KR101726896B1 - 신규한 사이클로펜탄 유도체 - Google Patents

신규한 사이클로펜탄 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101726896B1
KR101726896B1 KR1020127000722A KR20127000722A KR101726896B1 KR 101726896 B1 KR101726896 B1 KR 101726896B1 KR 1020127000722 A KR1020127000722 A KR 1020127000722A KR 20127000722 A KR20127000722 A KR 20127000722A KR 101726896 B1 KR101726896 B1 KR 101726896B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amide
benzenesulfonyl
cyclopropyl
cyclopentanecarboxylic acid
cyano
Prior art date
Application number
KR1020127000722A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120034727A (ko
Inventor
데이비드 배너
시모나 엠 체카렐리
우베 그레터
볼프강 하아프
한스 힐페르트
홀거 퀴네
하랄트 마우저
장-마르끄 플란쉐어
루벤 알바레쯔 산체스
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42342001&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101726896(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20120034727A publication Critical patent/KR20120034727A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101726896B1 publication Critical patent/KR101726896B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은, 시스테인 프로테아제 카텝신의 우선적 억제제, 특히 시스테인 프로테아제 카텝신 S 또는 L의 우선적 억제제이며, 이로써 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥 동맥류, 말초 동맥 질환 또는 당뇨병성 신장병증의 치료에 약제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112012002421950-pct00272
(I)
상기 식에서, A1 및 R1 내지 R5는 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 사이클로펜탄 유도체{NOVEL CYCLOPENTANE DERIVATIVES}
본 발명은, 시스테인 프로테아제 카텝신의 우선적 억제제, 특히 시스테인 프로테아제 카텝신 S 또는 L의 우선적 억제제인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112012002421950-pct00001
(I)
A1은 산소, 카보닐, -CH2O-, -CH2- 또는 -CONR11-이거나 존재하지 않고;
R1은 수소, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 페닐, 할로페닐, 알콕시벤질, 카복시, 모폴린일, 알킬모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 피페리딘일, 알킬피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 할로페닐피페리딘일, 피페라진일, 알킬피페라진일, 아제티딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 알콕시아제티딘일, 8-옥소-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 하이드록시피리다진일, 할로피롤리딘일, 폼일, 피리딘일, 할로피리딘일, 테트라하이드로피란일 또는 티오피란일이고;
R2는 수소이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬 및 페닐로부터 선택되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬, 알킬피페리딘일 또는 알콕시카보닐피페리딘일을 형성하거나;
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘일을 형성하고;
R5는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 나프틸, 알킬피리다진일, 피리딘일, 할로피리딘일이고, 이때 치환된 페닐은, 독립적으로 알킬, 알콕시, 알콕시알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 페닐, 할로페닐, 할로페닐옥시, 알킬설폰일페닐, 아미노설폰일페닐, 피리딘일, 알킬피리딘일, 할로피리딘일, 알콕시피리딘일, 할로알킬피리딘일, 알킬설폰일피리딘일, 알킬티아졸일, 피페리딘일, 할로피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 1H-피라졸일, 알킬-1H-피라졸일, 알킬-2H-피라졸일, 하이드록시알킬-1H-피라졸일, 알콕시알킬-1H-피라졸일, 알콕시카보닐피라졸일, 카복시알킬피라졸일, 아미노카보닐알킬-1H-피라졸일, 알킬아미노카보닐알킬피라졸일, 옥세탄일알킬-1H-피라졸일, 피리미딘일, 알킬티오페닐, 피리다진일, 알킬-6-옥소-6H-피리다진일, 알킬아이속사졸일, 사이클로알킬피페라진일, 피라진일, 할로피라진일, 할로아제티딘일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 할로피롤리딘일, 알킬피페라진일, 사이클로알킬피페라진일, 할로알킬피페라진일, 카보닐피페라진일, 알킬카보닐피페라진일, 옥세탄일옥시 및 모폴린일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R11은 수소 또는 알킬이다.
본 발명의 화합물은, 시스테인 프로테아제 카텝신(Cat), 특히 카텝신 S 또는 카텝신 L의 우선적 억제제이며, 따라서 대사성 질병, 예를 들어 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥 동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 및 만성 신부전 및 당뇨병성 신장병증에서의 심혈관 작용 감소의 치료에 유용하다. 또한, 면역-매개 질병, 예를 들어 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 쇼그렌(sjogren) 증후군, 홍반 루푸스, 신경성 동통, 당뇨병 유형 I, 천식, 및 알러지 및 피부 관련 면역 질병은 카텝신 S 억제제로 치료하기 적합한 질병이다.
본 발명의 목적은 화학식 (I)의 화합물 및 전술된 이의 염 자체, 치료 활성 물질로서의 이들의 용도, 상기 화합물의 제조 방법, 중간체, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물 또는 약제, 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥 동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 및 만성 신부전 및 당뇨병성 신장병증에서의 심혈관 작용 감소의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 및 이의 염의 용도, 및 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥 동맥류, 말초 동맥 질환, 암, 및 만성 신부전 및 당뇨병성 신장병증에서의 심혈관 작용 감소의 치료 또는 예방용 약체의 제조를 위한 상기 화합물 및 이의 염의 용도이다.
포유동물 카텝신은, 생물학적 및 병리학적 사건의 핵심 단계에 관여하는 시스테인-유형 프로테아제이다. 카텝신은 소분자로 효소 활성을 억제할 수 있기 때문에 취급이 용이한 약물 표적으로서 간주되며, 이에 따라 약학 산업 분야에서 관심을 받고 있다(Bromme 2001; Roberts 2005).
카텝신 S는, 항원 제시 세포(예컨대, 마크로파지, 수지상 세포 및 평활근 세포)에서 주로 발현된다(Hsing and Rudensky 2005; Rudensky and Beers 2006). 카텝신 S는 정상 동맥 조직에서는 단지 약하게 발현되지만, 죽상경화 동맥에서는 강한 상향조절이 관찰된다(Liu et al. 2006; Sukhova et al. 1998).
임상전 데이터는, 적절한 마우스 모델에서 시험할 경우 카텝신 S 결여 마우스가 감소된 죽상경화증-표현형을 나타내기 때문에, 카텝신 S의 기능이 죽상경화증에 있어서 중요함을 암시한다. LDL-Rec 결여 마우스에서는 지질 축적, 엘라스틴-섬유 분해 및 만성 동맥 염증이 보고되었다. APO-E 결여 마우스에서 급성 플라크 파열 사건의 상당한 감소가 보고되었다. 만성 신부전이 카텝신 S/In APO-E 결여 마우스 내로 도입되는 경우, 동맥 및 심장 밸브에서 항-죽상경화 활성 이외에 가속화된 석회화의 강한 감소가 관찰된다(Aikawa et al. 2009; de Nooijer et al. 2009; Rodgers et al. 2006; Sukhova et al. 2003). 이는, 카텝신 S의 잠재적인 억제제가 세포외 매트릭스 분해를 감소시키고, 전구염증 상태를 감소시키고, 가속화된 석회화 및 후속적으로 그의 임상적 증상을 감소시킴으로써 죽상경화증성 플라크를 안정화시킴을 암시한다.
죽상경화증 모델에서 보고된 이 표현형들은 카텝신 S의 공지된 세포내 기능과 일치한다. 첫째, 카텝신 S는 상기 플라크를 안정화시키는 세포외 매트릭스의 분해에 관여한다. 구체적으로, 카텝신 S는 강한 엘라스틴용해 활성을 나타내고 중성 pH에서 이 활성을 발휘할 수 있는데, 이는 다른 모든 카텝신들로부터 카텝신 S가 구별되는 특징이다. 둘째, 카텝신 S는 항원 프로세싱, 특히 항원 제시 세포에서 불변 쇄의 절단에 관여하여 죽상경화증성 조직의 만성 염증에 대한 T 세포의 기여를 감소시키는 주요 프로테아제이다. 증강된 염증은 추가 산화적 및 단백질분해적 조직 손상을 야기함으로써 플라크 불안정화를 야기한다(Cheng et al. 2004; Driessen et al. 1999; Rudensky and Beers 2006).
또한, 카텝신 S 억제제는 항-염증성 및 항-엘라스틴용해성으로 인해, 만성 폐쇄성 폐 질환에 대한 탁월한 표적이 된다(Williams et al. 2009). 더욱이, 매트릭스 분해에서의 카텝신 S 억제제의 세포외 기능으로 인해, 카텝신 S의 억제는 신생혈관내막 형성 및 혈관신생에 영향을 미칠 것이다(Burns-Kurtis et al. 2004; Cheng et al. 2004; Shi et al. 2003; Wang et al. 2006). 따라서, 카텝신 S 억제제는 여러 상이한 질환 제어에 있어서 유용할 것이다.
카텝신 S는, 문헌[Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19)]에 기술된 바와 같은 종양 성장 및 종양 세포 침윤의 감소에 있어서도 일정한 역할을 수행한다. 또한, 신장이 절제된 카텝신 S 넉아웃 마우스는, 신장이 절제된 야생형 마우스에 비해 동맥 석회화의 상당한 감소를 보였다. 이는, 카텝신 S의 억제가 만성 신부전 환자에서 심혈관 작용의 감소에 유리한 효과를 미칠 수 있음을 의미한다(Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).
카텝신 L은 카텝신 S보다 더 넓은 발현 프로파일을 보이며, 또한 죽상경화증에서 카텝신 L의 역할을 암시하는 데이터도 존재하는데, 예를 들어, LDLrec 및 카텝신 L 결여 마우스는 감소된 죽상경화증성 표현형을 나타낸다(Kitamoto et al. 2007). 또한, 카텝신 L은 지방형성 및 말초 당 내성을 조절하기 때문에 대사 증후군에 관여하는 것으로 제안되었다. 신부전에서 카텝신 L은 다이나민(dynamin)을 단백질분해적으로 가공하여 발세포(podocyte) 기능을 조절함으로써 단백뇨(proteinuria)를 조절하는 것으로 기술되었다(Sever et al. 2007).
카텝신 L에 대해 공지된 세포내 활성은 조직 리모델링, 세포외 매트릭스 분해, 활성 뉴로펩티드의 생성 및 흉선 상피 세포에서의 항원 제시의 역할이다(Funkelstein et al. 2008; Rudensky and Beers 2006).
본 명세서에서 단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알킬"이라는 용어는, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실, 이성질체 헵틸 및 이성질체 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 아이소부틸 및 3급-부틸이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "사이클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 8개의 탄소 원자를 가진 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이다. 바람직한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다. 사이클로프로필 및 사이클로부틸이 특히 바람직하다. 사이클로프로필이 더욱 바람직하다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "알콕시"라는 용어는, 구조식 알킬-O- 기(이때, "알킬"이라는 용어는 전술된 의미를 가짐), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 아이소프로폭시를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "사이클로알킬옥시"라는 용어는, 구조식 사이클로알킬-O- 기(이때, "사이클로알킬"이라는 용어는 전술된 의미를 가짐), 예컨대 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "페닐옥시"라는 용어는, 페닐-O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "옥시"라는 용어는, -O- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 더욱 바람직하게는 불소 및 염소를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "할로알킬", "할로사이클로알킬" 및 "할로알콕시"라는 용어는, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 5개의 할로겐으로 치환된 알킬 기, 사이클로알킬 기 및 알콕시 기를 의미한다. 플루오로알킬은, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 알킬 기, 바람직하게는 1 내지 5개의 불소 원자로 치환된 알킬 기이다. 바람직한 할로알킬은 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸 및 트라이플루오로프로필이다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "카보닐"이라는 용어는, -C(O)- 기를 의미한다.
단독으로 또는 조합되어 사용되는 "카복시"라는 용어는, -COOH 기를 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는, 생물학적으로 또는 다른 측면에서 바람직하지 않은 것이 아닌, 자유 염기 또는 자유 산의 생물학적 효능 및 성질을 보유하는 염을 지칭한다. 상기 염은, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥실산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등을 사용하여 형성된다. 또한, 상기 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 자유 산에 부가하여 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등으로 포함한다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로 1급 아민, 2급 아민 및 3급 아민의 염; 자연 발생적으로 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민의 염; 사이클릭 아민의 염; 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등의 염을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 양쪽성이온(zwitterion)의 형태로 존재할 수도 있다. 화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 하이드로클로라이드, 포미에이트, 설페이트, 포스페이트 및 메실레이트, 특히 하이드로클로라이드 및 포미에이트이다.
상기 화학식 (I)의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체들의 혼합물(예를 들어, 라세미체), 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 라세미체 또는 부분입체 이성질체의 라세미체들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
"비대칭 탄소 원자"라는 용어는, 4개의 상이한 치환기를 갖는 탄소 원자를 의미한다. 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 협약에 따라, 비대칭 탄소 원자는 "R" 또는 "S" 구조일 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
A1은 산소, 카보닐, -CH2O- 또는 -CONR11-이거나 존재하지 않고;
R1은 수소, 알킬, 페닐, 할로페닐, 카복시, 모폴린일, 알킬모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 피페리딘일, 알킬피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 피페라진일, 알킬피페라진일, 아제티딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 알콕시아제티딘일, 8-옥소-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 하이드록시피리다진일 또는 할로피롤리딘일이고;
R2는 수소이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 알킬 및 페닐로부터 선택되거나;
R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 알킬피페리딘일을 형성하거나;
R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘일을 형성하고;
R5는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 나프틸이고, 이때 치환된 페닐은, 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 할로페닐, 할로페닐옥시, 알킬설폰일페닐, 아미노설폰일페닐, 피리딘일, 알킬피리딘일, 할로피리딘일, 알콕시피리딘일, 할로알킬피리딘일, 알킬설폰일피리딘일, 알킬티아졸일, 피페리딘일, 1H-피라졸일, 알킬-1H-피라졸일, 알킬-2H-피라졸일, 피리미딘일, 알킬티오페닐, 피리다진일, 알킬-6-옥소-6H-피리다진일, 알킬아이속사졸일, 사이클로알킬피페라진일, 피라진일, 할로피라진일, 할로아제티딘일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 할로피롤리딘일, 알킬피페라진일, 사이클로알킬피페라진일, 카보닐피페라진일 및 옥세탄일옥시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
R11은 수소 또는 알킬이다.
A1이 산소, 카보닐 또는 -CH2O-인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
A1이 산소인 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
R1이 알킬, 할로페닐, 모폴린일 또는 할로아제티딘일인 화학식 (I)의 화합물이 또한 바람직하다.
R1이 메틸, 에틸, 클로로페닐 또는 다이플루오로아제티딘일인 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
R1의 정의에서, 모폴린일, 알킬모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 피페리딘일, 알킬피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 피페라진일, 알킬피페라진일, 아제티딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, 알콕시아제티딘일, 8-옥소-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 하이드록시피리다진일 및 할로피롤리딘일 기는 바람직하게는 이들의 질소 원자에 의해 A1에 연결된다.
또한, R2가 수소인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
또한, R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 메틸피페리딘일을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는 화학식 (I)의 화합물이 특히 바람직하다.
R5가, 독립적으로 알킬, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 알킬피리딘일, 할로알킬피리딘일, 알킬-1H-피라졸일 및 피리다진일로부터 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
또한, R5가, 독립적으로 메틸, 클로로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에톡시, 메틸피리딘일, 트라이플루오로메틸피리딘일, 메틸-1H-피라졸일 및 피리다진일으로부터 선택되는 치환기 1개 또는 2개로 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
또한, R11이 메틸, 에틸 또는 3급-부틸인 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다.
하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 특히 바람직하다:
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(톨루엔-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(톨루엔-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜탄카복실산;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄-6-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(피페라진-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-((2S,6R)-2,6-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-((1R,5S)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-((1R,5S)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(4-메틸-피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1,1-다이옥소-1-티오모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(3-에톡시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(3-메톡시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-다이에틸아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-다이메틸아마이드;
(1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸아마이드 2-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드];
(1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-메틸아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (시아노-페닐-메틸)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-((2S,6R)-2,6-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (시아노-다이메틸-메틸)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로부틸)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(나프탈렌-1-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-페닐메탄설폰일-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-사이클로프로필메탄설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리딘-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리딘-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-[(4-플루오로-페닐)-아마이드];
3-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(S)-1-[(1R,2R,4S)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카보닐]-피롤리딘-2-카보나이트릴;
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1S,2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4'-플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(4'-플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(3',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(3',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4'-메탄설폰일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(4'-메탄설폰일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4'-설팜오일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4'-설팜오일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,3R)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1S,3S)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리미딘-5-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리미딘-5-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-다이메틸-티오펜-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-다이메틸-티오펜-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3S)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-(2-클로로-4-모폴린-4-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3S)-3-(2-클로로-4-모폴린-4-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-[2-클로로-4-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3S)-3-[2-클로로-4-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3S)-3-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3S)-3-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3R)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3R)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,3R)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,3S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피라진-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피라진-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-에톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(6-클로로-피라진-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-사이클로프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(5'-클로로-[2,2']바이피라진일-6-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(옥세탄-3-일옥시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-아이소프로폭시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-아이소프로폭시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-아이소프로폭시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드; 및
(1S,2S,4S)-2-아이소프로폭시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드.
또한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 특히 바람직하다:
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드; 및
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드.
또한, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염이 특히 바람직하다:
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드; 및
(1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드.
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 또는 이의 염이 특히 바람직한 화학식 (I)의 화합물이다.
또한, 하기 화합물로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물이 바람직하다:
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-메틸벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-메틸벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드;
폼산 (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜틸메틸 에스터;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(4-브로모-벤질옥시)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(4-브로모-벤질옥시)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-플루오로메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(6-클로로-피리딘-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(피리딘-4-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-페녹시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-{4-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-{4-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-모폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-모폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(4-{4-[(1R,3R,4R)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터;
(4-{4-[(1S,3S,4S)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2,4-다이클로로-5-플루오로벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2,4-다이클로로-5-플루오로벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로부톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로부톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(4-{4-[(1R,3R,4R)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산;
(4-{4-[(1S,3S,4S)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(톨루엔-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-사이클로부톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-사이클로부톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-사이클로부톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-사이클로부톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-{4-[1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-{4-[1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(1-다이메틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(1-다이메틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-사이클로부톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-사이클로부톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-[4-(1-에틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-[4-(1-에틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-페녹시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-페녹시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
4-시아노-4-({(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카보닐}-아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
4-시아노-4-({(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카보닐}-아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
4-{[(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
4-{[(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
4-{[(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
4-{[(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1S,2S,4S)-2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2-p-톨릴프로판-2-일옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2-p-톨릴프로판-2-일옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(4-메톡시메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(4-메톡시메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-메탄설폰일-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-메탄설폰일-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-3-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-3-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3,4-다이클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3,4-다이클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
(1S,2S,4S)-4-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드; 및
(1R,2R,4R)-4-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드.
상기 화학식 (I)의 화합물은 하기 제시되는 방법에 의해, 실시예에 제시되는 방법에 의해, 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적합한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되거나, 하기 제시되는 방법 또는 실시예에 제시되는 방법과 유사한 방법에 의해 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, A1 및 R1 내지 R5 는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
하기 약어들이 본 명세서에서 사용된다:
BOP = 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트,
BOP-Cl = 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀산 클로라이드,
DCC = N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드,
DCM = 다이클로로메탄,
DIC = N,N'-다이아이소프로필카보다이이미드,
DIPEA = 다이아이소프로필에틸 아민,
DMAP = N,N-다이메틸피리딘,
DMF = N,N-다이메틸폼아마이드,
DMS = 다이메틸 설파이드,
EDCI = 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드,
EDTA = 에틸렌다이아민테트라아세트산,
EtOAc = 에틸 아세테이트,
HATU = O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트,
HOBT = 1-하이드록시벤조트라이아졸,
LiHMDS = 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드,
mCPBA = 메타-클로로과벤조산,
MeOH = 메탄올,
MsCl = 메탄설폰일 클로라이드,
NosCl = 3-나이트로벤젠설폰일 클로라이드,
pTsOH = p-톨루엔설폰산,
PyBop = (벤조트라이아졸-1-일옥시)트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트,
RT = 실온,
TBAF = 테트라부틸암모늄 플루오라이드,
TBTU = 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트,
TEA = 트라이에틸아민,
THF = 테트라하이드로퓨란,
TsCl = 파라-톨루엔설폰일 클로라이드.
[반응식 1]
Figure 112012002421950-pct00002
보다 자세하게, A1=O인 화학식 (I)의 화합물은 상기 반응식 1에 제시되는 바와 같이 제조될 수 있다. 사이클로펜트-3-엔올(A)의 하이드록실 작용기를 표준 방법을 이용하여 적합한 보호 기로 보호하여 화합물 B를 수득할 수 있다. 예를 들어, 이러한 보호는 염기(예컨대, 이미다졸)의 존재 하에 시약(예컨대, 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드 또는 3급-부틸다이페닐 클로라이드)을 사용하는 O-실릴화에 의해 달성될 수 있다. 화합물 B의 에폭시화는 바람직하게는 비극성 용매(예컨대, 사이클로헥산) 중의 mCPBA를 사용하여 수행될 수 있으며, 생성된 부분입체 이성질체 에폭사이드(C)는 크로마토그래피 방법을 이용하여 분리될 수 있다. 유형 D의 화합물은, 적합한 시약(예컨대, 다이에틸 알루미늄 시아나이드) 및 시아나이드-친핵체를 사용하는 에폭사이드-개환에 의해 화합물 C로부터 수득된다. 산화 은의 존재 하에 화합물 D를 1급 알킬 할라이드(바람직하게는, 1급 알킬 요오다이드)와 반응시키면, 유형 E의 화합물이 형성되며, 이를 후속적으로 표준 방법을 이용하여 탈보호될 수 있다. 상기 탈보호 전략으로서 O-실릴화가 사용되는 경우, 플루오라이드 시약(예컨대, HF-피리딘 또는 TBAF/HOAc)이 이러한 탈보호 단계에 사용될 수 있다. 생성 알코올(F)을 티오에터 화합물(G)로 전환시키기 위해, 화합물 F의 하이드록실 작용기를 먼저 이탈기로 전환시키고, 이어서 이러한 중간체를 적합한 티올과 반응시킨다. 상기 하이드록실 작용기를 이탈기로 전환시키는 것은, 예를 들어 염기의 존재 하에 적합한 설폰일클로라이드 또는 설폰산 무수물(예컨대, MsCl, NosCl, TsCl) 또는 트리플산 무수물을 사용하는 반응에 의해 달성될 수 있으며, 염기(예컨대, NaH, LiHMDS, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 적합한 티올을 사용하여 후속적인 반응을 수행할 수 있다. 수득된 티오에터를 적합한 산화제(예컨대, H2O2, 옥손 또는 mCPBA)로 산화시켜, 화합물 H를 수득할 수 있다. 피너(Pinner) 반응을 사용하여 나이트릴 화합물(H)를 대응 에스터 유도체(I)로 전환시킬 수 있다. 이러한 에스터를 염기(예컨대, LiOH, NaOH 또는 KOH)를 사용하여 분할하고, 이어서 적합한 α-아미노나이트릴 유도체와의 아마이드 커플링에 의해 목적하는 화합물(I)을 수득한다. 상기 아마이드 커플링 단계는, 커플링 시약(예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT 또는 DCC/HOBT)을 사용하거나 알킬-클로로포메이트(예컨대, 에틸 클로로포메이트 또는 아이소-부틸 클로로포메이트)를 사용하여, 혼합된 무수물을 형성하고, 이후 아민 유도체와 반응시키는 표준 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112012002421950-pct00003
A1=O인 화학식 (I)의 화합물에 대한 다른 접근법이 상기 반응식 2에 제시되어 있다. 화합물 B를 다이-하이드록실화시켜, 화합물 J를 수득하고, 이를 촉매량의 산(예컨대, pTsOH)의 존재 하에 적합한 카보닐 화합물 또는 이의 다이알킬 아세탈에 의해 유형 K의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 다이-하이드록실화 단계는 바람직하게는 촉매량의 오스뮴 테트라옥사이드의 존재 하에 산화제(예컨대, 트라이메틸아민 옥사이드)를 사용하여 수행될 수 있다. 시약(예컨대, Et3SiH/TiCl4 또는 BH3-DMS/BF3-OEt2)을 사용하는 환원성 케탈-개환(ketal-opening)은 유형 L의 화합물을 제공한다. 설폰산 유도체(예컨대, 트리플산 무수물)를 사용하여 화합물 L의 하이드록실 작용기를 이탈기로 전환시키고, 이어서 시아나이드 시약(예컨대, 테트라부틸 암모늄 시아나이드)으로 반응시켜 유형 E1의 화합물을 수득하고, 이를 상기 반응식 1에 따라 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
[반응식 2a]
Figure 112012002421950-pct00004
A1이 O이고 R1이 페닐 또는 치환된 페닐인 화학식 (I)의 화합물은 상기 반응식 2a에 제시된 바와 같이 합성될 수 있다. 아릴옥시 화합물(L1)은 구리 촉매의 존재 하에 다이하이드록시 화합물(J)과 트라이아릴비스무트 다이아세테이트 또는 트라이아릴비스무트 비스(트라이플루오로아세테이트)의 반응에 의해 수득될 수 있다. 화합물 L1에서 유형 E2 화합물로의 전환 및 화학식 (I)의 화합물로의 추가의 제조는 상기 반응식 2 및 1에 따라 달성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure 112012002421950-pct00005
A1이 O이고 R1이 H인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 경우, 가능한 합성법이 상기 반응식 3에 제시되어 있다. 염기(예컨대, 피리딘)의 존재 하에 설폰일클로라이드 또는 설폰산 무수물(예컨대, MsCl, NosCl, TsCl) 또는 트리플산 무수물을 사용하여 사이클로펜트-3-엔올(A)의 하이드록실 작용기를 이탈기로 전환시키고 후속적으로 이 중간체를 염기(예컨대, NaH)의 존재 하에 적합한 티올과 반응시켜 유형 M의 화합물을 수득한다. 유형 M의 화합물을 적합한 산화제(예컨대, mCPBA)로 산화시켜 에폭시-설폰(N)을 수득한다. 부분입체 이성질체 에폭시-설폰(N)은, 이 단계에서 표준 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 화합물 N을 시아나이드-친핵체와 반응시켜 화합물 H1을 수득하고, 이를 유도체(I1)를 통해 상기 반응식 1에 따라 화학식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
[반응식 3a]
Figure 112012002421950-pct00006
상기 반응식 3a에 따라, 하이드록실 에스터(I1)는 또한, A1이 O이고 R1이 수소가 아닌 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다. R1 치환기는, 산화 은의 존재 하에 화합물 I1과 1급 알킬 할라이드의 반응에 의해 또는 촉매량의 산(예컨대, 트라이플루오로-메탄설폰산)의 존재 하에 화합물 I1과 트라이클로로아세트이미데이트 유도체의 반응에 의해 도입될 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112012002421950-pct00007
페닐 치환기 X가 할로겐 원자인 경우, A1이 O이고 R5가 치환된-페닐인 화학식 (I)의 화합물은 또한, 상기 반응식 4에 제시된 바와 같이 개질될 수 있다. R5''은 알콕시, 할로알콕시, 할로페닐, 할로페닐옥시, 알킬설폰일페닐, 아미노설폰일페닐, 피리딘일, 알킬피리딘일, 할로피리딘일, 알콕시피리딘일, 할로알킬피리딘일, 트라이아졸일, 알킬설폰일피리딘일, 알킬티아졸일, 피페리딘일, 1H-피라졸일, 알킬-1H-피라졸일, 알킬-2H-피라졸일, 피리미딘일, 알킬티오페닐, 피리다진일, 알킬-6-옥소-6H-피리다진일, 알킬아이속사졸일, 사이클로알킬피페라진일, 피라진일, 할로피라진일, 할로아제티딘일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 할로피롤리딘일, 알킬피페라진일, 사이클로알킬피페라진일, 카보닐피페라진일 또는 옥세탄일옥시이다. R5'은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시이다. R5'' 잔기의 도입은, 예를 들어 팔라듐-촉진된 커플링 반응을 이용하여 달성될 수 있다.
이러한 커플링 반응을 위한 시약은, 촉매{예컨대, 다이클로로메탄 또는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)과의 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드의 1:1 착체}와 조합된 주석 유기 화합물 및 염기(예컨대, KOAc 또는 Na2CO3)의 존재 하의 보론산 유도체를 포함한다. R5'' 잔기의 도입은 또한, 예를 들어 임의적으로 염기의 존재 하에 산소- 또는 질소-친핵체(예컨대, 페놀, 알코올, 아민 또는 헤테로환형 아민)를 사용하는 친핵성 치환 반응에 의해 달성될 수 있다.
[반응식 4a]
Figure 112012002421950-pct00008
R5'' 잔기로서 트라이아졸을 도입하기 위해, 상기 반응식 4a에 제시된 바와 같은 2단계 절차를 적용할 수 있다. 상기 친핵성 치환 단계에서는 아자이드 음이온이 사용되고, 생성 아자이도 화합물은 구리 촉매의 존재 하에 알카인 유도체와의 반응에 의해 트라이아졸로 유도체로 전환될 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112012002421950-pct00009
Figure 112012002421950-pct00010
A1이 -CH2O-인 화학식 (I)의 화합물은, 상기 반응식 5에 제시된 바와 같이, (1R,2R)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(O)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 화합물 O를 적합한 환원제(예컨대, 나트륨 보로하이드라이드)로 처리하여 알코올(P)을 수득하고, 이를 2단계 절차로 실릴에터(R)로 전환시킬 수 있다. 이러한 2단계 방법은, 이미다졸의 존재 하에 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드를 사용하여 실릴에터 및 실릴에스터를 동시에 형성함으로써 화합물 Q를 수득하고 후속적으로 염기(예컨대, K2CO3)를 사용하여 상기 실릴에스터를 가수분해시키는 것을 이용한다. 산(R)을 알코올(S)로 전환시키는 것은 환원제(예컨대, BH3-THF)를 사용하여 바람직하게는 저온에서 달성될 수 있다. 산화 은의 존재 하에 알코올(S)과 1급 알킬 할라이드(바람직하게는, 1급 알킬 요오다이드)를 반응시키면 유형 T의 화합물이 형성된다. 다르게는, 화합물 S를 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에 페놀 유도체(또는 대응 헤테로방향족 화합물)와 반응시켜, 유형 T의 화합물을 형성한다. 알코올(U)을 수득하기 위한 실릴에터 분할은 플루오라이드 시약(예컨대, HF-피리딘)을 사용하여 수행될 수 있다. 생성 알코올(U)을 티오에터 화합물(W)로 전환시키기 위해서, 화합물 U의 하이드록실 작용기를 먼저 TEA의 존재 하에 메탄설폰일 클로라이드와의 반응에 의해 메탄 설포네이트로 전환시키고, 이어서 중간체 V를 염기(예컨대, NaH, LiHMDS, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 적합한 티올과 반응시킨다. 수득된 티오에터를 적합한 산화제(예컨대, H2O2, 옥손 또는 mCPBA)로 산화시켜, 화합물 X를 수득한다. 화합물 X의 에스터 작용기를 염기(예컨대, LiOH, NaOH 또는 KOH)를 사용하여 비누화시키고, 이어서 산(Y)과 적합한 α-아미노나이트릴 유도체를 아마이드 커플링 반응시켜, 화학식 (I)의 목적하는 화합물을 수득한다. 상기 아마이드 커플링 단계는, 커플링 시약(예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT 또는 DCC/HOBT)을 사용하거나 알킬-클로로포메이트(예컨대, 에틸 클로로포메이트 또는 아이소-부틸 클로로포메이트)를 사용하여 혼합된 무수물을 형성하고 이후 아민 유도체와 반응시키는 표준 방법을 이용하여 수행될 수 있다. A1이 -CH2O-인 에피머 화합물(I)은 표준 크로마토그래피 방법(예컨대, HPLC)에 의해 분리될 수 있다. R5가 치환된-페닐인 경우, 상기 반응식 4에 도시된 방법과 유사하게 추가의 개질이 가능할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112012002421950-pct00011
R1이 H이고 A1이 없는 화학식 (I)의 화합물의 가능한 제조 방법이 상기 반응식 6에 제시되어 있다. 3-옥소-사이클로펜탄카복실산(Z)은 표준 방법에 의해 대응 카복실산 에스터(Aa)로 전환될 수 있다. 예를 들어, 이러한 3급-부틸 에스터(Aa)를 수득하기에 적합한 조건은, 적합한 커플링 시약(예컨대, DCC/DMAP)의 존재 하에 3급-부탄올과의 반응이다. 바람직하게는 저온에서 상기 에스터(Aa)와 환원제(예컨대, 나트륨 보로하이드라이드)를 반응시켜 하이드록실 화합물(Bb)을 형성한다. 상기 화합물(Bb)에서 유형 Ee의 화합물로의 전환은, 화합물 F에서 화합물 H로의 기술된 전환(반응식 1)과 유사하게 달성될 수 있다. 이러한 에스터를 분할하여 유형 Ff의 화합물을 수득하는 것은 시약(예컨대, LiOH, NaOH 또는 KOH)을 사용하여, 또는 3급-부틸 에스터의 경우에는 산성 조건 하에 시약(예컨대, 트라이플루오로아세트산)을 사용하여 달성될 수 있다. 유형 Ff의 산은, 상기 반응식 1 또는 5에 기술된 바와 같은 방법과 유사하게, 최종 아마이드 커플링 단계에서 적합한 α-아미노나이트릴을 사용하여 화학식 (I)의 대응 화합물로 전환될 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112012002421950-pct00012
A1이 카보닐인 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 일반적인 방법은 상기 반응식 7에 제시되어 있다. (1R,2R)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(Hh)는, 라세미체 다이에틸 에스터(Gg)(문헌[Synthesis 2003, 1, 136]에 기술된 절차에 따라 합성됨)로부터 출발하여 효소에 의한 거울상 이성질체 선택적 모노에스터 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 이러한 다이에스터(Gg)의 거울상 이성질체 선택적 단일가수분해에 적합한 효소는 가수분해 효소(예컨대, 리파아제, 에스터라아제, 콜레스터라제, 프로테아제, 아실라아제 등)이다. 적합한 효소는 칸디다 앤타크티카(Candida antarctica)로부터의 리파아제(B 형)로 판명되었으며, 이의 상업적 제제는 CALB L(덴마크 바그스바에르트 소재의 노보자임스(Novozymes)로부터의 액체 효소 조성물)이다. 거울상 이성질체 선택적 가수분해는, 일정 기간 동안 격렬히 교반함으로써 수성 완충액에 유화된 적합한 효소를 상기 다이에스터 기질(Gg)과 접촉시킴으로써 수행되며, 이 동안 형성된 산(Hg)의 거울상 이성질체 과잉도는 95% 초과(50% 미만의 전환)로 유지된다. 적합한 완충액은, 생화학에 통상적으로 사용되는 pH 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8의 통상적인 완충액이다. 반응 동안, 반응 혼합물의 pH는 염기(우선적으로, NaOH 또는 KOH-용액)의 첨가에 의해, 선택된 값으로 일정하게 유지된다. 첨가제, 예를 들어 염, 용매(수-혼화성 또는 수-비혼화성), 다가 알코올 또는 PEG는 활성 및/또는 거울상 이성질체 선택도를 증가시킬 수 있다. 칸디다 앤타크티카(C. antarctica) 리파아제 B의 경우, 마그네슘 아세테이트(예컨대, 50 mM) 및 pH 6.2의 비교적 낮은 pH를 사용하는 것이 거울상 이성질체 선택도에 유익하다. 상기 효소는, 거울상 이성질체 선택도를 개선하기 위해 저온(0 내지 25℃)에서 적용될 수 있다. 대안으로서, 상기 효소는 고정된 형태로 사용될 수 있다. 커플링 시약(예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT 또는 DCC/HOBT)을 사용하는 표준 커플링 조건을 이용하여 산(Hh)과 적합한 2급 또는 1급 아민을 반응시키면, 유형 Ii의 화합물이 형성된다. 이러한 케톤 유도체(Ii)를 알코올(Jj)로 전환시키는 것은, 효소(예컨대, 코덱시스(Codexis)(독일 율리히 52428 프로프 렘 스트라쎄 소재의 아 코덱시스 캄파니의 율리히 키랄 솔루션스 게엠베하(Julich Chiral Solutions GMBH))로부터의 케토리덕타아제 KRED-NADP-131)를 사용하는 효소적 환원에 의해 달성될 수 있다. Jj 화합물을 화학식 (I)의 대응 화합물로 전환시키는 것은, 상기 반응식 1 또는 5에 기술된 방법과 유사하게 달성될 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112012002421950-pct00013
A1이 카보닐인 화학식 (I)의 화합물 또는 A1이 -CONR11-인 화학식 (I)의 화합물에 대한 다른 접근법이 상기 반응식 8에 제시되어 있다. (1R,2R)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(Hh)를, 표준 아마이드 커플링 조건을 사용하는 적합한 α-아미노나이트릴 유도체와 반응시켜, 유형 Oo의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 케톤(Oo)과 환원제(예컨대, 나트륨 보로하이드라이드)를 바람직하게는 저온에서 반응시켜 알코올(Pp)을 수득한다. 유도체(Ss)로의 전환은, 상기 알코올(Pp)의 하이드록실 작용기를 이탈기로 전환시키고, 적합한 티올과 반응시키고, 후속적으로 티오에터(Rr)을 대응 설폰(Ss)으로 산화시키는 것을 필요로 한다. 이러한 반응 절차는 상기 반응식 1 또는 5에 기술된 방법과 유사하게 수행될 수 있다. 상기 유도체(Ss)를 시약(예컨대, LiOH, NaOH 또는 KOH)과 반응시켜, R1이 카복시이고 A1이 없는 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 산을 추가로, 커플링 시약(예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT 또는 DCC/HOBT)을 사용하는 표준 커플링 조건을 이용하는 적합한 2급 또는 1급 아민과의 반응에 의해 개질시켜, A1이 카보닐이거나 A1이 -CONR11-인 화학식 (I)의 화합물을 수득할 수 있다. R5가 치환된-페닐인 경우, 상기 반응식 4에 도시된 방법과 유사한 추가의 개질이 가능하다.
[반응식 9]
Figure 112012002421950-pct00014
A1이 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물에 대한 다른 접근법이 상기 반응식 9에 제시되어 있다. 1급 알코올(S)을 표준 조건을 이용하여 할로겐 또는 슈도할로겐(예컨대, 메실레이트)(상기 반응식에서 Y로 제시됨)으로 전환시킨 후, 이 슈도할로겐을 친핵체(예컨대, 알코올의 아민)로 대체할 수 있다. 임의적으로, 부분입체 이성질체의 초기 혼합물은, 키랄 정지 상을 사용하는 HPLC 또는 표준 플래시 크로마토그래피를 이용하여 분리될 수 있다. 이어서, 화합물 Uu는 상기 반응식 5에 제시된 절차를 이용하여 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
R5가 치환된-페닐인 경우, 상기 반응식 4에 도시된 방법과 유사하게 추가의 개질이 가능하다.
[반응식 10]
Figure 112012002421950-pct00015
A1이 O 또는 -CH2-인 화학식 (I)의 화합물에 대한 다른 접근법이 상기 반응식 10에 제시되어 있다. 이러한 접근법은, 이러한 영역의 구조-활성 관계를 탐구하기 적합한, R1-A1의 후기 단계 이성질체화를 가능하게 한다. 이러한 1급 알코올(S)은, 예를 들어 비제한적으로 표준 조건을 이용하는 트리틸을 사용함으로써(문헌[Protectective groups in organic synthesis, 3rd edition; T. W. Greene & P. G. M. Wuts; Wiley Interscience Editions] 참조), 적합한 보호기로 보호된다. 이어서, 상기 반응식 5에 기술된 바에 따라, 1 및 4 위치의 치환기를 추가로 제조하여, 화합물 AAg를 수득한다. 이 부분입체 이성질체 혼합물은 합성 과정에서, 키랄 고정 상을 사용하는 HPLC 또는 플래시 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 보호 기의 분할은 1급 알코올을 방출한다. 이 알코올은, 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 할로겐으로 전환될 수 있으며, 예를 들어 퍼플루오로-1-부탄설폰일 플루오라이드와 트라이에틸아민 트리스하이드로플루오라이드 염의 혼합물과의 반응은 플루오로 유도체를 제공한다. 다르게는, 예를 들어 비제한적으로 무수 철(III)클로라이드 및 트라이에틸실란을 적합한 케톤과 함께 사용하는 환원성 에터화를 이용하여, A1이 -CH2O-이고 R1이 지방족 잔기인 화합물을 생성할 수 있다. 또한, A1이 -CH2O-이고 R1이 방향족 또는 헤테로방향족 잔기인 경우, 미츠노부 반응이 상기 반응으로 선택된다.
R5가 치환된-페닐인 경우, 상기 반응식 4에 기술된 방법과 유사하게 추가의 개질이 가능하다.
[반응식 11]
Figure 112012002421950-pct00016
화합물 Aad의 부분입체 이성질체 선택적 합성 및 거울상 이성질체 선택적 합성을 가능하게 하는 다른 접근법이 상기 반응식 11에 제시되어 있다. 케톤(O)은 효소를 이용하여 부분입체 이성질체 선택적으로 환원될 수 있다. 이러한 부분입체 이성질체 선택적 환원에 적합한 효소는 상업적 제제 KRED(코덱시스)인 것으로 판명되었다. 이러한 부분입체 이성질체 선택적 환원은, 일정 기간 동안 격렬한 교반에 의해 수성 완충액 내에 유화된 케톤 기질(O)과 적합한 효소를 접촉시킴으로써 수행되며, 이 기간 동안 형성된 알코올(Aah)의 부분입체 이성질체%는 90% 초과로 유지된다. 적합한 완충액은, 생화학에서 통상적으로 사용되는 pH 5 내지 9, 바람직하게는 6 내지 8 범위의 통상적인 완충액이다. 대안으로서, 상기 효소는 고정된 형태로 사용될 수 있다.
상기 알코올 및 상기 산 둘 다에 실릴 보호 기가 도입되고, 이어서 염기성 조건에서 카복실레이트 보호기로의 화학선택적 분할이 일어난 후에, 자유 산은 1급 알코올(Aaj)로 환원된다. 이어서, 이러한 1급 알코올은, 예를 들어 비제한적으로 표준 조건을 이용하는 p-메톡시-벤질의 사용에 의해(문헌[Protectective groups in organic synthesis, 3rd edition; T. W. Greene & P. G. M. Wuts; Wiley Interscience Editions] 참조), 적합한 보호기로 보호된다. 화합물 Aak는 후속적으로, 상기 반응식 5에 전술된 절차를 이용하여 화합물 Aad로 전환될 수 있다.
본 발명은 또한,
(a) 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 단계,
(b) 염기의 존재 하에 하기 화학식 (IV)의 화합물을 반응시키는 단계, 및
(c) R11NH2 또는 R1R11NH 및 커플링제 또는 활성화제의 존재 하에 하기 화학식 (V)의 화합물을 반응시키는 단계
중 하나의 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112012002421950-pct00017
(II)
Figure 112012002421950-pct00018
(III)
Figure 112012002421950-pct00019
(IV)
Figure 112012002421950-pct00020
(V)
상기 식에서,
R11, R1 내지 R5 및 A1 은 상기 정의된 바와 같고,
R6은 알킬이다.
상기 단계 (a)는, 화학식 (II)의 화합물을 활성화시키고, 이후 화학식 (III)의 화합물의 존재 하에 시약(예컨대, BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT 또는 DCC/HOBT)과 반응시키거나 활성화제로서 알킬-클로로포메이트(예컨대, 에틸 클로로포메이트 또는 아이소-부틸 클로로포메이트)를 사용함으로써 달성될 수 있다. 이러한 반응은 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃의 온도에서 염기(예컨대, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 아세토나이트릴 또는 DMF) 중에서 수행된다. 바람직하게, 상기 반응은 RT에서 DIPEA의 존재 하에 용매로서 DMF 중에서 활성화제로서 EDCI/HOBT 또는 HATU를 사용하여 수행된다.
상기 단계 (b)에서, R6은 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 더욱 바람직하게는 에틸이다. 상기 염기는, 예를 들어 LiOH, NaOH 또는 KOH이다. 상기 반응은 용매로서 물 중에서, 또는 물 및 용매(예컨대, 메탄올, THF 또는 다이옥산)를 함유하는 용매 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 100℃이다. 바람직하게는, RT에서 메탄올, THF 및 물의 용매 혼합물 중에서 LiOH를 사용한다.
상기 단계 (c)에서, 상기 커플링 시약은 BOP-Cl, TBTU, BOP, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT 또는 DCC/HOBT일 수 있다. 알킬-클로로포메이트(예컨대, 에틸 클로로포메이트 또는 아이소-부틸 클로로포메이트)가 바람직한 활성화제이다. 상기 반응은 바람직하게는 염기(예컨대, TEA 또는 DIPEA)의 존재 하에 비활성 용매(예컨대, 아세토나이트릴 또는 DMF) 중에서 수행된다. 온도는 바람직하게는 -20℃ 내지 50℃이다. 바람직하게, 상기 반응은 RT에서 DIPEA의 존재 하에 용매로서 DMF 중에서 활성화제로서 EDCI/HOBT 또는 HATU를 사용하여 수행된다.
또한, 약학적 활성 성분으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 다른 목적은, 화학식 (I)의 화합물 및 치료학적으로 비활성인 담체를 포함하는 약학적 조성물이다.
본 발명은 또한, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥 동맥류, 말초 동맥 질환 또는 당뇨병성 신장병증의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 방법에 따라 제조된 화학식 (I)의 화합물이 본 발명의 목적이다.
본 발명은 또한, 효과량의 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 죽상동맥경화증, 복부 대동맥 동맥류, 말초 동맥 질환 또는 당뇨병성 신장병증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
이제, 본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되지만, 이러한 실시예로 본 발명이 제한되지는 않는다.
[실시예]
실시예 1
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00021
단계 1: (1R,2R)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터
60.44 g의 rac-트랜스-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 다이에틸 에스터(문헌[E. Lee-Ruff et al., J. Org. Chem. 59, 2114, 1994 또는 J. Mittendorf et al., Synthesis, 136, 2003]에 따라 제조됨)를 격렬한 교반 하에 1.16 L의 5 mM의 2-모폴리노에탄설폰산 및 50 mM의 마그네슘 아세테이트 완충액(pH 6.2)에 유화시켰다. 1.94 mL의 CALB L(덴마크 노보자임스로부터의 액체 효소 조성물)을 가하고, 격렬한 교반 하에, 1.0 M의 NaOH-용액의 자동화된 첨가(pH-일정)에 의해 pH를 6.2로 일정하게 유지하였다. 45%의 전환율에 도달한 후(약 42 시간의 반응 시간; 공정 제어에서 GC에 따라, 형성된 산의 거울상 이성질체 과잉도가 여전히 95% 초과), 1.0 L의 다이클로로메탄을 가했다. 수성 상을 3 x 1.5 L의 다이클로로메탄으로 세척하고, 85%의 인산을 사용하여 pH 3.0으로 설정하고, 4 x 1.0 L의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시키고, 고진공 하에 밤새도록 건조하여, 백색 결정으로서 24.40 g의 표제 화합물을 수득하였다: MS: 199.1 (M-H); >99% GC; [a]589 (20℃) = -101.2° (c 1.0; EtOH); 키랄 GC: 95% ee [BGB-176, 30m x 0.25 mm; H2; 2℃/분으로 100℃ 내지 200℃].
단계 2: (1R,2R)-2-( 모폴린 -4- 카보닐 )-4-옥소- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
테트라하이드로퓨란(25 mL) 중의 (1R,2R)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(10.0 mmol)의 혼합물에, 모폴린(11 mmol), 트라이에틸아민(70 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(20 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC, 20 mmol)를 순차적으로 가하고, 22℃로 4시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 수용액 사이에 분배하고, 유기 층을 포화된 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 건조하고, 증발시켜, 연갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 270.3 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4R)-4- 하이드록시 -2-( 모폴린 -4- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
148 mL의 수성 완충액(10 mM의 2-(N-모폴리노)에탄설폰산; 0.5 M D-글루코스 [2.7 당량]; 2 mM의 마그네슘 클로라이드) 중의 7.77 g의 (1R,2R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 혼합물을 pH 6.5로 조절하였다. 교반 하에, 보조인자 NADP(779 mg의 [0.03 당량]), 보조인자 재생 효소(글루코스 탈수소효소(77 mg의 GDH 102 [코덱시스]) 및 환원 효소(387 mg의 KRED-NADP-131 [코덱시스])를 가함으로써 환원을 개시하였다. 21시간의 반응 시간 동안, 31.9 mL의 1M NaOH를 가함으로써 pH를 6.5로 유지하였다. 이 시점에서, 미리 수행된 용도-시험물(use-test)과 이 반응 혼합물을 배합하였으며, 기술된 정확한 조건 하에 1.5 g의 (1R,2R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 환원시켰다. 교반 하에, 이 혼합물을 pH 2.8로 조절하고, 43.6 g의 나트륨 클로라이드로 포화시키고, 17 g의 여과 보조제(디칼라이트, Dicalite) 및 300 mL의 에틸 아세테이트를 가한 후에, 10분 이상 교반하였다. 후속적으로, 상기 여과 보조제를 제거하고, 추출 전에 여액을 pH 7.0로 조절하였다. 수성 상을 300 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트로 처리하고, 증발시키고, 고진공 하에 밤새도록 건조하여, 연황색 오일로서 8.73 g의 (1R,2R,4R)-4-하이드록시-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 272.1 (M+H)+; 키랄 GC: ee 95.2% [BGB-176, 30m; H2; 2℃/분, 150℃ 내지 220℃].
단계 4: (1R,2R,4R)-4- 메탄설폰일옥시 -2-( 모폴린 -4- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
5℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 (1R,2R,4R)-4-하이드록시-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(1.0 mmol)의 용액에, 트라이에틸아민(2.2 mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(2.2 mmol)를 가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 크로마토그래피로 처리하여, 무색 오일로서 (1R,2R,4R)-4-메탄설폰일옥시-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 350.4 (M+H)+.
단계 5: (1R,2R,4S)-2-( 모폴린 -4- 카보닐 )-4- 페닐설판일 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
22℃에서 THF(4 mL) 중의 티오페놀(0.41 mmol)의 용액에 NaH(오일 중 55%, 0.41 mmol)를 가하고, 기체 발생이 멈출 때까지 계속 교반하였다. 이 혼합물에, THF(4 mL) 중의 (1R,2R,4R)-4-메탄설폰일옥시-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(0.28 mmol)의 용액을 가하고, 반응이 완료될 때까지 50℃로 계속 교반하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상에서 잔사를 크로마토그래피로 처리하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 364.5 (M+H)+.
단계 6: (1R,2R,4S)-4- 벤젠설폰일 -2-( 모폴린 -4- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
다이클로로메탄(1 mL) 중의 (1R,2R,4S)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-페닐설판일-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(0.1 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(2 mL) 중의 m-클로로과벤조산(70%, 0.4 mmol)의 용액을 가하고, 반응이 완료될 때까지 22℃로 계속 교반하였다. 이 혼합물을 NaHSO3 수용액과 함께 격렬히 진탕하고, 유기 층을 Na2CO3 수용액 및 물로 세척하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물을 사용하는 실리카 상에서 잔사를 크로마토그래피로 처리하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 396.1 (M+H)+.
단계 7: (1R,2R,4S)-4-벤젠 설폰일 -2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄 카복실산
THF(10 mL) 중의 (1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(1.35 mmol)의 용액에, 물(3 mL) 및 메탄올(3 mL) 중의 LiOH(3.0 mmol)의 용액을 가하고, 반응이 완료될 때까지 22℃로 계속 교반하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 염산(0.1 N) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조하고, 증발시켜, 무색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 368.1 (M+H)+.
단계 8: (1R,2R,4R)-4-벤젠 설폰일 -2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄 카복실산 시아노 메틸 -아마이드
다이메틸폼아마이드(0.5 mL) 중의 (1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산(0.1 mmol) 및 아미노-아세토나이트릴 하이드로클로라이드(0.12 mmol)의 혼합물을 다이아이소프로필에틸 아민(0.5 mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(0.2 mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDC, 0.2 mmol)로 순차적으로 처리하고, 22℃로 밤새도록 계속 교반하였다. 이 혼합물을, 아세토나이트릴과 물의 혼합물의 구배를 사용하는 RP-18 칼럼 상의 분취용 HPLC로 정제하여, 백색 고체로서 (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드를 수득하였다. MS: 406.5 (M+H)+.
실시예 2
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00022
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 8에서 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드 대신 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 432.4 (M+H)+.
실시예 3
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00023
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 5에서 티오페놀 대신 2-클로로티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 440.1 (M+H)+.
실시예 4
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(톨루엔-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00024
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 5에서 티오페놀 대신 4-메틸벤젠티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 420.3 (M+H)+.
실시예 5
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(톨루엔-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00025
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 5에서 티오페놀 대신 3-메틸벤젠티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 420.3 (M+H)+.
실시예 6
(1R,2R,4R)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00026
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 5에서 티오페놀 대신 2,4-다이플루오로티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 442.4 (M+H)+.
실시예 7
(1R,2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00027
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 5에서 티오페놀 대신 3-클로로-4-플루오로티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 458.1 (M+H)+.
실시예 8
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00028
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 5에서 티오페놀 대신 4-클로로-2-메틸티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 454.0 (M+H)+.
실시예 9
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00029
상기 실시예 3과 유사하되, 상기 단계 8에서 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드 대신 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 466.2 (M+H)+.
실시예 10
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜탄카복실산
Figure 112012002421950-pct00030
단계 1: (1R,2R)-2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카밤오일 )-4-옥소- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 1의 단계 8과 유사하게, (1R,2R)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터 및 1-아미노-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드의 반응을 수행하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 265.1 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4R) 및 (1R,2R,4S)-2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카밤오일 )-4-하이드록시- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
-15℃에서 THF(2.0 mL) 중의 (1R,2R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(0.38 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.38 mmol)를 가하고, 4시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 잔사를 크로마토그래피로 처리하여, 무색 고체로서 에피머의 2:1 혼합물인 (1R,2R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 267.0 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4R) 및 (1R,2R,4S)- 2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카밤오일 )-4-메 탄설폰일옥 시- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 단계 2로부터의 (1R,2R,4R) 및 (1R,2R,4S)-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 혼합물을, 상기 실시예 1의 단계 4의 절차에 따라 대응 메실레이트로 전환시켜, 무색 고체로서 에피머의 2:1 혼합물인 (1R,2R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 345.0 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4R)-2-(1-시아노-사이클로 프로필카밤오일 )-4-페닐설판일-사이클로펜탄 카복실산 에틸 에스터
상기 단계 3으로부터의 (1R,2R,4R) 및 (1R,2R,4S)- 2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 혼합물과 티오페놀의 반응을 상기 실시예 1의 단계 5와 유사하게 수행하여 조 생성물을 수득하고, 이를 n-헵탄/EtOAc(3:2)을 사용하는 실라카 상에서 정제하여, 제 1 분획으로, 무색 오일로서 목적하는 (1R,2R,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-페닐설판일-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 359.2 (M+H)+.
단계 5: (1R,2R,4R)-4- 벤젠설폰일 -2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카밤오일 )- 사 이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 1의 단계 6과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-페닐설판일-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 산화를 수행하여, 백색 고체로서 (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 391.2 (M+H)+.
단계 6: (1R,2R,4R)-4- 벤젠설폰일 -2-(1- 시아노 - 사이클로프로필카밤오일 )- 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 1의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 가수분해를 수행하여, 백색 결정으로서 표제 산을 수득하였다. MS: 361.1 (M-H)-.
실시예 11
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄-6-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00031
상기 실시예 1의 단계 8에 기술된 절차를 이용하여, (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜탄카복실산(실시예 10)과 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄(문헌[G. Wuitschik et al., Angew. Chem., Int. Ed., 47, 4512, 2008]에 따라 제조됨)의 반응에 의해 표제 화합물을 제조하였다. 무색 거품. MS: 444.3 (M+H)+.
실시예 12
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00032
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 430.3 (M+H)+.
실시예 13
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00033
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 4-하이드록시-피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 446.2 (M+H)+.
실시예 14
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(피페라진-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00034
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 431.3 (M+H)+.
실시예 15
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00035
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 아제티딘-3-올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 418.3 (M+H)+.
실시예 16
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-((2S,6R)-2,6-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00036
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 시스-2,6-다이메틸모폴린을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 460.4 (M+H)+.
실시예 17
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-((1R,5S)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00037
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 458.3 (M+H)+.
실시예 18
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-((1R,5S)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00038
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 (1R,5S)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄(에스 졸리돈(S. Jolidon) 등의 국제 특허 출원 공개 제 WO2006/082001 호에 따라 제조됨)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 458.3 (M+H)+.
실시예 19
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(4-메틸-피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00039
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 4-메틸피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 444.4 (M+H)+.
실시예 20
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1,1-다이옥소-1-티오모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00040
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 티오모폴린-1,1-다이옥사이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 480.2 (M+H)+.
실시예 21
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(3-에톡시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00041
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 3-에톡시-아제티딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 446.2 (M+H)+.
실시예 22
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(3-메톡시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00042
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 3-메톡시-아제티딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS: 432.3 (M+H)+.
실시예 23
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00043
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 피롤리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 416.2 (M+H)+.
실시예 24
(1R,2R,4R)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00044
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 아제티딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 402.3 (M+H)+.
실시예 25
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-다이에틸아마이드
Figure 112012002421950-pct00045
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 다이에틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 418.3 (M+H)+.
실시예 26
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00046
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS: 445.3 (M+H)+.
실시예 27
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-다이메틸아마이드
Figure 112012002421950-pct00047
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 다이메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 390.2 (M+H)+.
실시예 28
(1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸아마이드 2-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드]
Figure 112012002421950-pct00048
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 3급-부틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 결정. MS: 418.3 (M+H)+.
실시예 29
(1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-메틸아마이드
Figure 112012002421950-pct00049
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 메틸아민을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 결정. MS: 376.3 (M+H)+.
실시예 30
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00050
실시예 109와 유사하되, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘 대신 2-브로모-5-플루오로피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 512.2 (M+H)+.
실시예 31
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (시아노-페닐-메틸)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00051
상기 실시예 8과 유사하되, 상기 단계 8에서 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드 대신 rac-아미노-페닐-아세토나이트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일. MS: 530.3 (M+H)+.
실시예 32
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-((2S,6R)-2,6-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00052
단계 1: (1R,2R)-2-( 시아노메틸 - 카밤오일 )-4-옥소- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 1의 단계 8과 유사하게, (1R,2R)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터와 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드의 반응을 수행하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 237.3 (M-H)-.
단계 2: (1R,2R,4R) 및 (1R,2R,4S)-2-(시아노메틸-카밤오일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
THF(12 mL) 중의 (1R,2R)-2-(시아노메틸-카밤오일)-4-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(2.7 mmol)의 현탁액에 DMF(1 mL)를 가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 보로하이드라이드(3.3 mmol)를 가하고, 2시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 1N HCl 수용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 건조하고, 증발시키고, 다이클로로메탄/MeOH(97:3)을 사용하는 실리카 상에서 잔사를 크로마토그래피로 처리하여, 제 1 분획으로, 백색 고체로서 (1R,2R,4R)-2-(시아노메틸-카밤오일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 241.4 (M+H)+. 제 2 분획은, 목적하는 이성질체인 (1R,2R,4S)-2-(시아노메틸-카밤오일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 함유하였다. MS: 241.4 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4S)-2-( 시아노메틸 - 카밤오일 )-4- 메탄설폰일옥시 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
(1R,2R,4S)-2-(시아노메틸-카밤오일)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(상기 단계 2로부터의 제 2 분획)를 상기 실시예 1의 단계 4의 절차에 따라 대응 메실레이트로 전환시켜, 무색 고체로서 (1R,2R,4S)-2-(시아노메틸-카밤오일)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 319.3 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4R)-4-(4- 클로로 -2- 메틸 - 페닐설판일 )-2-( 시아노메틸 - 카밤오일 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 1의 단계 5와 유사하게, (1R,2R,4S)-2-(시아노메틸-카밤오일)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터와 4-클로로-2-메틸-벤젠티올의 반응을 수행하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 381.4 (M+H)+.
단계 5: (1R,2R,4R)-4-(4- 클로로 -2- 메틸 - 벤젠설폰일 )-2-( 시아노메틸 - 카밤오일 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 1의 단계 6과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-페닐설판일)-2-(시아노메틸-카밤오일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 산화를 수행하여, 백색 고체로서 (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(시아노메틸-카밤오일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 413.1 (M+H)+.
단계 6: (1R,2R,4R)-4-(4- 클로로 -2- 메틸 - 벤젠설폰일 )-2-( 시아노메틸 - 카밤오일 )- 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 1의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(시아노메틸-카밤오일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 가수분해를 수행하여, 무색 거품으로서 표제 산을 수득하였다. MS: 383.0 (M-H)-.
단계 7: (1R,2R,4R)-4-(4- 클로로 -2- 메틸 - 벤젠설폰일 )-2-((2S,6R)-2,6- 다이메틸 - 모폴린 -4- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 시스-2,6-다이메틸모폴린을 사용하고 (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜탄카복실산 대신 (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(시아노메틸-카밤오일)-사이클로펜탄카복실산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 480.0 (M-H)-.
실시예 33
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00053
상기 실시예 32와 유사하되, 상기 단계 7에서 시스-2,6-다이메틸모폴린 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 467.1 (M+H)+.
실시예 34
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (시아노-다이메틸-메틸)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00054
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 8에서 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드 대신 2-아미노-2-메틸-프로피오나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 434.3 (M+H)+.
실시예 35
(1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로부틸)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00055
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 8에서 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드 대신 1-아미노사이클로부탄-1-카보나이트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 446.1 (M+H)+.
실시예 36
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(나프탈렌-1-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00056
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 5에서 티오페놀 대신 1-나프탈렌티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS: 456.3 (M+H)+.
실시예 37
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00057
상기 실시예 1과 유사하되, 상기 단계 5에서 티오페놀 대신 2-(트라이플루오로메틸)티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 거품. MS: 474.1 (M+H)+.
실시예 38
(1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-페닐메탄설폰일-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00058
상기 실시예 1과 유사하되, 변경된 절차로 상기 단계 5에서 티오페놀 대신 벤질머캅탄을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다: 에틸 메틸 케톤(0.8 mL) 중의 (1R,2R,4R)-4-메탄설폰일옥시-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(0.14 mmol)의 현탁액에, 벤질머캅탄(0.19 mmol) 및 분말화된 K2CO3(45 mg)을 가하고, 이 혼합물을 20시간 동안 가열환류시켰다. 이 현탁액을 여과하고, n-헵탄/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 상에서 여액을 크로마토그래피로 처리하여, 무색 오일로서 (1R,2R,4S)-4-벤질설판일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. MS: 378.5 (M+H)+.
상기 실시예 1에 따라, 이러한 중간체로부터 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다. MS: 420.1 (M+H)+.
실시예 39
(1R,2R,4R)-4-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00059
상기 실시예 38과 유사하되, 상기 단계 5에서 벤질머캅탄 대신 2-메틸-1-프로판티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 386.4 (M+H)+.
실시예 40
(1R,2R,4R)-4-사이클로프로필메탄설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00060
상기 실시예 38과 유사하되, 상기 단계 5에서 벤질머캅탄 대신 사이클로프로필메탄티올(문헌[I. Kretzschmar et al., J. Phys. Chem. B, 106, 663, 2002]에 따라 제조됨)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 384.1 (M+H)+.
실시예 41
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리딘-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00061
실시예 109와 유사하되, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘 대신 2-브로모피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 494.1 (M+H)+.
실시예 42
(1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-[(4-플루오로-페닐)-아마이드]
Figure 112012002421950-pct00062
상기 실시예 11과 유사하되, 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄 대신 4-플루오로아닐린을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS: 456.2 (M+H)+.
실시예 43
3-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00063
단계 1: 3- 하이드록시 - 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
3-옥소-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(2.0 g, 1.0 당량)의 용액을 메탄올(15 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. NaBH4(0.53 g)를 가하고, 이 혼합물을 0℃로 30분 동안 교반하였다. 아세트산(0.5 mL)으로 반응을 종결시키고, 메탄올을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 물로 세척하고, 건조하고, 증발시켰다. 다이클로로메탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피로 정제하여, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하였다. 무색 액체, 1.6 g, 78%.
단계 2: 3- 메탄설폰일옥시 - 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
다이클로로메탄(25 mL) 중의 3-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(1.6 g, 1.0 당량, 상기 단계 1로부터의 시스/트랜스-혼합물)의 용액을 -20℃로 냉각시키고, 트라이에틸아민(1.4 g, 1.3 당량) 및 메탄설폰일 클로라이드(1.5 g, 1.2 당량)로 처리하였다. 이 혼합물을 -20℃로 20분 동안 교반하고, 이어서 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 황색 액체로서 표제 화합물을 수득하고(2.4 g, 97%), 조질 상태로 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 3-(2- 클로로 - 페닐설판일 )- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
THF(6.0 mL) 중의 2-클로로티오페놀(0.19 g, 1.5 당량)의 용액을 NaH(미네랄 오일 중의 60% 분산액, 0.05 g, 1.5 당량)으로 처리하였다. 생성 용액을 RT로 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(2.0 mL) 중의 3-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(0.20 g, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 50℃로 가온하고, 3시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 1N 중탄산 나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하고(0.24 g, 98%), 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (ESI): m/z = 271.2 [M+H]+.
단계 4: 3-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(2-클로로-페닐설판일)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(0.24 g, 1.0 당량)의 용액을, 다이클로로메탄(7 mL) 중의 MCPBA(1.1 g, 5.0 당량)의 용액을 적가하여 처리하였다. 이 혼합물을 0℃로 3시간 동안 교반하고, 이어서 20%의 나트륨 바이설파이트로 처리하고, RT로 15분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 여과하고, 클로로폼으로 세척하였다. 유기 상을 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.25 g, 90%). MS (ESI): m/z = 303.2 [M+H]+.
단계 5: 3-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산
메탄올(8.0 mL) 중의 3-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(0.25 g, 1.0 당량)의 용액을 1N LiOH(1.6 mL, 2.0 당량)으로 처리하였다. 이 혼합물을 RT로 3시간 동안 교반하고, 이어서 1N HCl을 사용하여 pH 4로 산성화시켰다. 메탄올을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 증발시켰다. 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하고(0.25 g, 100%), 조질 상태로 사용하였다. MS (ESI): m/z = 287.3 [M-H]-.
단계 6: 3-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드
DMF(4.0 mL) 중의 3-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산(0.25 g, 1.0 당량)의 용액을 DIPEA(0.22 mL, 1.5 당량) 및 HATU(0.39 g, 1.2 당량)로 처리하였다. 이 혼합물을 RT로 15분 동안 교반하고, 이어서 DMF(1 mL) 중의 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드(0.12 g, 1.5 당량) 및 DIPEA(0.22 mL, 1.5 당량)의 용액을 가했다. 생성 용액을 RT로 밤새도록 교반하고, 이어서 분취용 HPLC로 정제하였다. 연황색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.10 g, 37%). MS (ESI): m/z = 327.1 [M+H]+.
실시예 44
(S)-1-[(1R,2R,4S)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카보닐]-피롤리딘-2-카보나이트릴
Figure 112012002421950-pct00064
상기 실시예 8과 유사하되, 상기 단계 8에서 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드 대신 피롤리딘-2-카보나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS: 494.2 (M+H)+.
실시예 45
(1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드 포미에이트
Figure 112012002421950-pct00065
상기 실시예 8과 유사하되, 상기 단계 8에서 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-1-메틸-피페리딘-4-카보나이트릴(문헌[Y. Bekkali et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 17, 2465, 2007]에 따라 제조됨)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS: 537.3 (M+H)+.
실시예 46
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00066
단계 1: 3급-부틸-( 사이클로펜트 -3- 엔일옥시 )- 다이페닐 - 실란
DMF(100 mL) 중의 3-사이클로펜텐-1-올(10 g, 118.9 mmol)의 용액에 이미다졸(16.2 g, 238 mmol)을 가하고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 3급-부틸다이페닐클로로실란(36.7 mL, 142.7 mmol)을 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 헵탄으로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 95:5), 무색 오일성 액체로서 35.27 g(109 mmol, 92%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI): 323.3 (M+H)+.
단계 2: 3급-부틸[(1R,3s,5S)-6- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥스 -3- 일옥시 ]다이페닐실란 및 3급-부틸[(1R,3r,5S)-6- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥스 -3- 일옥시 ]다이페닐실란
3급-부틸-(사이클로펜트-3-엔일옥시)-다이페닐-실란(11.7 g, 36.3 mmol)을 사이클로헥산(250 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 빙욕으로 냉각시키고, m-클로로과벤조산(11.62 g, 70%의 mCPBA 함유, 47.2 mmol)을 5개의 분획으로 가했다. 첨가가 완료된 후, 상기 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 실온으로 2일 동안 교반하였다. 이 백색 현탁액을 포화된 NaHCO3 용액으로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 연황색 액체를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 95:5), 무색 오일로서 7.624 g(23 mmol, 62%)의 3급-부틸[(1R,3s,5S)-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일옥시]다이페닐실란(잠시 후 고화됨, MS (EI): 339.3 (M+H)+) 및 무색 오일로서 2.536 g(7 mmol, 21%)의 3급-부틸[(1R,3r,5S)-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일옥시]다이페닐실란(MS (EI): 339.1 (M+H)+)을 수득하였다.
단계 3: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 -실란일 옥시 )-2- 하이드록시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
3급-부틸[(1R,3s,5S)-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥스-3-일옥시]다이페닐실란(11.80 g, 34.9 mmol)을 톨루엔(500 mL)에 용해시켰다. 0℃에서 다이에틸-알루미늄 시아나이드(36.6 mL, 36.6 mmol, 톨루엔 중의 1M 용액)를 적가하고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 이어서, 0℃에서 NaF(36.6 g, 871 mmol) 및 물(23 mL)을 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 여과하고, 침전물을 EtOAc로 세척한 후, 여액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 황색 검을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 60:40), 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(12.534 g, 34 mmol, 98%). MS (EI): 366.2 (M+H)+.
단계 4: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 - 실란일옥시 )-2- 메톡시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
(1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-하이드록시-사이클로펜탄카보나이트릴(2 g, 5.47 mmol), 메틸요오다이드(15 mL; 246 mmol) 및 은(I) 옥사이드(2.54 g, 10.94 mmol)의 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 과잉의 메틸요오다이드를 감압 하에 제거하고, 남아있는 잔사를 DCM에 현탁시키고, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 남아있는 황색 검을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 90:10 내지 80:20), 무색 검으로서 1.62 g(4 mmol, 78%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI): 380.2 (M+H)+.
단계 5: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4- 하이드록시 -2- 메톡시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
0℃에서 THF(20 mL) 중의 (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-메톡시-사이클로펜탄카보나이트릴(3.86 g, 10.17 mmol)의 용액을, THF(50 mL) 중의 TBAF(20.3 mL, 20.3 mmol, THF 중의 1M 용액) 및 아세트산(1.2 mL, 20.9 mmol)의 용액에 가했다. 첨가가 완료된 후, 빙욕을 제거하고, 이 연갈색 용액을 실온으로 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 염수 및 포화된 NaHCO3 용액의 혼합물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 70:30 내지 45:55), 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.29 g, 9 mmol, 90%). MS (EI): 200.3 (M+OAc)-.
단계 6: 메탄설폰산 (1S,3S,4R) 및 (1R,3R,4S)-3- 시아노 -4- 메톡시 - 사이클로펜틸 에스터
0℃에서 DCM(45 mL) 중의 (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-하이드록시-2-메톡시-사이클로펜탄카보나이트릴(1.28 g, 9.07 mmol)의 용액에 N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민(2.3 mL, 95% 순도, 12.69 mmol)을 가했다. 이어서, 메탄설폰일 클로라이드(848 mL, 10.88 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 0 내지 10℃로 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 RT로 가온하고, 물을 가하고, 이 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 오렌지-갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하고(2.109 g), 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다. MS (EI): 278.3 (M+OAc)-.
단계 7: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-2- 메톡시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐설판일 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
0℃에서 NaH(67 mg, 오일 중 55%, 1.4 mmol)를 DMF에 현탁시켰다. 이어서, 2-(트라이플루오로메틸)-티오페놀(205 mL, 1.55 mmol)을 천천히 가하고, 이 혼합물을 0℃로 1시간 동안 및 RT로 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, DMF(0.5 mL) 중의 메탄설폰산 (1S,3S,4R) 및 (1R,3R,4S)-3-시아노-4-메톡시-사이클로펜틸 에스터(170 mg, 0.78 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 2시간 동안 및 RT로 추가로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 적색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 2:1), 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(168 mg, 72%). MS (EI): 360.2 (M+OAc)-.
단계 8: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-2- 메톡시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
0℃에서 (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-사이클로펜탄카보나이트릴(165 mg, 0.55 mmol)을 메탄올(4 mL)에 용해시키고, 물(4 mL) 중의 옥손(673 mg, 1.1 mmol)의 용액을 적가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합친 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 무색 오일로서 남아있는 표제 화합물을 수득하고(178 mg, 97%), 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다. MS (EI): 392.2 (M+OAc)-.
단계 9: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 메톡시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
0℃에서 (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보나이트릴(100 mg, 0.3 mmol)을, 메탄올(5 mL) 중의 HCl 포화 용액에 용해시키고, 이어서 이 반응 혼합물을 실온으로 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 메탄올 부피의 절반을 감압 하에 제거하고, 포화된 NaHCO3 용액를 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 남아있는 갈색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 2:1), 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(67 mg, 61%). MS (EI): 367.1 (M+H)+.
단계 10: 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 메톡시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 -벤 젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실레이트
THF(2 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(67 mg, 0.18 mmol)의 용액에 1N LiOH(360 mL, 0.36 mmol)을 가하고, 이 반응 혼합물을 40℃로 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 과잉의 LiOH를 HCl를 가하여 중화시키고, 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 톨루엔을 사용하는 공비 증발에 의해, 남아있는 잔사로부터 잔류수를 제거하여, 표제 화합물을 함유하는 연갈색 고체를 수득하였다(80 mg). MS (EI): 351.2 (M-H)-.
단계 11: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 메톡시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
리튬 (1R,2R,4R) 및 상기 단계 10에서 수득된 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실레이트(0.17 mmol)를 아세토나이트릴(3 mL)에 용해시키고, N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(67 mg, 0.35 mmol), N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민(89 mL, 0.52 mmol) 및 1-하이드록시벤조트라이아졸(35 mg, 0.26 mmol)을 가했다. 이어서, 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드(25 mg, 0.21 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(DCM/EtOAc 9:1), 남아있는 갈색 오일로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 단리하였다(45 mg, 62%). MS (EI): 417.0 (M+H)+.
실시예 47
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00067
상기 실시예 46와 유사하되, 상기 단계 11에서 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드 대신 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 389.4 (M-H)-.
실시예 48
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00068
단계 1: 톨루엔-4- 설폰산 사이클로펜트 -3- 엔일 에스터
0℃에서 사이클로펜트-3-엔-1-올(200 mg, 2.38 mmol)을 피리딘(2.5 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설폰일 클로라이드(558 mg, 2.92 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 이 반응 혼합물을 0℃로 3시간 동안 교반하고, 이어서 냉장고 내에 밤새도록 보관하였다. 이어서, 이를 얼음 및 희석된 HCl(약 pH 5)의 혼합물에 부었다. 고체를 여과하고, 희석된 HCl로 세척하고, 건조하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(447 mg, 79%). MS (EI): 256.2 (M+NH4)+.
단계 2: 1- 클로로 -2-( 사이클로펜트 -3- 엔일설판일 )-벤젠
NaH(316 mg, 미네랄 오일 중 55%, 7.24 mmol)을 DMF(6 mL)에 현탁시키고, 이 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. 여기에, DMF(2 mL) 중의 2-클로로-티오페놀(880 mL, 97% 순도, 7.55 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃로 45분 동안 교반한 후, DMF(3 mL) 중의 톨루엔-4-설폰산 사이클로펜트-3-엔일 에스터(1500 mg, 6.29 mmol)의 용액을 적가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 2일 동안 교반하였다. 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 갈색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 100:0 내지 99:1), 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(1.047 g, 79%).
단계 3: (1R,3r,5S)-3-[(2- 클로로페닐 ) 설폰일 ]-6- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 및 (1R,3s,5S)-3-[(2- 클로로페닐 ) 설폰일 ]-6- 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산
1-클로로-2-(사이클로펜트-3-엔일설판일)-벤젠(1 g, 4.75 mmol)을 DCM(32 mL)에 용해시키고, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, m-클로로과벤조산(3.86 g, 70%의 mCPBA 함유, 15.66 mmol)을 적가하고, 이 반응 혼합물의 온도를 5℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완료된 후, 이 백색 현탁액을 실온으로 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화된 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 NaHCO3 용액으로 4회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 백색 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 80:20 내지 40:60), 백색 고체로서 (1R,3r,5S)-3-[(2-클로로페닐)설폰일]-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(134 mg, 11%) 및 백색 고체로서 (1R,3s,5S)-3-[(2-클로로페닐)설폰일]-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산(970 mg, 79%)을 수득하였다. MS (EI): 259.1 (M+H)+.
단계 4: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 하이드록시 -사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 3의 (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-하이드록시-사이클로펜탄카보나이트릴과 유사하게, (1R,3r,5S)-3-[(2-클로로페닐)설폰일]-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산으로부터 백색 거품으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 286.1 (M+H)+.
단계 5: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 하이드록시 -사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
상기 실시예 46의 단계 9의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터와 유사하게, 무색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 319.0 (M+H)+.
단계 6: 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로 -벤젠 설폰일 )-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실레이트
상기 실시예 46의 단계 10의 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실레이트와 유사하게, 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 303.0 (M-H)-.
단계 7: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 하이드록시 -사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 46의 단계 11과 유사하되, 용매로서 아세토나이트릴 대신 DMF를 사용하여, 백색 거품으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 369.1 (M+H)+.
실시예 49
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00069
실시예 48과 유사하되, 상기 단계 7에서 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드 대신 아미노아세토나이트릴 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 343.2 (M+H)+.
실시예 50
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00070
상기 실시예 46과 유사하되, 상기 단계 7에서 2-(트라이플루오로메틸)-티오페놀 대신 2,4-다이클로로-벤젠티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 415.3 (M-H)-.
실시예 51
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00071
상기 실시예 47과 유사하되, 상기 단계 7에서 2-(트라이플루오로메틸)-티오페놀 대신 2,4-다이클로로-벤젠티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 389.3 (M-H)-.
실시예 52
(1S,2S,4R) 및 (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00072
실시예 48과 유사하되, 상기 단계 4에서 (1R,3r,5S)-3-[(2-클로로페닐)설폰일]-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 대신 (1R,3s,5S)-3-[(2-클로로페닐)설폰일]-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 369.1 (M+H)+.
실시예 53
(1S,2S,4R) 및 (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00073
상기 실시예 49와 유사하되, 상기 단계 4에서 (1R,3r,5S)-3-[(2-클로로페닐)설폰일]-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산 대신 (1R,3s,5S)-3-[(2-클로로페닐)설폰일]-6-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 343.2 (M+H)+.
실시예 54
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00074
상기 실시예 46과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸요오다이드 대신 프로필요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 443.3 (M-H)-.
실시예 55
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00075
상기 실시예 47과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸요오다이드 대신 프로필요오다이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 417.3 (M-H)-.
실시예 56
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00076
상기 실시예 46과 유사하되, 상기 단계 7에서 2-(트라이플루오로메틸)-티오페놀 대신 2-클로로-4-플루오로-벤젠티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 401.2 (M+H)+.
실시예 57
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00077
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(25 mg, 0.062 mmol, 실시예 56)를 DMF(1.5 mL)에 용해시키고, 4-플루오로페놀(14 mg, 0.125 mmol) 및 Cs2CO3(61 mg, 0.187 mmol)을 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃로 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 남아있는 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(DCM/EtOAc 9:1), 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(21 mg, 63%). MS (EI): 491.1 (M-H)-.
실시예 58
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00078
단계 1: 4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠티올
다이옥산(45 mL) 및 물(10 mL) 중의 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠 설폰일 클로라이드(9.38 g, 29 mmol)의 혼합물에, 트리스-(2-카복시에틸)포스핀 하이드로클로라이드(34.4 g, 118 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 이어서 냉각시키고, 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 층을 물로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 무색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(7.00g, 94%). MS (EI): 254.9 (M-H)-.
단계 2: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시 - 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 46과 유사하되, 상기 단계 7에서 2-(트라이플루오로메틸)-티오페놀 대신 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올(중간체 1, 실시예 58)을 사용하고 EDCI/HOBt 대신 HATU를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 495.1 (M+H)+.
실시예 59
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00079
상기 실시예 57과 유사하되, 4-플루오로페놀 대신 피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 449.1 (M+H)+.
실시예 60
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00080
상기 실시예 57과 유사하되, 4-플루오로페놀 대신 1,1,1-트라이플루오로아이소프로판올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 493.1 (M-H)-.
실시예 61
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00081
다이옥산(1.5 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(40 mg, 0.0808 mmol, 실시예 58)의 현탁액에, 다이옥산(0.5 mL) 중의 4-메틸-2-(트라이부틸스타닐)-티아졸(38 mg, 0.0970 mmol)의 용액을 가하고, 생성 혼합물을 통해 10분 동안 아르곤을 버블링하였다. 이어서, LiCl(10 mg, 0.242 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5 mg, 0.00404 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 3.5시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 실리카 겔의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 남아있는 연갈색 고체를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(DCM/EtOAc 4:1), 백색 고체를 수득하고(15 mg), 이를 에터로 마쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(9 mg, 22%).
실시예 62
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00082
DMF(1.5 mL) 및 물(81.8 μL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(30 mg, 0.0606 mmol, 실시예 58), 2,4-다이플루오로페닐보론산(11 mg, 0.0727 mmol) 및 Na2CO3(17 mg, 0.1635 mmol)의 혼합물을 통해 아르곤을 15분 동안 버블링하였다. 이어서, DCM과 [1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드의 1:1 착체(5 mg, 0.00606 mmol)를 가하고, 이 오렌지색 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 이어서 실온으로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 갈색 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(DCM/MeOH 98:2), 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(27 mg, 84%). MS (EI): 529.2 (M+H)+.
실시예 63
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4'-플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00083
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 4-플루오로페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 511.3 (M+H)+.
실시예 64
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00084
상기 실시예 57과 유사하되, 4-플루오로페놀 대신 피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 466.2 (M+H)+.
실시예 65
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00085
상기 실시예 57과 유사하되, 4-플루오로페놀 대신 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 479.1 (M-H)-.
실시예 66
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00086
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 497.3 (M+H)+.
실시예 67
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00087
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 1.3-다이메틸-5-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란-2-일-)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 511.3 (M+H)+.
실시예 68 및 실시예 69
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00088
단계 1: (1R,2R)-4- 하이드록시 - 사이클로펜탄 -1,2- 다이카복실산 모노에틸 에스터( 에피머 혼합물)
테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 (1R,2R)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(3.0 g)의 용액에, 나트륨 보로하이드라이드(737 mg)를 5.5시간에 걸쳐 몇개의 분획으로 가했다. 6.5시간 후, 이 반응 혼합물에 염산(1N, 40 mL) 및 이어서 나트륨 클로라이드(8 g)를 가했다. 30분 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하고(3.2 g, 95%), 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (EI): 201.2 (M-H)-.
단계 2: (1R,2R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜탄 -1,2- 다이카복실산 1-에틸 에스터 2-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일 ) 에스터( 에피머 혼합물)
다이메틸폼아마이드(6 mL) 중의 (1R,2R)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(에피머 혼합물, 3.14 g)의 용액에, 이미다졸(5.29 g), 3급-부틸-다이메틸-실란일클로라이드(5.42 g) 및 다이메틸폼아마이드(2 mL)를 순차적으로 가했다. 실온에서 40시간 후, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 암모늄 클로라이드 수용액, 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하고(6.88 g, 98%), 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (EI): 431.4 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜탄 -1,2- 다이카복실산 모노에틸 에스터( 에피머 혼합물)
에탄올(340 mL) 및 테트라하이드로퓨란(114 mL) 중의 (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-에틸 에스터 2-(3급-부틸-다이메틸-실란일) 에스터(에피머 혼합물, 12.09 g)의 용액에, 물(114 mL) 중의 탄산칼륨(16.68 g)의 용액을 천천히 가했다. 실온에서 45분 후, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔사에 염수를 가하고, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 10%의 황산 수소 칼륨 수용액을 사용하여 pH를 4 내지 5로 조절하였다. 생성 혼합물을 다이에틸에터로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하고(8.03 g, 90%), 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (EI): 315.2 (M-H)-.
단계 4: (1R,2R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2- 하이드록시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
테트라하이드로퓨란(3.5 mL) 중의 (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(에피머 혼합물, 0.7 g)의 차가운 용액(빙욕)에, 테트라하이드로퓨란과 보란의 착체(1M, 2.7 mL)를 천천히 가했다. 생성 용액을 빙욕에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 천천히 물에 부었다. 이 혼합물을 다이에틸에터로 추출하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸아세테이트(6:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.49 g, 73%). MS (EI): 303.2 (M+H)+.
단계 5: (1R,2R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
다이클로로메탄(4 mL) 및 테트라하이드로퓨란(1.5 mL) 중의 (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 250 mg), 4-클로로페놀(136 mg) 및 트라이페닐포스핀(256 mg)의 차가운 혼합물(빙욕)에, 테트라하이드로퓨란(2.5 mL) 중의 다이-3급-부틸-아조다이카복실레이트(225 mg)의 용액을 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 2.5일 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하고, 용리액으로서 사이클로헥산/에틸아세테이트 구배(1:0 내지 9:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.304 g, 89%). MS (EI): 413.2 (M+H)+.
단계 6: (1R,2R)-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )-4- 하이드록시 - 사이클로펜탄카복실 산 에틸 에스터( 에피머 혼합물)
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 529 mg)의 차가운 용액(빙욕)에, 피리딘(8.1 g) 및 피리딘-플루오르화수소산 착체(70% HF 중량비, 9.07 g)를 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온으로 3시간 동안 교반하고, 이어서 고체 탄산 수소 나트륨 및 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액을 가하여, pH를 7로 조절하였다. 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 상을 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸아세테이트 구배(6:1 내지 1:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.346 g, 90%). MS (EI): 299.1 (M+H)+.
단계 7: (1R,2R)-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )-4- 메탄설폰일옥시 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
다이클로로메탄(6 mL) 중의 (1R,2R)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 312 mg) 및 트라이에틸아민(528 mg)의 차가운 용액(빙욕)에, 메탄설폰일 클로라이드(580 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 36시간 동안 교반하고, 이어서 염산(1N)을 가했다. 이 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 상을 반-포화된 탄산나트륨 수용액 및 반-포화된 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸아세테이트 구배(3:1 내지 3:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.380 g, 97%). MS (EI): 377.1 (M+H)+.
단계 8: (1R,2R)-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )-4-(2- 클로로 - 페닐설판일 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
테트라하이드로퓨란(4 mL) 중의 2-클로로벤젠티올(306 mg)의 용액에, 오일 중의 나트륨 하이드라이드의 현탁액(55% 중량비, 107 mg)을 가했다. 이 백색 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이어서 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 (1R,2R)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 343 mg)의 용액을 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 4일 동안 교반하였다. 염산(1N)를 가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 상을 포화된 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸아세테이트 구배(19:1 내지 3:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.205 g, 53%). MS (EI): 424.0 (M+H)+.
단계 9: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
다이클로로메탄(3 mL) 중의 (1R,2R)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-4-(2-클로로-페닐설판일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 176 mg)의 차가운 용액(빙욕)에, 메타-클로로과벤조산(0.428 mg)의 용액을 4시간에 걸쳐 몇개의 분획으로 천천히 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 2일 동안 교반하고, 이어서 다이클로로메탄으로 희석하였다. 이 혼합물을 탄산 수소 나트륨 수용액(20% 중량비) 및 이어서 반-포화된 탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸아세테이트 구배(9:1 내지 3:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(161 mg, 85%). MS (EI): 458.0 (M+H)+.
단계 10: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물)
테트라하이드로퓨란(2.4 mL), 메탄올(0.6 mL) 및 물(1.2 mL) 중의 (1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 132 mg)의 용액에, 리튬 하이드록사이드 일수화물(14 mg)을 가했다. 이 혼합물을 80℃로 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사를 물에 용해시키고, 염산(2N)을 사용하여 pH를 1로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공 중에서 건조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(103 mg, 83%). MS (EI): 446.1 (M+NH4)+.
단계 11: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드(에피머 혼합물)
다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물, 50 mg)의 혼합물에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(46 mg), 하이드록시벤조트라이아졸(24 mg) 및 에틸다이아이소프로필아민(61 mg)을 가했다. 45분 후, 아미노아세토나이트릴(8 mg)을 가하고, 이 반응 혼합물을 2일 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상을 물로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(19:1 부피비)을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(53 mg, 97%). MS (EI): 467.0 (M+H)+.
단계 12: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노 메틸 -아마이드
(1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(에피머 혼합물, 52 mg)를, 용리액으로서 EtOH 중의 헵탄/0.01N NH4Ac(60:40 부피비)를 사용하는 리프로실 키랄(Reprosil Chiral) NR(등록상표) 상에서 키랄 분취용 HPLC로 처리하였다.
분획 1(체류시간(Rt): 17 분): (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(11 mg, 21%). MS (EI): 467.1 (M+H)+.
분획 2(Rt: 21 분): (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(10 mg, 19 %). MS (EI): 467.1 (M+H)+.
실시예 70 및 실시예 71
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00089
단계 1: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 11과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물) 및 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하여, 황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 493.2 (M)+.
단계 2: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 -벤 젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 -사이클로 프로필 )-아마이드
(1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(에피머 혼합물, 55 mg)를, 용리액으로서 EtOH 중의 헵탄/0.01N NH4Ac(60:40 부피비)을 사용하는 리프로실 키랄 NR(등록상표) 상에서 키랄 분취용 HPLC로 처리하였다.
분획 1(Rt: 16 분): (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(13 mg, 24%). MS (EI): 493.3 (M)+.
분획 2(Rt: 22 분): (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(13 mg, 24 %). MS (EI): 493.3 (M)+.
실시예 72
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00090
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 1-메틸-5-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 497.3 (M+H)+.
실시예 73
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00091
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 1H-피라졸-5-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 483.2 (M+H)+.
실시예 74
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(3',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00092
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 3.4-다이플루오로페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 529.2 (M+H)+.
실시예 75
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4'-메탄설폰일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00093
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 4-(메틸설폰일)-페닐보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 571.3 (M+H)+.
실시예 76
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4'-설팜오일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00094
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란-2-일)-벤젠설폰아마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 572.2 (M+H)+.
실시예 77
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00095
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-피콜린-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 508.2 (M+H)+.
실시예 78
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00096
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-메톡시-5-피리딘보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 524.2 (M+H)+.
실시예 79
(1S, 3S) 및 (1R,3R)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00097
단계 1: Rac -3-옥소- 사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄(9 mL) 중의 3-옥소-1-사이클로펜탄카복실산(1.50 g), 3급-부틸알코올(1.05 g) 및 4-다이메틸아미노피리딘(140 mg)의 차가운 용액(빙욕)에, 다이클로로메탄(9 mL) 중의 다이사이클로카보다이이미드의 용액을 가했다. 이 혼합물을 약 2℃로 3시간 동안 교반하고, 이어서 다이에틸에터(30 mL)를 가하고, 침전물을 여과하고, 버렸다. 이 용액을 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(9:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.80 g, 96%). MS (EI): 111 (M-OtBu.)+.
단계 2: Rac -(1S,3R)-3- 하이드록시 - 사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터
메탄올(9 mL) 중의 Rac-3-옥소-사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터(1.43 g)의 차가운 용액(빙욕)에, 나트륨 보로하이드라이드(0.293 g)를 가했다. 이 혼합물을 0 내지 5℃로 25분 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 잔사에 에틸 아세테이트를 가하고, 이 혼합물을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(19:1 부피비)을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.963 g, 67%). MS (EI): 187.1 (M+H)+.
단계 3: Rac -(1S,3R)-3- 메탄설폰일옥시 - 사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터
다이클로로메탄(12 mL) 중의 Rac-(1S,3R)-3-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터(0.905 g)의 차가운 용액(-20℃)에, 메탄설폰일클로라이드(0.664 g) 및 트라이에틸아민(0.636 g)을 가했다. 이 반응 혼합물을 -20℃로 10분 동안 교반하고, 이어서 빙수에 부었다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 이어서 진공 중에서 농축하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하고(1.15 g, 89%), 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (EI): 282 (M+NH4)+.
단계 4: Rac -(1S,3S)-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐설판일 )- 사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 2-클로로-4-플루오로페놀(1.06 g)의 혼합물에 나트륨 하이드라이드(오일 중의 55% 분산액, 322 mg)를 가하고, 이 백색 현탁액을 15분 동안 교반하고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 Rac-(1S,3R)-3-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터의 용액을 천천히 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 염산(1M)을 가하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배(99:1 내지 98:2 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(0.793 g, 88%). MS (EI): 348.2 (M+NH4)+.
단계 5: Rac -(1S,3S)-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, Rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-페닐설판일)-사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 380.1 (M+NH4)+.
단계 6: Rac -(1S,3S)-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산
다이클로로메탄(4 mL) 중의 Rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 3급-부틸 에스터(278 mg)의 혼합물에, 트라이플루오로아세트산(1.34 g)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하고, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하여, 연갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하고(282 mg, 정량적), 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. MS (EI): 305.1 (M-H)-.
단계 7: (1S,3S) 및 (1R, 3R)-3-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드
상기 실시예 68 및 69의 단계 11과 유사하게, Rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산으로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 362.1 (M+NH4)+.
실시예 80
(1S,3S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(라세메이트의 에피머 혼합물)
Figure 112012002421950-pct00098
다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 Rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(40 mg)의 혼합물에, Rac-1,1,1-트라이플루오로아이소프로판올(40 mg) 및 세슘 카보네이트(113 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃로 밤새도록 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(98:2 부피비)을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(36 mg, 70%). MS (EI): 437.0 (M-H)-.
실시예 81
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00099
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-메틸-5-피리딘일보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 508.2 (M+H)+.
실시예 82
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리미딘-5-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00100
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 피리미딘-5-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 495.2 (M+H)+.
실시예 83
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00101
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 5-(메틸설폰일)-3-피리딘보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 572.2 (M+H)+.
실시예 84
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00102
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 3-플루오로피리딘-5-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS (EI): 512.3 (M+H)+.
실시예 85
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00103
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 5-메틸-3-피리딘일-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 508.1 (M+H)+.
실시예 86
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00104
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 5-메톡시피리딘-3-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 524.2 (M+H)+.
실시예 87
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-다이메틸-티오펜-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00105
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2,5-다이메틸티오펜-3-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS (EI): 527.2 (M+H)+.
실시예 88
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00106
상기 실시예 57과 유사하되, 4-플루오로페놀 대신 6-메틸-3(2H)-피리다진온을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 489.1 (M-H)-.
실시예 89
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00107
실시예 57과 유사하되, 4-플루오로페놀 대신 메탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 411.2 (M-H)-.
실시예 90
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00108
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 3-클로로피리딘-5-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 528.2 (M+H)+.
실시예 91
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00109
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 거품. MS (EI): 512.3 (M+H)+.
실시예 92
(1S,3S) 및 (1R, 3R)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00110
상기 실시예 68 및 69의 단계 11과 유사하게, rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 및 1-아미노-사이클로프로판카보나이트릴로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 371.0 (M+H)+.
실시예 93
(1S,3S)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 및 (1R,3R)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산
Figure 112012002421950-pct00111
상기 실시예 80과 유사하게, Rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 465.1 (M+H)+.
실시예 94
(1S,3S) 및 (1R, 3R)-3-(2-클로로-4-모폴린-4-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00112
상기 실시예 80과 유사하게, Rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 모폴린으로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 438.2 (M+H)+.
실시예 95
(1S,3S) 및 (1R, 3R)-3-[2-클로로-4-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00113
상기 실시예 80과 유사하게, 옥살산 염으로서 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄(CAS [1045709-32-7]; 문헌[Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 4512-4515] 참조) 및 Rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 450.2 (M+H)+.
실시예 96
(1S,3S) 및 (1R, 3R)-3-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00114
상기 실시예 80과 유사하게, rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 3,3-다이플루오로-피롤리딘으로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 458.2 (M+H)+.
실시예 97
(1S,3S) 및 (1R, 3R)-3-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00115
상기 실시예 80과 유사하게, rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 1-에틸-피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 465.2 (M+H)+.
실시예 98 및 실시예 99
(1S,3S) 및 (1R, 3R)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1S,3R) 및 (1R, 3S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00116
다이메틸폼아마이드(4 mL) 중의 rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(70 mg)의 혼합물에, 2,2,2-트라이플루오로-에탄올(57 mg) 및 세슘 카보네이트(185 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃로 밤새도록 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 2개의 분획을 수집하고, 진공 중에서 증발 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
분획 1(Rf: 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:3) 중의 0.3): 26 mg; 백색 거품; rac-(1S,3S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드. MS (EI): 450.9 (M+H)+.
분획 2(Rf: 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:3) 중의 0.5): 54 mg, 백색 거품; rac-(1S,3R)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드. MS (EI): 450.9 (M+H)+.
실시예 100 및 실시예 101
(1S,3S) 및 (1R, 3R)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1S,3R) 및 (1R, 3S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00117
상기 실시예 98 및 99와 유사하게, rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 1H-피라졸로부터 표제 화합물을 합성하여, 목적하는 생성물을 수득하였다.
분획 1(Rf: 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:3) 중의 0.4): 18 mg; 백색 고체; rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드. MS (EI): 419.2 (M+H)+.
분획 2(Rf: 사이클로헥산/에틸 아세테이트(1:3) 중의 0.2): 10 mg, 백색 고체; rac-(1S,3R)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드. MS (EI): 419.2 (M+H)+.
실시예 102
(1S,3S) 및 (1R, 3R)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00118
상기 실시예 80과 유사하게, rac-(1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 1-사이클로프로필-피페라진으로부터 표제 화합물을 합성하여, 회백색 고체로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 477.1 (M+H)+.
실시예 103 및 실시예 104
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00119
단계 1: (1R,2R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
요오도메탄(24 g) 중의 (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(상기 실시예 68 및 69의 단계 4, 에피머 혼합물, 509 mg)의 용액에, 8일에 걸쳐 산화 은(3.9 g)을 몇개의 분획으로 가했다. 실온으로 12일 후, 이 반응 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 다이클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/EtOAc 구배(1:0 내지 9:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(228 mg, 43%). MS (EI): 317.1 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R)-4- 하이드록시 -2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 6과 유사하게, (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하여, 황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 157.0 (M-EtO.)+.
단계 3: (1R,2R)-4- 메탄설폰일옥시 -2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 7과 유사하게, (1R,2R)-4-하이드록시-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하여, 황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 281.1 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 페닐설판일 )-2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터( 에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R)-4-메탄설폰일옥시-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하여, 황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 328 (M)+.
단계 5: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터( 에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-페닐설판일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 360 (M)+.
단계 6: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하여, 회백색 검으로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 350.2 (M+NH4)+.
단계 7: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 11과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물) 및 아미노아세토나이트릴로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 거품으로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 371.0 (M+H)+.
단계 8: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시메틸 -사 이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드
(1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(에피머 혼합물, 54 mg)를, 용리액으로서 EtOH 중의 헵탄/0.01N NH4Ac(70:30 부피비)를 사용하는 리프로실 키랄 NR(등록상표) 상에서 키랄 분취용 HPLC로 처리하였다.
분획 1(Rt: 22 분): (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(12 mg, 22%). MS (EI): 371.1 (M+H)+.
분획 2(Rt: 28 분): (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(19 mg, 35 %). MS (EI): 371.0 (M+H)+.
실시예 105 및 실시예 106
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00120
단계 1: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 11과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물) 및 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하여, 황색 거품으로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 397.0 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
(1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(에피머 혼합물, 57 mg)를, 용리액으로서 EtOH 중의 헵탄/0.01N NH4Ac를 사용하는 리프로실 키랄 NR(등록상표) 상에서 키랄 분취용 HPLC로 처리하였다.
분획 1(Rt: 21 분): (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(12 mg, 20%). MS (EI): 397.1 (M)+.
분획 2(Rt: 27 분): (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(19 mg, 33 %). MS (EI): 397.1 (M)+.
실시예 107
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸아마이드 및 (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸아마이드
Figure 112012002421950-pct00121
단계 1: (1R,2R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2-(6- 하이드록시 - 피리다진 -3- 일옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 5와 유사하게, (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 69의 단계 4) 및 피리다진-3,6-다이올로부터 표제 화합물을 합성하여, 백색 검으로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 385.3 (M-H)-.
단계 2: (1R,2R)-4- 하이드록시 -2-(6- 하이드록시 - 피리다진 -3- 일옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 6과 유사하게, (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하여, 회백색 거품으로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 283.2 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R)-2-(6- 하이드록시 - 피리다진 -3- 일옥시메틸 )-4- 메탄설폰일옥시 -사 이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 7과 유사하게, (1R,2R)-4-하이드록시-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하여, 무색 액체로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 359.2 (M-H)-.
단계 4: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 페닐설판일 )-2-(6- 하이드록시 - 피리다진 -3- 일옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물) 및 2-클로로벤젠티올로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 409.2 (M+H)+.
단계 5: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(6- 하이드록시 - 피리다진 -3- 일옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-페닐설판일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하여, 황색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 441.1 (M+H)+.
단계 6: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(6- 하이드록시 - 피리다진 -3- 일옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)로부터 표제 화합물을 합성하여, 회백색 검으로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 411.2 (M-H)-.
단계 7: (1R,2R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(6- 하이드록시 - 피리다진 -3- 일옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 11과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물) 및 1-아미노-아세토나이트릴로부터 표제 화합물을 합성하여, 연황색 검으로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 469.2 (M+H)+.
실시예 108
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00122
상기 실시예 68 및 69의 단계 11과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물) 및 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드로부터 표제 화합물을 합성하여, 오렌지색 오일로서 목적하는 생성물을 수득하였다. MS (EI): 495.2 (M+H)+.
실시예 109
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
DMSO(2.5 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(150 mg, 0.303 mmol, 실시예 58), 비스(피나콜레이토)이붕소(157 mg, 0.363 mmol), DCM과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드의 1:1 착체(49 mg, 0.0606 mmol) 및 칼륨 아세테이트(149 mg, 1.514 mmol, 125℃에서 고진공 하에 밤새도록 건조됨)의 혼합물을 통해 아르곤을 3분 동안 버블링하였다. 이어서, 이 혼합물을 80℃로 가열하고, 2시간 후 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 0.1N HCl를 사용하여 pH를 2로 조절하고, 이 갈색 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물(0.1N HCl로 산성화됨) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켜, 270 mg의 갈색 검을 수득하였다.
86 mg의 상기 갈색 검을 DMF(3 mL)에 용해시키고, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘(51 mg, 0.224 mmol), Na2CO3(53 mg, 0.505 mmol) 및 물(250 μL)을 가하고, 이 혼합물을 통해 아르곤을 15분 동안 버블링하였다. 이어서, DCM과 [1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드의 1:1 착체(15 mg, 0.01869 mmol)를 가하고, 이 진갈색 혼합물을 80℃로 1시간 동안 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시키고, 포화된 NaHCO3 용액과 얼음의 혼합물에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합친 추출물을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(DCM/EtOAc 95:5), 연회색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(44 mg, 42%). MS (EI): 562.2 (M+H)+.
실시예 110
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00124
상기 실시예 109와 유사하되, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘 대신 4-브로모피리다진 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 495.3 (M+H)+.
실시예 111
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피라진-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00125
상기 실시예 109와 유사하되, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘 대신 2-브로모피라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회색 고체. MS (EI): 495.2 (M+H)+.
실시예 112
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00126
단계 1: (1R,2S,4s)-4-{[3급-부틸( 다이페닐 )실릴] 옥시 } 사이클로펜탄 -1,2- 다이올
트라이메틸아민 N-옥사이드(937 mg, 8.4 mmol) 및 피리딘(499 μL, 6.2 mmol)을, 3급-부탄올(20 mL) 및 물(6 mL) 중의 3급-부틸-(사이클로펜트-3-엔일옥시)-다이페닐-실란(2000 mg, 6.2 mmol, 실시예 46의 단계 1)의 용액에 가했다. 이어서, 오스뮴 테트라옥사이드(3급-부탄올 중의 2.5 중량% 용액 189 mg, 0.019 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 이어서, 실온에서 나트륨 바이설파이트 용액을 가하고, 상기 3급-부탄올을 감압 하에 제거하였다. 남아있는 수성 상을 에터로 3회 추출하고, 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 남아있는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 70:30 내지 30:70), 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(2210 mg, 100%). MS (EI): 357.2 (M+H)+.
단계 2: 트랜스-3급-부틸-(2,2- 다이메틸 - 테트라하이드로 -사이클로펜타[1,3]다이옥소l-5- 일옥시 )- 다이페닐 - 실란
(1R,2S,4s)-4-{[3급-부틸(다이페닐)실릴]옥시}사이클로펜탄-1,2-다이올(900 mg, 2.52 mmol)을 DCM(10 mL)에 용해시키고, DMP(3.13 mL, 25.24 mmol) 및 촉매량의 PPTS를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 이어서, 포화된 NaHCO3 용액을 가하고, 이 혼합물을 에터로 2회 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 남아있는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 95:5), 무색 오일로서 표제 화합물(958 mg, 96%). MS (EI): 397.2 (M+H)+.
단계 3: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 - 실란일옥시 )-2-아이소 프로폭시 - 사이클로펜탄올
0℃에서 DCM(30 mL) 중의 트랜스 3급-부틸-(2,2-다이메틸-테트라하이드로-사이클로펜타[1,3]다이옥소l-5-일옥시)-다이페닐-실란(1020 mg, 2.57 mmol)의 용액에, 보란 다이메틸 설파이드 착체(542 μL, 5.14 mmol) 및 붕소 트라이플루오라이드 다이에틸 에터레이트(649 μL, 5.14 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 이어서, 물을 가하고, 이 혼합물을 에터로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 9:1), 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(846 mg, 83%). MS (EI): 399.2 (M+H)+.
단계 4: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 - 실란일옥시 )-2- 아이소프로폭시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
(1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸-다이페닐-실란일옥시)-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄올(510 mg, 1.28 mmol)을 DCM(12 mL)에 용해시키고, 피리딘(206 μL, 2.56 mmol)을 가했다. 이 혼합물을 -35℃로 냉각시키고, DCM(3 mL) 중의 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(253 μL, 1.54 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 -20℃로 5시간 동안 교반한 후, 농축하고, 실리카 겔의 짧은 플러그에 통과시키고, 이어서 증발 건조시켰다. 남아있는 오일을 THF(12 mL)에 용해시키고, -45℃에서 THF(3 mL) 중의 테트라부틸암모늄 시아나이드의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하고, 이어서 증발시켰다. 남아있는 황색 오일을 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 9:1), 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(311 mg, 60%). MS (EI): 408.4 (M+H)+.
단계 5: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4- 하이드록시 -2-아이소 프로폭시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 5와 유사하게, 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 228.3 (M+OAc)-.
단계 6: 메탄설폰산 (1S,3S,4R) 및 (1R,3R,4S)-3- 시아노 -4-아이소 프로폭시 -사이클로펜틸 에스터
상기 실시예 46의 단계 6과 유사하게, 황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 306.3 (M+OAc)-.
단계 7: (1S,2R,4R) 및 (1R,2 S,4S )-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐설판일 )-2-아이소 프로폭시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 7과 유사하게, 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 468.0 (M+OAc)-.
단계 8: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-아이소 프로폭시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 8과 유사하게, 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 440.1 (M+H)+.
단계 9: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-아이소 프로폭시 - 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
상기 실시예 46의 단계 9와 유사하게, 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 473.0 (M+H)+.
단계 10: 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 -벤 젠설폰일 )-2-아이소 프로폭시 - 사이클로펜탄카복실레이트
상기 실시예 46의 단계 10과 유사하게, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 557.1 (M-H)-.
단계 11: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-아이소 프로폭시 - 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드
상기 실시예 46의 단계 11과 유사하되, 아세토나이트릴 중의 EDCI/HOBt/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민 대신 DMF 중의 HATU/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 523.4 (M-H)-.
실시예 113
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00127
상기 실시예 46과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸요오다이드 대신 에틸요오다이드를 사용하고, 상기 단계 7에서 2-(트라이플루오로메틸)-티오페놀 대신 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 507.0 (M-H)-.
실시예 114
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00128
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-피콜린-4-보론산을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드를 사용하여 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 522.3 (M+H)+.
실시예 115
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00129
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 및 (1R,2R,4R) 대신 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-보론산을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 526.0 (M+H)+.
실시예 116
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00130
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS (EI): 509.2 (M-H)-.
실시예 117
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00131
단계 1: (1R,2R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-옥소- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
다이메틸폼아마이드(40 mL) 중의 (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(3 g, 15 mmol, 실시예 1의 단계 1)의 혼합물에, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(5.86 g, 30 mmol), 하이드록시벤조트라이아졸(3.1 g, 22 mmol) 및 에틸다이아이소프로필아민(15.4 mL, 90 mmol)을 가했다. 45분 후, 3,3-다이플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(1.94 g, 15 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상을 물로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배(2:1 이어서 1:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(2.35 g, 57%). MS (EI): 276.2 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 하이드록시 -사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
35℃에서, 50.6 mL의 수성 완충액(30 mM의 2-(N-모폴리노)에탄설폰산; 0.5 M의 D-글루코스[2.7 당량]; 2 mM의 마그네슘 클로라이드) 중의 2.3 g의 (1R,2R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터의 현탁액을 pH 6.5로 조절하였다. 교반 하에, 보조인자 NADP(23 mg[0.03 당량]) 및 보조인자 재생 효소{글루코스 탈수소효소(23 mg의 GDH 102 [코덱시스]) 및 환원 효소(23 mg의 KRED-NADP-131 [코덱시스])}를 가하여 환원을 개시하였다. 17시간의 반응 시간 동안, 35℃에서 8.25 mL의 1M NaOH을 가하여 pH 6.5를 유지하였다. 교반 하에, 이 혼합물을 실온으로 10분 이상 동안 1.5 g의 여과 보조제(디칼라이트) 및 30 mL의 에틸 아세테이트와 혼합하였다. 후속적으로, 상기 여과 보조제를 30 mL의 물 및 70 mL의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 이후, 상기 여과 보조제를 버렸다. 여액을 100 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 나트륨 설페이트로 처리하고, 증발시키고, 고진공 하에 밤새도록 건조하여, 2.21 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 278.2 (M+H)+; 키랄 GC: ee 99.5% [BGB-172, 60m; H2; 10℃/분, 100℃ 내지 180℃; 1℃/분, 180℃ 내지 230℃].
단계 3: (1R,2R,4R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )-4- 메탄설폰일옥시 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체. MS (EI): 356.2 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐설판일 )-2-(3,3-다이플루오로- 아제티딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터 및 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올(실시예 58, 중간체 1)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일. MS (EI): 518.0 (M+H)+.
단계 5: (1R,2R,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3-다이플루오로- 아제티딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 550.1 (M+H)+.
단계 6: (1R,2R,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3-다이플루오로- 아제티딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 521.98 (M+H)+.
단계 7: (1R,2R,4R)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3-다이플루오로- 아제티딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드
아세토나이트릴 중의 (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산(150 mg, 0.29 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.15 mL, 0.87 mmol), 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(221 mg, 0.58 mmol)의 혼합물에, 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드(41 mg, 0.34 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트와 탄산나트륨 수용액(5% 중량비) 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합친 유기 상을 염산 수용액(1N) 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올 구배(98:2 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(144 mg, 85%). MS (EI): 584.0 (M-H)-.
실시예 118
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00132
중간체 1: 4- 플루오로 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠티올
상기 실시예 58의 중간체 1과 유사하게, 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠 설폰일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 액체. MS (EI): 195.1 (M-H)-.
단계 1: (1R,2R,4S)-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-(4- 플루오로 -2-트 라이플루오로메 틸- 페닐설판일 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 117의 단계 3) 및 4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올(중간체 2)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일. MS (EI): 456.1 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4S)-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-(4- 플루오로 -2-트 라이플루오로메 틸- 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 488.3 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4S)-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-(4- 플루오로 -2-트 라이플루오로메 틸- 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 460.0 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )-4-(4- 플루오로 -2-트 라이플루오로메 틸- 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )-아마이드
상기 실시예 117의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 및 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 524.1 (M+H)+.
실시예 119
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00133
단계 1: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐설판일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 117의 단계 3) 및 4-플루오로-2-클로로-벤젠티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS (EI): 422.7 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐설판일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 검. MS (EI): 454.1 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 426.0 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 아제티딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 117의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 및 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 490.1 (M+H)+.
실시예 120
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00134
N,N-다이메틸폼아마이드(4 mL) 및 물(0.35 mL) 중의 (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 117, 143 mg, 0.24 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸(75 mg, 0.36 mmol), 탄산나트륨(70 mg, 0.66 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐 (II) 클로라이드(20 mg, 0.024 mmol)의 혼합물을 탈기시키고(진공/질소 사이클), 80℃로 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올 구배(98:2 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(48 mg, 34%). MS (EI): 586.1 (M-H)-.
실시예 121
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00135
상기 실시예 120과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 117) 및 2-피콜린-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체. MS (EI): 597.1 (M+H)+.
실시예 122
(1R,2R,4R)-4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00136
상기 실시예 120과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 117) 및 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 617.1 (M+H)+.
실시예 123
(1R,2R,4R)-4-[4-(6-클로로-피라진-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00137
상기 실시예 120과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 117) 및 6-클로로피라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 618.3 (M+H)+.
실시예 124
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00138
상기 실시예 120과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 ((1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 117) 및 1-메틸-5-(4,4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품. MS (EI): 586.2 (M+H)+.
실시예 125
(1R,2R,4R)-4-(4-사이클로프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00139
상기 실시예 120과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 117) 및 사이클로프로필보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품. MS (EI): 546.2 (M+H)+.
실시예 126
(1R,2R,4R)-4-[4-(5'-클로로-[2,2']바이피라진일-6-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00140
상기 실시예 123에서 (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 117)와 6-클로로피라진의 반응 동안의 부산물로서 표제 화합물을 단리하였다. 회백색 고체. MS (EI): 686.12 (M+H)+.
실시예 127
2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(옥세탄-3-일옥시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00141
N,N-다이메틸폼아마이드(3 mL) 중의 (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 118, 87 mg, 0.16 mmol), 세슘 카보네이트(162 mg, 0.49 mmol) 및 3-하이드록시옥세탄(35 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 50℃로 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올 구배(98:2 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(34 mg, 35%). MS (EI): 578.13 (M+H)+.
실시예 128
2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00142
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 118) 및 피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 572.14 (M+H)+.
실시예 129
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00143
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 118) 및 1-사이클로프로필피페라진-비스-염산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 630.2 (M+H)+.
실시예 130
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00144
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 118) 및 1-3급-부틸-피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품. MS (EI): 646.2 (M+H)+.
실시예 131
4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00145
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 118) 및 1-아세틸-피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 632.2 (M+H)+.
실시예 132
2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00146
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 118) 및 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 611.2 (M+H)+.
실시예 133
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00147
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 118) 및 2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄, 옥살산 염(문헌[Ang. Chem. Int. Ed. Engl. 2008, 47, 4512] 참조; CAS: [1045709-32-7])을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 603.2 (M+H)+.
실시예 134
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00148
실온에서, N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로에탄올(0.014 mL, 0.20 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(오일 중 분산액, 55% 중량비, 9 mg, 20 mmol)의 혼합물에, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 119, 80 mg, 0.16 mmol)를 가했다. 이 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올 구배(98:2 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 회백색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(32 mg, 31%). MS (EI): 570.0 (M+H)+.
실시예 135
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00149
상기 실시예 134과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 119) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 584.1 (M+H)+.
실시예 136
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00150
상기 실시예 134과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 119) 및 3,3-다이플루오로아제티딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 563.1 (M+H)+.
실시예 137
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00151
라세미체 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 58)를, 용리액으로서 헵탄/아이소프로판올(75:25)을 사용하는 키랄팩(Chiralpack) AD 상에서 키랄 분취용 HPLC로 처리하였다. 표제 화합물을 제 2 피크로서 용출시켰다. MS (EI): 495.1 (M+H)+.
실시예 138
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00152
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 137)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 497.2 (M+H)+.
실시예 139
(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00153
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-피콜린-4-보론산을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 137)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 분홍색 고체. MS (EI): 508.1 (M+H)+.
실시예 140
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-아이소프로폭시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00154
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-피콜린-4-보론산을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 536.2 (M+H)+.
실시예 141
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00155
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 3,5-다이메틸-아이속사졸-4-보론산을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 538.2 (M-H)-.
실시예 142
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-아이소프로폭시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00156
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS (EI): 523.2 (M-H)-.
실시예 143 및 실시예 144
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00157
단계 1: (1R,2R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 5와 유사하게, (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 68의 단계 4) 및 4-플루오로페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일(74%). MS (EI): 397.2 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R)-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )-4- 하이드록시 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 6과 유사하게, (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 143 및 144 단계 1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일(92%). MS (EI): 283.2 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R)-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )-4- 메탄설폰일옥시 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 7과 유사하게, (1R,2R)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 143 및 144 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일(93%). MS (EI): 378.3 (M+NH4)+.
단계 4: (1R,2R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐설판일 )-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 8과 유사하게, (1R,2R)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 143 및 144의 단계 3) 및 2-클로로-4-플루오로티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일(56%). MS (EI): 378.3 (M+NH4)+.
단계 5: (1R,2R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 9와 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐설판일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 143 및 144의 단계 4)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일(94%). MS (EI): 459.2 (M+H)+.
단계 6: (1R,2R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 10과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 143 및 144의 단계 5)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 검(정량적). MS (EI): 429.3 (M-H)-.
단계 7: (1R,2R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드(에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 11과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물, 실시예 143 및 144의 단계 6) 및 아미노아세토나이트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품 검(44%). MS (EI): 469.3 (M+H)+.
단계 8: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 사 이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4-플루오로- 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 시아노메틸 - 아마이드
상기 실시예 68의 단계 12와 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(에피머 혼합물, 실시예 143 및 144의 단계 7)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
분획 1(Rt: 15 분): (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(53%). MS (EI): 469.2 (M+H)+.
분획 2(Rt: 17 분): (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(10%). MS (EI): 469.2 (M+H)+.
실시예 145 및 실시예 146
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00158
단계 1: (1R,2R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드(에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 11과 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물, 실시예 143 및 144의 단계 6) 및 1-아미노사이클로프로판카보나이트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연오렌지색 오일(51%). MS (EI): 493.4 (M-H)-.
단계 2: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드 및 (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 플루오로 - 페녹시메틸 )-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로 프로필 )-아마이드
상기 실시예 68의 단계 12와 유사하게, (1R,2R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(에피머 혼합물, 실시예 145 및 146의 단계 1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
분획 1(Rt: 14 분): (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(39%). MS (EI): 495.3 (M+H)+.
분획 2(Rt: 17 분): (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(16%). MS (EI): 495.3 (M+H)+.
실시예 147
(1R,2R,4S)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드
Figure 112012002421950-pct00159
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 145) 및 1-에틸-피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일. MS (EI): 563.2 (M+H)+.
실시예 148
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00160
단계 1: (1R,2R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2-(톨루엔-4- 설폰일옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
다이클로로메탄(5 mL) 중의 (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 68의 단계 4, 500 mg) 및 트라이에틸 아민(836 mg)의 차가운 용액(0℃)에, 톨루엔-4-설폰일 클로라이드(1.53 g)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하고, 이어서 염산(1N)과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기 상을 반-포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배(1:0 내지 19:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(602 mg, 80%).
단계 2: (1R,2R,4S)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
N,N-다이메틸폼아마이드(2.8 mL) 중의 (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(톨루엔-4-설폰일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 148의 단계 1, 에피머 혼합물, 410 mg), 4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘(cas # 6716-98-9, 291 mg), 나트륨 요오다이드(1.36 g) 및 트라이에틸아민(545 mg)의 용액을 90℃로 6시간에 걸쳐 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상을 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산/에틸 아세테이트 구배(9:1 내지 1:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(170 mg, 41%). MS (EI): 464.4 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4S)-2-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1- 일메틸 ]-4- 하이드록시 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 6과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 148의 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 오렌지색 액체(정량적). MS (EI): 350.4 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4S)-2-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1- 일메틸 ]-4- 메탄설폰일옥시 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4S)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 148의 단계 3)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 오렌지색 반고체(91%). MS (EI): 428.3 (M+H)+.
단계 5: (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 - 페닐설판일 )-2-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로펜탄카복실산
테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 2-클로로벤젠티올(141 mg)의 용액에, 나트륨 하이드라이드(오일 중 분산액, 55% 중량비, 50 mg)를 가했다. 이 혼합물을 실온으로 20분 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 (1R,2R,4S)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 148의 단계 4, 180 mg)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 24시간에 걸쳐 교반하고, 이어서 염산(1N)과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상을 포화된 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄:메탄올 구배(98:2 내지 9:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(31 mg, 16%). MS (EI): 448.1 (M+H)+.
단계 6: (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 - 페닐설판일 )-2-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 68의 단계 11과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-페닐설판일)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로펜탄카복실산(실시예 148의 단계 5) 및 1-아미노-사이클로프로판카보나이트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품(52%). MS (EI): 512.3 (M+H)+.
단계 7: (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-[4-(4- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-1- 일메틸 ]- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 68의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-페닐설판일)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 148의 단계 6)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일(58%). MS (EI): 544.3 (M+H)+.
실시예 149
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00161
상기 실시예 57과 유사하되, 4-플루오로페놀 대신 4-메틸피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일. MS (EI): 463.1 (M+H)+.
실시예 150
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-메틸벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드
Figure 112012002421950-pct00162
단계 1: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 메틸 - 벤질옥시 )- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
DCM(2 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(80 mg, 0.251 mmol, 실시예 48, 단계 5), 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠(232 mg, 1.25 mmol) 및 은(I) 옥사이드(116 mg, 0.502 mmol)의 혼합물을 실온으로 60시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 상기 패드를 DCM으로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 남아있는 회색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 80:20 내지 70:30), 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(63 mg, 56%). MS (EI): 423.1 (M+H)+.
단계 2: 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 메틸 -벤 질옥시 )- 사이클로펜탄카복실레이트
상기 실시예 46의 단계 10과 유사하게, 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다.
단계 3: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로페닐설폰일 )-N-(1- 시아노사이클로프로필 )-2-(4- 메틸벤질옥시 ) 사이클로펜탄카복스아마이드
상기 실시예 46의 단계 11과 유사하되, 아세토나이트릴 중의 EDCI/HOBt/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민 대신 DMF 중의 HATU/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민를 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 473.1 (M+H)+.
실시예 151
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드
Figure 112012002421950-pct00163
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 561.1 (M+H)+.
실시예 152
폼산 (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜틸메틸 에스터
Figure 112012002421950-pct00164
단계 1: (1R,2R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2- 트리틸옥시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
아세토나이트릴(16 mL) 중의 (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 68의 단계 4, 1.08 g)의 용액에, 1-트리틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(1.6 g)를 가했다. 이 탁한 혼합물을 실온으로 2일에 걸쳐 교반하고, 1-트리틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(0.5 g)를 다시 가하고, 이 혼합물을 실온으로 4일 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트 구배(98:2 내지 95:2 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(1.31 g, 68%). MS (EI): 562.3 (M+NH4)+.
단계 2: (1R,2R)-4- 하이드록시 -2- 트리틸옥시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터( 에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 6과 유사하게, (1R,2R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-트리틸옥시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 152의 단계 1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 오렌지색 오일(94%). MS (EI): 453.2 (M+Na)+.
단계 3: (1R,2R)-4- 메탄설폰일옥시 -2- 트리틸옥시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68의 단계 7과 유사하게, (1R,2R)-4-하이드록시-2-트리틸옥시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 152의 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일(77%).
단계 4: (1R,2R,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐설판일 )-2- 트리틸옥시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 8과 유사하게, (1R,2R)-4-메탄설폰일옥시-2-트리틸옥시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 152의 단계 3) 및 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올(실시예 58, 중간체 1)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일(43%). MS (EI): 691.0 (M+Na)+.
단계 5: (1R,2R,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2- 트리틸옥시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-2-트리틸옥시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 152의 단계 4)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품(27%). MS (EI): 725.0 (M+Na)+.
단계 6: (1R,2R,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2- 트리틸옥시메틸 - 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 68의 단계 10과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-트리틸옥시메틸-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 152의 단계 5)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 거품(정량적). MS (EI): 673.2 (M-H)-.
단계 7: (1R,2R,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2- 트리틸옥시메틸 - 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 68의 단계 11과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-트리틸옥시메틸-사이클로펜탄카복실산(실시예 152의 단계 6)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품(73%). MS (EI): 761.1 (M+Na)+.
단계 8: 폼산 (1R,2R,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜틸메틸 에스터
진한 폼산(0.2 mL) 중의 (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-트리틸옥시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 152의 단계 7, 10 mg)의 혼합물을 실온으로 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트 구배(3:1 내지 1:1 부피비) 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(2 mg, 25%). MS (EI): 524 (M)+.
실시예 153
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00165
단계 1: (1R,2R,4R)-4- 하이드록시 - 사이클로펜탄 -1,2- 다이카복실산 모노에틸 에스터
35℃에서 수성 완충액(600 mL, 30 mM; 2-(N-모폴리노)에탄설폰산; 0.5 M D-글루코스 [10 당량]; 2 mM의 마그네슘 클로라이드) 중의 (1R,2R)-4-옥소-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(실시예 1의 단계 1, 6.0 g)의 용액을 pH 6.4로 조절하였다. 교반 하에, 보조인자 NADP(120 mg) 및 보조인자 재생 효소{글루코스 탈수소효소(120 mg의 GDH 102 [코덱시스]) 및 환원 효소(1.2 g의 KRED-NADP-174 [코덱시스])}를 가하여 환원을 개시하였다. 35℃에서 69시간의 반응 시간 동안, 1M NaOH를 가함으로써 pH를 6.5로 유지하였다. 이후, pH를 2로 조절하고 1.5시간 이상의 교반 하에 총 300 mL의 에틸 아세테이트 및 총 60 g의 여과 보조제(디칼라이트)를 가함으로써, 상기 효소를 변성시켰다. 여과 후, 200 mL의 에틸 아세테이트로 추가로 2회 추출하고, 합친 유기 상을 마그네슘 설페이트로 처리하고, 증발시키고, 고진공 하에 4시간 동안 건조하여, 4.1 g의 표제 화합물을 단리하였다. MS: 201.07 (M-H)-; 키랄 GC: d.r.: 1.4 : 97.3 : 1.4 : 0.0 [BGB-172 (베게베 아날리티크 아게(BGB Analytik AG)), 30 m*0.25 mm; 0.25 μm; H2; 2℃/분, 100℃ 내지 200℃]. 수성 상을 추가의 200 mL의 에틸 아세테이트로 추가 추출하고, 마그네슘 설페이트로 처리하고, 증발시키고, 고진공 하에 4시간 동안 건조하여, 1.62 g의 표제 화합물을 수득하였다. MS: 201.07 (M-H)-; 키랄 GC: d.r.: 1.3 : 96.3 : 1.6 : 0.4. 요약하면 총 5.72 g(93.9%)을 수득하였다.
단계 2: (1R,2R,4R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )- 사이클로펜탄 -1,2- 다이카복실산 모노에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 2 및 3과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-하이드록시-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터 산(실시예 153의 단계 1)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 액체(94%). MS (EI): 317.2 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2- 하이드록시메틸 -사이클로펜탄 카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 4와 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 모노에틸 에스터(실시예 153의 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 액체(93%). MS (EI): 303.2 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4R)-4-(3급-부틸- 다이메틸 - 실란일옥시 )-2-(4- 메톡시 - 벤질옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 5와 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 153의 단계 3)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 액체(28%). MS (EI): 422 (M)+.
단계 5: (1R,2R,4R)-4- 하이드록시 -2-(4- 메톡시 - 벤질옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 6과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-2-(4-메톡시-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 153의 단계 4)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일(93%). MS (EI): 308 (M)+.
단계 6: (1R,2R,4R)-4- 메탄설폰일옥시 -2-(4- 메톡시 - 벤질옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-하이드록시-2-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 153의 단계 5)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일(56%). MS (EI): 386 (M)+.
단계 7: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐설판일 )-2-(4- 메톡시 - 벤질옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-메탄설폰일옥시-2-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 153의 단계 6) 및 2-클로로-4-플루오로티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 오일(95%). MS (EI): 452 (M)+.
단계 8: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 메톡시 - 벤질옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐설판일)-2-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 153의 단계 7)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일(81%). MS (EI): 543.1 (M+AcO)-.
단계 9: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 메톡시 - 벤질옥시메틸 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 68의 단계 10 및 11과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 153의 단계 8) 및 1-아미노-사이클로프로판카보나이트릴을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일(80%). MS (EI): 521.2 (M+H)+.
실시예 154
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-브로모-벤질옥시)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00166
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 1-(브로모메틸)-4-브로모벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 537.1 (M+H)+.
실시예 155
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00167
다이클로로메탄(4 mL) 중의 (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 153의 단계 9, 171 mg)의 차가운 혼합물에, 물(0.2 mL) 및 다이클로로다이시아노퀴논(97 mg)을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 90분 동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고, 고체를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 생성 액체를 다이클로로메탄과 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 세척하였다. 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켰다. 용리액으로서 다이클로로메탄:메탄올 구배(98:2 내지 19:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(101 mg, 77%). MS (EI): 401.1 (M+H)+.
실시예 156
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00168
나이트로메탄(2 mL) 중의 (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(67 mg)의 용액을 무수 철(III)클로라이드에 가하고, 질소로 플러싱하였다. 이어서, 아세톤(60 mg) 및 트라이에틸실란(95 mg)을 주입하였다. 이 반응 혼합물을 수일에 걸쳐 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수로 세척하고, 이어서 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트 구배(3:1 내지 1:1 부피비) 및 이어서 다이클로로메탄:에틸 아세테이트 구배(19:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(15 mg, 20%). MS (EI): 441.1 (M-H)-.
실시예 157
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-플루오로메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00169
테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(41 mg), 퍼플루오로-1-부탄설폰일 플루오라이드(62 mg), 트라이에틸아민(62 mg) 및 트라이에틸아민.트리스하이드로플루오라이드 염(33 mg)의 혼합물을 실온으로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실리카 상에 흡착시키고, 용리액으로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트 구배(3:1 내지 1:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(10 mg, 24%). MS (EI): 403.3 (M+H)+.
실시예 158
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00170
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산-(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 119의 단계 4) 및 N-메틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(81%). MS (EI): 570.2 (M+H)+.
실시예 159
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00171
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산-(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 119의 단계 4) 및 N-사이클로프로필피페라진 비스 하이드로브롬산 염(CAS # 159974-58-0)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(64%). MS (EI): 596.2 (M+H)+.
실시예 160
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00172
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산-(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 119의 단계 4) 및 N-3급-부틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(74%). MS (EI): 612.2 (M+H)+.
실시예 161
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00173
DMA(1 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(50 mg, 0.1009 mmol, 실시예 58), 1-메틸피페라진(25 μL, 0.252 mmol) 및 N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민(36 μL, 0.202 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 추가의 1-메틸피페라진(25 μL, 0.252 mmol)을 가하고, 100℃로 밤새도록 계속 가열하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 포화된 Na2CO3 용액을 가하여, pH를 10으로 조절하고, 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2CO3 용액(pH 10)으로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 갈색 검을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(DCM/MeOH 98:2 내지 19:1), 백색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(35 mg, 67%). MS (EI): 515.4 (M+H)+.
실시예 162
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(6-클로로-피리딘-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00174
다이클로로메탄(1 mL) 중의 (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 155, 28.5 mg), 2-클로로-5-하이드록시피리딘(19 mg) 및 트라이페닐 포스핀(28 mg)의 차가운 혼합물(빙욕)에, 테트라하이드로퓨란(1 mL) 중의 다이-3급-부틸-아조다이카복실레이트(25 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 교반하고, 이어서 실리카 상에 흡착시키고, 용리액으로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트 구배(4:1 내지 1:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(14 mg, 36%). MS (EI): 512.0 (M+H)+.
실시예 163
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(피리딘-4-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00175
상기 실시예 162와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 155) 및 4-하이드록시피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일(22%). MS (EI): 478.1 (M+H)+.
실시예 164
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-페녹시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00176
상기 실시예 162와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 155) 및 페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(71%). MS (EI): 477.1 (M+H)+.
실시예 165
(1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00177
상기 실시예 162와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 155) 및 3-하이드록시피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(34%). MS (EI): 478.1 (M+H)+.
실시예 166
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00178
상기 실시예 134와 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산-(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 119의 단계 4) 및 1-아세틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(12%). MS (EI): 598.2 (M+H)+.
실시예 167
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00179
상기 실시예 134와 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산-(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 119의 단계 4) 및 피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(36%). MS (EI): 538.1 (M+H)+.
실시예 168
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00180
상기 실시예 134와 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산-(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 119의 단계 4) 및 2-메톡시에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(37%). MS (EI): 546.1 (M+H)+.
실시예 169
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00181
단계 1: 3급-부틸[(3 aR ,5s,6 aS )- 옥타하이드로 -3 aH -스파이로[ 사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔 -2,4'-피란]-5- 일옥시 ] 다이페닐실란
(1R,2S,4s)-4-{[3급-부틸(다이페닐)실릴]옥시}사이클로펜탄-1,2-다이올(1000 mg, 2.80 mmol, 실시예 112의 단계 2)을 DCM(15 mL)에 용해시키고, 4,4-다이메톡시-테트라하이드로-피란(1230 mg, 8.41 mmol, CAS 28218-71-5) 및 촉매량의 PPTS를 가했다. 이 반응 혼합물을 밤새도록 가열환류시켰다. 이어서, 포화된 NaHCO3 용액을 가하고, 이 혼합물을 에터로 3회 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 남아있는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 90:10 내지 80:20), 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(850 mg, 69%). MS (EI): 439.4 (M+H)+.
단계 2: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 - 실란일옥시 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )- 사이클로펜탄올
-78℃에서, DCM(10 mL) 중의 3급-부틸[(3aR,5s,6aS)-옥타하이드로-3aH-스파이로[사이클로펜타[d][1,3]다이옥솔-2,4'-피란]-5-일옥시]다이페닐실란(830 mg, 1.892 mmol)의 용액에, 트라이에틸실란(1.24 mL, 7.57 mmol), 및 DCM(2.27 mL, 2.27 mmol) 중의 TiCl4의 1M 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 3.5시간 내에 0℃로 가온하였다. 이어서, 물을 가하고, 이 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 70:30 내지 60:40), 무색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(776 mg, 93%). MS (EI): 441.3 (M+H)+.
단계 3: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 - 실란일옥시 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 112의 단계 4와 유사하게, 무색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 467.3 (M+NH4)+.
단계 4: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4- 하이드록시 -2-( 테트라하이드로 -피란-4-일옥시)- 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 5와 유사하게, 무색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 270.1 (M+OAc)-.
단계 5: 메탄설폰산 (1S,3S,4R) 및 (1R,3R,4S)-3- 시아노 -4-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )- 사이클로펜틸 에스터
상기 실시예 46의 단계 6과 유사하게, 연황색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 348.0 (M+OAc)-.
단계 6: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 페닐설판일 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 7과 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-티오페놀 대신 4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠티올을 사용하여, 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 508.0 (M+OAc)-.
단계 7: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
DCM(10 mL) 중의 (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-페닐설판일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카보나이트릴(345 mg, 0.766 mmol) 및 mCPBA(472 mg, 70%, 1.915 mmol)의 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 2회 추출하였다. 합친 추출물을 15%의 Na2SO3 용액 및 포화된 NaHCO3 용액으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4) 및 증발시켰다. 남아있는 무색 고체(370 mg)를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다. MS (EI): 482.0 (M+H)+.
단계 8: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
상기 실시예 46의 단계 9와 유사하게, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 515.2 (M+H)+.
단계 9: 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 -벤젠설폰일)-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )- 사이클로펜탄카복실레이트
상기 실시예 46의 단계 10과 유사하게, 회색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 500.9 (M-H)-.
단계 10: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4- 브로모 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 -사이 클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 46의 단계 11과 유사하게, 아세토나이트릴 중의 EDCI/HOBt/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민 대신 및 DMF 중의 HATU/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 563.2 (M-H)-.
실시예 170
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S) -4-{4-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00182
상기 실시예 109와 유사하되, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘 대신 2-(4-브로모-피라졸-1-일)-에탄올(CAS 214614-81-0)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연회색 고체. MS (EI): 527.3 (M+H)+.
실시예 171
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00183
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 페닐-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체. MS (EI): 493.3 (M+H)+.
실시예 172
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00184
상기 실시예 109와 유사하되, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘 대신 4-브로모-1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸(CAS 847818-49-9)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 541.4 (M+H)+.
실시예 173
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00185
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 169)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS (EI): 565.2 (M-H)-.
실시예 174
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00186
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-피콜린-4-보론산을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 169)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 576.2 (M-H)-.
실시예 175
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00187
n-부탄올(2 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(40 mg, 0.0707 mmol, 실시예 169) 및 K2CO3(20 mg, 0.1415 mmol)의 혼합물을 통해 아르곤을 10분 동안 버블링하였다. 이어서, 트라이페닐-포스핀(1.48 mg, 0.00566 mmol) 및 팔라듐 아세테이트(0.318 mg, 0.001415 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 100℃로 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 제거하고, 남아있는 잔사를 물로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(DCM/MeOH 98:2), 소량의 트라이페닐-포스핀 옥사이드로 오염된 표제 화합물을 수득하였다. 이 물질을 소량의 에터로 마쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였따(25 mg, 73%). MS (EI): 487.3 (M+H)+.
실시예 176
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-모폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00188
DMA(1 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(50 mg, 0.1009 mmol, 실시예 58), 모폴린(22 μL, 0.252 mmol) 및 2,6-다이-3급-부틸피리딘(45.4 μL, 0.202 mmol)의 용액을 밀봉된 튜브 내에서 100℃로 밤새도록 가열하였다. 이어서, 추가의 모폴린(8.8 μL, 0.1009 mmol)을 가하고, 이 용액을 100℃로 추가로 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하였다. 포화된 Na2CO3 용액을 가하여 pH를 10으로 조절하고, 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 Na2CO3 용액(pH 10)으로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 남아있는 연갈색 고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(DCM/EtOAc 4:1 내지 1:1), 백색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(33 mg, 65%). MS (EI): 502.2 (M+H)+.
실시예 177
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00189
상기 실시예 176과 유사하되, 모폴린 대신 1-아이소프로필-피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 543.4 (M+H)+.
실시예 178
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00190
상기 실시예 176과 유사하되, 모폴린 대신 4,4-다이플루오로-피페리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 536.2 (M+H)+.
실시예 179
(4-{4-[(1R,3R,4R) 및 (1S,3S,4S)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터
Figure 112012002421950-pct00191
상기 실시예 109와 유사하되, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘 대신 (4-브로모-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터(CAS 1072944-71-8)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 555.3 (M+H)+.
실시예 180
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2,4-다이클로로-5-플루오로벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드
Figure 112012002421950-pct00192
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 1-(브로모메틸)-2,4-다이클로로-5-플루오로벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 547.1 (M+H)+.
실시예 181
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00193
상기 실시예 169와 유사하되, 상기 단계 1에서 4,4-다이메톡시-테트라하이드로-피란 대신 4,4-다이메톡시-테트라하이드로-티오피란(CAS 61477-16-5)을 사용하고, 상기 단계 7에서 2.5 당량 대신 5 당량의 mCPBA를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 611.1 (M-H)-.
실시예 182
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로부톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00194
상기 실시예 169와 유사하되, 상기 단계 1에서 4,4-다이메톡시-테트라하이드로-피란 대신 1,1-다이메톡시-사이클로부탄(CAS 4415-90-1)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 537.2 (M+H)+.
실시예 183
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00195
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-피콜린-4-보론산을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 181)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 624.3 (M-H)-.
실시예 184
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00196
상기 실시예 62와 유사하되, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸 및 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 181)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 613.2 (M-H)-.
실시예 185
(4-{4-[(1R,3R,4R) 및 (1S,3S,4S)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산
Figure 112012002421950-pct00197
(4-{4-[(1R,3R,4R) 및 (1S,3S,4S)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터(35 mg, 0.0631 mmol, 실시예 179)를, THF(1 mL)와 물(63.1 μL)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, 리튬 하이드록사이드 일수화물(5.4 mg, 0.1262 mmol)을 가하고, 모두 용해될 때까지 몇방울의 MeOH을 가했다. 이 연황색 용액을 실온으로 75분 동안 교반하였다. 이어서, 6N HCl(8.42 μL)을 가하고, 유기 용매를 제거하고, 묽은 NaOH을 가했다. 이 수성 용액을 에터로 2회 세척하고, 0.1N 및 1N HCl(pH 2)로 산성화시키고, 이어서 EtOAc로 추출하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 희석된 HCl 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 잔사를 에터(몇방울의 EtOAc, DCM 및 MeOH 함유)로 마쇄하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(28 mg, 81%). MS (EI): 539.2 (M-H)-.
실시예 186
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00198
단계 1: (1R,2R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-옥소- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
아세토나이트릴(60 mL) 중의 (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드(실시예 1의 단계 1, 3 g)의 혼합물에, 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(11.5 g), 3,3-다이플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(2.58 g) 및 다이아이소프로필에틸아민(7.7 mL)을 순차적으로 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하고, 이어서 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 포화된 탄산나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 사이클로헥산:에틸 아세테이트(1:1 부피비)를 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 진녹색 액체로서 표제 화합물을 수득하였다(4.04 g, 93%). MS (EI): 290.1 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 하이드록시 -사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 117의 단계 2와 유사하게, (1R,2R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-옥소-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체(57%). MS (EI): 292.1 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4- 메탄설폰일옥시 - 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일(83%). MS (EI): 370.1 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 페닐설판일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 3) 및 2-클로로-4-플루오로티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일(88%). MS (EI): 436.1 (M+H)+.
단계 5: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4-플루오로-벤젠 설폰일 )-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐설판일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 4)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품(94%). MS (EI): 468.1 (M+H)+.
단계 6: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 5)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(99%). MS (EI): 440.1 (M+H)+.
단계 7: (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 -4- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 117의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산(실시예 186의 단계 6) 및 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 거품(85%). MS (EI): 504.1 (M+H)+.
실시예 187
(1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00199
단계 1: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4-브로모-페닐설판일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 3) 및 2-클로로-4-브로모티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 오일(89%). MS (EI): 498.0 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 브로모 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 -피 롤리딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-브로모-페닐설판일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 187 단계 1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품(93%). MS (EI): 530.0 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4S)-4-(2- 클로로 -4- 브로모 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 -피 롤리딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 187 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품(정량적), MS (EI): 523.9 (M+Na)+.
단계 4: (1R,2R,4R)-4-(2- 클로로 -4- 브로모 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 -피 롤리딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 117의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산(실시예 187 단계 3) 및 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품(93%). MS (EI): 566.0 (M+H)+.
실시예 188
(1R,2R,4R)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00200
단계 1: (1R,2R,4S)-4-(3- 브로모 - 페닐설판일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-카보닐)- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 3) 및 3-브로모티오페놀을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일(85%). MS (EI): 464.1 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4S)-4-(3-브로모-벤젠 설폰일 )-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(3-브로모-페닐설판일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 188 단계 1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 검(96%). MS (EI): 496.0 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4S)-4-(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-카보닐)- 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 188 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품(정량적). MS (EI): 468.1 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4R)-4-(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1-카보닐)- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 117의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산(실시예 188 단계 3) 및 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품(89%). MS (EI): 532.1 (M+H)+.
실시예 189
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00201
상기 실시예 134와 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 186의 단계 7) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(98%). MS (EI): 582.1 (M-H)-.
실시예 190
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00202
상기 실시예 134와 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 186의 단계 7) 및 (S)-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(CAS #: 3539-97-7)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(92%). MS (EI): 600.1 (M+H)+.
실시예 191
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00203
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 186의 단계 7) 및 N-사이클로프로필피페라진 비스 하이드로브롬산 염(CAS # 159974-58-0)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(73%). MS (EI): 610.3 (M+H)+.
실시예 192
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00204
상기 실시예 127과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 186의 단계 7) 및 N-3급-부틸피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(63%). MS (EI): 624.2 (M-H)-.
실시예 193
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00205
상기 실시예 176과 유사하되, 모폴린 대신 1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 583.2 (M+H)+.
실시예 194
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00206
상기 실시예 109와 유사하되, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘 대신 2-(4-브로모-피라졸-1-일)-아세트아마이드(CAS 1177354-50-5)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 540.3 (M+H)+.
실시예 195
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00207
상기 실시예 169와 유사하되, 상기 단계 1에서 4,4-다이메톡시-테트라하이드로-피란 대신 1,1-다이메톡시-사이클로펜탄(CAS 931-94-2)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 549.1 (M-H)-.
실시예 196
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00208
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 187 단계 4, 130 mg), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸(67 mg), 탄산나트륨(66 mg), 및 클로로폼과 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드의 1:1 착체(19 mg)의 혼합물을 아르곤으로 플러싱하였다. 탈기된 다이메틸폼아마이드(4 mL) 및 물(0.345 mL)을 가하고, 이 혼합물을 80℃로 밤새도록 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄:메탄올(92:2 부피비)을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 황색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(114 g, 88%). MS (EI): 566.1 (M+H)+.
실시예 197
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00209
상기 실시예 196과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 187 단계 4) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(76%). MS (EI): 566.1 (M+H)+.
실시예 198
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00210
상기 실시예 196과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 187 단계 4) 및 2-피콜린-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체(59%). MS (EI): 577.1 (M+H)+.
실시예 199
(1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00211
상기 실시예 196과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 187 단계 4) 및 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체(58%). MS (EI): 597.1 (M+H)+.
실시예 200
(1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00212
상기 실시예 196과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 187 단계 4) 및 메틸보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(19%). MS (EI): 500.1 (M+H)+.
실시예 201
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00213
상기 실시예 196과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 188 단계 4) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(78%). MS (EI): 532.2 (M+H)+.
실시예 202
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00214
상기 실시예 196과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 188 단계 4) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 검(92%). MS (EI): 532.2 (M+H)+.
실시예 203
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00215
상기 실시예 196과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 188 단계 4) 및 2-피콜린-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체(60%). MS (EI): 543.2 (M+H)+.
실시예 204
(1R,2R,4R)-4-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00216
상기 실시예 196과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 188 단계 4) 및 2-클로로피리딘-4-보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 거품(58%). MS (EI): 563.1 (M+H)+.
실시예 205
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(톨루엔-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00217
상기 실시예 196과 유사하게, (1R,2R,4R)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 188 단계 4) 및 메틸보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체(10%). MS (EI): 466.2 (M+H)+.
실시예 206
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00218
상기 실시예 176과 유사하되, 모폴린 대신 3,3-다이플루오로-아제티딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 508.1 (M+H)+.
실시예 207
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00219
상기 실시예 176과 유사하되, 모폴린 대신 피페리딘-4-올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 516.4 (M+H)+.
실시예 208 및 209
(1R,2R,4R)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1R,2R,4S)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00220
N,N-다이메틸폼아마이드(2 mL) 중의 (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 186의 단계 7, 100 mg), 세슘 카보네이트(89 mg) 및 1-아세틸피페라진(50 mg)의 혼합물을 50℃로 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 에탄올(0.01M)/헵탄(40:30 부피비) 중의 암모늄 아세테이트를 사용하는 리프로실 키랄 NH 칼성 상에서 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
용출된 제 1 분획: (1R,2R,4S)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(30 mg, 22%). 회백색 고체. MS (EI): 612.2 (M+H)+.
용출된 제 2 분획: (1R,2R,4R)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(14 mg, 10%). 회백색 고체. MS (EI): 612.2 (M+H)+.
실시예 210
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-사이클로부톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00221
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-피콜린-4-보론산을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로부톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 182)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 548.1 (M+H)+.
실시예 211
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-사이클로부톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00222
상기 실시예 62와 유사하되, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸 및 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로부톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 182)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 고체. MS (EI): 537.3 (M+H)+.
실시예 212
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00223
상기 실시예 62와 유사하되, 2,4-다이플루오로페닐보론산 대신 2-피콜린-4-보론산을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 195)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 562.3 (M+H)+.
실시예 213
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00224
상기 실시예 62와 유사하되, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸 및 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 195)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 549.3 (M-H)-.
실시예 214
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-{4-[1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00225
단계 1: 4- 브로모 -1-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메틸 )-1H- 피라졸
DMF(1.2 mL) 중의 NaH(98 mg, 미네랄 오일 중 55%, 2.25 mmol)의 현탁액에, DMF(2 mL) 중의 4-브로모피라졸(300 mg, 2.04 mmol)의 용액을 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 15분 동안 교반한 후, DMF(2 mL) 중의 3-브로모메틸-3-메틸옥세탄(404 mg, 2.45 mmol)의 용액을 천천히 가했다. 이 혼합물을 실온으로 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 포화된 NaHCO3 용액으로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 무색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 80:20 내지 50:50), 무색 오일로서 표제 화합물(444 mg, 94%). MS (EI): 231.2 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 메톡시 -4-{4-[1-(3- 메틸 - 옥세탄 -3- 일메틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 }- 사이클로펜탄카복실산 (1-시아노- 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 109와 유사하되, 2-브로모-2-트라이플루오로메틸피리딘 대신 4-브로모-1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸(중간체 1, 실시예 214)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 567.4 (M+H)+.
실시예 215
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00226
상기 실시예 176과 유사하되, 모폴린 대신 1-사이클로프로필-피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 541.4 (M+H)+.
실시예 216
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00227
DMF(1.5 mL) 중의 (4-{4-[(1R,3R,4R) 및 (1S,3S,4S)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산(43 mg, 0.0796 mmol, 실시예 185)의 용액에, HATU(60 mg, 0.1591 mmol), N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민(57 μL, 0.318 mmol) 및 메틸아민 하이드로클로라이드(8 mg, 0.1193 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새도록 교반하였다. 이어서, 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물, 0.1N HCl, 포화된 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하였다. 남아있는 잔사를, 먼저 실리카 겔(DCM/MeOH 19:1)을 사용하고 이어서 실리아세프(SiliaSep, 상표명)OT(DCM/MeOH 98:2)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(5 mg, 11%). MS (EI): 454.3 (M+H)+.
실시예 217
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00228
상기 실시예 176과 유사하되, 모폴린 대신 1-아세틸-피페라진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품. MS (EI): 543.4 (M+H)+.
실시예 218
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(1-다이메틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00229
상기 실시예 216과 유사하되, 메틸아민 하이드로클로라이드 대신 다이메틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 568.4 (M+H)+.
실시예 219
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00230
상기 실시예 175와 유사하되, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 181)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 533.1 (M-H)-.
실시예 220
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-사이클로부톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00231
상기 실시예 175와 유사하되, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로부톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 182)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 455.2 (M-H)-.
실시예 221
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00232
상기 실시예 175와 유사하되, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 195)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 469.2 (M-H)-.
실시예 222
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00233
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 593.0 (M+H)+.
실시예 223
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-[4-(1-에틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00234
상기 실시예 216과 유사하되, 메틸아민 하이드로클로라이드 대신 에틸아민 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 568.4 (M+H)+.
실시예 224
(1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00235
단계 1: (1R,2R,4S)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-(6- 메틸 - 피리다진 -3- 일설판일 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 3) 및 3-머캅토-6-메틸피리다진을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 액체(43%). MS (EI): 400.2 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4S)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-(6- 메틸 - 피리다진 -3- 설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(6-메틸-피리다진-3-일설판일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 224의 단계 1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 거품(79%). MS (EI): 448.2 (M+NH4)+.
단계 3: (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 224의 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 검(69%). MS (EI): 405.3 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4S)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-(6- 메틸 - 피리다진 -3- 설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드 및 (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로 프로필 )-아마이드
상기 실시예 117의 단계 7과 유사하게, (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산(실시예 224의 단계 3) 및 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품(20%). MS (EI): 468.2 (M+H)+.
실시예 225 및 226
(1R,2R,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1R,2R,4S)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00236
단계 1: (1R,2R,4S)-4-(5- 클로로 -피리딘-2- 일설판일 )-2-(3,3- 다이플루오로 -피롤리딘-1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 3) 및 5-클로로피리딘-2-티올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체(83%). MS (EI): 419.1 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R,4S)-4-(5- 클로로 -피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(5-클로로-피리딘-2-일설판일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 225의 단계 1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 무색 오일(93%). MS (EI): 451.1 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R,4S)-4-(5- 클로로 -피리딘-2- 설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R,4S)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 225의 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체(99%). MS (EI): 423.2 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4R)-4-(5- 클로로 -피리딘-2- 설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드 및 (1R,2R,4S)-4-(5- 클로로 -피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
아세토나이트릴 중의 (1R,2R,4S)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산(98 mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.12 mL), 및 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(178 mg)의 혼합물에, 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드(34 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(98:2 부피비)을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
용출된 제 1 분획: (1R,2R,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(50 mg, 44%). 연황색 고체. MS (EI): 487.1 (M+H)+.
용출된 제 2 분획: (1R,2R,4S)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(5 mg, 4%). 황색 검. MS (EI): 487.1 (M+H)+.
실시예 227 및 228
(1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 및 (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00237
단계 1: (1R,2R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-(피리딘-2- 일설판일 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 8과 유사하게, (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-메탄설폰일옥시-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(실시예 186의 단계 3) 및 2-머캅토피리딘을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 반고체(74%). MS (EI): 385.3 (M+H)+.
단계 2: (1R,2R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-(피리딘-2- 설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 9와 유사하게, (1R,2R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-일설판일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 227 및 228의 단계 1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 검(92%). MS (EI): 417.3 (M+H)+.
단계 3: (1R,2R)-4-(5- 클로로 -피리딘-2- 설폰일 )-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )- 사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물)
상기 실시예 68 및 69의 단계 10과 유사하게, (1R,2R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 에틸 에스터(에피머 혼합물, 실시예 227 및 228의 단계 2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 황색 고체(정량적). MS (EI): 389.2 (M+H)+.
단계 4: (1R,2R,4R)-2-(3,3- 다이플루오로 - 피롤리딘 -1- 카보닐 )-4-(피리딘-2-설폰일)- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드 및 (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로 프로필 )-아마이드
아세토나이트릴(3 mL) 중의 (1R,2R)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산(에피머 혼합물, 119 mg), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.16 mL), 및 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 유로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(235 mg)의 혼합물에, 1-아미노-사이클로프로필 시안산 하이드로클로라이드(45 mg)를 가했다. 이 반응 혼합물을 실온으로 16시간 동안 교반하고, 이어서 진공 중에서 농축하고, 에틸 아세테이트와 포화된 탄산 수소 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 이어서 나트륨 설페이트 상에서 건조하고, 진공 중에서 농축하였다. 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(98:2 부피비)을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
용출된 제 1 분획: (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(18 mg, 13%). 연황색 고체. MS (EI): 453.1 (M+H)+.
용출된 제 2 분획: (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(49 mg, 35%). 황색 검. MS (EI): 453.1 (M+H)+.
실시예 229
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00238
상기 실시예 176과 유사하되, 모폴린 대신 1-아이소프로필-피페라진을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 195)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 595.4 (M-H)-.
실시예 230
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00239
상기 실시예 176과 유사하되, 모폴린 대신 1-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진을 사용하고, (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드 대신 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드(실시예 195)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 635.2 (M-H)-.
실시예 231
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-페녹시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00240
단계 1: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 - 실란일옥시 )-2- 페녹시 - 사이클로펜탄올
DCM(50 mL) 중의 (1R,2S,4s)-4-{[3급-부틸(다이페닐)실릴]옥시}사이클로펜탄-1,2-다이올(1000 mg, 2.80 mmol, 실시예 112의 단계 2), 트라이페닐-비스무트 다이아세테이트(1.6 g, 2.80mmol) 및 Cu(OAc)2(16 mg, 0.0841 mmol)의 혼합물을 실온으로 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실리카 겔의 패드를 통해 여과하고, 이를 DCM(약 300 mL)으로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 남아있는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 19:1 내지 80:20), 무색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(809 mg, 67%). MS (EI): 450.3 (M+NH4)+.
단계 2: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 - 실란일옥시 )-2- 페녹시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 112의 단계 4와 유사하게, 무색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 442.3 (M+H)+.
단계 3: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4- 하이드록시 -2- 페녹시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 5와 유사하게, 무색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 262.0 (M+OAc)-.
단계 4: 메탄설폰산 (1S,3S,4R) 및 (1R,3R,4S)-3- 시아노 -4- 페녹시 - 사이클로펜틸 에스터
상기 실시예 46의 단계 6과 유사하게, 연황색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 282.1 (M+H)+.
단계 5: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-2- 페녹시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 - 페닐설판일 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 7과 유사하게, 황색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 422.1 (M+OAc)-.
단계 6: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-2- 페녹시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 169의 단계 7과 유사하게, 무색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 394.0 (M+H)+.
단계 7: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 페녹시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
상기 실시예 46의 단계 9와 유사하게, 황색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 429.1 (M+H)+.
단계 8: 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 페녹시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 -벤젠설폰일)- 사이클로펜탄카복실레이트
상기 실시예 46의 단계 10과 유사하게, 리튬 4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜트-1-엔카복실레이트와의 혼합물로서 표제 화합물을 제조하였다. 이 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.MS (EI): 413.0 (M-H)-.
단계 9: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 페녹시 -4-(2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
상기 실시예 46의 단계 11과 유사하게, 아세토나이트릴 중의 EDCI/HOBt/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민 대신 DMF 중의 HATU/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민을 사용하여, 연황색 거품으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 477.1 (M-H)-.
실시예 232
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00241
상기 실시예 46과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸 요오다이드 대신, 용매로서 DCM과 함께 4-클로로-벤질브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 525.1 (M-H)-.
실시예 233
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00242
상기 실시예 50과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸 요오다이드 대신, 용매로서 DCM과 함께 4-클로로-벤질브로마이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 회백색 고체. MS (EI): 525.0 (M-H)-.
실시예 234
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00243
상기 실시예 50과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸 요오다이드 대신, 용매로서 DCM과 함께 4-클로로-벤질브로마이드를 사용하고, 상기 단계 11에서 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-4-시아노-1-메틸피페리딘(CAS 123194-00-3)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 거품. MS (EI): 582.2 (M-H)-.
실시예 235
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00244
상기 실시예 46과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸 요오다이드 대신, 용매로서 DCM과 함께 4-클로로-벤질브로마이드를 사용하고, 상기 단계 11에서 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-4-시아노-1-메틸피페리딘(CAS 123194-00-3)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품. MS (EI): 582.3 (M-H)-.
실시예 236
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00245
단계 1: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 메톡시 -4-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-트 라이플루오로메 틸- 벤젠설폰일 ]- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
DMF(4 mL) 및 물(758 μL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(250 mg, 0.561 mmol, 상기 실시예 58의 합성에서의 중간체), 1-메틸-4-(4.4.5.5-테트라메틸-1.3.2-다이옥사보롤란)-1H-피라졸(145 mg, 0.674 mmol) 및 Na2CO3(161 mg, 1.516 mmol)의 혼합물을 통해 15분 동안 아르곤을 버블링하였다. 이어서, DCM과 [1,1'-비스(다이페닐-포스피노)페로센]팔라듐(II) 클로라이드의 1:1 착체(46 mg, 0.0561 mmol)를 가하고, 이 오렌지색 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다. 이 진갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음과 포화된 NaHCO3 용액의 혼합물에 부었다. 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하고, 합친 추출물을 물로 2회 세척하고, 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 잔사를 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제하여(DCM/EtOAc 90:10 내지 60:40), 갈색 거품으로서 표제 화합물을 수득하였다(232 mg, 93%). MS (EI): 447.3 (M+H)+.
단계 2: 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 메톡시 -4-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 ]- 사이클로펜탄카복실레이트
상기 실시예 46의 단계 10과 유사하게, 분홍색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 431.1 (M-H)-.
단계 3: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 메톡시 -4-[4-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-2-트 라이플루오로메 틸- 벤젠설폰일 ]- 사이클로펜탄카복실산 (4- 시아노 -1- 메틸 - 피페리 딘-4-일)- 아마이드
상기 실시예 46의 단계 11과 유사하게, 아세토나이트릴 중의 EDCI/HOBt/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민 대신 DMF 중의 HATU/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민을 사용하고, 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-4-시아노-1-메틸피페리딘(CAS 123194-00-3)을 사용하여, 연황색 거품으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 552.3 (M-H)-.
실시예 237
4-시아노-4-({(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카보닐}-아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
Figure 112012002421950-pct00246
상기 실시예 236과 유사하되, 상기 단계 3에서 4-아미노-4-시아노-1-메틸피페리딘 대신 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(CAS 161315-18-0)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품. MS (EI): 610.2 (M-H)-.
실시예 238
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00247
상기 실시예 236과 유사하되, 상기 단계 3에서 4-아미노-4-시아노-1-메틸피페리딘 대신 4-아미노-1-에틸-피페리딘-4-카보나이트릴(CAS 710350-60-0)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품. MS (EI): 566.3 (M-H)-.
실시예 239
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00248
상기 실시예 46과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸 요오다이드 대신, 용매로서 DCM과 함께 4-클로로-벤질브로마이드를 사용하고, 상기 단계 11에서 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-1-에틸-피페리딘-4-카보나이트릴(CAS 710350-60-0)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 거품. MS (EI): 596.4 (M-H)-.
실시예 240
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00249
상기 실시예 50과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸 요오다이드 대신, 용매로서 DCM과 함께 4-클로로-벤질브로마이드를 사용하고, 상기 단계 11에서 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-1-에틸-피페리딘-4-카보나이트릴(CAS 710350-60-0)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 거품. MS (EI): 596.3 (M-H)-.
실시예 241
4-{[(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
Figure 112012002421950-pct00250
상기 실시예 46과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸 요오다이드 대신, 용매로서 DCM과 함께 4-클로로-벤질브로마이드를 사용하고, 상기 단계 11에서 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(CAS 161315-18-0)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 거품. MS (EI): 640.0 (M-H)-.
실시예 242
4-{[(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터
Figure 112012002421950-pct00251
상기 실시예 50과 유사하되, 상기 단계 4에서 메틸 요오다이드 대신, 용매로서 DCM과 함께 4-클로로-벤질브로마이드를 사용하고, 상기 단계 11에서 1-아미노-1-사이클로프로판카보나이트릴 하이드로클로라이드 대신 4-아미노-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터(CAS 161315-18-0)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연갈색 고체. MS (EI): 640.0 (M-H)-.
실시예 243
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00252
단계 1: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 - 실란일옥시 )-2-(4-클로로- 페녹시 )- 사이클로펜탄올
실온에서 아르곤 하에 DCM(25 mL) 중의 트리스-(4-클로로-페닐)-비스무탄(2.1 g, 3.86 mmol)의 용액에, [비스(트라이플루오로아세톡시)요오도]-벤젠(1.71 g, 3.86 mmol)을 가하고, 이 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, Cu(OAc)2(191 mg, 1.053 mmol), 및 DCM(25 mL) 중의 (1R,2S,4s)-4-{[3급-부틸(다이페닐)실릴]옥시}사이클로펜탄-1,2-다이올(1250 mg, 3.51 mmol, 실시예 112의 단계 2)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 Cu(OAc)2(64 mg, 0.351 mmol)를 가하고, 2일 동안 계속 교반하였다. 이어서, 포화된 NaHCO3 용액를 가하고, 이 혼합물을 DCM으로 2회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 연황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 95:5 내지 90:10), 연황색 검으로서 표제 화합물을 수득하였다(800 mg, 49%). MS (EI): 484.4 (M+NH4)+.
단계 2: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-4-(3급-부틸- 다이페닐 - 실란일옥시 )-2-(4-클로로- 페녹시 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 112의 단계 4와 유사하게, 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 493.3 (M+NH4)+.
단계 3: (1S,2R,4S) 및 (1R,2S,4R)-2-(4- 클로로 - 페녹시 )-4- 하이드록시 - 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 5와 유사하게, 연황색 오일로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 269.2 (M+OAc)-.
단계 4: 메탄설폰산 (1S,3R,4S) 및 (1R,3S,4R)-3-(4- 클로로 - 페녹시 )-4- 시아노 - 사이클로펜틸 에스터
상기 실시예 46의 단계 6과 유사하게, 연황색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 374.0 (M+OAc)-.
단계 5: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-2-(4- 클로로 - 페녹시 )-4-(2- 클로로 - 페닐설판일 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 46의 단계 7과 유사하게, 2-(트라이플루오로메틸)-티오페놀 대신 2-클로로-티오페놀을 사용하여, 연갈색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 421.8 (M+OAc)-.
단계 6: (1S,2R,4R) 및 (1R,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 사이클로펜탄카보나이트릴
상기 실시예 169의 단계 7과 유사하게, 황색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 413.2 (M+NH4)+.
단계 7: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
상기 실시예 46의 단계 9와 유사하게, 무색 검으로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 429.0 (M+H)+.
단계 8: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(4- 클로로 - 페녹시 )- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아노 - 사이클로프로필 )- 아마이드
DCM(3 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(30 mg, 0.0699 mmol)의 용액에, 트라이메틸알루미늄(175 μL, 톨루엔 중의 2M 용액, 0.349 mmol), 트라이에틸아민(29.1 μL, 0.210 mmol) 및 1-아미노-1-사이클로프로판-카보나이트릴 하이드로클로라이드(21 mg, 0.1757 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 40℃로 밤새도록 교반하였다. 이어서, 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 갈색 반고체를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(DCM/MeOH 100:0 내지 98:2) 황색 고체(5 mg)를 수득하고, 이를 에터로 마쇄하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(3 mg, 9%). MS (EI): 477.0 (M+H)+.
실시예 244
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드
Figure 112012002421950-pct00253
단계 1: 2,2,2- 트라이클로로 -아세트이미드산 1-(4- 클로로 - 페닐 )-1- 메틸 -에틸 에스터
0℃에서 에터 중의 나트륨 하이드라이드(5.63 mg, 0.117 mmol)의 현탁액에, 에터(1.5 mL) 중의 2-(4-클로로-페닐)-프로판-2-올(CAS 1989-25-9)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 90분 동안 교반하고, 이어서 트라이클로로아세토나이트릴(112 μL, 1.11 mmol)을 가하고, 0℃로 3시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 모든 휘발성 물질을 제거하고, 펜탄(1 mL) 및 MeOH(4.74 μL)을 가했다. 이 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 여액을 여과 및 농축하여, 2-(4-클로로-페닐)-프로판-2-올과의 혼합물로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
단계 2: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-[1-(4- 클로로 -페닐)-1- 메틸 - 에톡시 ]- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.314 mmol, 실시예 48, 단계 5) 및 2,2,2-트라이클로로-아세트이미드산 1-(4-클로로-페닐)-1-메틸-에틸 에스터(270 mg, 0.514 mmol)를, DCM(1 mL)과 사이클로헥산(2 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서, DCM(0.1 mL) 중의 트라이플루오로메탄설폰산(0.836 μL, 0.00941 mmol)의 용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 포화된 NaHCO3 용액를 가하고, 이 혼합물을 에터로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 연황색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(헵탄/EtOAc 4:1 내지 3:1), 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(47 mg, 32%). MS (EI): 488.1 (M+NH4)+.
단계 3: 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-[1-(4-클로로- 페닐 )-1- 메틸 - 에톡시 ]- 사이클로펜탄카복실레이트
상기 실시예 46의 단계 10과 유사하게, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 455.2 (M-H)-.
단계 4: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-(2-(4- 클로로페닐 )프로판-2- 일옥시 )-4-(2-클 로로페닐설폰 일)-N-(1- 시아노사이클로프로필 ) 사이클로펜탄카복스아마이드
상기 실시예 46의 단계 11과 유사하게, 아세토나이트릴 중의 EDCI/HOBt/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민 대신 DMF 중의 HATU/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 519.1 (M-H)-.
실시예 245
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2-p-톨릴프로판-2-일옥시)사이클로펜탄카복스아마이드
Figure 112012002421950-pct00254
상기 실시예 244와 유사하되, 상기 단계 1에서 2-(4-클로로-페닐)-프로판-2-올 대신 2-p-톨릴-프로판-2-올을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 499.2 (M-H)-.
실시예 246
(1S,2S,4S) 및 (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(4-메톡시메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00255
단계 1: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4- 아자이도 -2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 )-2- 메톡시 - 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
DMA(5 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(500 mg, 1.123 mmol, 상기 실시예 58의 합성에서의 중간체)의 용액에, 나트륨 아자이드(146 mg, 2.246 mmol)를 가하고, 이 반응 혼합물을 50℃로 26시간 동안 가열하였다. 이어서, 물을 가하고, 이 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합친 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 남아있는 갈색 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(DCM/EtOAc 95:5), 연갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(351 mg, 77%). MS (EI): 466.2 (M+OAc)-.
단계 2: (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 메톡시 -4-[4-(4- 메톡시메틸 -[1,2,3] 트라이아졸 -1-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 ]- 사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터
DCM(5 mL) 중의 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-아자이도-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 메틸 에스터(100 mg, 0.245 mmol)의 용액에, 메틸 프로파길 에터(26 mg, 0.371 mmol) 및 CuI(20 mg, 앰버리스트(Amberlyst) A-21 상에 고정됨, 1.2 mmol CuI/g 담지량, 문헌[Org . Letters 2006, 8, 1689]에 따라 제조됨)를 가하고, 이 혼합물을 진탕기 상에 밤새도록 두었다. 이어서, 이 혼합물을 여과하고, 농축하고, 남아있는 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여(DCM/MeOH 98:2), 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(62 mg, 53%). MS (EI): 478.1 (M+H)+.
단계 3: 리튬 (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2- 메톡시 -4-[4-(4- 메톡시메틸 -[1,2,3]트라이아졸-1-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 ]- 사이클로펜탄카복실레 이트
상기 실시예 46의 단계 10과 유사하게, 연황색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 462.2 (M-H)-.
단계 4: (1S,2S,4S) 및 (1R,2R,4R)-2- 메톡시 -4-[4-(4- 메톡시메틸 -[1,2,3] 트라이아졸 -1-일)-2- 트라이플루오로메틸 - 벤젠설폰일 ]- 사이클로펜탄카복실산 (1- 시아 노-사이클로 프로필 )-아마이드
상기 실시예 46의 단계 11과 유사하게, 아세토나이트릴 중의 EDCI/HOBt/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민 대신 DMF 중의 HATU/N-에틸-N,N-다이아이소프로필 아민을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI): 526.2 (M-H)-.
실시예 247
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드
Figure 112012002421950-pct00256
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 1-브로모메틸-4-트라이플루오로메틸-벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 527.0 (M+H)+.
실시예 248
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-메탄설폰일-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00257
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 1-브로모메틸-4-클로로-2-메탄설폰일-벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고체. MS (EI): 571.2 (M+H)+.
실시예 249
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-3-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00258
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 4-브로모메틸-1-클로로-2-플루오로-벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 연황색 고체. MS (EI): 511.1 (M+H)+.
실시예 250
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3,4-다이클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00259
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 4-브로모메틸-1,2-다이클로로-벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체. MS (EI): 527.2 (M+H)+.
실시예 251
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00260
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 2-(브로모메틸)-5-클로로-1,3-다이플루오로벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체. MS (EI): 529.0 (M+H)+.
실시예 252
(1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00261
상기 실시예 150과 유사하되, 1-(브로모메틸)-4-메틸벤젠 대신 1-(브로모메틸)-4-클로로-2-플루오로벤젠을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 회백색 고체. MS (EI): 511.1 (M+H)+.
실시예 253
(1S,2S,4S) 및 (1R,2R,4R)-4-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
Figure 112012002421950-pct00262
실시예 246과 유사하되, 메틸 프로파길 에터 대신 3-부틴-1-올을 사용하여 표제 화합물을 제조할 수 있다. 연황색 고체. MS (EI): 528.2 (M+H)+.
실시예 254
카텝신 효소 억제 분석
효소 활성은, 형광단(fluorophore)(이의 발광은 온전한(intact) 펩타이드에서 소광됨)을 함유하는 펩타이드 기질의 분할에 의해 야기된 형광 강도의 증가를 관찰함으로써 측정한다.
분석 완충액: 100 mM 인산칼륨 pH 6.5, EDTA-Na 5 mM, 트리톤 X-100 0.001%, DDT 5 mM
효소(모두 1 nM): 인간 및 마우스 카텝신 S, 카텝신 K, 카텝신 B, 카텝신 L
기질(20 μM): Z-Val-Val-Arg-AMC(Z-Leu-Arg-AMC를 사용하는 카텝신 K는 제외됨)(둘다 바켐(Bachem)으로부터 입수됨)
Z = 벤질옥시카보닐.
AMC = 7-아미노-4-메틸-쿠마린.
DTT = 다이티오트레톨.
최종 부피: 100 μL.
여기 360 nm, 발광 465 nm.
효소를 96-웰 마이크로타이터 플레이트 내의 기질 희석액에 첨가하고, 기질을 사용하여 반응을 개시하였다. 형광 발광을 20분 동안 측정하였고, 상기 시간 동안 억제제의 부재 하에 선형 증가를 관찰하였다. 표준 방법으로 IC50을 계산하였다.
인간 카텝신 S, 마우스 카텝신 S, 인간 카텝신 K, 마우스 카텝신 K, 인간 카텝신 B, 마우스 카텝신 B, 인간 카텝신 L 및 마우스 카텝신 L의 억제를 개별적으로 측정하였다. 인간 카텝신 S에 대해 수득된 결과를 하기 표에 제시한다.
Figure 112012002421950-pct00263
Figure 112012002421950-pct00264
상기 분석에서, 본 발명에 따른 화합물은 0.00001 내지 100 μm, 바람직하게는 0.00001 내지 50 μm, 더욱 바람직하게는 0.00001 내지 20 μm의 IC50을 가졌다.
실시예 A
화학식 (I)의 화합물은, 하기 조성의 정제를 제조하기 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure 112012002421950-pct00265
실시예 B
화학식 (I)의 화합물은, 하기 조성의 캡슐을 제조하기 위한 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용될 수 있다:
Figure 112012002421950-pct00266

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112016102570624-pct00267
    (I)
    상기 식에서,
    A1은 산소, 카보닐, -CH2O-, -CH2- 또는 -CONR11-이거나 존재하지 않고;
    R1은 수소, C1-8알킬, 할로C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, 페닐, 할로페닐, C1-8알콕시벤질, 카복시, 모폴린일, C1-8알킬모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 피페리딘일, C1-8알킬피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 할로페닐피페리딘일, 피페라진일, C1-8알킬피페라진일, 아제티딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, C1-8알콕시아제티딘일, 8-옥소-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 하이드록시피리다진일, 할로피롤리딘일, 폼일, 피리딘일, 할로피리딘일, 테트라하이드로피란일 또는 티오피란일이고;
    R2는 수소이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소, C1-8알킬 및 페닐로부터 선택되거나;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8사이클로알킬, C1-8알킬피페리딘일 또는 C1-8알콕시카보닐피페리딘일을 형성하거나;
    R2 및 R3은 이들이 부착된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘일을 형성하고;
    R5는 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-8알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질, 나프틸, C1-8알킬피리다진일, 피리딘일, 할로피리딘일이고, 이때 치환된 페닐은, 독립적으로 C1-8알킬, C1-8알콕시, C1-8알콕시C1-8알콕시, 할로겐, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 페닐, 할로페닐, 할로페닐옥시, C1-8알킬설폰일페닐, 아미노설폰일페닐, 피리딘일, C1-8알킬피리딘일, 할로피리딘일, C1-8알콕시피리딘일, 할로C1-8알킬피리딘일, C1-8알킬설폰일피리딘일, C1-8알킬티아졸일, 피페리딘일, 할로피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 1H-피라졸일, C1-8알킬-1H-피라졸일, C1-8알킬-2H-피라졸일, 하이드록시C1-8알킬-1H-피라졸일, C1-8알콕시C1-8알킬-1H-피라졸일, C1-8알콕시카보닐피라졸일, 카복시C1-8알킬피라졸일, 아미노카보닐C1-8알킬-1H-피라졸일, C1-8알킬아미노카보닐C1-8알킬피라졸일, 옥세탄일C1-8알킬-1H-피라졸일, 피리미딘일, C1-8알킬티오페닐, 피리다진일, C1-8알킬-6-옥소-6H-피리다진일, C1-8알킬아이속사졸일, 피라진일, 할로피라진일, 할로아제티딘일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 할로피롤리딘일, C1-8알킬피페라진일, C3-8사이클로알킬피페라진일, 할로C1-8알킬피페라진일, 카보닐피페라진일, C1-8알킬카보닐피페라진일, 옥세탄일옥시 및 모폴린일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R11은 수소 또는 C1-8알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A1이 산소, 카보닐, -CH2O- 또는 -CONR11-이거나 존재하지 않고;
    R1이 수소, C1-8알킬, 페닐, 할로페닐, 카복시, 모폴린일, C1-8알킬모폴린일, 다이옥소티오모폴린일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 피페리딘일, C1-8알킬피페리딘일, 하이드록시피페리딘일, 피페라진일, C1-8알킬피페라진일, 아제티딘일, 할로아제티딘일, 하이드록시아제티딘일, C1-8알콕시아제티딘일, 8-옥소-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄일, 하이드록시피리다진일 또는 할로피롤리딘일이고;
    R2가 수소이고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소, C1-8알킬 및 페닐로부터 선택되거나;
    R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8사이클로알킬 또는 C1-8알킬피페리딘일을 형성하거나;
    R2 및 R3이 이들이 부착된 질소 원자 및 탄소 원자와 함께 피롤리딘일을 형성하고;
    R5가 C1-8알킬, C3-8사이클로알킬, C3-8사이클로알킬C1-8알킬, 페닐, 치환된 페닐, 벤질 또는 나프틸이고, 이때 치환된 페닐은, 독립적으로 C1-8알킬, C1-8알콕시, 할로겐, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, 할로페닐, 할로페닐옥시, C1-8알킬설폰일페닐, 아미노설폰일페닐, 피리딘일, C1-8알킬피리딘일, 할로피리딘일, C1-8알콕시피리딘일, 할로C1-8알킬피리딘일, C1-8알킬설폰일피리딘일, C1-8알킬티아졸일, 피페리딘일, 1H-피라졸일, C1-8알킬-1H-피라졸일, C1-8알킬-2H-피라졸일, 피리미딘일, C1-8알킬티오페닐, 피리다진일, C1-8알킬-6-옥소-6H-피리다진일, C1-8알킬아이속사졸일, 피라진일, 할로피라진일, 할로아제티딘일, 2-옥소-6-아자-스파이로[3.3]헵탄일, 할로피롤리딘일, C1-8알킬피페라진일, C3-8사이클로알킬피페라진일, 카보닐피페라진일 및 옥세탄일옥시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐이고;
    R11이 수소 또는 C1-8알킬인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    A1이 산소, 카보닐 또는 -CH2O-인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    A1이 산소인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-8알킬, 할로페닐, 모폴린일 또는 할로아제티딘일인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 클로로페닐 또는 다이플루오로아제티딘일인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-8사이클로알킬 또는 C1-8알킬피페리딘일을 형성하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필 또는 메틸피페리딘일을 형성하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R5가, 독립적으로 C1-8알킬, 할로겐, 할로C1-8알킬, 할로C1-8알콕시, C1-8알킬피리딘일, 할로C1-8알킬피리딘일, C1-8알킬-1H-피라졸일 및 피리다진일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 11 항에 있어서,
    R5가, 독립적으로 메틸, 클로로, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로에톡시, 메틸피리딘일, 트라이플루오로메틸피리딘일, 메틸-1H-피라졸일 및 피리다진일로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R11이 메틸, 에틸 또는 3급-부틸인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 1 항에 있어서,
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(톨루엔-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(톨루엔-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(3-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜탄카복실산;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵탄-6-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(피페라진-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(3-하이드록시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-((2S,6R)-2,6-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-((1R,5S)-8-옥사-3-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-((1R,5S)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(4-메틸-피페리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(1,1-다이옥소-1-티오모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(3-에톡시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(3-메톡시-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(아제티딘-1-카보닐)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-다이에틸아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-다이메틸아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-3급-부틸아마이드 2-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드];
    (1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-메틸아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (시아노-페닐-메틸)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-((2S,6R)-2,6-다이메틸-모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(4-메틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (시아노-다이메틸-메틸)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-벤젠설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로부틸)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(나프탈렌-1-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(모폴린-4-카보닐)-4-페닐메탄설폰일-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-메틸-프로판-1-설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-사이클로프로필메탄설폰일-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리딘-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리딘-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-벤젠설폰일-사이클로펜탄-1,2-다이카복실산 1-[(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드] 2-[(4-플루오로-페닐)-아마이드];
    3-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (S)-1-[(1R,2R,4S)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카보닐]-피롤리딘-2-카보나이트릴;
    (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1S,2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-하이드록시-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-프로폭시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(4-플루오로-페녹시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-티아졸-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4'-플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(4'-플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-피페리딘-1-일-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-다이메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(3',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(3',4'-다이플루오로-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4'-메탄설폰일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(4'-메탄설폰일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4'-설팜오일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4'-설팜오일-3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,3R)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1S,3S)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리미딘-5-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리미딘-5-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(5-메탄설폰일-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(5-플루오로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(5-메틸-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-다이메틸-티오펜-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-다이메틸-티오펜-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(3-메틸-6-옥소-6H-피리다진-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-4-메톡시-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(5-클로로-피리딘-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3S)-3-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3S)-3-[2-클로로-4-((R/S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-(2-클로로-4-모폴린-4-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3S)-3-(2-클로로-4-모폴린-4-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-[2-클로로-4-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3S)-3-[2-클로로-4-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3S)-3-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3S)-3-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3S)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3R)-3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3S)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3R)-3-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,3R)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,3S)-3-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-메톡시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-하이드록시-피리다진-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산(1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피라진-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피라진-2-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-에톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-에톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-플루오로-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(2-클로로-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(6-클로로-피라진-2-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-사이클로프로필-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(5'-클로로-[2,2']바이피라진일-6-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(옥세탄-3-일옥시)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-(4-피라졸-1-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-옥사-6-아자-스파이로[3.3]헵트-6-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-아이소프로폭시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-아이소프로폭시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-아이소프로폭시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-아이소프로폭시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드; 및
    (1S,2S,4S)-2-아이소프로폭시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
    로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서,
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-클로로-2-메틸-벤젠설폰일)-2-(모폴린-4-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드; 및
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
    로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 15 항에 있어서,
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[2-트라이플루오로메틸-4-(2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-피리다진-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드; 및
    (1S,2S,4S)-2-에톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
    로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항에 있어서,
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-[2-클로로-4-(4-에틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(4-플루오로-페녹시메틸)-사이클로펜탄카복실산 시아노메틸-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-[4-(4-플루오로-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-메틸벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-메틸벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드;
    폼산 (1R,2R,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-사이클로펜틸메틸 에스터;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(4-메톡시-벤질옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(4-브로모-벤질옥시)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(4-브로모-벤질옥시)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-하이드록시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-아이소프로폭시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-플루오로메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(6-클로로-피리딘-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(피리딘-4-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-페녹시메틸-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(피리딘-3-일옥시메틸)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-피라졸-1-일-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메톡시-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-{4-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-{4-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(3-트라이플루오로메틸-바이페닐-4-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-{4-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-(4-모폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-(4-모폴린-4-일-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (4-{4-[(1R,3R,4R)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터;
    (4-{4-[(1S,3S,4S)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2,4-다이클로로-5-플루오로벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2,4-다이클로로-5-플루오로벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로부톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로부톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (4-{4-[(1R,3R,4R)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산;
    (4-{4-[(1S,3S,4S)-3-(1-시아노-사이클로프로필카밤오일)-4-메톡시-사이클로펜탄설폰일]-3-트라이플루오로메틸-페닐}-피라졸-1-일)-아세트산;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(1-카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(4-브로모-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2-사이클로펜틸옥시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[2-클로로-4-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-4-메틸-벤젠설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-[3-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-[3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-[3-(2-메틸-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[3-(2-클로로-피리딘-4-일)-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(톨루엔-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(3,3-다이플루오로-아제티딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-클로로-벤젠설폰일]-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-사이클로부톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-사이클로부톡시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-사이클로부톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-사이클로부톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-{4-[1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-{4-[1-(3-메틸-옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸-4-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R) 및 (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(1-다이메틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(1-다이메틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-[(테트라하이드로-1,1-다이옥소-2H-티오피란-4-일)옥시]-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-사이클로부톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-사이클로부톡시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-[4-(1-에틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-[4-(1-에틸카밤오일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(6-메틸-피리다진-3-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-4-(5-클로로-피리딘-2-설폰일)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4S)-2-(3,3-다이플루오로-피롤리딘-1-카보닐)-4-(피리딘-2-설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-[4-(4-아이소프로필-피페라진-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-사이클로펜틸옥시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-사이클로펜틸옥시-4-{4-[4-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-페녹시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-페녹시-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-메틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    4-시아노-4-({(1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카보닐}-아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    4-시아노-4-({(1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카보닐}-아미노)-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카복실산 (4-시아노-1-에틸-피페리딘-4-일)-아마이드;
    4-{[(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    4-{[(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    4-{[(1R,2R,4R)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    4-{[(1S,2S,4S)-2-(4-클로로-벤질옥시)-4-(2,4-다이클로로-벤젠설폰일)-사이클로펜탄카보닐]-아미노}-4-시아노-피페리딘-1-카복실산 에틸 에스터;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-페녹시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-(2-(4-클로로페닐)프로판-2-일옥시)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2-p-톨릴프로판-2-일옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(2-p-톨릴프로판-2-일옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1S,2S,4S)-2-메톡시-4-[4-(4-메톡시메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(4-메톡시메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로페닐설폰일)-N-(1-시아노사이클로프로필)-2-(4-(트라이플루오로메틸)벤질옥시)사이클로펜탄카복스아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-메탄설폰일-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-메탄설폰일-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-3-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-3-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3,4-다이클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3,4-다이클로로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2,6-다이플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1R,2R,4R)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(4-클로로-2-플루오로-벤질옥시)-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드;
    (1S,2S,4S)-4-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드; 및
    (1R,2R,4R)-4-{4-[4-(2-하이드록시-에틸)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일}-2-메톡시-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드
    로부터 선택되는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 16 항에 있어서,
    (1R,2R,4R)-2-메톡시-4-[4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일]-사이클로펜탄카복실산 (1-시아노-사이클로프로필)-아마이드인,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. (a) 하기 화학식 (III)의 화합물의 존재 하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 반응시키는 단계,
    (b) 염기의 존재 하에 하기 화학식 (IV)의 화합물을 반응시키는 단계, 및
    (c) R11NH2 또는 R1R11NH 및 커플링제 또는 활성화제의 존재 하에 하기 화학식 (V)의 화합물을 반응시키는 단계
    중 하나의 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
    Figure 112016102570624-pct00268
    (II)
    Figure 112016102570624-pct00269
    (III)
    Figure 112016102570624-pct00270
    (IV)
    Figure 112016102570624-pct00271
    (V)
    상기 식에서,
    R11, R1 내지 R5 및 A1은 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고,
    R6은 C1-8알킬이다.
  20. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로 사용하기 위한,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 비활성인 담체를 포함하는, 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방을 위한 약학적 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
KR1020127000722A 2009-06-11 2010-06-08 신규한 사이클로펜탄 유도체 KR101726896B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09162510.3 2009-06-11
EP09162510 2009-06-11
PCT/EP2010/057945 WO2010142650A1 (en) 2009-06-11 2010-06-08 Novel cyclopentane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120034727A KR20120034727A (ko) 2012-04-12
KR101726896B1 true KR101726896B1 (ko) 2017-04-13

Family

ID=42342001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127000722A KR101726896B1 (ko) 2009-06-11 2010-06-08 신규한 사이클로펜탄 유도체

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7893099B2 (ko)
EP (1) EP2440521B1 (ko)
JP (1) JP5766691B2 (ko)
KR (1) KR101726896B1 (ko)
CN (1) CN102459162B (ko)
AR (1) AR077051A1 (ko)
AU (1) AU2010257586B2 (ko)
BR (1) BRPI1010740A2 (ko)
CA (1) CA2762619C (ko)
CL (1) CL2011003123A1 (ko)
ES (1) ES2466720T3 (ko)
HK (1) HK1166307A1 (ko)
IL (1) IL216448A (ko)
MX (1) MX2011012778A (ko)
PE (2) PE20151248A1 (ko)
RU (1) RU2572555C2 (ko)
SG (1) SG176780A1 (ko)
TW (1) TWI496575B (ko)
WO (1) WO2010142650A1 (ko)
ZA (1) ZA201109041B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2629114C2 (ru) * 2012-02-07 2017-08-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные азетидина
US8802665B2 (en) * 2012-02-17 2014-08-12 Genentech, Inc. Pyrrolidine derivatives
AU2014332250B2 (en) * 2013-10-08 2018-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP7001068B2 (ja) * 2017-01-24 2022-01-19 アステラス製薬株式会社 フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物
TWI830733B (zh) * 2018-05-11 2024-02-01 中國大陸商迪哲（江蘇）醫藥有限公司 環戊烷化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070208001A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2270898T3 (es) * 1999-12-24 2007-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de nitrilo como inhibidores de catepsina k.
US6462076B2 (en) * 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003041649A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2004251794B2 (en) * 2003-06-30 2010-08-19 Merck Canada Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
NZ546504A (en) * 2003-10-24 2009-01-31 Aventis Pharma Inc Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
MX2007011739A (es) * 2005-03-22 2008-03-14 Celera Genomics Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa.
KR20100039862A (ko) * 2007-06-26 2010-04-16 아스트라제네카 아베 카텝신 ｋ 억제제로서 1-시아노사이클로프로필-유도체

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070208001A1 (en) 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP2440521A1 (en) 2012-04-18
CA2762619A1 (en) 2010-12-16
IL216448A0 (en) 2012-02-29
PE20120537A1 (es) 2012-05-26
US20100317647A1 (en) 2010-12-16
TW201103543A (en) 2011-02-01
TWI496575B (zh) 2015-08-21
CA2762619C (en) 2017-07-11
WO2010142650A1 (en) 2010-12-16
JP2012529460A (ja) 2012-11-22
IL216448A (en) 2014-06-30
BRPI1010740A2 (pt) 2016-03-15
CN102459162A (zh) 2012-05-16
ES2466720T3 (es) 2014-06-11
PE20151248A1 (es) 2015-08-31
KR20120034727A (ko) 2012-04-12
AR077051A1 (es) 2011-07-27
AU2010257586A1 (en) 2011-12-01
CN102459162B (zh) 2014-01-08
EP2440521B1 (en) 2014-04-30
JP5766691B2 (ja) 2015-08-19
US7893099B2 (en) 2011-02-22
HK1166307A1 (en) 2012-10-26
MX2011012778A (es) 2011-12-16
RU2572555C2 (ru) 2016-01-20
CL2011003123A1 (es) 2012-07-20
AU2010257586B2 (en) 2015-06-11
SG176780A1 (en) 2012-01-30
ZA201109041B (en) 2012-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101726896B1 (ko) 신규한 사이클로펜탄 유도체
US11098032B2 (en) Pyran dervatives as CYP11A1 (cytochrome P450 monooxygenase 11A1) inhibitors
US7579474B2 (en) Substituted piperidines as modulators of dopamine neurotransmission
TWI322143B (en) Carboxamide derivatives as muscarinic receptor antagonists
JPWO2008078725A1 (ja) チアゼピン誘導体
EP2814822B1 (en) Novel pyrrolidine derivatives
TW202120102A (zh) (雜)芳基-甲基-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷衍生物
US10689339B2 (en) Pyrrolidine derivatives
JP2010006707A (ja) チアゼピン誘導体を含有する医薬
EP2812322B1 (en) Novel azetidine derivatives
TW201412728A (zh) 新穎吡啶衍生物
US20050043368A1 (en) Propylcarbamate derivatives as inhibitors of serine and cysteine proteases
TW201336837A (zh) 新穎氮雜環丁烷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant