KR101868739B1 - 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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김형민
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Abstract

본 발명은 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존 (Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone, Dp44mT), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키고, 저산소유도인자-1알파, 카스파제-1 및 NF-κB의 활성을 억제할 수 있는바 염증성 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for preventing or treating of inflammatory diseases comprising di-2-pyridylketone 4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone or pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient}
본 발명은 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
염증은 병원체, 자극제 및 손상된 세포에 의해 야기된 선천적 적응 면역 반응이다(Majno and Joris, 2004; Kumar et al., 2003). 염증 반응은 세균 감염에 대한 숙주 방어에 필수적이며 알레르기성 비염(AR), 당뇨병, 류마티스성 관절염, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 천식 및 비만 등 다양한 염증성 질환을 유발한다(Hong et al., 2017; Kim et al., 2016). 더욱이 역학적 증거는 염증과 암 발생 사이에 밀접한 관계가 있음을 시사한다(Rakoff-Nahoum, 2006). 많은 연구자들은 또한 염증이 종양의 성장, 전이, 침입 및 혈관 신생을 촉진한다고 보고하고 있다(Chang et al., 2004; Galon et al., 2006; Lin and Karin, 2007; Wang et al., 2006). 염증의 결과로, 비만 세포, 호산구, 대식세포, 수지상 세포, T 세포, 자연 살해 세포 및 B 세포와 같은 선천적 면역 세포 및 적응성 면역 세포가 종양의 미세 환경에 침투하여 염증 매개체 방출을 통해 직·간접적으로 파라크린(paracrine) 또는 자가 분비(autocrine)에 의해 상호 정보를 전달한다(Chang et al., 2004; de Visser et al., 2006; Galon et al., 2006; Lin and Karin, 2007; Wang et al., 2006). 이전 연구들은 염증과 암 사이의 관계에서 다양한 염증 세포, 매개체 또는 신호 전달 경로의 역할에 집중되어있다(Balkwill and Mantovani, 2002; Condeelis and Pollard, 2006; Egeblad and Werb, 2002; Jeong et al. Karin and Greten, 2005; Zlotnik 2006).
염증 세포 중 비만 세포는 염증 반응에 중요한 역할을 하는데, 염증 질환 환자에서 비만 세포수가 증가됨이 조사되었다(Yoshida et al., 2016). 활성화된 비만 세포는 히스타민, 아라키돈산 대사물, 인터루킨-1β, 종양 괴사 인자(TNF)-α, 혈관 내피 세포 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF), IL-6, 주화성 인자(chemotactic factor), 프로테아제, TSLP(thymic stromal lymphopoietin)를 포함하는 새로 합성된 매개체를 분비한다(Han et al., 2014; Jeong et al., 2002; Jeong et al., 2013). 일부 비만 세포 생성물들은 선천 면역 세포를 활성화시켜 수지상 세포, 호중구, T 세포, 호산구 및 B 세포의 생물학적 측면에 영향을 미치고 다른 면역 세포를 직접 또는 간접적으로 모집함으로써 염증 반응을 촉진한다(Galli and Tsai, 2012). 이전 연구에서 본 출원인은 비만 세포가 또한 종양 성장에 결정적인 역할을 한다는 것을 보고한 바 있다(Jeong et al., 2013).
한편, 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone, Dp44mT)은 철 킬레이트제로서, 철분 킬레이트 화 및 사이토톡신 라디칼(cytotoxic radical) 생성을 통한 신경 모세포종, 신경 상피 종양 및 전립선암을 포함한 다양한 암세포의 종양 형성 및 진행을 감소시키는 것으로 보고되었다(Guo et al., 2016; Li et al., 2016; Merlot et al., 2013; Yuan et al., 2004). 미국공개특허 제2012-0135002호에서는 Dp44mT가 항암 조성물 중 철 킬레이터로 사용됨을 개시하고 있다.
그러나, Dp44mT의 항암 효과에 대한 연구는 진행된 바 있으나 Dp44mT의 항염증 효과에 대한 연구는 진행된 적이 없었으며, 또한 Dp44mT가 항염증 효과가 있음을 개시한 선행문헌도 존재하지 않는다. 염증질환이 복잡하고 다양한 원인에 의하여 발병되고 그 항염증에 대한 기작 또한 단순하지 않다는 점에서, 항암제 Dp44mT가 항염증 효과가 있는지 여부는 명확히 확인되지 않고 있었다.
이에 본 발명자들은 염증성 질환을 예방 또는 치료할 수 있는 활성 화합물을 발굴하기 위해 연구 노력한 결과, Dp44mT가 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시켜 항염증 효과가 있음을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
미국공개특허 제2012-0135002호 (2012. 05. 31 공개)
따라서, 본 발명의 목적은 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 또는 이를 포함하는 항염증제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 약학적으로 유효한 양의 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존을 염증성 질환에 걸린 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 기술적 과제를 해결하기 위한, 본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone, Dp44mT), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함한다.
또한, 본 발명의 항염증제는 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone, Dp44mT), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 유효성분으로 포함한다.
본 발명의 염증성 질환은 알레르기성 비염, 당뇨병, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 천식, 비만, 부종, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 간염, 식도염, 위궤양, 위염, 장염, 췌장염, 십이지장궤양, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통, 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 방광염, 신장염, 다발성 경화증 및 급성 또는 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
이때, 상기 Dp44mT의 농도는 1 ng/ml 내지 100 ng/ml인 것이 바람직하다.
상기 조성물은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키고, 저산소유도인자-1알파, 카스파제-1 및 NF-κB의 활성을 억제하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법은 약학적으로 유효한 양의 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존를 염증성 질환에 걸린 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함한다.
이때, 상기 Dp44mT의 농도는 1 ng/ml 내지 100 ng/ml인 것이 바람직하다.
상기 약학적으로 유효한 양의 di-2-pyridylketone 4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT)은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물은 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함한다.
본 발명에 따른 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키고, 저산소유도인자-1알파, 카스파제-1 및 NF-κB의 활성을 억제할 수 있는바 염증성 질환을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 활성화된 비만세포에서 Dp44mT가 저산소유도인자-1알파 활성과 혈관 내피 성장인자(VEGF)의 생성을 억제한 결과를 나타낸다.
도 2는 Dp44mT가 비만세포로부터 생성된 염증성 사이토카인의 생성을 억제한 결과를 나타낸다.
도 3은 Dp44mT가 비만세포내에서 발현된 염증성 사이토카인의 mRNA발현양을 억제한 결과를 나타낸다.
도 4는 Dp44mT가 비만세포에서 활성화된 카스파제-1 활성을 억제하고, NF-kB의 핵내로의 이동 및 IκBα의 인산화를 억제한 결과를 나타낸다.
도 5는 Dp44mT가 비만세포에서 MAPK 인산화를 억제한 결과를 나타낸다.
도 6은 AR 동물 모델에서, OVA를 자극한 집단 보다 Dp44mT를 구강 투여한 집단에서 알레르기 비염 증상(코, 귀, 및 눈을 긁는 수), 히스타민 수준, 및 비장 무게가 감소된 결과를 나타낸다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 명세서에 개시된 실시 예를 상세히 설명하되, 도면 부호에 관계없이 동일하거나 유사한 구성요소는 동일한 참조 번호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 이하의 설명에서 사용되는 구성요소에 대한 접미사 "모듈" 및 "부"는 명세서 작성의 용이함만이 고려되어 부여되거나 혼용되는 것으로서, 그 자체로 서로 구별되는 의미 또는 역할을 갖는 것은 아니다. 또한, 본 명세서에 개시된 실시 예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 명세서에 개시된 실시 예의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다. 또한, 첨부된 도면은 본 명세서에 개시된 실시 예를 쉽게 이해할 수 있도록 하기 위한 것일 뿐, 첨부된 도면에 의해 본 명세서에 개시된 기술적 사상이 제한되지 않으며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등과 같이 서수를 포함하는 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되지는 않는다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 출원에서, "포함한다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
이하, 도면들을 참조하여 본 발명의 실시 예에 대해 상세히 설명하기로 한다. 본 발명은 본 발명의 정신 및 필수적 특징을 벗어나지 않는 범위에서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있음은 당업자에게 자명하다.
본 발명은 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone, Dp44mT), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 염증성 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, "염증성 질환"이란 질병 상태로 진행된 만성 염증, 꽃가루와 같이 일반적으로 무해한 물질에 의한 염증반응, 천식 혹은 류마티스성 관절염과 같은 자가 면역 반응에 의한 염증반응 등 인체에 유해한 염증반응 등을 의미하며, 예컨대, 상기 염증성 질환은 알레르기성 비염, 당뇨병, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 천식, 비만, 부종, 아토피, 천식, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 간염, 식도염, 위궤양, 위염, 장염, 췌장염, 십이지장궤양, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통, 건선관절염, 골관절염, 류마티스관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 방광염, 신장염, 다발성 경화증 및 급성 또는 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물의 유효성분으로 포함되는 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone, Dp44mT)은 하기 화학식 1의 구조를 가질 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112017022707651-pat00001
본 발명의 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 4-이소프로필-2,6-비스(1-페닐에틸)아닐린을 과량의 산수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명의 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키고, 카스파제-1 및 NF-κB의 활성을 억제하여 염증성 질환을 치료하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는, 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존을 처리하는 경우, 활성화된 HMC-1 세포에서 HIF-1α 활성 및 VEGF의 생성을 억제하고(실시예 2), 활성화된 HMC-1 세포에 의한 염증성 사이토카인의 생성 및 mRNA 발현을 억제하고(실시예 3), 활성화된 HMC-1 세포에서 카스파제-1 및 NF-κB 활성을 억제하며(실시예 4), 활성화된 HMC-1 세포에서 MAPK 활성을 억제하고(실시예 5), 히스타민 발현을 억제함(실시예 6)을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 조성물은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키고, 저산소유도인자-1알파, 카스파제-1 및 NF-κB의 활성을 억제하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 임상투여 시에 다양한 하기의 경구 또는 비경구 투여 형태로 제제화되어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존을 유효성분으로 하는 약학 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1㎏ 당 0.001 내지 150 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone, Dp44mT)을 염증성 질환에 걸린 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
상기 약학적으로 유효한 양의 di-2-pyridylketone 4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone (Dp44mT)은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 기능성 식품 조성물에서 유효성분을 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 유효성분을 함유하는 것 외에 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 당업자의 선택에 의해 적절하게 결정될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 기능성 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율 또한 당업자에 의해 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, Dp44mT의 농도는 1 ng/ml 내지 100 ng/ml인 것이 바람직하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1.
1-1. 재료
Dp44mT (순도 98 % 이상), 디메틸 술포옥사이드 (DMSO), 3- (4,5- 디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨브로마이드(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, MTT), 덱사메사손(dexamethasone, DEX) 및 BCA(bicinchoninic acid)를 Sigma Chemical사(St. Louis, MO, USA)로부터 확보하였다. VEGF, TNF-α, IL-1β, TSLP 및 IL-6 항체는 R & D Systems사(Minneapolis, MN, USA)에서 확보하였다. HIF-1α, phosphorylated (p)-c-Jun N-terminal kinases (JNK), p-p38, p38, p-extracellular signal-regulated kinases (ERK), p-IκBα, NF-κB, Poly-ADP-ribose polymerase, caspase-1 및 튜불린 항체는 Santa Cruz Biotechnology (Dallas, TX, USA)로부터 확보하였다. 태아소혈청(FBS) 및 IMDM(Isocove's modified Dulbecco's medium)은 Gibco BRL (Grand Island, NY, USA)에서 구입하였다. Dp44mT를 DMSO에 용해시키고 증류수로 희석시켰다(최종 농도 ≤ 0.1 % (v / v)).
1-2. 세포배양
HMC-1 세포(HMC-1.2, 2 개의 c-kit 돌연변이)를 완전 배지(10 % FBS, 스트렙토마이신 및 페니실린을 함유하는 IMDM)에서 통상적으로 배양하고 95 % 상대 습도및 5 % CO2 대기하에 37℃에서 유지시켰다. 실험을 위해, HMC-1 세포를 24- 웰 또는 6- 웰 배양 플레이트에 플레이팅하고 PMACI로 자극하였다.
1-3. 세포 생존력에 대한 MTT 분석
HMC-1 세포를 24-웰 플레이트에 시딩(seeding)한 다음, 각 농도의 Dp44mT (1, 10, 100 ng / ml)를 각 웰에 8시간 동안 첨가하였다. 이후 MTT 분석에 의한 세포 생존력을 분석하였다.
1-4. 세포질 및 핵 단백질의 분리
수확된 세포를 ice-cold 인산 완충 식염수 (PBS)로 부드럽게 씻어 내고 4,000g에서 5분간 원심분리 하였다. 얼음 위에서 30분 동안 차가운 저온 완충액 (10 mM Hepes/KOH, 0.1 mM EDTA, 2 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 mM KCl 및 0.5 mM PMSF) 40 ml에 세포를 재현탁시켰다. 세포를 10% Nonide P(NP)-40의 0.6㎕로 부드럽게 두드린 다음 2,600g에서 4℃, 4분 동안 원심분리 하였다. 세포질 추출물을 펠렛으로부터 깨끗한 튜브로 제거하고, nuclear 펠릿을 차가운 저온 완충액 15㎕ 및 차가운 염수 완충액 15㎕(50 mM HEPES/KOH, 300 mM NaCl, 50 mM KCl, 10% glycerol, 0.1 mM EDTA, 1 mM DTT, and 0.5 mM PMSF)를 첨가 한 후, 얼음 상에 30분 동안 방치 하였다. 원심 분리(4 ℃에서 10 분간 12,000g)를 수행한 후, nuclear 단백질을 분석 준비가 될 때까지 -80 ℃에서 보관 하였다. 마지막으로, 단백질 농도를 측정하기 위하여 BCA 단백질 분석을 사용하였다.
1-5. 단백질 분석을 위한 웨스턴 블랏팅 (Western blotting)
단백질 추출물을 sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis로 분리하고 니트로셀룰로스 멤브레인(Millipore, Bedford, MA, USA)으로 전달했다. 이어서 멤브레인을 차단하고 1차(트윈 20을 함유하는 PBS에서 1 : 500 희석) 및 2차(트윈 20을 함유하는 PBS에서 1 : 3000으로 희석) 항체로 배양하였다. 단백질은 향상된 chemiluminesence assay(Amersham Co. Newark, NJ, USA)에 의해 가시화되었다.
1-6. 사이토카인 측정을 위한 효소 결합 면역 흡착 분석(Enzyme-linked immunosorbent assay)
HMC-1 세포를 8시간 동안 배양한 후, 세포를 수확하고 상청액을 수득하였다. 상청액 중의 VEGF, TNF-α, IL-1β, TSLP 및 IL-6의 양은 ELISA 방법을 사용하여 측정하였다.
억제율 (%) = (A-B) × 100/A
여기서 'A'는 Dp44mT를 이용하지 않은 사이토킨 생성이고 'B'는 Dp44mT를 이용한 사이토카인 생성이다.
1-7. RNA 분리 및 RNA 분석을위한 정량적 실시간 PCR (RT- PCR )
수확된 세포로부터 easy-BLUE ™ RNA 추출 키트(iNtRON Biotech, Sungnam, Korea)를 사용하여 총 RNA를 추출하였다. 2 마이크로 그램의 총 RNA를 첫 번째 가닥 cDNA 합성(Bioneer, Daejeon, Korea)에 사용했다. RT-PCR은 ABI StepOne 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems, Carlsbad, CA)을 사용하여 수행하였다. 각 cDNA 주형은 유전자 특이적 프라이머(표 1)와 함께 SYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems, Carlsbad, CA)를 사용하여 이중으로 증폭시켰다. 상대적 mRNA 수준은 ΔΔCT 방법을 사용하여 계산되었다. GAPDH는 내인성 대조군으로 사용되었다.
Genes Sequences
TSLP sense
antisense 		TATGAGTGGGACCAAAAGTACCG
GGGATTGAAGGTTAGGCTCTGG
TNF-a sense
antisense		 AGGACGAACATCCAACCTTC
TTTGAGCCAGAAGAGGTTGA
IL-1β sense
antisense		 AAACAGATGAAGTGCTCCTT
TGGAGAACACCACTTGTTGC
IL-6 sense
antisense		 AAATTCGGTACATCCTCGACGGCA
AGTGCCTCTTTGCTGCTTTCACAC
GAPDH sense
antisense		 TCGACAGTCAGCCGCATCTTCTTT
CCAAATCCGTTGACTCCGACCTT
1-8. 카스파제 -1 활성 분석을위한 카스파제 -1 분석
카스파제-1 발색 분석 키트 (R & D system Inc.)를 사용하여 카스파제-1(염증성 사이토카인을 성숙시켜, 분비를 유도하는 효소)의 활성을 검정하였다.
1-9. AR 동물 모델의 유도
병원균이 없는 조건에서 6주령 암컷 BALB/c (Charles River Laboratories, Inc., Wihnington, MA, USA) 마우스를 유지 관리했다. 마우스 케어와 실험 절차는 경희대 동물 보호위원회의 승인하에 수행되었다(No. KHUASP (SE) -15-118). 100μg 인산염 완충 식염수(PBS)에서 유화된 100μg OVA 및 20mg 알루미늄 하이드록사이드를 복강 내 (ip) 주사하여 1, 5 및 14 일에 마우스를 감작시키고, 2㎕ PBS 중의 1.5mg OVA로 비강 내 투여하였다. 음성 대조군 마우스를 감작시키고 PBS 단독으로 항원 투여하였다. 비강 내 (i.n.) OVA 투여 전에 Dp44mt(1, 10 및 100 ㎍ / kg), DEX (5 mg / kg) 또는 대조 비히클 (DW)을 10일 동안 경구 투여하였다. 24일에, 비강 증상은 투여후 10일에 비강내 OVA 자극후 10 분내에 발생한 비강 마찰 횟수를 계수하여 평가하였다. 계수 평가후 생쥐를 희생시키고 분석을 위해 혈액과 비장을 수집했다. 각 그룹의 생쥐 수는 5마리였다.
1-10. 히스타민 분석
혈청 히스타민 레벨은 히스타민 분석 키트 (Oxford Biomedical Research, Oxford, MI, USA)를 사용하여 측정 하였다.
실시예 2. Dp44mt의 활성화된 HMC-1 세포에서 HIF - 1α 활성 및 VEGF의 생성 억제 효과 확인
이전 연구에서, 본 출원인은 비만 세포 유래 HIF-1α(Hypoxia-inducible factors-1α, 저산소유도인자)가 염증성 사이토카인 발현 및 흑색종 성장을 유도한다는 것을 증명했다(Jeong et al., 2003; Jeong et al., 2013). 철분 결핍은 heme 단백질 산소 센서의 중심 철을 방해(제거 또는 교체)하여 HIF-1α 활성화를 유도한다(Jeong et al., 2003). 따라서 먼저 철 킬레이터 및 항암제 Dp44mT가 HIF-1α 활성화에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 테스트했다. 결과적으로, PMACI는 blank control과 비교했을 때 HIF-1α 활성화를 현저히 상향 조절할 수 있었지만, Dp44mT는 PMACI에 의해 크게 증가된 HIF-1의 수준을 완화시켰다(도 1). VEGF는 염증 및 혈관 신생의 중요한 조절 인자이며 HIF-1α 활성화에 의해 상향 조절된다. 다음으로 Dp44mT가 활성화된 HMC-1 세포에서 VEGF 생성에 영향을 줄 수 있는지 여부를 테스트했다. 도 1b에 나타낸 바와 같이, Dp44mT 처리는 효과적으로 활성화된 HMC-1 세포로부터 VEGF 생성을 용량 의존적으로 감소시켰다(P <0.05). 그러나 Dp44mT 단독은 blank control(도 1a와 b)과 비교했을 때 HIF-1α와 VEGF 수준에 영향을 미치지 않았다. 세포 독성은 자극된 HMC-1 세포에서 Dp44mT 처리에 영향을 받지 않았다 (도 1c).
실시예 3. Dp44mT의 활성화된 HMC-1 세포에 의한 염증성 사이토카인의 생성 및 mRNA 발현 억제 효과 확인
염증성 사이토카인 생성 및 mRNA 발현에 대한 Dp44mT의 항염증 효과를 3 가지 상이한 농도에서 시험하였다. PMACI는 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 유의하게 증가시켰고 Dp44mT 처리는 HMC-1 세포에서 PMACI에 의해 유발된 사이토킨 생성을 효과적으로 감소시켰다 (그림 2, P <0.05). Dp44mT에 의한 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 최대 저해율은 각각 110.9 %, 83.7 %, 62.9 % 및 94.7 %였다. 다음으로 PMACI에 자극받은 HMC-1 세포의 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP mRNA 발현에 대한 Dp44mT의 억제 효과를 시험하였다. PMACI는 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 mRNA 수준을 유의하게 향상시켰고, Dp44mT 치료는 PMACI 유도 IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP mRNA 수준을 효과적으로 감소시켰다(도 3, P <0.05). blank control과 비교했을 때 Dp44mT만으로는 cytokine 생성 및 mRNA 발현에 영향을 미치지 않았다 (도 2와 3).
실시예 4. Dp44mT의 활성화된 HMC-1 세포에서 카스파제 -1 및 NF - κB 활성 억제 효과 확인
상기 결과로부터, Dp44mT는 활성화 된 HMC-1 세포에서 염증성 사이토 카인의 수준을 효과적으로 감소시켰다. 따라서 Dp44mT가 카스파제-1과 NF-κB 활성에 영향을 미칠 수 있는지 여부를 시험했는데,이 경로는 사이토카인 생성과 전사에 관련되어있다. 우선, 사이토카인 생성에 중요한 역할을 하는 카스파제-1 활성을 분석했다. 카스파제-1 활성은 PMACI- 자극 된 HMC-1 세포에서 Dp44mT 처리에 의해 용량 의존적으로 감소되었다(도 4A-B, P <0.05). 카스파제-1 활성화에 대한 Dp44mT의 IC50 값은 약 0.06 ng/ml이었다. 다음으로 NF-κB가 사이토카인의 전사 수준을 촉진하기 때문에 NF-κB 활성화에 대한 Dp44mT의 조절 효과를 조사했다. 도 4C에 도시된 바와 같이, Dp44mT 처리는 PMACI 자극 된 HMC-1 세포에서 NF-κB의 핵 전좌 및 NF-κB 억제제 인 IκBα의 인산화를 방지하였다.
실시예 5. Dp44mT의 활성화된 HMC-1 세포에서 MAPK 활성의 억제 효과 확인
카스파제-1 및 NF-κB의 특이적 활성 인자는 MAPK 패밀리를 포함한다. Dp44mT가 카스파제-1 및 NF-κB의 상향 자극제인 MAPKs 활성화에 영향을 줄 수 있는지 여부를 시험하였다. PMACI는 pp38, pERK 및 pJNK의 상대적 수준을 상당히 상향 조절한다(그림 5, P <0.05). 그러나 Dp44mT는 PMACI 자극 세포에서 pp38, pERK 및 pJNK의 상대적 수준을 유의하게 감소시켰다(그림 5, P <0.05).
실시예 6. Dp44mT의 히스타민 발현 억제 효과 확인
우리는 Dp44mT가 AR 동물 모델에 미치는 영향을 평가하여 Dp44mT의 항염증 효과를 확인하였다. 도 6A에 나타낸 바와 같이, Dp44mT는 OVA 군에 비해 문지르기 점수(rub score)를 유의하게 감소시켰다(P <0.05). 비만 세포의 표면에서 알레르기 항원 특이 IgE 항체의 가교 결합으로 이들이 탈과립화되어 AR로 유도된다(Galli and Tsai, 2012). 비만 세포 탈과립에 의해 방출된 히스타민은 AR에서 핵심적인 역할을 한다. DEX는 본 연구에서 양성 대조군으로 사용되었다. 도 6B는 OVA에 의해 증가된 혈청 히스타민의 수준이 Dp44mT 또는 DEX (P <0.05)로 처리함으로써 현저히 저하되었음을 보여 주었다. 비장 무게를 분석한 결과 도 6C에 나타낸 바와 같이, Dp44mT 또는 DEX는 OVA 군에 비하여 비장 중량을 유의하게 감소시켰다(P <0.05).
한편, 상기에서는 본 발명을 특정의 바람직한 실시예에 관련하여 도시하고 설명하였지만, 이하의 특허청구범위에 의해 마련되는 본 발명의 기술적 특징이나 분야를 이탈하지 않는 한도 내에서 본 발명이 다양하게 개조 및 변화될 수 있다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 것이다.

Claims (15)

  1. 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 염증 질환은 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 천식, 부종, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 간염, 식도염, 위궤양, 위염, 장염, 췌장염, 십이지장궤양, 대장염, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통, 건선관절염, 골관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 방광염, 신장염 및 급성 또는 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존의 농도는 1 ng/ml 내지 100 ng/ml인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 저산소유도인자-1알파, 카스파제-1 및 NF-κB의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 항염증제.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 염증 질환은 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 천식, 부종, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 간염, 식도염, 위궤양, 위염, 장염, 췌장염, 십이지장궤양, 대장염, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통, 건선관절염, 골관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 방광염, 신장염 및 급성 또는 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 항염증제.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존의 농도는 1 ng/ml 내지 100 ng/ml인 것을 특징으로 하는 항염증제.
  9. 제6항에 있어서,
    상기 조성물은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 항염증제.
  10. 약학적으로 유효한 양의 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone)를 염증 질환에 걸린 인간을 제외한 동물에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 염증 질환은 알레르기성 비염, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 염증성 장 질환, 천식, 부종, 아토피, 결막염, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 간염, 식도염, 위궤양, 위염, 장염, 췌장염, 십이지장궤양, 대장염, 강직성 척추염, 류마티스 열, 루푸스, 섬유근통, 건선관절염, 골관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 건주위염, 근육염, 방광염, 신장염 및 급성 또는 만성 염증 질환으로 이루어지는 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존의 농도는 1 ng/ml 내지 100 ng/ml인 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 약학적으로 유효한 양의 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 염증성 질환의 치료 또는 예방 방법.
  14. 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 조성물은 VEGF, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 TSLP의 생성을 감소시키는 것을 특징으로 하는 조성물.
KR1020170028847A 2017-03-07 2017-03-07 디-2-피리딜케톤-4,4-디메틸-3-티오세미카바존(Di-2-pyridylketone-4,4-dimethyl-3-thiosemicarbazone), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 KR101868739B1 (ko)

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