RU2572555C2 - Новые производные циклопентана - Google Patents

Новые производные циклопентана Download PDF

Info

Publication number
RU2572555C2
RU2572555C2 RU2011153790/04A RU2011153790A RU2572555C2 RU 2572555 C2 RU2572555 C2 RU 2572555C2 RU 2011153790/04 A RU2011153790/04 A RU 2011153790/04A RU 2011153790 A RU2011153790 A RU 2011153790A RU 2572555 C2 RU2572555 C2 RU 2572555C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amide
cyanocyclopropyl
acid
cyclopentanecarboxylic acid
trifluoromethylbenzenesulfonyl
Prior art date
Application number
RU2011153790/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011153790A (ru
Inventor
БАННЕР Дейвид
М. ЧЕККАРЕЛЛИ Симона
ГРЕТЕР Уве
ХАП Вольфганг
ХИЛЬПЕРТ Ханс
КЮНЕ Хольгер
МАУЗЕР Харальд
ПЛАНШЕ Жан-Марк
Альварес САНЧЕС Рубен
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42342001&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2572555(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of RU2011153790A publication Critical patent/RU2011153790A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2572555C2 publication Critical patent/RU2572555C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/38—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C07D237/16—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где А1 и R1, R2, R3, R4 и R5 определены в формуле изобретения, которые являются предпочтительными ингибиторами цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L, что делает их полезными в качестве лекарственных средств, особенно для лечения диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии. Изобретение также относится к способам получения этих соединений, фармацевтической композиции их содержащей и их применению. 7 н. и 17 з.п. ф-лы, 1 табл., 255 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые предпочтительны в качестве ингибиторов цистеинпротеазы катепсина, в частности цистеинпротеазы катепсина S или L.
Настоящее изобретение относится в частности к соединению формулы (I):
Figure 00000001
где
А1 представляет собой кислород, карбонил, -СН2О-, -СН2-, -CONR11- или отсутствует;
R1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, фенил, галогенфенил, алкоксибензил, карбоксигруппу, морфолинил, алкилморфолинил, диоксотиоморфолинил, 2-оксо-б-азаспиро[3.3]гептанил, пиперидинил, алкилпиперидинил, гидроксипиперидинил, галогенфенилпиперидинил, пиперазинил, алкилпиперазинил, азетидинил, галогеназетидинил, гидроксиазетидинил, алкоксиазетидинил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, гидроксипиридазинил, галогенпирролидинил, формил, пиридинил, галогенпиридинил, тетрагидропиранил или тиопиранил;
R2 представляет собой водород;
R3 и R4 независимо выбраны из водорода, алкила или фенила;
или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, алкилпиперидинил или алкоксикарбонилпиперидинил;
или R2 и R3 вместе с атомом азота и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинил;
R5 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, нафтил, алкилпиридазинил, пиридинил, галогенпиридинил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, фенила, галогенфенила, галогенфенилоксигруппы, алкилсульфонилфенила, аминосульфонилфенила, пиридинила, алкилпиридинила, галогенпиридинила, алкоксипиридинила, галогеналкилпиридинила, алкилсульфонилпиридинила, алкилтиазолила, пиперидинила, галогенпиперидинила, гидроксипиперидинила, 1H-пиразолила, алкил-1Н-пиразолила, алкил-2Н-пиразолила, гидроксиалкил-1Н-пиразолила, алкоксиалкил-1Н-пиразолила, алкоксикарбонилпиразолила, карбоксиалкилпиразолила, аминокарбонилалкил-1Н-пиразолила, алкиламинокарбонилалкилпиразолила, оксетанилалкил-1Н-пиразолила, пиримидинила, алкилтиофенила, пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, алкилизоксазолила, циклоалкилпиперазинила, пиразинила, галогенпиразинила, галогеназетидинила, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанила, галогенпирролидинила, алкилпиперазинила, циклоалкилпиперазинила, галогеналкилпиперазинила, карбонилпиперазинила, алкилкарбонилпиперазинила, оксетанилоксигруппы и морфолинила;
R11 представляет собой водород или алкил;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по изобретению являются предпочтительно ингибиторами цистеинпротеазы катепсина (Cat), в частности катепсина S или катепсина L, и следовательно, полезны для лечения метаболических заболеваний, таких как диабет, атеросклероз, аневризма брюшной аорты, периферическое артериальное заболевание, рак, для снижения сердечнососудистых проявлений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии. Кроме того, иммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Сьергена, красная волчанка, невропатическая боль, диабет I типа, астма и аллергия и кожное иммунное заболевание являются подходящими заболеваниями для лечения ингибитором катепсина S.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их описанные соли как таковые и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточных соединений, фармацевтических композиций, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение указанных соединений и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания, рака, снижения сердечнососудистых проявлений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии, и применение указанных соединений и солей для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания, рака, снижения сердечнососудистых проявлений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии.
Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы типа цистеина, участвующие в ключевых стадиях биологических и патологических реакций. Катепсины считаются легкими мишенями лекарственного препарата, поскольку они подходят для ингибирования ферментативной активности низкомолекулярными молекулами, и поэтому выгодны для фармацевтической промышленности (статья Bromme 2001; Roberts 2005).
Катепсин S в основном экспрессируется в клетках антигена, таких как макрофаги и дендритные клетки и гладкие мышечные клетки (статьи Hsing и Rudensky, 2005; Rudensky и Beers, 2006). В то время как катепсин S слабо экспрессируется в нормальной артериальной ткани, сильное сверхрегулирование наблюдается в атеросклеротических артериях (статьи Liu и др. 2006; Sukhova и Др.1998).
Предклинические данные показывают, что функция катепсина S важна при атеросклерозе, поскольку мыши с дефицитом катепсина S имеют пониженный фенотип атеросклероза при тестировании на соответствующих моделях мыши. Для мышей с дефицитом LDL-Rec сообщается о пониженном аккумулировании липида, разрушении эластинового волокна и хроническом артериальном воспалении. Для мышей с дефицитом АРО Е сообщается о значительном снижении острых случаев отрыва бляшек. Когда хроническое почечное заболевание вводят мышам с дефицитом CatS/B APO-E, отмечается сильное снижение ускоренного отверждения помимо антиатеросклеротической активности в артериях и сердечных клапанах (статья Aikawa и др., 2009; de Nooijer и др. 2009; Rodgers и др. 2006; Sukhova и др. 2003). Это предполагает, что потенциальный ингибитор катепсина S будет стабилизировать атеросклеротические бляшки, снижая разрушение внеклеточного матрикса, уменьшая провоспалительное состояние и снижая ускоренное отверждение и впоследствии его клинические проявления.
Эти фенотипы, описанные в модели атеросклероза, согласуются с известными клеточными функциями катепсина S. Во-первых, катепсин S участвует в разрушении внеклеточной матрицы, которая стабилизирует бляшки. В частности, катепсин S обладает мощной эластинолитической активностью, и может проявить ее при нейтральном значении рН, особенность, которая отличает катепсин S от всех других катепсинов. Во-вторых, катепсин S является основной протеазой, участвующей в обработке антигена, в частности, расщепляет инвариантную цепь в клетках антигена, приводя к понижению вклада Т-клеток в хроническое воспаление атеросклеротической ткани. Повышение воспаление приводит к дальнейшему окислению и повреждению протеолитической ткани и последующей дестабилизации бляшек (статьи Cheng и др., 2004; Driessen и др., 1999; Rudensky и Beers, 2006).
Противовоспалительные и антиэластинолитические свойства ингибитора Cat S делают его также перспективной мишенью для хронической обструктивной болезни легких (Williams и др., 2009). Кроме того, благодаря его внеклеточным функциям в матричном разрушении, ингибирование катепсина S будет влиять на формирование неоинтимы и ангиогенез (Burns-Kurtis и др., 2004; Cheng и др., 2004; Shi и др., 2003; Wang и др., 2006). Поэтому ингибитор катепсина S может быть полезным в отношении нескольких различных показателей заболевания.
Катепсин S также играет роль в снижении роста опухоли и инвазии опухолевых клеток, как описано в статье Roberta E., Burden in Clin Cancer Res, 2009; 15 (19). Кроме того, мыши после нэфректомии с блокированным катепсином S показывают значительное снижение артериального отверждения по сравнению с мышами после нэфректомии дикого типа. Это показывает, что ингибирование катепсина S может оказывать благоприятное влияние на снижение сердечно-сосудистых случаев у больных с хроническим заболеванием почек (статья Elena Aikawa, Circulation, 2009, ее. 1785-1794).
Катепсин L показывает более широкий профиль экспрессии по сравнению с катепсином S, и есть также данные, которые предполагают роль катепсина L при атеросклерозе, например, мыши с дефицитом LDLrec & Cat L проявляют пониженный атеросклеротический фенотип (Kitamoto и др., 2007). Кроме того, предполагается, что Cat L участвует в метаболическом синдроме, поскольку он контролирует адипогенез и периферийную толерантность к глюкозе. Описано, что при почечном заболевании катепсин L регулирует функцию подоцита с помощью протеолитической обработки динамина, и таким образом, протеинурию (Sever и др., 2007).
Реконструкция ткани, разрушение внеклеточного матрикса, выработка активных нейропептидов и роли представления антигена в эпителиальных клетках зобной железы являются клеточными активностями, описанными для катепсина L (Funkelstein и др., 2008; Rudensky и Beers, 2006).
В настоящем описании термин "алкил", отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и особенно предпочтительно линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Примерами линейных и разветвленных C1-C8 алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомеры пентила, изомеры гексила, изомеры гептила и изомеры октила, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил и трет-бутил.
Термин "циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, и предпочтительно циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов углерода. Примерами С3-C8 циклоалкила являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Предпочтительными циклоалкилами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Циклопропил и циклобутил являются особенно предпочтительными. Циклопропил является также предпочтительным.
Термин "алкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы алкил-O-, в которой термин "алкил" имеет приведенное выше значение, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, н-пропоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа, изобутоксигруппа, втор-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, предпочтительно метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа и изопропоксигруппа.
Термин "циклоалкилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает группу формулы циклоалкил-O-, в которой термин "циклоалкил" имеет указанное выше значение, такую как циклобутилоксигруппа, циклопентилоксигруппа или циклогексилоксигруппа.
Термин "фенилоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает фенил-O-группу.
Термин "оксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -О- группу.
Термин "галоген" или "гало", отдельно или в комбинации, обозначает фтор, хлор, бром или йод, и предпочтительно фтор, хлор или бром, более предпочтительно фтор и хлор.
Термины "галогеналкил", "галогенциклоалкил" и "галогеналкоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначают алкильную группу, циклоалкильную группу и алкоксигруппу, замещенную по крайней мере одним атомом галогена, предпочтительно замещенную 1-5 атомами галогена. Фторалкил представляет собой алкильную группу, замещенную по крайней мере одним атомом фтора, предпочтительно замещенную 1-5 атомами фтора. Предпочтительными галогеналкилами являются трифторметил, трифторэтил и трифторпропил.
Термин "карбонил", отдельно или в комбинации, обозначает -С(O)- группу. Термин "карбоксигруппа", отдельно или в комбинации, обозначает -СООН группу.
Термин "фармацевтически приемлемые соли" обозначает соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются ни биологически, ни иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и им подобными, предпочтительно хлористоводородная кислота, и органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N-ацетилцистеин и им подобные. Кроме того, эти соли могут быть получены добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные с неорганическим основанием, включают, но не ограничиваются ими, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния и им подобные. Соли, полученные с органическими основаниями, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полимерные смолы и им подобные. Соединение формулы (I) также могут присутствовать в форме цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются гидрохлориды, формиаты, сульфаты, фосфаты и мезилаты, в частности гидрохлориды и формиаты.
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров, и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин "асимметричный атом углерода" обозначает атом углерода с четырьмя различными заместителями. В соответствии с правилом Кана-Ингольда-Прелога асимметричный атом углерода может находиться в "R-" или “S-" конфигурации.
Предпочтительным является соединение формулы (I), где
А представляет собой кислород, карбонил, -СН2О-, -CONR11 - или отсутствует;
R1 представляет собой водород, алкил, фенил, галогенфенил, карбоксигруппу, морфолинил, алкилморфолинил, диоксотиоморфолинил, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанил, пиперидинил, алкилпиперидинил, гидроксипиперидинил, пиперазинил, алкилпиперазинил, азетидинил, галогеназетидинил, гидроксиазетидинил, алкоксиазетидинил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, гидроксипиридазинил или галогенпирролидинил;
R2 представляет собой водород;
R3 и R4 независимо выбраны из водорода, алкила или фенила;
или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или алкилпиперидинил;
или R2 и R3 вместе с атомом азота и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинил;
R5 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил, замещенный фенил, бензил или нафтил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкоксигруппы, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, галогенфенила, галогенфенилоксигруппы, алкилсульфонилфенила, аминосульфонилфенила, пиридинила, алкилпиридинила, галогенпиридинила, алкоксипиридинила, галогеналкилпиридинила, алкилсульфонилпиридинила, алкилтиазолила, пиперидинила, 1H-пиразолила, алкил-1Н-пиразолила, алкил-2Н-пиразолила, пиримидинила, алкилтиофенила, пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, алкилизоксазолила, циклоалкилпиперазинила, пиразинила, галогенпиразинила, галогеназетидинила, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанила, галогенпирролидинила, алкилпиперазинила, циклоалкилпиперазинила, карбонилпиперазинила и оксетанилоксигруппы;
R11 представляет собой водород или алкил;
или его фармацевтически приемлемая соль.
Соединение формулы (I), где А1 представляет собой кислород, карбонил или -СН2О-, является предпочтительным.
Соединение формулы (I), где А1 представляет собой кислород, является особенно предпочтительным.
Другим предпочтительным является соединение формулы (I), где R1 представляет собой алкил, галогенфенил, морфолинил или галогеназетидинил.
Особенно предпочтительным является соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, этил, хлорфенил или дифторазетидинил.
В определении R1 группы морфолинил, алкилморфолинил, диоксотиоморфолинил, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанил, пиперидинил, алкилпиперидинил, гидроксипиперидинил, пиперазинил, алкилпиперазинил, азетидинил, галогеназетидинил, гидроксиазетидинил, алкоксиазетидинил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, гидроксипиридазинил и галогенпирролидинил предпочтительно связаны с А1 через их атом азота.
Кроме того, предпочтительным является соединение формулы (I), где R2 представляет собой водород.
Кроме того, предпочтительным является соединение формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил или метилпиперидинил.
Соединение формулы (I), где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил, является особенно предпочтительным.
Кроме того, предпочтительным является соединение формулы (I), где R5 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, алкилпиридинила, галогеналкилпиридинила, алкил-1H-пиразолила и пиридазинила.
Также предпочтительным является соединение формулы (I), где R5 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила, хлора, трифторметила, трифторэтоксигруппы, метилпиридинила, трифторметилпиридинила, метил-1Н-пиразолила и пиридазинила.
Соединение формулы (I), где R11 представляет собой метил, этил или трет-бутил, является особенно предпочтительным.
Следующие соединения формулы (I) являются особенно предпочтительными:
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(толуол-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(толуол-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цифноциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-С4-гидроксипиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((2S,6R)-2,6-днметилморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-метилпиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1,1-диоксо-1-тноморфолпн-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-этоксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(азетпдин-1-карбонил)-4-бензолсульфонилциклопентанкарбоновой кислоты;
1-[(1-цианоциклопропил)амид] 2-диэтиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-днкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-[(1-цианоциклопропил)амид] 2-диметиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-трет-бутиламид 2-[(1-цианоциклопропил)амид] (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(1-цианоциклопропил)амид] 2-метиламид (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(цианофенилметил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(цианодиметилметил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклобутил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолпн-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(нафтален-1-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилметансульфонилциклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-циклопропилметансульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиридин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-[(1-цианоциклопропил)амид] 2-[(4-фторфенил)амид] (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;
цианометиламид 3-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(S)-1-[(1R,2R,4S)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбонил]пирролидин-2-карбонитрил;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4S)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4S)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(4-метилтиазол-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метилтиазол-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4'-фтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4'-фтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(3',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4'-сульфамоил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4'-сульфамоил-3-трифторметилбнфенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-трииторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,3R-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-4)фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-циаиоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиримидин-5-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиримидин-5-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-фторпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-фторпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(5-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(5-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-диметилзоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-морфолин-4-ил)бензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3R)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3R)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гцдроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиразин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиразин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфо11пл)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-этокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-этокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(6-хлорпиразин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид(1R,2R,4R)-4-(4-циклопропил-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5'-хлор-[2,2']бипиразинил-6-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(оксетан-3-илокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид 4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетпдин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(2-метилп11ридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-изопропокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-изопропокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-изопропокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты и
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-изопропокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
или их соли.
Следующие соединения формулы (I) также являются особенно предпочтительными:
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты и
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
или их соли.
Следующие соединения формулы (I) далее являются особенно предпочтительными:
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(2-метилп11ридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R}-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты и
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
или их соль.
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2R,4R)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты или его соль является особенно предпочтительным соединением формулы (I).
Также предпочтительными являются соединения формулы (I), выбранные из следующих соединений:
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиразол-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиразол-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1R,2R,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(4-метилбензилокси)циклопентанкарбоксамид;
(1S,2S,4S)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(4-метилбензилокси)циклопентанкарбоксамид;
(1R,2R,4R)-2-(4-хлор-2-(трифторметил)бензилокси)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)циклопентанкарбоксамид;
(1S,2S,4S)-2-(4-хлор-2-(трифторметил}бензилокси)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)циклопентанкарбоксамид;
(1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропялкарбамоил)циклопентилметиловый эфир муравьиной кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-бромбензилокси)-4-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-бромбензилокси}-4-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-изопропоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-фторметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетндин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(6-хлорпиридин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-феноксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-морфолпн-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
метиловый эфир (4-{4-[(1R,3R,4R)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (4-{4-[(1S,3S,4S)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил} пиразол-1-ил)уксусной кислоты;
(1R,2R,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2,4-дихлор-5-фторбензилокси)циклопентанкарбоксамид;
(1S,2S,4S)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2,4-дихлор-5-фторбензилокси)циклопентанкарбоксамид;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклобутоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклобутоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-[(тетрагидро-1,1-дпоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-{4-[(1R,3R,4R)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусная кислота;
(4-{4-[(1S,3S,4S)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусная кислота;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(1-карбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(1-карбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-метилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[3-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(толуол-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклобутокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклобутокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклобутокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклобутокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R.)-2-циклопентилокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклопентилокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-{4-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(1-диметилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(1-диметилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-(2-трифторметилбеизолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклобутокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклобутокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклопентилокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(1-этилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(1-этилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклопентилокси-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклопентилокси-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-фенокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-фенокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-циано-4-({(1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбонил}амино)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-циано-4-({(1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбонил}амино)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-{[(1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-{[(1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-{[(1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-{[(1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1R,2R,4R)-2-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-илокси)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)циклопентанкарбоксамид;
(1S,2S,4S)-2-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-илокси)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)циклопентанкарбоксамид;
(1R,2R,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2-п-толилпропан-2-илокси)циклопентанкарбоксамид;
(1S,2S,4S)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2-п-толилпропан-2-илокси)циклопентанкарбоксамид;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(4-метоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1R,2R,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(4-(трифторметил)бензилокси)циклопентанкарбоксамид;
(1S,2S,4S)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(4-(трифторметил)бензилокси)циклопентанкарбоксамид;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2-метансульфонилбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2-метансульфонилбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-3-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-3-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(3,4-дихлорбензилокси)циклопептанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(3,4-дихлорбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2,6-дифторбензилоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-{4-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты и
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-{4-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты.
Соединения формулы (I) могут быть получены способами, приведенными ниже, способами, приведенными в примерах, или аналогичными способами. Подходящие условия реакции для отдельных стадий реакции известны специалисту в данной области техники. Исходные материалы являются коммерчески доступными или могут быть получены способами, аналогичными способам, приведенным ниже или в примерах, или способами, известными из предшествующего уровня техники. Если не указано иное, А1 и R1-R5 имеют значение, как определено выше.
В данном тексте используются следующие сокращения:
ВОР=гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония
ВОР-Cl= бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфонийхлорид
ДЦК=N,N′-дициклогексилкарбодиимид
ДХМ=дихлорметан
DIC=N,N′-диизопропилкарбодиимид
DIPEA=диизопропилэтиламин
ДМАП=N,N-диметилпиридин
ДМФА=N,N-диметилформамид
DMS=диметилсульфид
EDCI=гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида
EDTA=этилендиаминотетрауксусная кислота
EtOAc=этилацетат
HATU=гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
НОВТ=1-гидроксибензотриазол
LiHMDS=бис(триметилсилил)амид лития
mCPBA=мета-хлорпербензойная кислота
МеОН=метанол
MsCl=метансульфонилхлорид
NosCl=3-нитробензолсульфонилхлорид
pTsOH=п-толуолсульфоновая кислота
РуВор=гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония
КТ=комнатная температура
TBAF=фторид тетрабутиламмония
TBTU=тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония
ТЭА=триэтиламин
ТГФ=тетрагидрофуран
TsCl=пара-толуолсульфонилхлорид
Figure 00000002
Более подробно, соединения формулы (I) с А1=0 могут быть получены, как показано на схеме 1. Гидроксильная группа циклопент-3-енола А может быть защищена подходящей защитной группой, используя стандартные способы для получения соединения В. Например, такая защита может обеспечиваться O-силилированием, используя реагенты, такие как трет-бутилдиметилсилилхлорид или трет-бутилдифенилхлорид, в присутствии основания, такого как имидазол. Эпоксидирование соединения В может осуществляться предпочтительно с помощью mCPBA в неполярном растворителе, таком как циклогексан, и полученные диастереомерные эпоксиды С могут быть разделены хроматографическими способами. Соединения типа D получают из соединения С раскрытием эпоксидного кольца с помощью цианида-нуклеофила, используя подходящий реагент, такой как цианид диэтилалюминия. Реакция соединения D с первичным алкилгалогенидом (предпочтительно первичным алкилйодидом) в присутствии оксида серебра приводит к образования соединения Е типа, с которого затем могут быть сняты защитные группы, используя стандартные способы. Если O-силилирование используется в качестве стратегии защиты заранее, фторидные реагенты, такие как HF-пиридин или TBAF/HOAc, могут использоваться для стадии снятия защитных групп. Для превращения полученных спиртов F в тиоэфирные соединения G, гидроксильную группу соединений F сначала превращают в уходящую группу, и это промежуточное соединение затем подвергают реакции с подходящим тиолом. Превращение гидроксильной группы в уходящую группу, например, может осуществляться реакцией с подходящим сульфонилхлоридом или ангидридом сульфоновой кислоты, таким как MsCl, NosCl, TsCl или ангидрид трифлиновой кислоты, в присутствии основания, тогда как последующую реакцию с подходящим тиолом можно осуществлять в присутствии основания, такого как NaH, LiHMDS, ТЭА или DIPEA. Окисление полученного тиоэфира может осуществляться подходящим окисляющим агентом, таким как Н2О2, оксон или mCPBA, с получением соединений Н. Реакция Пиннера может использоваться для превращения нитрильных соединений Н в соответствующие эфирные производные I. Отщепление сложного эфира, используя основания, такие как LiOH, NaOH или КОН, с последующей амидной конденсацией с подходящим α-аминонитрильным производным, приводит к получению целевого соединения (I). Стадия конденсации амида может осуществляться стандартными способами, используя конденсирующие реагенты, такие как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT или ДЦК/НОВТ, или используя алкилхлорформиаты, такие как этилхлорформиат или изо-бутилхлорформиат, с получением смешанного ангидрида до реакции с производным амина.
Figure 00000003
Альтернативный подход для получения соединений формулы (I), где А1=O, приведен на схеме 2. Соединение В может быть дигидроксилировано с получением соединения J, которое превращаю в соединения типа К реакцией с подходящим карбонильным соединением или его диалкилацеталем в присутствии каталитического количества кислоты, такой как pTsOH. Стадию дигидроксилирования можно предпочтительно осуществлять с помощью окислителя, такого как триметиламиноксид, в присутствии каталитического количества тетроксида осмия. Восстановительное раскрытие кеталя, используя реагенты, такие как Et3SiH/TiCl4 или ВН3-DMS/BF3-OEt2, приводит к получению соединений типа L. Превращение гидроксильной группы соединений L в уходящую группу, используя производное сульфоновой кислоты, такое как ангидрид трифлиновой кислоты, с последующей реакцией с цианидным реагентом, таким как цианид тетрабутиламмония, приводит к получению соединений типа Е1, которые могут быть превращены в соединения формулы (I) в соответствии со схемой 1.
Figure 00000004
Соединения формулы (I), где А1=O и R1 представляет собой фенил или замещенный фенил, могут быть получены, как показано на схеме 2а. Арилоксисоединения L1 могут быть получены реакцией дигидроксисоединения J с диацетатом триарилвисмута или бис(трифторацетатом) триарилвисмута в присутствии медного катализатора. Превращение соединений L1 в соединения типа Е2 и дальнейшее превращение в соединения формулы (I) может осуществляться в соответствии со схемами 2 и 1.
Figure 00000005
Для получения соединений формулы (I) с А1=O и R1=Н возможен синтез, приведенный на схеме 3. Превращение гидроксильной группы циклопент-3-енола А в уходящую группу, используя сульфонилхлорид или ангидрид сульфоновой кислоты, такой как MsCl, NosCl, TsCl или ангидрид трифлиновой кислоты, в присутствии основания, такого как пиридин, и последующая реакция этого промежуточного соединения с подходящим тиолом в присутствии основания, такого как NaH, приводит к получению соединений типа М. Окисление соединений типа М подходящим окисляющим агентом, таким как мСРВА, приводит к получению эпоксисульфонов N. Диастереомерные эпоксисульфоны N могут быть разделены на этой стадии, используя стандартные хроматографические способы. Реакция N с цианид-нуклеофилом приводит к получению соединений HI, которые могут быть превращены в соединения формулы (I) в соответствии со схемой 1 через производные I1.
Figure 00000006
В соответствии со схемой 3а, гидроксильные сложные эфиры I1 также могут использоваться для получения соединений формулы (I) с А1=O, и в которых R1 не представляет собой водород. Заместители R1 могут вводиться реакцией соединения I1 с первичным алкилгалогенидом в присутствии оксида серебра или реакцией соединения I1 с производным трихлорацетимидата в присутствии каталитического количества кислоты, такой как трифторметансульфоновая кислота.
Figure 00000007
Соединения формулы (I) с А1=O и R5=замещенный фенил могут быть далее модифицированы, как показано на схеме 4, если фенильный заместитель Х представляет собой атом галогена. R5” представляет собой алкоксигруппу, галогеналкоксигруппу, галогенфенил, галогенфенилоксигруппу, алкилсульфонилфенил, аминосульфонилфенил, пиридинил, алкилпиридинил, галогенпиридинил, алкоксипиридинил, галогеналкилпиридинил, триазолил, алкилсульфонилпиридинил, алкилтиазолил, пиперидинил, 1H-пиразолил, алкил-1H-пиразолил, алкил-2Н-пиразолил, пиримидинил, алкилтиофенил, пиридазинил, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинил, алкилизоксазолил, циклоалкилпиперазинил, пиразинил, галогенпиразинил, галогеназетидинил, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанил, галогенпирролидинил, алкилпиперазинил, циклоалкилпиперазинил, карбонилпиперазинил или оксетанилоксигруппу. R5' представляет собой галоген, алкил, галогеналкил, алкоксигруппу. Введение остатков R5'', например, может осуществляться с помощью катализируемых палладием реакций конденсации.
Реагенты для этих реакций конденсации включают производные бороновой кислоты в присутствии основания, такого как КОАс или Na2CO3, и органические соединения олова в комбинации с катализаторами, такими как комплекс хлорида [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) 1:1 с дихлорметаном или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). Введение остатков R5”, например, также может осуществляться реакциями нуклеофильного замещения с помощью кислород- или азотсодержащих нуклеофилов, таких как фенолы, спирты, амины или гетероциклические амины, необязательно в присутствии основания.
Figure 00000008
Для введения триазолов в качестве остатков R5”, может использоваться двухстадийная методика, приведенная на схеме 4а. Азидный анион используют на стадии нуклеофильного замещения, и полученное азидосоединение может быть превращено в триазолопроизводное реакцией с щелочным производным в присутствии медного катализатора.
Figure 00000009
Figure 00000010
R = метил, этил или трет-Bu. R'=метил, CF2, n-метилфенил или n-нитрофенил.
Соединения формулы (I) с А1=-СН2О- могут быть получены, как показано на схеме 5, исходя из моноэтилового эфира (1R,2R)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты О. Соединение О может быть обработано подходящим восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, с получением спирта Р, который можно превратить в силильный эфир R двухстадийной методикой. Этот двухстадийный способ включает одновременное получение силильного простого эфира и силильного сложного эфира, используя трет-бутилдиметилсилилхлорид в присутствии имидазола с получением соединения Q с последующим гидролизом силильного сложного эфира, используя основание, такое как К2СО3. Превращение кислоты R в спирт S может осуществляться с помощью восстанавливающих агентов, таких как ВН3-ТГФ, предпочтительно при низкой температуре. Реакция соединения S с первичным алкилгалогенидом (предпочтительно первичным алкилйодидом) в присутствии оксида серебра приводит к получению соединений типа Т. Альтернативно, соединения S can могут подвергаться реакции с производным фенола (или соответствующим гетероароматическим соединением) в условиях Мицунобу с получением соединений типа Т. Отщепление силильного простого эфира с получением спиртов U может осуществляться с помощью фторидного реагента, такого как HF-пиридин. Для превращения полученных спиртов U в тиоэфирные соединения W, гидроксильную группу соединений U сначала превращают в метансульфонат реакцией с метансульфонилхлоридом в присутствии ТЭА, и это промежуточное соединение V затем подвергают реакции с подходящим тиолом в присутствии основания, такого как NaH, LiHMDS, ТЭА или DIPEA. Окисление полученного тиоэфира может осуществляться подходящим окислительным агентом, таким как Н2О2, оксон или mCPBA, с получением соединений X. Омыление сложноэфирной группы соединений Х с помощью оснований, таких как LiOH, NaOH или КОН, с последующей амидной конденсацией кислот Y с подходящим α-аминонитрильным производным, приводит к получению целевого соединения формулы (I). Стадия амидной конденсации может осуществляться стандартными способами, используя конденсирующие реагенты, такие как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT или ДЦК/НОВТ, или используя алкилхлорформиаты, такие как этилхлорформиат или изо-бутилхлорформиат с получением смешанного ангидрида до реакции с производным амина. Эпимерные соединения (I) с А1=-СН2О- могут разделяться стандартными хроматографическими методами, такими как ВЭЖХ. Если R5=замещенный фенил, дальнейшая модификация возможна аналогично способу, описанному на схеме 4.
Figure 00000011
R=R′ как описано выше.
Возможное получение соединений формулы (I) с R1=Н и где А1 отсутствует, приведено на схеме 6. 3-Оксоциклопентанкарбоновая кислота Z может быть превращена в соответствующие сложные эфиры карбоновых кислот Аа стандартными способами. Например, для получения трет-бутилового эфира Аа подходящими условиями является реакция с трет-бутанолом в присутствии подходящего конденсирующего реагента, такого как ДЦК/ДМАП. Реакция соединения Аа с восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, предпочтительно при низкой температуре приводит к образованию гидроксильных соединений Bb. Превращение соединений Bb в соединения типа Ее может осуществляться аналогично описанному превращению соединений F в Н (схема 1). Отщепление сложного эфира с получением соединений типа Ff может осуществляться с помощью реагентов, таких как LiOH, NaOH или КОН, или для трет-бутилового эфира в кислотных условиях с помощью реагентов, таких как трифторуксусная кислота. Кислоты Ff типа могут быть превращены в соответствующие соединения формулы (I) на конечной стадии амидной конденсации с подходящим α-аминонитрилом аналогично способу, описанному на схеме 1 или 5.
Figure 00000012
R=R′ как определено выше.
Общий способ получения соединений формулы (I) с А1=карбонил показан на схеме 7. Моноэтиловый эфир (1R,2R)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты Hh может быть получен исходя из рацемического диэтилового эфира Gg (синтезированного в соответствии с методикой, описанной в статье Synthesis, 2003, 1, с. 136) ферментативным энантиоселективным гидролизом моноэфира. Подходящими ферментами для энантиоселективного моногидролиза диэфира Gg являются гидролазы, такие как липазы, эстеразы, холестеразы, протеазы, ацилазы и им подобные. Подходящими ферментами для осуществления является липаза от Candida antarctica, форма В, коммерческим препаратом из которой является CALB L (жидкий ферментативный состав от Novozymes, Bagsvaerd, Denmark). Энантиоселективный гидролиз осуществляют контактированием подходящего фермента с диэфирным субстратом Gg, эмульгированном в водном буфере при интенсивном перемешивании в течение периода времени, в течение которого энантиомерный избыток полученной кислоты Hh остается выше 95% (<50% конверсия). Подходящими буферами являются обычные буферы, обычно используемые в биохимии, в диапазоне значений рН 5-9, предпочтительно 6-8. В ходе реакции, значение рН реакционной смеси сохраняют постоянным при выбранном значении путем добавления основания, предпочтительно раствора NaOH или КОН. Добавки, такие как соли, растворители (водорастворимые или неводорастворимые), многоатомные спирты или PEG могут повышать активность и/или энантиоселективность. Для С.antarctica липазы В, использование ацетата магния (например, 50 мМ) и сравнительно низких значений рН при 6,2 благоприятно сказывается на энантиоселективности. Ферменты могут использоваться при более низкой температуре (0-25°С) для повышения энантиоселективности. В качестве альтернативы, ферменты могут использоваться в иммобилизованной форме. Реакция кислоты Hh подходящих вторичных или первичных аминов используя стандартные условия конденсации с помощью конденсирующих реагентов, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT или ДЦК/НОВТ, приводит к образованию соединений типа Ii. Превращение производных кетона И в спирты Jj может осуществляться ферментативным восстановлением с помощью ферментов, таких как кеторедуктаза KRED-NADP-131 от Codexis (Jiilich Chiral solution GMBH, A Codexis company, Prof. Rehm Str. 1, 52428 Julich, Germany). Превращение соединений Jj в соответствующие соединения формулы (I) может осуществляться аналогично способам, описанным на схеме 1 или 5.
Figure 00000013
Альтернативный подход для получения соединений формулы (I) с А1=карбонил или для получения соединений формулы (I) с A1=-CONR11- приведен на схеме 8. Моноэтиловый эфир (1R,2R)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты Hh может подвергаться реакции с подходящими производными α-аминонитрила используя стандартные условия амидной конденсации для получения соединений типа Оо. Реакция кетонов Оо с восстанавливающими агентами, такими как боргидрид натрия, предпочтительно при низкой температуре приводит к получению спиртов Pp.Превращение в производные Ss требует превращения гидроксильной группы Рр в уходящую группу, реакцией с подходящим тиолом и последующее окисление тиоэфиров Rr в соответствующие сульфоны Ss. Эта реакционная последовательность может осуществляться аналогично методике, описанной на схеме 1 или 5. Производные Ss могут подвергаться реакции с реагентами, такими как LiOH, NaOH или КОН, с получением соединений формулы (I) с R=карбоксигруппа и А отсутствует. Эти кислоты могут далее модифицироваться реакцией с подходящим вторичным или первичным амином, используя стандартные условия конденсации с помощью конденсирующих реагентов, таких как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT или ДЦК/НОВТ, с получением соединений формулы (I) с А1=карбонил или А1=-CONR11-. Если R5=замещенный фенил, дальнейшая модификация возможна аналогично способу, описанному на схеме 4.
Figure 00000014
Альтернативный подход для получения соединений формулы (I) с А1=-СН2-приведен на схеме 9. После превращения первичного спирта S в галоген или псевдогалоген (отмечен Y на схеме выше), например, мезилат, используя стандартные условия, этот псевдогалоген может быть замещен нуклеофилом, таким как амин спирта. Необязательно, начальную смесь диастереомеров можно разделить, используя стандартную ускоренную хроматографию или ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой. Соединения Uu затем превращают в соединения формулы (I) последовательностью, приведенной на схеме 5.
Если R5=замещенный фенил, дальнейшая модификация возможна аналогично способу, описанному на схеме 4.
Figure 00000015
R=R' как определено выше.
Альтернативный подход для получения соединений формулы (I) с А1=O или -СН2- приведен на схеме 10. Этот подход позволяет осуществить на последней стадии получение производных соединений R1-А1, подходящих для анализа соотношения структура-активность в этой части. Первичный спирт S защищают подходящей защитной группой, представленной, без ограничения, тритилом, используя стандартные условия (книга Protectective groups in organic synthesis, 3-e издание; Т. W. Greene & P. G. M. Wuts; Wiley Interscience Editions). Заместители в положениях 1 и 4 затем далее модифицируют в соответствии с описанием, приведенным на схеме 5, для получения соединения AAg. Диастереомерная смесь может быть разделена в ходе синтеза ускоренной хроматографией или ВЭЖХ с хиральной стационарной фазой. Отщепление защитной группы приводит к получению первичного спирта. Этот спирт может быть превращен в галоген способами, известными специалисту в данной области техники, например, реакцией со смесью перфтор-1-бутансульфонилфторида и трисгидрофторида триэтиламина, получая фторсодержащее производное. Альтернативно, восстановительная этерификация с помощью (без ограничения) использования безводного хлорида железа(III) и триэтилсилана с помощью подходящего кетона может использоваться для получения соединений с А1:-СН2О- и R1=алифатический остаток. Кроме того, когда А1:-СН2О- и R1=ароматический или гетероароматический остаток, может быть выбрана реакция Мицунобу.
Если R5=замещенный фенил, дальнейшая модификация возможна аналогично способу, описанному на схеме 4.
Figure 00000016
R=R′ как определено выше.
Альтернативный подход для осуществления диастерео- и энантиоселективного синтеза соединения Aad приведена на схеме 11. Кетон О может быть восстановлен диастереоселективно с помощью фермента. 20 Подходящими ферментами для диастереоселективного восстановления кетона О являются редуктазы. Подходящим ферментом является коммерческий препарат KRED (от Codexis). Диастереоселективное восстановление осуществляют контактированием подходящего фермента с кетонным субстратом О, эмульгированном в водном буфере при интенсивном перемешивании в течение времени, пока диастереомерное процентное соотношение полученного спирта Aah сохраняется выше 90%. Подходящими буферами являются обычные буферы, обычно используемые в биохимии в диапазоне значений рН 5-9, предпочтительно 6-8. В качестве альтернативы, ферменты могут использоваться в иммобилизованной форме.
После введения силильной защитной группы в спирт и кислоту, после хемоселективного отщепления карбоксилатной защитной группы в основных условиях, свободную кислоту восстанавливают до первичного спирта Aaj. Этот первичный спирт затем защищают подходящей защитной группой, представленной, без ограничения, п-метоксибензилом, в стандартных условиях (см. книгу Protectective groups in organic synthesis, 3-e издание; Т.W. Greene & P.G.M. Wuts; Wiley Interscience Editions). Соединение Aak может далее трансформироваться в соединение Aad методикой, описанной на схеме 5.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), включающему одну из следующих стадий:
(а) реакция соединения формулы (II):
Figure 00000017
в присутствии соединения формулы (III):
Figure 00000018
;
(b) реакция соединения формулы (IV):
Figure 00000019
в присутствии основания; или (с) реакция соединения формулы (V):
Figure 00000020
в присутствии R11NH2 или R1R11NH и конденсирующего агента или активирующего агента;
где R11, R1-R5 и А1 являются такими, как определено выше, и где R6 представляет собой алкил.
Стадия (а) может осуществляться активацией соединения формулы (II) до реакции в присутствии соединения формулы (III) агентами, такими как ВОР-Cl, TBTU, ВОР, РуВор, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT или ДЦК/НОВТ, или используя алкилхлорформиаты, такие как этилхлорформиат или изо-бутилхлорформиат в качестве активирующих агентов. Реакцию предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как ацетонитрил или ДМФА, в присутствии основания, такого как ТЭА или DIPEA, при температуре от -20°С до 50°С. Предпочтительно реакцию осуществляют с помощью EDCI/HOBT или HATU в качестве активирующего агента в присутствии DIPEA в ДМФА в качестве растворителя при КТ.
На стадии (b) R6 предпочтительно представляет собой метил или этил, более предпочтительно этил. Основанием является, например, LiOH, NaOH или КОН. Реакция может осуществляться в воде в качестве растворителя или в смесях растворителей, содержащих воду, и растворителях, таких как метанол, ТГФ или диоксан. Температуру предпочтительно поддерживают от 0°С до 100°С. Предпочтительно, LiOH используют в смеси растворителя метанола, ТГФ и воды при КТ.
На стадии (с) конденсирующим реагентом может быть ВОР-Cl, TBTU, ВОР, PyBop, HATU, EDCI/HOBT, DIC/HOBT или ДЦК/НОВТ. Алкилхлорформиаты, такие как этилхлорформиат или изо-бутилхлорформиат, являются предпочтительными активирующими агентами. Реакцию предпочтительно осуществляют в инертном растворителе, таком как ацетонитрил или ДМФА, в присутствии основания, такого как ТЭА или DIPEA. Температуру предпочтительно поддерживают от -20°С до 50°С. Предпочтительно реакцию осуществляют с помощью EDCI/HOBT или HATU в качестве активирующего агента в присутствии DIPEA в ДМФА в качестве растворителя при КТ.
Соединение формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества также является объектом по изобретению.
Другим объектом по изобретению является фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферийного артериального заболевания или диабетической нефропатии.
Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом по изобретению, также является объектом по изобретению.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферийного артериального заболевания или диабетической нефропатии, который включает введение соединения формулы (I) в эффективном количестве.
Настоящее изобретение далее иллюстрируется следующими примерами, которые не имеют ограничивающего характера.
Примеры
Пример 1
Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000021
Стадия 1: Моноэтиловый эфир (1R,2R)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты
60,44 г диэтилового эфира рац-транс-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (полученного в соответствии со статьей Е. Lee-Ruff и др., J. Org. Chem., 59, с. 2114, 1994 или статьей J. Mittendorfn др. Synthesis, с. 136, 2003) эмульгировали при интенсивном перемешивании в 1,16 л 5 мМ раствора 2-морфолиноэтансульфоновой кислоты, 50 мМ буфере ацетата магния со значением рН 6,2. Добавляли 1,94 мл CALB L (жидкий ферментативный состав от Novozymes, Denmark), и значение рН поддерживали постоянным при 6,2 при интенсивном перемешивании путем автоматического добавления (pH-stat) 1,0 М раствора NaOH. После достижения конверсии 45% (время реакции около 42 ч; энантиомерный избыток полученной кислоты >95% в соответствии с GC в контроле способа) добавляли 1,0 л дихлорметана. Водную фазу промывали 3×1,5 л дихлорметана, значение рН доводили до 3,0 с помощью 85% фосфорной кислоты и экстрагировали 4×1,0 л этилацетата. Объединенные этилацетатные фазы сушили сульфатом натрия, упаривали и сушили в высоком вакууме в течение ночи с получением 24,40 г указанного в заголовке соединения в виде белых кристаллов: MS: 199,1 (N-Н); >99% GC; [α]589 (20°С)=-101,2° (с 1,0; EtOH); хиральная GC: 95% ее [BGB-176, 30 м ×0,25 мм; Н2; от 100°С до 200°С со скоростью 2°С/мин].
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты
К смеси моноэтилового эфира (1R,2R)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (10,0 ммолей) в тетрагидрофуране (25 мл) последовательно добавляли морфолин (11 ммолей), триэтиламин (70 ммолей), 1-гидроксибензотриазолгидрат (20 ммолей) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDC, 20 ммолей), и перемешивание продолжали при 22°С в течение 4 ч. Смесь разделяли между этилацетатом и 1N водным раствором HCl, органический слой промывали насыщенным водным раствором Na2CO3, сушили и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла. MS: 270,3 (М+Н)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-гидрокси-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Смесь 7,77 г этилового эфира (1R,2R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты в 148 мл водного буфера (10 мМ 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты; 0,5 М D-глюкозы [2,7 эквив.]; 2 мМ хлорида магния) доводили до рН 6,5. При перемешивании восстановление инициировали добавлением кофактора NADP (779 мг [0,03 эквив.]), кофактора регенерации фермента - глюкозадегидрогеназы (77 мг GDH 102 [Codexis]) и редуктазы (387 мг KRED-NADP-131 [Codexis]). В течение времени реакции 21 ч значение рН поддерживали при рН 6,5 добавлением 31,9 мл 1М раствора NaOH. В это время реакционная смесь соответствовала заранее осуществленному тесту, в котором 1,5 г этилового эфира (1R,2R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты восстанавливали в точно описанных условиях. При перемешивании значение рН смеси доводили до 2,8, насыщали 43,6 г хлорида натрия и перемешивали в течение по крайней мере 10 мин, затем добавляли 17 г вспомогательного фильтрующего материала - Dicalite - и 300 мл этилацетата. Затем вспомогательный фильтрующий материал удаляли, и значение рН фильтрата доводили до 7,0 до экстракции. Водную фазу экстрагировали дважды 300 мл этилацетата. Обработка объединенных органических фаз сульфатом натрия, упаривание и сушка в течение ночи в высоком вакууме приводила к получению 8,73 г этилового эфира (1R,2R,4R)-4-гидрокси-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла. MS: 272,1 (М+Н)+; хиральная GC: ее 95,2% [BGB-176, 30 м; Н2; 2°С/мин, от 150°С до 220°С].
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-метансульфонилокси-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
К раствору этилового эфира (1R,2R,4R)-4-гидрокси-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (1,0 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли при 5°С триэтиламин (2,2 ммоля) и метансульфонилхлорид (2,2 ммоля), и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Смесь разделяли между 1N водным раствором НCl и этилацетатом, органический слой сушили, упаривали и хроматографировали на силикагеле с помощью этилацетата с получением этилового эфира (1R,2R,4R)-4-метансульфонилокси-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. MS: 350,4 (М+Н)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилсульфанилциклопентанкарбоновой кислоты
К раствору тиофенола (0,41 ммоля) в ТГФ (4 мл) добавляли NaH (55% в масле, 0,41 ммоля) при 22°С, и перемешивание продолжали до прекращения выделения газа. К смеси добавляли раствор этилового эфира (1R,2R,4R)-4-метансульфонилокси-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (0,28 ммоля) в ТГФ (4 мл), и перемешивание продолжали при 50°С до окончания реакции. Смесь разделяли между этилацетатом и водой, органический слой сушили, упаривали, и остаток хроматографировали на силикагеле с помощью смесей циклогексана и этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. MS: 364,5 (М+Н)+.
Стадия 6: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
К раствору этилового эфира (1R,2R,4S)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилсульфанилциклопентанкарбоновой кислоты (0,1 ммоля) в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор м-хлорпербензойной кислоты (70%, 0,4 ммоля) в дихлорметане (2 мл), и перемешивание продолжали при 22°С до окончания реакции. Смесь интенсивно встряхивали с водным раствором NaHSO3, органический слой промывали водным раствором Na2CO3 и водой, органический слой сушили, упаривали, и остаток хроматографировали на силикагеле с помощью смесей циклогексана и этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. MS: 396,1 (М+Н)+.
Стадия 7: (1R,2R,4S)-4-Бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновая кислота
К раствору этилового эфира (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (1,35 ммоля) в ТТФ (10 мл) добавляли раствор LiOH (3,0 ммоля) в воде (3 мл) и метанол (3 мл), и перемешивание продолжали при 22°С до окончания реакции. Смесь упаривали, и остаток разделяли между этилацетатом и хлористоводородной кислотой (0,1 N). Органический слой сушили и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены. MS: 368,1 (М+Н)+.
Стадия 8: Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Смесь (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (0,1 ммоля) и аминоацетонитрила гидрохлорида (0,12 ммоля) в диметилформамиде (0,5 мл) далее обрабатывали диизопропилэтиламином (0,5 ммоля), 1-гидроксибензотриазолгидратом (0,2 ммоля) и гидрохлоридом 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDC, 0,2 ммоля), и перемешивание продолжали при 22°С в течение ночи. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ на колонке RP-18 с помощью градиента смеси ацетонитрила и воды с получением цианометиламида (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. MS: 406,5 (М+Н)+.
Пример 2
(1-Цианоциклопропил)амид (1R-2R-4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000022
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя гидрохлорид 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила вместо гидрохлорида аминоацетонитрила на стадии 8. Бесцветное твердое вещество. MS: 432,4 (М+Н)+.
Пример 3
Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000023
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя 2-хлортиофенол вместо тиофенола на стадии 5. Бесцветное твердое вещество. MS: 440,1 (М+Н)+.
Пример 4
Цианометиламид (1R,2R,1R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(толуол-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000024
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя 4-метилбензолтиол вместо тиофенола на стадии 5. Бесцветное масло. MS: 420,3 (М+Н)+
Пример 5
Цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(толуол-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000025
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя 3-метилбензолтиол вместо тиофенола на стадии 5. Бесцветное масло. MS: 420,3 (М+Н)+.
Пример 6
Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000026
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя 2,4-дифтортиофенол вместо тиофенола на стадии 5. Бесцветное масло. MS: 442,4 (М+Н)+.
Пример 7
Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000027
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя 3-хлор-4-фтортиофенол вместо тиофенола на стадии 5. Бесцветное масло. MS: 458,1 (М+Н)+.
Пример 8
Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000028
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя 4-хлор-2-метилтиофенол вместо тиофенола на стадии 5. Бесцветное твердое вещество. MS: 454,0 (М+Н)+.
Пример 9
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000029
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 3, используя гидрохлорид 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила вместо гидрохлорида аминоацетонитрила на стадии 8. Бесцветное твердое вещество. MS: 466,2 (М+Н)+
Пример 10
(1R,2R,4R)-4-Бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000030
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты
Реакцию моноэтилового эфира (1R,2R)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты и гидрохлорида 1-аминоциклопропанкарбонитрила осуществляли аналогично примеру 1, стадия 8, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS: 265,1 (М+Н)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4R) и (1R,2R,4S)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
К раствору этилового эфира (1R,2R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (0,38 ммоля) в ТГФ (2,0 мл) добавляли при -15°С боргидрид натрия (0,38 ммоля), и перемешивание продолжали в течение 4 ч. Смесь разделяли между 1N водным раствором HCl и этилацетатом, органический слой сушили, упаривали, и остаток хроматографировали на силикагеле с помощью этилацетата с получением этилового эфира (1R,2R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты в виде смеси 2:1 эпимеров в виде бесцветного твердого вещества. MS: 267,0 (M+H)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R,4R) и (1R,2R,4S)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты
Смесь этилового эфира (1R,2R,4R) и (1R,2R,4S)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты со стадии 2 превращали в соответствующий мезилат в соответствии с методикой примера 1, стадия 4, с получением этилового эфира (1R,2R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты в виде смеси 2:1 эпимеров в виде бесцветного твердого вещества. MS: 345,0 (М+Н)+
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-фенилсульфанилциклопентанкарбоновой кислоты
Реакцию смеси этилового эфира (1R,2R,4R) и (1R,2R,4S)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты со стадии 3 с тиофенолом осуществляли аналогично примеру 1, стадия 5, получая сырой материал, который очищали на силикагеле с помощью смеси н- гептан/EtOAc (3:2) с получением первой фракции целевого этилового эфира (1R,2R,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-фенилсульфанилциклопентанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. MS: 359,2 (М+Н)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты
Окисление этилового эфира (1R,2R,4R)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-фенилсульфанилциклопентанкарбоновой кислоты осуществляли аналогично примеру 1, стадия 6, и получая этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. MS: 391,2 (М+Н)+
Стадия 6: (1R,2R,4R)-4-Бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота
Гидролиз сложного эфира этилового эфира (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты осуществляли аналогично примеру 1, стадия 7, с получением указанной в заголовке кислоты в виде белых кристаллов. MS: 361,1 (N-Н)-.
Пример 11
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000031
Указанное в заголовке соединение получали реакцией (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 10) с 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаном (полученным в соответствии с методикой, описанной в статье G. Wuitschik и др., Angew. Chem., Int. Ed., 47, с. 4512, 2008) методикой, описанной в примере 1, стадия 8. Бесцветная пена. MS: 444,3 (М+Н)+.
Пример 12
(1-Цианоциклопропил)амид ((1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000032
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя пиперидин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 430,3 (М+Н)+.
Пример 13
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000033
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя 4-гидроксипиперидин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 446,2 (М+Н)+.
Пример 14
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пиперазин-1 карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000034
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя пиперазин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 431,3 (М+Н)+.
Пример 15
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000035
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя азетидин-3-ол вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 418,3 (М+Н)+.
Пример 16
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000036
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 460,4 (М+Н)+.
Пример 17
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000037
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 458,3 (М+Н)+.
Пример 18
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000038
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя (1R,5S)-3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан (полученный в соответствии с метод0икой, описанной S. Jolidon и др., международная заявка на патент WO 2006082001) вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 458,3 (М+Н)+.
Пример 19
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-метилпиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000039
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя 4-метилпиперидин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 444,4 (М+Н)+.
Пример 20
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000040
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя тиоморфолин-1,1-диоксид вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 480,2 (М+Н)+.
Пример 21
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-этоксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000041
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя 3-этоксиазетидин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 446,2 (М+Н)+.
Пример 22
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000042
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя 3-метоксиазетидин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бледно-желтое твердое вещество. MS: 432,3 (М+Н)+.
Пример 23
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000043
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя пирролидин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 416,2 (М+Н)+.
Пример 24
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(азетидин-1-карбонил)-4-бензолсульфонилциклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000044
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя азетидин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 402,3 (М+Н)+.
Пример 25
1-[(1-Цианоциклопропил)амид] 2-диэтиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты
Figure 00000045
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя диэтиламин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 418,3 (М+Н)+.
Пример 26
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000046
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя 1-метилпиперазин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бледно-желтое твердое вещество. MS: 445,3 (М+Н)+.
Пример 27
1-[(1-Цианоциклопропил)амид] 2-диметиламида (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты
Figure 00000047
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя диметиламин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 390,2 (М+Н)+.
Пример 28
1-трет-Бутиламид 2-[(1-цианоциклопропил)амида] (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты
Figure 00000048
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя трет-бутиламин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Белые кристаллы. MS: 418,3 (М+Н)+.
Пример 29
1-[(1-Цианоциклопропил)амид] 2-метиламид (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты
Figure 00000049
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя метиламин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Белые кристаллы. MS: 376,3 (М+Н)+.
Пример 30
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000050
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 109, используя 2-бром-5-фторпиридин вместо 2-бром-2-трифторметилпиридина. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 512,2 (М+Н)+.
Пример 31
(Цианофенилметил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000051
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 8, используя рац-аминофенилацетонитрил вместо гидрохлорида аминоацетонитрила на стадии 8. Бледно-желтое масло. MS: 530,3 (М+Н)+.
Пример 32
Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000052
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты
Реакцию моноэтилового эфира (1R,2R)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты и гидрохлорида аминоацетонитрила осуществляли аналогично примеру 1, стадия 8, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества. MS: 237,3 (N-Н)-.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4R) и (1R,2R,4S)-2-(цианометилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
К суспензии этилового эфира (1R,2R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (2,7 ммоля) в ТГФ (12 мл) добавляли ДМФА (1 мл), раствор охлаждали до 0°С, добавляли боргидрид натрия (3,3 ммоля) и перемешивание продолжали в течение 2 ч. Смесь разделяли между 1N водным раствором HCl и этилацетатом, органический слой сушили, упаривали, и остаток хроматографировали на силикагеле с помощью смеси дихлорметан/МеОН (97:3) с получением первой фракции этилового эфира (1R,2R,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. MS: 241,4 (М+Н)+. Вторая фракция содержала целевой изомер, этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(цианометилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. MS: 241,4 (М+Н)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(цианометилкарбамоил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты
Этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(цианометилкарбамоил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (вторая фракция со стадии 2) превращали в соответствующий мезилат в соответствии с методикой примера 1, стадия 4, с получением этилового эфира (1R,2R,4S)-2-(цианометилкарбамоил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. MS: 319,3 (М+Н)+.
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)-2-(цианометилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты
Реакцию этилового эфира (1R,2R,4S)-2-(цианометилкарбамоил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты с 4-хлор-2-метилбензолтиолом осуществляли аналогично примеру 1, стадия 5, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. MS: 381,4 (M+H)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(цианометилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты
Окисление этилового эфира (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилфенилсульфанил)-2-(цианометилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты осуществляли аналогично примеру 1, стадия 6, и получая этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(цианометилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества. MS: 413,1 (М+Н)+.
Стадия 6: (1R,2R,4R)-4-(4-Хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(цианометилкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота
Гидролиз этилового эфира (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(цианометилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты осуществляли аналогично примеру 1, стадия 7, с получением указанной в заголовке кислоты в виде бесцветной пены. MS: 383,0 (N-Н)-.
Стадия 7: Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя цис-2,6-диметилморфолин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана и (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(цианометилкарбамоил)циклопентанкарбоновую кислоту вместо (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновой кислоты. Бесцветное масло. MS: 480,0 (M-H)-.
Пример 33
Цианометиламид ((1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000053
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 32, используя 1-метилпиперазин вместо цис-2,6-диметилморфолина на стадии 7. Бесцветное масло. MS: 467,1 (М+Н)+.
Пример 34
(Цианодиметилметил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000054
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя гидрохлорид 2-амино-2-метилпропионитрила вместо гидрохлорида аминоацетонитрила на стадии 8. Бесцветное твердое вещество. MS: 434,3 (М+Н)+.
Пример 35
(1-Цианоциклобутил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000055
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя 1-аминоциклобутан-1-карбонитрил вместо гидрохлорида аминоацетонитрила на стадии 8. Бесцветное масло. MS: 446,1 (М+Н)+.
Пример 36
Цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(нафтален-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000056
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя 1-нафталентиол вместо тиофенола на стадии 5. Белое твердое вещество. MS: 456,3 (М+Н)+
Пример 37
Цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000057
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя 2-(трифторметил)тиофенол вместо тиофенола на стадии 5. Бесцветная пена. MS: 474,1 (М+Н)+.
Пример 38
Цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилметансульфонилциклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000058
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, используя бензилмеркаптан вместо тиофенола на стадии 5 в модифицированной методике: К суспензии этилового эфира (1R,2R,4R)-4-метансульфонилокси-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (0,14 ммоля) в этилметилкетоне (0,8 мл) добавляли бензилмеркаптан (0,19 ммоля) и порошок К2СО3 (45 мг), и смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. Суспензию отфильтровывали, и фильтрат хроматографировали на силикагеле с помощью смеси н-гептан/этилацетат с получением этилового эфира (1R,2R,4S)-4-бензилсульфанил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты в виде бесцветного масла. MS: 378,5 (М+Н)+.
Указанное в заголовке соединение получали из этого промежуточного соединения в соответствии с примером 1 в виде бесцветного масла. MS: 420,1 (M+H)+.
Пример 39
Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000059
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 38, используя 2-метил-1-пропантиол вместо бензилмеркаптана на стадии 5. Бесцветное масло. MS: 386,4 (M+H)+.
Пример 40
Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-циклопропилметансульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000060
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 38, используя циклопропилметантиол (полученный в соответствии с методикой, описанной в статье I. Kretzschmar и др., J. Phys. Chem. В, 106, с. 663, 2002) вместо бензилмеркаптана на стадии 5. Бесцветное масло. MS: 384,1 (М+Н)+.
Пример 41
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000061
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 109, используя 2-бромпиридин вместо 2-бром-2-трифторметилпиридина. Белое твердое вещество. MS (EI): 494,1 (М+Н)+.
Пример 42
1-[(1-Цианоциклопропил)амид] 2-[(4-фторфенил)амид] (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты
Figure 00000062
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 11, используя 4-фторанилин вместо 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептана. Бесцветное твердое вещество. MS: 456,2 (М+Н)+.
Пример 43
Цианометиламид 3-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000063
Стадия 1: Метиловый эфир 3-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (2,0 г, 1,0 эквив.) растворяли в метаноле (15 мл) и охлаждали до 0°С.Добавляли NaBH4 (0,53 г), и смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Смесь гасили уксусной кислотой (0,5 мл), и метанол упаривали. Остаток переносили в этилацетат, промывали водой, сушили и упаривали. Очистка ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента дихлорметан/этилацетат приводила к получению указанного в заголовке соединения в виде смеси цис- и транс-изомеров. Бесцветная жидкость, 1,6 г, 78%.
Стадия 2: Метиловый эфир 3-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 3-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (1,6 г, 1,0 эквив., цис/транс-смесь со стадии 1) в дихлорметане (25 мл) охлаждали до -20°С и обрабатывали триэтиламином (1,4 г, 1,3 эквив.) и метансульфонилхлоридом (1,5 г, 1,2 эквив.). Смесь перемешивали при -20°С в течение 20 мин, и затем разделяли между водой и дихлорметаном. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде желтой жидкости (2,4 г, 97%) и использовали сырой на следующей стадии.
Стадия 3: Метиловый эфир 3-(2-хлорфенилсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор 2-хлортиофенола (0,19 г, 1,5 эквив.) в ТГФ (6,0 мл) обрабатывали NaH (60% дисперсия в минеральном масле, 0,05 г, 1,5 эквив.). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор метилового эфира 3-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (0,20 г, 1,0 эквив.) в ТГФ (2,0 мл). Смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение 3 ч. Смесь разделяли между 1N бикарбонатом натрия и этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили сульфатом натрия и упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0,24 г, 98%) и использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. MS (ESI): m/z=271,2 [M+H]+.
Стадия 4: Метиловый эфир 3-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор метилового эфира 3-(2-хлорфенилсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты (0,24 г, 1,0 эквив.) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали при 0°С раствором МСРВА (1,1 г, 5,0 эквив.) в дихлорметане (7 мл), который добавляли по каплям. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем обрабатывали 20% бисульфитом натрия и перемешивали при КТ в течение 15 мин. Смесь отфильтровывали, промывая хлороформом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушили сульфатом натрия и упаривали. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента гептан/этилацетат, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,25 г, 90%). MS (ESI): m/z=303,2 [M+H]+.
Стадия 5: 3-(2-Хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновая кислота
Раствор метилового эфира 3-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (0,25 г, 1,0 эквив.) в метаноле (8,0 мл) обрабатывали 1N раствором LiOH (1,6 мл, 2,0 эквив.). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч, и затем подкисляли до значения рН 4 с помощью 1N раствора НCl. Метанол упаривали, и остаток экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили сульфатом натрия и упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (0,25 г, 100%) и использовали сырым. MS (ESI): m/z=287,3 [N-Н]-.
Стадия 6: Цианометиламид 3-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор 3-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (0,25 г, 1,0 эквив.) в ДМФА (4,0 мл) обрабатывали DIPEA (0,22 мл, 1,5 эквив.) и HATU (0,39 г, 1,2 эквив.). Смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин, затем добавляли раствор гидрохлорида аминоацетонитрила (0,12 г, 1,5 эквив.) и DIPEA (0,22 мл, 1,5 эквив.) в ДМФА (1 мл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение ночи, и затем очищали препаративной ВЭЖХ. Указанное в заголовке соединение получали в виде светло-желтого смолистого вещества (0,10 г, 37%). MS (ESI): m/z=327,1 [M+H]+.
Пример 44
(S)-1-[(1R,2R,4S)-4-(4-Хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбонил]пирролидин-2-карбонитрил
Figure 00000064
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 8, используя гидрохлорид пирролидин-2-карбонитрила вместо гидрохлорида аминоацетонитрила на стадии 8. MS: 494,2 (М+Н)+.
Пример 45
(4-Циано-1-метилпиперидин-4-ил)амидформиат (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000065
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 8, используя 4-амино-1-метилпиперидин-4-карбонитрил (полученный в соответствии с методикой, описанной в статье Y. Bekkali и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 17, с. 2465, 2007) вместо гидрохлорида аминоацетонитрила на стадии 8. Бесцветное масло. MS: 537,3 (М+Н)+.
Пример 46
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000066
Стадия 1: трет-Бутил-(циклопент-3-енилокси)дифенилсилан
К раствору 3-циклопентен-1-ола (10 г, 118,9 ммоля) в ДМФА (100 мл) добавляли имидазол (16,2 г, 238 ммолей), и раствор охлаждали до 0°С. Затем медленно добавляли трет-бутилдифенилхлорсилан (36,7 мл, 142,7 ммоля), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали два раза гептаном. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и упаривали. Сырой материал очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 95:5) с получением 35,27 г (109 ммолей, 92%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости. MS (EI): 323,3 (М+Н)+.
Стадия 2: трет-Бутил[(1R,3s,5S)-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-3-илокси1дифенилсилан и трет-бутил[(1R,3s,5S)-6-оксабицикло[3.1.01 гекс-3-илокси]дифенилсилан
трет-Бутил-(циклопент-3-енилокси)дифенилсилан (11,7 г, 36,3 ммоля) растворяли в циклогексане (250 мл). Раствор охлаждали в ледяной бане, и добавляли м-хлорпербензойную кислоту (11,62 г, содержащую 70% мСРВА, 47,2 ммоля) 5 порциями. После окончания добавления ледяную баню удаляли, и смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 дней. Белую суспензию разбавляли насыщенным раствором NaHCO3, и экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором NaHCO3, сушили NO3SO4 и упаривали. Полученную светло-желтую жидкость очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 95:5) с получением 7,624 г (23 ммоля, 62%) трет-бутил[(1R,3S,5S)-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-3-илокси]дифенилсилана в виде бесцветного масла (затвердевало при хранении, MS (EI): 339,3 (М+Н)) и 2,536 г (7 ммоля, 21%) трет-бутил[(1R,3s,5S)-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-3-илокси]дифенилсилана в виде бесцветного масла (MS (EI): 339,1 (М+Н)+.
Стадия 3: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-гидроксициклопентанкарбонитрил
трет-Бутил[(1R,3s,5S)-6-оксабицикло[3.1.0]гекс-3-илокси]дифенилсилан (11,80 г, 34,9 ммоля) растворяли в толуоле (500 мл). При 0°С по каплям добавляли цианид диэтилалюминия (36,6 мл, 36,6 ммоля, 1М раствор в толуоле), и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли NaF (36,6 г, 871 ммоль) и воду (23 мл) при 0°С, и смесь перемешивали в течение 1 ч. После фильтрации и промывания осадка EtOAc, фильтрат сушили Na2SO4 и упаривали. Полученное желтое смолистое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 60:40) с получением указанного в заголовке соединения (12,534 г, 34 ммоля, 98%) в виде желтого масла. MS (EI): 366,2 (М+Н)+.
Стадия 4: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-метоксициклопентанкарбонитрил
Смесь (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-гидроксициклопентанкарбонитрила (2 г, 5,47 ммоля), метилйодида (15 мл; 246 ммолей) и оксида серебра(1) (2,54 г, 10,94 ммоля) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток метилйодида удаляли при пониженном давлении, и полученный остаток суспендировали в ДХМ и отфильтровывали через слой целита. Фильтрат упаривали, и полученное желтое смолистое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 90:10-80:20) с получением 1,62 г (4 ммоля, 78%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 380,2 (М+Н)+.
Стадия 5: (1S.2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-Гидрокси-2-метоксициклопентанкарбонитрил
Раствор (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-метоксициклопентанкарбонитрила (3,86 г, 10,17 ммоля) в ТГФ (20 мл) добавляли к раствору TBAF (20,3 мл, 20,3 ммоля, 1М раствор в ТГФ) и уксусной кислоты (1,2 мл, 20,9 ммоля) в ТГФ (50 мл) при 0°С. После окончания добавления ледяную баню удаляли, и светло-коричневый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Раствор затем разбавляли водой, и экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали смесью насыщенного водного раствора хлорида натрия и насыщенного раствора NaHCO3, сушили Na2SO4 и упаривали. Полученное желтое масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 70:30 - 45:55) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,29 г, 9 ммолей, 90%). MS (EI): 200,3 (M+OAc)-.
Стадия 6: (1S,3S,4R) и (1R,3R,4S)-3-Циано-4-метоксициклопентиловый эфир метансульфоновой кислоты
К раствору (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-гидрокси-2-метоксициклопентанкарбонитрила (1,28 г, 9,07 ммоля) в ДХМ (45 мл) добавляли N-этил-N,N-диизопропиламина (2,3 мл, 95% чистота, 12,69 ммоля) при 0°С. Затем добавляли метансульфонилхлорид (848 мл, 10,88 ммоля), и реакционную смесь перемешивали при 0-10°С в течение 3 ч. Раствор оставляли нагреваться до КТ, добавляли воду, и смесь экстрагировали ДХМ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и упаривали. Указанное в заголовке соединение получали в виде оранжевого коричневого масла (2,109 г), и использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. MS (EI): 278,3 (M+OAc)-.
Стадия 7: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-2-Метокси-4-(2-трифторметилфенилсульфанил)циклопентанкарбонитрил
NaH (67 мг, 55% в масле, 1,4 ммоля) суспендировали в ДМФА при 0°С. Затем медленно добавляли 2-(трифторметил)тиофенол (205 мл, 1,55 ммоля), и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и в течение 20 мин при КТ. Затем реакционную смесь охлаждали снова до 0°С, и по каплям добавляли раствор (1S,3S,4R) и (1R,3R,4S)-3-циано-4-метоксициклопентилового эфира метансульфоновой кислоты (170 мг, 0,78 ммоля) в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и в течение 4 ч при КТ. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и упаривали. Полученное красное масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (168 мг, 72%). MS (EI): 360,2 (M+OAc)-.
Стадия 8: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-2-Метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбонитрил (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-2-Метокси-4-(2-трифторметилфенилсульфанил)циклопентанкарбонитрил (165 мг, 0,55 ммоля) растворяли в метаноле (4 мл), и по каплям при 0°С добавляли раствор оксона (673 мг, 1,1 ммоля) в воде (4 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем экстрагировали 2 раза EtOAc, и объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и концентрировали. Указанное в заголовке соединение (178 мг, 97%) получали в виде бесцветного масла, и использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. MS (EI): 392,2 (M+OAc)-.
Стадия 9: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-С2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
(1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-2-Метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбонитрил (100 мг, 0,3 ммоля) растворяли в насыщенном растворе HCl в метаноле (5 мл) при 0°С, и реакционную смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Затем половину объема метанола удаляли при пониженном давлении, добавляли насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и концентрировали. Полученное коричневое масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (67 мг, 61%). MS (EI): 367,1 (M+H)+.
Стадия 10: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-Метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоксилат лития
К раствору метилового эфира (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (67 мг, 0,18 ммоля) в ТГФ (2 мл) добавляли 1N раствор LiOH (360 мл, 0,36 ммоля), и реакционную смесь нагревали при 40°С в течение 6 ч. Затем избыток LiOH нейтрализовали добавлением HCl, и все летучие примеси удаляли при пониженном давлении. Оставшуюся воду удаляли из полученного остатка азеотропной перегонкой с толуолом с получением светло-коричневого твердого вещества (80 мг), содержащего указанное в заголовке соединение. MS (EI): 351,2 (M-Н)-.
Стадия 11: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-Метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоксилат лития, полученный на стадии 10 (0,17 ммоля), растворяли в ацетонитриле (3 мл), и добавляли гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N′-этилкарбодиимида (67 мг, 0,35 ммоля), N-этил-N,N-диизопропиламин (89 мл, 0,52 ммоля) и 1-гидроксибензотриазол (35 мг, 0,26 ммоля). Затем добавляли гидрохлорид 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила (25 мг, 0,21 ммоля), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все летучие примеси удаляли при пониженном давлении, и указанное в заголовке соединение выделяли из полученного коричневого масла хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc 9:1) в виде белого твердого вещества (45 мг, 62%). MS (EI): 417,0 (M+H)+.
Пример 47
Цианометиламид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000067
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя гидрохлорид аминоацетонитрила вместо гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила на стадии 11. Белое твердое вещество. MS (EI): 389,4 (M-Н)-.
Пример 48
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000068
Стадия 1: Циклопент-3-ениловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты
Циклопент-3-ен-1-ол (200 мг, 2,38 ммоля) растворяли в пиридине (2,5 мл) и порциями добавляли п-толуолсульфонилхлорид (558 мг, 2,92 ммоля) при 0°С. После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, и затем выдерживали в холодильнике в течение ночи. Затем выливали смесь в лед и разбавляли HCl (рН~5). Твердое вещество отфильтровывали, промывали разбавляли HCl и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (447 мг, 79%). MS (EI): 256,2 (M+NH4)+.
Стадия 2: 1-Хлор-2-(циклопент-3-енилсульфанил)бензол
NaH (316 мг, 55% в минеральном масле, 7,24 ммоля) суспендировали в ДМФА (6 мл), и суспензию охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям раствор 2-хлортиофенола (880 мл, 97% чистота, 7,55 ммоля) в ДМФА (2 мл). После перемешивания в течение 45 мин при 0°С добавляли по каплям раствор циклопент-3-енилового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (1500 мг, 6,29 ммоля) в ДМФА (3 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли воду, и смесь экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2OS4 и упаривали. Полученное коричневое масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 100:0-99:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,047 г, 79%) в виде бесцветной жидкости.
Стадия 3: (1R,3r,5S)-3-[(2-Хлорфенил)сульфонил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексан и (1R,3s,5S)-3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-оксабицикло[3.1.01 гексан
1-Хлор-2-(циклопент-3-енилсульфанил)бензол (1 г, 4,75 ммоля) растворяли в ДХМ (32 мл), и раствор охлаждали до 0°С. Затем порциями добавляли м-хлорпербензойную кислоту (3,86 г, содержащую 70% мСРВА, 15,66 ммоля), выдерживая температуру реакционной смеси ниже 5°С. После окончания добавления белую суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором NaHC03 и экстрагировали 3 раза ДХМ. Объединенные органические слои промывали 4 раза насыщенным раствором NaHCO3, сушили Na2SO4 и упаривали. Полученное белое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 80:20-40:60) с получением (1R,3r,5S)-3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (134 мг, 11%) в виде белого твердого вещества и (1R,3s,5S)-3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексана (970 мг, 79%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 259,1 (М+Н)+.
Стадия 4: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали из (1R,3r,5S)-3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексана аналогично (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-гидроксициклопентанкарбонитрилу в примере 46, стадия 3, и получали в виде белой пены. MS (EI): 286,1 (М+Н)+
Стадия 5: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично метиловому эфиру (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты в примере 46, стадия 9, и получали в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 319,0 (М+Н)+.
Стадия 6: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоксилат лития
Указанное в заголовке соединение получали аналогично (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоксилату лития в примере 46, стадия 10, и выделяли в виде беловатого твердого вещества. MS (EI): 303,0 (M-Н)-.
Стадия 7: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 11, но используя ДМФА вместо ацетонитрила в качестве растворителя, и выделяя в виде белой пены. MS (EI): 369,1 (М+Н)+.
Пример 49
Цианометиламид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000069
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 48, используя гидрохлорид аминоацетонитрила вместо гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила на стадии 7. Белая пена. MS (EI): 343,2 (М+Н)+.
Пример 50
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2.4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000070
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя 2,4-дихлорбензолтиол вместо 2-(трифторметил)тиофенола на стадии 7. Белое твердое вещество. MS (EI): 415,3 (M-Н)-.
Пример 51
Цианометиламид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000071
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 47, используя 2,4-дихлорбензолтиол вместо 2-(трифторметил)тиофенола на стадии 7. Белое твердое вещество. MS (EI): 389,3 (M-Н)-.
Пример 52
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,2S,4R) и (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000072
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 48, используя (1R,3S,5S)-3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексан вместо (1R,3s,5S)-3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексана на стадии 4. Белое твердое вещество. MS (EI): 369,1 (М+Н)+.
Пример 53
Цианометиламид (1S,2S,4R) и (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000073
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 49, используя (1R,38,58)-3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексан вместо (1R,3s,5S)-3-[(2-хлорфенил)сульфонил]-6-оксабицикло[3.1.0]гексана на стадии 4. Белое твердое вещество. MS (EI): 343,2 (М+Н)+.
Пример 54
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000074
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя пропилйодид вместо метилйодида на стадии 4. Белое твердое вещество. MS (EI): 443,3 (M-Н)-.
Пример 55
Цианометиламид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000075
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 47, используя пропилйодид вместо метилйодида на стадии 4. Белое твердое вещество. MS (EI): 417,3 (M-Н)-.
Пример 56
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000076
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя 2-хлор-4-фторбензолтиол вместо 2-(трифторметил)тиофенола на стадии 7. Белое твердое вещество. MS (EI): 401,2 (М+Н)+.
Пример 57
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000077
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (25 мг, 0,062 ммоля, пример 56) растворяли в ДМФА (1,5 мл), и добавляли 4-фторфенол (14 мг, 0,125 ммоля) и Cs2CO3 (61 мг, 0,187 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при 50°С. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 63%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 491,1 (M-Н)-.
Пример 58
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000078
Стадия 1: 4-Бром-2-трифторметилбензолтиол
К смеси 4-бром-2-трифторметилбензолсульфонилхлорида (9,38 г, 29 ммолей) в диоксане (45 мл) и воде (10 мл) добавляли трис-(2-карбоксиэтил)фосфингидрохлорид (34,4 г, 118 ммолей), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, затем охлаждали и разделяли между водой и дихлорметаном. Водный слой экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали водой, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,00 г, 94%) в виде бесцветной жидкости. MS (EI): 254,9 (M-Н)-.
Стадия 2: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя 4-бром-2-трифторметилбензолтиол (промежуточное соединение 1, пример 58) вместо 2-(трифторметил)тиофенола на стадии 7 и HATU вместо EDCI/HOBt. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 495,1 (М+Н)+.
Пример 59
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000079
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 57, используя пиразол вместо 4-фторфенола. Белое твердое вещество. MS (EI): 449,1 (М+Н)+.
Пример 60
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000080
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 57, используя 1,1,1-трифторизопропанол вместо 4-фторфенола. Белое твердое вещество. MS (EI): 493,1 (N-Н)-.
Пример 61
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метилтиазол-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000081
К суспензии (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (40 мг, 0,0808 ммоля, пример 58) в диоксане (1,5 мл) добавляли раствор 4-метил-2-(трибутилстаннил)тиазола (38 мг, 0,0970 ммоля) в диоксане (0,5 мл), и аргон пропускали через полученную смесь в течение 10 минут. Затем добавляли LiCl (10 мг, 0,242 ммоля) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (5 мг, 0,00404 ммоля), и смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли ДХМ и отфильтровывали через слой силикагеля. Фильтрат упаривали, и полученное светло-коричневое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc 4:1) с получением белого твердого вещества (15 мг), которое обрабатывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
Пример 62
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000082
Аргон пропускали через смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (30 мг, 0,0606 ммоля, пример 58), 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (11 мг, 0,0727 ммоля) и Na2CO3 (17 мг, 0,1635 ммоля) в ДМФА (1,5 мл) и воде (81,8 мкл) в течение 15 мин. Затем добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) хлорид 1:1 с ДХМ (5 мг, 0,00606 ммоля), и оранжевую смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, выливали в смесь насыщенного раствора NaHCO3 и льда и экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и упаривали. Полученное коричневое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 84%) в виде беловатого твердого вещества. MS (EI): 529,2 (М+Н)+.
Пример 63
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4'-фтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000083
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 4-фторфенилбороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 511,3 (М+Н)+.
Пример 64
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000084
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 57, используя пиперидин вместо 4-фторфенола. Белое твердое вещество. MS (EI): 466,2 (М+Н)+.
Пример 65
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (lS,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000085
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 57, используя 2,2,2-трифторэтанол вместо 4-фторфенола. Белое твердое вещество. MS (EI): 479,1 (М-Н)-.
Пример 66
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000086
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразол вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 497,3 (M+H)+.
Пример 67
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(2.5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000087
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1,3-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Белая пена. MS (EI): 511,3 (М+Н)+
Пример 68 и пример 69
Цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000088
Стадия 1: Моноэтиловый эфир (1R,2R-4-гидроксициклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К холодному (ледяная баня) раствору моноэтилового эфира (1R,2R)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (3,0 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли боргидрид натрия (737 мг) несколькими порциями в течение 5,5 ч. Через 6,5 ч к реакционной смеси добавляли хлористоводородную кислоту (1N, 40 мл), затем хлорид натрия (8 г). Через 30 мин реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,2 г, 95%) в виде бесцветного масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (EI): 201,2 (М-Н)-.
Стадия 2: 1-Этиловый эфир 2-(трет-бутилдиметилсиланиловый) эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К раствору моноэтилового эфира (1R,2R)-4-гидроксициклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 3,14 г) в диметилформамиде (6 мл) последовательно добавляли имидазол (5,29 г), трет-бутилдиметилсиланилхлорид (5,42 г) и диметилформамид (2 мл). Через 40 ч при комнатной температуре, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали последовательно насыщенным водным раствором хлорида аммония, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (6,88 г, 98%) в виде бесцветного масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (EI): 431,4 (М+Н)+.
Стадия 3: Моноэтиловый эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К раствору 1-этилового эфира 2-(трет-бутилдиметилсиланильного) эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 12,09 г) в этаноле (340 мл) и тетрагидрофуране (114 мл) медленно добавляли раствор карбоната калия (16,68 г) в воде (114 мл). Через 45 мин при комнатной температуре растворители удаляли в вакууме. К остатку добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия, и смесь охлаждали до 0°С, затем значение рН доводили до 4-5 с помощью 10% водного раствора гидросульфата калия. Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (8,03 г, 90%) в виде светло-желтого масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (EI): 315,2 (М-Н)-.
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К холодному (ледяная баня) раствору моноэтилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 0,7 г) в тетрагидрофуране (3,5 мл) медленно добавляли борановый комплекс с тетрагидрофураном (1М, 2,7 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч в ледяной бане, затем медленно выливали в воду. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью смеси циклогексан/этилацетат (6:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,49 г, 73%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 303,2 (М+Н)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К холодной (ледяная баня) смеси этилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 250 мг), 4-хлорфенола (136 мг) и трифенилфосфина (256 мг) в дихлорметане (4 мл) и тетрагидрофуране (1,5 мл) медленно добавляли раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (225 мг) в тетрагидрофуране (2,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 дней, затем концентрировали в вакууме, и остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан/этилацетат (от 1:0 до 9:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,304 г, 89%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 413,2 (М+Н)+.
Стадия 6: Этиловый эфир (1R,2R-2-(4-хлорфеноксиметил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К холодному (ледяная баня) раствору этилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 529 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) медленно добавляли пиридин (8,1 г) и комплекс пиридин-фтористоводородная кислота (70 вес. % HF, 9,07 г). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия для доведения значения рН до 7. Смесь экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле градиентом циклогексан/этилацетат (от 6:1 до 1:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,346 г, 90%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 299,1 (М+Н)+.
Стадия 7: Этиловый эфир (1R,2R-2-(4-хлорфеноксиметил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К холодному (ледяная баня) раствору этилового эфира (1R,2R)-2-(4-хлорфеноксиметил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 312 мг) и триэтиламина (528 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли метансульфонилхлорид (580 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре, затем добавляли хлористоводородную кислоту (1N). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водным полунасыщенным раствором карбоната натрия и полунасыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с градиентом циклогексан/этилацетат (от 3:1 до 3:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,380 г, 97%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 377,1 (М+Н)+.
Стадия 8: Этиловый эфир (1R,2R-2-(4-хлорфеноксиметил)-4-(2-хлорфенилсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К раствору 2-хлорбензолтиола (306 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли суспензию гидрида натрия в масле (55 вес. %, 107 мг). Белую суспензию охлаждали до 0°С, затем медленно добавляли раствор этилового эфира (1R,2R)-2-(4-хлорфеноксиметил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 343 мг) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Добавляли хлористоводородную кислоту (1N), и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным насыщенным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с градиентом циклогексан/этилацетат (от 19:1 до 3:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,205 г, 53%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 424,0 (М+Н)+.
Стадия 9: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К холодному (ледяная баня) раствору этилового эфира (1R,2R)-2-(4-хлорфеноксиметил)-4-(2-хлорфенилсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 176 мг) в дихлорметане (3 мл) медленно добавляли раствор мета-хлорпербензойной кислоты (0,428 мг) несколькими порциями, в течение 4 ч. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре, затем разбавляли дихлорметаном. Смесь промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (20 вес.%), затем водным полунасыщенным раствором карбоната натрия и водой. Водные слои экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с градиентом циклогексан/этилацетат (от 9:1 до 3:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (161 мг, 85%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 458,0 (М+Н)+.
Стадия 10: (1R,2R-4-(2-ХлорбензолсульФонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновая кислота (эпимерная смесь)
К раствору этилового эфира (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 132 мг) в тетрагидрофуране (2,4 мл), метаноле (0,6 мл) и воде (1,2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (14 мг). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2,5 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде, и значение рН доводили до 1 с помощью хлористоводородной кислоты (2N). Осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (103 мг, 83%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 446,1 (M+NH4)+.
Стадия 11: Цианометиламид (1R,2R-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К смеси (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 50 мг) в диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (46 мг), гидроксибензотриазол (24 мг) и этилдиизопропиламин (61 мг). Через 45 мин добавляли аминоацетонитрил (8 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 дней, затем разделяли между этилацетатом и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали водой, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью дихлорметан/метанол (19:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 97%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 467,0 (М+Н)+.
Стадия 12: Цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и цианометиламид (1R,2R,4R-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Цианометиламид (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 52 мг) подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ на Reprosil Chiral NR® с помощью смеси гептан/0,01N NH4Ac в EtOH 60:40 об/об в качестве элюента.
Фракция 1 (Rt: 17 мин): Цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (11 мг, 21%). MS (EI): 467,1 (M+H)+.
Фракция 2 (Rt: 21 мин): Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (10 мг, 19 %). MS (EI): 467,1 (M+H)+.
Пример 70 и пример 71
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000089
Стадия 1: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 11, из (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) и гидрохлорида 1-аминоциклопропилциановой кислоты с получением целевого продукта в виде желтого масла. MS (EI): 493,2 (М)+.
Стадия 2: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 55 мг) подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ на Reprosil Chiral NR ® с помощью смеси гептан/0,01N NH4Ac в EtOH 60:40 об/об в качестве элюента.
Фракция 1 (Rt: 16 мин): (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (13 мг, 24%). MS (EI): 493,3 (M)+.
Фракция 2 (Rt: 22 мин): (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (13 мг, 24 %). MS (EI): 493,3 (M)+.
Пример 72
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000090
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 497,3 (М+Н)+.
Пример 73
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000091
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя пинаколятный эфир 1Н-пиразол-5-бороновой кислоты вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 483,2 (М+Н)+.
Пример 74
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(3',4'-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000092
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 3,4-дифторфенилбороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 529,2 (М+Н)+.
Пример 75
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4'-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000093
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 4-(метилсульфонил)фенилбороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 571,3 (М+Н)+.
Пример 76
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4'-сульфамоил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000094
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензолсульфонамид вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 572,2 (М+Н)+.
Пример 77
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000095
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-пиколин-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 508,2 (М+Н)+.
Пример 78
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000096
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-метокси-5-пиридинбороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 524,2 (М+Н)+.
Пример 79
Цианометиламид (1S,3S) и (1R,3R)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000097
Стадия 1: трет-Бутиловый эфир рац-3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты
К холодному (ледяная баня) раствору 3-оксо-1-циклопентанкарбоновой кислоты (1,50 г), трет-бутилового спирта (1,05 г) и 4-диметиламинопиридина (140 мг) в дихлорметане (9 мл) добавляли раствор дициклокарбодиимида в дихлорметане (9 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов при температуре около 2°С, затем добавляли диэтиловый эфир (30 мл), и осадок отфильтровывали и выгружали. Раствор концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью смеси циклогексан/этилацетат (9:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г, 96%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 111 (M-OtBu.)+.
Стадия 2: трет-Бутиловый эфир рац-(1S,3R)-3-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
К холодному (ледяная баня) раствору трет-бутилового эфира рац-3-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (1,43 г) в метаноле (9 мл) добавляли боргидрид натрия (0,293 г). Смесь перемешивали в течение 25 мин при 0-5°С, затем концентрировали в вакууме. К остатку добавляли этилацетат, и смесь промывали водой, сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан/метанол (19:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,963 г, 67%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 187,1 (М+Н)+.
Стадия 3: трет-Бутиловый эфир рац-(1S,3R)-3-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты
К холодному (-20°С) раствору трет-бутилового эфира рац-(1S,3R)-3-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (0,905 г) в дихлорметане (12 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,664 г) и триэтиламин (0,636 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при -20°С, затем выливали в смесь лед-вода. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили сульфатом натрия, затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,15 г, 89%) в виде светло-желтого масла, использовали без дополнительной очистки на следующей стадии. MS (EI): 282 (M+NH4)+.
Стадия 4: трет-Бутиловый эфир рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты
К смеси 2-хлор-4-фторфенола (1,06 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в масле, 322 мг), и белую суспензию перемешивали в течение 15 мин, затем охлаждали до 0-5°С. Медленно добавляли раствор трет-бутилового эфира рац-(1S,3R)-3-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты в тетрагидрофуране (15 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлористоводородную кислоту (1М), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным насыщенным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан/этилацетат (от 99:1 до 98:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (0,793 г, 88%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 348,2 (M+NH4)+.
Стадия 5: трет-Бутиловый эфир рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 9, из трет-бутилового эфира рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 380,1 (M+NH4).
Стадия 6: рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновая кислота
К смеси трет-бутилового эфира рац-(18,35)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (278 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,34 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, и летучие примеси удаляли в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (282 мг, колич.) в виде светло-коричневого масла, используемого на следующей стадии без дополнительной очистки. MS (EI): 305,1 (М-Н)-.
Стадия 7: Цианометиламид (1S,3S) и (1R,3R)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 11, из рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 362,1 (M+NH4)+.
Пример 80
Цианометиламид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь рацемата)
Figure 00000098
К смеси цианометиламида рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (40 мг) в диметилформамиде (3 мл) добавляли рац-1,1,1-трифторизопропанол (40 мг) и карбонат цезия (113 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан/метанол (98:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 70%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 437,0 (М-Н)-.
Пример 81
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000099
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-метил-5-пиридинилбороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 508,2 (М+Н)+.
Пример 82
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиримидин-5-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000100
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя пиримидин-5-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 495,2 (М+Н)+.
Пример 83
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000101
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 5-(метилсульфонил)-3-пиридинбороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 572,2 (M+H)+.
Пример 84
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(5-фторпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000102
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя пинаколятный эфир 3-фторпиридин-5-бороновой кислоты вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Светло-желтое твердое вещество. MS (EI): 512,3 (M+H)+.
Пример 85
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(5-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000103
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 5-метил-3-пиридинилбороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 508,1 (М+Н)+.
Пример 86
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000104
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 5-метоксипиридин-3-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 524,2 (M+H)+.
Пример 87
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(2.5-диметилтиофен-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000105
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2,5-диметилтиофен-3-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Светло-желтое твердое вещество. MS (EI): 527,2 (М+Н)+.
Пример 88
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000106
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 57, используя 6-метил-3(2Н)-пиридазинон вместо 4-фторфенола. Белое твердое вещество. MS (EI): 489,1 (М-Н)-.
Пример 89
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000107
Указанное в заголовке соединение может быть получено аналогично примеру 57, используя метанол вместо 4-фторфенола. Белое твердое вещество. MS (EI): 411,2 (М-Н)-.
Пример 90
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000108
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя З-хлорпиридин-5-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 528,2 (M+H)+.
Пример 91
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(3.5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000109
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Светло-коричневая пена. MS (EI): 512,3 (М+Н)+.
Пример 92
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,3S) и (1R,3R)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000110
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 11, из рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и 1-аминоциклопропанкарбонитрила с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 371,0 (М+Н)+.
Пример 93
(1S,3S)-3-[2-Хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновая кислота и (1R,3R)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновая кислота
Figure 00000111
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 80 из (1-цианоциклопропил)амида рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и 1,1,1-трифторпропан- 2-ола с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 465,1 (М+Н)+.
Пример 94
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,3S) и (1R,3R)-3-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000112
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 80 из (1-цианоциклопропил)амида рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и морфолина с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 438,2 (М+Н)+.
Пример 95
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,3S) и (1R,3R)-3-Г2-хлор-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000113
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 80 из (1-цианоциклопропил)амида рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и 2-окса-б-азаспиро[3.3]гептана в виде соли щавелевой кислоты (CAS [1045709-32-7]; статья Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, ее. 4512-4515) с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 450,2 (М+Н)+.
Пример 96
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,3S) и (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000114
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 80 из (1-цианоциклопропил)амида рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и 3,3-дифторпирролидина с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 458,2 (М+Н)+.
Пример 97
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,3S) и (1R,3R-3-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000115
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 80 из (1-цианоциклопропил)амида рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и 1-этилпиперазина с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 465,2 (М+Н)+.
Пример 98 и пример 99
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,3S) и (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты и (1- цианоциклопропил)амид (1S,3R) и (1R,3S)-3-[2-хлор-4-(2.2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000116
К смеси (1-цианоциклопропил)амидарац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (70 мг) в диметилформамиде (4 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтанол (57 мг) и карбонат цезия (185 мг). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью смеси циклогексан/этилацетат (1:1 об/об) в качестве элюента. 2 Фракции собирали и упаривали досуха в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Фракция 1 (Rf: 0,3 в смеси циклогексан/этилацетат 1:3): 26 мг; белая пена; (1-цианоциклопропил)амид рац-(1S,3S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты. MS (EI): 450,9 (М+Н)+.
Фракция 2 (Rf: 0,5 в смеси циклогексан/этилацетат 1:3): 54 мг, белая пена; (1-цианоциклопропил)амид рац-(1S,3R)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты. MS (EI): 450,9 (М+Н)+.
Пример 100 и пример 101
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,3S) и (1R,3R-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1S,3R) и (1R,3S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000117
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 98/99 из (1-цианоциклопропил)амида рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и lH-пиразола с получением целевых продуктов.
Фракция 1 (Rf: 0,4 в смеси циклогексан/этилацетат 1:3): 18 мг; белое твердое вещество; (1-цианоциклопропил)амид рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты. MS (EI): 419,2 (М+Н)+.
Фракция 2 (Rf: 0,2 в смеси циклогексан/этилацетат 1:3): 10 мг, белое твердое вещество; (1-цианоциклопропил)амид рац-(1S,3R)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты. MS (EI): 419,2 (М+Н)+.
Пример 102
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,3S) и (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000118
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 80 из (1-цианоциклопропил)амида рац-(1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и 1-циклопропилпиперазина с получением целевого продукта в виде беловатого твердого вещества. MS (EI): 477,1 (М+Н)+.
Пример 103 и пример 104
Цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты и цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000119
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К раствору этилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 68/69 стадия 4, эпимерная смесь, 509 мг) в йодметане (24 г) добавляли оксид серебра (3,9 г) несколькими порциями в течение 8 дней. Через 12 дней при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли дихлорметаном, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан / EtOAc (от 1:0 до 9:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (228 мг, 43%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 317,1 (М+Н)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R)-4-гидрокси-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 6, из этилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) с получением целевого продукта в виде желтого масла. MS (EI): 157,0 (M-EtO.)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R)-4-метансульфонилокси-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 7, из этилового эфира (1R,2R)-4-гидрокси-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) с получением целевого продукта в виде желтого масла. MS (EI): 281,1 (М+Н)+.
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(2-хлорфенилсульфанил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 8, из этилового эфира (1R,2R)-4-метансульфонилокси-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) с получением целевого продукта в виде желтого масла. MS (EI): 328 (М)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 9, из этилового эфира (1R,2R)-4-(2-хлорфенилсульфанил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 360 (М)+.
Стадия 6: (1R,2R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновая кислота (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 10, из этилового эфира (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) с получением целевого продукта в виде беловатого смолистого вещества. MS (EI): 350,2 (M+NH4)+.
Стадия 7: Цианометиламид (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 11, из (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) и аминоацетонитрила с получением целевого продукта в виде светло-желтой пены. MS (EI): 371,0 (М+Н)+.
Стадия 8: Цианометиламид (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты и цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Цианометиламид (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 54 мг) подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ на колонке Reprosil Chiral NR ® с помощью смеси гептан/ 0,01N NH4Ac в EtOH 70:30 об/об в качестве элюента.
Фракция 1 (Rt: 22 мин): Цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (12 мг, 22%). MS (EI): 371,1 (M+H)+.
Фракция 2 (Rt: 28 мин): Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (19 мг, 35 %). MS (EI): 371,0 (M+H)+.
Пример 105 и пример 106
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000120
Стадия 1: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 11, из (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) и гидрохлорида 1-аминоциклопропилциануровой кислоты с получением целевого продукта в виде желтой пены. MS (EI): 397,0 (М+Н)+.
Стадия 2: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 57 мг) подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ на колонке Reprosil Chiral NR ® с помощью смеси гептан/0,01N NH4Ac в EtOH 60:40 об/об в качестве элюента.
Фракция 1 (Rt: 21 мин): (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (12 мг, 20%).MS (EI): 397,1 (M)+.
Фракция 2 (Rt: 27 мин): (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (19 мг, 33 %). MS (EI): 397,1 (M)+.
Пример 107
Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000121
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 5, из этилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 69, стадия 4) и пиридазин-3,6-диола с получением целевого продукта в виде белого смолистого вещества. MS (EI): 385,3 (М-Н)-.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R)-4-гидрокси-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 6, из этилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) с получением целевого продукта в виде беловатой пены. MS (EI): 283,2 (М+Н)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 7, из этилового эфира (1R,2R)-4-гидрокси-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) с получением целевого продукта в виде бесцветной жидкости. MS (EI): 359,2 (М-Н)-.
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(2-хлорфенилсульфанил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 8, из этилового эфира (1R,2R)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) и 2-хлорбензолтиола с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла. MS (EI): 409,2 (М+Н)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 9, из этилового эфира (1R,2R)-4-(2-хлорфенилсульфанил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) с получением целевого продукта в виде желтого масла. MS (EI): 441,1 (М+Н)+.
Стадия 6: (1R,2R)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновая кислота (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 10, из этилового эфира (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) с получением целевого продукта в виде беловатого смолистого вещества. MS(EI):411,2 (M-H)-.
Стадия 7: Цианометиламид (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 11, из (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) и 1-аминоацетонитрила с получением целевого продукта в виде светло-желтого смолистого вещества. MS (EI): 469,2 (М+Н)+.
Пример 108
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,3R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000122
Указанное в заголовке соединение синтезировали аналогично примеру 68/69, стадия 11, из (1R,2R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь) и гидрохлорида 1-аминоциклопропилциануровой кислоты с получением целевого продукта в виде оранжевого масла. MS (EI): 495,2 (М+Н)+.
Пример 109
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000123
Аргон пропускали через смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (150 мг, 0,303 ммоля, пример 58), бис(пинаколято)диборона (157 мг, 0,363 ммоля), комплекса [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) хлорида 1:1 с ДХМ (49 мг, 0,0606 ммоля) и ацетата калия (149 мг, 1,514 ммоля, высушенный при 125°С в высоком вакууме в течение ночи) в ДМСО (2,5 мл) в течение 3 минут. Смесь затем нагревали при 80°С, и через 2 ч оставляли охлаждаться до комнатной температуры и разбавляли водой. Значение рН доводили до 2 с помощью 0,1N HCl, и коричневую смесь экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой (подкисляли 0,1N раствором HCl) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и упаривали с получением 270 мг коричневого смолистого вещества.
86 мг этого коричневого смолистого вещества растворяли в ДМФА (3 мл) и добавляли 2-бром-2-трифторметилпиридин (51 мг, 0,224 ммоля), Na2CO3 (53 мг, 0,505 ммоля) и воду (250 мкл), и аргон пропускали через смесь в течение 15 минут. Затем добавляли комплекс [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) хлорида 1:1 с ДХМ (15 мг, 0,01869 ммоля), и темно-коричневую смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и выливали в смесь насыщенного раствора NaHCO3 и льда. Смесь экстрагировали 3 раза EtOAc, и объединенные экстракты промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (44 мг, 42%) в виде светло-серой пены. MS (EI): 562,2 (М+Н)+.
Пример 110
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,1S)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000124
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 109, используя гидрохлорид 4-бромпиридазина вместо 2-бром-2-трифторметилпиридина. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 495,3 (М+Н)+.
Пример 111
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиразин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000125
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 109, используя 2-бромпиразин вместо 2-бром-2-трифторметилпиридина. Серое твердое вещество. MS (EI): 495,2 (М+Н)+.
Пример 112
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000126
Стадия 1: (1R,2S,4s)-4-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}циклопентан-1,2-диол
Триметиламин N-оксид (937 мг, 8,4 ммоля) и пиридин (499 мкл, 6,2 ммоля) добавляли к раствору трет-бутил-(циклопент-3-енилокси)дифенилсилана (2000 мг, 6,2 ммоля, пример 46, стадия 1) в трет-бутаноле (20 мл) и воде (6 мл). Затем добавляли тетроксид осмия (189 мг 2,5 вес. % раствора в трет-бутаноле, 0,019 ммоля), и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляли раствор бисульфита натрия при комнатной температуре, и трет-бутанол удаляли при пониженном давлении. Полученную водную фазу экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром, и объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc от 70:30 до 30:70) с получением указанного в заголовке соединения (2210 мг, 100%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 357,2 (М+Н)+.
Стадия 2: Транс-трет-Бутил-(2,2-диметилтетрагидроциклопента[1,3]диоксол-5-илокси)дифенилсилан
(1R,2S,4s)-4-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}циклопентан-1,2-диол (900 мг, 2,52 ммоля) растворяли в ДХМ (10 мл) и DMP (3,13 мл, 25,24 ммоля), и добавляли каталитическое количество PPTS. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь экстрагировали дважды диэтиловым эфиром, и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (958 мг, 96%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 397,2 (М+Н)+.
Стадия 3: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-изопропоксициклопентанол
К раствору транс-трет-бутил-(2,2-диметилтетрагидроциклопента[1,3]диоксол-5-илокси)дифенилсилана (1020 мг, 2,57 ммоля) в ДХМ (30 мл) добавляли комплекс борандиметилсульфида (542 мкл, 5,14 ммоля) и диэтилэфирата трифторида бора (649 мкл, 5,14 ммоля) при 0°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (846 мг, 83%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 399,2 (М+Н)+.
Стадия 4: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-изопропоксициклопентанкарбонитрил
(1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-изопропоксициклопентанол (510 мг, 1,28 ммоля) растворяли в ДХМ (12 мл) и добавляли пиридин (206 мкл, 2,56 ммоля). Смесь охлаждали до -35°С, и добавляли раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (253 мкл, 1,54 ммоля) в ДХМ (3 мл). После этого реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч при -20°С, концентрировали и пропускали через короткий слой силикагеля, и затем упаривали досуха. Полученное масло растворяли в ТГФ (12 мл), и по каплям добавляли раствор цианида тетрабутиламмония в ТГФ (3 мл) при -45 °С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и затем упаривали. Полученное желтое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (311 мг, 60%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 408,4 (М+Н)+.
Стадия 5: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-Гидрокси-2-изопропоксициклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 5. и выделяли в виде светло-желтого масла. MS (EI): 228,3 (М+ОАс)-.
Стадия 6: (1S,3S,4R) и (1R,3R,4S)-3-Циано-4-изопропоксициклопентиловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 6. и выделяли в виде желтого масла. MS (EI): 306,3 (М+ОАс)-.
Стадия 7: (1S,2R,4R) и (2R,2S,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилфенилсульфанил)-2-изопропоксициклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 7. и выделяли в виде бесцветного масла. MS (EI): 468,0 (М+ОАс)-.
Стадия 8: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 8. и выделяли в виде бесцветного масла. MS (EI): 440,1 (М+Н)+.
Стадия 9: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 9. и выделяли в виде бесцветного масла. MS (EI): 473,0 (М+Н)+.
Стадия 10: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоксилат лития
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 10. и выделяли в виде белого твердого вещества. MS (EI): 557,1 (М-Н)-.
Стадия 11: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 11, используя HATU/N-этил-N,N-диизопропил амин в ДМФА вместо EOCI/HOBt/N-этил-N,N-диизопропиламина в ацетонитриле, и выделяли в виде белого твердого вещества. MS (EI): 523,4 (М-Н)-.
Пример 113
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000127
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя этилйодид вместо метилйодида на стадии 4 и 4-бром-2-трифторметилбензолтиол вместо 2-(трифторметил)тиофенола на стадии 7. Белое твердое вещество. MS (EI): 507,0 (М-Н)-.
Пример 114
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-этокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000128
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-пиколин-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты (1-цианоциклопропил)амид и (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 522,3 (М+Н)+.
Пример 115
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000129
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксицйклопентанкарбоновойкислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 526,0 (М+Н)+.
Пример 116
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000130
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразол вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Светло-желтое твердое вещество. MS (EI): 509,2 (М-Н)-.
Пример 117
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000131
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты
К смеси цианометиламида (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (3 г, 15 ммолей, пример 1, стадия 1) в диметилформамиде (40 мл) добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (5,86 г, 30 ммолей), гидроксибензотриазол (3,1 мг, 22 ммоля) и этилдиизопропиламин (15,4 мл, 90 ммолей). Через 45 мин добавляли 3,3-дифторазетидина гидрохлорид (1,94 г, 15 ммолей), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, затем разделяли между этилацетатом и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали водой, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан/этилацетат (2:1, затем 1:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (2,35 г, 57%) в виде желтого твердого вещества. MS (EI): 276,2 (М+Н)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Суспензию 2,3 г этилового эфира (1R,2R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты в 50,6 мл водного буфера (30 мМ 2-(М-морфолино)этансульфоновой кислоты; 0,5 М D-глюкозы [2,7 эквив.]; 2 мМ хлорида магния) доводили до значения рН 6,5 при 35°С. При перемешивании восстановление инициировали добавлением кофактора NADP (23 мг [0,03 эквив.]), кофактора фермента регенерации - глюкозадегидрогеназы (23 мг GDH 102 [Codexis]) и редуктазы (23 мг KRED-NADP-131 [Codexis]). В течение 17 ч при 35°С значение рН поддерживали при рН 6,5 путем добавления 8,25 мл 1М раствора NaOH. При перемешивании смесь смешивали с 1,5 г вспомогательного фильтрующего материала - Dicalite - и 30 мл этилацетата в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем вспомогательный фильтрующий материал промывали 30 мл воды и 70 мл этилацетата. После этого вспомогательный фильтрующий материал выгружали. Фильтрат экстрагировали три раза 100 мл этилацетата. Обработка объединенных органических фаз сульфатом натрия, упаривание и сушка в течение ночи в высоком вакууме приводили к получению 2,21 г указанного в заголовке соединения. MS: 278,2 (М+Н)+; хиральная GC: ее 99,5% [BGB-172, 60 м; Н2; 10°С/мин, от 100°С до 180°С; 1°С/мин, от 180°С до 230°С].
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 7, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты. Желтое твердое вещество. MS (EI): 356,2 (М+Н)+.
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилфенилсульфанил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1- карбонил)-4-метансульфонилоксицикяопентанкарбоновой кислоты и 4-бром-2-трифторметилбензолтиол (пример 58, промежуточное соединение 1). Светло-желтое масло. MS (EI): 518,0 (М+Н)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилфенилсульфанил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты. Белая пена. MS (EI): 550,1 (М+Н)+.
Стадия 6: (1R,2R,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 521,98 (М+Н)+.
Стадия 7: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
К смеси (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (150 мг, 0,29 ммоля), N,N-диизопропилэтиламина (0,15 мл, 0,87 ммоля), гексафторфосфата 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония метанаминия (221 мг, 0,58 ммоля) в ацетонитриле добавляли гидрохлорид 1-аминоциклопропилциануровой кислоты (41 мг, 0,34 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16ч, затем концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и водным раствором карбоната натрия (5 вес. %). Водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали водным раствором хлористоводородной кислоты (1N) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента дихлорметан/метанол (98:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (144 мг, 85%) в виде коричневого твердого вещества. MS (EI): 584,0 (М-Н)-.
Пример 118
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000132
Промежуточное соединение 1: 4-Фтор-2-трифторметилбензолтиол
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 58, промежуточное соединение 1, используя 4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонилхлорид. Бесцветная жидкость. MS (EI): 195,1 (М-Н)-.
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилфенилсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 117, стадия 3) и 4-фтор-2-трифторметилбензолтиол (промежуточное соединение 2). Светло-желтое масло. MS (EI): 456,1 (М+Н)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилфенилсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты. Белая пена. MS (EI): 488,3 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,2R,4S)-2-(3,3-Дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 460,0 (М+Н)+.
Стадия 4: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 117, стадия 7, используя (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и гидрохлорид 1-аминоциклопропилциануровой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 524,1 (М+Н)+.
Пример 119
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000133
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 117, стадия 3) и 4-фтор-2-хлорбензолтиол. Светло-желтое твердое вещество. MS (EI): 422,7 (М+Н)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты. Белое смолистое вещество. MS (EI): 454,1 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,2R,4S)-4-(2-Хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 426,0 (М+Н)+.
Стадия 4: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 117, стадия 7, используя (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновую кислоту и гидрохлорид 1-аминоциклопропилциануровой кислоты. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 490,1 (М+Н)+.
Пример 120
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000134
Смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 117, 143 мг, 0,24 ммоля), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразола (75 мг, 0,36 ммоля), карбоната натрия (70 мг, 0,66 ммоля) и 1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен)палладий(II) хлорида (20 мг, 0,024 ммоля) в N,N-диметилформамиде (4 мл) и воде (0,35 мл) дегазировали (циклы вакуум/азот) и перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента дихлорметан/метанол (98:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (48 мг, 34%) в виде светло-желтого твердого вещества. MS (EI): 586,1 (М-Н)-.
Пример 121
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000135
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 120, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 117) и 2-пиколин-4-бороновой кислоты. Желтое твердое вещество. MS (EI): 597,1 (М+Н)+.
Пример 122
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2-хлорпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000136
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 120, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 117) и 2-хлорпиридин-4-бороновую кислоту. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 617,1 (М+Н)+.
Пример 123
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(6-хлорпиразин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000137
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 120, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 117) и 6-хлорпиразин. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 618,3 (М+Н)+.
Пример 124
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1 карбонил)-4-[4-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000138
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 120, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 117) и 1-метил-5-(4,4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол. Светло-желтая пена. MS (EI): 586,2 (M+H)+.
Пример 125
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-циклопропил-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000139
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 120, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 117) и циклопропилбороновую кислоту. Светло-желтая пена. MS (EI): 546,2 (М+Н)+.
Пример 126
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5′-хлор-[2,2′]бипиразинил-6-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000140
Указанное в заголовке соединение выделяли помимо соединения примера 123 в виде побочного продукта в ходе реакции (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 117) и 6-хлорпиразина. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 686,12 (М+Н)+.
Пример 127
(1-Цианоциклопропил)амид 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(оксетан-3-илокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000141
Смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 118, 87 мг, 0,16 ммоля), карбоната цезия (162 мг, 0,49 ммоля) и 3-гидроксиоксетана (35 мг, 0,5 ммоля) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента дихлорметан/метанол (98:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 35%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 578,13 (М+Н)+.
Пример 128
(1-Цианоциклопропил)амид 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000142
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 118) и пиразол. Белая пена. MS (EI): 572,14 (М+Н)+.
Пример 129
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000143
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 118) и 1-циклопропилпиперазинбисхлористоводородную кислоту. Белое твердое вещество. MS (EI): 630,2 (М+Н)+.
Пример 130
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000144
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 118) и 1-трет-бутилпиперазин. Светло-желтая пена. MS (EI): 646,2 (М+Н)+.
Пример 131
(1-Цианоциклопропил)амид 4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000145
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 118) и 1-ацетилпиперазин. Белое твердое вещество. MS (EI):632,2 (М+Н)+.
Пример 132
(1-Цианоциклопропил)амид 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000146
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 118) и гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 611,2 (М+Н)+.
Пример 133
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-окса-6-азаспиро[3,3]гепт-6-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000147
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 118) и 2-окса-6-азаспиро[3,3]гептан, соль с щавелевой кислотой (статья Ang. Chem. Int. Ed. Engl. 2008, 47, с. 4512; CAS: [1045709-32-7]). Белое твердое вещество. MS (EI): 603,2 (М+Н)+.
Пример 134
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000148
К смеси 2,2,2-трифторэтанола (0,014 мл, 0,20 ммоля) и гидрида натрия (дисперсия в масле, 55 вес.% (9 мг, 20 ммолей) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 119, 80 мг, 0,16 ммоля) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 16 ч, затем разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента дихлорметан/метанол (98:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 31%) в виде беловатого смолистого вещества. MS (EI): 570,0 (М+Н)+.
Пример 135
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000149
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 134, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 119) и (S)-1,1,1-трифторпропан-2-ол. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 584,1 (М+Н)+.
Пример 136
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000150
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 134, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 119) и 3,3-дифторазетидин. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 563,1 (М+Н)+.
Пример 137
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000151
Рацемический (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 58) подвергали хиральной препаративной ВЭЖХ на колонке Chiralpak AD, используя гептан/изопропанол 75:25 в качестве элюента.
Указанное в заголовке соединение элюировали как второй пик. MS (EI): 495,1 (М+Н)+.
Пример 138
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000152
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразол вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 137) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 497,2 (М+Н)+.
Пример 139
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000153
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-пиколин-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 137) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Розовое твердое вещество. MS (EI): 508,1 (М+Н)+.
Пример 140
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-изопропокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000154
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-пиколин-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 536,2 (М+Н)+.
Пример 141
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000155
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 3,5-диметилизоксазол-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 538,2 (М-Н)-.
Пример 142
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-изопропокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000156
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразол вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Бесцветное твердое вещество. MS (EI): 523,2 (М-Н)-.
Пример 143 и пример 144
Цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000157
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 5, используя этиловый эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 68, стадия 4) и 4-фторфенол. Бесцветное масло (74%). MS (EI): 397,2 (М+Н)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(4-фторфеноксиметил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 6, используя этиловый эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 143 и 144, стадия 1). Желтое масло (92%). MS (EI): 283,2 (M+H)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(4-фторфеноксиметил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 7, используя этиловый эфир (1R,2R)-2-(4-фторфеноксиметил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 143 и 144, стадия 2). Желтое масло (93%). MS (EI): 378,3 (M+NH4)+.
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R)-2-(4-фторфеноксиметил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 143 и 144, стадия 3) и 2-хлор-4-фтортиофенол. Желтое масло (56%). MS (EI): 378,3 (M+NH4)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 143 и 144, стадия 4). Желтое масло (94%). MS (EI): 459,2 (M+H)+.
Стадия 6: (1R,2R)-4-(2-Хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновая кислота (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 143 и 144, стадия 5). Беловатое смолистое вещество (колич.). MS (EI): 429,3 (М-Н)-.
Стадия 7: Цианометиламид (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 11, используя (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновую кислоту (эпимерная смесь, пример 143 и 144, стадия 6) и аминоацетонитрил. Светло-желтое пенное смолистое вещество (44%). MS (EI): 469,3 (M+H)+.
Стадия 8: Цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензосульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 12, используя цианометиламид (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 143 и 144, стадия 7).
Фракция 1 (Rt: 15 мин): Цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (53%). MS (EI): 469,2 (M+H)+.
Фракция 2 (Rt: 17 мин): Цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (10%). MS (EI): 469,2 (M+H)+.
Пример 145 и пример 146
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000158
Стадия 1: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 11, используя (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновую кислоту (эпимерная смесь, пример 143 и 144, стадия 6) и 1-аминоциклопропанкарбонитрил. Светло-оранжевое масло (51%). MS (EI): 493,4 (M-H)-.
Стадия 2: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 12, используя цианометиламид (1R,2R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 145 и 146,стадия 1).
Фракция 1 (Rt: 14 мин): (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (39%). MS (EI): 495,3 (M+H)+.
Фракция 2 (Rt: 17 мин): (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (16%). MS (EI): 495,3 (M+H)+.
Пример 147
Цианометиламид (1R,2R,4S)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000159
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 145) и 1-этилпиперазин. Желтое масло. MS (EI): 563,2 (М+Н)+.
Пример 148
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000160
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К холодному (0°С) раствору этилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 68, стадия 4, 500 мг) и триэтиламина (836 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли толуол-4-сульфонилхлорид (1,53 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем разделяли между хлористоводородной кислотой (1N) и дихлорметаном. Водные слои экстрагировали дихлорметаном, и объединенные органические слои промывали полунасыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан/этилацетат (от 1:0 до 19:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (602 мг, 80%) в виде желтой жидкости.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновой кислоты
Раствор этилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(толуол-4-сульфонилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 148, стадия 1, эпимерная смесь, 410 мг), 4-(4-фторфенил)пиперидина (cas # 6716-98-9, 291 мг), йодида натрия (1,36 г) и триэтиламина (545 мг) в N,N-диметилформамиде (2,8 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан/этилацетат (от 9:1 до 1:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 41%) в виде желтой жидкости. MS (EI): 464,4 (М+Н)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 6, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновой кислоты (пример 148, стадия 2). Оранжевая жидкость (колич.). MS (EI): 350,4 (М+Н)+.
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 7, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1- илметил]-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 148, стадия 3). Оранжевое полутвердое вещество (91%). MS (EI): 428,3 (M+H)+.
Стадия 5: (1R,2R,4R)-4-(2-Хлорфенилсульфанил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновая кислота
К раствору 2-хлорбензолтиола (141 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (дисперсия в масле, 55 вес.%, 50 мг). Смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем смесь охлаждали до 0°С и по каплям добавляли раствор этилового эфира (1R,2R,4S)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 148, стадия 4, 180 мг) в тетрагидрофуране (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, затем разделяли между хлористоводородной кислотой (1N) и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента дихлорметан: метанол (от 98:2 до 9:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (31 мг, 16%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (EI): 448,1 (M+H)+.
Стадия 6: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорфенилсульфанил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 11, используя (1R,2R,4R)-4-(2-хлорфенилсульфанил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновую кислоту (пример 148, стадия 5) и 1-аминоциклопропанкарбонитрил. Светло-желтая пена (52%). MS (EI): 512,3 (M+H)+.
Стадия 7: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 9, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорфенилсульфанил)- 2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновой кислоты (пример 148, стадия 6). Желтое масло (58%). MS (EI): 544,3 (M+H)+.
Пример 149
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиразол-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000161
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 57, используя 4-метилпиразол вместо 4-фторфенола. Бесцветное масло. MS (EI): 463,1 (М+Н)+.
Пример 150
(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(4-метилбензилокси)циклопентанкарбоксамид
Figure 00000162
Стадия 1: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-метилбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Смесь метилового эфира (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (80 мг, 0,251 ммоля, пример 48, стадия 5), 1-(бромметил)-4-метилбензола (232 мг, 1,25 ммоля) и оксида серебра (I) (116 мг, 0,502 ммоля) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь отфильтровывали через слой целита, слой промывали ДХМ и фильтрат упаривали. Полученное серое масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 80:20-70:30) с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 56%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 423,1 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-метилбензилокси)циклопентанкарбоксилат лития
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 10. и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества.
Стадия 3: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(4-метилбензилокси)циклопентанкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 11, используя HATU/N-этил-N,N-диизопропиламин в ДМФА вместо EDCI/HOBt/N-этил-N,N-диизопропиламина в ацетонитриле, и выделяли в виде белого твердого вещества. MS (EI): 473,1 (М+Н)+.
Пример 151
(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(4-Хлор-2-(трифторметил)бензилокси)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)циклопентанкарбоксамид
Figure 00000163
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 150, используя 1-(бромметил)-4-хлор-2-(трифторметил)бензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Белое твердое вещество. MS (EI): 561,1 (М+Н)+.
Пример 152
(1R,2R,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентилметиловый эфир муравьиной кислоты
Figure 00000164
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
К раствору этилового эфира (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 68 стадия 4, 1,08 г) в ацетонитриле (16 мл) добавляли тетрафторборат 1-тритилпиридиния (1,6 г). Мутную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, и снова добавляли тетрафторборат 1-тритилпиридиния (0,5 г), и смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан:этилацетат (от 98:2 до 95:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г, 68%) в виде светло-желтого масла. MS (EI): 562,3 (M+NH4)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R)-4-гидрокси-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 6, используя этиловый эфир (1R,2R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 152, стадия 1). Оранжевое масло (94%). MS (EI): 453,2 (М+Na)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R)-4-метансульфонилокси-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 7, используя этиловый эфир (1R,2R)-4-гидрокси-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 152, стадия 2). Желтое масло (77%).
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилфенилсульфанил)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R)-4-метансульфонилокси-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 152, стадия 3) и 4-бром-2-трифторметилбензолтиол (пример 58, промежуточное соединение 1). Бесцветное масло (43%). MS (EI): 691,0 (M+Na)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 9. используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилфенилсульфанил)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 152, стадия 4). Белая пена (27%). MS (EI): 725,0 (M+Na)+.
Стадия 6: (1R,2R,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 10. используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 152 стадия 5). Беловатая пена (колич.). MS (EI): 673,2 (М-Н)-.
Стадия 7: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 11. используя (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновую кислоту (пример 152, стадия 6). Белая пена (73%). MS (EI): 761,1 (M+Na)+
Стадия 8: (1R,2R,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентилметиловый эфир муравьиной кислоты
Смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-тритилоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 152, стадия 7, 10 мг) в концентрированной муравьиной кислоте (0,2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали водой, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан:этилацетат (от 3:1 до 1:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (2 мг, 25%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 524 (M)+.
Пример 153
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000165
Стадия 1: Моноэтиловый эфир (1R,2R,4R)-4-гидроксициклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты
Раствор моноэтилового эфира (1R,2R)-4-оксоциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 1, стадия 1, 6,0 г) в водном буфере (600 мл, 30 мМ; 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота; 0,5 М D-глюкозы [10 эквив.]; 2 мМ хлорид магния) доводили до значения рН 6,4 при 35°С. При перемешивании восстановление инициировали добавлением кофактора NADP (120 мг), кофактора регенерации фермента - глюкозадегидрогеназы (120 мг GDH 102 [Codexis]) и редуктазы (1,2 г KRED-NADP-174 [Codexis]). В течение 69 ч при 35°С значение рН поддерживали при рН 6,5 добавлением 1М NaOH. После этого ферменты денатурировали доведением до рН 2, добавляя всего 300 мл этилацетата и всего 60 г вспомогательного фильтрующего материала - дикалита при перемешивании в течение по крайней мере 1,5 ч. После фильтрации, двух других экстракций 200 мл этилацетата, обработки объединенных органических фаз сульфатом магния, упаривания и сушки в течение 4 ч в высоком вакууме выделяли 4,1 г указанного в заголовке соединения. MS: 201,07 (М-Н)-; хиральная GC: d.r.:1,4:97,3:1,4: 0,0 [BGB-172 (BGB Analytik AG), 30 м*0,25 мм; 0,25 мкм; Н2; 2°С/мин, от 100°С до 200°С]. Дополнительная экстракция водной фазы 200 мл этилацетата приводила к получению после обработки сульфатом магния, упаривания и сушки в течение 4 ч в высоком вакууме 1,62 г указанного в заголовке соединения. MS: 201,07 (М-Н)-; хиральная GC: d.r.:1,3:96,3:1,6:0,4. Суммарный общий выход 5,72 г (93,9%).
Стадия 2: Моноэтиловый эфир (1R,2R,4R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 2 и 3, используя моноэтиловый эфир (1R,2R,4R)-4-гидроксициклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 153, стадия 1). Бесцветная жидкость (94%). MS (EI): 317,2 (М+Н)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 4, используя моноэтиловый эфир (1R,2R,4R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (пример 153, стадия 2). Бесцветная жидкость (93%). MS (EI): 303,2 (M+H)+.
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 5, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 153, стадия 3). Бесцветная жидкость (28%). MS (EI): 422 (M)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-гидрокси-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 6, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-2-(4-метоксифеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 153, стадия 4). Светло-желтое масло (93%). MS (EI): 308 (M)+.
Стадия 6: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-метансульфонилокси-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 7, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-гидрокси-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 153, стадия 5). Бесцветное масло (56%). MS (EI): 386 (M)+.
Стадия 7: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-4-метансульфонилокси-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 153, стадия 6) и 2-хлор-4-фтортиофенол. Желтое масло (95%). MS (EI): 452 (M)+.
Стадия 8: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 153, стадия 7). Бесцветное масло (81%). MS (EI): 543,1 (M+AcO)-.
Стадия 9: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68, стадия 10 и 11, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 153, стадия 8) и 1-аминоциклопропанкарбонитрил. Светло-желтое масло (80%). MS (EI): 521,2 (M+H)+.
Пример 154
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(4-бромбензилокси)-4-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000166
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 150, используя 1-(бромметил)-4-бромбензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 537,1 (М+Н)+.
Пример 155.
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000167
К холодной смеси (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 153, стадия 9, 171 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли воду (0,2 мл) и дихлордицианохинон (97 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при комнатной температуре. Суспензию отфильтровывали, и твердое вещество промывали дихлорметаном. Полученную жидкость разделяли между дихлорметаном и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой промывали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и упаривали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента дихлорметан:метанол (от 98:2 до 19:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, 77%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 401,1 (М+Н)+.
Пример 156
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-изопропоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000168
Раствор (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (67 мг) в нитрометане (2 мл) добавляли к безводному хлориду железа(III), продувая азотом. Затем вводили ацетон (60 мг) и триэтилсилан (95 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение суток, затем разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан:этилацетат (от 3:1 до 1:1 об/об), затем дихлорметан:этилацетат (19:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 20%) в виде бесцветного твердого вещества. MS (EI): 441,1 (М-Н)-.
Пример 157
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-фторметилциклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000169
Смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (41 мг), перфтор-1-бутансульфонилфторида (62 мг), триэтиламина (62 мг) и тригидрофторида триэтиламина (33 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Смесь затем адсорбировали на силикагель и очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан:этилацетат (от 3:1 до 1:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 24%) в виде бесцветного твердого вещества. MS (EI): 403,3 (М+Н)+.
Пример 158
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000170
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 119, стадия 4) и N-метилпиперазин. Белое твердое вещество (81%). MS (EI): 570,2 (M+H)+.
Пример 159
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000171
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 119, стадия 4) и бисгидробромид N-циклопропилпиперазина (CAS # 159974-58-0). Белое твердое вещество (64%). MS (EI): 596,2 (M+H)+.
Пример 160
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000172
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 119, стадия 4) и N-третбутилпиперазин. Белое твердое вещество (74%). MS (EI): 612,2 (M+H)+.
Пример 161
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000173
Смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (50 мг, 0,1009 ммоля, пример 58), 1-метилпиперазина (25 мкл, 0,252 ммоля) и N-этил-N,N-диизопропиламина (36 мкл, 0,202 ммоля) в DMA (1 мл) нагревали в закрытой колбе при 100°С в течение 5 ч. Затем добавляли дополнительно 1-метилпиперазин (25 мкл, 0,252 ммоля), и нагревание при 100°С продолжали в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Значение рН доводили до 10 добавлением насыщенного раствора Na2CO3, и смесь экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали два раза раствором Na2CO3 (pH 10) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и упаривали. Полученное коричневое смолистое вещество очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН 98:2-19:1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 67%) в виде белой пены. MS (EI): 515,4 (М+Н)+.
Пример 162
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(6-хлорпиридин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000174
К холодной смеси (ледяная баня) (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 155, 28,5 мг), 2-хлор-5-гидроксипиридина (19 мг) и трифенилфосфина (28 мг) в дихлорметане (1 мл) добавляли раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (25 мг) в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем адсорбировали на силикагель и очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью градиента циклогексан:этилацетат (от 4:1 до 1:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 36%) в виде бесцветного твердого вещества. MS (EI): 512,0 (М+Н)+.
Пример 163
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000175
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 162, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 155) и 4-гидроксипиридин. Бесцветное масло (22%). MS (EI): 478,1 (M+H)+.
Пример 164
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-феноксиметилциклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000176
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 162, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 155) и фенол. Белое твердое вещество (71%). MS (EI): 477,1 (M+H)+.
Пример 165
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000177
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 162, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты (пример 155) и 3-гидроксипиридин. Белое твердое вещество (34%). MS (EI):478,1 (M+H)+.
Пример 166
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000178
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 134, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 119, стадия 4) и 1-ацетилпиперазин. Белое твердое вещество (12%). MS (EI): 598,2 (M+H)+.
Пример 167
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000179
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 134, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 119, стадия 4) и пиразол. Белое твердое вещество (36%). MS (EI): 538,1 (M+H)+.
Пример 168
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000180
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 134, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 119, стадия 4) и 2-метоксиэтанол. Белое твердое вещество (37%). MS (EI): 546,1 (M+H)+.
Пример 169
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000181
Стадия 1: трет-Бутил[(3aR,5s,6aS)-октагидро-3aH-спиро[циклопента[d][1,3]диоксол-2,4′-пиран]-5-илокси]дифенилсилан
(1R,2S,4s)-4-{[трет-Бутил(дифенил)силил]окси}циклопентан-1,2-диол (1000 мг, 2,80 ммоля, пример 112, стадия 2) растворяли в ДХМ (15 мл), и добавляли 4,4-диметокситетрагидропиран (1230 мг, 8,41 ммоля, CAS 28218-71-5) и каталитическое количество PPTS. Реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3, смесь экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром, и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 90:10-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (850 мг, 69%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 439,4 (М+Н)+.
Стадия 2: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанол
К раствору трет-бутил[(3aR,5s,6aS)-октагидро-3aH-спиро[циклопента[d][1,3]диоксол-2,4′-пиран]-5-илокси]дифенилсилана (830 мг, 1,892 ммоля) в ДХМ (10 мл) добавляли триэтилсилан (1,24 мл, 7,57 ммоля) и 1М раствор TiCl4 в ДХМ (2,27 мл, 2,27 ммоля) при -78°С, и реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С в течение 3,5 ч. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали 3 раза ДХМ. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 70:30-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (776 мг, 93%) в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 441,3 (М+Н)+.
Стадия 3: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 112, стадия 4, и выделяли в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 467,3 (M+NH4)+.
Стадия 4: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-Гидрокси-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 5, и выделяли в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 270,1 (М+ОАс)-.
Стадия 5: (1S,3S,4R) и (1R,3R,4S)-3-Циано-4-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентиловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 6, и выделяли в виде светло-желтого смолистого вещества. MS (EI): 348,0 (М+ОАс)-.
Стадия 6: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилфенилсульфанил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 7, используя 4-бром-2-трифторметилбензолтиол вместо 2-(трифторметил)тиофенола, и выделяли в виде светло-желтого масла. MS (EI): 508,0 (М+ОАс)-.
Стадия 7: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбонитрил
Смесь (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилфенилсульфанил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбонитрила (345 мг, 0,766 ммоля) и mCPBA (472 мг, 70%, 1,915 ммоля) в ДХМ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали 2 раза ДХМ. Объединенные экстракты промывали 15% раствором Na2SO3, насыщенным раствором NaHCO3, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученное бесцветное твердое вещество (370 мг) использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. MS (EI): 482,0 (М+Н)+.
Стадия 8: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 9, и выделяли в виде белого твердого вещества. MS (EI): 515,2 (М+Н)+.
Стадия 9: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-Бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоксилат лития
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 10, и выделяли в виде серого твердого вещества. MS (EI): 500,9 (М-Н)-.
Стадия 10: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 11, используя HATU/N-этил-N,N-диизопропиламин в ДМФА вместо EDCI/HOBt/N-этил-N,N-диизопропиламина в ацетонитриле, и выделяли в виде белого твердого вещества. MS (EI): 563,2 (М-Н)-.
Пример 170
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000182
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 109, используя 2-(4-бромпиразол-1-ил)этанол (CAS 214614-81-0) вместо 2-бром-2-трифторметилпиридина. Светло-серое твердое вещество. MS (EI): 527,3 (М+Н)+.
Пример 171
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000183
Указанное в заголовке соединение может быть получено аналогично примеру 62, используя фенилбороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 493,3 (M+H)+.
Пример 172
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000184
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 109, используя 4-бром-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол (CAS 847818-49-9) вместо 2-бром-2-трифторметилпиридина. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 541,4 (М+Н)+.
Пример 173
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000185
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразол вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 169) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Светло-желтое твердое вещество. MS (EI): 565,2 (М-Н)-.
Пример 174
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000186
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-пиколин-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 169) вместо (1- цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI):576,2 (М-Н)-.
Пример 175
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000187
Аргон пропускали через смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты (40 мг, 0,0707 ммоля, пример 169) и К2СО3 (20 мг, 0,1415 ммоля) в н-бутаноле (2 мл) в течение 10 минут. Затем добавляли трифенилфосфин (1,48 мг, 0,00566 ммоля) и ацетат палладия (0,318 мг, 0,001415 ммоля), и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, растворитель удаляли, и полученный остаток разбавляли водой и экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН 98:2) с получением указанного в заголовке соединения, загрязненного небольшим количеством оксида трифенилфосфина. Этот материал обрабатывали небольшим количеством диэтилового эфира с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 73%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 487,3 (М+Н)+.
Пример 176
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000188
Раствор (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (50 мг, 0,1009 ммоля, пример 58), морфолина (22 мкл, 0,252 ммоля) и 2,6-ди-трет-бутилпиридина (45,4 мкл, 0,202 ммоля) в DMA (1 мл) нагревали в закрытой колбе при 100°С в течение ночи. Затем дополнительно добавляли морфолин (8,8 мкл, 0,1009 ммоля), и раствор перемешивали в течение 2 ч при 100°С. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой. Значение рН доводили до 10 добавлением насыщенного раствора Na2CO3, и смесь экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали два раза раствором Na2CO3 (рН 10) и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили Na2SO4 и упаривали. Полученное светло-коричневое твердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc 4:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения (33 мг, 65%) в виде белой пены. MS (EI): 502,2 (М+Н)+.
Пример 177
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000189
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 176, используя 1-изопропилпиперазин вместо морфолина. Белая пена. MS (EI): 543,4 (М+Н)+.
Пример 178
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000190
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 176, используя 4,4-дифторпиперидин вместо морфолина. Белое твердое вещество. MS (EI): 536,2 (М+Н)+.
Пример 179
Метиловый эфир (4-{4-[(1R,3R,4R) и (1S,3S,4S)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусной кислоты
Figure 00000191
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 109, используя метиловый эфир (4-бромпиразол-1-ил)уксусной кислоты (CAS 1072944-71-8) вместо 2-бром-2-трифторметилпиридина. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 555,3 (М+Н)+.
Пример 180
(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2,4-дихлор-5-фторбензилокси)циклопентанкарбоксамид
Figure 00000192
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 150, используя 1-(бромметил)-2,4-дихлор-5-фторбензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Белое твердое вещество. MS (EI): 547,1 (М+Н)+.
Пример 181
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000193
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 169, используя 4,4-диметокситетрагидротиопиран (CAS 61477-16-5) вместо 4,4-диметокситетрагидропирана на стадии 1 и 5 эквивалентов тСРВА вместо 2,5 на стадии 7. Белое твердое вещество. MS (EI): 611,1 (М-Н)-.
Пример 182
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклобутоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000194
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 169, используя 1,1-диметоксициклобутан (CAS 4415-90-1) вместо 4,4-диметокситетрагидропирана на стадии 1. Белое твердое вещество. MS (EI): 537,2 (М+Н)+.
Пример 183
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000195
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-пиколин-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты (пример 181) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 624,3 (М-Н)-.
Пример 184
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000196
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразол и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты (пример 181) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2- трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 613,2 (М-Н)-.
Пример 185
(4-{4-[(1R,3R,4R) и (1S,3S,4S)-3-(1-Цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусная кислота
Figure 00000197
Метиловый эфир (4-{4-[(1R,3R,4R) и (1S,3S,4S)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусной кислоты (35 мг, 0,0631 ммоля, пример 179) растворяли в смеси ТГФ (1 мл) и воды (63,1 мкл). Затем добавляли моногидрат гидроксида лития (5,4 мг, 0,1262 ммоля), затем несколько капель МеОН до полного растворения. Светло-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 75 мин. Затем добавляли 6N раствор HCl (8,42 мкл), органические растворители удаляли и добавляли разбавленный NaOH. Водный раствор промывали 2 раза диэтиловым эфиром, подкисляли 0,1N и 1N HCl (рН 2), и затем экстрагировали EtOAc и 3 раза ДХМ. Объединенные органические слои промывали разбавленной HCl и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученный остаток обрабатывали диэтиловым эфиром (содержащим несколько капель EtOAc, ДХМ и МеОН) с получением указанного в заголовке соединения (28 мг, 81%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 539,2 (М-Н)-.
Пример 186
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000198
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты
К смеси цианометиламида (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 1, стадия 1, 3 г) в ацетонитриле (60 мл) последовательно добавляли 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат метанаминия (11,5 г), гидрохлорид 3,3-дифторпирролидина (2,58 г) и диизопропилэтиламин (7,7 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, затем упаривали в вакууме. Остаток разделяли между этилацетатом и водным насыщенным раствором карбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью смеси циклогексан:этилацетат (1:1 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (4,04 г, 93%) в виде темно-зеленой жидкости. MS (EI): 290,1 (М+Н)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 117, стадия 2, используя этиловый эфир (1R,2R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-оксоциклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 1). Желтое твердое вещество (57%). MS (EI): 292,1 (M+H)+.
Стадия 3: Этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 7, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 2). Светло-желтое масло (83%). MS (EI): 370,1 (M+H)+.
Стадия 4: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-2-[3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 3) и 2-хлор-4-фтортиофенол. Светло-желтое масло (88%). MS (EI): 436,1 (M+H)+.
Стадия 5: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфанил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 4). Белая пена (94%). MS (EI): 468,1 (M+H)+.
Стадия 6: (1R,2R,4S)-4-(2-Хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 5). Белое твердое вещество (99%). MS (EI): 440,1 (M+H)+.
Стадия 7: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 117, стадия 7, используя (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновую кислоту (пример 186, стадия 6) и гидрохлорид 1-аминоциклопропилциануровой кислоты. Желтая пена (85%). MS (EI): 504,1 (M+H)+.
Пример 187
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-хлорбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000199
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-бромфенилсульфанил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 3) и 2-хлор-4-бромтиофенол. Светло-желтое масло (89%). MS (EI): 498,0 (M+H)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-бромфенилсульфанил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 187, стадия 1). Белая пена (93%). MS (EI): 530,0 (M+H)+.
Стадия 3: (1R,2R,4S)-4-(2-Хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 187, стадия 2). Белая пена (колич.). MS (EI): 523,9 (M+Na)+.
Стадия 4: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 117, стадия 7, используя (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновую кислоту (пример 187, стадия 3) и гидрохлорид 1-аминоциклопропилциануровой кислоты. Светло-желтая пена (93%). MS (EI): 566,0 (M+H)+.
Пример 188
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000200
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(3-бромфенилсульфанил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 3) и 3-бромтиофенол. Бесцветное масло (85%). MS (EI): 464,1 (M+H)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(3-бромфенилсульфанил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 188, стадия 1). Бесцветное смолистое вещество (96%). MS (EI): 496,0 (M+H)+.
Стадия 3: (1R,2R,4S)-4-(3-БромбензолсульФонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2- (3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 188, стадия 2). Белая пена (колич.). MS (EI): 468,1 (М+Н)+.
Стадия 4: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 117, стадия 7, используя (1R,2R,4S)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновую кислоту (пример 188, стадия 3) и гидрохлорид 1-аминоциклопропилциануровой кислоты. Светло-желтая пена (89%). MS (EI): 532,1 (M+H)+.
Пример 189
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000201
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 134, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 7) и 2,2,2-трифторэтанол. Белое твердое вещество (98%). MS (EI): 582,1 (M-H)-.
Пример 190
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-((S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000202
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 134, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 7) и (S)-1,1,1-трифторпропан-2-ол (CAS #: 3539-97-7). Белое твердое вещество (92%). MS (EI): 600,1 (M+H)+.
Пример 191
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000203
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 7) и N-циклопропилпиперазин в виде бисгидробромида (CAS # 159974-58-0). Белое твердое вещество (73%). MS (EI): 610,3 (М+Н)+.
Пример 192
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000204
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 127, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 7) и N-трет-бутилпиперазин. Светло-желтое твердое вещество (63%). MS (EI): 624,2 (M-H)-.
Пример 193
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000205
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 176, используя 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин вместо морфолина. Белая пена. MS (EI): 583,2 (М+Н)+.
Пример 194
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(1-карбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000206
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 109, используя 2-(4-бромпиразол-1-ил)ацетамид (CAS 1177354-50-5) вместо 2-бром-2-трифторметилпиридина. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 540,3 (М+Н)+.
Пример 195
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000207
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 169, используя 1,1-диметоксициклопентан (CAS 931-94-2) вместо 4,4-диметокситетрагидропирана на стадии 1. Белое твердое вещество. MS (EI): 549,1 (М-Н)-.
Пример 196
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000208
Смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 187, стадия 4, 130 мг), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразола (67 мг), карбоната натрия (66 мг), 1,1′-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) хлорида, 1:1 комплекс с хлороформом (19 мг) насыщали аргоном. Добавляли дегазированный диметилформамид (4 мл) и воду (0,345 мл), и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия, отфильтровывали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан:метанол (92:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (114 г, 88%) в виде желтого смолистого вещества. MS (EI): 566,1 (М+Н)+.
Пример 197
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000209
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 196, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 187, стадия 4) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)1Н-пиразол. Светло-желтое твердое вещество (76%). MS (EI): 566,1 (M+H)+.
Пример 198
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000210
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 196, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 187, стадия 4) и 2-пиколин-4-бороновую кислоту. Светло-желтое твердое вещество (59%). MS (EI): 577,1 (M+H)+.
Пример 199
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000211
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 196, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 187, стадия 4) и 2-хлорпиридин-4-бороновую кислоту. Светло-коричневое твердое вещество (58%). MS (EI): 597,1 (M+H)+.
Пример 200
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-метилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000212
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 196, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 187, стадия 4) и метилбороновую кислоту. Белое твердое вещество (19%). MS (EI): 500,1 (M+H)+.
Пример 201
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000213
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 196, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 188, стадия 4) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол. Беловатое твердое вещество (78%). MS (EI): 532,2 (M+H)+.
Пример 202
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000214
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 196, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 188, стадия 4) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразол. Желтое смолистое вещество (92%). MS (EI): 532,2 (M+H)+.
Пример 203
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000215
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 196, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 188, стадия 4) и 2-пиколин-4-бороновую кислоту. Беловатое твердое вещество (60%). MS (EI): 543,2 (M+H)+.
Пример 204
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[3-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-каобонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000216
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 196, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 188, стадия 4) и 2-хлорпиридин-4-бороновую кислоту. Светло-коричневая пена (58%). MS (EI): 563,1 (M+H)+.
Пример 205
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(толуол-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000217
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 196, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3-бромбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 188, стадия 4) и метилбороновую кислоту. Белое твердое вещество (10%). MS (EI): 466,2 (M+H)+.
Пример 206
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000218
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 176, используя 3,3-дифторазетидин вместо морфолина. Белое твердое вещество. MS (EI): 508,1 (М+Н)+.
Пример 207
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000219
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 176, используя пиперидин-4-ол морфолина. Белая пена. MS (EI): 516,4 (М+Н)+.
Пример 208 и 209
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000220
Смесь (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 7, 100 мг), карбоната цезия (89 мг) и 1-ацетилпиперазина (50 мг) в N,N-диметилформамиде (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 4 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали препаративной хроматографией ВЭЖХ на колонке Reprosil Chiral NH с помощью ацетата аммония в этаноле (0,01М)/гептан (40:30 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.
1-ая элюируемая фракция: (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (30 мг, 22%). Беловатое твердое вещество. MS (EI): 612,2 (М+Н)+.
2-ая элюируемая фракция: (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (14 мг, 10%). Беловатое твердое вещество. MS (EI): 612,2 (М+Н)+.
Пример 210
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-циклобутокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000221
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-пиколин-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклобутоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 182) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 548,1 (М+Н)+.
Пример 211
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-циклобутокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000222
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразол и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклобутоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 182) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Бесцветное твердое вещество. MS (EI): 537,3 (М+Н)+.
Пример 212
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000223
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 2-пиколин-4-бороновую кислоту вместо 2,4-дифторфенилбороновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 195) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 562,3 (М+Н)+.
Пример 213
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000224
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 62, используя 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразол и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 195) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 549,3 (М-Н)-.
Пример 214
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000225
Стадия 1: 4-Бром-1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол
К суспензии NaH (98 мг, 55% в минеральном масле, 2,25 ммоля) в ДМФА (1,2 мл) добавляли раствор 4-бромпиразола (300 мг, 2,04 ммоля) в ДМФА (2 мл).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем медленно добавляли раствор 3-бромметил-3-метилоксетана (404 мг, 2,45 ммоля) в ДМФА (2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали 2 раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученное бесцветное масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/ EtOAc 80:20-50:50) с получением указанного в заголовке соединения (444 мг, 94%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 231,2 (М+Н)+.
Стадия 2: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 109, используя 4-бром-1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол (промежуточное соединение 1, пример 214) вместо 2-бром-2-трифторметилпиридина. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 567,4 (М+Н)+.
Пример 215
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000226
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 176, используя 1-циклопропилпиперазин вместо морфолина. Белая пена. MS (EI): 541,4 (M+H)+.
Пример 216
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000227
К раствору (4-{4-[(1R,3R,4R) и (1S,3S,4S)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусной кислоты (43 мг, 0,0796 ммоля, пример 185) в ДМФА (1,5 мл) добавляли HATU (60 мг, 0,1591 ммоля), N-этил-N,N-диизопропиламин (57 мкл, 0,318 ммоля) и гидрохлорид метиламина (8 мг, 0,1193 ммоля), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, 0,1N раствором HCl, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН 19:1) и затем на SiliaSepTM ОТ (ДХМ/МеОН 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 454,3 (М+Н)+.
Пример 217
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000228
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 176, используя 1-ацетилпиперазин вместо морфолина. Белая пена. MS (EI): 543,4 (М+Н)+.
Пример 218
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(1-диметилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000229
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 216, используя гидрохлорид диметиламина вместо гидрохлорида метиламина. Белое твердое вещество. MS (EI): 568,4 (М+Н)+.
Пример 219
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000230
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 175, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты (пример 181) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 533,1 (М-Н)-.
Пример 220
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-циклобутокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000231
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 175, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклобутоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 182) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 455,2 (М-Н)-.
Пример 221
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000232
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 175, используя (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 195) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 469,2 (М-Н)-.
Пример 222
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000233
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 150, используя 1-(бромметил)-4-хлорбензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 593,0 (М+Н)+.
Пример 223
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[4-(1-этилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000234
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 216, используя гидрохлорид этиламина вместо гидрохлорида метиламина. Белое твердое вещество. MS (EI): 568,4 (М+Н)+.
Пример 224
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000235
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-илсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 3) и 3-меркапто-6-метилпиридазин. Светло-желтая жидкость (43%). MS (EI): 400,2 (M+H)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-илсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 224, стадия 1). Белая пена (79%). MS (EI): 448,2 (M+NH4)+.
Стадия 3: (1R,2R,4S)-2-(3,3-Дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 224, стадия 2). Желтое смолистое вещество (69%). MS (EI): 405,3 (M+H)+.
Стадия 4: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 117, стадия 7, используя (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновую кислоту (пример 224, стадия 3) и гидрохлорид 1-аминоциклопропилциануровой кислоты. Светло-желтая пена (20%). MS (EI): 468,2 (М+Н)+.
Пример 225 и 226
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000236
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(5-хлорпиридин-2-илсульфанил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 3) и 5-хлорпиридин-2-тиол. Желтое твердое вещество (83%). MS (EI):419,1 (M+H)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(5-хлорпиридин-2-илсульфанил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 225, стадия 1). Бесцветное масло (93%). MS (EI): 451,1 (M+H)+.
Стадия 3: (1R,2R,4S)-4-(5-Хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновая кислота
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R,4S)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (пример 225, стадия 2). Светло-коричневое твердое вещество (99%). MS (EI): 423,2 (M+H)+.
Стадия 4: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты
К смеси (1R,2R,4S)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (98 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,12 мл), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминия (178 мг) в ацетонитриле добавляли гидрохлорид 1-аминоциклопропилциануровой кислоты (34 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан/метанол (98:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.
1-ая элюируемая фракция: (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (50 мг, 44%). Светло-желтое твердое вещество. MS (EI): 487,1 (М+Н)+.
2-ая элюируемая фракция: (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (5 мг, 4%). Желтое смолистое вещество. MS (EI): 487,1 (М+Н)+.
Пример 227 и 228
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000237
Стадия 1: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-илсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 8, используя этиловый эфир (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-метансульфонилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 186, стадия 3) и 2-меркаптопиридин. Светло-коричневое полутвердое вещество (74%). MS (EI): 385,3 (M+H)+.
Стадия 2: Этиловый эфир (1R,2R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 9, используя этиловый эфир (1R,2R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-илсульфанил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 227 и 228, стадия 1). Белое смолистое вещество (92%). MS(EI):417,3(M+H)+.
Стадия 3: (1R,2R)-4-(5-Хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновая кислота (эпимерная смесь)
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 68/69, стадия 10, используя этиловый эфир (1R,2R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, пример 227 и 228, стадия 2). Желтое твердое вещество (колич.). MS (EI): 389,2 (М+Н)+.
Стадия 4: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
К смеси (1R,2R)-4-(5-хлорпиридин-2-сульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты (эпимерная смесь, 119 мг), N,N-диизопропилэтиламина (0,16 мл), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминия (235 мг) в ацетонитриле (3 мл) добавляли гидрохлорид 1-аминоциклопропилциануровой кислоты (45 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем концентрировали в вакууме и разделяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом, затем объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали ускоренной хроматографией на силикагеле с помощью смеси дихлорметан/метанол (98:2 об/об) в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения.
1-ая элюируемая фракция: (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (18 мг, 13%). Светло-желтое твердое вещество. MS (EI): 453,1 (М+Н)+.
2-ая элюируемая фракция: (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты (49 мг, 35%). Желтое смолистое вещество. MS (EI): 453,1 (М+Н)+.
Пример 229
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000238
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 176, используя 1-изопропилпиперазин вместо морфолина и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 195) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 595,4 (М-Н)-.
Пример 230
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000239
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 176, используя 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин вместо морфолина и (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты (пример 195) вместо (1-цианоциклопропил)амида (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты. Белое твердое вещество. MS (EI): 635,2 (М-Н)+.
Пример 231
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-фенокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000240
Стадия 1: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-феноксициклопентанол
Смесь (1R,2S,4s)-4-{[трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентан-1,2-диола (1000 мг, 2,80 ммоля, пример 112, стадия 2), диацетата трифенилвисмута (1,6 г, 2,80 ммоля) и Cu(ОАс)2 (16 мг, 0,0841 ммоля) в ДХМ (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь затем отфильтровывали через слой силикагеля, который промывали ДХМ (~300 мл), и фильтрат упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 19:1-80:20) с получением указанного в заголовке соединения (809 мг, 67%) в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 450,3 (М+NH4)+.
Стадия 2: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-феноксициклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 112, стадия 4, и выделяли в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 442,3 (М+Н)+.
Стадия 3: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-Гидрокси-2-феноксициклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 5. и выделяли в виде бесцветного масла. MS (EI): 262,0 (М+ОАс)+.
Стадия 4: (1S,3S,4R) и (1R,3R,4S)-3-Циано-4-феноксициклопентиловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 6. и выделяли в виде светло-желтого смолистого вещества. MS (EI): 282,1 (M+H)+.
Стадия 5: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-2-Фенокси-4-(2-трифторметилфенилсульфанил)циклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 7. и выделяли в виде желтого смолистого вещества. MS (EI): 422,1 (М+ОАс)+.
Стадия 6: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-2-Фенокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 169, стадия 7, и выделяли в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 394,0 (М+Н)+.
Стадия 7: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-фенокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 9, и выделяли в виде желтого смолистого вещества. MS (EI): 429,1 (М+Н)+.
Стадия 8: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-Фенокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоксилат лития
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 10. и выделяли в виде смеси с 4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопент-1-епекарбоксилатом лития. Смесь использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки. MS (EI): 413,0 (М-Н)-.
Стадия 9: (1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-фенокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 11. используя HATU/N-этил-N,N-диизопропиламин в ДМФА вместо EDCI/HOBt/N-этил-N,N-диизопропиламина в ацетонитриле, и выделяли в виде светло-желтой пены. MS (EI): 477,1 (М-Н)-.
Пример 232
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000241
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя 4-хлорбензилбромид вместе с ДХМ в качестве растворителя вместо метилйодида на стадии 4. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 525,1 (М-Н)-.
Пример 233
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000242
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 50, используя 4-хлорбензилбромид вместе с ДХМ в качестве растворителя вместо метилйодида на стадии 4. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 525,0 (М-Н)-.
Пример 234
(4-Циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000243
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 50, используя 4-хлорбензилбромид вместе с ДХМ в качестве растворителя вместо метилйодида на стадии 4, и 4-амино-4-циано-1-метилпиперидин (CAS 123194-00-3) вместо гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила на стадии 11. Светло-коричневая пена. MS (EI): 582,2 (М-Н)-.
Пример 235
(4-Циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000244
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя 4-хлорбензилбромид вместе с ДХМ в качестве растворителя вместо метилйодида на стадии 4, и 4-амино-4-циано-1-метилпиперидин (CAS 123194-00-3) вместо гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила на стадии 11. Светло-желтая пена. MS (EI); 582,3 (М-Н)-.
Пример 236
(4-Циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000245
Стадия 1: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Аргон пропускали через смесь метилового эфира (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (250 мг, 0,561 ммоля, промежуточное соединение в синтезе примера 58), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан)-1Н-пиразола (145 мг, 0,674 ммоля) и Na2CO3 (161 мг, 1,516 ммоля) в ДМФА (4 мл) и воде (758 мкл) в течение 15 минут. Затем добавляли [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II) хлорид 1:1 комплекс с ДХМ (46 мг, 0,0561 ммоля), и оранжевую смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Темно-коричневую реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и выливали в смесь льда и насыщенного раствора HaHCO3. Эту смесь экстрагировали 3 раза EtOAc, и объединенные экстракты промывали 2 раза водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc 90:10-60:40) с получением указанного в заголовке соединения (232 мг, 93%) в виде коричневой пены. MS (EI): 447,3 (М+Н)+.
Стадия 2: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-Метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоксилат лития
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 10, и выделяли в виде розового твердого вещества. MS (EI): 431,1 (М-Н)-.
Стадия 3: (4-Циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 11, используя HATU/N-этил-N,N-диизопропиламин в ДМФА вместо EDCI/HOBt/N-этил-N,N-диизопропиламина в ацетонитриле, и 4-амино-4-циано-1-метилпиперидин (CAS 123194-00-3) вместо гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила, и выделяли в виде светло-желтой пены. MS (EI): 552,3 (М-Н)-.
Пример 237
Этиловый эфир 4-циано-4-({(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбонил}амино)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000246
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 236, используя этиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (CAS 161315-18-0) вместо 4-амино-4-циано-1-метилпиперидина на стадии 3. Светло-желтая пена. MS (EI): 610,2 (М-Н)-.
Пример 238
(4-Циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000247
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 236, используя 4-амино-1-этилпиперидин-4-карбонитрил (CAS 710350-60-0) вместо 4-амино-4-циано-1-метилпиперидина на стадии 3. Светло-желтая пена. MS (EI): 566,3 (М-Н)-.
Пример 239
(4-Циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000248
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя 4-хлорбензилбромид вместе с ДХМ в качестве растворителя вместо метилйодида на стадии 4, и 4-амино-1-этилпиперидин-4-карбонитрил (CAS 710350-60-0) вместо гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила на стадии 11. Светло-коричневая пена. MS (EI): 596,4 (М-Н)-.
Пример 240
(4-Циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000249
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 50, используя 4-хлорбензилбромид вместе с ДХМ в качестве растворителя вместо метилйодида на стадии 4, и 4-амино-1-этилпиперидин-4-карбонитрил (CAS 710350-60-0) вместо гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила на стадии 11. Светло-коричневая пена. MS (EI): 596,3 (М-Н)-.
Пример 241
Этиловый эфир 4-{[(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000250
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, используя 4-хлорбензилбромид вместе с ДХМ в качестве растворителя вместо метилйодида на стадии 4, и этиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (CAS 161315-18-0) вместо гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила на стадии 11. Светло-желтая пена. MS (EI): 640,0 (М-Н)-.
Пример 242
Этиловый эфир 4-{[(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-[4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000251
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 50, используя 4-хлорбензилбромид вместе с ДХМ в качестве растворителя вместо метилйодида на стадии 4, и этиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (CAS 161315-18-0) вместо гидрохлорида 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила на стадии 11. Светло-коричневое твердое вещество. MS (EI): 640,0 (М-Н)-.
Пример 243
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000252
Стадия 1: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанол
К раствору трис-(4-хлорфенил)висмутана (2,1 г, 3,86 ммоля) в ДХМ (25 мл) добавляли [бис(трифторацетокси)йод]бензол (1,71 г, 3,86 ммоля) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Затем добавляли Cu(ОАс)2 (191 мг, 1,053 ммоля) и раствор (1R,2S,4s)-4-{(трет-бутил(дифенил)силил]окси}циклопентан-1,2-диола (1250 мг, 3,51 ммоля, пример 112, стадия 2) в ДХМ (25 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Дополнительно добавляли Cu(ОАс)2 (64 мг, 0,351 ммоля), и перемешивание продолжали в течение 2 дней. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали 2 раза ДХМ.
Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученное светло-желтое масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/ EtOAc 95:5-90:10) с получением указанного в заголовке соединения (800 мг, 49%) в виде светло-желтого смолистого вещества, MS (EI): 484,4 (M+NH4)+.
Стадия 2: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-4-(трет-Бутилдифенилсиланилокси)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 112, стадия 4, и выделяли в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 493,3 (M+NH4)+.
Стадия 3: (1S,2R,4S) и (1R,2S,4R)-2-(4-Хлорфенокси)-4-гидроксициклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 5, и выделяли в виде светло-желтого масла. MS (EI): 269,2 (М+ОАс)-.
Стадия 4: (1S,3R,4S) и (1R,2S,4R)-3-(4-Хлорфенокси)-4-цианоциклопентиловый эфир метансульфоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 6. и выделяли в виде светло-желтого смолистого вещества. MS (EI): 374,0 (М+ОАс)+.
Стадия 5: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-2-(4-Хлорфенокси)-4-(2-хлорфенилсульфанил)циклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 7. используя 2-хлортиофенол вместо 2-(трифторметил)тиофенола, и выделяли в виде светло-коричневого смолистого вещества. MS (EI): 421,8 (М+ОАс)-.
Стадия 6: (1S,2R,4R) и (1R,2S,4S)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбонитрил
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 169, стадия 7, и выделяли в виде желтого смолистого вещества. MS (EI): 413,2 (M+NH4)+.
Стадия 7: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 9, и выделяли в виде бесцветного смолистого вещества. MS (EI): 429,0 (М+Н)+.
Стадия 8: (1-Цианоциклопоопил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбоновой кислоты
К раствору метилового эфира (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбоновой кислоты (30 мг, 0,0699 ммоля) в ДХМ (3 мл) добавляли триметилалюминий (175 мкл, 2М раствор в толуоле, 0,349 ммоля), триэтиламин (29,1 мкл, 0,210 ммоля) и гидрохлорид 1-амино-1-циклопропанкарбонитрила (21 мг, 0,1757 ммоля), и реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным раствором хлорида натрия и экстрагировали 3 раза ДХМ. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученное коричневое полутвердое вещество очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/МеОН 100:0-98:2), получая желтое твердое вещество (5 мг), которое обрабатывали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (3 мг, 9%) в виде беловатого твердого вещества. MS (EI): 477,0 (М+Н)+.
Пример 244
(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(2-(4-Хлорфенил)пропан-2-илокси)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)циклопентанкарбоксамид
Figure 00000253
Стадия 1: 1-(4-Хлорфенил)-1-метилэтиловый эфир 2,2,2-трихлорацетимидной кислоты
К суспензии гидрида натрия (5,63 мг, 0,117 ммоля) в диэтиловом эфире добавляли раствор 2-(4-хлорфенил)пропан-2-ола (CAS 1989-25-9) в диэтиловом эфире (1,5 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение 90 минут, затем добавляли трихлорацетонитрил (112 мкл, 1,11 ммоля), и перемешивание продолжали в течение 3 ч при 0°С. Затем все летучие вещества удаляли, и добавляли пентан (1 мл) и МеОН (4,74 мкл). Суспензию перемешивали в течение 1 ч. Фильтрация и концентрирование фильтрата приводили к получению указанного в заголовке соединения в смеси с 2-(4-хлорфенил)пропан-2-олом, которую использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Стадия 2: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[1-(4-хлорфенил)-1-метилэтокси]циклопентанкарбоновой кислоты
Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,314 ммоля, пример 48, стадия 5) и 1-(4-хлорфенил)-1-метилэтиловый эфир 2,2,2-трихлорацетимидной кислоты (270 мг, 0,514 ммоля) растворяли в смеси ДХМ (1 мл) и циклогексана (2 мл). Затем добавляли раствор трифторметансульфоновой кислоты (0,836 мкл, 0,00941 ммоля) в ДХМ (0,1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем добавляли насыщенный раствор NaHCO3, и смесь экстрагировали 3 раза диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученное светло-желтое масло очищали хроматографией на силикагеле (гептан/EtOAc 4:1-3:1) с получением указанного в заголовке соединения (47 мг, 32%) в виде белого твердого вещества. MS (EI): 488,1 (М+NH4)+.
Стадия 3: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-Хлорбензолсульфонил)-2-[1-(4-хлорфенил)-1-метилэтокси]циклопентанкарбоксилат лития
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 10. и выделяли в виде белого твердого вещества. MS (EI): 455,2 (М-Н)-.
Стадия 4: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-(2-(4-Хлорфенил)пропан-2-илокси)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)циклопентанкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 11. используя HATU/N-этил-N,N-диизопропиламин в ДМФА вместо EDCI/HOBt/N-этил-N,N-диизопропиламина в ацетонитриле, и выделяли в виде белого твердого вещества. MS (EI): 519,1 (М-Н)-.
Пример 245
(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2-р-толилпропан-2-илокси)циклопентанкарбоксамид
Figure 00000254
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 244, используя 2-п-толилпропан-2-ол вместо 2-(4-хлорфенил)пропан-2-ола на стадии 1. Белое твердое вещество. MS (EI): 499,2 (М-Н)-.
Пример 246
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S) и (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(4-метоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000255
Стадия 1: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-азидо-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
К раствору метилового эфира (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (500 мг, 1,123 ммоля, промежуточное соединение в синтезе примера 58) в DMA (5 мл) добавляли азид натрия (146 мг, 2,246 ммоля), и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 26 ч. Затем добавляли воду, и смесь экстрагировали 3 раза EtOAc. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученное коричневое масло очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/EtOAc 95:5) с получением указанного в заголовке соединения (351 мг, 77%) в виде светло-коричневого масла. MS (EI): 466,2 (М+ОАс)-.
Стадия 2: Метиловый эфир (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
К раствору метилового эфира (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(4-азидо-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты (100 мг, 0,245 ммоля) в ДХМ (5 мл) добавляли метилпропаргиловый эфир (26 мг, 0,371 ммоля) и CuI (20 мг, иммобилизованный на Amberlyst A-21, с 1,2 ммоля CuI/g, полученный в соответствии с методикой, описанной в статье Org. Letters, 2006, 8, с. 1689), и смесь помещали в смеситель на ночь. Смесь затем отфильтровывали и концентрировали, и полученное масло очищали хроматографией на силикагеле (ДХМ/ МеОН 98:2) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 53%) в виде бесцветного масла. MS (EI): 478,1 (М+Н)+.
Стадия 3: (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-Метокси-4-[4-(4-метоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоксилат лития
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 10. и выделяли в виде светло-желтого твердого вещества. MS (EI): 462,2 (М-Н)-.
Стадия 4: (1-Цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S) и (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(4-метоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 46, стадия 11. используя HATU/N-этил-N,N-диизопропиламин в ДМФА вместо EDCI/HOBt/N-этил-N,N-диизопропиламина в ацетонитриле, и выделяли в виде белого твердого вещества. MS (EI): 526,2 (М-Н)-.
Пример 247
(1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-Хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(4-(трифторметил)бензилокси)циклопентанкарбоксамид
Figure 00000256
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 150, используя 1-бромметил-4-трифторметилбензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Белое твердое вещество. MS (EI): 527,0 (М+Н)+.
Пример 248
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2-метансульфонилбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000257
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 150, используя 1-бромметил-4-хлор-2-метансульфонилбензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Белое твердое вещество. MS (EI): 571,2 (М+Н)+.
Пример 249
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-3-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000258
Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 150, используя 4-бромметил-1-хлор-2-фторбензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Светло-желтое твердое вещество. MS (EI): 511,1 (М+Н)+.
Пример 250
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-[2-хлорбензолсульфонил)-2-(3,4-дихлорбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000259
Указанное в заголовке соединение может быть получено аналогично примеру 150, используя 4-бромметил-1,2-дихлорбензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 527,2 (М+Н)+.
Пример 251
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000260
Указанное в заголовке соединение может быть получено аналогично примеру 150, используя 2-(бромметил)-5-хлор-1,3-дифторбензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Беловатое твердое вещество. MS (EI): 529,0 (М+Н)+.
Пример 252
(1-Цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000261
Указанное в заголовке соединение может быть получено аналогично примеру 150, используя 1-(бромметил)-4-хлор-2-фторбензол вместо 1-(бромметил)-4-метилбензола. Беловатое твердое веществе. MS (EI): 511,1 (M+H)+.
Пример 253
(1-Цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S) и (1R,2R,4R)-4-{4-[4-(2-гидроксиэтил)-[1,2,3]триазол-1-ил]-2-трифторметидбензолсульфонил}-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты
Figure 00000262
Указанное в заголовке соединение может быть получено аналогично примеру 246, используя 3-бутин-1-ол вместо метилпропаргилового эфира. Светло-желтое твердое вещество. MS (EI): 528,2 (М+Н)+.
Пример 254
Анализ на ингибирование фермента катепсина
Ферментативную активность измеряли, наблюдая повышение интенсивности флуоресценции, вызванное отщеплением пептидного субстрата, содержащего фторофор, излучение которого гасили в интактном пептиде.
Буфер для анализа: 100 мМ фосфата калия рН 6,5, EDTA-Na 5 мМ, Triton X-1000,001%, DTT 5 мМ.
Ферменты (все при 1 нМ): Катепсин S, Cat K, Cat B, Cat L человека и мыши.
Субстрат (20 мкМ): Z-Val-Val-Arg-AMC, за исключением Cat К, в котором использовали Z-Leu-Arg-AMC (оба от Bachem).
Z=Бензилоксикарбонил.
АМС=7-Амино-4-метилкумарин.
DTT=дитиотреитол.
Конечный объем: 100 мкл.
Возбуждение 360 нм, испускание 465 нм. К разбавлениям субстрата добавляли фермент в 96-луночные микротитровальные планшеты, и реакцию инициировали субстратом. Испускание флуоресценции измеряли в течение 20 минут, за это время наблюдали линейное повышение без ингибитора. Значения IC50 рассчитывали стандартными методами.
Ингибирование Cat S человека. Cat S мыши, Cat К человека. Cat К мыши, Cat В человека. Cat В мыши. Cat L человека и Cat L мыши измеряли раздельно. Результаты, полученные для Cat S человека, представлены в следующей таблице.
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
В описанном анализе соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют значения IC50 от 0,00001 до 100 мкМ, предпочтительно от 0,00001 до 50 мкМ, более предпочтительно от 0,00001 до 20 мкМ.
Пример А
Соединение формулы (I) может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
На таблетку
Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 20 мг
  425 мг
Пример В
Соединение формулы (I) может использоваться известным способом в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
На капсулу
Активный ингредиент 100,0 мг
Кукурузный крахмал 20,0 мг
Лактоза 95,0 мг
Тальк 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
  220,0 мг

Claims (24)

1. Соединение формулы (I):
Figure 00000266

где
А1 представляет собой кислород, карбонил, -СН2О-, -СН2-, -CONR11- или отсутствует;
R1 представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, фенил, галогенфенил, алкоксибензил, карбоксигруппу, морфолинил, алкилморфолинил, диоксотиоморфолинил, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанил, пиперидинил, алкилпиперидинил, гидроксипиперидинил, галогенфенилпиперидинил, пиперазинил, алкилпиперазинил, азетидинил, галогеназетидинил, гидроксиазетидинил, алкоксиазетидинил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, гидроксипиридазинил, галогенпирролидинил, формил, пиридинил, галогенпиридинил, тетрагидропиранил или тиопиранил;
R2 представляет собой водород;
R3 и R4 независимо выбраны из водорода, алкила или фенила;
или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил, алкилпиперидинил или алкоксикарбонилпиперидинил;
или R2 и R3 вместе с атомом азота и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинил;
R5 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил, замещенный фенил, бензил, нафтил, алкилпиридазинил, пиридинил, галогенпиридинил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкоксигруппы, алкоксиалкоксигруппы, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, фенила, галогенфенила, галогенфенилоксигруппы, алкилсульфонилфенила, аминосульфонилфенила, пиридинила, алкилпиридинила, галогенпиридинила, алкоксипиридинила, галогеналкилпиридинила, алкилсульфонилпиридинила, алкилтиазолила, пиперидинила, галогенпиперидинила, гидроксипиперидинила, 1Н-пиразолила, алкил-1Н-пиразолила, алкил-2Н-пиразолила, гидроксиалкил-1Н-пиразолила, алкоксиалкил-1Н-пиразолила, алкоксикарбонилпиразолила, карбоксиалкилпиразолила, аминокарбонилалкил-1Н-пиразолила, алкиламинокарбонилалкилпиразолила, оксетанилалкил-1Н-пиразолила, пиримидинила, алкилтиофенила, пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, алкилизоксазолила, циклоалкилпиперазинила, пиразинила, галогенпиразинила, галогеназетидинила, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанила, галогенпирролидинила, алкилпиперазинила, галогеналкилпиперазинила, алкилкарбонилпиперазинила, оксетанилоксигруппы и морфолинила;
R11 представляет собой водород или алкил;
где
"алкил", отдельно или в комбинации, обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода; и
"циклоалкил", отдельно или в комбинации, обозначает циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где
А1 представляет собой кислород, карбонил, -СН2О-, -CONR11- или отсутствует;
R1 представляет собой водород, алкил, фенил, галогенфенил, карбоксигруппу, морфолинил, алкилморфолинил, диоксотиоморфолинил, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанил, пиперидинил, алкилпиперидинил, гидроксипиперидинил, пиперазинил, алкилпиперазинил, азетидинил, галогеназетидинил, гидроксиазетидинил, алкоксиазетидинил, 8-оксо-3-азабицикло[3.2.1]октанил, гидроксипиридазинил или галогенпирролидинил;
R2 представляет собой водород;
R3 и R4 независимо выбраны из водорода, алкила или фенила;
или R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или алкилпиперидинил;
или R2 и R3 вместе с атомом азота и атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пирролидинил;
R5 представляет собой алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, фенил, замещенный фенил, бензил или нафтил, где замещенный фенил представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, алкоксигруппы, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, галогенфенила, галогенфенилоксигруппы, алкилсульфонилфенила, аминосульфонилфенила, пиридинила, алкилпиридинила, галогенпиридинила, алкоксипиридинила, галогеналкилпиридинила, алкилсульфонилпиридинила, алкилтиазолила, пиперидинила, 1Н-пиразолила, алкил-1Н-пиразолила, алкил-2Н-пиразолила, пиримидинила, алкилтиофенила, пиридазинила, алкил-6-оксо-6Н-пиридазинила, алкилизоксазолила, циклоалкилпиперазинила, пиразинила, галогенпиразинила, галогеназетидинила, 2-оксо-6-азаспиро[3.3]гептанила, галогенпирролидинила, алкилпиперазинила и оксетанилоксигруппы; и
R11 представляет собой водород или алкил.
3. Соединение по п. 1, где А1 представляет собой кислород, карбонил или -СН2O-.
4. Соединение по п. 1, где А1 представляет собой кислород.
5. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой алкил, галогенфенил, морфолинил или галогеназетидинил.
6. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой метил, этил, хлорфенил или дифторазетидинил.
7. Соединение по п. 1, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклоалкил или алкилпиперидинил.
8. Соединение по п. 1, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил или метилпиперидинил.
9. Соединение по п. 1, где R3 и R4 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопропил.
10. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, галогеналкоксигруппы, алкилпиридинила, галогеналкилпиридинила, алкил-1Н-пиразолила и пиридазинила.
11. Соединение по п. 1, где R5 представляет собой фенил, замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из метила, хлора, трифторметила, трифторэтоксигруппы, метилпиридинила, трифторметилпиридинила, метил-1Н-пиразолила и пиридазинила.
12. Соединение по п. 1, где R11 представляет собой метил, этил или трет-бутил.
13. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-бeнзoлcyльфoнил-2-(мopфoлин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бeнзoлcyльфoнил-2-(мopфoлин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-(мopфoлин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(мopфoлин-4-кapбoнил)-4-(тoлyoл-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-(толуол-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дифторбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(3-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентанкарбоновая кислота;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(пиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-гидроксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-((1R,5S)-8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-метилпиперидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(1,1-диоксо-1-тиоморфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-этоксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(3-метоксиазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(азетидин-1-карбонил)-4-бензолсульфонилциклопентанкарбоновой кислоты;
1-[(1-цианоциклопропил)амид]2-диэтиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонил-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-[(1-цианоциклопропил)амид]2-диметиламид (1R,2R,4R)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-трет-бутиламид 2-[(1-цианоциклопропил)амид] (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;
1-[(1-цианоциклопропил)амид]2-метиламид (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-фтopпиpидин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-фторпиридин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(цианофенилметил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-xлop-2-мeтилбeнзoлcyльфoнил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-xлop-2-мeтилбeнзoлcyльфoнил)-2-((2S,6R)-2,6-димeтилмopфoлин-4-кapбoнил)циклoпeнтaнкapбoнoвoй кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(4-xлop-2-мeтилбeнзoлcyльфoнил)-2-(4-метилпиперазин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(цианодиметилметил)амид (1R,2R,4R)-4-бeнзoлcyльфoнил-2-(мopфoлин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклобутил)амид (1R,2R,4R)-4-бeнзoлcyльфoнил-2-(мopфoлин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(мopфoлин-4-кapбoнил)-4-(нaфтaлeн-1-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(мopфoлин-4-кapбoнил)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-(морфолин-4-карбонил)-4-фенилметансульфонилциклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-метилпропан-1-сульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-циклопропилметансульфонил-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиридин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
1-[(1-цианоциклопропил)амид]2-[(4-фторфенил)амид] (1R,2R,4S)-4-бензолсульфонилциклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты;
цианометиламид 3-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(S)-1-[(1R,2R,4S)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбонил]пирролидин-2-карбонитрил;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-хлор-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4S)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,2S,4S)-2-пропокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-xлop-4-фтopбeнзoлcyльфoнил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-xлop-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-xлop-4-пиpaзoл-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-xлop-4-((R/S)-2,2,2-тpифтop-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-[4-(4-мeтилтиaзoл-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метилтиазол-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2′,4′-дифтop-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2′,4′-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4′-фтop-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4′-фтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-xлop-4-пипepидин-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-димeтил-2H-пиpaзoл-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-5-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-[4-(1H-пиpaзoл-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3′,4′-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(3′,4′-дифтор-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4′-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4′-метансульфонил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4′-сульфамоил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4′-сульфамоил-3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,3R-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(6-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиримидин-5-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиримидин-5-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-метансульфонилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-фторпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-фторпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(5-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(5-метилпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(5-метоксипиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(2,5-диметилтиофен-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(3-метил-6-оксо-6Н-пиридазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлор-4-метоксибензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(5-хлорпиридин-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-((R/S)-2,2,2-трифтор-1-метилэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-морфолин-4-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3S)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3R)-3-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3S)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3R)-3-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,3R)-3-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,3S)-3-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-метоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(6-гидроксипиридазин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиразин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиразин-2-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-этокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-этокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-этоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-фтор-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-xлop-4-фтopбeнзoлcyльфoнил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифтopaзeтидин-1-карбонил)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2-xлopпиpидин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(6-xлopпиpaзин-2-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(оксетан-3-илокси)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-(4-пиразол-1-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-тpeт-бyтилпипepaзин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид 4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид 2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-xлop-4-((S)-2,2,2-тpифтop-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-[4-(2-мeтилпиpидин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-изопропокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-изопропокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(3,5-димeтилизoкcaзoл-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-изопропоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-изопропокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты и
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-изопропокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты.
14. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-xлop-2-метилбензолсульфонил)-2-(морфолин-4-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-(4-хлорфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-[4-(2-мeтилпиpидин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-[2-тpифтopмeтил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(4-пиpидaзин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-xлop-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты и
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-[4-(2-мeтилпиpидин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты.
15. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-[4-(2-мeтилпиpидин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-[2-тpифтopмeтил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[2-трифторметил-4-(2-трифторметилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-(4-пиpидaзин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-пиридазин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты и
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-этокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты.
16. Соединение по п. 1, выбранное из следующих соединений:
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-(2-xлop-4-фтopбeнзoлcyльфoнил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
цианометиламид (1R,2R,4S)-4-[2-хлор-4-(4-этилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(4-фторфеноксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-илметил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиразол-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиразол-1-ил)бензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1R,2R,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(1-цианоциклопропилкарбамоил)циклопентилметиловый эфир муравьиной кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(4-метоксибензилоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-гидроксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-изопропоксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-фторметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(6-хлорпиридин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(пиридин-4-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-феноксиметилциклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(2-хлор-4-фторбензолсульфонил)-2-(пиридин-3-илоксиметил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-пиразол-1-илбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метоксиэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-{4-[1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-(3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(3-трифторметилбифенил-4-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(2-мeтилпиpидин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(тетрагидропиран-4-илокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(тeтpaгидpoпиpaн-4-илoкcи)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-(тетрагидропиран-4-илокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-(4-мopфoлин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-(4-морфолин-4-ил-2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
метиловый эфир (4-{4-[(1R,3R,4R)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусной кислоты;
метиловый эфир (4-{4-[(1S,3S,4S)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусной кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклобутоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклобутоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(4-{4-[(1R,3R,4R)-3-(1-циaнoциклoпpoпилкapбaмoил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусная кислота;
(4-{4-[(1S,3S,4S)-3-(1-цианоциклопропилкарбамоил)-4-метоксициклопентансульфонил]-3-трифторметилфенил}пиразол-1-ил)уксусная кислота;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-xлop-4-фтopбeнзoлcyльфoнил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бpoм-2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(3-бpoмбeнзoлcyльфoнил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2,2,2-трифторэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-xлop-4-((S)-2,2,2-тpифтop-1-метилэтокси)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-трет-бутилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(1-карбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(1-карбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-циклопентилоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-xлop-4-(2-мeтил-2H-пиpaзoл-3-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-метилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[2-хлор-4-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлор-4-метилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-[3-(2-метил-2Н-пиразол-3-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-[3-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-[3-(2-метилпиридин-4-ил)бензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[3-(2-хлорпиридин-4-ил)бензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(толуол-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(3,3-дифтopaзeтидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-гидpoкcипипepидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-хлорбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклобутокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклобутокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклобутокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклобутокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклопентилокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклопентилокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R) и (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(1-диметилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(1-диметилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклобутокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклобутокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклoпeнтилoкcи-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(1-этилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-[4-(1-этилкарбамоилметил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-метоксициклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(6-метилпиридазин-3-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(5-xлopпиpидин-2-cyльфoнил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-4-(5-xлopпиpидин-2-cyльфoнил)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4S)-2-(3,3-дифторпирролидин-1-карбонил)-4-(пиридин-2-сульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклoпeнтилoкcи-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-[4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-циклoпeнтилoкcи-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-циклопентилокси-4-{4-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-фенокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-фенокси-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-циано-4-({(1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбонил}амино)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-циано-4-({(1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбонил}амино)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-[4-(1-мeтил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-xлopбeнзoлcyльфoнил)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорфенокси)циклопентанкарбоновой кислоты.
17. Соединение по п. 1, представляющее собой (1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты.
18. Соединение, выбранное из следующих соединений:
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-циклoпpoпил-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-[4-(5′-xлop-[2,2,]бипиpaзинил-6-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]-2-(3,3-дифторазетидин-1-карбонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(4-бром-2-трифторметилбензолсульфонил)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(2-метилпиридин-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-[4-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-мeтoкcи-4-{4-[1-(3-мeтилoкceтaн-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-{4-[1-(3-метилоксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-трифторметилбензолсульфонил}циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-[(тетрагидро-1,1-диоксо-2Н-тиопиран-4-ил)окси]-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1R,2R,4R)-2-(2-(4-xлopфeнил)пpoпaн-2-илoкcи)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)циклопентанкарбоксамид;
(1S,2S,4S)-2-(2-(4-хлорфенил)пропан-2-илокси)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)циклопентанкарбоксамид;
(1R,2R,4R)-4-(2-xлopфeнилcyльфoнил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2-р-толилпропан-2-илокси)циклопентанкарбоксамид;
(1S,2S,4S)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2-р-толилпропан-2-илокси)циклопентанкарбоксамид;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-метокси-4-[4-(4-метоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-метокси-4-[4-(4-метоксиметил-[1,2,3]триазол-1-ил)-2-трифторметилбензолсульфонил]циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-бромбензилокси)-4-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-бромбензилокси)-4-(2-хлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1R,2R,4R)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2,4-дихлор-5-фторбензилокси)циклопентанкарбоксамид;
(1S,2S,4S)-4-(2-хлорфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-2-(2,4-дихлор-5-фторбензилокси)циклопентанкарбоксамид;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлорбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
(4-циано-1-этилпиперидин-4-ил)амид (1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-{[(1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-{[(1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2-трифторметилбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-{[(1R,2R,4R)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты;
этиловый эфир 4-{[(1S,2S,4S)-2-(4-хлорбензилокси)-4-(2,4-дихлорбензолсульфонил)циклопентанкарбонил]амино}-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-3-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-3-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(3,4-дихлорбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(3,4-дихлорбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2,6-дифторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1R,2R,4R)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты;
(1-цианоциклопропил)амид (1S,2S,4S)-4-(2-хлорбензолсульфонил)-2-(4-хлор-2-фторбензилокси)циклопентанкарбоновой кислоты.
или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Способ получения соединения формулы (I) по любому из пп. 1-18, включающий следующую стадию:
реакцию соединения формулы (II):
Figure 00000267

с соединением формулы (III):
Figure 00000268

где R1-R5 и А1 являются такими, как определено в любом одном из пп. 1-13.
20. Способ получения соединения формулы (I) по пп. 1-2, в которой А1 отсутствует, R1 представляет собой карбоксигруппу и R2-R5 являются такими, как определено в пп. 1-2, включающий реакцию соединения формулы (IV):
Figure 00000269

с основанием;
где R2-R5 являются такими, как определено в пп. 1-2, и где R6 представляет собой алкил.
21. Способ получения соединения формулы (I) по пп. 1-2, в которой А1 представляет собой -CONR11, R11, R1-R5 являются такими, как определено в пп. 1-2, включающий реакцию соединения формулы (V):
Figure 00000270

с R11NH2 или R1R11NH в присутствии конденсирующего агента или активирующего агента;
где R11, R1-R5 являются такими, как определено в пп. 1-2.
22. Соединение по любому из пп. 1-18 для применения в качестве терапевтически активного вещества для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.
23. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии, включающая соединение по любому из пп. 1-18 и терапевтически инертный носитель.
24. Применение соединения по любому из пп. 1-18 для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, периферического артериального заболевания или диабетической нефропатии.
RU2011153790/04A 2009-06-11 2010-06-08 Новые производные циклопентана RU2572555C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09162510.3 2009-06-11
EP09162510 2009-06-11
PCT/EP2010/057945 WO2010142650A1 (en) 2009-06-11 2010-06-08 Novel cyclopentane derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011153790A RU2011153790A (ru) 2013-07-20
RU2572555C2 true RU2572555C2 (ru) 2016-01-20

Family

ID=42342001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011153790/04A RU2572555C2 (ru) 2009-06-11 2010-06-08 Новые производные циклопентана

Country Status (20)

Country Link
US (1) US7893099B2 (ru)
EP (1) EP2440521B1 (ru)
JP (1) JP5766691B2 (ru)
KR (1) KR101726896B1 (ru)
CN (1) CN102459162B (ru)
AR (1) AR077051A1 (ru)
AU (1) AU2010257586B2 (ru)
BR (1) BRPI1010740A2 (ru)
CA (1) CA2762619C (ru)
CL (1) CL2011003123A1 (ru)
ES (1) ES2466720T3 (ru)
HK (1) HK1166307A1 (ru)
IL (1) IL216448A (ru)
MX (1) MX2011012778A (ru)
PE (2) PE20151248A1 (ru)
RU (1) RU2572555C2 (ru)
SG (1) SG176780A1 (ru)
TW (1) TWI496575B (ru)
WO (1) WO2010142650A1 (ru)
ZA (1) ZA201109041B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2629114C2 (ru) * 2012-02-07 2017-08-24 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Новые производные азетидина
US8802665B2 (en) * 2012-02-17 2014-08-12 Genentech, Inc. Pyrrolidine derivatives
AU2014332250B2 (en) * 2013-10-08 2018-07-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP7001068B2 (ja) * 2017-01-24 2022-01-19 アステラス製薬株式会社 フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物
TWI830733B (zh) * 2018-05-11 2024-02-01 中國大陸商迪哲（江蘇）醫藥有限公司 環戊烷化合物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2346943C2 (ru) * 2003-10-24 2009-02-20 Авентис Фармасьютикалз Инк. Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2270898T3 (es) * 1999-12-24 2007-04-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de nitrilo como inhibidores de catepsina k.
US6462076B2 (en) * 2000-06-14 2002-10-08 Hoffmann-La Roche Inc. Beta-amino acid nitrile derivatives as cathepsin K inhibitors
US6982263B2 (en) * 2001-06-08 2006-01-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitriles useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003041649A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
SE0201977D0 (sv) * 2002-06-24 2002-06-24 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2004251794B2 (en) * 2003-06-30 2010-08-19 Merck Canada Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
MX2007011739A (es) * 2005-03-22 2008-03-14 Celera Genomics Compuestos que contienen sulfonilo como inhibidores de cisteina proteasa.
US20070208001A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-06 Jincong Zhuo Modulators of 11- beta hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
KR20100039862A (ko) * 2007-06-26 2010-04-16 아스트라제네카 아베 카텝신 ｋ 억제제로서 1-시아노사이클로프로필-유도체

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2346943C2 (ru) * 2003-10-24 2009-02-20 Авентис Фармасьютикалз Инк. Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина

Also Published As

Publication number Publication date
KR101726896B1 (ko) 2017-04-13
EP2440521A1 (en) 2012-04-18
CA2762619A1 (en) 2010-12-16
IL216448A0 (en) 2012-02-29
PE20120537A1 (es) 2012-05-26
US20100317647A1 (en) 2010-12-16
TW201103543A (en) 2011-02-01
TWI496575B (zh) 2015-08-21
CA2762619C (en) 2017-07-11
WO2010142650A1 (en) 2010-12-16
JP2012529460A (ja) 2012-11-22
IL216448A (en) 2014-06-30
BRPI1010740A2 (pt) 2016-03-15
CN102459162A (zh) 2012-05-16
ES2466720T3 (es) 2014-06-11
PE20151248A1 (es) 2015-08-31
KR20120034727A (ko) 2012-04-12
AR077051A1 (es) 2011-07-27
AU2010257586A1 (en) 2011-12-01
CN102459162B (zh) 2014-01-08
EP2440521B1 (en) 2014-04-30
JP5766691B2 (ja) 2015-08-19
US7893099B2 (en) 2011-02-22
HK1166307A1 (en) 2012-10-26
MX2011012778A (es) 2011-12-16
CL2011003123A1 (es) 2012-07-20
AU2010257586B2 (en) 2015-06-11
SG176780A1 (en) 2012-01-30
ZA201109041B (en) 2012-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8163793B2 (en) Proline derivatives
RU2572555C2 (ru) Новые производные циклопентана
EP2326638B1 (en) Diazepine and diazocane compounds as mc4 agonists
US10689339B2 (en) Pyrrolidine derivatives
US9409882B2 (en) Pyridine derivatives
EP2812322B1 (en) Novel azetidine derivatives
CA3143618A1 (en) Pyridin-3-yl derivatives
TW201336837A (zh) 新穎氮雜環丁烷衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180609