KR101845926B1 - 아민 - 싸이올의 재배열을 이용한 활성산소 검출용 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

아민 - 싸이올의 재배열을 이용한 활성산소 검출용 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생체 내에 존재하는 활성산소의 탐지가 가능한 형광 화합물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 아민 싸이올 재배열을 이용한 활성산소 검츨용 형광 화합물 및 그 제조방법을 포함한다. 상기와 같은 본 발명에 생물 내에서 활성산소를 모니터링을 할 수 있으며, 생명 공학분야 또는 광역학적 치료, 세포 노화 조직 및 암 세포의 형광 표시등의 생물학적인 측면으로 다양하게 활용 될 수 있다.

Description

아민 - 싸이올의 재배열을 이용한 활성산소 검출용 화합물 및 그 제조방법 {compound for detecting reactive oxygen species using rearrangement of amin-thiol and Method for manufacturing thereof}
본 발명은 생명 공학분야 또는 광역학적 치료, 암 세포의 형광 표시등의 생물학적인 측면으로 다양하게 활용할 수 있는 것으로서, 더욱 상세하게는 생체 내에 존재하는 활성산소의 탐지가 가능한 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
세포 내의 활성 산소는 알츠하이머, 파킨슨병, 암과 깊은 관련이 있으며, 세포 내의 활성 산소가 높아지면 질병 노화를 촉진한다. 이에 활성산소는 노화된 조직 및 세포를 검출하기 위한 중요 생체 마커인 세포노화 표지로 사용되어 왔으나, 현재 노화 세포 및 조직에 어떠한 분자적 원인과 노화 및 노인성 질병의 연계성이 있는지에 대한 연구가 미비한 실정으로, 살아있는 생물 내에서 활성산소의 활성을 모니터링 할 수 있는 연구가 필요하다. 특히, 호기성 호흡이 일어나는 미토콘드리아에는 활성산소가 많이 분포하는데 이러한 활성산소의 양을 검출, 정량할 수 있다면 현대의 질병을 조기 진단하는 것에 도움이될 것이다.
한국등록특허 10-1364592
본 발명의 목적은, 활성산소(reactive oxygen species, ROS)와 반응하여 화합물의 아민과 싸이올의 재배열을 일어나 형광 측정이 가능하도록 하는 화합물 및 그 제조방법을 제공함으로써, 생체 내에 존재하는 활성산소의 탐지가 가능하도록 함에있다
본 발명은 하기 [화학식1]로 표시되는 아민 싸이올 재배열을 이용한 활성산소 검출용 형광 화합물을 제공한다.
[화학식1]
Figure 112016061250870-pat00001
상기 [화학식1]에서, X는 C(CH3)2 또는 S 또는 O 또는 NH 일 수 있다.
상기 [화학식1]에서, R은 탄소수 1 내지 10의 헤테로 원자를 포함하는 그룹일 수 있으며, 바람직하게는 (CH2)3CO2Et 또는 (CH2)2OH 또는 (CH2)2O(CH2)2OH 또는 CH2-Ar-OGlucose일 수 있다.
본 발명의 일 형태에 따른 상기 [화학식1]로 표시되는 아민 싸이올 재배열을 이용한 활성산소 검출용 형광 화합물의 제조 방법은 a) 비활성 기체 분위기 하에서, 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole), 아세토나이트릴(acetonitrile), 보로닉 에스터(boronic ester)로 하기 [화학식2]로 표시되는 화합물을 제조하는 하는 단계; b) 극성용매 하에서, 상기 (a)단계에서 제조한 [화학식2]로 표시되는 화합물과 시스테아민 염산염(Cysteamine hydrochloride) 및 트리에틸아민(Triethylamine, TEA) 2당량으로 하기 [화학식3]으로 표시되는 화합물을 제조하는 하는 단계; 및 c) 극성용매 하에서, 사이아닌 염료와 [화학식3]로 표시되는 화합물 및 트리에틸아민(Triethylamine, TEA) 1당량으로 하기 [화학식1]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[화학식1]
Figure 112017111785870-pat00024
[화학식2]
Figure 112016061250870-pat00002
[화학식3]
Figure 112016061250870-pat00003
상기 극성용매는 물을 제거한 클로로포름 또는 물을 제거한 디클로로메탄 또는 에탄올일 수 있다.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 활성 산소와 화합물의 반응에 의해 아민-싸이올의 재배열을 유도함에 의해 근적외선 영역의 형광을 측정할 수 있게 함으로써, 생체 내에 존재하는 활성 산소의 근적외선 비례 형광 탐침으로 광역학적 치료, 암 세포의 형광 표시등의 활용과 응용이 가능하다.
도 1은 본 발명의 [화학식2]의 화합물에 대한 수소핵자기공명(1H NMR) 및 탄소핵자기공명(13C NMR) 분석 결과이다.
도 2는 본 발명의 [화학식2]의 화합물에 대한 질량스펙트럼(Mass spectra) 측정 결과이다.
도 3는 본 발명의 [화학식3]의 화합물에 대한 수소핵자기공명(1H NMR) 및 탄소핵자기공명(13C NMR) 분석 결과이다.
도 4는 본 발명의 [화학식3]의 화합물에 대한 질량스펙트럼(Mass spectra) 측정 결과이다.
도 5는 본 발명의 [화학식1]의 화합물에 대한 수소핵자기공명(1H NMR) 및 탄소핵자기공명(13C NMR) 및 질량스펙트럼(Mass spectra) 분석 결과이다.
도 6은 본 발명의 [화학식1]의 화합물에 대한 질량스펙트럼(Mass spectra) 측정 결과이다.
도 7는 본 발명의 [화학식1]의 화합물에 H2O2를 첨가하여 반응시킨 UV- Vis 흡수(absorption)실험 결과이다.
도 8은 본 발명의 [화학식1]의 화합물에 H2O2를 첨가하여 반응시킨 형광 방출(fluorescence)실험 결과이다.
도 9는 본 발명의 [화학식1]의 화합물을 처리한 HeLa세포에 H2O2를 농도별로 첨가하여 반응시킨 HeLa세포의 형광 이미지이다.
도 10은 본 발명의 [화학식1]의 화합물이 HeLa 세포의 미토콘드리아에서 형광이 발현됨을 확인한 HeLa세포의 형광 이미지이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 생명공학 기술 분야 또는 광역학적 치료, 암세포의 형광 표시등의 생물학적 측면으로 다양하게 활용될 수 있는 것으로서, 더욱 상세하게는 생체 내에 존재하는 활성산소의 탐지가 가능 한 형광 화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 일 형태에 따른 활성산소(reactive oxygen species, ROS)의 탐지가 가능한 형광 화합물은 하기 [화학식1]로 표시되며, 활성산소와 반응하면 형광이 발현되는 화합물을 제공한다.
[화학식1]
Figure 112016061250870-pat00004
상기 [화학식1]에서, X는 C(CH3)2 또는 S 또는 O 또는 NH 일 수 있다.
상기 [화학식1]에서, R은 탄소수 1 내지 10의 헤테로 원자를 포함하는 그룹일 수 있으며, 바람직하게는 (CH2)3CO2Et 또는 (CH2)2OH 또는 (CH2)2O(CH2)2OH 또는 CH2-Ar-OGlucose일 수 있다.
상기 [화학식1]로 표시되는 화합물은 하기 [반응식2]의 과정을 통해 [반응식1]의 아민 싸이올의 재배열에 의한 형광이 발현될 수 있다.
[반응식1]
Figure 112016061250870-pat00005
[반응식2]
Figure 112016061250870-pat00006
[반응식2]에 따라, 화합물은 활성 산소와 반응하게 되면 페놀 작용기가 활성화되고 연쇄반응으로 카바메이트 작용기가 끊어져 아민-싸이올 재배열이 일어나고 구조변화로 인해 형광변화를 유도하게 된다.
본 발명의 일 형태에 따른 상기 [화학식1]로 표시되는 아민 싸이올 재배열을 이용한 활성산소 검출용 화합물의 제조 방법에서 (a)단계는 하기 [화학식2]로 표시되는 화합물을 제조하는 하는 단계로써, 하기 [반응식3]에 따라 제조 될 수 있다.
[반응식3]
Figure 112016061250870-pat00007
[화학식2]
상기 [반응식3]에 따라, (a)단계는 질소 기체하에서, 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole), 아세토나이트릴(acetonitrile), 보로닉 에스터(boronic ester)를 혼합하여 50℃에서 1시간 동안 혼합하는 단계; 실온에서 반응물을 식힌 후, Hexane과 EtOAc를 4:6의 부피비로 만든 용매를 제조하여 플래시 크로마토그래피로 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
(b)단계는 하기 [화학식3]로 표시되는 화합물을 제조하는 하는 단계로써, 하기 [반응식4]에 따라 제조될 수 있다.
[반응식4]
Figure 112016061250870-pat00008
[화학식3]
상기 [반응식4]에 따라, (b)단계는 극성용매 하에서, 상기 (a)단계에서 제조한 [화학식2]로 표시되는 화합물과 시스테아민 염산염(Cysteamine hydrochloride) 및 트리에틸아민(Triethylamine, TEA) 2 당량으로 30분 동안 0℃에서 혼합하는 단계; 에틸아세테이트에 희석하여 혼합 후, 물로 세척하는 단계; 유기 용매 층을 무수 황산나트륨으로 물을 제거한 후, 진공 하에서 농축하는 단계;를 포함할 수 있다.
(c)단계는 [화학식1]로 표시되는 화합물을 제조하는 하는 단계로써, 하기 [반응식5]에 따라 제조될 수 있다.
[반응식5]
Figure 112016061250870-pat00009
[화학식1]
상기 [반응식5]에 따라, (c)단계는 극성용매 하에서, 상기(b)단계에서 제조한 [화학식3]로 표시되는 화합물과 사이아닌 염료(Cyanine dye) 및 트리에틸아민(Triethylamine, TEA) 1 당량으로 실온에서 24시간 동안 교반하여 혼합하는 단계; 감압을 통해 용매를 제거하는 단계; 및 디클로로메탄(Dichloromethan, DCM): 메탄올(Methanol) 10:1(v/v)로 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피(column Chromatography)에 의해 정제하는 단계;를 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. [화학식1]로 표시되는 화합물의 합성.
25ml의 둥근 바닥 플라스크에, 카르보닐디이미다졸(carbonyldiimidazole) 0.18 g, 1.1 mmol, 1.1당량을 넣고, 질소 기체 하에서 아세토나이트릴(acetonitrile) 7ml을 담고, 보로닉 에스터(boronic ester)0.23 g, 1.0 mmol, 1.0 당량을 50℃에서 1시간 동안 섞어준다. 실온에서 반응물을 식혀 주고, 헥산(Hexane)과 에틸아세테이트(Ethyl accetate)를 2:3 부피비로 섞은 용매로, 플래시 크로마토그래피로 정제하는 단계를 포함할 수 있다. 78%의 수득률로 0.25g의 하얀색 고형분인 [화학식2]의 화합물을 얻었다. 도 1의 1H, 13C NMR 분석 및 도 2의 HRMS의 결과를 확인 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.36 (s, 12 H), 5.44 (s, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.44 (m, 3 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 148.5, 137.1, 136.7, 135.2, 130.7, 127.7, 117.1, 84.0, 69.7, 24.8. HRMS (MALDI+,DHB):m/z obs’d. 351.1480 ([M+Na]+,cal’d. 351.1486 for C17H21B1N2O4).
물을 제거한 클로로포름(CH2Cl2)3mL에 [화학식2]의 화합물 101 mg, 0.30 mmol을 ?瑛? 뒤, 시스테아민염산염(Cysteamine hydrochloride) 41 mg, 0.36 mmol, 1.2 당량과 트리에틸아민 (Triethylamine, TEA) 2당량을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 교반한 혼합물은 에틸아세테이트(ethyl accetate) 10mL에 희석하고 H2O 10mL로 세척하였다. 유기용액 층을 무수 황산마그네슘으로 물을 제거하고 진공하에서 증발시켜, 78%의 수득률로 73mg의 하얀색 고형분인 [화학식3]의 화합물을 얻었다. 도 3의 1H, 13C NMR분석 및 도 4의 HRMS의 결과를 확인 하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.36 (s, 12 H), 5.44 (s, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 7.44 (m, 3 H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ 148.5, 137.1, 136.7, 135.2, 130.7, 127.7, 117.1, 84.0, 69.7, 24.8. HRMS (MALDI+,DHB):m/z obs’d. 351.1480 ([M+Na]+,cal’d. 351.1486 for C17H21B1N2O4).
사이아닌 염료 (136 mg, 179 μmol, 1.0 당량)을 에탄올 1mL에 ?瑛? 후, [화학식3]의 화합물 (72.6 mg, 215μ mol, 1.2 당량)을 더하여 TEA 1 당량을 첨가하여 1일 동안 교반하여 혼합하였다. 반응 후, 감압으로 용매를 제거한 후, 디클로로메탄:메탄올(10:1, v/v)로 실리카겔의 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 52%의 수득률의 100mg의 초록색 고형물인 [화학식1]의 화합물을 얻었다. 도 5의 1H, 13C NMR분석 및 도 6의 HRMS의 결과를 확인 하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d 4)δ 1.24 (t, 6 H), 1.31 (s, 12 H), 1.72 (s, 12 H), 1.91 (m, 2 H), 2.08 (m, 4 H), 2.56 (t, 4 H), 2.71 (t, 4 H), 2.97 (t, 2 H), 3.36 (t, 2 H), 4.12 (q, 4 H), 4.19 (t, 4 H), 5.05 (s, 2 H), 6.43 (d, J=14.0 Hz, 2 H), 7.24-7.44 (m, 10 H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 8.88 (d, J=14.0 Hz, 2 H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD-d 4):δ 173.0, 172.4, 156.9, 145.8, 142.2, 141.0, 140.0, 134.5, 133.6, 128.4, 126.5, 124.9, 122.1, 110.6, 101.0, 83.7, 74.4, 65.9, 60.9, 49.0, 43.0, 40.8, 36.7, 30.0, 27.1, 25.9, 23.9, 23.7, 21.7, 20.8, 13.2. HRMS (MALDI+,DHB):m/zobs’d 984.5360 ([M]+,cal’d 984.5356 for C58H75B1N3O8S1).
실시예 2. [ 화학식1]로 표시되는 화합물의 H 2 O 2 검출 측정.
도 7 및 도 8에 HEPES buffer(0.10M, pH 8.3)와 디메틸폼아마이드(dimethylformamide, DMF)를 부피비 7:3으로 혼합하여 용매를 제조하여 H2O2 5mM을 5μM의 [화학식1]의 화합물과 2시간 반응시킨 결과를 기재하였다.
UV-vis 흡수스펙트럼에서 791 nm에서의 피크 또는 흡수봉우리가 급격히 감소하고 628 nm에서 새로운 흡수봉우리가 생기는 변화를 관찰할 수 있었으며, H2O2와 [화학식1]의 화합물의 반응에 따른 형광 변화도 확인하였다.
실시예 3. [ 화학식1 ]로 표시되는 화합물과 H 2 O 2 를 처리한 세포 실험.
도 9에 4 μM [화학식1]의 화합물을 15분 동안 HeLa 세포에 먼저 처리한 후, 0 μM, 50 μM, 100 μM, 200 μM 농도별로 각각 H2O2를 HeLa 세포에 처리하고 15 분 반응 뒤 형광을 세포에서 관찰한 결과이다. 그 결과, H2O2 농도가 진해질수록 형광 세기가 강해지는 것을 확인하였다.
도 10에 4 μM의 [화학식1]의 화합물을 15분 동안 세포에 처리 후, 추가로 30 nM의 미토콘드리아 표지제를 30분 동안 처리한 뒤 세포에서 형광을 관찰하였다.
그 결과, 붉은색의 형광이 [화학식1]의 화합물의 형광이며, 초록색의 형광이 미토콘드리아 표지제의 형광으로, 형광발현이 미토콘드리아에서 발현 되는 것임을 확인 하였다.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다.

Claims (2)

  1. 하기 [화학식1]로 표시되며, 아민 싸이올 재배열을 이용한 활성산소 검출용 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112017111785870-pat00010

    상기 [화학식1]에서, X는 C(CH3)2, R은 (CH2)3CO2Et 인 것을 특징으로 하는 아민 싸이올 재배열을 이용한 활성산소 검출용 화합물.
  2. (a) 질소 기체하에서, 카르보닐디이미다졸과 아세토나이트릴 및 보로닉 에스터를 혼합하여, 하기 [화학식2]로 표시되는 화합물을 제조하는 하는 단계;
    (b) 극성용매 하에서, 상기 (a)단계에서 제조한 [화학식2]로 표시되는 화합물과 시스테아민염산염 및 트리에틸아민을 혼합하여, 하기 [화학식3]로 표시되는 화합물을 제조하는 하는 단계; 및
    (c) 극성용매 하에서, 사이아닌 염료와 하기 [화학식3]로 표시되는 화합물 및 트리에틸아민을 혼합하여, 하기 [화학식1]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 를 포함하는 아민 싸이올 재배열을 이용한 활성산소 검출용 화합물의 제조방법.

    [화학식 1]
    Figure 112017111785870-pat00011

    상기 [화학식1]에서, X는 C(CH3)2, R은 (CH2)3CO2Et 인 것을 특징으로 하는 아민 싸이올 재배열을 이용한 활성산소 검출용 화합물의 제조방법.
    [화학식2]
    Figure 112017111785870-pat00012

    [화학식3]
    Figure 112017111785870-pat00013
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