KR101860513B1 - 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 mg242를 포함하는 칸디다성 질염의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 mg242를 포함하는 칸디다성 질염의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 MG242와 이를 유효성분으로 하여 질염의 원인이 되는 진균류인 칸디다 알비칸스(Candida albicans)의 병원균의 증식을 억제하는 약학적 조성물, 건강기능식품 및 의약외품 조성물에 관한 것이다. 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 칸디다성 질염을 일으키는 칸디다 알비칸스를 억제하는 항 칸디다 활성을 나타내며, 우수한 세포 소수성 자가 응집 능력이 좋아 소화관의 상피세포에 콜로니 형성 능력이 뛰어나고 산성과 담즙염에 대한 내성, 항생제에 대한 민감성, 최종 제품화가 가능한 균주의 좋은 내열성 및 동결건조시의 생존력으로 칸디다성 질염 치료 및 예방을 목적으로 한 약학적 조성물, 건강기능식품 또는 의약외품 조성물로 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 MG242와 이를 유효성분으로 하여 질염의 원인이 되는 진균류인 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 병원균의 증식을 억제하는 약학적 조성물, 식품 조성물 및 의약외품 조성물에 관한 것이다.
여성의 질은 외음부와 자궁의 연결 통로로 여성의 몸에서 가장 습기가 많고 따뜻한 곳이다. 따라서 질염의 주 원인인 세균이나 곰팡이가 서식하기 적합한 환경이므로 그로 인한 질환이 발생할 가능성이 크다. 정상적인 조건에서는 질 내부에 많은 유산균이 서식하면서 질 내부를 약산성으로 만들어 병원균이나 곰팡이가 증식하는 것을 억제하지만, 항생제 장기복용이나 피임약 장기복용, 탐폰이나 루프사용 또는 임신이나 출산, 수유, 폐경 등으로 여성 호르몬의 균형 변화 등의 이유로 질 내부의 균형이 깨어질 때 질 내에서 정상적인 조건에서는 성장이 통상적으로 억제되는 기회감염성 병원체의 증식이 일어나 질염이 발병할 수 있다. 질염은 세균성 질염(bacterial vaginosis), 칸디다성 질염(Candida vaginitis), 트리코모나스 질염(Trichomonas vaginitis), 위축성 질염(Atrophic vaginitis)등이 보고되어 있다.
가장 흔한 질환은 세균성 질염(Bacterial vaginosis)으로, 가드네렐라 바지날리스 (Gardnerella vaginalis)에 의해 발병한다. 이 질염은 질 내 산도의 불균형으로 질 내에 서식하는 유산균이 줄어드는 반면 1% 미만으로 존재하던 혐기성 세균이 과증식 하여 발생한다. 정상 질 세균총의 변화를 일으키는 유발인자에 관해서는 알려져 있지 않으나, 잦은 성교나 질 세척으로 질의 반복되는 알칼리성화가 그 역할을 하는 것으로 추정되고 있다. 정상적으로 있어야 할 과산화수소를 생성하는 유산균이 소실되면 정상 질 세균총의 재생은 어려워지기 때문에 세균성 질염의 재발이 자주 일어난다. 또한 세균성 질염을 가진 여성은 골반내 감염 (Pelvic inflammatory disease, PID), 유산 후 PID, 자궁 절제술 후 질정염(postoperative cuff cellulitis), 비정상 자궁경부 세포진 등 심각한 후유증의 빈도가 높아지며 임산부는 조기 양막파수, 조기진통, 조산, 융모양막염(chorioamnionitis), 제왕절개술 후 자궁내막염 등의 위험이 있다.
세균성 질염과 함께 흔한 질환인 칸디다성 질염 (Candida vaginitis)은 진균인 칸디다 알비칸스(Candida albicans)균이 습한 음부에 서식하면서 염증을 일으키는 질환으로서, 약 75%의 여성이 살아가는 동안 한 번 이상 질과 외음부의 칸디다성 질염을 겪으며 45%의 여성이 1년에 2회 이상의 재발을 겪는 흔한 질환이다. 건강한 사람의 구강, 장, 질 등에 정상적으로 보유하고 있는 칸디다(주로 Candida albicans)가 임신이나 경구용 피임약 장기 복용 등으로 여성 호르몬의 상태가 비정상적일 때, 감기나 당뇨병, 에이즈의 이유로 면역성이 극도로 쇠약할 때 감염을 유발하게 된다. 비만, 항생제의 알레르기나 관절염 등의 치료제로 쓰이는 부신 피질 호르몬의 복용 등에 의해서도 발병할 수 있다. 항생제의 투여로 인한 발병의 경우 항생제가 질 내의 유익한 유산균을 죽임으로써 발생하는데 이런 경우 재발의 가능성도 크다. 너무 꼭 끼는 거들이나 바지 등을 입어 통풍이 안 되거나 목욕 후 외음부의 물기를 잘 닦지 않아 젖은 팬티를 입은 경우, 생리 중 패드를 자주 갈지 않는 경우에도 잘 발생한다. 질에 칸디다 알비칸스가 서식하고 있는 여성의 50%만이 증상이 있는데 주증상은 냉이 많아지고 피부에 염증 반응이 생겨서 가려운 것이며, 병의 종류와 정도 또는 2차 세균 감염 등에 따라서 피부가 벗겨지거나 고름이 나오는 등 차이가 있다. 특징적 증상으로는 짙고 하얀 분비물이 나오며, 외음부는 매우 신경이 예민하여 아프거나 때로 부종과 염증이 생기기도 한다. 작열감, 성교통, 부종, 외음부 통증 등이 있고 임상 소견으로는 외음부 및 질의 홍반, 울혈, 표피박리, 소포, 농포, 등을 볼 수 있다.
여성의 질은 인간의 몸 가운데 락토바실러스(lactobacillus)가 많이 군집해 있는 조직으로서 장과 물리적 거리가 가깝고 미생물이 쉽게 자랄 수 있는 환경이 조성되어있다. 일반적으로 건강한 여성의 질은 다양한 종류의 락토바실러스가 군집하면서 질 내 pH를 4.5이하로 유지하고 있으며, 이는 다른 병원성 미생물의 생장을 억제하는 가장 중요한 방어 수단으로 알려져 있다. 또한, 질 내 락토바실러스에 의한 항균 물질의 생성(과산화수소, 박테리오신, antibacterial substance 등)에 의해 병원균이 억제되는 것으로 알려져 있으며, 유산균이 병원균의 질 상피세포 부착을 억제하는 것으로 알려져 있다. 기존에는 질염을 치료하는데 주로 설폰아미드류, 항생제 및 소독 약물이 이용되어 왔으나 이러한 항생제 처리는 유익균인 유산균에도 치명적이며 스타필로코커스(Staphylococcus)와 같은 병원균이 항생제 내성을 보이므로 처방의 문제점이 있다.
따라서 항생제에 내성을 나타내지 않으며, 질 내 병원균을 효과적으로 사멸할 수 있는 새로운 치료제에 대한 필요성이 있다.
이에 본 발명자들은 질염의 주요 병원균인 칸디다 알비칸스의 증식을 억제할 수 있는 유산균을 탐색하던 중 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) MG242이 질염 병원균의 증식을 억제하는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 질염 병원균의 증식을 억제하는 활성을 갖는 신규의 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) MG242 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물, 식품 조성물 및 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 질에서 분리한 신규한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242 균주를 제공한다.
또한 본 발명은 질에서 분리한 신규한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242를 포함하는 칸디다성 질염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 질에서 분리한 신규한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242를 포함하는 칸디다성 질염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 질에서 분리한 신규한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242를 포함하는 칸디다성 질염의 예방용 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242는 칸디다성 질염을 일으키는 칸디다 알비칸스를 억제하는 항 칸디다 활성을 나타내며, 우수한 세포 소수성, 자가 응집 능력을 통해 소화관의 상피세포에 콜로니 형성 능력이 뛰어나고, 산성과 담즙염에 대한 내성, 항생제에 대한 민감성, 우수한 내열성 및 동결건조시 높은 생존력을 갖는바, 칸디다성 질염 치료 및 예방을 목적으로 한 약학적 조성물, 식품 조성물 또는 의약외품 조성물로 이용될 수 있다.
도 1은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 항 칸디다 활성을 알아보기 위해 칸디다 알비칸스 단독 또는 락토바실러스 살리바리우스 MG242 및 락토바실러스 플란타룸 KLB296의 공동배양 실험의 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 항 칸디다 활성을 알아보기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242와 칸디다 알비칸스의 공동배양에 따른 칸디다 알비칸스의 스캐닝 전자현미경(SEM) 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 내산성 및 내담즙염성을 알아보기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 산(A)과 담즙염(B)에 대한 내성실험 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 위장환경에서의 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 생존성 확인을 알아보기 위해 위액(A)과 장액(B)환경에 대한 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 생존성 실험의 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 자가응집능력을 확인하기 위해 다양한 용액에 대한 세포소수성 실험 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 내열성을 알아보기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242에 열 스트레스를 가한 실험 결과를 나타낸 도이다.
도7은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열적응 능력을 알아보기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242에 열적응 시킨 후 열스트레스를 가한 실험 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열적응 기작을 확인하기 위해 열적응 동안에 클로람페니콜을 가한 실험 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열 스트레스에 의한 형태변화를 관찰하기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열 스트레스에 대한 스캐닝 전자현미경(SEM) 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 발효여부를 확인하기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 복합배지에서의 발효 중 성장곡선을 나타낸 도이다.
도 11은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 16S rRNA gene sequence 계통수를 나타낸 도이다.
도 2는 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 항 칸디다 활성을 알아보기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242와 칸디다 알비칸스의 공동배양에 따른 칸디다 알비칸스의 스캐닝 전자현미경(SEM) 결과를 나타낸 도이다.
도 3은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 내산성 및 내담즙염성을 알아보기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 산(A)과 담즙염(B)에 대한 내성실험 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 위장환경에서의 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 생존성 확인을 알아보기 위해 위액(A)과 장액(B)환경에 대한 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 생존성 실험의 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 자가응집능력을 확인하기 위해 다양한 용액에 대한 세포소수성 실험 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 내열성을 알아보기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242에 열 스트레스를 가한 실험 결과를 나타낸 도이다.
도7은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열적응 능력을 알아보기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242에 열적응 시킨 후 열스트레스를 가한 실험 결과를 나타낸 도이다.
도 8은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열적응 기작을 확인하기 위해 열적응 동안에 클로람페니콜을 가한 실험 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열 스트레스에 의한 형태변화를 관찰하기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열 스트레스에 대한 스캐닝 전자현미경(SEM) 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 발효여부를 확인하기 위해 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 복합배지에서의 발효 중 성장곡선을 나타낸 도이다.
도 11은 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 16S rRNA gene sequence 계통수를 나타낸 도이다.
본 발명은 질염 병원균의 증식을 억제하는 활성을 갖는 신규의 락토바실러스 살리바리우스(Lactobacillus salivarius) MG242를 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 균주는 건강한 여성의 질 내벽을 면봉으로 시료를 채취하여 냉장상태로 실험실로 운반하여 면봉으로 채취한 표본이 있는 키트를 바로 Rogosa SL(Difco, USA)배지에 도말하여 혐기적인 상태로 37℃에서 48시간 동안 배양하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 배지에서 콜로니가 형성되면, 각각의 콜로니를 Rogosa SL 배지에 도말하여 순수 분리된 콜로니는 그람염색(양성), 형태학적(간균) 관찰, 생화학적특성(catalase 음성)을 통해 최종 선별하도록 하였으며, 최종 선별된 균주는 -70℃ 105 glycerol로 냉동보관함이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명자들은 상기 분리방법으로 분리한 균주를 락토바실러스 살리바리우스 MG242로 명명하고, 이를 한국생물공학연구원 생물자원센터에 2017년 02월 22일자로 기탁하여 수탁번호 KCTC18554P를 부여받았다.
본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 질염 병원균의 증식을 억제하는 활성을 나타낼 수 있다. 바람직하게는 상기 질염은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis) 및 칸디다 크로제이(Candida krusei)에 의한 질염일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 칸디다 알비칸스에 의한 질염일 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 내산성 및 내담즙성이 뛰어나 프로바이오틱스로 섭취시 위에서 장으로 이어지는 환경에서 높은 생존률을 가진다. 따라서, 본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 pH 2 내지 8에서 모두 활성을 나타낼 수 있으며, 위에서의 산성 환경 pH 3 내지 4에서 생존률이 높아 우수한 내산성을 가진다. 또한, 본 발명의 균주는 장에서의 pH 8에서 생존률이 높고 담즙염의 농도 0.01 내지 2퍼센트의 조건에서 활성을 나타낼 수 있고, 바람직하게는 0.01내지 1퍼센트에서 활성을 나타낼 수 있고, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.5퍼센트에서 활성을 나타내는 특징을 가져 우수한 내담즙성을 가지는 균주일 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 담즙염 가수분해 활성을 나타낼 수 있다. 상기 균주의 담즙염 가수분해 효소 활성으로 균주는 우수한 내담즙성을 가질 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 열에 내성을 나타낼 수 있으며, 바람직하게는 40 내지 60℃에서 내성을 나타낼 수 있으며, 더욱 바람직하게는 40 내지 50℃에서 내성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 열 적응된 균주일 수 있으며, 열 적응 후 더욱 우수한 내열성을 나타낼 수 있다. 상기 열 적응이란 용어는 균주에 치사량의 열 스트레스를 가하기 전 치사량보다 낮은 온도의 열 스트레스를 가해 면 균주가 치사량의 열 스트레스를 견딜 수 있는 균주의 능력을 말한다. 상기 균주는 바람직하게는 47 내지 52℃에서 열 적응한 균주로서 내열성을 나타낼 수 있으며, 더욱 바람직하게는 52℃에서 열 적응한 균주로서 우수한 내열성을 나타낼 수 있다.
또한, 상기 균주의 막 지방산은 포화 지방산과 불포화 지방산으로 구성되는데, 열 스트레스를 가할 때 상기 균주의 포화 지방산의 비율이 불포화 지방산의 비율보다 높아질 수 있으며, 열 적응된 균주는 막 지방산으로 포화 지방산만을 가질 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 헥사데칸, 클로로포름 및 에틸아세테이트 용매와 혼합시 좋은 세포소수성으로 자가 응집 능력이 우수한 균주이며, 바람직하게는 클로로포름 및 에틸아세테이트 용매와 혼합시 좋은 세포소수성으로 자가 응집 능력이 우수한 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 항생제 민감성을 나타낼 수 있으며, 바람직하게는 암피실린, 세포탁심, 세팔로틴, 테트라사티클린, 클로람페니콜, 에리트로마이신에 민감성을 가지며, 더욱 바람직하게는 암피실린과 에리트로마이신에 민감성을 가진다.
또한 본 발명은 질에서 분리한 신규한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242 균주를 포함하는 칸디다성 질염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 질에서 분리한 신규한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242 균주는 항 칸디다 활성을 가져, 상기 균주를 포함하는 약학적 조성물은 질염 특히 칸디다성 질염에 대한 예방 및 치료 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 인간을 포함한 동물에 직접 적용될 수 있다. 상기 동물은 식물에 대응하는 생물군으로 주로 유기물을 영양분으로 섭취하며, 소화나 배설 및 호흡기관이 분화되어 있는 것을 말하고, 바람직하게는 척추동물, 더욱 바람직하게는 포유류일 수 있다. 상기 포유류는 바람직하게는 인간일 수 있다.
상기 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 약학적 조성물을 유효성분으로 단독으로 포함할 수 있고, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 추가성분 즉, 약제학적으로 허용되거나 영양학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.
보다 상세하게는 상기 질염 예방 또는 치료용 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다.
또한, 상기 담체, 부형제 또는 희석제는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아키시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀루로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀, 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용가능하다. 상기 성분들은 상기 유효성분인 약학적 조성물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
상기 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 약학적 조성물을 0.001 중량% 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 1 중량% 내지 50 중량% 포함될 수 있다. 또한, 상기 추가성분의 함량은 바람직하게는 상기 약학적 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 20 중량부 범위에서 추가할 수 있다.
또한, 상기 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약제화하는 경우, 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 더욱 포함할 수 있으며, 일 예로 경구 또는 비경구로 사용할 수 있다.
구체적으로 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 항균 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구투여를 위한 형태로는 치약, 구강세정제, 국소 투여제(크림, 연고, 드레싱 용액, 분무제, 기타 도포제등) 등을 들 수 있다. 상기 국소 투여제의 제형의 일예로는, 유효성분인 항균 조성물 또는 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 천연 섬유 또는 합성 섬유로 만든 거즈 등의 담체에 함침시킨 것일 수 있다.
상기 크림 또는 연고의 경우, 질병 환부나 그 주위에 직접 도포하는데 적합할 수 있다. 상기 분무제의 경우, 유효성분으로 약학적 조성물을 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 분무제 제조방법으로 제조될 수 있고, 압축용기나 기타 분무용기에 충전포장하여 질염 부위에 수시로 분무도포하여 질염을 예방 또는 치료할 수 있다. 상기 드레싱 용액의 경우, 유효성분으로 약학적 조성물을 포함하는 것을 제외하고는 통상적인 드레싱 용액의 제조방법으로 제조될 수 있고, 질염 부위에 드레싱이나 기타 세균 감염부위의 드레싱에 사용하여 질염을 예방 또는 치료 또한, 본 발명의 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 제형은 사용방법에 따라 바람직한 형태일 수 있으며, 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 채택하여 제형화할 수 있다. 구체적인 제형의 예로는 경고제, 과립제, 로션제, 리니멘트제, 리모나데제, 산제, 시럽제, 안연고제, 액제, 에어로솔제, 엑스제(EXTRACTS), 엘릭실제, 연고제, 유동엑스제, 유제, 현탁제, 전제, 침제, 점안제, 정제, 좌제, 주사제, 주정제, 캅셀제, 크림제, 환제, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀 등이 있다.
더 나아가 본 발명의 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 또는 레밍턴의 문헌(Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 바람직하게 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여량은, 투여방법, 복용자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등을 고려하여 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 일예로, 본 발명의 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 약학적 조성물을 기준으로 할 때, 0.0001 mg/kg 내지 1000 mg/kg으로, 보다 효과적이기 위해서는 0.01mg/kg 내지 100 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 조성물 이외에 공지의 질염 억제활성을 갖는 화합물 또는 식물 추출물을 더욱 포함할 수 있으며, 조성물 100 중량부에 대하여 각각 5 중량부 내지 20 중량부로 포함될 수 있다.
또한 본 발명은 질에서 분리한 신규한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242 균주를 포함하는 질염의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 식품이란 함은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 바람직하게는 어느 정도의 가공 공정을 거쳐 직접 먹을 수 있는 상태가 된 것을 의미하며, 통상적인 의미이고, 상기 식품 조성물은 식품, 식품 첨가제, 건강 기능성 식품 및 음료를 모두 포함하는 의도이다.
본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 캔디, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임 식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류, 아이스크림류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등), 비타민 복합제, 알코올 음료, 주류 및 그 밖의 건강보조식품류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 기능성 식품이란 식품에 물리적, 생화학적, 생물공학적 수법 등을 이용하여 해당 식품의 기능을 특정 목적에 작용, 발현하도록 부가가치를 부여한 식품군이나 식품 조성이 갖는 생체방어리듬조절, 질병방지와 회복 등에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현하도록 설계하여 가공한 식품을 의미하며, 바람직하게는 본 발명의 기능성 식품은 질염의 예방 또는 개선에 관한 체조절기능을 생체에 대하여 충분히 발현할 수 있는 식품을 의미한다. 상기 기능성 식품에는 식품학적으로 허용 가능한 식품 보조 첨가제를 포함할 수 있으며, 기능성 식품의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 질에서 분리한 신규한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242 균주를 포함하는 질염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
본 발명의 균주는 질염의 예방 또는 개선을 목적으로 의약외품 조성물에 첨가될 수 있다. 본 발명의 락토바실러스 살리바리우스 MG242 균주를 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 상기 균주를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, 상기 의약외품 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 칸디다 균과 접촉시키는 단계를 포함하는 칸디다 균의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 이때, 상기 접촉은 통상적인 방법으로 이루어지고, 칸디다 균은 살아있는 유기체, 조직 또는 세포 배양체, 생물학적 물질 시료 (혈액, 혈청, 뇨, 뇌척수액, 눈물, 가래, 타액, 조직 시료 등) 등이 포함되며, 대개 균와 같은 병인성 유기체를 함유할 수 있다. 이러한 시료들은 물 및 유기 용매/물 혼합물을 포함하는 어떠한 배지 내에 담길 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물을 투여한 후에 항 칸디다 활성을 진단하는 직접 또는 간접 방법을 포함한 어떠한 방법에 의해서도 관찰될 수 있다. 칸디다 균 감염 억제 활성을 진단하는 정량적인, 정성적인 또는 세미-정량적인 방법들 모두가 사용 가능하며, 살아있는 유기체의 생리학적인 특성을 관찰하는 등 다른 어떠한 방법도 적용될 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 제제예를 제시한다. 그러나 하기 실시예 및 제제예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
균주 시료채취 및 분리방법
이화여대 목동병원 산부인과에서 건강한 여성의 질 내벽을 면봉으로 시료를 채취하여 냉장상태로 실험실로 운반하였다. 면봉으로 채취한 표본이 있는 키트를 바로 Rogosa SL(Difco, USA)배지에 도말하여 혐기적인 상태로 37℃에서 48시간 동안 배양하였다. 배지에서 콜로니가 형성되면, 각각의 콜로니를 Rogosa SL 배지에 도말하여 순수 분리된 콜로니는 그람염색(양성), 형태학적(간균) 관찰, 생화학적특성(catalase 음성)을 통해 최종 선별하도록 하였으며, 최종 선별된 균주는 -70℃ 105 glycerol로 냉동보관하였다.
균주 및 배양 조건
락토바실러스 살리바리우스 MG242는 한국생물공학연구원 생물자원센터에 2017년 02월 22일자로 기탁하여 수탁번호 KCTC18554P를 부여받았다.
락토바실러스 살리바리우스 MG242를 37℃에서 MRS 배지(LAB M, UK)에서 혐기성으로 증식시켜 108CFU/mL가 되도록 배양하였다. 칸디다 알비칸스(Candida albicans) SC5314를 37℃에서 YM (포도당 1%, 맥아 추출물 0.3%, 펩톤 0.5%, 효모 추출물 0.3%)에서 배양 하였다.
실시예
1.
락토바실러스
살리바리우스
MG242의
항 칸디다
활성
1.1
락토바실러스
살리바리우스
MG242의 칸디다
알비칸스와의
공동배양에 따른 생존계수 측정을 통한
항 칸디다
활성의 확인
락토바실러스 살리바리우스 MG242의 항칸디다 활성을 확인하기 위한 목적으로 락토바실러스 살리바리우스 MG242를 칸디다 알비칸스 SC5314와 공동배양하였다. 락토바실러스 살리바리우스 MG242와 칸디다 알비칸스를 37℃에서 18시간 동안 배양하였으며, MRS(5mL)를 YM(5mL)에 첨가하여 혼합된 배지(10mL)를 제조하였다. 상기 혼합 배지에 락토바실러스 살리바리우스 MG242(105CFU/mL)및 칸디다 알비칸스(105CFU/mL)를 접종하여 37℃에서 공동배양을 하였다. 실험에서 락토바실러스 플란타룸 KLB296은 칸디다 알비칸스에 대한 억제 활성을 보이지 않으므로 실험에서 음성 대조군으로 사용하였다. 항 칸디다 활성은 24시간의 공동 배양 중 각기 다른 간격(different intervals)으로 생존 세포 계수를 측정하여 확인하였다. 칸디다 알비칸스의 경우 YM 한천 배지에서, 락토바실러스의 경우 사이클로헥사미드(cycloheximide)(100μg/mL plate)를 함유한 MRS 배지에서 생존 세포 계수를 수행하였고, 이 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 확인한 바와 같이, 한천 배지를 분석할 때 억제 활성을 나타내지 않는 대조군인 락토바실러스 플란타룸 KLB296은 배양하는 동안 칸디다 알비칸스를 저해하지 않았다. 반면에, 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 칸디다 알비칸스의 성장을 정적으로 억제하여, 배양 초기에 칸디다 알비칸스의 생존 가능한 세포 수가 현저하게 감소함을 확인하였다. 이로써 락토바실러스 살리바리우스 MG242가 항 칸디다 활성이 있음을 확인하였다.
1.2 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 칸디다 알비칸스와의 공동배양에 따른 형태적 변화분석
락토바실러스 살리바리우스 MG242와 칸디다 알비칸스의 공동배양에 따른 칸디다 알비칸스의 형태학적 연구를 스캐닝 전자현미경(SEM)을 이용하여 수행하였다. 칸디다 알비칸스 및 락토바실러스 살리바리우스 MG242를 15시간 동안 배양한 다음 세포를 인산완충생리식염수(PBS)로 2회 세척하였다. 동일한 부피(2mL)의 준비된 세포 현탁액을 10초 동안 볼텍싱하여 함께 혼합하였다. 5㎕의 혼합된 현탁액을 커버글라스 상에 옮기고 실온에서 5시간 동안 배양한 후 건조시켰다. 샘플을 2.5%(wt/v) 글루타르알데히드(glutaraldehyde)로 인산완충생리식염수(PBS)에 3시간 동안 고정시키고 4℃로 12시간 동안 배양한 후 동일한 완충액에서 2번 세척하였다. 샘플을 에탄올 (10, 25, 50, 75, 95 및 최종적으로 100%)로 탈수시키고 실온에서 공기 건조시켰다. 금으로 코팅한 세포를 스캐닝 전자현미경(SEM; S-4200, Tokyo, Japan)으로 관찰하고 촬영하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 확인한 바와 같이, 락토바실러스 살리바리우스 MG242와 칸디다 알비칸스 사이의 세포 간 상호작용을 확인하였으며, 그 결과 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 존재 하에서 칸디다 알비칸스 세포의 크기가 줄어듦을 확인하였다. 이로써, 락토바실러스 살리바리우스 MG242이 저해물질을 만들어 칸디다 알비칸스의 생장을 저해하여 결국 항 칸디다 활성을 보여주는 것을 확인하였다.
실시예
2.
락토바실러스
살리바리우스
MG242의 산성 및
담즙염
내성
프로바이오틱스로 사용되기 위해서는 산성 및 담즙염에 대한 내성이 중요하므로, 낮은 pH(pH 2.0 및 3.0) 및 담즙염에 대한 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 내성을 알아보기 위해서 실험을 수행하였다. 분리 균주의 내산성은 Kobayashi 등의 방법(1974)을 약간 수정해 평가하였다. 분리한 락토바실러스 살리바리우스 MG242 균의 배양액을 펩신이 보충된 MRS 배지에 0.1N HCl로 pH를 2, 3, 4 및 5로 조정하여 배양하였다. 37℃에서 3시간 동안 배양한 후, 낮은 pH에서 MRS 한천 배지에 살아남은 세포를 한천평판배양법에 의해 산출하였다. 담즙염에 대한 락토바실러스 살리바리우스 MG242 균주의 내성은 Anandharaj and Sivasankari(2014)에 의해 기술된 바와 같이 실험하였다. 여러 농도(0, 0.3, 0.5 및 1.0%, w/v)의 담즙염(oxgall, Sigma)을 보충한 MRS 배지에 밤새 배양한 배양액을 접종하였다. 혼합물을 37℃에서 24시간 동안 배양하고, 한천평판배양법에 따라 살아남은 세포 수를 측정하기 위해 주기적으로 배양액을 제거하였다. 모든 실험을 중복으로 3회 반복(3개의 개별 샘플)하여 측정하고 그 결과를 평균 ± SD (표준 편차)로 도 3에 나타내었다.
도 3의 (A)에서 확인한 바와 같이, 산성 내성 실험에서 3시간동안 pH 3.0에 노출되었을 때, 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 64.3%로 높은 생존율을 나타내었다. 도 3의 (B)에서 확인한 바와 같이, 담즙 내성실험에서 0.3% 담즙염에 접종한 24시간 후의 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 89.3%로 높은 생존율을 나타내었다. 특히 0.3%의 담즙염 농도는 내성주 선택에 기준이 되는 농도로, 락토바실러스 살리바리우스 MG242가 높은 생존율로 살아남아 프로바이오틱스로서 활용할 수 있음을 확인하였다.
결론적으로, 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 프로바이오틱스의 가장 중요한 필요사항 중 하나인 낮은 pH 및 0.3% 담즙염에 대해 높은 저항성을 가지고 있음을 확인하였다.
실시예
3. 위장환경에서의
락토바실러스
살리바리우스
MG242의
생존성
확인
프로바이오틱스 미생물로 활용하기 위해서 위와 장을 통과하여도 생존하도록 위와 장의 환경에 대한 저항성을 갖추어야 하는 바, 락토바실러스 살리바리우스 MG242가 이런 저항성을 갖추었는지 알아보기 위해 시험관 내 내성실험을 수행하였다. 세포를 생리 식염수로 세척하고, 세포(108CFU/mL)들이 위의 산성 환경을 견디는지 인공 펩신(pH 3.0에 3 mg/mL)을 넣은 시험관에 두고 pH 7.0으로 대조군을 만들어 0, 1, 2, 3시간 동안 둔 채로 실험을 수행하였다. 180분 후에, 세포들이 0.3%의 담즙염과 소장의 환경을 견디는지 보기 위해 pH 8로 맞춰진 1mg/mL의 췌장효소(pancreatin)에 노출시키고, 37℃로 0, 1, 2, 3, 4시간까지 배양했다. pH 7.0의 식염수 중의 세포 현탁액을 대조군으로 사용하였다. 세포를 연속하여 희석하고 MRS 배지에 도말하였으며, 집락형성단위(CFU)를 계산하여 이를 도 4에 나타내었다.
도 4의 A에서 확인한 바와 같이, 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 위 환경과 유사한 pH 3과 4에서 높은 생존률을 나타냄을 확인하였다. 도 4의 B에 나타난 바와 같이, 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 췌장효소에서의 pH와 같은 7과 8에서 높은 생존율을 확인하였다. 상기 확인한 바와 같이, 락토바실러스 살리바리우스 MG242가 산성 조건 및 담즙염과 췌장효소에 대한 우수한 내성이 있는 바, 프로바이오틱스로서의 가능성을 확인하였다.
실시예
4.
담즙염
가수분해 효소 활성과 용혈 활성
담즙염에 대한 저항성은 담즙염 가수분해 효소 활성에 의한 것이라 알려져 있다(Begley et al., 2006). 따라서 락토바실러스 살리바리우스 MG242가 담즙염 가수분해 효소 활성이 있는지 알아보기 위한 목적으로 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 담즙염 가수분해 효소 활성 실험을 수행하였고, 이런 담즙염 저항성으로 균의 용혈 활성이 없는지 여부를 확인하기 위해 용혈 활성 실험도 수행하였다. 담즙염 가수분해 효소 활성은 락토바실러스 살리바리우스 MG242를 0.5% 타우로데옥시콜산(TDCA)을 함유한 MRS 한천배지에서 37℃ 혐기성 조건 하에서 72시간 동안 배양함으로써 확인하였다. 용혈 활성은 Argyri et al. (2013 년)에서 설명한 방법에 따라 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 배양액을 7%(v/v) 양의 혈액(Hardy Diagnostics, CA, USA)이 있는 한천 평판에 접종하고, 37℃에서 48시간 동안 배양하여 확인하였다. 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 용혈 활성은 β-용혈, α-용혈 또는 γ-용혈에 근거하여 평가했다. 그 결과, 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 TDCA 함유 배지에서 담즙염 가수분해 효소활성을 나타냈고, 용혈활성이나 생체 아민 생성은 검출되지 않음을 확인해 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 담즙염 가수분해 효소활성을 가져 담즙염의 저항성에 대한 있음을 확인하였다.
실시예
5.
락토바실러스
살리바리우스
MG242의 항생제 내성
프로바이오틱스는 일반적으로 저농도의 항생제에도 민감한 것이 바람직하므로, 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 항생제 내성을 확인하기 위해 항생제 민감성 실험을 원반 확산 실험(disk diffusion technique)을 통해 수행하였다. 락토바실러스 살리바리우스 MG242를 항생제 디스크(Oxoid, UK)인 MRS 평판에 뿌린 후, 평판을 호기성 조건 하에서 37℃에서 18 내지 24시간동안 배양하였다. 각 디스크 주위의 저해구역의 직경을 다음의 항생제들로 실험하였다:
암피실린 (AM; 10 μg), 세포탁심 (CTX; 30 μg), 세포테탄 (CTT; 30 μg), 세팔로틴 (CF; 30 μg), 클로람페니콜 (C; 30 μg), 시프로플록사신 (CIP; 5 μg), 세페핌 (CEP; 30 μg), 에리트로마이신 (E; 15 μg), 겐타마이신 (GM; 10 μg), 카나마이신 (K; 30 μg), 날리딕스산 (NA; 30 μg), 리팜피신 (RA; 5 μg), 스트렙토마이신 (S; 10 μg), 테트라사이클린 (TE; 30 μg), 트리메소프림 / 설파메톡사졸 (SXT; 각각 1.25 μg 과 23.75 μg), 및 반코마이신 VA; 30 μg).
본 항생제 민감성 실험은 밤새 배양한 MRS 배지에서 분리한 세균을 0.5 McFarland 표준과 동등한 탁도로 맞춘 현탁액을 이용해 수행하였다. MRS 배지에 상기 현탁액을 면봉으로 MRS 배지에 도포하였다. 상기 배지를 공기 중 37℃에서 18시간 동안 배양하였다. 최소 억제 농도(Minimal Inhibitory Concemtration)는 M.I.C. EvaluatorTM를 기준으로 하였다.
| Antimocrobial | Clear zone (mm) |
| β-락탐 | |
| 암피실린 (AM) | 33 |
| 세포탁심 (CTX) | 27 |
| 세페핌 (CEP) | 23 |
| 세포테탄 (CTT) | 12 |
| 세팔로틴 (CF) | 35 |
| 아미노글리코사이드계 | |
| 겐타마이신 (GM) | 8 |
| 카나마이신 (K) | - |
| 스트렙토마이신 (S) | - |
| 퀴놀론과 플로오로퀴놀론 | |
| 시프로플록사신 (CIP) | 19 |
| 날리딕스산 (NA) | - |
| 설포마미드 | |
| 설파메톡사졸 / 트리메소프림 (SXT) | 15 |
| 테트라시클린 | |
| 테트라사이클린 (TE) | 29 |
| 페니콜 | |
| 클로람페니콜 (C) | 27 |
| 펩티드 전이/전좌 | |
| 에리트로마이신 (E) | 26 |
| 글리코펩티드계 | |
| 반코마이신 (VA) | - |
| 핵산 저해 | |
| 리팜피신 (RA) | 18 |
상기 표 1에서 확인한 바와 같이, 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 각각 MIC가 에리트로마이신 0.03μg/mL와 암피실린 0.25μg/mL로 나타나 에리트로마이신과 암피실린에 민감성이 있는 것을 확인하였다. 이를 통해 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 저농도 항생제에도 민감하므로, 프로바이오틱스로 사용하기 적합함을 확인하였다.
실시예6
.
락토바실러스
살리바리우스
MG242의 세포 소수성
균주의 자가 응집 능력이 좋다면 장의 연축운동에 의한 프로바이오틱스의 제거를 방지하고 장에서 효과적으로 소화관의 상피세포에 콜로니를 형성할 수 있어 프로바이오틱스로 유용하다. 세포소수성은 미생물의 자가 응집 능력(autoaggregation ability) 에 영향을 줄 수 있는바, 세포 소수성을 알아보기 위해 Patel et al. (2009)의 변형된 방법에 따라 측정실험을 수행하였다. 24시간 배양액을 9,400×g에서 3분간 원심분리한 후, 세포를 2번 세척하고 2mL의 인산완충생리식염수(PBS, pH 7.4)로 재현탁한다. 그 흡광도를 600nm에서 측정하여 A0의 값으로 사용하여 소수성(%)을 측정하였다. 세포 현탁액을 헥사데칸(Sigma-Aldrich, MI, USA), 클로로포름(acidic solvent, Showa, Japan) 및 에틸아세테이트 (basic solvent, Showa, Japan)와 같은 부피의 각각의 용매와 혼합하고 5분 동안 볼텍싱한다. 볼텍싱한 혼합물을 30분 동안 2개의 층으로 분리시켜, 흡광도를 600nm에서 측정하여 A1의 값으로 사용하였다. 헥사데칸, 클로로포름 및 에틸 아세테이트로 얻은 락토바실러스 살리바리우스 MG242 균주의 세포 소수성을 도 5에 나타내었으며, 소수성은 다음과 같은 식을 통해 계산하였다.
소수성 (%) = (1-A1/A0)×100
도 5에서 확인한 바와 같이, 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 헥사데칸 혼합시 27.8 ± 3.7 %의 소수성을 나타냈다. 클로로포름으로 측정한 락토바실러스 살리바리우스 MG242 균주의 소수성은 55.6 ± 17.6%로 에틸 아세테이트의 48.0 ± 2.1 %보다 높았다. 락토바실러스 살리바리우스 MG242 균주가 에틸아세테이트와 클로로포름에서 높은 소수성을 나타내었으므로, 락토바실러스 살리바리우스 MG242 균주가 자가 응집능을 가질 수 있으며 이를 통해, 효과적인 프로바이오틱스로 작용할 수 있음을 확인하였다.
실시예
7.
락토바실러스
살리바리우스
MG242 균주의 내열성
프로바이오틱스 균주를 최종 제품으로 활용가능하기 위해서는 제품의 산도 및 제품 가공에 사용되는 고온 스트레스를 견딜 수 있는 능력이 중요해 내열성 실험을 수행하였다. 원심 분리(7,191×g, 4℃, 10분)에 의해 얻은 락토바실러스 살리바리우스 MG242를 세포를 하룻밤 동안 배양하고, 그 배양액을 0.1M 인산염완충생리식염수(PBS, pH 7.2)로 2 회 세척하고, 0.1M 인산완충생리식염수(PBS)로 OD600이 1.0이 되도록 재현탁시켰다. 현탁액을 5mL의 MRS 배지에 접종(2%, v/v)하였다. 접종한 MRS 배지의 분획(0.5mL)을 마이크로튜브에 옮기고 40 내지 60℃ 온도의 수조에서 0 내지 40분간 가열하였다. 열 처리 후 시료를 얼음 위에서 5분동안 냉각시키고 희석하여 MRS배지에 도말하고 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 같은 실험방법을 사용하여 열 내성 실험 MRS 배지에서 수행하였다. 각 실험을 3회 반복하고, 평균 및 표준 편차를 계산하였다. 집락 형성 단위(CFU)를 세었으며 살아남은 개체들 수를 십의 진수 로그값과 처치시간으로 플로팅하여 회귀선을 계산하고 이를 도 6에 나타내었다.
도 6에서 확인한 바와 같이, 락토바실러스 살리바리우스 MG242 균주는 40, 50℃에서 우수한 내열성을 나타내므로 프로바이오틱스 최종 제품으로의 제품 가공이 가능함을 확인하였다.
실시예
8. 열
적응(Heat adaptation)과 열적응에
대한 균주의 형태학적 관찰
8.1
락토바실러스
살리바리우스
MG242 열 적응능력의 확인
고온에서 세포가 직면하는 주요 문제는 단백질의 변성과 그 후의 응집이며, 또한 리보솜 및 RNA와 같은 거대 분자의 불안정화 및 막 유동성의 변화이므로, 이런 고온에 대한 열 적응이 중요하다. 락토바실러스 살리바리우스 MG242 균주의 열에 대한 스트레스 적응능력을 알아보기 위해 실험을 수행하였다. 활발히 성장하고 있는 락토바실러스 살리바리우스 MG242에 치사량에 가까운 열 스트레스를 가하고 열적응의 효과를 연구하기 위해 균주를 37℃에서 24시간 동안 배양하고 두 번 세척한 후, 0.1M 인산완충식염수로 OD6001.0이 되도록 재현탁시켰다. 열 적응(적응된 세포)을 유도하기 위해, 세포 현탁액을 47 또는 52℃에서 15분 동안 배양하였다. 다음으로, 열 적응된 세포를 60℃에서 40분 동안 처리하였다. 열 처리 후 세포를 얼음 위에서 5분 동안 냉각시키고 37℃에서 24시간 동안 배양하여 MRS 배지에 두었다. 배양 후, 집락 형성 단위(CFU)를 세어, 이를 도 7에 나타내었다.
도 7에서 확인한 바와 같이, 47℃ 및 52℃에서 열적응된 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 60℃에서도 높은 생존률을 나타내어 락토바실러스 살리바리우스 MG242는 열적응능력이 우수함을 확인하였다.
이런 열 적응 중에 정균제로 알려진 클로람페니콜의 정균농도가 첨가되면 내열성이 현저하게 감소한다고 알려진 바, 단백질 합성을 차단하는 클로람페니콜을 첨가하는 실험을 하여, 열 적응 전에 합성된 단백질이 열 스트레스 내성을 발생시키는지 여부를 알아내기 위해 실험을 수행하였다. 같은 실험방법으로 열 적응 실험도 MRS 배지에서 실시하였다. 클로람페니콜(100μg/mL)은 Hartke et al. (1996)의 실험법에 의해 첨가하였다.
배양된 배지로부터 얻어진 세포를 15분 동안 52℃에서 새로운 배지에서 재현탁시킨 중간 지수기에 접어든 락토바실러스 살리바리우스 MG242에 직접 클로람페니콜을 첨가하였다. 이후, 열에 적응된 세포를 60℃에서 40분 동안 방치하여 열 적응 효과를 통한 생존율을 평가하였으며, 이 실험의 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에서 확인한 바와 같이, 클로람페니콜(100㎍/㎖)의 존재 하에 락토바실러스 살리바리우스 MG242 세포를 52℃에서 15분 동안 항온 배양한 결과, 60℃에서 40분간의 열 적응 반응은 유도되지 않음을 확인하였다. 즉, 열에 노출되기 전에 합성된 단백질은 열 스트레스 내성에 직접적인 영향을 미치지 않는 것을 확인하였다. 따라서, 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열 내성은 스트레스 반응 단백질의 새로운 합성의 유도에 의한 것이 확인되었다.
8.2 열 적응 후
락토바실러스
살리바리우스MG242의
형태학적 분석
열 처리시 적응 된 락토바실러스 살리바리우스 MG242 세포의 형태 변화를 평가하기 위해 SEM을 사용하여 분석을 수행하였다. 37℃에서 24시간 동안 배양한 후, 세포를 두 번 세척하고 0.1M 인산완충식염수(pH 7.2)에 재현탁시켰다. 현탁액 5mL를 커버글라스에 옮기고 실온에서 3분간 공기건조시켰다. 다음으로, 세포를 3시간 동안 인산완충생리식염수에서 2.5%(w/v) 글루타르알데하이드로 고정시킨 다음 인산완충식염수에서 12시간 동안 배양하였다. 그 후, 세포를 인산완충식염수로 2회 헹구었다. 마지막으로 샘플을 에탄올 농도를 점점 높여가며 탈수시키고 상온에서 공기 건조시켰다. 열에 적응 및 비 적응된 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 세포 형태는 열처리 전과 후에 SEM으로 분석 하였고, 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에서 확인한 바와 같이, 일반적인 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 실온에서 배양된 세포(A)는 바실러스의 특징인 매끄러운 표면의 원형 모양임을 확인하였다. 또한 락토바실러스 살리바리우스 MG242를 열 적응 없이 치사온도 60℃의 열을 처리하면 균주가 자신의 형태를 유지하지 못하면서 생존하지 못함을 확인하였다(B). 반면, 최적의 열 적응 온도(52℃)에서 열 적응된 세포(C)는 균주 자신의 딱딱한 막 형태를 유지하며 잘 생존하였고, 이런 열 적응된 세포는 치사온도 60℃의 열을 처리하더라도 막 형태의 큰 변화 없이 열에 비적응된 균주와는 달리 치사온도에서도 생존함을 확인하였다(D).
이런 형태학적인 분석과 열적응의 결과를 통해 락토바실러스 살리바리우스MG242의 내열성은 열 적응 전 52℃에서의 전-처리에 의해 이루어진 것으로, 적응의 결과 이를 통해 열에 대한 생존력이 향상됨을 확인하였다.
8.3
락토바실러스
살리바리우스MG242의
막 지방산 분석
열 적응에 대한 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 열에 대한 생존력의 향상이 막 지방산의 조성의 변화로 발생하는 것인지를 알아보기 위해 막 지방산 실험을 수행하였다. 막 지방산의 분석은 Beal et al. (2001)에 기재된 대로 실험을 수행하였다. 농축된 세포를 0.05M 트리스 용액으로 세척하였다. 4℃에서 추출과 동시에 메틸화하고(메톡시드 1.5 mL, 메탄올 1M; Sigma-Aldrich) 1.5분간 흔들어 수행하였다(Wang et al., 2005). 사용된 내부표준(internal standard)은 운데카노산메틸에스테르(헥산 0.1 mg/mL)였다. 5분 동안 상층분리(decanting) 후, 상층액을 제거하고 분석할 때까지 -80℃에서 보관하였다. 지방산은 불꽃 이온화 검출기(FID) 및 HP-INNOwax 모세관 컬럼(30m×0.32mm)(Agilent Technologies, Inc., Wilmington, CA)으로 준비된 YL 6500 모세관 가스크로마토그래피(Younglin, Korea) DE)를 사용해 분석하였다. 결과는 각 피크의 총 면적에 대한 고려된 피크의 표면적의 비율로서 계산된 각 지방산의 상대 백분율로 나타내었다. 포화 지방산(SFA)과 불포화 지방산(UFA)의 비율을 계산하였고, 이를 표 2에 나타내었다. 표 2는 비 열 적응 세포 및 52℃에서 15분간 열처리된 세포의 주요 지방산을 요약한 것이다. 포화 지방산(SFA)과 불포화 지방산(UFA)으로 나눠 지방산 함량을 비교하였다. 포화 지방산에는 헥사노데카노인산(C16 : 0)와 옥타데칸산(C18 : 0)이 포함되며, 불포화 지방산에는 옥타데센산(C18 : 1)와 octadecatrienoic acid (C18 : 3)가 포함된다.
| Fatty acids | Non-adapted cell | Heat adapted cell |
| C16:0 (%) | 44 ± 0.6 | 56 ± 0.4 |
| C18:0 (%) | 25 ± 0.4 | 44 ± 0.7 |
| C18:1 (%) | 16 ± 0.1 | 0 |
| C18:3 (%) | 14 ± 0.5 | 0 |
| Total (%) | 100 | 100 |
| SFA (%) | 70 ± 0.1 | 100 |
| UFA (%) | 30 ± 0.6 | 0 |
표 2에서 확인한 바와 같이, 2가지 조건에서 얻은 세포의 지방산 조성을 비교하면 52℃에서 15분의 열 적응된 세포에서 100%의 포화지방산이 확인되어 열적응을 통해 불포화 지방산이 감소하고 포화 지방산의 비율이 증가함을 확인하였다. 본 실험을 통해 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 좋은 내열성이 UFA의 농도가 감소하고 SFA의 함량이 증가하여 막의 유동성이 감소되는 막 지방산의 변화를 통한 것임을 확인하였다.
실시예
9.
락토바실러스
살리바리우스
MG242의 발효 확인
발효 중 젖산, 디 아세틸 및 아세트 알데히드와 같은 물질이 생성되면 프로바이오틱스로의 생존 가능성이 감소하게 되는 바, 락토바실러스 살리바리우스 MG242가 발효를 일으키는지 여부를 확인하기 위한 목적으로 락토바실러스 살리바리우스 MG242에 최적화된 발효실험을 수행하였다. 보존배양의 부분표본을 사용하여 MRS 배지 10mL에 접종하고, 37℃에서 8시간 동안 배양하였다. 현탁액의 부분표본을 200ml의 MRS 배지(2 %, v/v)에 접종하고, 37℃에서 15시간 동안 배양하였다. 발효에 사용된 복합 배지는 2.0 % 포도당, 2.0 % 콩 펩톤, 0.5 % 효모 추출물, 1.0 % 유청, 0.1 % Tween 80, 0.25 % 아세트산 나트륨, 0.1 % 황산 암모늄, 0.1 % 시트르산 나트륨, 0.01 % MgSO4· 7H2O,0.005%MnSO4· 4H2O,0.2%K2HPO4및 0.1 % KH2PO4를 포함한다. 배양된 배양액을 8L의 멸균 복합 배지(2% inoculum)에 접종하고 37℃에서 8시간 동안 배양하였다. 이어서, 8L 배양물을 생물반응기에서 복합배지 400L에 접종(2%)하였다. 혼합물을 37℃에서 15 내지 20시간 동안 배양하고 80rpm의 속도로 교반하였다. pH 조절발효로 pH는 5M NaOH 또는 5M HCl의 자동 첨가로 pH 6.0으로 유지되었다. 전체 샘플을 채취하여 세포 농도(광학 밀도 및 생세포 계수)로 분석하였고, 이를 도 10에 나타내었다. 발효 과정은 정지상(stationary phase)에 도달 할 때 24시간 후에 중지되었다.
도 10에서 확인한 바와 같이, 락토바실러스 살리바리우스MG242는 발효 중 복합 배지에서 약 8시간 동안 성장한 다음 고정상으로 들어갔다. 또한, 생존 세포 수는 1.14 × 1010CFU/mL이었다. 본 실시예를 통해, 락토바실러스 살리바리우스MG242가 발효를 일으키지 않아 좋은 프로바이오틱스로 활용할 수 있음을 확인할 수 있었다.
실시예10
.
락토바실러스
살리바리우스MG242의
동결건조시의 생존력
프로바이오틱스로 활용하기 위해서 동결 건조 중에도 균주가 살아남는 것이 중요한데, 이에 대한 생존력을 알아보기 위해서 동결건조 중 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 생존력 실험을 수행하였다. 균주의 부분표본을 MRS 배지 10mL에 접종하고, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 상기 현탁액의 부분표본을 사용하여 MRS 배지 (1 내지 3%, v/v) 200mL에 접종하고, 37℃에서 24시간 배양하였다. 박테리아 배양액을 4℃에서 12,000 rpm으로 10분 동안 원심분리 하였다. 동결방지제는 각각 인산완충식염수 및 10% 탈지유를 포함하였다. 균주를 -80℃에서 4시간 동안 미리 동결시켰으며, 동결된 배양물을 LP50 동결 건조기(Ilsin co., Korea)에서 약 72시간 동결 건조시켰다. 동결 건조 전, 후에 세포 생존력을 측정하였다. 생존 세포의 수는 mL 당 집락 형성 단위(CFU/mL)로 결정되었다. 시료의 연속 희석액은 bromcresol purple-containing plate count agar(KisanBio co., Korea)에서 제조하였다. 37℃에서 48 내지 72시간동안 혐기성 환경에서 배양하였으며, 생존률은 동결 건조 후의 CFU/mL를 동결 건조 전의 CFU/mL로 나눈 값으로 계산하였다.
동결 건조 중 생존력 실험 결과, 동결 건조 후 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 생존에 대한 동결 방지제의 효과로 인해 인산완충생리식염수(PBS) 및 10% 탈지유에서의 생존률 계수는 각각 2.30×107및 2.76×109CFU/mL임을 확인하여 탈지유의 동결방지에 도움이 될 수 있음을 확인하였다. 또한, 동결 건조 후의 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 생존율에 대한 열 적응 효과를 조사한 결과 비 적응 및 적응 조건에서의 생존률 계수는 각각 2.30×107및 4.01×109CFU/mL임을 확인하여 열적응된 락토바실러스 살리바리우스 MG242의 높은 생존률을 확인하였다. 이런 동결 건조 시의 락토바실러스 살리바리우스 MG242 좋은 생존력으로 프로바이오틱스로 활용할 수 있음을 확인하였다.
제제예
1. 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
락토바실러스 살리바리우스 MG242 20 ml
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
2. 정제의 제조
락토바실러스 살리바리우스 MG242 10 ml
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
3. 캡슐제의 제조
락토바실러스 살리바리우스 MG242 10 ml
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
4. 주사제의 제조
락토바실러스 살리바리우스 MG242 10 ml
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ml) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
5. 액제의 제조
락토바실러스 살리바리우스 MG242 20 ml
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
2. 식품 제제의 제조
1. 건강식품의 제조
락토바실러스 살리바리우스 MG242 100 ml
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 g
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 g
비타민 C 10 mg
비오틴 10 g
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 g
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강음료의 제조
락토바실러스 살리바리우스 MG242 100 ml
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 리터 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (14)
- 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242 KCTC18554P 균주를 유효성분으로 포함하고, 상기 균주는 내산성, 내담즙성, 담즙염 가수분해 효소활성 및 내열성을 가지는 것인, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 증식 억제용 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 균주는 pH 3 내지 4에서 내산성을 가지는 것을 특징으로 하는, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 증식 억제용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 균주는 0.01 내지 2퍼센트 담즙염에 내담즙성을 가지는 것을 특징으로 하는, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 증식 억제용 조성물.
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- 제1항에 있어서, 상기 균주는 47 내지 52℃ 온도에서 열적응된 균주인, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 증식 억제용 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 열 적응된 균주는 지방산으로 포화지방산만을 포함하는 것을 특징으로 하는, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 증식 억제용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 균주는 암피실린, 세포탁심, 세팔로틴, 테트라사티클린, 클로람페니콜 및 에리트로마이신으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 항생제에 민감성을 가지는 것인, 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 증식 억제용 조성물.
- 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242 KCTC18554P 균주를 유효성분으로 포함하고, 상기 균주는 내산성, 내담즙성, 담즙염 가수분해 효소활성 및 내열성을 가지는 것인, 칸디다성 질염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242 KCTC18554P 균주를 유효성분으로 포함하고, 상기 균주는 내산성, 내담즙성, 담즙염 가수분해 효소활성 및 내열성을 가지는 것인, 칸디다성 질염 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 (Lactobacillus salivarius) MG242 KCTC18554P 균주를 유효성분으로 포함하고, 상기 균주는 내산성, 내담즙성, 담즙염 가수분해 효소활성 및 내열성을 가지는 것인, 칸디다성 질염 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170040963A KR101860513B1 (ko) | 2017-03-30 | 2017-03-30 | 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 mg242를 포함하는 칸디다성 질염의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020170040963A KR101860513B1 (ko) | 2017-03-30 | 2017-03-30 | 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 mg242를 포함하는 칸디다성 질염의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR101860513B1 true KR101860513B1 (ko) | 2018-05-24 |
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ID=62297131
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| KR1020170040963A KR101860513B1 (ko) | 2017-03-30 | 2017-03-30 | 질에서 분리한 락토바실러스 살리바리우스 mg242를 포함하는 칸디다성 질염의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR (1) | KR101860513B1 (ko) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102063544B1 (ko) | 2018-09-12 | 2020-01-09 | (주)성운파마코피아 | 항진균 활성 또는 항균 활성을 갖는 락토바실러스 살리바리우스 swpm101 |
| CN112313325A (zh) * | 2018-10-12 | 2021-02-02 | 株式会社Atogen | 新的植物乳杆菌菌株atg-k2、atg-k6或atg-k8以及包含所述菌株的用于预防或治疗阴道炎的组合物 |
| KR102337950B1 (ko) * | 2021-06-25 | 2021-12-13 | 주식회사 비피도 | 요로감염 개선, 예방 또는 치료를 위한 락토바실러스 살리바리우스 HHuMin-U 균주 및 이를 포함하는 조성물 |
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| WO2023080764A1 (ko) * | 2021-11-08 | 2023-05-11 | 주식회사 씨티씨바이오 | 질염 또는 요로감염증 유발 미생물에 항균활성을 지닌 유산균 및 그의 용도 |
-
2017
- 2017-03-30 KR KR1020170040963A patent/KR101860513B1/ko active IP Right Grant
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| US11447741B2 (en) | 2018-10-12 | 2022-09-20 | Atogen Co., Ltd | Lactobacillus plantarum strain ATG-K2, ATG-K6 or ATG-K8, and composition for preventing or treating vaginitis comprising same |
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| KR102337950B1 (ko) * | 2021-06-25 | 2021-12-13 | 주식회사 비피도 | 요로감염 개선, 예방 또는 치료를 위한 락토바실러스 살리바리우스 HHuMin-U 균주 및 이를 포함하는 조성물 |
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