KR101865168B1 - 히알루로네이트 기반 자가치유 하이드로젤 및 이의 용도 - Google Patents
히알루로네이트 기반 자가치유 하이드로젤 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 히알루로네이트 기반의 자가치유 가능한 하이드로젤 및 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 화학적 가교제나 분산제를 사용하지 않아 생체친화적이면서도, 자가 치유 능력을 보유한 히알루로네이트 기반 하이드로젤을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤은 조직공학용 인공장기 재생, 주름개선제, 신경, 골 및 연골재생제 및 치료제, 화상치료 혹은 미용을 위한 드레싱제, 혹은 관절염 및 암 치료용의 약물 등, 생리활성물질의 전달체로 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤은 자가 치유 능력을 보유하고 있는바, 3차원 바이오프린팅용 잉크를 대체할 소재로도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따르면 화학적 가교제나 분산제를 사용하지 않아 생체친화적이면서도, 자가 치유 능력을 보유한 히알루로네이트 기반 하이드로젤을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤은 조직공학용 인공장기 재생, 주름개선제, 신경, 골 및 연골재생제 및 치료제, 화상치료 혹은 미용을 위한 드레싱제, 혹은 관절염 및 암 치료용의 약물 등, 생리활성물질의 전달체로 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤은 자가 치유 능력을 보유하고 있는바, 3차원 바이오프린팅용 잉크를 대체할 소재로도 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 히알루로네이트 기반의 자가치유 가능한 하이드로젤 및 이의 용도에 관한 것이다.
손상된 조직 또는 기관을 대체하기 위한 많은 노력이 있다. 인공 대체물, 동물 유래의 비생물(non-living) 조직 또는 기관 이식술은 환자 치료를 위해 전형적으로 이용되어 온 것들이다. 그러나 이들은 원래의 조직 또는 기관에 비해 이질적인 구성으로 인해 기본적인 해결책이 될 수 없다. 따라서 최근에는 전통적인 외과적 처치에 대안으로서 조직공학이 떠오르고 있다[1].
체외 배양한 조직 또는 기관 및 생체재료를 이용한 세포 전달이 조직공학 접근법에 적용되고 있다[2]. 생체재료는 전형적인 전달체로서 세포 전달에 사용되고 있고 조직 내 세포외 기질(ECM)로서 기능한다(도 1). 예를 들면, 세포 부착, 이동, 세포 증식 및 분화는 ECM에 의해 조절될 수 있다[3, 4]. 지지체 설계와 제작의 중요한 인자는 물성, 분해특성과 생물학적 특성을 포함한다[5]. 이들 인자 중에서 지지체의 기계적 강성은 세포성장, 분화와 조직 형성에 영향을 준다[6, 7].
조직공학에서 사용되고 있는 다양한 유형의 생체재료 중에서 하이드로젤이 다양한 분야에서 매우 유용하다. 이들은 공간 충전제와 생활성 분자 운반체, 특히 세포전달체로서 사용되어 왔다[8]. 세포전달체로서 하이드로젤은 전달된 세포를 위해 적합한 미소환경을 제공하는 수화(hydrated) 구조를 형성할 수 있다[9]. 펩타이드와 같은 리간드에 의한 개질 후, 하이드로젤은 세포 수용체와 상호작용할 수 있다[10]. 생의학 분야에서 하이드로젤은 가수분해 또는 효소 분해에 의해 분해되도록 구성되어 있다. 이에 따라 조직공학 지지체로서 하이드로젤의 설계 및 맞춤 제작에 있어서 분해 반응속도가 관여되어야 한다[11]. 관절 연골은 고밀도 ECM과 연골세포로 구성되어 있고 ECM은 물, 콜라겐과 프로테오글리칸으로 이루어져 있다[12]. 연골세포에 의해 합성된 프로테오글리칸은 크게 글리코실화되어 있고 100개가 넘는 단당류를 공유 결합으로 보유하고 있다. 전형적인 프로테오글리칸인 아그레칸(Aggrecan)은 히알루로난과 상호작용하는 것으로 알려져 있다[12, 13]. 손상된 관절연골은 재생 능력이 떨어진다. 따라서 조직공학은 연골 손상을 복구하기 위한 기본적인 치료 해결방안이다. 연골세포는 II형 콜라겐과 황산화 글리코사미노글리칸(sGAG)과 같은 연골 ECM을 생산하기 때문에 연골 조직공학을 위한 가장 중요한 세포이다. 그러나 연골세포는 연골조직에서 5-10%에 불과하고 이들은 체외 배양하여 연골 제작에 적당한 수의 세포를 공급할 필요가 있다[14].
히알루로네이트(히알루론산 나트륨염, HA)는 연골재생을 위한 지지체로서 사용되는 천연 생체재료이다. HA는 반복 이당류 단위; D-글루쿠론산과 D-N-아세틸글루코사민으로 구성된 음이온성 선형 다당류이다(도 2a)[15]. HA는 관절 활액과 안구 초자체액과 같은 액상의 결합조직을 포함하고 자연계에서 친수성이 가장 큰 분자 중 하나이다[16-18]. 최근에는 박테리아스텝토코치(Bacteriasteptococci)를 발효시켜 HA를 생산하였다[19]. HA는 CD44와 세포간 접착분자 1(ICAM-1)과 같은 세포 표면 수용체를 통해 단백질과 세포에 결합할 수 있다[20]. 특히 세포 내 CD44 수용체는 HA와 상호작용하고 2형 콜라겐, SOX-9과 아그레칸과 같은 연골형성 표지자를 발현한다[20, 21]. HA는 생리학적 조건에서 히알루로니다아제의 작용에 의해 분해될 수 있다[22].
일반적으로 하이드로젤을 형성하기 위해서는 가교제가 필요하다. 다양한 가교방법이 히알루로네이트계 하이드로젤을 형성하는 것으로 보고되었다. 카르복실기와 히드록실기는 히알루로네이트 하이드로젤에서 결합 형성을 위해 가장 광범위하게 사용되는 작용기이다. 기존의 가교방법은 히알루로네이트 에스테르화, 히드라지드 개질, 자가 가교, 다관능성 에폭시드와의 가교, 글루타르알데히드 가교, 카르보디이미드 화학 등을 포함한다[5]. 그러나 이들 방법을 세포 전달에 적용하는 데에는 여전히 빠른 분해속도, 낮은 기계적 특성, 가혹한 젤화 조건과 독성 부산물의 형성과 같은 한계가 있다[5, 23-28].
한편, 하이드로젤의 주사 주입시 전단력으로 인한 크래킹(cracking)을 복구하기 위해서는 하이드로젤의 자가치유 특징은 대단히 중요할 수 있다[30, 31]. 자가치유 시약은 전형적으로 크랙이 발생된 영역으로 새어나가 자율적(autonomous) 자기 치유 재료에서 손상된 부분을 재구성한다(도 4)[32]. 지금까지 다양한 자율적 자가치유 하이드로젤이 보고되었지만 조직공학 분야에서 이들의 용도는 여전히 부족한 실정이다[33].
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
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본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명에서는 화학적 가교제나 분산제를 사용하지 않아 생체친화적이면서도, 자가 치유 능력을 보유한 히알루로네이트 기반 하이드로젤을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명에서는 상기 하이드로젤을 포함하는 생리활성 물질 전달체를 제공하고자 한다.
또한, 본 발명에서는 상기 하이드로젤을 포함하는 3차원 바이오 프린팅용 조성물을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명에서는 상기 하이드로젤의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여,
산화 히알루로네이트 및 글리콜 키토산을 포함하고, 상기 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산이 시프 염기(Schiff base) 반응에 의한 이민 결합을 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 하이드로젤을 포함하는 생리활성 물질 전달체를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 하이드로젤을 포함하는 3차원 바이오 프린팅용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 히알루로네이트 용액에 과요오드산 나트륨 용액을 적가하여 산화 히알루로네이트 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 산화 히알루로네이트 용액을 글리콜 키토산 용액과 혼합하여 상기 산화 히알루로네이트의 알데하이드기와 상기 글리콜 키토산의 아미노기 간의 시프 염기(Schiff base) 반응에 의한 이민 결합을 형성하는 단계;를 포함하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면 화학적 가교제나 분산제를 사용하지 않아 생체친화적이면서도, 자가 치유 능력을 보유한 히알루로네이트 기반 하이드로젤을 제공할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤은 조직공학용 인공장기 재생, 주름개선제, 신경, 골 및 연골재생제 및 치료제, 화상치료 혹은 미용을 위한 드레싱제, 혹은 관절염 및 암 치료용의 약물 등, 생리활성물질의 전달체로 효과적으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤은 자가 치유 능력을 보유하고 있는바, 3차원 바이오프린팅용 잉크를 대체할 소재로도 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 주사제 시스템(injectable system)을 이용한 조직공학(tissue engineering)에 대한 개략적인 개념도이다.
도 2의 a는 산화 히알루로네이트(Oxidized hyaluronate, OHA)의 화학 구조이고, b는 글리콜 키토산(Glycol chitosan, GC)의 화학 구조를 나타내는 도면이다.
도 3은 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산 간 젤화 거동을 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 4는 종래 자가 치유(self-healing) 재료에 대한 개략적인 개념도이다.
도 5는 히알루로네이트(HA), 산화 히알루로네이트(OHA) 및 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤(OHA/GC)의 FT-IR 스펙트럼 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 글리콜 키토산(GC) 농도에 따른 OHA/GC 젤의 저장 탄성률 변화도([50-OHA]=2중량%)를 나타낸 도면이다.
도 7은 폴리머 농도(1중량%, 2중량%와 3중량%)와 산화도([OHA]:[GC]=2:1)에 따른 OHA/GC 젤의 저장 탄성률 변화도를 나타낸 도면이다.
도 8은 산화도 10, 25, 50-OHA/GC 젤(■, G', □, G'' )의 젤화 반응속도(Gelation kinetics)를 나타낸 도면이다.
도 9는 체외(in vitro) 분해 중 OHA/GC 젤의 (a) 잔류 중량(%) 및 (b) 저장 탄성률을 나타낸 도면이다.
도 10은 다양한 농도의 HA와 GC로 처리한 ATDC5 세포([ATDC5]=웰당 1×105개 세포)의 (세포-단독 대조군 대비) 상대적 생존율을 나타내는 도면으로서, 세포 생존율은 체외 배양 (a) 24시간과 (b) 48시간 후에 시험하였다.
도 11은 (a) 25-OHA/GC 젤과 (b) 50-OHA/GC 젤에 봉입한 ATDC5 세포(ml당 1×106개 세포, 24시간)의 생존 및 사멸 분석(live and dead assay) 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 25-OHA/GC 젤과 50-OHA/GC 젤에 봉입한 ATDC5 세포(ml당 1×106개 세포, 24시간)의 생존 및 사멸 분석으로부터 정량화한 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 아디프산 디하이드라지드(adipic acid dihydrazide, AAD) 농도의 함수로서 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤의 저장 탄성률 변화를 나타낸 도면이다.
도 14는 OHA/GC/AAD 하이드로젤이 자가치유 과정을 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 15는 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤([AAD]=0.5중량%)의 점탄성 특성을 나타낸 도면으로서, 0 내지 300% 변형률까지 폭넓게 변화(amplitude sweep)시켰다.
도 16은 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤([AAD]=0.5중량%)의 자기 치유 과정의 유변학적 측정 결과를 나타낸 도면으로서, 자가치유 거동을 (a) 소정의 시간과 변형률(2분, 300% 변형률)에서 확인하였고 (b) 시간과 (c) 변형률을 증가시켜 관찰하였다.
도 17은 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤의 자기치유를 나타낸 도면으로서, (a) 하이드로젤을 메틸렌 블루(청색)와 로다민(적색)으로 염색하여 젤을 영상화하였고, (b) 절단, (c) 부착 및 (d) 10분 후 자가 치유되었다.
도 18은 50-OHA/GC/AAD 자기 치유 하이드로젤에 봉입한 ATDC5 세포([AAD]=0.5중량%, [ATDC5]=1×106개 세포/ml, 24시간)의 생존 및 사멸 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 19는 50-OHA/GC 하이드로젤과 50-OHA/GC/AAD 자가치유 하이드로젤에 봉입한 ATDC5 세포([AAD]=0.5중량%, [ATDC5]=1×106개 세포/ml, 24시간)의 생존 및 사멸 분석을 정량화한 결과를 나타낸 도면이다.
도 2의 a는 산화 히알루로네이트(Oxidized hyaluronate, OHA)의 화학 구조이고, b는 글리콜 키토산(Glycol chitosan, GC)의 화학 구조를 나타내는 도면이다.
도 3은 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산 간 젤화 거동을 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 4는 종래 자가 치유(self-healing) 재료에 대한 개략적인 개념도이다.
도 5는 히알루로네이트(HA), 산화 히알루로네이트(OHA) 및 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤(OHA/GC)의 FT-IR 스펙트럼 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 글리콜 키토산(GC) 농도에 따른 OHA/GC 젤의 저장 탄성률 변화도([50-OHA]=2중량%)를 나타낸 도면이다.
도 7은 폴리머 농도(1중량%, 2중량%와 3중량%)와 산화도([OHA]:[GC]=2:1)에 따른 OHA/GC 젤의 저장 탄성률 변화도를 나타낸 도면이다.
도 8은 산화도 10, 25, 50-OHA/GC 젤(■, G', □, G'' )의 젤화 반응속도(Gelation kinetics)를 나타낸 도면이다.
도 9는 체외(in vitro) 분해 중 OHA/GC 젤의 (a) 잔류 중량(%) 및 (b) 저장 탄성률을 나타낸 도면이다.
도 10은 다양한 농도의 HA와 GC로 처리한 ATDC5 세포([ATDC5]=웰당 1×105개 세포)의 (세포-단독 대조군 대비) 상대적 생존율을 나타내는 도면으로서, 세포 생존율은 체외 배양 (a) 24시간과 (b) 48시간 후에 시험하였다.
도 11은 (a) 25-OHA/GC 젤과 (b) 50-OHA/GC 젤에 봉입한 ATDC5 세포(ml당 1×106개 세포, 24시간)의 생존 및 사멸 분석(live and dead assay) 결과를 나타낸 도면이다.
도 12는 25-OHA/GC 젤과 50-OHA/GC 젤에 봉입한 ATDC5 세포(ml당 1×106개 세포, 24시간)의 생존 및 사멸 분석으로부터 정량화한 결과를 나타낸 도면이다.
도 13은 아디프산 디하이드라지드(adipic acid dihydrazide, AAD) 농도의 함수로서 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤의 저장 탄성률 변화를 나타낸 도면이다.
도 14는 OHA/GC/AAD 하이드로젤이 자가치유 과정을 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 15는 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤([AAD]=0.5중량%)의 점탄성 특성을 나타낸 도면으로서, 0 내지 300% 변형률까지 폭넓게 변화(amplitude sweep)시켰다.
도 16은 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤([AAD]=0.5중량%)의 자기 치유 과정의 유변학적 측정 결과를 나타낸 도면으로서, 자가치유 거동을 (a) 소정의 시간과 변형률(2분, 300% 변형률)에서 확인하였고 (b) 시간과 (c) 변형률을 증가시켜 관찰하였다.
도 17은 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤의 자기치유를 나타낸 도면으로서, (a) 하이드로젤을 메틸렌 블루(청색)와 로다민(적색)으로 염색하여 젤을 영상화하였고, (b) 절단, (c) 부착 및 (d) 10분 후 자가 치유되었다.
도 18은 50-OHA/GC/AAD 자기 치유 하이드로젤에 봉입한 ATDC5 세포([AAD]=0.5중량%, [ATDC5]=1×106개 세포/ml, 24시간)의 생존 및 사멸 분석 결과를 나타낸 도면이다.
도 19는 50-OHA/GC 하이드로젤과 50-OHA/GC/AAD 자가치유 하이드로젤에 봉입한 ATDC5 세포([AAD]=0.5중량%, [ATDC5]=1×106개 세포/ml, 24시간)의 생존 및 사멸 분석을 정량화한 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "하이드로젤"은 충분한 양의 수분을 보유하고 있는 친수성 고분자의 3차원적 구조를 의미한다. 본 발명의 목적상, 하이드로젤은 히알루로네이트 기반의 하이드로젤을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생리활성 물질"이란 질병의 치료, 치유, 예방 또는 진단 등에 사용되는 물질을 의미하고, 특정 물질이나 분류에 제한되지 않는다. 이런 생리활성 분자에는 유기 합성 화합물, 추출물, 단백질, 펩타이드, 핵산, 지질, 탄수화물, 스테로이드, 세포외기질 물질 및 세포 등을 포함한다. 본 발명에서 사용하고 있는 용어 "약물"도 상기 생리활성 물질에 포함될 수 있다. 또한, 임의의, 희석제, 방출 지연제, 비활성 오일, 결합제 등의 당 기술 분야에서 다양한 부형제가 선택적으로 혼합될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "생리활성 물질 전달체"는 생리활성 물질을 담지 혹은 화학적으로 결합시켜 생체내로 전달할 수 있는 장치를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조직재생 유도용 지지체"는 조직재생의 유도기능을 가진 펩타이드가 부착되어 하이드로젤과 세포와의 상호작용을 향상시킴으로써 조직재생을 유도하는 생체적합성 지지체를 의미한다.
본 발명에서는 산화 히알루로네이트(OHA) 및 글리콜 키토산(GC)을 포함하고, 상기 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산이 시프 염기(Schiff base) 반응에 의한 이민 결합을 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤(OHA/GC)을 제공한다.
이를 위해 본 발명자들은 화학적 가교제가 없는 히알루로네이트계 하이드로젤을 설계 제작하여 조직공학 접근법을 통해 연골구조를 재생하였다. 알데히드기를 히알루로네이트에 생성시켜 글리콜 키토산을 가교하기 위해 사용하였다(도 2b). 양이온성 다당류인 글리콜 키토산은 키토산에 비해 수용해성이 양호하다. 글리콜 키토산의 아미노기는 산화 히알루로네이트의 알데히드기와의 시프 염기 반응에 의해 이민 결합을 즉시 형성하고 그 결과 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤을 형성한다(도 3).
본 발명에 따른 히알루로네이트 기반의 하이드로젤은 하기 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이 하이드로젤을 구성하고 있는 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산의 함량 비 또는 산화 히알루로네이트의 산화도에 따라 하이드로젤의 물성을 조절할 수 있는바, 상기 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산의 중량비는 1.5-3.5:1이고, 바람직하게는 2-3:1이고 가장 바람직하게는 2:1이다. 또한, 상기 산화 히알루로네이트의 산화도는 10 내지 50%이고, 바람직하게는 25 내지 50%이다.
한편, 하이드로젤의 빠른 젤화 과정은 하이드로젤의 단편화를 야기할 수 있는바[29], 하이드로젤의 그물망 구조가 파괴되면 재생이 불량한 조직이 만들어질 가능성이 있다[30]. 이에, 본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 히알루로네이트 기반의 하이드로젤은 추가 가교 분자로서 아디프산 디하이드라지드(adipic acid dihydrazide, AAD)를 더 포함할 수 있으며, 이로 인하여 하기 실시예의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 본 발명에 따른 하이드로젤은 뛰어난 자가치유 능력을 보유할 수 있다. 이때, 상기 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산 및 아디프산 디하이드라지드의 중량비는 1.5-3.5:1:0.3-1.5이고, 바람직하게는 2-3:1:0.5-1이고, 가장 바람직하게는 2:1:0.5이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명의 상기 산화 히알루로네이트 및 글리콜 키토산 중 적어도 하나는 세포부착 펩타이드가 결합될 수 있다. 이때, 상기 세포부착 펩타이드는 하이드로젤 혹은 젤 내부에 포함된 세포들의 부착이 가능하도록 하는 지점을 제공하는 역할을 하며, 하이드로젤과 세포와의 상호작용을 향상시키는 역할을 한다. 이때, 상기 세포부착 펩타이드는 RGD(Arg-Gly-Asp), RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser), RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys), RGDV(Arg-Gly-Asp-Val), RGES(Arg-Gly-Glu-Ser), RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro), GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro), KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser), GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro), GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro), GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser), GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys), GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro), SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg), YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser), GQQHHLGGAKQAGDV (Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val), GPR(Gly-Pro-Arg), GHK(Gly-His-Lys), YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), PDSGR(Pro-Asp-Ser-Gly-Arg), CDPGYIGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), LCFR(Leu-Cys-Phe-Arg), EIL(Glu-Ile-Leu), EILDV(Glu-Ile-Leu-Asp-Val),EILDVPST(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr), EILEVPST(Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro-Ser-Thr), LDV(Leu-Asp-Val) 및 LDVPS(Leu-Asp-Val-Pro-Ser)로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 RGD일 수 있다.
본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤은 히알루론산과 글리콜 키토산으로 구성되어 안전성이 매우 높은 바, 상처치유 패치, 주름개선 등의 성형재료, 미용재료, 관절염 치료제, 신경, 피부, 골 및 연골재생 등과 같은 조직 재생용 지지체 등으로 다양한 용도로 사용될 수 있으며, 세포의 부착유도 도는 젤의 분해가 가능한, 조직재생 유도형 지지체로도 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 히알루로네이트 기반 하이드로젤을 포함하는 생리활성 물질 전달체를 제공한다. 상기 전달체는 생리활성 이는 생리활성 물질을 담지 혹은 화학적으로 결합시켜 생체 내로 전달할 수 있는 장치로서, 본 발명의 히알루로네이트 기반 하이드로젤에 생리활성 물질이 담지되어 생체내로 주사(injection)되는 방법으로 전달될 수 있다. 목적에 따라서는 생리활성 물질은 예정된 부위에서 예정된 시간에 걸쳐서 일정하게, 방출되도록 할 수 있다. 또한, 상기 산화 히알루로네이트 또는 글리콜 키토산에 생리활성을 조절할 수 있는 목적하는 약물을 결합시킨 다음, 하이드로젤을 형성시켜 약물전달체의 역할도 할 수 있다. 이때 추가로 다른 생리활성 물질을 하이드로젤에 함께 담지시켜 사용할 수 있다.
이런 주사 가능한(injectable) 조절형 물질 전달체는, 환자 질병부위로의 전달율이 낮거나, 투여된 고가(high price)의 약물이 체외로 지나치게 빨리 소실되는 경우 혹은 복용에 따른 부작용이 큰 약물을 사용하는 경우에 유용하다. 즉, 약물을 질병부위에 직접 전달함으로써, 약물이 환부에 천천히 방출되도록 속도를 조절함으로써 약물의 농도를 오랫동안 치료 영역에 유지시키거나, 주사방법에 의하여 국소적으로 약물을 환부에 전달시킬 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 히알루로네이트 기반 하이드로젤에서, 젤에 화학적으로 결합된 약물의 종류와 농도, 젤의 물리적 강도 및 화학적 특징 및 젤의 분해속도 등에 따라서 생리활성 물질의 전달속도 등이 조절될 수 있다.
본 발명의 히알루로네이트 기반 하이드로젤에 물리적으로 담지 혹은 화학적으로 결합하여 생체내로 전달할 수 있는 유기합성 화합물에는 일반적으로 사용되는 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제 등이 있다.
항생제로는 테트라사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 클라리스로마이신, 에리쓰로마이신, 세파클러, 세포탁심, 이미페넴, 페니실린, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 반코마이신 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항생제를 예시할 수 있다.
항암제로는 메토트렉세이트, 카보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 에트포사이드, 파클리탁셀, 캄토테신, 사이토신 아라비노스 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항암제를 예시할 수 있다.
소염제로는 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 플루비프로펜, 디클로페낙 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 소염제를 예시할 수 있다.
항바이러스제로는 아시콜로버, 로바빈 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항바이러스제를 예시할 수 있다.
항균제로는 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 암포테리신-B, 그리세오풀빈 등의 유도체 및 혼합물에서 선택되는 항균제를 예시할 수 있다.
본 발명의 히알루로네이트 기반 하이드로젤에 담지하여 생체내로 전달할 수 있는 단백질 및 펩타이드에는 질병을 치료 또는 예방할 목적으로 사용되는 호르몬, 사이토카인, 효소, 항체, 성장인자, 전사조절인자, 혈액인자, 백신, 구조단백질, 리간드 단백질, 다당류 및 수용체, 세포표면항원, 수용체 길항물질과 같은 다양한 생리활성 펩타이드, 이들의 유도체 및 유사체를 예시할 수 있다.
구체적으로, 간 성장호르몬, 성장호르몬 방출 호르몬, 성장호르몬 방출 펩타이드, 인터페론류와 인터페론 수용체류(예: 인터페론-알파, -베타 및 -감마, 수용성 타입 I 인터페론 수용체 등), 과립구 콜로니 자극인자(GCSF), 과립구-마크로파지 콜로니 자극인자(GM-CSF), 글루카콘-유사 펩타이드류 (GLP-1등), 지프로테인 관련수용체 (G-protein-coupled receptor), 인터루킨류(예: 인터루킨-1, -2, -3, -4, -5, -6, -7, -8, -9 등)와 인터루킨 수용체류(예: IL-1 수용체, IL-4 수용체 등), 효소류(예: 글루코세레브로시데이즈(glucocerebrosidase), 이두로네이트-2-설파테이즈(iduronate-2-sulfatase), 알파-갈락토시데이즈-A, 아갈시데이즈 알파(agalsidasealpha), 베타, 알파-L-이두로니데이즈(alpha-L-iduronidase), 뷰티릴콜린에스터데이즈(butyrylcholinesterase), 키티네이즈(chitinase), 글루타메이트 디카르복실레이즈(glutamate decarboxylase), 이미글루세레이즈(imiglucerase), 리페이즈(lipase), 유리케이즈(uricase), 혈소판-활성인자 아세틸하이드롤레이즈(platelet-activating factor acetylhydrolase), 중성 엔도펩티데이즈(neutral endopeptidase), 마이엘로퍼옥시데이즈(myeloperoxidase) 등), 인터루킨 및 사이토카인 결합 단백질류(예: IL-18bp, TNF-결합 단백질등), 마크로파지 활성인자, 마크로파지 펩타이드, B 세포인자, T 세포인자, 단백질 A, 알러지 억제인자, 종양괴사인자(TNF, Tumor Necrosis Factor) 알파 억제인자, 세포 괴사 당단백질, 면역독소, 림포독소, 종양 괴사인자, 종양 억제인자, 전이 성장인자, 알파-1 안티트립신, 알부민, 알파-락트알부민(alpha-lactalbumin), 아포리포단백질-E, 적혈구 생성인자, 고 당쇄화 적혈구 생성인자, 안지오포이에틴류(angiopoietin), 헤모글로빈, 트롬빈(thrombin), 트롬빈 수용체 활성 펩타이드, 트롬보모듈린(thrombomodulin), 혈액인자 Ⅶ, 혈액인자 Ⅶa, 혈액인자 Ⅷ, 혈액인자 Ⅸ, 혈액인자 XIII, 플라즈미노겐 활성인자, 피브린-결합 펩타이드, 유로키네이즈, 스트렙토키네이즈, 히루딘(hirudin), 단백질 C, C-반응성 단백질, 레닌 억제제, 콜라게네이즈 억제제, 수퍼옥사이드 디스뮤테이즈, 렙틴, 혈소판 유래 성장인자, 상피세포 성장인자, 표피세포 성장인자, 안지오스타틴(angiostatin), 안지오텐신(angiotensin), 골 형성 성장인자(bone morphogenic protein), 골 형성 촉진 단백질, 칼시토닌, 인슐린, 아트리오펩틴, 연골 유도인자, 엘카토닌(elcatonin), 결합조직 활성인자, 조직인자 경로 억제제(tissue factor pathway inhibitor), 여포 자극 호르몬, 황체 형성 호르몬, 황체 형성 호르몬 방출 호르몬, 신경 성장인자류(예: 신경 성장인자, 모양체 신경영양인자(cilliary neurotrophic factor), 악소제네시스 인자-1(axogenesis factor-1), 뇌-나트륨 이뇨 펩타이드(brain-natriuretic peptide), 신경교 유래 신경영양인자(glial derived neurotrophic factor), 네트린(netrin), 중성구 억제인자(neurophil inhibitor factor), 신경영양인자, 뉴트린(neuturin) 등), 부갑상선 호르몬, 릴랙신, 시크레틴, 소마토메딘, 인슐린 유사 성장인자, 부신피질 호르몬, 글루카곤, 콜레시스토키닌, 췌장 폴리펩타이드, 가스트린 방출 펩타이드, 코티코트로핀 방출인자, 갑상선 자극호르몬, 오토탁신(autotaxin), 락토페린(lactoferrin), 미오스타틴(myostatin), 수용체류(예:TNFR(P75), TNFR(P55), IL-1 수용체, VEGF 수용체, B 세포 활성인자 수용체 등), 수용체 길항물질(예: IL1-Ra등), 세포표면항원(예: CD 2, 3, 4, 5, 7, 11a, 11b, 18, 19, 20, 23, 25, 33, 38, 40, 45, 69 등), 단일클론 항체, 다중클론 항체, 항체 단편류(예: scFv, Fab, Fab', F(ab')2 및 Fd), 바이러스 유래 백신 항원 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 히알루로네이트 기반 하이드로젤에 물리적으로 담지 혹은 화학적으로 결합하여 생체내로 전달할 수 있는 핵산으로는 DNA, RNA, PNA, 올리고뉴클레오티드 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 히알루로네이트 기반 하이드로젤에 물리적으로 담지 혹은 화학적으로 결합하여 생체내로 전달할 수 있는 세포외기질 물질에는 콜라겐, 피브로넥틴, 젤라틴, 라미닌, 비트로넥틴 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 히알루로네이트 기반 하이드로젤에 물리적으로 담지 혹은 화학적으로 결합하여 생체내로 전달할 수 있는 다당 물질에는 헤파린, 헤파란 설페이트, 케라탄 설페이트, 더마탄 설페이트, 콘드로이틴 설페이트, 히알루론산 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 히알루로네이트 기반 하이드로젤에 물리적으로 담지하여 생체내로 전달할 수 있는 세포에는 섬유아세포, 혈관내피세포, 평활근세포, 신경세포, 연골세포, 뼈세포, 피부세포, 슈반세포, 줄기세포 등을 예시할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 히알루로네이트 기반 하이드로젤은 전술한 바와 같이 자가치유 능력이 우수한바, 본 발명에서는 상기 히알루로네이트 기반 하이드로젤을 포함하는 3차원 바이오프린팅용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 (a) 히알루로네이트 용액에 과요오드산 나트륨 용액을 적가하여 산화 히알루로네이트 용액을 제조하는 단계; 및 (b) 상기 산화 히알루로네이트 용액을 글리콜 키토산 용액과 혼합하여 상기 산화 히알루로네이트의 알데하이드기와 상기 글리콜 키토산의 아미노기 간의 시프 염기(Schiff base) 반응에 의한 이민 결합을 형성하는 단계;를 포함하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
이때, 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산의 함량 비 또는 산화 히알루로네이트의 산화도에 따라 하이드로젤의 물성을 조절할 수 있는바, 상기 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산의 중량비는 1.5-3.5:1이고, 바람직하게는 2-3:1이고 가장 바람직하게는 2:1이다. 또한, 상기 산화 히알루로네이트의 산화도는 10 내지 50%이고, 바람직하게는 25 내지 50%이다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 상기 하이드로젤에 자가치유 능력을 부여하기 위하여, 상기 (b) 단계 이후에, (c) 상기 이민 결합이 형성된 혼합물에 아디프산 디하이드라지드(adipic acid dihydrazide, AAD) 용액을 첨가하는 단계;를 더 포함한다.
이때, 상기 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산 및 아디프산 디하이드라지드의 중량비는 1.5-3.5:1:0.3-1.5이고, 바람직하게는 2-3:1:0.5-1이고, 가장 바람직하게는 2:1:0.5이다.
이하에서는 바람직한 실시예 등을 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 등은 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 의하여 제한되지 않는다는 것은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
실시예
1. 실험 재료 및 방법
1.1. 재료
히알루론산 나트륨(Sodium hyaluronate)(MW 1,000,000)은 Humedix로부터 구입하였다. 글리콜 키토산(MW 50,000)은 Wako로부터 제공받았다. 과요오드산 나트륨(sodium periodate), 아디프산 디하이드라지드, 로다민 B, 메틸렌 블루와 tert-부틸 카르바제이트는 Sigma로부터 얻었다. DMEM/F-12, 우태아혈청과 페니실린 스트렙토마이신은 Gibco로부터 공급받았다. 포름알데히드는 Junsei로부터 구입하였다. Thermo scientific의 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산, Invitrogen의 Live/DEAD 생존율/세포독성 키트, Daeil lab service의 EZCYTOX를 사용하였다.
1.2. 산화
히알루로네이트와
글리콜 키토산의 제조
히알루로네이트(HA) 1 g를 증류수 90 ml에 용해시켰다. 과요오드산 나트륨 0.0535, 0.1336 또는 0.2673 g을 증류수 10 ml에 용해 및 교반하였다. 이 과요오드산 나트륨 용액을 암조건에서 HA 용액에 적가하였다. 다음, 이 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 이 용액을 3일 동안 염화나트륨을 함유한 증류수에 대하여 투석하여 정제하였다. 투석 후, 용액을 키토산으로 처리하고 여과하였다(포어 크기 20 ㎛). 여과액을 동결 건조하였다. 글리콜 키토산(GC) 1 g을 증류수 100 ml에 용해하고 이 용액에 동일한 정제 방법을 적용하였다.
1.3.
하이드로젤의
화학분석
푸리에 변환 적외선 분광법(Nicolet IS50; Thermo)을 이용하여 하이드로젤 내 이민 결합 형성을 확인하였다. 또한 산화 히알루로네이트(OHA) 내 알데히드기의 양을 2,4,6-트리니트로벤젠 설폰산(TNBS)을 이용하여 정량화하였다. 먼저, 0.1 mM tert-부틸 카르바제이트(tBC)를 각각의 OHA 군과 밤새 반응시켰다. OHA의 농도는 0.16 mM이었고 표준 시료로서 포름알데히드를 사용하였다(0, 0.0813, 0.1625, 0.2438과 0.3250 mM). 각각의 시료 0.5 ml를 TNBS(0.01%) 0.25 ml로 처리하였다. 37 ℃에서 배양 후, SDS 용액(10%) 0.25 ml와 HCl(1N) 0.125 ml를 첨가하였다. 분광광도계(SpectraMax M2; Molecular Devices)를 이용하여 335 nm에서 흡광도를 측정하였다.
1.4.
하이드로젤
형성과
점탄성
주사 가능한 하이드로젤을 제조하기 위해서 산화 히알루로네이트(OHA)와 글리콜 키토산(GC)을 DPBS에 다양한 혼합비로 밤새 용해시켰다. 주사를 위한 혼합 부피비는 [OHA]:[GC]=1:1이었다. 하이드로젤 형성 조건을 최적화하기 위해서 회전 유량계(Bohlin Gemini 150; Malvern)를 이용하여 OHA/GC 젤의 점탄성 특성을 측정하였다. 먼저, OHA의 농도(2중량%)와 산화도(50%)를 고정하였다. 이 OHA 용액을 다양한 농도의 글리콜 키토산([GC]=0.5, 1과 2중량%)과 혼합하였다. 다음, 산화도가 서로 다른(10, 25, 50, 75와 100%) 다양한 OHA 군을 사용하여 하이드로젤([OHA]=2중량%, [GC]=1중량%)을 제작하고 이들의 점탄성 특성을 측정하였다. 총 폴리머 농도 또한 변화시켰다([폴리머]=1, 2와 3중량%). 추가로 ATDC5 세포([ATDC5 세포] = ml당 1×107개 세포)를 봉입한 10, 25와 50% OHA/GC 하이드로젤([OHA]=2중량%, [GC]=1중량%)을 제조하고 이들의 기계적 강성도를 측정하였다. 콘(cone)과 플레이트 고정구(plate fixture)(플레이트 직경 20 mm, 콘 각도 4°)를 구비한 회전 유량계를 사용하였고 온도는 25 ℃로 일정하게 유지하였다.
1.5. 분해 시험
10, 25와 50-OHA/GC 하이드로젤을 디스크 형상(직경 15 mm, 높이 1 mm)으로 제작하였다. 이 젤 디스크를 DPBS에서 46일 동안 배양하고 3일마다 DPBS를 바꿔줬다. 1, 7, 19, 30과 46일 시점에서 하이드로젤을 수거하여 이들의 탄성률과 건조중량을 측정하였다. 25℃에서 평행 플레이트 고정구(직경 20 mm)를 구비한 회전 유량계를 사용하였다.
1.6. 체외 세포 생존율
하이드로젤 성분의 독성을 평가하기 위해서 ATDC5 세포를 96 웰에 접종하였다([세포]=웰당 1×105개). 5% 우태아혈청(PBS)과 1% 페니실린-스트렙토마이신(PS)을 함유한 DMEM/F-12 세포 배양 배지(Gibco)를 사용하여 ATDC5 세포를 배양하였다. 24시간 후, 세포를 히알루로네이트, 산화 히알루로네이트 또는 키토산 용액으로 처리하였다([폴리머]=250, 500과 1000 ㎍/ml). 24시간과 48시간 후, 각 웰을 EZ-CYTOX(Daeil lab service) 10 ㎕로 처리하였다. 2시간 배양 후, 분광광도계(SpectraMax M2; Molecular Devices)를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다.
1.7. 체외 세포 봉입
ATDC5 세포를 5% FBS와 1% PS를 함유한 DMEM/F-12 배지 중 10, 25와 50-OHA/GC 젤([세포] = ml당 1×106개 세포)에서 24시간 배양하였다. Live/DEAD 생존율/세포독성 키트(Invitrogen)를 사용하였다. 요약하면, EthD-1(Invitrogen) 20 ㎕와 칼세인 AM(Invitrogen) 5 ㎕을 DPBS 10 ml에 용해하고 각 시료에 시약 150 ㎕를 적용하였다. 30분 배양 후에 형광 현미경(ECLIPSE TE2000-E; Nikon)을 이용하여 사진을 촬영하였다. 그리고 사진으로부터 살아있는 세포와 죽은 세포의 수를 세어 세포 생존율을 계산하였다.
1.8. 자가치유
하이드로젤의
제조
아디프산 디하이드라지드(AAD)를 함유한 50-OHA/GC ([OHA]=2중량%, [GC]=1중량%)젤을 제조하고 AAD 농도([AAD]=0, 0.5, 1, 2와 3중량%)에 따른 기계적 강성도 변화를 측정하였다. 콘과 플레이트 고정구(플레이트 직경 20 mm, 콘 각도 4°)를 구비한 회전 유량계를 사용하였고 온도는 25℃이었다.
1.9. 자가치유 과정의
유변학적
분석
미소 규모의 자기 치유 거동을 분석하기 위해서 50-OHA/GC/AAD ([OHA]=2중량%, [GC]=1중량%, [AAD]=0.5중량%) 하이드로젤을 시험하였다. 콘과 플레이트 고정구(플레이트 직경 20 mm, 콘 각도 4°)를 구비한 회전 유량계를 사용하였다. 젤 파괴 변형률을 확인하기 위해서 1-300% 변형률 범위에서 폭넓게 변화시켰다. 변형률 값을 1%와 300%에서 각각 2분 동안 번갈아 가며 자기 치유 성능을 평가하였다. 300% 변형률에서 시간 길이를 4분에서 8분으로 늘렸다. 변형률 값도 400%에서 1200%로 변화시켰다.
1.10. 자가치유 성능의 거시적 관찰
메틸렌 블루 또는 로다민 B를 함유한 서로 다른 2개의 하이드로젤 디스크를 50-OHA/GC/AAD([OHA]=2중량%, [GC]=1중량%, [AAD]=0.5중량%)로부터 제조하였다. 각각의 젤 디스크를 4개의 조각으로 절단하고 선택적으로 서로 맞춰 놓았다. 10분 후 자기 치유 과정이 완료되었음을 육안으로 확인하였다.
1.11. 자가치유
하이드로젤에서
체외 세포 생존율
ATDC5 세포를 50-OHA/GC/AAD([AAD]=0.5중량%) 하이드로젤 디스크([세포] = ml당 1×106개)에 봉입하였다. 5% FBS와 1% PS를 함유한 DMEM/F-12 매질에서 24시간 배양한 후, 상술한 바와 동일한 프로토콜로서 생존 및 사멸 분석을 수행하였다.
2. 실험 결과
2.1.
하이드로젤의
제조
FT-IR에 의해 하이드로젤 내 가교 결합의 형성을 조사하였다. OHA/GC 젤 내 이민 결합이 1456 cm-1에서 관찰되었다(도 5). 산화 히알루로네이트 내 알데히드기를 정량화하기 위해서 TNBS 분석을 이용하였다. 알데히드기는 직접 TNBS와 결합할 수 없기 때문에 과량의 TBC를 미리 알데히드기에 첨가하였고 남아있는 것의 수를 세었다. 표준 시약으로서 포름알데히드를 사용하였다. 이론적인 10, 25와 50-OHA에 대해 실제 산화도는 각각 13.5±7.3, 36.02±7.1과 67.5±7.4%이었다(표 1). 실제 값은 이론값보다 약간 더 높았다.
2.2.
OHA
/
GC
하이드로젤의
유변학적
특성
OHA/GC 혼합비를 최적화하기 위해서 50-OHA를 선택하여 다양한 기계적 강성도를 가진 하이드로젤을 제조하였다. OHA/GC 하이드로젤의 기계적 특성은 GC 함량이 증가함([50-OHA]:[GC]=4:1, 2:1과 1:1; [50-OHA]=2중량%)에 따라 증가하였다. GC는 하이드로젤의 강성도를 8 kPa까지 향상시켰다. 그러나 [50-OHA]:[GC]=1:1의 젤은 주사기 바늘을 통해 거의 주사할 수 없었다. 한편, [50-OHA]:[GC]=4:1의 젤은 매우 약하였다(도 6). 이러한 이유로 [50-OHA]:[GC]=2:1의 하이드로젤을 선택하여 추가 실험을 위해 사용하였다.
다음, 산화도가 서로 다른 OHA로부터 제조한 하이드로젤의 탄성률을 조사하였다. 산화도가 높은 OHA는 하이드로젤의 탄성률을 향상시켰지만 50% 산화도를 초과한 하이드로젤을 균질하게 형성하기는 어려웠다(도 7). 빠른 시프 염기 반응은 부분 젤화를 유도하였고 균질한 하이드로젤 구조의 형성을 방해하였다[34]. 이에 산화도가 10% 내지 50%인 하이드로젤을 선택하여 추가 실험을 위해 시험하였다. 1중량%와 2중량% 폴리머 농도의 하이드로젤은 낮은 기계적 강도로 인해 연골재생에 적합하지 않을 것이다(도 7). 본 발명에서는 산화도 범위가 10% 내지 50%인 2중량% OHA와 1중량% GC의 하이드로젤(표 2)을 사용하였다. 시프 염기 형성을 이용한 하이드로젤은 종종 보고되었다[35, 36]. 그러나 이들은 연골조직공학에서 활용되지 않았고 본 발명에서는 상기 하이드로젤의 기계적 특성을 연골조직공학에 적합하도록 향상시켰다.
유변학적 분석으로부터 수 초 안에 젤화가 시작하였다. 그러나 하이드로젤의 저장 탄성률은 혼합 후 수 분 동안 증가하였다. 이에 따라 탄성률 대 시간 곡선이 수평상태(plateau)에 도달한 때를 젤화시간으로 결정하였다(도 8). 젤화시간은 산화도가 증가할 때 감소하였다(표 2). 짧은 반응시간은 시프 염기 반응의 특성이고 본 발명에 따른 하이드로젤은 종전 보고된 것들보다 상대적으로 짧은 젤화시간을 갖고 있다[35]. 이것은 폴리머 내 많은 가교 부위로 인해 나타나는 높은 탄성률과 빠른 젤화에 기인한 것일 수 있다.
세포 유무에 따른 하이드로젤의 저장 탄성률을 추가로 측정하였다. ATDC5 세포를 모델 연골 세포로서 사용하였고 ATDC5 세포의 봉입은 하이드로젤의 기계적 특성 감소를 일으켰다(표 2). 이들의 자체 부피로 인해 세포는 하이드로젤 형성에 있어 가교 저해제로서 기능하였다.
2.3.
OHA
/
GC
하이드로젤의
분해
25-OHA/GC와 50-OHA/GC 젤로부터 제조한 디스크는 체외 분해 중에 최초 중량의 50% 넘게 유지하였다. 그러나 10-OHA/GC 하이드로젤은 46일째에 완전히 용해되었다(도 9a). 배양 46일 후, 25-OHA/GC와 50-OHA/GC 하이드로젤은 기계적 강도를 유지하였다. 한편 10-OHA/GC의 탄성률은 19일 후에는 측정할 수 없었다(도 9b). 10-OHA/GC 젤은 낮은 가교 밀도로 인해 크게 팽윤되었고 빠르게 가수분해되었다. 이들 결과로부터 25-OHA/GC와 50-OHA/GC 하이드로젤은 연골조직 형성 기간 동안 세포 전달체로서 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
2.4. 체외 세포 생체적합성
ATDC5 세포를 사용하여 하이드로젤에서 사용된 다당류의 독성을 체외 조사하였다. ATDC5 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에 접종하였다([세포]=웰당 1×105개 세포). 24시간 후 세포를 HA, OHA 또는 GC의 용액으로 처리하였다. WTS 분석(EZ-CYTOX)을 이용하여 세포 생존율을 평가하였다. 표준군에 비해 유의적인 독성은 발견되지 않았다(도 10). 또한 산화 히알루로네이트와 키토산 유도체가 1 mg/ml 미만의 농도 범위에서는 결정적인 독성을 나타내지 않는다는 것이 보고되었다[35]. ATDC5 세포를 하이드로젤에 봉입하고([세포] = ml당 1×106개 세포) 이들의 생존율을 배양 24시간 후 생존 및 사멸 분석에 의해 조사하였다. 25-OHA/GC와 50-OHA/GC 하이드로젤 모두 양호한 생체적합성을 보였고(도 11) 24시간 배양 후에 젤 내에서 약 90% 세포가 생존하였다(도 12). 이 값은 시프 염기 반응으로부터 제작한 다른 젤들의 값에 꽤 근접하였다[34]. 한편, 10-OHA/GC 하이드로젤은 세포 봉입시 급격히 분해되었다.
2.5.
OHA
/
GC
/AAD
하이드로젤의
점탄성
아디프산 디히드라지드(AAD)가 존재하는 상태에서 50-OHA/GC 하이드로젤을 형성하여 이들이 가역적 하이드로젤을 형성할 수 있는지 시험하였다. 먼저, AAD를 첨가하였더니 젤의 기계적 강성도가 감소하였다(도 13). 그 결과, AAD는 GC와 경쟁적으로 OHA와 아실히드라존 결합을 형성하였다. 상기 젤에 전단력을 인가할 때, 아실히드라존 결합의 제거가 역동적으로 일어나 유리 알데히드기를 만들고 이들은 이민 결합을 자율적으로 형성하여 다시 젤을 형성한다(도 14). 이 가역적인 경쟁은 자가치유 특성을 발생시키는 것으로 보고되어 있다[37]. 자가치유 하이드로젤은 시프 염기 결합을 이용하여 제조되는데, 종래 문헌에서는 예를 들어, 글리콜 키토산을 텔레킬릭(telechelic) 이관능성 폴리(에틸렌 글리콜)(DF-PEG)과 반응시키고 산화 알기네이트를 아크릴아미드-개질 키틴과 가교시켜 자가치유 젤을 형성하였다[30, 38].
그러나 본 발명에서는 AAD가 존재하는 상태에서만 자가 치유 현상이 일어나 OHA/GC 하이드로젤의 자기 치유 거동을 가능하게 한다. 다당류에 비해 AAD의 상대적으로 낮은 분자량과 높은 이동도는 젤 파괴 후 자율적 젤화를 증진시킬 수 있다. 과량의 AAD를 함유한 자가치유 젤은 너무 약하고 디스크 형상으로 다루기가 어려웠다. 이에 따라, 0.5중량%의 AAD를 함유한 50-OHA/GC 하이드로젤을 선택하여 추가 실험을 위해 사용하였다. OHA/GC/AAD 젤의 탄성률은 동일한 폴리머 농도에서 종전 보고된 자가치유 젤과 비슷한 약 1,500 Pa이었다[30].
2.6.
OHA
/
GC
/AAD
하이드로젤의
자가치유 성능
회전 유량계를 이용하여 확인한바 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤은 자가치유 거동을 보였다([OHA]=2중량%, [GC]=1중량%, [AAD]=0.5중량%). 먼저, 하이드로젤을 파괴하는 변형률은 폭넓게 변화시켜 결정하였고 126%인 것으로 밝혀졌다(도 15). OHA/GC/AAD 하이드로젤은 2분마다 젤에 가한 300% 변형률하에서 자가치유 거동을 보였다(도 16a). 시간 간격을 4분에서 8분으로 늘렸을 때 하이드로젤은 또한 자가치유 특성을 유지하였다(도 16b). 이들 하이드로젤은 변형률이 400에서 1200%으로 증가하였을 때 자가치유 과정을 겪었다(도 16c). 또한 이들 하이드로젤은 거시 관찰에서 자가치유를 보였다(도 17).
자가치유 후에 변형률 값이 1%로 돌아갈 때 약간의 탄성률 증가가 발견되었다(도 16). 다수의 이전 연구는 가교의 파괴 직후 자기 치유 과정이 미소규모로 일어났음을 입증하였다[30, 37, 39]. 높은 변형률 제거 후 약간의 증가는 자기 치유 과정의 미소규모 진행을 의미하는 것일 수 있다. 이론적으로 하이드로젤에서 겔-졸 전이가 있었고 하이드로젤은 높은 변형률에서 낮은 전단 탄성률을 가졌다. 변형률이 1%로 감소하였을 때 졸-겔 전이에 의해 자가치유 하이드로젤은 이들의 탄성률을 회복하였다[30]. 이들 하이드로젤은 또한 거시 조건에서 자기 치유 현상을 보였다. 조각낸 하이드로젤 디스크는 완전하게 붙었고 10분 동안 자가치유되었다(도 17). 그러나 OHA/GC 젤은 외부의 움직임이 젤에 가해졌을 때 자가치유 특징을 보이지 않았고 분할되었다. 글리콜 키토산의 고분자량은 가역적 결합 형성을 제한하고 낮은 이동도에 의해 동적 반응은 제한될 수 있다. 그러나 AAD의 첨가는 하이드로젤의 졸-겔 전이를 촉진할 수 있다(도 14). 다른 종전의 연구에서 자가치유는 전형적으로 충분한 시간을 필요로 하였지만[30, 37], OHA/GC/AAD 하이드로젤은 짧은 기간 내 자율적 치유를 보였다.
2.7. 자가치유
하이드로젤의
세포 생존율
50-OHA/GC/AAD([AAD]=0.5중량%) 자가치유 하이드로젤은 ATDC5 세포의 생존 및 사멸 분석으로부터 양호한 생체적합성을 보였다(도 18). 종전까지 가교제로서 AAD의 결정적인 독성은 보고되지 않았는바[37], 50-OHA/GC 젤과 비교하여 50-OHA/GC/AAD 젤은 유사한 세포 생존율을 갖고 있음을 확인하였다(도 19). 이러한 결과는 많은 조직공학 분야에서 세포 전달체로서 50-OHA/GC/AAD 하이드로젤이 유용하게 이용될 수 있음을 암시한다.
본 발명에서는 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산 용액을 이용하여 생리학적 조건에서 가교제 없이도 제조 가능한 히알루로네이트 기반의 하이드로젤을 제공한다. 본 발명에 따른 하이드로젤은 생리학적 조건에서 양호한 체외 생체적합성과 내구성을 보였는바, 주사 가능한 세포 전달체로서 유용하게 이용될 수 있음을 암시한다. 또한, 본 발명에 따른 하이드로젤에 아디프산 하이드라지드를 첨가할 경우 젤 파괴 후 반복적인 자율적 치유가 가능함을 확인하였다. 이때, 상기 아디프산 하이드라지드는 가교제의 경쟁자 역할을 할 수 있다. 본 발명에 따른 상기 하이드로젤의 자가치유 특성은 주사 편의성과 주사 후 균질한 젤 구조의 복원을 제공하는바, 많은 조직공학 접근법에서 주사제로서 유용하게 적용가능 할 것이다.
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Claims (22)
- 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산 및 아디프산 디하이드라지드(adipic acid dihydrazide, AAD)를 포함하고,
상기 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산이 시프 염기(Schiff base) 반응에 의한 이민 결합을 형성하고 있는 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤. - 제1항에 있어서,
상기 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산의 중량비는 1.5-3.5:1인 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤. - 제1항에 있어서,
상기 산화 히알루로네이트의 산화도는 10 내지 50%인 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤. - 삭제
- 제3항에 있어서,
상기 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산 및 아디프산 디하이드라지드의 중량비는 1.5-3.5:1:0.3-1.5인 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤. - 제1항에 있어서,
상기 산화 히알루로네이트 및 글리콜 키토산 중 적어도 하나는 세포부착 펩타이드가 결합된 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤. - 제6항에 있어서,
상기 세포부착 펩타이드는 RGD(Arg-Gly-Asp), RGDS(Arg-Gly-Asp-Ser), RGDC(Arg-Gly-Asp-Cys), RGDV(Arg-Gly-Asp-Val), RGES(Arg-Gly-Glu-Ser), RGDSPASSKP(Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Ala-Ser-Ser-Lys-Pro), GRGDS(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), GRADSP(Gly-Arg-Ala-Asp-Ser-Pro), KGDS(Lys-Gly-Asp-Ser), GRGDSP(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro), GRGDTP(Gly-Arg-Gly-Asp-Thr-Pro), GRGES(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser), GRGDSPC(Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Cys), GRGESP(Gly-Arg-Gly-Glu-Ser-Pro), SDGR(Ser-Asp-Gly-Arg), YRGDS(Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser), GQQHHLGGAKQAGDV (Gly-Gln-Gln-His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val), GPR(Gly-Pro-Arg), GHK(Gly-His-Lys), YIGSR(Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), PDSGR(Pro-Asp-Ser-Gly-Arg), CDPGYIGSR(Cys-Asp-Pro-Gly-Tyr-Ile-Gly-Ser-Arg), LCFR(Leu-Cys-Phe-Arg), EIL(Glu-Ile-Leu), EILDV(Glu-Ile-Leu-Asp-Val),EILDVPST(Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Thr), EILEVPST(Glu-Ile-Leu-Glu-Val-Pro-Ser-Thr), LDV(Leu-Asp-Val) 및 LDVPS(Leu-Asp-Val-Pro-Ser)로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤. - 제7항에 있어서,
상기 세포부착 펩타이드는 RGD인 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤. - 제1항에 있어서,
상기 하이드로젤은 세포의 부착유도 또는 젤의 분해가 가능한, 조직재생 유도형 지지체로 사용되는 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤. - 제1항에 따른 하이드로젤을 포함하는 생리활성 물질 전달체.
- 제10항에 있어서,
상기 생리활성 물질이 항생제, 항암제, 진통제, 소염제, 항바이러스제, 항균제, 단백질, 펩타이드, 핵산, 다당, 지질, 탄수화물, 스테로이드, 세포외기질 물질 및 세포로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 전달체. - 제11항에 있어서,
상기 단백질이 호르몬, 사이토카인, 효소, 항체, 성장인자, 전사조절인자, 혈액인자, 백신, 구조단백질, 리간드 단백질 및 수용체, 세포표면항원 및 수용체 길항물질로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 전달체. - 제11항에 있어서,
상기 핵산이 올리고뉴클레오티드, DNA, RNA, PNA로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 전달체. - 제11항에 있어서,
상기 다당이 헤파린(heparin), 헤파란 설페이트(heaparn sulfate), 케라탄 설페이트(keratan sulfate), 더마탄 설페이트(dermatan sulfate), 콘드로이틴 설페이트(condroitin sulfate), 히알루론산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 전달체. - 제11항에 있어서,
상기 세포외기질 물질이 콜라겐(collagen), 피브로넥틴(fibronectin), 젤라틴(gelatin), 엘라스틴(elastin), 오스티오칼신(osteocalcin), 피브리노겐(fibrinogen), 피브로모듈린(fibromodulin), 테나신(tenascin), 라미닌(laminin), 오스티오폰틴(osteopontin), 오스티오넥틴(osteonectin), 퍼레칸(perlecan), 베르시칸(versican), 본 윌리브랜드 팩터(von Willebrand factor) 및 비트로넥틴(vitronectin)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 전달체. - 제11항에 있어서,
상기 세포가 섬유아세포, 혈관내피세포, 평활근세포, 신경세포, 뼈세포, 피부세포, 연골세포, 슈반세포 및 줄기세포로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 생리활성 물질 전달체. - 제1항에 따른 하이드로젤을 포함하는 3차원 바이오 프린팅용 조성물.
- (a) 히알루로네이트 용액에 과요오드산 나트륨 용액을 적가하여 산화 히알루로네이트 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 산화 히알루로네이트 용액을 글리콜 키토산 용액과 혼합하여 상기 산화 히알루로네이트의 알데하이드기와 상기 글리콜 키토산의 아미노기 간의 시프 염기(Schiff base) 반응에 의한 이민 결합을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 이민 결합이 형성된 혼합물에 아디프산 디하이드라지드(adipic acid dihydrazide, AAD) 용액을 첨가하는 단계;를 포함하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤의 제조방법. - 제18항에 있어서,
상기 산화 히알루로네이트와 글리콜 키토산의 중량비는 1.5-3.5:1인 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤의 제조방법. - 제18항에 있어서,
상기 산화 히알루로네이트의 산화도는 10 내지 50%인 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤의 제조방법. - 삭제
- 제18항에 있어서,
상기 산화 히알루로네이트, 글리콜 키토산 및 아디프산 디하이드라지드의 중량비는 1.5-3.5:1:0.3-1.5인 것을 특징으로 하는 히알루로네이트 기반 하이드로젤의 제조방법.
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