글로불린 주입 후 최소 36시간 후에 열이 지속되면 면역글로불린을 재투여하였다. 면역글로불린 재투여에도 반응이 없는 경우에는 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) pulse 30mg/kg과 인플리시맙(infliximab)을 순차적으로 투여하였다. 초기 아스피린 투여 3일 후, 용량을 3~5mg/kg/일로 감량하였다.
발열 그룹 참가자는 연령, 성별, 체중, 발열 지속 시간 및 혈액 검사 결과를 조사하였다. 발열군 중 일부 환자는 라이노바이러스, 아데노바이러스, 급성 인두염, 급성 중이염, 급성 위장염, 급성 기관지염 또는 폐렴과 같은 바이러스 감염으로 진단되었다. 진단에 따라 지지적 치료와 항생제 치료를 실시하였다.
표 2는 각 실험군에서의 혈액검사 지표들에 대한 분석 결과를 보여준다. 모든 통계 분석에는 SPSS 통계 패키지 버전 21.0(IBM Corp., Armonk, NY, USA)을 사용하였다. 데이터는 정규분포 데이터에 대한 평균 ± 표준 편차(SD), 숫자(%) 또는 평균값 ± 표준 편차로 표시하였다. 연속 변수의 비교에는 독립 t-검정을 사용하였으며, 범주형 변수의 비교에는 카이-제곱 검정을 사용하였다. 두 그룹간의 변수는 unpaired Student's t-test를 사용하여 비교하였으며, 세 그룹은 일방향 ANOVA를 사용하여 비교하였다. APE1/Ref-1 수준과 다른 데이터와의 상관관계는 Pearson's 상관분석을 사용하여 분석하였다. 통계적 유의성은 p < 0.05를 기준으로 하였다.
APE1/Ref-1를 바이오마커로 이용한 가와사키병의 진단
표 2로부터 혈소판(platelet) 수, 총 단백질, 빌리루빈, BUN 및 크레아틴 수준은 세 그룹간 유의한 차이를 나타내지 않았다. 백혈구 수 및 분절 호중구의 비율은 대조군에 비해 KD군과 발열군에서 유의하게 높았다. CRP 수치는 발열군에 비해 KD군에서 유의적으로 높았다. 헤모글로빈(Hb) 수치와 알부민 수치 및 나트륨은 세 그룹간 유의한 차이를 나타내었으며, KD군에서 가장 낮은 값을 나타내었다. AST 수치와 ALT 수치 역시 세 그룹간 유의한 차이를 나타내었으나, KD군에서 가장 높은 값을 나타내었다. NT-proBNP(pg/mL) 수치는 KD군에서만 측정되었으며, 다른 실험군에서는 관련 데이터를 얻을 수 없었다. 그러나 통상 2~6세의 건강한 어린이들에게서 NT-proBNP(pg/mL)의 중간값이 70 pg/mL(5~391 pg/mL)인 것이 보고된 것을 참조하면, KD군에서 유의적으로 높은 수치를 나타냄을 확인할 수 있다.
APE1/Ref-1 수준은 대조군이나 발열군에 비해 KD군에서 약 1.5배의 높은 값을 나타내었다. 도 1은 세 그룹에서 APE1/Ref-1 수준을 도시한 것이다. KD군은 발열군이나 대조군 모두와 유의적인 수준 차이를 나타내었으나, 발열군과 대조군 간에는 유의적인 차이를 나타내지 않았다.
도 2는 KD군과 발열군 및 대조군간의 ROC(receiver operating characteristic) 곡선을 도시한 것으로, 곡선 아래의 면적(AUC)은 0.682였으며, 가와사키병 진단을 위한 컷오프 수준이 0.542 ng/mL일 때 민감도는 60.6%, 특이도는 62.5%였다. 정상군에 대해서는 오프 수준이 0.542 ng/mL일 때 AUC는 0.734이었으며, 민감도는 68.4%, 특이도는 68.7%였다.
APE1/Ref-1 수준과 발열기간 또는 헤모글로빈, CRP, NT-proBNP, 알부민, 알라닌-아미노트랜스퍼라제, 빌리루빈, 나트륨 및 NT-proBNP 등의 혈액 지표와는 상관성을 나타내지 않았다.
가와사키병 특성에 따른 APE1/Ref-1의 발현
KD군 환아 32명 중 완전 가와사키병은 13명으로 46%를 차지하였으나, 완전 가와사키병 환아와 불완전 가와사키병 환아 간 APE1/Ref-1 수준의 차이는 관측되지 않았다. 4명의 가와사키병 환아(12.5%)에게서 관상동맥 장애가 있었으며, 이 중 3명은 진단 시 관상동맥 장애가 함께 진단되었다. 관상동맥 장애를 갖는 1명의 환아는 2주차 심장초음파검사에서 진단되었다. 관상동맥 장애의 유무에 따른 APE1/Ref-1 수준에는 유의한 차이가 없었다. KD군에서 면역글로불린에 대한 반응성에 대한 예측값인 Kovayashi 점수, Egami 점수, Sano 점수는 각각 2.4 ± 2.0, 1.8 ± 1.3, and 0.8 ± 0.8 (평균 ± 표준편차)이었다. 각 점수가 높은 그룹과 낮은 그룹으로 나누어 APE1/Ref-1 수준을 추가로 분석하였으나, 하위 그룹간 차이는 없었다. 면역글로불린 치료에 반응하지 않는 불응성 가와사키병은 KD군 32명의 환아 중 9명이 해당되었다(28.1%) 불응성 가와사키병 환자 모두는 메틸프레드니솔론 치료를 받았으며, 인플리시맙은 투여받지 않았다.
도 3은 각 실험군에서의 APE1/Ref-1 수준을 나타낸 것이다. 도 3에서 불응성 가와사키병 환아의 평균 APE1/Ref-1 수준은 0.803 ± 0.111 ng/mL로 발열군의 0.459 ± 0.290 ng/mL(p=0.011) 이나 비-불응성 가와사키병의 0.596 ± 0.044 ng/mL(p=0.046)에 비해 유의적으로 높은 것을 확인할 수 있다. 반면 비-불응성 가와사키병은 발열군과 APE1/Ref-1의 수준에 유의한 차이를 나타내지 않았다.
도 4는 불응성 KD군과 발열군 및 비-불응성 KD군간의 ROC(receiver operating characteristic) 곡선을 도시한 것이다. 가와사키병 진단을 위한 발열군으로부터 가와사키군을 감별하는 곡선 아래의 면적은 0.734였으며, 불응성 KD군과 비-불응성 KD군을 구분하는 곡선 아래의 면적은 0.725를 나타내었다.
이는 APE1/Ref-1가 불응성 가와사키병의 진단에 새로운 바이오마커로 유용하게 사용될 수 있음을 시사한다.
Claims (12)
- (A) 검사 대상자로부터 채취한 생체 시료 중 APE1/Ref-1의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(B) 상기 (A) 단계에서 측정된 APE1/Ref-1의 발현 수준과 정상군의 발현수준을 비교하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
APE1/Ref-1의 발현 수준은 APE1/Ref-1 단백질 또는 APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 2에 있어서,
단백질 발현 수준의 측정은 웨스턴 블랏, 엘라이자, 방사선면역분석, 방사면역확산법, 오우크테로니 면역 확산법, 로케트 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법, 보체 고정 분석법 및 유세포분석으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상에 의해 이루어지는 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 2에 있어서,
상기 유전자 발현 수준의 측정은 RT-PCR, 경쟁적 RT-PCR, 실시간 RT-PCR, RNase 보호 분석법, 노던 블랏팅, ChIP-Seq, ChIP-qPCR, ATAC-Seq, DNase-seq, FAIRE-seq 및 luciferase assay로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생체시료는 혈액 시료인 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단을 위한 정보 제공 방법.
- (A) 검사 대상자로부터 채취한 생체 시료 중 APE1/Ref-1의 발현 수준을 측정하는 단계; 및
(B) 상기 (A) 단계에서 측정된 APE1/Ref-1의 발현 수준과 비-불응성 가와사키병 환자군의 발현수준을 비교하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 가와사키병 환자 중 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법.
- APE1/Ref-1 단백질 또는 APE1/Ref-1 단백질을 암호화하는 유전자의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 가와사키병의 진단용 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
단백질의 발현 수준을 측정하는 제제는 상기 단백질에 특이적인 항체, 펩타이드 또는 뉴클레오티드를 포함하는 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단용 조성물.
- 청구항 7에 있어서,
상기 유전자의 발현 수준을 측정하는 제제는 ATG9B 단백질을 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머쌍 또는 프로브를 포함하는 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단용 조성물.
- 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서,
상기 진단은 불응성 가와사키병과 비-불응성 가와사키병과의 감별 진단인 것을 특징으로 하는 가와사키병의 진단용 조성물.
- 청구항 7 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 의한 가와사키병의 진단용 조성물을 포함하는 가와사키병의 진단용 키트.
- 청구항 11에 있어서,
상기 진단은 불응성 가와사키병과 비-불응성 가와사키병과의 감별 진단인 것을 특징으로 하는 불응성 가와사키병의 진단용 키트.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220066294A KR20230166380A (ko) | 2022-05-30 | 2022-05-30 | 가와사키병 진단 및 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220066294A KR20230166380A (ko) | 2022-05-30 | 2022-05-30 | 가와사키병 진단 및 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230166380A true KR20230166380A (ko) | 2023-12-07 |
Family
ID=89163561
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020220066294A KR20230166380A (ko) | 2022-05-30 | 2022-05-30 | 가와사키병 진단 및 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230166380A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102119972B1 (ko) | 2017-11-21 | 2020-06-08 | 가오슝 창 궁 메모리얼 하스피털 | 가와사키병을 검출하는 방법 및 키트 그리고 가와사키병을 치료하는 방법 |
-
2022
- 2022-05-30 KR KR1020220066294A patent/KR20230166380A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102119972B1 (ko) | 2017-11-21 | 2020-06-08 | 가오슝 창 궁 메모리얼 하스피털 | 가와사키병을 검출하는 방법 및 키트 그리고 가와사키병을 치료하는 방법 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 한지환, 가와사키병의 최신 지견, Pediatr Emerg Med J 2018;5(1):1-4 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5650985B2 (ja) | カルグラヌリンｃを用いた炎症性疾患の診断方法 | |
| JP6077524B2 (ja) | クロストリジウム・ディフィシル疾患を有する患者において疾患の重症度を決定するための、および感染を監視するためのバイオマーカーとしての糞便中のラクトフェリン | |
| US20150355180A1 (en) | Differential Expression of Novel Protein Markers for the Diagnosis and Treatment of Eosinophilic Esophagitis | |
| Gattas et al. | Procalcitonin as a diagnostic test for sepsis: health technology assessment in the ICU | |
| US20130316337A1 (en) | Methods of Diagnosing and Treating an Inflammatory Response | |
| Vacca Smith et al. | Salivary glucosyltransferase B as a possible marker for caries activity | |
| KR101771697B1 (ko) | 트립토파닐 티알엔에이 합성효소를 이용한 감염 질환 또는 감염 합병증의 진단용 조성물과 진단 마커 검출 방법 | |
| Wienke et al. | Endothelial and inflammation biomarker profiles at diagnosis reflecting clinical heterogeneity and serving as a prognostic tool for treatment response in two independent cohorts of patients with juvenile dermatomyositis | |
| ES2911270T3 (es) | Composición para diagnosticar enfermedades infecciosas o complicaciones infecciosas mediante el uso de triptofanil-arnt sintetasa y método para detectar el marcador de diagnóstico | |
| KR20140108718A (ko) | 가와사키 질환용 바이오마커 | |
| Sampson et al. | Effects of cysteinyl leukotrienes and leukotriene receptor antagonists on markers of inflammation | |
| JP2015515634A (ja) | バイオマーカーとしてのクロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）・デヒドロゲナーゼおよび毒素 | |
| KR20230166380A (ko) | 가와사키병 진단 및 불응성 가와사키병의 감별 진단을 위한 정보 제공 방법 | |
| Jójárt et al. | Plasminogen activator inhibitor 1 is a novel faecal biomarker for monitoring disease activity and therapeutic response in inflammatory bowel diseases | |
| US20220389074A1 (en) | Compositions and uses thereof for treating, prognosing and diagnosing pulmonary hypertension | |
| Luck et al. | In vitro release of eosinophil cationic protein from peripheral eosinophils reflects disease activity in childhood Crohn disease and ulcerative colitis | |
| WO2019208542A1 (ja) | スティル病と敗血症との鑑別用バイオマーカー | |
| Crain et al. | What cardiologists do need to know about procalcitonin | |
| JP5339227B2 (ja) | アクロレイン、インターロイキン−６及びｃｒｐの含有量、ポリアミンオキシダーゼ活性又はポリアミンオキシダーゼの蛋白質量、並びに、被験者の年齢を指標とした脳卒中・無症候性脳梗塞の検出方法 | |
| KR102585402B1 (ko) | 류마티스 관절염의 진단 또는 관해 평가를 위한 정보 제공 방법 | |
| KR102494928B1 (ko) | Mrgprx2를 이용한 즉시형 과민 반응 환자를 판별하는 방법 | |
| Sagawa et al. | Faecal lactoferrin is a useful biomarker for mucosal healing in patients with ulcerative colitis during granulocyte and monocyte adsorptive apheresis therapy | |
| Pinate et al. | C-reactive protein and total serum bilirubin as a predictor of perforated appendicitis: a cross sectional study | |
| Nishigaki et al. | Increased serum level of vascular endothelial growth factor in Mycobacterium avium complex infection | |
| Jha | A Cross-Sectional Study on Oral Findings and Salivary Lactoferrin in Crohn’s Disease |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal |