KR101791272B1 - 넓은 스펙트럼 ｅｒｂｂ 리간드 결합 분자 및 이들을 제조하고 이용하는 방법 - Google Patents

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Abstract

고유 ErbB1, ErbB3 또는 ErbB4 중에서 임의의 한 가지보다 더욱 많은 ErbB 리간드에 대하여 검출가능 결합 활성을 갖는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자가 개시된다. 바람직하게는, 이들 결합 분자는 넓은 스펙트럼, 더욱 바람직하게는, 전체 스펙트럼의 ErbB 리간드에 결합한다. 이들 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 일반적으로, ErbB1, 3, 또는 4 중에서 한 가지로부터 유래된 아단위 LI 및 다른 상이한 ErbB 수용체 유형으로부터 유래된 아단위 LII를 갖는다. LI과 LII를 연결하는 하위도메인, SI는 이들 수용체 유형 중에서 어느 한쪽으로부터 유래되거나, 또는 양쪽으로부터 부분을 가질 수 있다. 이들 분자를 내포하는 제약학적 조성물 및 ErbB 민감성 질환의 치료 방법 역시 개시된다.

Description

넓은 스펙트럼 ＥＲＢＢ 리간드 결합 분자 및 이들을 제조하고 이용하는 방법{BROAD SPECTRUM ERBB LlGAND BINDING MOLECULES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THEM}
고유 ErbB1, ErbB3 또는 ErbB4 중에서 임의의 한 가지보다 더욱 많은 ErbB 리간드에 대하여 검출가능 결합 활성을 갖는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자가 개시된다.
배경기술
수용체 티로신 키나아제는 많은 암의 성장을 자극하는데 관여한다. 일반적으로, 수용체 티로신 키나아제는 (1) 특정 리간드와 결합할 수 있는 세포외 도메인(extracellular domain), (2) 막통과 영역(transmembrane region), (3) 예로써, 단백질 인산화(protein phosphorylation)에 의해 수용체 활성을 조절할 수 있는 막근접 도메인(juxtamembrane domain), (4) 수용체의 효소 성분인 티로신 키나아제 도메인, 그리고 (5) 카르복시말단 꼬리(carboxyterminal tail)로 구성되는 당단백질이다. 유형 1 수용체 티로신 키나아제의 ErbB 패밀리는 많은 고형 종양(solid tumor)에서 세포 성장, 분화 및 생존의 매개에서 그들의 중요성으로 인하여, 한 가지 중요한 부류의 수용체를 구성한다. 이러한 수용체 패밀리의 구성원에는 ErbB1(일명, HER1), ErbB2(HER2/neu), ErbB3(HER3), 그리고 ErbB4(HER4)가 포함된다. 12개 이상의 리간드가 ErbB-패밀리 수용체와 상호작용한다. 가령, EGF, 전환 성장 인자 α(TGFα), 그리고 암피레귤린(amphiregulin) 모두 ErbB1에 결합한다. 헤레귤린(Heregulin) 및 Neu 분화 인자(NDF)로 알려져 있는 뉴레귤린(neuregulin)의 동족체(isoform)는 ErbB3과 ErbB4에 대한 특이적인 친화성을 갖는다. 리간드, 예를 들면, 베타세률린(betacellulin), 헤파린-결합 EGF 및 에피레귤린(epiregulin)은 ErbB1 및 ErbB4 둘 모두에 결합한다.
ErbB 활성화 리간드의 과다발현은 규제가 해제된 수용체에서와 유사한 통제되지 않은 세포 증식(cellular proliferation)을 유발할 수 있는 것으로 명백해지고 있다. 이런 경우에, 이러한 활성화 리간드의 수용체에 대한 결합을 간섭하면 현재의 수용체 기초된 요법 또는 기타 요법을 강화시킬 수 있는 효과적인 치료 전략(therapeutic strategy)이 제공될 수 있다. ErbB3에 대한 리간드 결합을 간섭하는 치료제가 특히 효과적일 수 있다. ErbB3은 그의 티로신 키나아제 도메인이 기능적으로 비활성이기 때문에, EGFR 패밀리 내에 다른 수용체와 상이하다; 하지만, ErbB2/ErbB3 이종이합체(heterodimer)는 ErbB 패밀리의 임의의 동종- 또는 이종이합체 조합의 가장 강력한 분열촉진 신호(mitogenic signal)를 전달한다. 이런 이유로, ErbB3은 중요한 표적이지만, 여전히 키나아제 영역을 표적으로 하는 소형 분자를 통해 저해될 수 없다. 활성화된 이종이합체가 형성되기에 앞서 ErbB3이 활성화 리간드, 예를 들면, 헤레귤린 또는 NDF를 필요로 하기 때문에, ErbB3 수용체 리간드의 결합을 간섭할 수 있는 분자가 ErbB 이합체와 이종이합체의 형성을 차단하거나 간섭하는데 이용될 수 있다. 이런 분자의 한 가지 실례는 리간드 결합 친화성을 갖고, 이런 이유로 리간드를 "포획(trapping)"하여 이들 리간드가 ErbB3 수용체를 활성화시킬 수 없도록 그들의 농도를 효과적으로 감소시킬 수 있는 분자일 것이다. ErbB3 리간드에 더하여, 다른 공지된 ErbB 수용체 리간드는 다양한 정도로 유사한 효과를 갖는다. 따라서 전체 스펙트럼의 ErbB 리간드를 포획하고 격리할 수 있는 결합 분자는 암의 치료에서 더욱 유용할 수 있다.
이러한 포획 또는 "미끼(decoy)" 전략을 시도한 여러 치료제가 존재한다. 가령, Enbrel™(에타네르셉트(etanercept) - Amgen)은 친염증성 리간드 TNFα에 결합하고 이를 포획하는 TNFR 수용체의 가용성 변형이다. 이에 더하여, VEGF 포획으로 불리는 VEGFR1과 VEGFR2 수용체의 가용성 융합 단백질은 현재, 황반 변성(macular degeneration) 및 여러 형태의 암의 치료를 위한 임상 시험 중에 있다(Regeneron Pharmaceuticals). 또한, ErbB3 포획은 시험관내에서, 이중 EGFR/ErbB2 저해물질의 효과를 증강시키는데 효능을 보였고, 그리고 NDF로 처리된 세포에서 GW2974(ErbB1과 ErbB2의 소형 분자 저해물질) 내성을 반전시켰다.
현재 승인된 모든 ErbB 저해물질은 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 또는 4가지 모든 수용체의 조합을 표적으로 한다. 하지만, 복수의 ErbB 수용체에 대한 리간드의 결합을 동시에 간섭하는 치료제는 알려져 있지 않다. 명백하게, 수용체 리간드, 예를 들면, ErbB 리간드를 격리하고, 따라서 복수의 ErbB 수용체에 대한 리간드 결합 및 차후 수용체 활성화를 차단하는데 이용될 수 있는 새로운 결합 분자가 요구된다. 모든 공지된 ErbB 리간드에 결합할 수 있는 결합 분자는 특히 유용할 것이다.
리간드, 헤레귤린의 결합에 중요한 ErbB3의 영역을 결정하기 위한 다수의 결합 연구가 수행되었다(Singer, et. al. (2001), J. Biol. Chem. 276, 44266-44274). 키메라 수용체를 이용한 다른 연구에서, 리간드-특이적 신호전달에 대한 ErbB1과 ErbB4의 세포외 도메인의 상대적인 기여가 확인되었다(Kim, et. al. (2002), Eur. J. Biochem. 269, 2323-2329). 이들 연구는 ErbB4에 대한 뉴레귤린 결합이 도메인 III보다는 도메인 I에 더욱 의존하고, 그리고 ErbB1의 도메인 III이 EGF 결합에 일차적으로 중요하다는 것을 드러낸다. 하지만, 이들 연구는 막통과 도메인과 세포질 도메인을 비롯한 수용체의 전체 길이에 걸쳐 전장 수용체에서 수행되었다. 이들 큰 분자는 제조와 투여 문제점을 발생시키고 잠재적으로 더욱 낮은 치료 효능(therapeutic efficacy)을 유발한다.
요약
고유 ErbB1, ErbB3 또는 ErbB4 중에서 임의의 한 가지보다 더욱 많은 ErbB 리간드에 대하여 검출가능 결합 활성을 갖는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자가 개시된다. 바람직하게는, 이들 결합 분자는 넓은 스펙트럼, 더욱 바람직하게는, 전체 스펙트럼의 ErbB 리간드에 결합한다. 이들 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 일반적으로, ErbB3 또는 4 중에서 한 가지로부터 유래된 하위도메인 LI 및 다른 상이한 ErbB 수용체 유형, 예를 들면, ErbB1로부터 유래된 하위도메인 LII를 갖고, 이들은 연결된다. 하위도메인, SI는 LI과 LII를 연결하는데 이용될 수 있다. 하위도메인 SI는 이들 수용체 유형 중에서 어느 한쪽으로부터 유래되거나, 또는 양쪽으로부터 부분을 가질 수 있다.
한 구체예에서, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 ErbB1로부터 유래된 LII의 적어도 일부분에 연결된 ErbB4로부터 LI의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. LII는 ErbB1로부터 SII의 모듈 1에 연결될 수 있다. SI 하위도메인은 LI과 LII 하위도메인을 연결하는데 이용될 수 있고, 그리고 ErbB1 또는 ErbB4 수용체 서열 중에서 어느 한쪽으로부터 유래될 수 있거나, 또는 양쪽의 혼합물일 수 있다. 선택적으로, ErbB 키메라는 애그러간트(aggregant), 예를 들면, IgG2Fc에 융합될 수 있다.
한 구체예에서, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 ErbB4로부터 LI의 적어도 일부분; ErbB4로부터 유래된 일부분 및 ErbB1로부터 유래된 일부분을 갖는 SI 영역, 여기서 두 서열 간에 상동성을 갖는 영역에서 ErbB4 부분은 ErbB1 부분으로 전환하고; 그리고 ErbB1로부터 유래된 LII의 적어도 일부분 및 ErbB1의 SII의 모듈 1을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 ErbB1로부터 유래된 LII의 적어도 일부분 및 ErbB1로부터 SII의 모듈 1에 연결된 ErbB3으로부터 아단위 LI의 적어도 일부분을 포함할 수 있다. 연결 영역은 ErbB1, ErbB3 또는 이들의 혼합물로부터 SI 도메인일 수 있다.
한 구체예에서, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 ErbB3으로부터 아단위 LI의 적어도 일부분; ErbB3으로부터 유래된 일부분 및 ErbB1로부터 유래된 일부분을 갖는 SI 영역; 그리고 ErbB1로부터 유래된 LII의 적어도 일부분 및 ErbB1로부터 유래된 SII의 모듈 1을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 ErbB4로부터 아단위 LI의 적어도 일부분; ErbB4로부터 유래된 일부분 및 ErbB1로부터 유래된 일부분을 갖는 SI 영역; 그리고 ErbB1로부터 LII의 적어도 일부분 및 ErbB1로부터 SII의 모듈 1을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 ErbB3으로부터 아단위 LI의 적어도 일부분; ErbB3으로부터 유래된 일부분 및 ErbB1로부터 유래된 일부분을 갖는 SI 영역, 여기서 두 서열 간에 상동성을 갖는 영역에서 ErbB3 부분은 ErbB1 부분으로 전환하고; 그리고 ErbB1로부터 유래된 LII의 적어도 일부분 및 ErbB1로부터 유래된 SII의 모듈 1을 포함할 수 있다.
또한, 이들 개시된 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자를 인코딩하는 DNA 서열이 이런 DNA 서열의 발현을 용이하게 하는 서열 및 이런 DNA 서열의 유지와 발현을 위한 숙주 세포와 함께 고려된다.
이들 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 내포하는 제약학적 조성물 역시 고려된다.
키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 이를 고형 서포트 상에 고정시킴으로써 이용될 수 있고, 차례로 ErbB 리간드에 결합하는데 이용될 수 있고, 따라서 이들 리간드는 특히, 이런 리간드의 과다발현과 연관된 질환을 앓는 환자로부터 획득된 생물학적 유체로부터 제거될 수 있다. 이러한 ErbB 리간드 고갈된 생물학적 유체는 이후, 이들 환자에서 교체될 수 있다.
ErbB 리간드의 과다발현과 연관된 질환을 앓는 환자를 치료하는 방법 역시 고려되는데, 상기 방법은 제약학적으로 허용되는 부형제에 담긴 치료 효과량의 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자를 내포하는 제약학적 조성물을 투여하는 단계를 수반한다.
상세한 설명
ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4의 완전 뉴클레오티드 서열은 공지되어 있고 Genbank에서 ErbB1의 경우에 수탁 번호 NM 005228, ErbB2의 경우에 수탁 번호 NM 004448, ErbB3의 경우에 수탁 번호 M29366 또는 NM 001982, 그리고 ErbB4의 경우에 수탁 번호 NM 005235에서 찾아볼 수 있다. ErbB 수용체에 대한 세포외 도메인인 전장 엑토도메인(ectodomain)은 때때로 L1, CR1, L2 및 CR2로 지칭되는 4개의 하위도메인을 내포하는데, 여기서 L과 CR은 각각, 큰(large) 및 시스테인 풍부를 의미한다. 이들 하위도메인은 또한, 도메인 I-IV 또는 대안으로, LI, SI, LII 및 SII로 알려져 있는데, 그 이유는 이들이 아미노 말단(amino terminus)으로부터 연장되기 때문이다. 이들 수용체의 아미노산 서열은 분석되었는데, 이들 서열은 상동성(homologous)인 것으로 생각되고 정렬되었다. ErbB1, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4의 엑토도메인의 정렬은 US Patent Publication No. 2006/0234343의 도 1A와 1B에서 제공된다.
이들 하위도메인은 하위영역(subregion)으로 알려져 있는 더욱 작은 도메인으로 구성된다. 가령, SI 또는 CR1 하위도메인은 아미노 말단에서 카르복시 말단 방향으로 연장되기 때문에 1-8로 넘버링(numbering)되는 모듈로 알려져 있는 8개의 이황화물 결합된 하위영역을 내포한다. SII는 1-7로 넘버링(numbering)되는 7개의 모듈을 내포한다. 리간드 결합 부위로부터 멀어지는 방향으로 돌출되는 것으로 생각되는 모듈 5 내에 크고 정연한 루프가 확인되었다. 이러한 루프 내에 아미노산 서열은 고도로 보존된다.
키메라성 ErbB 리간드 결합 분자가 개시되는데, 여기서 적어도 2개의 상이한 ErbB 수용체로부터 하위도메인 LI, SI, LII 및 SII의 모듈 1은 단일 결합 분자 내에서 결합된다. 본 명세서에서, ErbB 리간드 결합 분자에 관하여 구(句) "키메라"는 하나 이상의 ErbB 수용체 엑토도메인의 부분으로부터 만들어지고 이들 부분을 내포하는 단일 ErbB 리간드 결합 분자를 의미하는 것으로 의도된다. 구(句) "ErbB 키메라" 및 "키메라성 ErbB 리간드 결합 분자"는 본 출원에서 호환적으로 이용되고, 동의어인 것으로 의도되고, 단위체의 단백질 서열을 지칭한다. 인지할 수 있는 바와 같이, 일부 구체예에서, 이들 키메라 분자는 이황화 결합의 형성을 통해 이합체화될 수도 있다.
놀랍게도, ErbB3 또는 ErbB4의 아미노산 서열의 부분은 SI 연결 도메인을 통해 ErbB1의 부분과 결합되어 이들 결합된 수용체 둘 모두에 대한 리간드에 결합하는 키메라 결합 분자가 산출될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서 ErbB1과 ErbB4 도메인의 조합은 헤레귤린(ErbB4 특이적 리간드) 및 TGFα(ErbB1 특이적 리간드) 둘 모두에 대한 친화성을 갖는 키메라 결합 분자를 생산하는데 이용될 수 있다.
한 수용체 유형에서 다른 수용체 유형으로 아미노산 서열에서 전환(switch)은 ErbB 리간드의 넓은 스펙트럼 및 높은 친화성 결합을 제공하는 임의의 적절한 위치에서 발생할 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 전환은 LI과 LII 하위도메인을 연결하는 SI 하위도메인에서 발생할 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 전환은 결합되는 수용체 간에 아미노산 서열이 상동성이거나 동일한 영역, 예를 들면, SI 하위도메인의 모듈 5에서 발생할 것이다.
본 명세서에서, 용어 "상동성"은 상기 용어가 당분야에서 일반적으로 이해되는 바와 같이, 동일한 또는 보존성 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열의 영역을 의미하는 것으로 의도된다. 가령, 도 3에서 도시된 바와 같은 ErbB4/ErbB1 키메라에 관하여, ErbB4에서 ErbB1 서열로 전환은 SI 하위도메인의 모듈 5에서 발생할 수 있고, 따라서 ErbB4 서열로부터 VYNP로 종결하는 서열은 도 3에서 강조된 서열에 의해 확인되는 바와 같이, ErbB1 서열로부터 TTYQ가 뒤따른다.
이러한 서열은 ErbB1 리간드 결합을 위하여 요구되면, ErbB1 LII 도메인 내로 더욱 연장될 수 있다. 전체 ErbB1 LII 도메인이 포함될 수 있고, 그리고 ErbB1로부터 차후 SII 영역의 부분 또는 전체 역시 포함될 수 있다. 도 3에서는 ErbB1의 아미노산 501에서 종결하는, ErbB4와 ErbB1의 LI, SI, LII 및 SII 도메인의 모듈 1의 엑토도메인 아미노산 정렬을 도시한다.
도 3에 관하여, 하위도메인 LI가 ErbB4로부터 유래되고; SI 영역이 ErbB4의 SI 영역의 일부분으로부터 유래되고, 그리고 모듈 5에서 ErbB1의 SI 영역의 일부분으로 전환하는 한 가지 키메라성 ErbB 구체예가 제시된다. 이러한 서열은 계속하여, ErbB1 LII 하위도메인 및 ErbB1 SII 도메인의 모듈 1을 포함한다. 이것은 아래와 같이 명명될 수 있다: LI(ErbB4) - SI(ErbB4/ErbB1) - LII(ErbB1)- SIIm1(ErbB1). 더욱 구체적으로: LI(ErbB4 아미노산 1-245) - SI(아미노산 249로 시작하는 ErbB1) - LII(ErbB1) - SIIm1(고유 ErbB1의 넘버링에 따라 아미노산 501로 종결하는 ErbB1).
본 출원에서 모든 아미노산 넘버링은 고유 신호 펩티드를 배제하는 것으로 의도된다.
일정한 구체예에서, SI 도메인은 앞서 지시된 바와 같이, 2개의 하위도메인 각각의 일부분으로 구성될 수 있다. 게다가, 다양한 목적으로 아미노산 서열 내로 치환을 도입하는 것도 가능하다. 가령, 키메라 결합 분자에 대한 DNA 서열은 시스테인-시스테인 결합을 통한 집합체(aggregate)의 형성을 피하기 위하여 시스테인이 제거되도록 변화될 수 있다. 한 하위도메인 내에서 아미노산의 치환이 리간드 결합 친화성을 변경하는데 이용될 수 있다. 가령, ErbB 리간드에 대한 분자의 친화성을 변경하기 위하여 도메인의 서열이 ErbB1의 서열과 더욱 유사해지도록 ErbB1로부터 하나의 아미노산이 ErbB4 LI 하위도메인 내로 치환될 수 있다. 유사하게, ErbB3 또는 4 LII 하위도메인으로부터 아미노산 치환이 ErbB1 하위도메인 내로 포함될 수 있다. 이런 치환은 또한, SI와 SII 하위도메인에서 만들어질 수 있다. 비록 다수의 이런 치환이 고려될 수 있긴 하지만, 위치 13에서 ErbB4 부분에서 세린의 ErbB1로부터 글루타민으로의 치환, 위치 42에서 세린의 티로신으로의 치환, 위치 123에서 티로신의 아르기닌으로의 치환이 대표적인 실례이다. 다른 실례는 단순히 서열을 비교함으로써 당업자에 의해 확인될 수 있다. 상동성이 아닌 치환 역시 고려될 수 있다. 가령, 위치 13에서 세린에 대하여 ErbB1에서 관찰되는 글루타민이 아닌 아스파라긴이 대체하거나, 또는 양쪽 수용체에서 관찰되는 잔기의 중간 특징을 갖는 잔기가 이용될 수도 있다.
이들 키메라 분자는 또한, 다른 키메라 수용체(임의의 성장 인자 수용체 패밀리의)를 비롯한 다른 분자 또는 이들의 일부분, 또는 산물의 정제를 용이하게 하는 서열에 융합될 수 있다. DNA 서열은 상업적 공급원으로부터 획득되고, 임의의 적절한 발현 벡터 내에 배치되고, 그리고 다수가 성장하는 적절한 숙주로부터 발현될 수 있다.
한 구체예에서, ErbB 키메라는 집합성 접합체(aggregative conjugate) 형성을 유발하거나, 또는 단백질 반감기를 연장시키는 성분과 융합될 수 있다. 가령, ErbB 키메라는 면역글로불린 분자의 불변 영역, 예를 들면, IgG의 Fc 영역에 융합될 수 있다. 본 출원에서, 비록 다른 영역 역시 당분야에 공지되어 있고 이용될 수 있긴 하지만, 한 가지 적합한 Fc 영역은 IgG2Fc로 알려져 있다.
본 출원에서, 적절한 결합 친화성은 생리학적 매트릭스(physiological matrix)에서 ErbB 리간드에 결합할 만큼 충분히 높은 친화성이다. 바람직하게는, 해리 상수(dissociation constant)는 고유 수용체의 해리 상수보다 대략 10-배 내지 대략 100-배보다 높지 않을 것이다. 더욱 바람직하게는, ErbB 키메라에 대한 해리 상수는 그들의 고유 수용체 대응물의 10-배 이내, 더욱 바람직하게는, 동일한 크기 자리수(same order of magnitude) 내에 있을 것이다. 가장 바람직하게는, 이들 키메라 분자의 결합 친화성은 고유 대응물과 구별되지 않을 것이다. ErbB 리간드에 결합하고 이들을 격리하여 리간드 결합 및 ErbB 수용체 활성화를 예방하거나 간섭할 만큼 충분한 임의의 친화성은 개시된 방법에서 이용하기 적합하고 이용될 수 있다. 결합 분자의 저해물질 효능에 대한 대용물인 결합 친화성은 바이오센서 기술을 이용하여, 또는 당분야에 널리 공지된 고전적인 결합 검사법, 예를 들면, ELISA에 의해 측정될 수 있다.
키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 서열을 인코딩하는 DNA 역시 고려된다. 당업자는 이러한 유전자 코드(genetic code)가 적절한 DNA 서열을 준비하는데 이용될 수 있고, 그리고 특정한 발현 숙주에 대한 코돈 선호도(codon preference) 역시 이런 서열 내로 함입(incorporation)될 수 있다는 것을 인지할 수 있다. 또한, 이들 DNA 서열의 발현에 이용될 수 있는 추가의 DNA 서열이 이들 서열과 함께 이용에 고려된다. 다양한 이런 서열이 공지되어 있다. 당분야에 널리 공지된 바와 같이, 이런 서열은 DNA의 유지 및 이의 발현을 위하여 숙주 세포 내로 도입될 수 있고, 그리고 이들 DNA 서열을 포함하는 숙주 역시 고려된다.
개시된 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자를 포함하는 제약학적 조성물 역시 고려된다. 이런 조성물은 치료 효과량의 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자, 그리고 제약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 용어 "제약학적으로 허용되는"은 동물, 특히 인간에서 이용을 위하여 연방 정부 또는 주 정부 기관에 의해 승인되거나, 또는 U.S. 약전(Pharmacopeia) 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 기재되어 있음을 의미한다. 용어 "담체"는 투여되는 치료제가 담겨지는 희석제, 어쥬번트, 부형제, 또는 운반제를 지칭한다. 이런 제약학적 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예를 들면, 땅콩 오일, 콩 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등을 비롯한 무균 액체, 예를 들면, 물과 오일일 수 있다. 적절한 제약학적 부형제에는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자가 용해될 수 있고 화학적으로 안정한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 염화나트륨, 탈지분유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 조성물은 또한, 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 내포할 수 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 서방 제제 등의 형태를 취할 수 있다. 제약학적으로 허용되는 담체는 제제에 이용되는 다른 성분, 예를 들면, DPPC, DOPE, DSPC 및 DOPC를 포함한다. 천연 또는 합성 계면활성제가 이용될 수도 있다. PEG가 이용될 수 있다(단백질 또는 유사체의 유도체화에서 이용과 별개로). 덱스트란, 예를 들면, 시클로덱스트란이 이용될 수 있다. 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체가 이용될 수 있다. 아미노산은 예로써, 완충된 제제(buffered formulation)에서 이용될 수 있다. 제약학적으로 허용되는 희석제에는 다양한 내용물(가령, Tris-HCl, 아세트산염, 인산염), pH와 이온 강도를 갖는 완충제; 첨가제, 예를 들면, 세정제와 용해제(가령, Polysorbate 80), 항산화제(가령, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨), 보존제(가령, 벤질 알코올) 및 증량 물질(bulking substance)(가령, 락토오스, 만니톨); 중합성 화합물, 예를 들면, 폴리젖산, 폴리글리콜산 등의 미립자 제조물(particulate preparation) 내로, 또는 리포좀 내로 물질의 합동(incorporation)이 포함된다. 히알루론산 역시 이용될 수 있는데, 이것은 순환(circulation) 동안 지속 기간을 촉진하는 효과를 갖는다. 이런 조성물은 본 발명의 단백질과 유도체의 물리적 상태(physical state), 안정성(stability), 생체내 방출 속도, 그리고 생체내 제거율에 영향을 줄 수 있다(참조: 본 발명에 참조로서 편입되는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (1990, Mack Publishing Co., Easton, PA 18042) 페이지 1435-1712). 이들 조성물은 액체 형태로 제조되거나, 또는 건조된 분말, 예를 들면, 동결 건조된 형태로 존재할 수 있다. 경피 제제(transdermal formulation)와 같은 이식가능 서방 제제(implantable sustained release formulation) 역시 고려된다. 리포좀, 미세캡슐, 또는 미소구, 포접 복합체(inclusion complex), 또는 다른 유형의 담체 역시 고려된다.
의도된 치료 용도에 효과적인 활성 키메라 결합 분자의 양은 표준 임상 기술에 의해 결정될 수 있다. 이에 더하여, 최적 용량 범위(dosage range)를 확인하는데 도움이 되도록 시험관내 검사법이 선택적으로 이용될 수 있다. 일반적으로, 일일 섭생(daily regimen)은 체중 ㎏당 0.1 - 1000 ㎍의 활성 작용제(API), 바람직하게는 ㎏당 0.1 - 150 ㎍ 범위 이내이어야 한다. 효과량은 시험관내 또는 적절한 동물 모형 검사 시스템으로부터 유래된 용량-반응 곡선(dose-response curve)으로부터 외삽법으로 도출될 수 있다. 투여량 및 투약 간격은 치료 효과를 유지하는데 충분한 화합물의 혈장 수준을 제공하기 위하여 개체별로 조정될 수 있다. 국소 투여(local administration) 또는 선별성 흡수(selective uptake)의 경우에, 화합물의 효과적인 국소 농도는 혈장 농도와 무관할 수도 있다. 치료 방법에 관련된 투약 섭생(dosage regimen)은 약물 작용을 변화시키는 다양한 인자, 예를 들면, 환자의 연령, 상태, 체중, 성별과 식이, 질병의 심각도, 투여 기간 및 기타 임상 인자를 고려하여 담당 의사에 의해 결정될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 또한, 치료되는 개체, 개체의 체중, 병의 심각도, 투여 방식, 그리고 담당 의사의 판단에 좌우될 것이다. 요법은 증상이 검출되는 동안, 또는 심지어 증상이 검출되지 않을 때에도 간헐적으로 반복될 수 있다. 요법은 단독으로, 또는 다른 약물과 공동으로 제공될 수 있다.
치료가 필요한 환자를 치료하는 방법이 개시되는데, 상기 방법은 ErbB 리간드에 결합하고 암 세포의 ErbB 수용체 시스템에 대한 리간드의 상호작용과 효과를 간섭하는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자를 획득하는 단계, 그리고 상기 분자의 치료 효과량을 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 투여는 비경구 경로, 예를 들면, i.v. 투여, 예로써 주사기 또는 카테터를 통한 고형 종양 내로 직접 주사, 또는 i.p. 주사에 의해 달성될 수 있다.
한 가지 치료 방법에서, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 표준 방법에 의해 고형 서포트, 예를 들면, 백혈구채집술(apheresis) 또는 생물코어(biocore) 서포트에 고정될 수 있다. 결합 분자가 고형 서포트에 고정될 때, 환자의 혈청, 혈액 또는 기타 생물학적으로 적절한 유체는 이러한 유체로부터 ErbB 리간드를 제거하기 위하여 백혈구채집술 칼럼 내에서 고형 서포트와 접촉 배치될 수 있다. 이후, 혈청, 혈액 또는 유체는 환자 내로 재도입될 수 있다.
이들 결합 분자는 또한, 복합 요법(combination therapy)에 이용될 수 있다. 따라서 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 화학치료제, 수술, 카테터 장치, 그리고 방사선을 비롯한 한 가지 이상의 추가 화합물 또는 요법과 공동으로 투여될 수 있다. 복합 요법에는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 및 한 가지 이상의 추가 작용제를 내포하는 단일 제약학적 투약 제제(single pharmaceutical dosage formulation)의 투여가 포함된다. 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 및 한 가지 이상의 추가 작용제(들)는 그들의 개별 제약학적 투약 제제에서, 또는 동일한 제제에서 함께 투여될 수 있다. 가령, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 및 세포독성제, 화학치료제 또는 성장 저해제는 단일 투약 조성물에서 함께, 또는 각각의 투약 제제에서 별개로 환자에 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 Lapatinib®, Herceptin®, Erbitux® 등과 같은 치료제를 포함하는 복합 요법에 이용될 수 있다. 별개의 투약 제제가 이용되는 경우에, 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 및 한 가지 이상의 추가 작용제는 동시에, 또는 서로 엇갈린 별개의 시점에, 다시 말하면, 순차적으로 투여될 수 있다. 당업자는 이러한 복합 요법에서 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자가 두 번째 치료제를 간섭하기 보다는 강화시켜야 한다는 것을 인지할 수 있다.
하기 실시예는 예시의 목적으로만 제공되고 본 발명의 요부를 한정하는 것으로 간주되지 않는다. 아래의 실시예에서, 개시된 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 역시 고려된다. 하기 실시예 중에서 다수는 ErbB 키메라에 융합된 IgG2Fc에 대한 서열을 개시한다. IgGFc의 이용은 선택적(optional)인 것으로 인지된다. 이에 더하여, 리간드 결합 활성을 실질적으로(대략 10-배) 간섭하지 않는 다른 유사한 아미노산으로 아미노산의 보존성 치환이 특정적으로 고려된다. 정제된 산물의 전통적인 결합 연구는 결합 친화성에서 실질적인 차이가 존재하는 지를 결정하는데 이용될 수 있다. 하기에 기술된 구조 중에서 다수는 도 1과 2에서 이들 구조의 도형을 참고하면 더욱 충실하게 이해될 수 있다. 모든 서열은 생쥐 항체 중쇄 유전자로부터 유래된 신호 펩티드를 포함한다. 모든 넘버링(numbering)은 신호 펩티드를 배제하고, 그리고 각 ErbB 서열의 첫 번째 아미노산은 밑줄로 표시된다.
도면
도 1에서는 키메라성 ErbB4-ErbB1 키메라의 여러 잠재적 아단위 구조를 도시한다. 강조된 서열은 ErbB4 서열로 시작하는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자의 한 가지 특정 구체예를 보여준다.
도 2에서는 키메라성 ErbB3-ErbB1 키메라의 여러 잠재적 아단위 구조를 도시한다.
도 3에서는 ErbB1(아래쪽 서열) 및 ErbB4(위쪽 서열)의 정렬을 도시한다. 강조된 아미노산 서열은 ErbB 서열로 시작하는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자의 한 가지 특정 구체예를 보여준다.
실시예 1
본 실시예에서는 ErbB3 수용체의 LI 하위도메인, 그리고 ErbB1 수용체의 SI과 LII 하위도메인에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하고 ErbB1 SII 하위도메인의 모듈 1 내에 잔기 501 뒤에서 종결하는 키메라를 특정적으로 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:1
Figure 112012006710113-pct00001

실시예 2
본 실시예에서는 ErbB3 수용체의 LI과 SI 하위도메인, 그리고 ErbB1 수용체의 LII 하위도메인에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하고 ErbB1 SII 하위도메인의 모듈 1 내에 잔기 501 뒤에서 종결하는 키메라를 특정적으로 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:2
Figure 112012006710113-pct00002

실시예 3
본 실시예에서는 ErbB3 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-2, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 3-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:3
Figure 112012006710113-pct00003
Figure 112012006710113-pct00004

실시예 4
본 실시예에서는 ErbB3 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-3, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 4-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:4
Figure 112012006710113-pct00005

실시예 5
본 실시예에서는 ErbB3 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-4, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 5-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:5
Figure 112012006710113-pct00006

실시예 6
본 실시예에서는 ErbB3 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-5, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 6-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:6
Figure 112012006710113-pct00007

실시예 7
본 실시예에서는 ErbB3 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-6, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 7-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:7
Figure 112012006710113-pct00008

실시예 8
본 실시예에서는 ErbB3 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-7, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:8
Figure 112012006710113-pct00009

실시예 9
본 실시예에서는 ErbB3 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 2-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:9
Figure 112012006710113-pct00010

실시예 10
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:10
Figure 112012006710113-pct00011

실시예 11
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:11
Figure 112012006710113-pct00012

실시예 12
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-2, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 3-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:12
Figure 112012006710113-pct00013

실시예 13
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-3, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 4-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:13
Figure 112012006710113-pct00014
Figure 112012006710113-pct00015

실시예 14
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-4, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 5-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:14
Figure 112012006710113-pct00016

실시예 15
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-5, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 6-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:15
Figure 112012006710113-pct00017

실시예 16
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-6, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 7-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:16
Figure 112012006710113-pct00018
Figure 112012006710113-pct00019

실시예 17
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-7, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:17
Figure 112012006710113-pct00020

실시예 18
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1, 그리고 IgG2Fc에 융합된 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 2-8, LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 이러한 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:18
Figure 112012006710113-pct00021

실시예 19
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-5(도 3의 정렬에서 ErbB4 수용체의 아미노산 잔기 245를 거쳐), 그리고 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 5-8(도 3의 정렬에서 ErbB1 수용체의 아미노산 잔기 249에서 시작), ErbB1 수용체의 LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하고 SII 하위도메인 내에 아미노산 501 뒤에서 IgG2Fc에 융합된 키메라를 개시한다. 아미노산 245는 ErbB4 수용체의 넘버링에 기초하는 반면, 아미노산 249와 501은 ErbB1 수용체의 넘버링에 기초한다. 이러한 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:19
Figure 112012006710113-pct00022

실시예 20
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 LI 하위도메인 및 SI 하위도메인의 모듈 1-5(도 3의 정렬에서 ErbB4 수용체의 아미노산 잔기 245를 거쳐), 그리고 ErbB1 수용체의 SI 하위도메인의 모듈 5-8(도 3의 정렬에서 ErbB1 수용체의 아미노산 잔기 249에서 시작), ErbB1 수용체의 LII 하위도메인 및 SII 하위도메인의 모듈 1을 내포하고 SII 하위도메인 내에 아미노산 501 뒤에서 IgG2Fc에 융합된 키메라를 개시한다. 아미노산 245는 ErbB4 수용체의 넘버링에 기초하는 반면, 아미노산 249와 501은 ErbB1 수용체의 넘버링에 기초한다. 부가적으로, 이러한 서열은 IgG2Fc의 힌지 영역 내에 2개의 시스테인(Cys)에서 세린(Ser) 치환을 내포한다. 이들 치환은 IgG2Fc 단백질의 넘버링에 기초하여 C226S 및 C229S이고 하기에 밑줄로 표시된다. 이러한 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:20
Figure 112012006710113-pct00023

실시예 21
본 실시예는 양쪽 수용체에 대한 리간드에 실질적인 결합 친화성을 갖는 ErbB 키메라가 2가지 상이한 ErbB 수용체의 선택성 조합(selective combination)으로부터 산출될 수 있다는 것을 증명한다. 본 실시예에서 E1/E4-Fc로 명명된 실시예 19로부터 구조체(서열 번호: 19), 그리고 E1/E4-MFc로 명명된 실시예 20으로부터 구조체(서열 번호: 20)를 비롯한 4개의 구조체가 HRG1β 및 TGFα에 결합에 대하여 조사되었다. 대조에는 E1로 명명된 IgG2Fc 부분에 연결된 ErbB1의 아미노산 1-501 및 E4로 명명된 IgG2Fc 부분에 연결된 ErbB4의 아미노산 1-497이 포함되었다. 일부 연구에서, 다른 E1 대조가 이용되었다.
포획(trap) DNA 분자는 원하는 아미노산 서열로 시작하고 포유동물 시스템 발현을 위하여 상기 DNA 서열을 최적화함으로써 합성되었다. 포획 DNA 서열은 히그로마이신을 이용하여 선별될 수 있고, 그리고 MAR/SAR 서열(절연물 및 경계 영역) 및 포획 발현(trap expression)을 위한 프로모터와 인핸서를 내포하는 적절한 포유동물 발현 벡터(pCpGfree-vitroHmcs) 내로 클로닝되었다. 포획 서열을 내포하는 벡터는 표준 형질감염 방법에 의해 CHO 세포 내로 형질감염되고, 그리고 이들 세포는 히그로마이신과의 벡터 통합(vector integration)에 대하여 선별되었다. 포획은 세포 배양 배지를 회수하고 표준 방법(단백질 A 칼럼 결합)으로 정제함으로써, 안정적으로 형질감염된 세포주로부터 정제되었다. 포획은 표준 방법에 의해 단백질 A로부터 용리되고 맞춤 도출된 IgG-Fc 샌드위치 ELlSA 검사법을 이용하여 정량되었다.
포획은 단백질 A를 이용하여 정제되고, 그리고 비-환원(NR)과 환원(R) 조건 하에 폴리아크릴아미드 겔에서 이동되었다. 이황화물 연결된 이합체는 대략 220-240 kDa로 이동하고, 반면 환원된 단위체는 120-130 kDa로 이동하였다. 이황화물 형성을 예방하는 돌연변이된 시스테인을 내포하는 키메라 포획 단위체는 비-환원과 환원 조건 둘 모두에서 대략 120-130 kDa으로 이동하였다 E1-Fc, E4-Fc, E1/E4-Fc는 비-환원 조건 하에 이동할 때 220-240 kDa 범위 내에, 그리고 환원 조건 하에 이동할 때 대략 120-130 kDa 범위 내에 있는 것으로 나타났다. E1/E4-Fc 구조체는 비-환원과 환원 조건 둘 모두에서 대략 120-130의 분자량을 갖는 것으로 나타났다.
정제된 포획 분자는 96 웰 평판 상에 코팅되고 TGFα 또는 HRG1β와 함께 항온처리되었다. 이후, 친화성(Kd) 및 결합된 리간드의 양(Bmax)을 측정하기 위하여 TGFα 또는 HRG1β에 대한 검출 항체(detection antibody)가 이용되었다.
포획은 96 웰 평판 상에 코팅되고 다양한 농도의 TGFα 또는 HRG1β와 함께 항온처리되었다. 이후, 친화성(Kd) 및 결합된 리간드의 양(Bmax)을 측정하기 위하여 TGFα 또는 HRG1β에 대한 검출 항체(detection antibody)가 이용되었다. 이들 연구에서 획득된 데이터는 하기 표 1-4에서 제공된다.
표 1과 2에서 제시된 바와 같이, 키메라 단위체(E1/E4-Fc)는 대략 400 - 620 nM 범위의 친화성으로 TGFα에 결합하고, 그리고 ErbB1-IgGFc(E1-Fc)는 대략 27 - 40 nM 범위의 친화성(Kd)으로 결합하였다.
Figure 112012006710113-pct00024
Figure 112012006710113-pct00025
표 3과 4에서 제시된 바와 같이, 키메라 단위체(E1/E4-Fc)는 대략 15-30 nM 범위의 친화성으로 HRG1β에 결합하였는데, 이는 ErbB4-IgGFc(E4-Fc)와 본질적으로 동일하였다.
Figure 112012006710113-pct00026
Figure 112012006710113-pct00027
E1/E4-MFc 50% 데이터 포인트는 정제된 키메라 수용체의 양의 절반이 웰에 첨가될 때, 결합이 절반으로 줄어들고, 이런 이유로 결합이 첨가된 수용체의 양에 비례한다는 것을 증명한다.
본 실시예는 양쪽 수용체 하위성분(subcomponent)에 대한 리간드에 대하여 실질적인 친화성을 갖는 ErbB 키메라가 산출되고 정제될 수 있다는 것을 증명한다. 게다가, 본 실시예는 이황화 결합 형성을 통한 이합체의 형성을 예방하기 위하여 이황화물을 변화시키는 돌연변이가 키메라 수용체 결합 분자 내로 도입될 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 22
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 아미노산 1-245 및 ErbB1 수용체의 아미노산 249 내지 501에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 상기 융합체는 또한, 상기 서열에서처럼 lgG2-Fc를 포함한다. 또한, 위치 13에서 세린의 글루타민으로의 치환, 그리고 상기 분자의 이황화물 기초된 이합체화를 예방하는 실시예 20으로부터 2개의 시스테인에서 세린 변형이 이러한 서열 내로 함입된다. 위치 13에서 글루타민(아래에 밑줄로 표시됨)은 ErbB1 서열 내에서 상기 위치에서 관찰되고, 그리고 TGFα에 대한 키메라의 친화성을 증가시키기 위하여 서열 내에 함입된다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:21
Figure 112012006710113-pct00028

실시예 23
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 아미노산 1-245 및 ErbB1 수용체의 아미노산 249 내지 501에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 상기 융합체는 또한, 상기 서열에서처럼 lgG2-Fc를 포함한다. 또한, 위치 42에서 세린의 티로신으로의 치환, 그리고 상기 분자의 이황화물 기초된 이합체화를 예방하는 실시예 20으로부터 2개의 시스테인에서 세린 변형이 이러한 서열 내로 함입된다. 위치 42에서 티로신(아래에 밑줄로 표시됨)은 ErbB1 서열 내에서 상기 위치에서 관찰되고, 그리고 TGFα에 대한 키메라의 친화성을 증가시키기 위하여 서열 내에 함입된다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:22
Figure 112012006710113-pct00029

실시예 24
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 아미노산 1-245 및 ErbB1 수용체의 아미노산 249 내지 501에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 상기 융합체는 또한, 상기 서열에서처럼 lgG2-Fc를 포함한다. 또한, 위치 123에서 티로신의 아르기닌으로의 치환, 그리고 상기 분자의 이황화물 기초된 이합체화를 예방하는 실시예 20으로부터 2개의 시스테인에서 세린 변형이 이러한 서열 내로 함입된다. 위치 123에서 아르기닌은 ErbB1 서열 내에서 상기 위치에서 관찰되고, 그리고 TGFα에 대한 키메라의 친화성을 증가시키기 위하여 서열 내에 함입된다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:23
Figure 112012006710113-pct00030

실시예 25
본 실시예에서는 ErbB4 수용체의 아미노산 1-183 및 ErbB1 수용체의 아미노산 187 내지 501에 연결된 신호 펩티드(M E W S W V F L F F L S V T T G V H S)를 내포하는 키메라를 개시한다. 상기 서열은 이합체화를 예방하기 위하여 IgG2Fc 영역 내에 2개의 시스테인에서 세린 변형(실시예 20에서처럼)을 내포한다는 점을 제외하고, 실시예 18에서와 본질적으로 동일하다. 이러한 융합체는 TGFα에 대한 키메라의 결합 친화성을 증가시키기 위하여 추가의 ErbB1 서열을 내포한다. 이러한 ErbB 키메라는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
서열 번호:24
Figure 112012006710113-pct00031
SEQUENCE LISTING <110> LIGACEPT LLC <120> BROAD SPECTRUM ERBB LIGAND BINDING MOLECULES AND METHODS FOR PREPARING AND USING THEM <130> E9676-00036 <150> 61229224 <151> 2009-07-28 <160> 24 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 744 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hybrid sequence derived from Homo sapien genes <400> 1 Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Ser Glu Val Gly Asn Ser Gln Ala Val Cys Pro Gly Thr 20 25 30 Leu Asn Gly Leu Ser Val Thr Gly Asp Ala Glu Asn Gln Tyr Gln Thr 35 40 45 Leu Tyr Lys Leu Tyr Glu Arg Cys Glu Val Val Met Gly Asn Leu Glu 50 55 60 Ile Val Leu Thr Gly His Asn Ala Asp Leu Ser Phe Leu Gln Trp Ile 65 70 75 80 Arg Glu Val Thr Gly Tyr Val Leu Val Ala Met Asn Glu Phe Ser Thr 85 90 95 Leu Pro Leu Pro Asn Leu Arg Val Val Arg Gly Thr Gln Val Tyr Asp 100 105 110 Gly Lys Phe Ala Ile Phe Val Met Leu Asn Tyr Asn Thr Asn Ser Ser 115 120 125 His Ala Leu Arg Gln Leu Arg Leu Thr Gln Leu Thr Glu Ile Leu Ser 130 135 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350 Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu 355 360 365 Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp 370 375 380 Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe 385 390 395 400 Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe 405 410 415 Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe 420 425 430 Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser 435 440 445 Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn 450 455 460 Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser 465 470 475 480 Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys 485 490 495 Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp 500 505 510 Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro 515 520 525 Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 530 535 540 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 545 550 555 560 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val 565 570 575 Asp Gly Met Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 580 585 590 Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln 595 600 605 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly 610 615 620 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro 625 630 635 640 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr 645 650 655 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 660 665 670 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 675 680 685 Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 690 695 700 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 705 710 715 720 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 725 730 735 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 740 <210> 2 <211> 742 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hybrid sequence derived from Homo sapien genes <400> 2 Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Ser Glu Val Gly Asn Ser Gln Ala Val Cys Pro Gly Thr 20 25 30 Leu Asn Gly Leu Ser Val Thr Gly Asp Ala Glu Asn Gln Tyr Gln Thr 35 40 45 Leu Tyr Lys Leu Tyr Glu Arg Cys Glu Val Val Met Gly Asn Leu Glu 50 55 60 Ile Val Leu Thr Gly His Asn Ala Asp Leu Ser Phe Leu Gln Trp Ile 65 70 75 80 Arg Glu Val Thr Gly Tyr Val Leu Val Ala Met Asn Glu Phe Ser Thr 85 90 95 Leu Pro Leu Pro Asn Leu Arg Val Val Arg Gly Thr Gln Val Tyr Asp 100 105 110 Gly Lys Phe Ala Ile Phe Val Met Leu Asn Tyr Asn Thr Asn Ser Ser 115 120 125 His Ala Leu Arg Gln Leu Arg Leu Thr Gln Leu Thr Glu Ile Leu Ser 130 135 140 Gly Gly Val Tyr Ile Glu Lys Asn Asp Lys Leu Cys His Met Asp Thr 145 150 155 160 Ile Asp Trp Arg Asp Ile Val Arg Asp Arg Asp Ala Glu Ile Val Val 165 170 175 Lys Asp Asn Gly Arg Ser Cys Pro Pro Cys His Glu Val Cys Lys Gly 180 185 190 Arg Cys Trp Gly Pro Gly Ser Glu Asp Cys Gln Thr Leu Thr Lys Thr 195 200 205 Ile Cys Ala Pro Gln Cys Asn Gly His Cys Phe Gly Pro Asn Pro Asn 210 215 220 Gln Cys Cys His Asp Glu Cys Ala Gly Gly Cys Ser Gly Pro Gln Asp 225 230 235 240 Thr Asp Cys Phe Ala Cys Arg His Phe Asn Asp Ser Gly Ala Cys Val 245 250 255 Pro Arg Cys Pro Gln Pro Leu Val Tyr Asn Lys Leu Thr Phe Gln Leu 260 265 270 Glu Pro Asn Pro His Thr Lys Tyr Gln Tyr Gly Gly Val Cys Val Ala 275 280 285 Ser Cys Pro His Asn Phe Val Val Asp Gln Thr Ser Cys Val Arg Ala 290 295 300 Cys Pro Pro Asp Lys Met Glu Val Asp Lys Asn Gly Leu Lys Met Cys 305 310 315 320 Glu Pro Cys Gly Gly Leu Cys Pro Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile 325 330 335 Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His 340 345 350 Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val 355 360 365 Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln 370 375 380 Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu 385 390 395 400 Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn 405 410 415 Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu 420 425 430 Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys 435 440 445 Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys 450 455 460 Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln 465 470 475 480 Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr 485 490 495 Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro 500 505 510 Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 515 520 525 Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 530 535 540 Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 545 550 555 560 Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 565 570 575 Met Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 580 585 590 Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 595 600 605 Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 610 615 620 Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 625 630 635 640 Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 645 650 655 Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 660 665 670 Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 675 680 685 Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 690 695 700 Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 705 710 715 720 Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 725 730 735 Ser Leu Ser Pro Gly Lys 740 <210> 3 <211> 743 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Hybrid sequence derived from Homo sapien genes <400> 3 Met Glu Trp Ser Trp Val Phe Leu Phe Phe Leu Ser Val Thr Thr Gly 1 5 10 15 Val His Ser Ser Glu Val Gly Asn Ser Gln Ala Val Cys Pro Gly Thr 20 25 30 Leu Asn Gly Leu Ser Val Thr Gly Asp Ala Glu Asn Gln Tyr Gln Thr 35 40 45 Leu Tyr Lys Leu Tyr Glu Arg Cys Glu Val Val Met Gly Asn Leu Glu 50 55 60 Ile Val Leu Thr Gly His Asn Ala Asp Leu Ser Phe Leu Gln Trp Ile 65 70 75 80 Arg Glu Val Thr Gly Tyr Val Leu Val Ala Met Asn Glu Phe Ser Thr 85 90 95 Leu Pro Leu Pro Asn Leu Arg Val Val Arg Gly Thr Gln Val Tyr Asp 100 105 110 Gly Lys Phe Ala Ile Phe Val Met Leu Asn Tyr Asn Thr Asn Ser Ser 115 120 125 His Ala Leu Arg Gln Leu Arg Leu Thr Gln Leu Thr Glu Ile Leu Ser 130 135 140 Gly Gly Val Tyr Ile Glu Lys Asn Asp Lys Leu Cys His Met Asp Thr 145 150 155 160 Ile Asp Trp Arg Asp Ile Val Arg Asp Arg Asp Ala Glu Ile Val Val 165 170 175 Lys Asp Asn Gly Arg Ser Cys Pro Pro Cys His Glu Val Cys Lys Gly 180 185 190 Arg Cys Trp Gly Pro Gly Ser Glu Asp Cys Gln Thr Leu Thr Lys Thr 195 200 205 Ile Cys Ala Pro Gln Cys Asn Gly His Cys Phe Gly Pro Asn Pro Asn 210 215 220 Gln Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Arg Glu 225 230 235 240 Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp Glu Ala Thr Cys Lys 245 250 255 Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro Thr Thr Tyr Gln Met 260 265 270 Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly Ala Thr Cys Val Lys 275 280 285 Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His Gly Ser Cys Val Arg 290 295 300 Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu Asp Gly Val Arg Lys 305 310 315 320 Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly 325 330 335 Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys 340 345 350 His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro 355 360 365 Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro 370 375 380 Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu 385 390 395 400 Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu 405 410 415 Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser 420 425 430 Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu 435 440 445 Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu 450 455 460 Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly 465 470 475 480 Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly 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Ser Leu Ser Leu 725 730 735 Ser Pro Gly Lys 740

Claims (20)

  1. ErbB 수용체로부터의 LI, SI, 및 LII 도메인을 포함하고;
    여기서 LI은 ErbB4 로부터 온 것이며, LII는 ErbB1 으로부터 온 것이며,
    SI은 모듈 1, 모듈 2, 모듈 3, 모듈 4, 모듈 5, 모듈 6, 모듈 7, 및 모듈 8 하위 도메인을 포함하고;
    상기 모듈 1, 모듈 2, 모듈 3, 및 모듈 4 하위 도메인은 ErbB4 로부터 온 것이며, 상기 모듈 6, 모듈 7, 및 모듈 8 하위 도메인은 ErbB1 으로부터 온 것이고, 상기 모듈 5 하위 도메인은 ErbB4 및 ErbB1로부터 유래된 서열을 가지며,
    키메라성 ErbB 리간드 결합 분자가 회수된 세포 배양 배지로부터 정제될 수 있는,
    키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체.
  2. 제1항에 있어서, 면역글로불린 Fc 부분을 더 포함하는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체.
  3. ErbB 수용체로부터의 LI, SI, 및 LII 도메인을 포함하는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체이고;
    여기서 LI은 ErbB4 로부터 온 것이며, LII는 ErbB1 으로부터 온 것이며,
    SI은 모듈 1, 모듈 2, 모듈 3, 모듈 4, 모듈 5, 모듈 6, 모듈 7, 및 모듈 8 하위 도메인을 포함하고;
    상기 모듈 1, 모듈 2, 모듈 3, 및 모듈 4 하위 도메인은 ErbB4 로부터 온 것이며, 상기 모듈 6, 모듈 7, 및 모듈 8 하위 도메인은 ErbB1 으로부터 온 것이고, 상기 모듈 5 하위 도메인은 ErbB4 및 ErbB1로부터 유래된 서열을 가지며,
    키메라성 ErbB 리간드 결합 분자는 회수된 세포 배양 배지로부터 정제될 수 있고, 면역글로불린 Fc 부분과 융합된 것이며,
    키메라성 ErbB 리간드 결합 분자와 Fc의 융합은 이합체화 된 것인,
    키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체.
  4. 서열 번호: 14, 15, 19 및 20으로 구성된 아미노산 서열의 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체.
  5. 제4항에 있어서, 면역글로불린 Fc 부분을 더 포함하는 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체.
  6. 제5항의 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체 두 개를 포함하는 이합체.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체를 인코딩하는 DNA 분자.
  8. 제7항에 있어서, 상기 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체를 숙주에서 발현하기 위한 추가의 DNA 서열을 더욱 포함하는 DNA 분자.
  9. 제7항에 있어서, 상기 DNA 분자는 생존하는 숙주 세포 내에 있는 것인 DNA 분자.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고,
    한 가지 이상의 ErbB 리간드에 민감한 암을 앓는 환자를 치료하기 위한,
    제약학적 조성물.
  11. 고형 서포트 상에 고정된 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 키메라성 ErbB 리간드 결합 분자 단위체를 포함하는, ErbB 리간드를 결합시키기 위한 조성물.
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