KR101909999B1 - 신규 류코노스톡 메센테로이데스 균주 및 이를 이용한 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
신규 류코노스톡 메센테로이데스 균주 및 이를 이용한 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 우수한 β-글리코시다제 활성을 가지는 신규 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P); 및 이를 이용한 암 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규 류코노스톡 메센테로이데스 균주 및 이를 이용한 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 현대의학의 발달에도 불구하고 아직도 난치병으로 남아 있으며 서구화된 식생활 및 스트레스, 환경오염 등으로 여전히 높은 사망률을 보이고 있다. 즉, 전체 질병으로 인한 사망자 중 암으로 인한 사망자는 전체 사망자의 24.4%로 사망원인 1위를 차지하고 있다. 이는 하루 평균 162명으로 지난 10년 전과 비교하면 18.3%나 증가되었다. 사람의 경우 암 발생의 80~90%는 환경 인자에 기인하며 이외에 20~40%가 식이 요인으로 나타났다.
그 원인의 하나로 지질 과산화물과 발암과 전이와의 관련성이 보고되었을 뿐 아니라 식이지방에 의해 증가되는 지질과산화물은 세포손상을 유도하고 발암을 촉진한다는 연구가 보고되었다. 즉, 지질과산화물과 산소의 환원과정에서 생성될 수 있는 O2-, H2O2, OH 등이 막인지질의 불포화지방산을 공격하여 막의 고유성을 손상시키고, 단백질과 핵산을 공격하여 암의 개시 및 촉진을 유도한다. 이에 대하여 몇몇 효소와 항산화제인 비타민 E, C 및 A와 몇 가지 phytochemical들이 유리라디칼 손상으로부터 세포를 보호해 준다. 이외에도 일상적으로 섭취하는 식품 중에는 암의 진행과정을 억제할 수 있는 여러 물질이 존재한다.
암의 예방 또는 치료 효과를 갖는 신소재 연구가 현재까지 활발히 진행되고 있으나 화학적 요법은 부작용 등으로 인해 소비자가 꺼리는 경향이 있으며 최근에는 천연물 유래 항암 효과를 갖는 연구가 활발히 진행되고 있다.
한편, 인삼은 예로부터 약용작물로써 우리나라뿐만 아니라 중국, 일본 등 아시아에서 널리 사용되어 왔다. 인삼은 주로 항암효과, 면역력강화, 혈압강하 등의 기능성 나타내며 대표적인 유효 물질은 진세노사이드(ginsenoside)라 불리며 배당체의 일종이다. 진세노사이드 중 Rg3는 대식세포의 NO 분비능 및 lymphocyte 의 분열능을 조절할 수 있다고 알려져 있다. 또한 중국에서는 Rg3가 신약으로서 임상적으로 사용이 되었는데 폐암, 간암, 유방암 등 암세포의 전이 억제제로 효능이 입증되었다.
생물전환(bioconversion)이란 여러 가지 효소를 이용 유효물질의 구조를 변환시킴으로써 생리적 기능성을 강화하거나 용해도(solubility) 또는 극성(polarity) 등 물리적 성질을 변화시키는 것을 말하며 주로 미생물 배양 중에 일어나거나 효소를 따로 분리 정제하여 행하여 진다. 최근에는 발효를 이용해서 인삼의 진세노사이드 함량을 증가시켜 기능성을 높이는 연구가 진행되고 있다. 여기서 발효에 사용되는 균주로는 발효식품으로부터 분리한 아스퍼질러스, 바실러스, 유산균이 주로 이용되고 있다.
관련 선행기술로는 발효 인삼추출물의 제조방법 및 이를 함유하는 조성물(국내특허공개번호: 10-2011-0123311)이 있다. 이 기술은 인삼을 열수 추출하여 락토바실러스 퍼멘텀, 아스페르길루스 니가, 트리코더마 리세이로 3차 배양한 후 고압유화 처리하여 진세노사이드 함량 분석을 하였다. 그러나, 이러한 선행기술은 열수추출로 인해 인삼의 수용성 성분만 발효하였으며, 세 가지 균주로 3차 발효 후 고압 처리하여 발효물을 만들기까지 공정이 장시간 소용된다는 단점이 있을 뿐만 아니라 이러한 발효물이 어떠한 기능성을 가지고 있는가에 대한 언급은 없었다.
본 발명은 우수한 β-글루코시다제 활성을 가지는 신규 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P) 등을 제공하고자 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 우수한 β-글리코시다제 활성을 가지는 신규 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P)를 제공한다.
상기 균주(KCCM 12010P)는 인삼 추출물의 발효에 사용되는 것일 수 있다.
상기 발효는 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg3, Rh2 또는 Rg2의 함량을 증진시키기 위한 것일 수 있다.
본 발명의 일 구현예로, 발효된 인삼 추출물을 포함하고, 상기 발효는 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P)에 의한 것인, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 발효는 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg3, Rh2 또는 Rg2의 함량을 증진시키기 위한 것일 수 있다.
상기 발효는 24시간 내지 72시간 동안 수행될 수 있다.
상기 발효된 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb2, Rb1, Rb3, Rd, Rg3, Rh2 및 compound K로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 프로토파낙사다이올계 진세노사이드 및 Rg2를 포함하는 프로토파낙사트리올계 진세노사이드의 중량비는 5:1 내지 10:1일 수 있다.
상기 발효된 인삼 추출물은 β-카로텐 산화 억제능 또는 과산화 억제능을 가질 수 있다.
상기 암은 간암, 대장암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 발효된 인삼 추출물을 포함하고, 상기 발효는 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P)에 의한 것인, 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(수탁번호 KCCM 12010P)를 이용하여 인삼 추출물을 발효시킨 경우, 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb2, F2 또는 Re를 각각 진세노사이드 Rg3, Rh2 또는 Rg2로 생물전환시킬 수 있는바, 항산화 효과 및 항암 효과(특히, 간암, 대장암, 자궁경부암)가 우수한 이점을 가진다.
도 1은 신규 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(수탁번호 KCCM 12010P)의 계통도를 보여주는 그림이다.
도 2는 신규 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(수탁번호 KCCM 12010P)를 이용한 진세노사이드의 생물전환의 예시(진세노사이드 Rb2 → 진세노사이드 Rg3)를 보여주는 그림이다.
도 3은 실시예 2에 따른 발효된 인삼 추출물의 생균수 및 pH를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른 발효된 인삼 추출물의 항산화 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 구현예에 따른 발효된 인삼 추출물의 항암 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 신규 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(수탁번호 KCCM 12010P)를 이용한 진세노사이드의 생물전환의 예시(진세노사이드 Rb2 → 진세노사이드 Rg3)를 보여주는 그림이다.
도 3은 실시예 2에 따른 발효된 인삼 추출물의 생균수 및 pH를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른 발효된 인삼 추출물의 항산화 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일 구현예에 따른 발효된 인삼 추출물의 항암 효과를 보여주는 그래프이다.
본 발명자들은 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주 중에서도, 우수한 β-글루코시다제 활성을 가지는 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P)를 분리 및 동정하고, 이를 이용하여 인삼 추출물을 발효시킨 경우, 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg3, Rh2 또는 Rg2의 함량을 증진시킴을 확인하였고, β-카로텐 산화 억제능 및 과산화 억제능이 우수함을 확인하였으며, 또한, 암 세포(간암 세포, 대장암 세포 및 자궁경부암 세포)에 대한 세포 생존율이 저하됨을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 우수한 β-글루코시다제 활성을 가지는 신규 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P)을 제공한다.
상기 균주(KCCM 12010P)는 신규 균주로서, 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주의 아종으로 볼 수 있다. 상기 균주(KCCM 12010P)의 계통도는 도 1에 도시한 바와 같다.
류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주는 그램 양성 구균으로 통성 혐기성이다. 이 균주는 대표적인 김치 유산균으로서 특히 김치 발효 초기에 우세하게 자라며 항균물질인 박테리오신을 만들어 냄으로써 김치의 보존성을 높이기도 한다. 이 균주는 발효 중 헤테로 발효를 하여 젖산뿐만 아닌 여러 가지 유기산 및 에탄올도 다소 생산하여 김치 맛에서도 매우 중요한 역할을 한다. 또한, 단당류를 난분해성 덱스트린이라는 고분자 탄수화물로 만들면서 식이섬유로 응용할 수 있다. 특히, 이 균주는 β-글루코시다제라는 탄수화물 가수분해 효소를 분비하는 것으로 알려져 식물에 배당체로 존재하는 생리활성 물질의 발효를 통한 생물전환에 응용할 수 있다.
상기 균주(KCCM 12010P)는 다양한 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 중에서도 특히 우수한 β-글루코시다제 활성을 가지는 것을 특징으로 한다. 상기 β-글루코시다제는 글루코스 결합을 분해할 수 있는 효소로서, 생물전환에 관여하는 효소이다. 따라서, 상기 균주(KCCM 12010P)는 인삼 추출물의 발효에 사용될 수 있고, 상기 발효는 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb1, Rb3, Rd, Rg3, Rh2 또는 compound K와 같은 프로토파낙사트리올계 진세노사이드의 함량을 증진시키거나, 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg2와 같은 프로토파낙사다이올계 진세노사이드의 함량을 증진시키기 위한 것일 수 있다. 이로써, 항산화 효과 및 항암 효과(특히, 간암, 대장암, 자궁경부암)를 극대화시킬 수 있다. 구체적으로, 상기 발효는 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg3, Rh2 또는 Rg2의 함량을 증진시키기 위한 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg3, Rh2 또는 Rg2는 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb2, F2 또는 Re에 존재하는 글루코스 결합을 분해하여 생물전환시킨 결과로 볼 수 있다.
또한, 본 발명은 발효된 인삼 추출물을 포함하고, 상기 발효는 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P)에 의한 것인, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
먼저, 상기 균주(KCCM 12010P)에 대해서는 전술한 바와 같다. 또한, 상기 균주(KCCM 12010P)는 생균체, 사균체 또는 배양여액인 것일 수 있다.
상기 발효된 인삼 추출물은 인삼 추출물을 상기 균주(KCCM 12010P)에 의해 발효시킨 것을 특징으로 한다.
상기 인삼 추출물은 인삼의 열매, 뿌리, 줄기 또는 잎을 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출한 것일 수 있다.
구체적으로, 상기 추출은 건조된 인삼을 세절한 후 물, 알코올 또는 이의 혼합물을 인삼 부피의 2배 내지 20배를 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고, 3배 내지 10배를 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 추출온도는 30℃ 내지 100℃인 것이 바람직하며, 70℃ 내지 100℃인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 추출시간은 1시간 내지 20시간인 것이 바람직하며, 10시간 내지 15시간인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 추출방법은 냉침, 초음파 추출 또는 환류 냉각 추출방법이 모두 이용가능하나, 이에 한정되지 않는다. 추출 회수는 1회 내지 5회인 것이 바람직하며, 2회 내지 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 추가적으로, 상기 인삼 추출물을 희석시키거나, 농축시키거나, 희석 또는 농축시킨 후 정제하여 사용할 수 있다.
상기 발효는 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb1, Rb3, Rd, Rg3, Rh2 또는 compound K와 같은 프로토파낙사트리올계 진세노사이드의 함량을 증진시키거나, 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg2와 같은 프로토파낙사다이올계 진세노사이드의 함량을 증진시키기 위한 것일 수 있다. 이로써, 항산화 효과 및 항암 효과(특히, 간암, 대장암, 자궁경부암)를 극대화시킬 수 있다. 구체적으로, 상기 발효는 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg3, Rh2 또는 Rg2의 함량을 증진시키기 위한 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg3, Rh2 또는 Rg2는 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb2, F2 또는 Re에 존재하는 글루코스 결합을 분해하여 생물전환시킨 결과로 볼 수 있다.
또한, 상기 발효는 24시간 내지 72시간 동안 수행될 수 있다. 구체적으로, 간암 또는 자궁경부암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 발효는 24시간 내지 72시간인 것이 바람직하고, 자궁경부암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 발효는 48시간 내지 72시간인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 발효된 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rb3, Rd, Rg3, Rh2 및 compound K로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 프로토파낙사다이올계 진세노사이드 및 Rg2를 포함하는 프로토파낙사트리올계 진세노사이드의 중량비는 5:1 내지 10:1인 것이 바람직하고, 7:1 내지 9:1인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 프로토파낙사다이올계 진세노사이드 및 프로토파낙사트리올계 진세노사이드의 중량비를 상기 범위 내로 유지함으로써, 항산화 효과 및 항암 효과(특히, 간암, 대장암, 자궁경부암)를 극대화시킬 수 있다.
또한, 상기 발효된 인삼 추출물의 생균수는 5 Log cfu/mL 이상, 바람직하게는 7 Log cfu/mL 이상일 수 있다. 또한, 상기 발효된 인삼 추출물의 pH는 5.0 이하, 바람직하게는 pH는 4.8 이하일 수 있다. 이러한 pH의 변화는 상기 균주 균주(KCCM 12010P)가 성장하면서 생산하는 유기산 등에 기인한 것으로 볼 수 있다.
상기 암은 간암, 대장암, 자궁경부암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 뇌종양, 폐암, 결장암, 방광암, 혈액암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 간암, 대장암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
상기 균주(KCCM 12010P)의 용량은 1 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 균주(KCCM 12010P)의 용량이 상기 범위 미만인 경우, 암 예방 또는 치료 효과를 발휘하기 어려운 문제점이 있고, 상기 균주(KCCM 12010P)의 용량이 상기 범위를 초과하는 경우, 세포독성을 포함한 독성의 우려사항이 있을 수 있다.
본 발명에 따른 암 예방 또는 치료용 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구제 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화되어 사용할 수 있고, 제형화를 위하여 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 담체 또는, 부형제 또는 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리게이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제는 상기 균주(KCCM 12010P)에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 제조할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁액, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용하는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(Tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 암 예방 또는 치료용 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서는 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 암 예방 또는 치료용 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유 동물에 다양한 경로로 투여할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해서 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 발효된 인삼 추출물을 포함하고, 상기 발효는 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P)에 의한 것인, 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 발효된 인삼 추출물 및 상기 균주(KCCM 12010P)에 대해서는 전술한 바와 같다. 또한, 상기 균주(KCCM 12010P)는 생균체, 사균체 또는 배양여액인 것일 수 있다.
상기 암은 간암, 대장암, 자궁경부암, 위암, 전립선암, 유방암, 신장암, 뇌종양, 폐암, 결장암, 방광암, 혈액암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 간암, 대장암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 암 예방 또는 개선용 건강기능식품에 있어서, 상기 균주(KCCM 12010P)를 건강기능식품의 첨가물로 사용하는 경우 이를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합 양은 예방, 건강 또는 치료 등의 각 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
건강기능식품의 제형은 산제, 과립제, 환, 정제, 캡슐제의 형태뿐만 아니라 일반 식품 또는 음료의 형태 어느 것이나 가능하다.
상기 식품의 종류에는 특별히 제한은 없고, 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 쵸콜렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 상기 균주(KCCM 12010P)는 원료 100 중량부에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명에 따른 건강기능식품 중 음료는 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명에 따른 음료 100 mL당 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g일 수 있다.
상기 외에 본 발명에 따른 암 예방 또는 개선용 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제를 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명에 따른 암 예방 또는 개선용 건강기능식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나 본 발명에 따른 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 100 중량부 대비 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 신규 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(수탁번호 KCCM 12010P)를 이용하여 인삼 추출물을 발효시킨 경우, 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb2, F2 또는 Re를 각각 진세노사이드 Rg3, Rh2 또는 Rg2로 생물전환시킬 수 있는바, 항산화 효과 및 항암 효과(특히, 간암, 대장암, 자궁경부암)가 우수한 이점을 가진다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
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실시예
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실시예
1:
Leuconostoc
mesenteroides
균주(
KCCM
12010P) 분리 및 동정
신규 균주를 분리하기 위해, 집에서 담근 배추김치, 열무김치, 깍두기 등의 다양한 김치의 국물들에서 샘플링하여 시료로 사용하였다. 김치 국물을 10배 희석법을 사용하여 MRS 한천 배지, LBS 한천 배지, PES 한천 배지에 도말하고 여러 차례 획선 도말하고 배양한 후 콜로니 형태를 관찰하여 신규 균주를 분리하였다. 분리된 신규 균주의 동정을 위해 Bionics(Seoul, Korea)에 16S rRNA 서열분석을 의뢰하였다. 구체적으로, 16S rRNA 서열분석을 수행하였고, 16S rRNA 유전자를 27F와 1492R 프라이머(primer)를 이용하여 PCR을 진행하였다. 염기서열을 분석하여 나온 결과를 토대로 BLAST 프로그램을 이용하여 Genbank의 데이터베이스에 등록된 다른 표준균주(Lactobacillus spp., Lactococcus spp., Leuconostoc spp., Pediococcus spp., 및 Streptococcus spp.)와 상동성을 비교하였다. 신규 균주는 Leuconostoc mesenteroides 균주로 확인되었고, 유사성은 %로 나타났다. 또한, Mega 7 program을 이용하여 상동성을 분석하고 계통도를 얻었다(도 1). 이때, Leuconostoc mesenteroides 균주는 2017년 4월 5일자로 한국미생물보존센터에 기탁하여 수탁번호 KCCM 12010P를 부여받았다.
실시예
2: 발효된 인삼 추출물의 제조
화인코리아(서울 영등포구)에서 60% 에탄올 인삼농축액(국산)을 구입하여 인삼 추출물로 사용하였다. 발효용 배지는 인삼 추출물 40 g에 증류수 400 mL을 넣고 121℃, 15분 동안 고압멸균기로 살균처리를 하여 준비하였다. 이 배지에 MRS 배지에서 37℃에서 2번 계대배양한 실시예 1에 따른 Leuconostoc mesenteroides 균주(KCCM 12010P)를 초기균수 106 CFU/mL로 조절하여 접종하였다. 발효는 진탕배양기에서 2일 동안 37℃에서 배양하였으며, 발효가 끝난 후 0.45 μm 실린지 필터로 여과하였다.
발효 전후 인삼 추출물 내 진세노사이드 함량을 측정하기 위해 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC, Agilent 1100 series)를 사용하였다. 분석에 앞서 조사포닌을 추출하기 위해 다음과 같은 전처리를 시행하였다. 발효 전후 인삼 추출물 1 mL에 수포화 부탄올 1 mL을 넣고 혼합하여 10,000 rpm에서 10 분간 원심분리하고 상등액을 회수하되 이 작업은 3회에 걸쳐 실시하였다. 3 회에 걸쳐 모아진 상등액을 감압농축하고 분석 시 메탄올에 녹인 후 분석하였다. 이때 HPLC 분석 조건은 표 1에 나타내었다.
| 컬럼 | Eclipse XDB-C18 |
| 유속 | 1.0 분/mL |
| 검출기 파장 | UV 206 nm |
| 이동상 | A) 14% ACN B) 100% ACN 0분에서 0% B, 3분에서 5% B, 15분에서 10% B, 20분에서 15% B, 30분에서 20% B, 40분에서 30% B, 50분에서 60% B, 55분에서 0% B |
HPLC를 통해서 발효 전후 인삼 추출물 내 진세노사이드의 함량 변화를 측정한 결과는 표 2에 나타내었다.
| 진세노사이드 함량 (ppm) | |||
| 발효 전 | 발효 후 | ||
| 프로토파낙사다이올계 진세노사이드 | Rb2 | 144.4 | 125.6 |
| Rb1 | 327.3 | 329.7 | |
| Rb3 | 200.6 | 207.6 | |
| Rd | 96.2 | 97.4 | |
| Rg3 | 119.8 | 144.0 | |
| Rh2 | 99.1 | 102.1 | |
| Compound K | 78.2 | 81.3 | |
| 프로토파낙사트리올계 진세노사이드 | Rg2 | 114.7 | 122.5 |
표 2에 나타난 바와 같이, 발효 후 인삼 추출물은 발효 전 인삼 추출물에 비해, Rb1, Rb3, Rd, Rg3, Rh2 또는 compound K와 같은 프로토파낙사다이올계 진세노사이드의 함량이 증진되고, Rh2와 같은 프로토파낙사트리올계 진세노사이드의 함량이 증진된 것으로 확인된다.
특히, 발효 후 인삼 추출물은 발효 전 인삼 추출물에 비해, Rg3, Rh2 및 Rg2의 총 함량이 10 중량% 이상 증진된 것으로 확인된다. 구체적으로, 발효 후 인삼 추출물은 발효 전 인삼 추출물에 비해, Rb2가 약 13 중량% 감소하고, Rg3가 약 20 중량% 증가한 것으로 확인되는데, 이는 우수한 β-글리코시다제 활성을 가지는 Leuconostoc mesenteroides 균주(KCCM 2010P)에 의해, 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb2에 존재하는 글루코스 결합을 분해하여 진세노사이드 Rg3로 생물전환시킨 결과로 볼 수 있다. 그밖에, 발효 후 인삼 추출물은 발효 전 인삼 추출물에 비해, Rh2가 약 3% 증가한 것으로 확인되는데, 이는 Leuconostoc mesenteroides 균주(KCCM 2010P)에 의해, 인삼 추출물 내 진세노사이드 F2에 존재하는 글루코스 결합을 분해하여 진세노사이드 Rh2로 생물전환시킨 결과로 볼 수 있다. 또한, 발효 후 인삼 추출물은 발효 전 인삼 추출물에 비해, Rg2가 약 6% 증가한 것으로 확인되는데, 이는 Leuconostoc mesenteroides 균주(KCCM 2010P)에 의해, 인삼 추출물 내 진세노사이드 Re에 존재하는 글루코스 결합을 분해하여 진세노사이드 Rg2로 생물전환시킨 결과로 볼 수 있다.
한편, 발효 후 인삼 추출물은 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rb3, Rd, Rg3, Rh2 및 compound K로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 프로토파낙사다이올계 진세노사이드 및 Rg2를 포함하는 프로토파낙사트리올계 진세노사이드를 함유하고, 프로토파낙사다이올계 진세노사이드 및 프로토파낙사트리올계 진세노사이드의 중량비는 8:1 내지 9:1의 범위 내에 있는 것으로 확인된다.
비교예
1:
Leuconostoc
mesenteroides
균주
YLB8
준비
Leuconostoc mesenteroides 균주 YLB8을 준비하였다(Bioconversion of puffed red ginseng extract using β-glucosidase-producing lactic acid bacteria. Food Eng. Prog. 2014(18)). 배양 조건은 실시예 1에 따른 균주와 동일하게 준비하였다.
비교예
2:
Leuconostoc
mesenteroides
균주 준비
Leuconostoc mesenteroides 균주를 준비하였다(Purification and characterization of an intracellular β-glucosidase from Lactobacillus casei ATCC 393. Appl. Biochem. Biotech. 1998(74)). 배양 조건은 실시예 1에 따른 균주와 동일하게 준비하였다.
실험예
1:
Leuconostoc
mesenteroides
균주(
KCCM
12010P) β-
글루코시다제
활성 평가
실시예 1에 따른 Leuconostoc mesenteroides 균주(KCCM 12010P)와 비교예 1 및 2에 따른 Leuconostoc mesenteroides 균주의 β-글루코시다제 활성을 비교하였다.
구체적으로, 50 mM 소듐 포스테이트 버퍼(pH 7.0) 및 5 mM pNPG 용액을 기질로 하여, β-글루코시다제 활성을 평가하였다. 기질 1 mL에 균주 100 μL를 첨가한 다음, 50℃에서 10분 동안 반응시킨 후, 0.5 M Na2CO3 용액 1 mL를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 400 nm에서 반응액의 흡광도를 측정하여 표준곡선으로부터 구한 식을 사용하여 β-글루코시다제 활성을 평가하였고, 그 결과는 표 3에 나타내었다. 표준 곡선은 0.1-1.0 mM의 농도범위의 p-니트로페놀을 사용하여 작성하였고, 효소 1 단위(unit)는 주어진 조건에서 분당 1 mM의 p-니트로페놀을 유리시키는 효소의 양으로 정하였다.
| β-글루코시다제 역가 (U/μL) |
|
| 실시예 1 | 117.8 |
| 비교예 1 | 78.0 |
| 비교예 2 | 70.0 |
실험예
2: 발효된 인삼 추출물의
생균수
및 pH 측정
실시예 2에 따른 발효된 인삼 추출물의 생균수 및 pH를 측정하기 위해서, 인삼 추출물 배지에 MRS 배지에서 37℃에서 2번 계대 배양한 실시예 1에 따른 Leuconostoc mesenteroides 균주(KCCM 12010P)를 초기균수 6.5 Log CFU/mL로 접종한 후 37℃ incubator에서 배양하고 배양시간에 따른 생균수 및 pH를 측정하였다. 생균수를 측정하기 위해 MRS 배지에 적절히 희석하여 도말 후, 인큐베이터에서 24시간 배양하여 생균수를 측정하였다. pH는 pH 미터기를 이용해서 측정하였다.
도 3은 실시예 2에 따른 발효된 인삼 추출물의 생균수 및 pH를 보여주는 그래프이다.
도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 2에 따른 발효된 인삼 추출물의 생균수는 12 시간을 지나 정지기에 도달하였고, 48시간 동안 7 Log CFU/mL 이상을 유지하였다. 또한, 실시예 2에 따른 발효 전 인삼 추출물의 pH는 4.9였고, 48 시간 발효 후 인삼 추출물의 pH는 4.4에 도달하였다.
실험예
3: 발효된 인삼 추출물의 항산화 활성 평가
실시예 2에 따른 발효된 인삼 추출물의 항산화 활성을 평가하기 위해서, β-카로텐 어세이 및 FTC(ferric thiocyanate) 어세이를 이용하였다.
β-카로텐 어세이를 통해, 유효성분에 해당하는 β-카로텐에 대한 산화 억제능을 확인하였다. β-카로텐 용액을 제조하기 위해 15 mL의 클로로포름에 β-카로텐 3 mg, 리놀레산 66 μL, Tween 80 300 μL를 함께 녹인 후 감압농축기로 용매를 제거하고 증류수 150 mL을 넣었다. 실시예 2에 따른 발효된 인삼 추출물 0.5 mL에 β-카로텐 용액 4.5 mL을 50℃ 항온수조에 넣고 6 시간 반응시킨 다음 470 nm에서 흡광도를 측정하고 그 산화 억제능은 다음과 같이 계산되었다:
β-카로텐 산화 억제능(%) = (반응 후 흡광도/반응 전 흡광도) × 100.
FTC 어세이를 통해, 철(Fe)을 산화시키는 과산화물 생성의 억제능을 확인하였다. FTC 용액을 제조하기 위해 실시예 2에 따른 발효된 인삼 추출물 100μL, 25 mg/mL의 리놀레산 200 μL, 40 mM 포타슘 포스페이트 버퍼 400 μL, 증류수 200 μL를 혼합하였다. 제조된 FTC s용액 100 μL와 70% 에탄올 4 mL, 30% 암모늄 티오시아네이트 100 μL, 20 mM 염화제2철 100 μL를 넣고 500 nm에서 24시간 후에 흡광도를 측정하고 이에 대한 산화 억제능은 다음과 같이 계산되었다:
과산화 억제능(%) = [1-(발효된 인삼 추출물의 흡광도/대조군의 흡광도)] × 100.
도 4는 본 발명의 일 구현예에 따른 발효된 인삼 추출물의 항산화 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4에 나타난 바와 같이, β-카로텐 산화 억제능은 발효 0일차에서 39.05%, 1일차에서 52.11%, 2일차에서 53.46%로, 발효 기간이 지남에 따라 β-카로텐 산화 억제능이 증가하는 것으로 확인된다. 한편, 과산화 억제능은 발효 0일차에서 23.6%, 1 일차에서 28.0%, 2 일차에서 29.0%로, 발효 시간과 무관하게 발효를 통해 과산화 억제능이 증가하는 것으로 확인된다.
실험예
4: 발효된 인삼 추출물의 항암 활성 평가
실시예 2에 따른 발효된 인삼 추출물의 항암 활성을 평가하기 위해서, 암세포에 대한 MTT 어세이를 사용하였다. 사용된 암세포는 HepG2(인간 간암 세포), HT-29 (인간 대장암 세포), HeLa (인간 자궁경부암 세포), LoVo (인간 대장암 세포)이었다. 각 세포들을 96-웰 마이크로플레이트에 1×105 cells/mL의 농도로 접종하고 24시간 배양한 후 100 μL의 실시예 2에서 발효된 인삼 추출물(발효 0일째, 1일째, 및 2일째)을 첨가 후 44 동안 정치하였으며 PBS 버퍼로 세척한 후, 100μL의 MTT 용액을 첨가하고 4 시간 동안 정치시켰다. 이후 ELISA 리더기를 사용하여 570 nm에서 흡광도를 측정하고 암 세포에 대한 세포 생존율은 다음과 같이 계산되었다:
세포 생존율(%) = {(발효된 인삼 추출물의 흡광도-공시료의 흡광도)/(대조군의 흡광도-공시료의 흡광도)}×100.
도 5는 본 발명의 일 구현예에 따른 발효된 인삼 추출물의 항암 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5에 나타난 바와 같이, 발효된 인삼 추출물은 HepG2(인간 간암 세포), HT-29 (인간 대장암 세포), HeLa (인간 자궁경부암 세포), LoVo (인간 대장암 세포)에 대한 세포 생존율을 저하시키는 것으로 확인된다. 구체적으로, HepG2(인간 간암 세포)의 경우, 발효 기간이 지남에 따라 세포 생존율이 저하되는 것으로 확인되나, HT-29 (인간 대장암 세포) 및 LoVo (인간 대장암 세포)의 경우, 발효 시간과 무관하게 발효를 통해 세포 생존율이 저하되는 것으로 확인된다. 한편, HeLa (인간 자궁경부암 세포)의 경우, 2일 이상 발효를 통해서만 세포 생존율이 저하되는 것으로 확인된다.
하기에 본 발명의 발효된 인삼 추출물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1: 산제의 제조
발효된 인삼 추출물 20 mg
유당수화물 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예 2: 정제의 제조
발효된 인삼 추출물 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당수화물 100mg
스테아르산마그네슘 2mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 3: 캅셀제의 제조
발효된 인삼 추출물 10 mg
미결정셀룰로오스 3 mg
유당수화물 14.8 mg
스테아르산마그네슘 0.2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캅셀제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조하였다.
제제예 4: 주사제의 제조
발효된 인삼 추출물 10 mg
만니톨 180mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
인삼일수소나트륨 26 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2 mL) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.
제제예 5: 액제의 제조
발효된 인삼 추출물 10 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
레몬향 적량
상기의 성분을 통상의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 정제수를 가하여 전체 100mL로 조절한 후 멸균시켜 갈색병에 충진하여 액제를 제조한다.
제제예 6: 건강기능식품의 제조
발효된 인삼 추출물 10 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강기능식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7: 건강음료의 제조
발효된 인삼 추출물 10 mg
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
정제수 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
Claims (10)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 발효된 인삼 추출물을 포함하고,
상기 발효는 우수한 β-글리코시다제 활성을 가지는 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P)에 의해 48시간 내지 72시간 동안 수행되는 것이고,
상기 발효는 상기 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg3, Rh2 및 Rg2의 총 함량을 10 중량% 이상 증진시키기 위한 것인,
간암, 대장암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제4항에 있어서,
상기 발효된 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rb2, Rb1, Rb3, Rd, Rg3, Rh2 및 compound K로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 프로토파낙사다이올계 진세노사이드 및 Rg2를 포함하는 프로토파낙사트리올계 진세노사이드의 중량비는 5:1 내지 10:1인,
간암, 대장암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 발효된 인삼 추출물은 β-카로텐 산화 억제능 또는 과산화 억제능을 가지는,
간암, 대장암 및 자궁경부암으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 발효된 인삼 추출물을 포함하고,
상기 발효는 우수한 β-글리코시다제 활성을 가지는 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides) 균주(KCCM 12010P)에 의해 48시간 내지 72시간 동안 수행되는 것이고,
상기 발효는 상기 인삼 추출물 내 진세노사이드 Rg3, Rh2 및 Rg2의 총 함량을 10 중량% 이상 증진시키기 위한 것인,
암 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| CN115551523A (zh) * | 2020-05-27 | 2022-12-30 | 利斯科生物科技有限公司 | 包含明串珠菌属菌株作为有效成分的癌症的预防或治疗用药物组合物 |
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