KR101718297B1 - Ｈｓｆ1-관련 질환을 치료하기 위한 유기 조성물 - Google Patents

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웬라이 조우
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Abstract

본 개시내용은 HSF에 대한 치료 유효량의 RNAi 작용제를 사용하여 열 충격 인자 1 (HSF1)-관련 질환, 예컨대 암 및 바이러스성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

ＨＳＦ1-관련 질환을 치료하기 위한 유기 조성물 {ORGANIC COMPOSITIONS TO TREAT HSF1-RELATED DISEASES}
HSF1은 온도 증가 및 다른 스트레스에 반응하여 다중 유전자가 유도되는 열 충격 반응의 마스터 조절인자이다. 인간 및 다른 척추동물의 비-충격 온도에서, HSF1은 구성적으로 생산되지만 불활성이고 단백질 HSP90에 의해 결합되어 있다. 승온에서, HSF1은 HSP90에 의해 방출되고, 세포질에서 핵으로 이동하고, 삼량체화된다. 상기 활성 HSF1은 DNA 내의 열 충격 요소 (HSE)에 결합하고, RNA 폴리머라제 II에 의한 열 충격 유전자의 전사를 활성화한다. HSE는 NGAAN의 3회 반복의 컨센서스 서열을 가지며, HSP90, HSP70 및 HSP27 유전자의 프로모터 영역에 존재한다. 열 충격 반응의 정지 동안, HSF1은 미토겐-활성화 단백질 키나제 (MAPK) 및 글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK3)에 의해 인산화되어 불활성 상태로 복귀한다. HSF1의 생화학은 특히 문헌 [Chu et al. 1996 J. Biol. Chem. 271:30847-30857]; [Huang et al. 1997 J. Biol. Chem. 272:26009-26016]; 및 [Morimoto et al. 1998 Nat. Biotech. 16: 833-838]에 기재되어 있다.
HSF1은 추가의 인자와 상호작용한다. HSF1은 DNA-의존성 단백질 키나제 (DNA-PK)에 결합하며, 이는 DNA 복구에 관여한다. HSF1은 미토겐-활성화 단백질 키나제의 표적이며, 그의 활성은 RAS 신호전달 캐스케이드가 활성일 때 하향조절된다.
인간에서의 추가의 열 충격 인자 단백질은 HSF2, HSF3 및 HSF4를 포함한다. HSF1, HSF2 및 HSF3은 열 충격 유전자 발현의 양성 조절인자이고, 반면에 HSF4는 음성 조절인자이다. HSF1, HSF2 및 HSF4는 다른 열 충격 단백질의 전사 통제에 있어 역할을 한다. 다양한 HSF 단백질은 약 40％의 서열 동일성을 공유한다.
HSF1은 암 및 바이러스성 질환을 비롯한 여러 질환에 관련지어져 왔다. HSF1 및 (그의 발현이 HSF1에 의해 증가되는) 다른 열 충격 단백질은 유방암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 전립선암, 피부암, 편평 세포암 및 고환암, 백혈병 (예를 들어, 전골수구성 백혈병) 및 호지킨병에서 과다발현되거나 또는 달리 관련지어져 있다.
어떠한 특정한 이론에 얽매이기를 원치는 않으나, 열 충격 단백질 (HSP)은 아폽토시스의 경로를 차단할 수 있고, 악성 세포가 형질전환 동안 아폽토시스성 신호의 촉발에도 불구하고 발생하도록 허용할 수 있는 것으로 여겨진다. HSP 발현은 또한 암 세포에 화학요법 및 온열요법과 같은 치료로부터의 보호를, 이들 양식의 전-아폽토시스 영향을 방해함으로써 제공할 수 있다.
HSF1이 HSP를 양성 조절하기 때문에, HSF1을 조절하는 치료제에 대한 필요가 존재한다.
도 1은 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 다양한 5'-말단 변형을 예시한다.
<발명의 간단한 요약>
본 개시내용은 HSF1-관련 질환, 예컨대 암 및 바이러스성 질환의 치료에 유용한, HSF1에 대한 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 HSF1 (열 충격 인자 1) 유전자에 대한 RNAi 작용제를 제공한다. HSF1은 온도 증가 및 다른 스트레스에 반응하여 다중 유전자가 유도되는 열 충격 반응의 마스터 조절인자이다.
HSF1은 암 및 바이러스성 질환을 비롯한 여러 HSF1-관련 질환에 관련지어져 있다. HSF1 및 (그의 발현이 HSF1에 의해 증가되는) 다른 열 충격 단백질은 유방암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 전립선암, 피부암, 편평 세포암 및 고환암, 백혈병 (예를 들어, 전골수구성 백혈병) 및 호지킨병에서 과다발현되거나 또는 달리 관련지어져 있다.
HSF1이 HSP를 양성 조절하기 때문에, HSF1을 조절하는 치료제에 대한 필요가 존재한다. 본 개시내용의 RNAi 작용제는 HSF1에 특이적이며, HSF1의 발현을 감소시킬 수 있다. 이들 RNAi 작용제는 따라서 암 및 바이러스성 질환의 치료에 유용하다.
본 개시내용은 HSF1-관련 질환, 예컨대 암 및 바이러스성 질환의 치료에 유용한, HSF1에 대한 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용의 다양한 실시양태는 하기를 포함한다.
본원에 기재된 RNAi 작용제의 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 본원의 표 (예를 들어, 표 1, 표 2, 표 3, 표 3A, 표 8, 표 9A, 표 9B, 등)에 제공된 임의의 서열로부터 선택된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 본원에 제공된 임의의 서열로부터의 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 직전에 열거된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 직전에 열거된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
특정한 듀플렉스는 하기를 포함하며, 여기서 각각의 듀플렉스는 제1 서열이 센스 가닥에 해당되고 제2 서열이 안티센스 가닥에 해당되는 서열 세트를 포함한다: AD-20403 (서열 131 및 643; 또는 서열 1155 및 1667); AD-20437 (서열 166 및 678; 또는 서열 1190 및 1702); AD-20438 (서열 167 및 679; 또는 서열 1191 및 1703); AD-20439 (서열 168 및 680; 또는 서열 1192 및 1704); AD-20487 (서열 169 및 681; 또는 서열 1193 및 1705); AD-20489 (서열 171 및 683; 또는 서열 1195 및 1707); AD-20490 (서열 172 및 684; 또는 서열 1196 및 1708); AD-20491 (서열 173 및 685; 또는 서열 1197 및 1709); AD-20548 (서열 234 및 746; 또는 서열 1258 및 1770); AD-20560 (서열 269 및 781; 또는 서열 1293 및 1805); AD-20562 (서열 271 및 783; 또는 서열 1295 및 1807); AD-20563 (서열 272 및 784; 또는 서열 1296 및 1808); AD-20564 (서열 273 및 785; 또는 서열 1297 및 1809); AD-20578 (서열 285 및 797; 또는 서열 1309 및 1821); AD-20626 (서열 290 및 802; 또는 서열 1314 및 1826); AD-20627 (서열 291 및 803; 또는 서열 1315 및 1827); AD-20644 (서열 308 및 820; 또는 서열 1332 및 1844); AD-20648 (서열 312 및 824; 또는 서열 1336 및 1848); AD-20652 (서열 316 및 828; 또는 서열 1340 및 1852); AD-20660 (서열 324 및 836; 또는 서열 1348 및 1860); AD-20694 (서열 377 및 889; 또는 서열 1401 및 1913); AD-20707 (서열 393 및 905; 또는 서열 1417 및 1929); AD-20730 (서열 415 및 927; 또는 서열 1439 및 1951); AD-20437.4 (서열 3218 및 서열 3219); AD-20487.7 (서열 3220 및 서열 3221); AD-20489.2 (서열 3222 및 서열 3223); AD-20560.4 (서열 3224 및 서열 3225); AD-37718.1 (서열 3226 및 서열 3227); AD-37719.1 (서열 3242 및 서열 3243); AD-37721.1 (서열 3228 및 서열 3229); AD-37722.1 (서열 3244 및 서열 3245); AD-37724.1 (서열 3230 및 서열 3231); AD-37725.1 (서열 3246 및 서열 3247); AD-37727.1 (서열 3232 및 서열 3233); AD-37728.1 (서열 3248 및 서열 3249); AD-37730.1 (서열 3234 및 서열 3235); AD-37733.1 (서열 3236 및 서열 3237); AD-37736.1 (서열 3238 및 서열 3239); AD-37740.1 (서열 3240 및 서열 3241); AD-36969.2 (서열 3250 및 서열 3251); AD-30071.2 (서열 3252 및 서열 3253); AD-36970.2 (서열 3254 및 서열 3255); AD-37739.1 (서열 3256 및 서열 3257); AD-37731.1 (서열 3258 및 서열 3259); AD-37734.1 (서열 3260 및 서열 3261); AD-37737.1 (서열 3262 및 서열 3263); AD-37741.1 (서열 3264 및 서열 3265); AD-37720.1 (서열 3266 및 서열 3267); AD-37723.1 (서열 3268 및 서열 3269); AD-37726.1 (서열 3270 및 서열 3271); AD-37729.1 (서열 3272 및 서열 3273); AD-37732.1 (서열 3274 및 서열 3275); AD-37735.1 (서열 3276 및 서열 3277); AD-37738.1 (서열 3278 및 서열 3279); AD-37742.1 (서열 3280 및 서열 3281); AD-20303 (서열 30 및 542; 또는 서열 1054 및 1566); AD-20313 (서열 40 및 552; 또는 서열 1064 및 1576); AD-20315 (서열 42 및 554; 또는 서열 1066 및 1578); AD-20348 (서열 56 및 568; 또는 서열 1080 및 1592); AD-20362 (서열 70 및 582; 또는 서열 1094 및 1606); AD-20364 (서열 72 및 584; 또는 서열 1096 및 1608); AD-20365 (서열 73 및 585; 또는 서열 1097 및 1609); AD-20366 (서열 74 및 586; 또는 서열 1098 및 1610); AD-20373 (서열 81 및 593; 또는 서열 1105 및 1617); AD-20376 (서열 84 및 596; 또는 서열 1108 및 1620); AD-20378 (서열 85 및 597; 또는 서열 1109 및 1621); AD-20386 (서열 93 및 605; 또는 서열 1117 및 1629); AD-20389 (서열 117 및 629; 또는 서열 1141 및 1653); AD-20391 (서열 119 및 631; 또는 서열 1143 및 1655); AD-20392 (서열 120 및 632; 또는 서열 1144 및 1656); AD-20397 (서열 125 및 637; 또는 서열 1149 및 1661); AD-20398 (서열 126 및 638; 또는 서열 1150 및 1662); AD-20399 (서열 127 및 639; 또는 서열 1151 및 1663); AD-20401 (서열 129 및 641; 또는 서열 1153 및 1665); AD-20402 (서열 130 및 642; 또는 서열 1154 및 1666); AD-20404 (서열 132 및 644; 또는 서열 1156 및 1668); AD-20406 (서열 136 및 648; 또는 서열 1160 및 1672); AD-20407 (서열 137 및 649; 또는 서열 1161 및 1673); AD-20408 (서열 138 및 650; 또는 서열 1162 및 1674); AD-20409 (서열 139 및 651; 또는 서열 1163 및 1675); AD-20410 (서열 140 및 652; 또는 서열 1164 및 1676); AD-20411 (서열 141 및 653; 또는 서열 1165 및 1677); AD-20413 (서열 2042 및 2043; 또는 서열 2046 및 2047); AD-20422 (서열 151 및 663; 또는 서열 1175 및 1687); AD-20428 (서열 157 및 669; 또는 서열 1181 및 1693); AD-20434 (서열 163 및 675; 또는 서열 1187 및 1699); AD-20435 (서열 164 및 676; 또는 서열 1188 및 1700); AD-20488 (서열 170 및 682; 또는 서열 1194 및 1706); AD-20493 (서열 175 및 687; 또는 서열 1199 및 1711); AD-20495 (서열 177 및 689; 또는 서열 1201 및 1713); AD-20502 (서열 184 및 696; 또는 서열 1208 및 1720); AD-20507 (서열 189 및 701; 또는 서열 1213 및 1725); AD-20513 (서열 195 및 707; 또는 서열 1219 및 1731); AD-20527 (서열 209 및 721; 또는 서열 1233 및 1745); AD-20535 (서열 217 및 729; 또는 서열 1241 및 1753); AD-20544 (서열 230 및 742; 또는 서열 1254 및 1766); AD-20545 (서열 231 및 743; 또는 서열 1255 및 1767); AD-20546 (서열 232 및 744; 또는 서열 1256 및 1768); AD-20547 (서열 233 및 745; 또는 서열 1257 및 1769); AD-20549 (서열 235 및 747; 또는 서열 1259 및 1771); AD-20552 (서열 238 및 750; 또는 서열 1262 및 1774); AD-20555 (서열 241 및 753; 또는 서열 1265 및 1777); AD-20556 (서열 242 및 754; 또는 서열 1266 및 1778); AD-20557 (서열 243 및 755; 또는 서열 1267 및 1779); AD-20558 (서열 267 및 779; 또는 서열 1291 및 1803); AD-20561 (서열 270 및 782; 또는 서열 1294 및 1806); AD-20565 (서열 274 및 786; 또는 서열 1298 및 1810); AD-20566 (서열 275 및 787; 또는 서열 1299 및 1811); AD-20572 (서열 280 및 792; 또는 서열 1304 및 1816); AD-20574 (서열 2044 및 2045; 또는 서열 2048 및 2049); AD-20575 (서열 282 및 794; 또는 서열 1306 및 1818); AD-20577 (서열 284 및 796; 또는 서열 1308 및 1820); AD-20579 (서열 286 및 798; 또는 서열 1310 및 1822); AD-20625 (서열 289 및 801; 또는 서열 1313 및 1825); AD-20633 (서열 297 및 809; 또는 서열 1321 및 1833); AD-20634 (서열 298 및 810; 또는 서열 1322 및 1834); AD-20640 (서열 304 및 816; 또는 서열 1328 및 1840); AD-20646 (서열 310 및 822; 또는 서열 1334 및 1846); AD-20650 (서열 314 및 826; 또는 서열 1338 및 1850); AD-20653 (서열 317 및 829; 또는 서열 1341 및 1853); AD-20661 (서열 325 및 837; 또는 서열 1349 및 1861); AD-20671 (서열 337 및 849; 또는 서열 1361 및 1873); AD-20693 (서열 376 및 888; 또는 서열 1400 및 1912); AD-20700 (서열 383 및 895; 또는 서열 1407 및 1919); AD-20702 (서열 385 및 897; 또는 서열 1409 및 1921); AD-20709 (서열 394 및 906; 또는 서열 1418 및 1930); AD-20710 (서열 395 및 907; 또는 서열 1419 및 1931); AD-20714 (서열 399 및 911; 또는 서열 1423 및 1935); AD-20716 (서열 401 및 913; 또는 서열 1425 및 1937); AD-20728 (서열 413 및 925; 또는 서열 1437 및 1949); AD-20741 (서열 429 및 941; 또는 서열 1453 및 1965); AD-20764 (서열 452 및 964; 또는 서열 1476 및 1988); AD-20783 (서열 471 및 983; 또는 서열 1495 및 2007); AD-20278 (서열 2053 및 2064; 또는 서열 2075 및 2086); AD-20279 (서열 2054 및 2065; 또는 서열 2076 및 2087); AD-20280 (서열 2055 및 2066; 또는 서열 2077 및 2088); AD-20281 (서열 2056 및 2067; 또는 서열 2078 및 2089); AD-20282 (서열 2057 및 2068; 또는 서열 2079 및 2090); AD-20283 (서열 2058 및 2069; 또는 서열 2080 및 2091); AD-20377 (서열 2059 및 2070; 또는 서열 2081 및 2092); AD-20570 (서열 2060 및 2071; 또는 서열 2082 및 2093); AD-20580 (서열 2061 및 2072; 또는 서열 2083 및 2094); AD-20597 (서열 2062 및 2073; 또는 서열 2084 및 2095); 및 AD-20598 (서열 2063 및 2074; 또는 서열 2085 및 2096). 특정한 센스 가닥 (SS) 및 안티센스 가닥 (AS)에 대한 이들 예시 듀플렉스 및 서열은, 예를 들어 표 1, 표 2, 표 3, 표 3A, 표 8, 표 9A 및 표 9B 내에 열거된 바와 같은 이들의 뉴클레오티드 서열과 함께 본원에 제공된다. 상기 조성물 각각 및 표 1, 2, 3, 3A, 8, 9A 및 9B의 RNAi 작용제 각각의 변형된 서열 (예를 들어, 1개 이상의 화학적으로 변형된 염기를 포함하는 서열)이 또한 본 개시내용의 일부로서 고려된다.
특정한 조성물
한 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 표 1, 2, 3, 3A, 8, 9A 및 9B의 서열 중 임의의 하나 이상으로부터 선택된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 특정한 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 표 1, 2, 3, 3A, 8, 9A 및 9B 중 임의의 하나 이상에 열거된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 직전에 열거된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 직전에 열거된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 특정한 듀플렉스는 상기 제공된 구체적 듀플렉스 및 표 1, 표 2, 표 3, 표 3A, 표 8, 표 9A 및 표 9B 중 임의의 하나 이상에 열거된 바와 같은 구체적 듀플렉스를 포함한다. 상기 조성물 각각의 변형된 서열 (예를 들어, 1개 이상의 변형된 염기를 포함하는 서열)이 또한 본 개시내용의 일부로서 고려된다.
<표 A1>
Figure 112016025205016-pat00001
Figure 112016025205016-pat00002
Figure 112016025205016-pat00003
Figure 112016025205016-pat00004
본원에 기재된 RNAi 작용제의 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제.
한 특정한 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 상기 제공된 구체적 듀플렉스 및 표 1, 표 2, 표 3, 표 3A, 표 8, 표 9A 및 표 9B에 열거된 바와 같은 구체적 듀플렉스에서의 안티센스 가닥으로부터 선택된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이러한 실시양태의 다양한 특정한 구체적 실시양태가 하기 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 HSF1에 대한 제2 RNAi 작용제를 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제2 RNAi 작용제는 제1 작용제와 물리적으로 분리되어 있거나, 또는 둘은 물리적으로 연결되어 있다 (예를 들어, 공유적으로 연결되거나 달리 접합됨).
한 실시양태에서, 안티센스 가닥은 약 30개 이하의 뉴클레오티드 길이이다.
한 실시양태에서, 안티센스 가닥은 센스 가닥과 함께 약 15 내지 30개의 뉴클레오티드 쌍 길이의 듀플렉스 영역을 형성한다.
한 실시양태에서, 안티센스 가닥은 약 15 내지 약 30개의 뉴클레오티드 길이 (약 19 내지 약 23개의 뉴클레오티드 길이 포함)이다. 한 실시양태에서, 안티센스 가닥은 적어도, 약 15개의 뉴클레오티드, 약 16개의 뉴클레오티드, 약 17개의 뉴클레오티드, 약 18개의 뉴클레오티드, 약 19개의 뉴클레오티드, 약 20개의 뉴클레오티드, 약 21개의 뉴클레오티드, 약 22개의 뉴클레오티드, 약 23개의 뉴클레오티드, 약 24개의 뉴클레오티드, 약 25개의 뉴클레오티드, 약 26개의 뉴클레오티드, 약 27개의 뉴클레오티드, 약 28개의 뉴클레오티드, 약 29개의 뉴클레오티드 및 30개의 뉴클레오티드로부터 선택된 길이를 갖는다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 생물학적 샘플 또는 환경에서 상기 RNAi 작용제가 증가된 안정성을 갖게 하는 변형을 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 적어도 1개의 당 백본 변형 (예를 들어, 포스포로티오에이트 연결) 또는 적어도 1개의 2'-변형된 뉴클레오티드를 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 적어도 1개의 5'-우리딘-아데닌-3' (5'-ua-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 우리딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임); 적어도 1개의 5'-우리딘-구아닌-3' (5'-ug-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 5'-우리딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임); 적어도 1개의 5'-시티딘-아데닌-3' (5'-ca-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 5'-시티딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임); 또는 적어도 1개의 5'-우리딘-우리딘-3' (5'-uu-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 5'-우리딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임)를 포함한다. 이들 디뉴클레오티드 모티프는 특히 혈청 뉴클레아제 분해 (예를 들어, RNAse A)되기 쉽다. 모티프의 첫 번째 피리미딘 뉴클레오티드의 2'-위치에서의 화학적 변형은 이러한 절단을 방지하거나 늦춘다. 상기 변형 방안은 용어 '엔도 라이트(endo light)'로도 또한 공지되어 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 2'-데옥시, 2'-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸 (2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 및 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA)로 이루어진 군으로부터 선택된 2'-변형을 포함한다. 한 실시양태에서, 모든 피리미딘 (우리딘 및 시티딘)은 2' O-메틸-변형된 뉴클레오시드이다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 적어도 1개의 평활 말단을 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 쌍을 이루지 않은 1개의 nt 내지 4개의 nt를 갖는 오버행을 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 RNAi 작용제의 안티센스 가닥의 3'-말단에 오버행을 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 하나 이상의 진단 화합물, 리포터 기, 가교제, 뉴클레아제-저항성 부여 모이어티, 천연 또는 비통상적 핵염기, 친유성 분자, 콜레스테롤, 지질, 렉틴, 스테로이드, 우바올, 헤시게닌, 디오스게닌, 테르펜, 트리테르펜, 사르사사포게닌, 프리델린, 에피프리델라놀-유도체화 리토콜산, 비타민, 탄수화물, 덱스트란, 풀룰란, 키틴, 키토산, 합성 탄수화물, 올리고 락테이트 15량체, 천연 중합체, 저- 또는 중-분자량 중합체, 이눌린, 시클로덱스트린, 히알루론산, 단백질, 단백질-결합제, 인테그린-표적화 분자, 다가양이온, 펩티드, 폴리아민, 펩티드 모방체 및/또는 트랜스페린에 라이게이션된다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 60％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 70％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 75％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 80％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 90％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 95％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 99％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi는 약 0.1 nM 이하의 EC50을 갖는다. EC50은 유전자 발현을 50％ 감소시키는 유효 농도이다.
한 실시양태에서, RNAi는 약 0.01 nM 이하의 EC50을 갖는다.
한 실시양태에서, RNAi는 약 0.001 nM 이하의 EC50을 갖는다.
본원에 기재된 RNAi의 센스 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제.
한 특정한 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 상기 제공된 구체적 듀플렉스 및 표 1, 표 2, 표 3, 표 3A, 표 8, 표 9A 및 표 9B에 열거된 바와 같은 구체적 듀플렉스로부터 선택된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 센스 및 안티센스 가닥 각각과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이러한 실시양태의 다양한 특정한 구체적 실시양태가 하기 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 조성물은 HSF1에 대한 제2 RNAi 작용제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제2 RNAi 작용제는 제1 작용제와 물리적으로 분리되어 있거나, 또는 둘은 물리적으로 연결되어 있다 (예를 들어, 화학적으로 연결되거나 달리 접합됨).
한 실시양태에서, 안티센스 가닥은 약 30개 이하의 뉴클레오티드 길이이다.
한 실시양태에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 약 15 내지 약 30개의 뉴클레오티드 쌍 길이의 듀플렉스 영역을 형성한다.
한 실시양태에서, 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 둘 다 약 19 내지 약 23개의 nt 길이이다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 생물학적 샘플 또는 환경에서 RNAi 작용제가 증가된 안정성을 갖게 하는 변형을 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 변형된 당 백본, 예컨대 예를 들어 포스포로티오에이트 연결을 포함하거나, 또는 2'-변형된 뉴클레오티드를 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 적어도 1개의 5'-우리딘-아데닌-3' (5'-ua-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 우리딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임); 적어도 1개의 5'-우리딘-구아닌-3' (5'-ug-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 5'-우리딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임); 적어도 1개의 5'-시티딘-아데닌-3' (5'-ca-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 5'-시티딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임); 또는 적어도 1개의 5'-우리딘-우리딘-3' (5'-uu-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 5'-우리딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임)를 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 2'-데옥시, 2'-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸 (2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 및 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA)로 이루어진 군으로부터 선택된 2'-변형을 포함한다. 한 실시양태에서, 모든 피리미딘 (우리딘 및 시티딘)은 2' O-메틸-변형된 뉴클레오시드이다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 적어도 1개의 평활 말단을 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 쌍을 이루지 않은 1 내지 4개의 nt를 갖는 오버행을 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 상기 RNAi 작용제의 안티센스 가닥의 3'-말단에 오버행을 포함한다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 하나 이상의 진단 화합물, 리포터 기, 가교제, 뉴클레아제-저항성 부여 모이어티, 천연 또는 비통상적 핵염기, 친유성 분자, 콜레스테롤, 지질, 렉틴, 스테로이드, 우바올, 헤시게닌, 디오스게닌, 테르펜, 트리테르펜, 사르사사포게닌, 프리델린, 에피프리델라놀-유도체화 리토콜산, 비타민, 탄수화물, 덱스트란, 풀룰란, 키틴, 키토산, 합성 탄수화물, 올리고 락테이트 15량체, 천연 중합체, 저- 또는 중-분자량 중합체, 이눌린, 시클로덱스트린, 히알루론산, 단백질, 단백질-결합제, 인테그린-표적화 분자, 다가양이온, 펩티드, 폴리아민, 펩티드 모방체 및/또는 트랜스페린에 라이게이션된다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 60％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 70％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 80％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 90％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 95％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi 작용제는 시험관내에서 WI-38 및/또는 HeLa 세포에서의 HSF1의 발현을 적어도 약 99％ 억제할 수 있다.
한 실시양태에서, RNAi는 약 0.1 nM 이하의 EC50을 갖는다.
한 실시양태에서, RNAi는 약 0.01 nM 이하의 EC50을 갖는다.
한 실시양태에서, RNAi는 약 0.001 nM 이하의 EC50을 갖는다.
본원에 기재된 RNAi 작용제를 포함하는 RNAi 작용제를 사용한 치료 방법.
한 특정한 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 상기 제공된 구체적 듀플렉스 및 표 1, 표 2, 표 3, 표 3A, 표 8, 표 9A 및 표 9B에 열거된 구체적 듀플렉스로부터 선택된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 HSF1-관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, HSF1에 대한 RNAi 작용제는 센스 가닥과 듀플렉스화된 안티센스 가닥을 포함하며, 여기서 센스 및 안티센스 가닥은 표 1, 표 2, 표 3, 표 3A, 표 8, 표 9A 또는 표 9에 제공된 서열 중 하나 이상으로부터 선택된다.
이러한 실시양태의 다양한 특정한 구체적 실시양태가 하기 기재되어 있다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 증식성 질환, 예컨대 예를 들어 암이거나, 또는 자가면역 질환이거나, 또는 바이러스성 질환이다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암 및 고환암, 백혈병, 전골수구성 백혈병 및 호지킨병의 목록으로부터 선택된 암이다.
한 실시양태에서, 방법은 추가의 암 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다 .
한 실시양태에서, 방법은 악티노마이신 D, HSP90 (열 충격 단백질 90)의 억제제인 17-AAG (타네스피마이신), 17-DMAG (알베스피마이신), IPI-504 (레타스피마이신), IPI-493, SNX-5422 메실레이트, AUY922, BIB021 CNF-2024, BIIB028, STA-9090, KW-2478, ATI3387, XL888, HSP990, MPC-3100, ABI-010 (문헌 [Kim et al. 2009 Curr. Topics in Med. Chem. 9: 1479-1492]에서 검토된 바와 같음), 또는 2-클로로데옥시아데노신, 5-아자시티딘, 5-플루오로-29-데옥시우리딘, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 7-히드록시스타우로스포린, 13-시스-레티노산, 고세를린 이식물, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 올-트랜스 레티노산, 알파 인터페론, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노글루테티미드, 아나그렐리드, 아나스트로졸, 아라비노실시토신, 삼산화비소, 아스파라기나제, 바실루스 칼메트-게랭, 벤다무스틴, 베바시주맙, 벡사로텐, 비칼루타미드, 블레오마이신, 보르테조밉, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 세툭시맙, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 콜세미드, 시클로헥시미드, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시토신 아라비노시드 (Ara-C), 다카르바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 리포솜형 다우노루비신, 다우노루비신, 데시타빈, 데니류킨 디프티톡스, 덱사메타존, 도세탁셀, 독소루비신, 에델포신, 엘로람부실, 에피포도필로톡신, 에피루비신, 에를로티닙, 에스트라무스틴, 에토포시드, 에베롤리무스, 엑세메스탄, 펜레티니드, 피나스테리드, 플라보피리돌, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 풀베스트란트, 게피티닙, 게메이타빈, 겜투주맙 오조가미신, 고세렐린, 헥사메틸멜라민, 히드로코르티손, 히드록시우레아, 이브리투모맙 티욱세탄, 이브트리투모맙, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이미다졸 카르복스아미드, 인터류킨-11, 인터류킨-2, 이리노테칸, 익사베필론, 라파티닙, L-아스파라기나제, 레날리도미드, 레트로졸, 류코보린, 류프롤리드, 메클로레타민, 메게스트롤, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 메틸프레드니솔론, 미틱산트론, 미토마이신, 미톡산트론, 넬라라빈, 질소 머스타드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀-알부민 제제, 파클리탁셀-단백질 제제, 파미드로네이트, 파니투무맙, 페메트렉세드, 펜토스타틴, 페닐알라닌 머스타드, 피루비신, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 퓨로마이신, 랄록시펜, 리툭산, 루비도마이신, 사르그라모스팀, 소라페닙, 스타우로스포린, 스테로이드, 스트렙토조신, 수니티닙, 타목시펜, 탁솔, 테가푸르, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 탈리도미드, 티오포스포아미드, 티오테파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙, 트라스투주맙, 트레티노인, UFT, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 보리노스타트 및/또는 졸레드론산의 목록으로부터 선택된 추가의 암 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. HSF1에 대한 RNAi 작용제는, 질환에 대해 적절한 한, 본원에 개시된 임의의 추가 치료제와 함께, 임의로 하나 이상의 추가의 HSF1에 대한 RNAi 작용제와 추가로 함께 사용될 수 있다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 바이러스성 질환이다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV 및/또는 엡스타인-바르 바이러스에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 바이러스성 질환의 목록으로부터 선택된 바이러스성 질환이다.
한 실시양태에서, 방법은 추가의 바이러스성 질환 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 아바카비르, 아시클로비르, 아시클로비르 (아시클로구아노신), 아데포비르, 아만타딘, 앰플리겐, 암프레나비르, 아르비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 베비리마트, 보세프레비르, 광범위한 스펙트럼 억제제, 시도포비르, 콤비비르, 다루나비르, 델라비르딘, 디다노신, 도코산올, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르티드, 엔테카비르, 진입 억제제, 진입 또는 융합 억제제, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카르넷, 포스포넷, 융합 억제제, 간시클로비르, 이바시타빈, 이독수리딘, 이미퀴모드, 이뮤노비르, 인디나비르, 이노신, 인테그라제 억제제, 인테그라제 억제제, 인터페론, 인터페론 유형 I, 인터페론 유형 II, 인터페론 유형 III, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 성숙 억제제, 모록시딘, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, NOV-205, 뉴클레오시드 유사체, 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제, 오셀타미비르 (타미플루), 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 프로테아제 억제제, 프로테아제 억제제, 랄테그라비르, 랄테그라비르, 역전사효소 억제제, 역전사효소 억제제, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 사퀴나비르, 사퀴나비르, 스타부딘, 상승작용적 인핸서 (항레트로바이러스제), 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르 (발트렉스), 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르 (렐렌자) 및 지도부딘의 목록으로부터 선택된 추가의 바이러스성 질환 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 임의의 추가 치료제 (예를 들어, 바이러스성 질환 치료제 또는 암 치료제 또는 자가면역 질환 치료제 등)에 대한 언급이 또한 임의의 활성 물질의 제약상 허용되는 염을 포함하도록 의도됨을 이해할 것이다. 성분 (a) 및/또는 (b)로 구성된 활성 물질이, 예를 들어 1개 이상의 염기성 중심을 갖는 경우에, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 원하는 경우에는 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는, 상응하는 산 부가염이 또한 형성될 수 있다. 산 기, 예를 들어 COOH를 갖는 활성 물질은 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 성분 (a) 및/또는 (b)에 포함된 활성 물질 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 수화물의 형태로 사용될 수 있거나 또는 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 자가면역 질환이다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 루푸스 또는 류마티스 관절염이다.
한 실시양태에서, 조성물은 HSF1에 대한 제2 RNAi 작용제를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제2 RNAi 작용제는 제1 작용제와 물리적으로 별개의 것이거나, 또는 둘은 물리적으로 연결되어 있다 (예를 들어, 연결되거나 접합됨).
본원에 기재된 RNAi 작용제를 포함하는 RNAi를 사용하여 HSF1의 발현을 억제하는 방법.
한 특정한 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 개시내용의 RNAi 작용제를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 HSF1의 발현을 억제하는 방법에 관한 것이다. 한 실시양태에서, RNAi는 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 상기 제공된 구체적 듀플렉스 및 표 1, 표 2, 표 3, 표 3A, 표 8, 표 9A 및 표 9B에 열거된 바와 같은 구체적 듀플렉스로부터 선택된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
이러한 실시양태의 다양한 특정한 구체적 실시양태가 하기 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 개체는 HSF1-관련 질환을 앓고 있거나 그에 걸리기 쉽다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 증식성 질환, 예컨대 예를 들어 암이다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암 및 고환암, 백혈병, 전골수구성 백혈병 및 호지킨병의 목록으로부터 선택된 암이다.
한 실시양태에서, 방법은 추가의 암 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 본원에 열거되거나 당업계에 공지된 임의의 암 치료제의 목록으로부터 선택된 추가의 암 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 바이러스성 질환이다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV 및/또는 엡스타인-바르 바이러스에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 바이러스성 질환의 목록으로부터 선택된 바이러스성 질환이다.
한 실시양태에서, 방법은 추가의 바이러스성 질환 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, 방법은 본원에 열거된 임의의 바이러스성 질환 치료제의 목록으로부터 선택된 추가의 바이러스성 질환 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 자가면역 질환이다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 루푸스 또는 류마티스 관절염이다.
한 실시양태에서, 조성물은 HSF1에 대한 제2 RNAi 작용제를 추가로 포함한다. 다양한 실시양태에서, 제2 RNAi 작용제는 제1 작용제와 물리적으로 별개의 것이거나, 또는 둘은 물리적으로 연결되어 있다 (예를 들어, 연결되거나 접합됨).
다른 실시양태
본 개시내용의 다양한 특정한 구체적 실시양태가 하기 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은, 임의의 본 발명의 특허청구범위에 따른 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 HSF1-관련 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한, 임의의 상기 실시양태에 따른 조성물에 관한 것이다.
이러한 실시양태의 다양한 특정한 구체적 실시양태가 하기 기재되어 있다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은, 임의의 상기 실시양태에 따른 조성물의 치료 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 HSF1의 발현을 억제하는 방법에 사용하기 위한, 임의의 상기 실시양태에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 한 실시양태는 HSF1-관련 질환 치료용 의약의 제조에서의, 임의의 상기 실시양태에 따른 조성물의 용도이다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 암, 바이러스성 질환 또는 자가면역 질환으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 HSF1-관련 질환의 치료에 사용하기 위한, 임의의 상기 실시양태의 조성물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, HSF1-관련 질환은 암, 바이러스성 질환 또는 자가면역 질환으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 본원에 개시된 HSF1 siRNA로부터 선택된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물을 세포에 도입시키는 단계를 포함하는, 세포에서 HSF1의 발현을 억제하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 본원에 개시된 HSF1 siRNA로부터 선택된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 본원에 개시된 HSF1 siRNA로부터 선택된 HSF1에 대한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함하는 조성물을 세포에 도입시키는 단계를 포함하는, 세포에서 HSF1의 발현을 억제하는 방법에 관한 것이다.
열 충격 인자 1 (HSF1)
"HSF1"은 유전자 또는 단백질 열 충격 인자 1, 또는 열 충격 전사 인자 1 (HSTF1)을 의미한다. HSF1은 온도 증가 및 다른 스트레스에 반응하여 다중 유전자가 유도되는 열 충격 반응의 마스터 조절인자이다. HSF1은 염색체 8q24.3 상에 HGNC ID HGNC:5224로 지정되어 있다. 이것 (동족체 포함)은 또한 다음과 같이 식별된다: GeneID: 3297; RefSeq ID NM_005526; AccNo. M64673; 마우스 게놈 데이터베이스 ID MGI:96238; 래트 게놈 데이터베이스 ID RGD:620913; 엔트레즈 유전자 ID 3297; CCDS ID CCDS6419.1; Pubmed ID 1871105; Ensembl ID ENSG00000185122; OMIM ID (NCBI) 140580; UCSC ID (UCSC) uc003zbt.2; 및/또는 UniProt ID (UniProt에 의해 공급된 맵핑된 데이터) Q00613.
인간 HSF1의 아미노산 서열이 서열 2050으로서 제공되어 있다.:
Figure 112016025205016-pat00005
HSF1의 기능적 도메인은 돌연변이유발에 의해 묘사되어 있다. N 말단 근처의 서열은 DNA 결합 도메인을 형성한다 (대략 aa 13-121; 또는 aa 16-120으로 넘버링됨, 문헌 [Shi et al.]). 단량체화 및 삼량체화를 매개하는 3개의 "류신 지퍼"를 포함하는 소수성 영역이 이에 인접해 있다 (대략 aa 126-217; 또는 137-212; 또는 137-203으로 넘버링됨). 제4 소수성 패치 또는 류신 지퍼는 대략 aa 378-407에 놓여 있고; 상기 영역은 비-스트레스 조건 하에서 음성 조절에 관여한다. 분자의 중심 부분은 스트레스에 반응하여 전사 활성화 도메인의 활성을 조절하는 영역을 함유한다. 조절 도메인 내의 서열은 스트레스에 반응하여 특이적 인산화 및 탈인산화를 겪는다. 세린 및 프롤린이 풍부한 상기 조절 도메인은 대략 aa 221-310 또는 201-370에 놓여 있다. HSF1의 C-말단 부분은 주요 전사 활성화 영역을 함유하고; 이것은 거의 C-말단의 100개의 아미노산, 또는 aa 395-503을 포함하거나, 또는 아마도 aa 401-420의 AD1으로 축소될 수 있다 (문헌 [Newton et al.]). 이들 도메인은 특히 문헌 [Green et al. 1995 Mol. Cell. Biol. 15: 3354-3362; 및 Shi et al. 1995 Mol. Cell. Biol. 15: 4309-4318]에 기재되어 있다. 본 개시내용의 HSF1 RNAi 작용제는 HSF1의 특정한 기능적 도메인 또는 도메인들과 상호작용할 수 있다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 RNAi 작용제는 기능적 도메인에 해당하는 서열에서, 예를 들어 DNA 결합 도메인을 형성하는 N 말단 근처의 서열에서; 삼량체화를 매개하는 4/3 소수성 반복부 또는 "류신 지퍼"에서; 제1, 제2, 제3 또는 제4 류신 지퍼에서; 그의 잠재적 형태에서 HSF1을 유지하거나 또는 스트레스에 반응하여 전사 활성화 도메인의 활성을 조절하는 여러 성분을 함유하는 분자의 중심 부분에서; 스트레스에 반응하여 특이적 인산화 및 탈인산화를 겪는 조절 도메인 내의 서열에서; 주요 전사 활성화 영역을 함유하는 HSF1의 C-말단 부분에서; 상호작용하여 이중-코일을 형성하는 HSF 패밀리 단백질의 아미노-말단 도메인 내 양친매성 알파-나선 잔기의 어레이에서; 및/또는 카르복실-말단 도메인 내 양친매성 알파-나선의 제4 영역에서 HSF1 mRNA에 특이적으로 결합한다. 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 RNAi 작용제는 5' 또는 3' UTR [비번역 영역(들)]에 결합한다.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 RNAi 작용제는 기능적 도메인에 해당하는 서열이 아닌 곳에서, 예를 들어 DNA 결합 도메인을 형성하는 N 말단 근처의 서열이 아닌 곳에서; 삼량체화를 매개하는 4/3 소수성 반복부 또는 "류신 지퍼"가 아닌 곳에서; 제1, 제2, 제3 또는 제4 류신 지퍼가 아닌 곳에서; 그의 잠재적 형태에서 HSF1을 유지하거나 또는 스트레스에 반응하여 전사 활성화 도메인의 활성을 조절하는 여러 성분을 함유하는 분자의 중심 부분이 아닌 곳에서; 스트레스에 반응하여 특이적 인산화 및 탈인산화를 겪는 조절 도메인 내의 서열이 아닌 곳에서; 주요 전사 활성화 영역을 함유하는 HSF1의 C-말단 부분이 아닌 곳에서; 상호작용하여 이중-코일을 형성하는 HSF 패밀리 단백질의 아미노-말단 도메인 내 양친매성 알파-나선 잔기의 어레이가 아닌 곳에서; 카르복실-말단 도메인 내 양친매성 알파-나선의 제4 영역이 아닌 곳에서; 또는 5' 또는 3' UTR이 아닌 곳에서 HSF1 mRNA에 특이적으로 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 RNAi 작용제는 문헌 [Rossi et al. 2006 Cancer Res. 66:7678-7685]에 기재된 바와 같이, 유전자 전사 시작 부위의 322 내지 340개의 nt 하류에 걸친 서열이 아닌 곳에서 HSF1 mRNA에 결합한다.
HSF1-관련 질환
본원에 사용된 어구 "HSF1-관련 질환"은 하기 중 하나 이상을 의미한다: 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암 및 고환암, 백혈병, 전골수구성 백혈병 및 호지킨병 중 하나 이상으로부터 선택된 암을 비롯한 증식성 질환; 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV 및/또는 엡스타인-바르 바이러스에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 바이러스성 질환 중 하나 이상으로부터 선택된 바이러스성 질환; 및 루푸스 및 류마티스 관절염 중 하나 이상으로부터 선택된 자가면역 질환.
HSF1은 암 및 바이러스성 질환을 비롯한 여러 질환에 관련지어져 있다. HSF1 및 (그의 발현이 HSF1에 의해 증가되는) 다른 열 충격 단백질은 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암 및 고환암, 백혈병 (예를 들어, 전골수구성 백혈병) 및 호지킨병에서 과다발현되거나 또는 달리 관련지어져 있다. HSF1은 전이성 전립선 암종 세포주 PC-3M (비-전이성 PC-3 세포주와 비교시) 및 다른 전립선암 세포에서 과다발현된다.
HSF1의 과다발현은 열 충격 단백질 HSP27의 상향조절과 연관성이 있다. 문헌 [Hoang et al. 2000 Am. J. Pathol. 156: 857-864]. HSP27 상향조절은 또한 결장암, 유방암, 전골수구성 백혈병, 고환암 및 전립선암을 비롯한 일부 암의 증가된 종양형성성 및 침입성과 관련되어 있다. HSF1은 또한 비-스트레스 조건 하에 암 세포에서 기능적인 역할을 하고; 우성-음성 HSF1은 PC-3 세포 집단에서 DNA 함량을 변경하고, 염색체 이수성을 억제한다. 문헌 [Wang et al. 2004 J. Biol. Chem. 279: 32651-32659]. 많은 종양 유형은 HSF1에 의해 상향조절되는 HSP27, HSP70 및 HSP90 패밀리의 열 충격 단백질을 고농도로 함유한다. 어떠한 특정한 이론에 얽매이기를 원치는 않으나, 출원인은 열 충격 단백질 (HSP)이 아폽토시스의 경로를 차단할 수 있고, 악성 세포가 형질전환 동안 아폽토시스성 신호의 촉발에도 불구하고 발생하도록 허용할 수 있다는 것에 주목한다. HSP 발현은 또한 화학요법 및 온열요법과 같은 치료로부터의 암 세포의 보호를, 이들 양식의 전-아폽토시스 영향을 방해함으로써 제공할 수 있다. 문헌 [Tang et al. 2005 Cell Stress Chaperones 10: 46-58] 및 그 안의 참고문헌. 로씨 등(Rossi et al.)은 또한 HSF1 수준을 감소시키는 것이 온열요법과 관련된 시스플라틴에 대한 자궁 경부 암종 세포의 감도를 증가시켰다는 것을 보여주었다. 열 충격 단백질의 과다발현은 또한 독소루비신 및 온열요법 및 다른 항암 치료에 대한 암 세포의 보호와 관련되어 있다. 문헌 [Helmbrecht et al. 2000 Cell Prolif. 33: 341-365].
열 충격 단백질의 과다발현은 또한 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV, 엡스타인-바르 바이러스에 의해 매개되는 바이러스 감염을 비롯한 바이러스 감염과 관련되어 있다. 높은 열 충격 단백질 수준은 또한 루푸스 및 류마티스 관절염을 비롯한 자가면역 질환과 관련되어 있다. HSF1의, 예를 들어 항-HSF1 RNAi 작용제의 사용을 통한 억제는 따라서 암, 및 바이러스성 및 다른 질환에 대해 유효한 치료일 수 있다. 소수의 HSP 억제제가 공지되어 있으나, 이들은 HSF1을 억제하는 플라보노이드인 쿠에르세틴을 포함한다. 문헌 [Zanini et al. 2007 J. Neurochem. 103:1344-354] 및 그 안의 참고문헌. 쿠에르세틴은 따라서 바이러스성 질환 또는 암을 치료함에 있어 HSF1을 억제하는 RNAi 작용제에 대한 양성 대조군으로서 사용될 수 있다.
다양한 종에서의 HSF1 유전자 서열
인간 HSF1 유전자가 클로닝되었다 (문헌 [Rabindran et al. 1991 Proc. Natl. Acad. Sci USA 88: 6906-6910]). 진뱅크 식별자 NM_005526.2를 비롯하여, 인간 HSF1에 대한 다양한 서열이 이용가능하다. 마우스 (무스 무스쿨루스(Mus musculus)) HSF1 유전자는, 예를 들어 진뱅크 id NM_008296.2이다. 또 다른 마우스 HSF1 서열은 등록 번호 XM_128055로서 이용가능하다 (문헌 [Yin et al. 2005 J. Mol. Cell. Card. 39: 681-689]에서 사용된 바와 같음).
인간 서열 (서열 2052)과 비교한 시노몰구스 원숭이 ("시노" 또는 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)) HSF1 서열 (서열 2051)을 하기 표 A2에 나타내었다:
<표 A2>
Figure 112016025205016-pat00007
Figure 112016025205016-pat00008
인간 HSF1 서열의 시작 (ATG) 및 정지 (TAG), 및 시노 HSF1 서열의 추정상의 시작 및 정지는 볼드체, 밑줄로 표시하였다. N은 서열결정 실험에서 뉴클레오티드가 그 위치에서 결정되지 않았다는 것을 표시한다.
한 실시양태에서, 본 개시내용의 HSF1 RNAi 작용제는 인간, 마우스 및 시노 HSF1 유전자에서 동일한 서열을 포함한다. 상기 서열 동일성은 인간 시험 전의 동물 시험을 용이하게 한다.
한 실시양태에서, HSF1 RNAi 작용제는 어떠한 다른 유전자의 서열과도 일치하지 않는 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, HSF1 RNAi 작용제는 적어도 0, 1, 2 또는 3개의 뉴클레오티드가 모든 다른 공지된 비-HSF1 유전자와 다른 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, HSF1 RNAi 작용제는 HSF2, HSF3 또는 HSF4에서의 서열과 동일한 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, HSF1 RNAi 작용제는 HSF2, HSF3 또는 HSF4에서의 어떠한 서열과도 동일하지 않은 서열을 포함한다.
다양한 HSF1-관련 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 HSF1 RNAi 작용제
한 실시양태에서, 본 개시내용의 HSF1 RNAi 작용제는 본원에 개시된 서열을 포함하고, 그를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 암 및/또는 바이러스성 질환 및/또는 자가면역 질환 및/또는 HSF1-관련 질환으로 고통받는 환자)에게 투여된다. 한 실시양태에서, 본 개시내용의 HSF1 RNAi 작용제는 그 질환에 적절한 하나 이상의 추가의 제약 작용제와 함께, 그를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 예를 들어, 암으로 고통받는 환자는 치료 유효량의 하나 이상의 HSF1 RNAi 작용제를, 치료 유효량의 본원에 열거된 임의의 암 치료제 및/또는 당업계에 공지된 임의의 다른 암 치료제와 함께 투여받을 수 있다.
바이러스성 질환으로 고통받는 환자는 하나 이상의 HSF1에 대한 RNAi 작용제 및 하나 이상의 추가의 바이러스성 질환 치료제를 투여받을 수 있다. 상기 추가의 치료제는 본원에 열거된 임의의 바이러스성 질환 치료제의 목록 및/또는 당업계에 공지된 임의의 항바이러스제로부터 선택될 수 있다.
환자는 또한 1종 초과의 HSF1에 대한 RNAi 작용제를 투여받을 수 있다.
암, 자가면역 및 바이러스성 질환의 경우에, RNAi 작용제(들) 및 추가의 질환 치료제(들)은 임의의 순서로, 동시에 또는 순차적으로, 또는 시간 간격에 걸쳐 다중 용량으로 투여될 수 있다. RNAi 작용제 및 추가의 치료제의 투여는, 예를 들어 동시, 공동, 개별적 또는 순차적일 수 있다.
동시 투여는 예를 들어 2종 이상의 활성 성분을 갖는 하나의 고정 조합물 형태로, 또는 독립적으로 제제화된 2종 이상의 활성 성분을 동시에 투여함으로써 일어날 수 있다. 순차적 사용 (투여)은, 바람직하게는 조합물이 독립적으로 투여되는 단일 화합물에 비해 더 큰 효율을 나타내도록 (특히, 상승작용을 나타내도록), 바람직하게는 한 시점에 조합물의 1종 (또는 1종 이상)의 성분들을 투여하고, 상이한 시점에 (즉, 장기적으로 시차를 두는 방식으로) 다른 성분들을 투여하는 것을 의미한다. 개별적 사용 (투여)은, 바람직하게는 상이한 시점에서 서로 독립적으로 조합물의 성분들을 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 양쪽 화합물의 측정가능한 혈중 농도가 중복되는 방식으로 (동시에) 존재하지 않도록 성분 (a) 및 (b)를 투여하는 것을 의미한다.
또한, 바람직하게는 조합물 성분-약물이, 치료 효능에 대한 상호 효과가 발견될 수 없을 정도로 긴 시간 간격으로 조합물 성분-약물을 독립적으로 사용할 때 발견되는 효과를 능가하는 연합 치료 효과 (상승작용 효과가 특히 바람직함)를 나타내도록, 순차적, 개별적 및 동시 투여 중 둘 이상의 조합이 가능하다.
본원에 사용된 용어 "진행의 지연"은 최초 징후의 전단계 또는 초기 단계의 환자, 또는 치료할 질환이 재발된 환자에게 조합물을 투여하는 것을 의미하며, 여기서 환자는 예를 들어 상응하는 질환의 예비 형태가 진단된 환자이거나, 또는 예를 들어 의학적 치료를 받고 있는 상태의 환자이거나, 또는 상응하는 질환이 발병할 것으로 예상되는 사고로부터 유래된 상태의 환자이다.
"연합 치료 활성" 또는 "연합 치료 효과"는, 치료될 온혈 동물, 특히 인간에서 (바람직하게는 상승작용) 상호작용 (연합 치료 효과)을 여전히 나타내는 시간 간격으로 개별적으로 (장기적으로 시차를 둔 방식으로, 특히 순서-특이적 방식으로) 화합물을 제공할 수 있다는 것을 의미한다. 이 경우에 해당하는지의 여부는, 특히 혈중 농도를 추적함으로써 결정할 수 있는데, 이는 두 화합물 모두가 적어도 특정한 시간 간격 동안 치료될 인간의 혈액에 존재한다는 것을 나타낸다.
정의
편의상, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 특정 용어 및 어구의 의미를 하기 제공한다. 본 명세서의 다른 부분에서의 용어의 용법과 본 섹션에서 제공된 그의 정의 사이에 명백한 모순이 존재하는 경우, 본 섹션에서의 정의가 우선할 것이다.
본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 부정관사는 1개의 또는 1개 초과의 (즉, 적어도 1개의) 관사의 문법적 대상을 지칭한다.
RNAi 작용제
본원에 사용된 용어 "RNAi 작용제", "HSF1에 대한 RNAi 작용제", "HSF1에 대한 siRNA", "HSF1 siRNA" 등은, HSF1 유전자에 특이적으로 결합하는 siRNA (짧은 억제 RNA), shRNA (짧은 또는 소형 헤어핀 RNA), iRNA (간섭 RNA) 작용제, RNAi (RNA 간섭) 작용제, dsRNA (이중-가닥 RNA), 마이크로RNA 등을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "iRNA" 및 "RNAi"는, RNA를 함유하고, RNA-유도된 침묵화 복합체 (RISC) 경로를 통해 또 다른 RNA 전사체의 표적화된 절단을 매개하는 작용제를 지칭한다. 한 실시양태에서, RNAi 작용제는 RISC 복합체/경로를 활성화하는 올리고뉴클레오티드 조성물이다. 또 다른 실시양태에서, RNAi 작용제는 안티센스 가닥 서열 (안티센스 올리고뉴클레오티드)을 포함한다. 한 실시양태에서, RNAi는 단일 가닥을 포함한다. 문헌 [Sioud 2005 J. Mol. Biol. 348:1079-1090] 및 그 안의 참고문헌에 기재된 바와 같이, 상기 단일-가닥 RNAi 작용제 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 센스 또는 안티센스 가닥을 포함할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 본원에 기재된 RNAi 작용제의 센스 또는 안티센스 가닥을 포함하는 단일 가닥을 갖는 RNAi 작용제를 포함한다.
RNA 간섭은 dsRNA로서 동일한 서열을 함유하는 메신저 RNA (mRNA)를 분해시키기 위해 이중-가닥 RNA (dsRNA)를 사용하는 전사-후, 표적화된 유전자-침묵화 기술이다. RNAi의 과정은 리보뉴클레아제 III (다이서)이 더 긴 dsRNA를 siRNA로 불리는 더 짧은 단편으로 절단할 때 발생한다. siRNA (소형 간섭 RNA)는 전형적으로 약 21 내지 23개의 뉴클레오티드 길이이고, 약 19 염기쌍 듀플렉스를 포함한다. 이어서, 더 작은 RNA 절편은 표적 mRNA의 분해를 매개한다. 다이서는 또한 번역 통제에 관련지어져 있는 보존된 구조의 전구체 RNA로부터의 21- 및 22-뉴클레오티드의 소형 일시적 RNA (stRNA)의 절제에 관련지어져 있다. 문헌 [Hutvagner et al. 2001, Science, 293, 834]. RNAi 반응은 또한 siRNA의 안티센스 가닥에 상보적인 단일-가닥 mRNA의 절단을 매개하는, 통상적으로 RNA-유도된 침묵화 복합체 (RISC)로 지칭되는 엔도뉴클레아제 복합체를 특징으로 한다. 표적 RNA의 절단은 siRNA 듀플렉스의 안티센스 가닥에 상보적인 영역의 중간에서 일어난다.
RNAi 합성을 위한 키트는, 예를 들어 뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs) 및 암비온(Ambion)으로부터 상업적으로 입수가능하다.
HSF1에 대한 RNAi 작용제의 사용은 HSF1 활성, 수준 및/또는 발현의 감소, 예를 들어 표적 유전자 또는 표적 서열의 "녹-다운" 또는 "녹-아웃"을 일으킨다.
적합한 RNAi 작용제는 당업계에 공지되어 있는 임의의 과정에 의해 선택할 수 있거나, 또는 당업자가 생각해낼 수 있다. 예를 들어, 선택 기준은 하기 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다: HSF1 유전자 서열의 초기 분석 및 RNAi 작용제의 설계 (상기 설계는 종간 서열 유사성 (인간, 시노몰구스, 마우스 등) 및 다른 (비-HSF1) 유전자에 대한 비유사성을 고려할 수 있음); RNAi 작용제 시험관내 스크리닝 (예를 들어, WI-38 세포에서 10 nM로); HeLa 세포에서의 EC50의 측정; RNAi 작용제로 처리된 WI-38, HeLa 및 GTL16 세포의 생존능의 측정 (여기서, HSF1에 대한 RNAi 작용제가 이들 세포의 생존능을 억제하지 않는 것이 바람직함); 예를 들어, 면역원성을 추정하기 위해 TNF-알파의 수준을 시험하는, 인간 PBMC (말초 혈액 단핵 세포)를 사용한 시험 (여기서, 면역자극 서열은 덜 바람직함); 신선한 인간 혈액을 RNAi 작용제로 처리하고 시토카인/케모카인 [예를 들어, TNF-알파 (종양 괴사 인자-알파) 및/또는 MCP1 (단핵구 화학주성 단백질 1)] 수준을 측정하는 인간 전혈 검정으로의 시험 (여기서, 면역자극 서열은 덜 바람직함); 시험 동물에서 Hep3B 피하 종양을 이용한 생체내 유전자 녹다운의 측정; 예를 들어, 약력학 (PD) 마커, 예를 들어 HSP70 또는 HSP27을 사용하는 HSF1 표적 유전자 조절 분석 (여기서, HSF1 녹다운은 A375 세포에서 HSP70과 HSP27 발현의 용량-의존성 감소를 유발함); 및 RNAi 작용제의 구체적 변형의 최적화.
표적 및 서열
본원에 사용된 "표적 서열" 또는 "표적 유전자"는 1차 전사 생성물의 RNA 프로세싱의 생성물인 mRNA를 포함하여, 유전자, 예를 들어 HSF1 유전자의 전사 동안 형성된 mRNA 분자의 뉴클레오티드 서열의 인접 부분을 지칭한다. 서열의 표적 부분은 적어도 그 부분에서의 또는 그 근처의 iRNA-유도된 절단을 위한 기질로서의 역할을 하기에 충분히 길 것이다. 예를 들어, 표적 서열은 일반적으로 길이가 약 9-36개의 뉴클레오티드 ("nt"), 예를 들어 길이가 약 15-30개의 뉴클레오티드 (그 사이의 모든 하위범위 포함)일 것이다. 비제한적 예로서, 표적 서열은 약 15-30개의 nt, 약 15-26개의 nt, 약 15-23개의 nt, 약 15-22개의 nt, 약 15-21개의 nt, 약 15-20개의 nt, 약 15-19개의 nt, 약 15-18개의 nt, 약 15-17개의 nt, 약 18-30개의 nt, 약 18-26개의 nt, 약 18-23개의 nt, 약 18-22개의 nt, 약 18-21개의 nt, 약 18-20개의 nt, 약 19-30개의 nt, 약 19-26개의 nt, 약 19-23개의 nt, 약 19-22개의 nt, 약 19-21개의 nt, 약 19-20개의 nt, 약 20-30개의 nt, 약 20-26개의 nt, 약 20-25개의 nt, 약 20-24개의 nt, 약 20-23개의 nt, 약 20-22개의 nt, 약 20-21개의 nt, 약 21-30개의 nt, 약 21-26개의 nt, 약 21-25개의 nt, 약 21-24개의 nt, 약 21-23개의 nt 또는 약 21-22개의 nt일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "서열을 포함하는 가닥"은 표준 뉴클레오티드 명명법을 이용하여 지칭된 서열에 의해 기재된 뉴클레오티드 쇄를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "상보적인"은 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드가 특정 조건 하에서 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드와 혼성화되어 듀플렉스 구조를 형성하는 능력을 지칭한다. 이러한 조건은, 예를 들어 엄격할 수 있다 (예를 들어, 12-16시간 동안 400 mM NaCl, 40 mM PIPES pH 6.4, 1 mM EDTA, 50℃ 또는 70℃, 이어서 세척). 유기체 내부에서 직면할 수 있는 생리학적으로 적절한 조건과 같은 다른 조건을 적용할 수 있다. 당업자는 혼성화된 뉴클레오티드의 궁극적인 적용에 따라, 두 서열의 상보성 시험에 가장 적절한 조건 세트를 결정할 수 있을 것이다.
iRNA 내의, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 dsRNA 내의 상보적 서열은 하나의 서열 또는 두 서열 모두의 전체 길이에 걸쳐 제1 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드의, 제2 뉴클레오티드 서열을 포함하는 올리고 뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드에 대한 염기-쌍 형성을 포함한다. 이러한 서열은 본원에서 서로에 관하여 "완전히 상보적인" 것으로 지칭될 수 있다. 그러나, 본원에서 제1 서열이 제2 서열에 관하여 "실질적으로 상보적인" 것으로 지칭되는 경우에는, 두 서열은 완전히 상보적일 수 있거나, 또는 이들은 30 염기쌍 이하의 듀플렉스를 위한 혼성화시에, 이들의 궁극적인 적용 (예를 들어, RISC 경로를 통한 유전자 발현의 억제)에 가장 적절한 조건 하에서 혼성화하는 능력을 유지하는 한 1개 이상의, 그러나 일반적으로 5, 4, 3 또는 2개를 초과하지 않는 미스매치 염기쌍을 형성할 수 있다. 그러나, 2개의 올리고뉴클레오티드가 혼성화시에 1개 이상의 단일 가닥 오버행을 형성하도록 설계된 경우에, 이러한 오버행은 상보성의 결정에 관하여 미스매치로 간주되지 않아야 한다. 예를 들어, 길이가 21개의 nt인 한 올리고뉴클레오티드 및 길이가 23개의 nt인 또 다른 올리고뉴클레오티드를 포함하는 dsRNA (여기서, 더 긴 올리고뉴클레오티드는 더 짧은 올리고뉴클레오티드에 완전히 상보적인 21개 nt의 서열을 포함함)는 본원에서의 목적상 "완전히 상보적인" 것으로 또한 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 "상보적" 서열은 또한, 이들의 혼성화하는 능력에 관하여 상기 요구사항이 충족되는 한, 비-왓슨-크릭(non-Watson-Crick) 염기쌍 및/또는 비-천연 및 변형된 뉴클레오티드로부터 형성된 염기쌍을 포함할 수 있거나, 또는 전적으로 그로부터 형성될 수 있다. 이러한 비-왓슨-크릭 염기쌍은 G:U 워블(Wobble) 또는 후그스타인(Hoogstein) 염기쌍 형성을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에서 용어 "상보적인", "완전히 상보적인" 및 "실질적으로 상보적인"은, 이들이 사용된 문맥으로부터 이해될 바와 같이, dsRNA의 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의, 또는 iRNA 작용제의 안티센스 가닥과 표적 서열 사이의 염기 매칭에 관하여 사용될 수 있다.
본원에 사용된 메신저 RNA (mRNA)의 "적어도 일부에 실질적으로 상보적인" 폴리뉴클레오티드는, 관심있는 mRNA (예를 들어, HSF1을 코딩하는 mRNA)의 인접 부분에 실질적으로 상보적인 폴리뉴클레오티드를 지칭한다. 예를 들어, 폴리뉴클레오티드는 해당 서열이 HSF1을 코딩하는 mRNA의 중단되지 않은 일부분에 실질적으로 상보적인 경우에는 HSF1 mRNA의 적어도 일부에 상보적이다.
이중-가닥 RNA
본원에 사용된 용어 "이중-가닥 RNA" 또는 "dsRNA"는 2개의 역평행 및 실질적으로 상보적인 핵산 가닥을 포함하는 혼성화된 듀플렉스 영역을 갖는 RNA 분자 또는 분자의 복합체를 포함하는 iRNA를 지칭하며, 이는 표적 RNA에 관하여 "센스" 및 "안티센스" 배향을 갖는 것으로 지칭될 것이다. mRNA 표적에 관하여, 안티센스 가닥은 또한 "가이드" 가닥으로도 불리고, 센스 가닥은 또한 "패신저" 가닥으로도 불린다. 패신저 가닥은 하기 중 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다: 다른 가닥과 비교하여 1개 이상의 여분의 뉴클레오티드 (예를 들어, 벌지(bulge) 또는 1개 nt의 루프), 다른 가닥과 비교하여 닉(nick), 갭 등.
듀플렉스 영역은 RISC 경로를 통한 목적하는 표적 RNA의 특이적 분해를 허용하는 임의의 길이의 것일 수 있으나, 전형적으로는 길이가 9 내지 36 염기쌍, 예를 들어 길이가 15-30 염기쌍의 범위일 것이다. 9 내지 36 염기쌍의 듀플렉스를 고려하여, 듀플렉스는 상기 범위 내 임의의 길이, 예를 들어 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 또는 36 및 그 사이의 임의의 하위범위, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 15-30 염기쌍 ("bp"), 15-26 bp, 15-23 bp, 15-22 bp, 15-21 bp, 15-20 bp, 15-19 bp, 15-18 bp, 15-17 bp, 18-30 bp, 18-26 bp, 18-23 bp, 18-22 bp, 18-21 bp, 18-20 bp, 19-30 bp, 19-26 bp, 19-23 bp, 19-22 bp, 19-21 bp, 19-20 bp, 20-30 bp, 20-26 bp, 20-25 bp, 20-24 bp, 20-23 bp, 20-22 bp, 20-21 bp, 21-30 bp, 21-26 bp, 21-25 bp, 21-24 bp, 21-23 bp 또는 21-22 bp일 수 있다. 다이서 및 유사한 효소를 사용한 프로세싱에 의해 세포에서 생성된 dsRNA는 일반적으로 길이가 약 19-22 염기쌍의 범위 내에 있다. dsDNA의 듀플렉스 영역의 한 가닥은 표적 RNA의 영역에 실질적으로 상보적인 서열을 포함한다. 이중 구조를 형성하는 2개의 가닥은 적어도 1개의 자기-상보적 영역을 갖는 단일 RNA 분자로부터 유래할 수 있거나, 또는 2개 이상의 분리된 RNA 분자로부터 형성될 수 있다. 단일 분자의 2개의 가닥으로부터 듀플렉스 영역이 형성되는 경우에, 분자는 듀플렉스 구조를 형성하는 한 가닥의 3'-말단과 각각의 다른 가닥의 5'-말단 사이의 뉴클레오티드의 단일 가닥 쇄 (본원에서 "헤어핀 루프"로 지칭됨)에 의해 분리된 듀플렉스 영역을 가질 수 있다. 헤어핀 루프는 1개 이상의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 포함할 수 있고; 일부 실시양태에서 헤어핀 루프는 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 23개 또는 그 초과의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 포함할 수 있다. dsRNA의 두 실질적으로 상보적인 가닥이 분리된 RNA 분자에 의해 구성되는 경우에, 이들 분자는 공유적으로 연결되어 있을 필요는 없으나, 공유적으로 연결되어 있을 수 있다. 2개의 가닥이 헤어핀 루프가 아닌 수단에 의해 공유적으로 연결되어 있는 경우에, 연결 구조는 "링커"로 지칭된다. 용어 "siRNA"는 또한 상기 기재된 바와 같은 dsRNA를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
한 측면에서, RNA 간섭 작용제는 표적 RNA 서열과 상호작용하여 표적 RNA의 절단을 유도하는 단일 가닥 RNA를 포함한다. 이론에 얽매이기를 원치는 않으나, 식물 및 무척추동물 세포 내로 도입된 긴 이중 가닥 RNA는 다이서로 공지된 유형 III 엔도뉴클레아제에 의해 siRNA로 파괴된다 (문헌 [Sharp et al., Genes Dev. 2001, 15:485]). 리보뉴클레아제-III-유사 효소인 다이서는 dsRNA를 특징적인 2염기 3' 오버행을 갖는 19-23 염기쌍의 짧은 간섭 RNA로 프로세싱한다 (문헌 [Bernstein, et al., (2001) Nature 409:363]). 이어서, siRNA는 하나 이상의 헬리카제가 siRNA 듀플렉스를 풀어낸 곳에서 RNA-유도된 침묵화 복합체 (RISC) 내로 도입되어, 상보적 안티센스 가닥이 표적 인식을 안내할 수 있게 한다 (문헌 [Nykanen, et al., (2001) Cell 107:309]). 적절한 표적 mRNA에 결합시, RISC 내의 하나 이상의 엔도뉴클레아제는 표적을 절단하여 침묵화를 유도한다 (문헌 [Elbashir, et al., (2001) Genes Dev. 15:188]). 따라서, 한 측면에서 본 개시내용은 RISC 복합체의 형성을 촉진시켜 표적 유전자의 침묵화를 일으키는 단일 가닥 RNA에 관한 것이다.
HSF1의 하향조절
본원에 사용된 "하향조절"은 활성의 완전한 차단 (즉, 완전한 억제) 및/또는 발현의 완전한 차단을 포함하여, HSF1의 생물학적 활성 및/또는 발현에서의 임의의 통계적으로 유의한 감소를 지칭한다. 예를 들어, "하향조절"은 HSF1 활성 및/또는 발현에서의 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100％의 감소를 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 HSF1을 "억제하다" 또는 "억제하는"은 활성 및/또는 발현의 완전한 차단을 포함하여, HSF1의 생물학적 활성 및/또는 발현에서의 임의의 통계적으로 유의한 감소를 지칭한다. 예를 들어, "억제"는 HSF1 활성 및/또는 발현에서의 적어도 약 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100％의 감소를 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "억제하다"는 유사하게는 임의의 다른 생물 작용제 또는 조성물을 지칭하면서 활성 및/또는 발현에서의 유의한 감소를 지칭한다.
"수준"은 HSF1 RNAi 작용제가 검출가능한 수준의 HSF1, 예를 들어 해당 수준의 HSF1 mRNA 또는 해당 수준의 HSF1 단백질을 간섭할 수 있다는 것을 의미한다.
"활성"은 HSF1 RNAi 작용제가 본원에 기재된 바와 같은, 또는 문헌에 공지된 바와 같은 HSF1의 임의의 공지된 활성을 변경할 수 있다는 것을 의미한다.
"열 충격" (HS) 및 "열 충격 반응" (HSR)은 환경적 스트레스, 예컨대 승온에 대한 생화학적 반응을 의미한다. 실험실에서, 실험 동물 및 세포를 "비-충격" 온도 (37℃ 또는 그 미만)에서 유지시킬 수 있고, 열 충격을 승온 (예를 들어, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45℃ 또는 그 초과)에서 유도할 수 있다. 실험적으로, 열 충격은 전형적으로 42, 43 또는 44℃에서 유도된다.
열 충격은 다양한 단백질의 미스폴딩, 변성 및 응집을 특징으로 하고; 유도된 열 충격 단백질 (HSP 또는 HSP들)은 이들 단백질을 복구 및/또는 제거하는 샤페론 단백질 (샤페로닌) 및 다른 단백질을 포함한다. 열 충격 반응 동안 유도되는 유전자는 특히 HSP90, HSP70 및 HSP27을 포함한다. 열 충격 반응은 또한 추가의 환경적 조건, 예컨대 산화 스트레스, 화학적 스트레스, 자유 라디칼, ATP 고갈, 산증, 중금속, 알콜, 항생제의 존재, 에너지 대사의 억제제, 병리학적 상태, 예컨대 허혈 및 재관류, 염증, 조직 손상, 감염 및 유전 질환과 관련된 돌연변이 단백질에 의해 유도 (또는 모방)될 수 있다. 문헌 [Jolly et al. 2000 J. Natl. Cancer Inst. 92: 1564-1572; Dai et al. 2007 Cell 130:1005-1018].
HSF1에 대한 RNAi 작용제.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 HSF1 RNAi 작용제, 또는 HSF1 유전자 (또는 그의 일부분)에 상보적인 다른 안티센스 핵산, 또는 상기 안티센스 핵산을 코딩하는 재조합 발현 벡터에 관한 것이다. 본원에 사용된 "안티센스" 핵산은 HSF1 단백질을 코딩하는 "센스" 핵산에 상보적인 (예를 들어, 이중-가닥 DNA의 코딩 가닥에 상보적이거나, mRNA에 상보적이거나, 또는 HSF1 유전자의 코딩 가닥에 상보적인) 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
세포에서 특정한 단백질의 발현을 하향조절하는 안티센스 핵산의 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 안티센스 핵산은 또 다른 핵산 (예를 들어, mRNA)의 코딩 가닥에 상보적인 서열을 포함하고, 상기 가닥에 수소 결합할 수 있다. mRNA에 상보적인 안티센스 서열은 mRNA의 코딩 영역, 5' 또는 3' 비번역 영역, 및/또는 코딩 및 비번역 영역을 가교하는 영역, 및/또는 이들의 일부분에 상보적일 수 있다. 더욱이, 안티센스 핵산은 mRNA를 코딩하는 유전자의 조절 영역, 예를 들어 전사 또는 번역 개시 서열 또는 조절 요소에 상보적일 수 있다. 바람직하게는, 안티센스 핵산은 코딩 가닥의 개시 코돈에 선행하거나 그에 놓인 영역, 또는 mRNA의 3' 비번역 영역에 상보적일 수 있다.
안티센스 핵산은 왓슨 및 크릭 염기쌍 형성 규칙에 따라 설계될 수 있다. 안티센스 핵산 분자는 HSF1 mRNA의 전체 코딩 영역에 상보적일 수 있으나, 적어도 한 실시양태에서는 HSF1 mRNA의 코딩 또는 비-코딩 영역의 단지 일부분에만 안티센스인 올리고뉴클레오티드이다. 예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 HSF1 mRNA의 번역 시작 부위 주위의 영역에 상보적일 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 길이가 약 5, 약 10, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19, 약 20, 약 21, 약 22, 약 23, 약 24, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45 또는 약 50개의 nt, 또는 길이가 5, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50개의 nt일 수 있다.
siRNA는 내부에, 또는 한쪽 또는 양쪽 말단에 변형을 가질 수 있다. 5' 말단에서의 변형 예가 도 1에 예시되어 있다. 이들은 다음을 포함한다: C6-알킬 (5'-헥실포스페이트), 5'-메톡시; 5'-역전된 dT (idT) 및 5'-베타-L-우리딘. 말단에서의 변형은 siRNA를 안정화시켜 이것을 혈중 뉴클레아제에 의한 분해로부터 보호하도록 도울 수 있다. siRNA는 임의로, 유전자의 스플라이스 부위인 것으로 또는 그 근처인 것으로 공지되었거나 예상되는 HSF1 mRNA의 영역 (예를 들어, 엑손-인트론 접합부)을 목표로 할 수 있다. siRNA는 또한 임의로, mRNA의 공지되었거나 예상되는 노출 및/또는 단일-가닥 영역에 어닐링되도록 설계될 수 있다.
안티센스 핵산은 당업계에 공지된 절차를 이용하여 화학적 합성 및 효소적 라이게이션 반응을 이용하여 구축할 수 있다. 예를 들어, 안티센스 핵산 (예를 들어, 안티센스 올리고뉴클레오티드)은 자연 발생 뉴클레오티드, 또는 표적을 벗어난 효과를 감소시키고/거나 분자의 생물학적 안정성을 증가시키거나 안티센스 및 센스 핵산 사이에 형성된 듀플렉스의 물리적 안정성을 증가시키도록 설계된 다양하게 변형된 뉴클레오티드를 사용하여 화학적으로 합성될 수 있다. 적어도 한 실시양태에서, 포스포로티오에이트 연결 또는 그의 유도체를 비롯한 변형된 당 백본, 및 아크리딘 치환된 뉴클레오티드가 사용될 수 있다.
각각의 "G", "C", "A", "T" 및 "U"는 일반적으로 각각 염기로서 구아닌, 시토신, 아데닌, 티미딘 및 우라실을 함유하는 뉴클레오티드를 의미한다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오티드" 또는 "뉴클레오티드"는 또한 변형된 뉴클레오티드 또는 대용의 대체 모이어티를 지칭할 수 있다. 당업자는 구아닌, 시토신, 아데닌 및 우라실이 다른 모이어티로 대체되면서 이러한 대체 모이어티를 보유하는 뉴클레오티드를 포함하는 올리고뉴클레오티드의 염기쌍 형성 특성을 실질적으로 변경시키지 않을 수 있다는 것을 잘 알고 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 이노신을 그의 염기로서 포함하는 뉴클레오티드는 아데닌, 시토신 또는 우라실을 함유하는 뉴클레오티드와 염기쌍을 형성할 수 있다. 따라서, 우라실, 구아닌 또는 아데닌을 함유하는 뉴클레오티드는 본 개시내용에서 특징지어진 dsRNA의 뉴클레오티드 서열에서, 예를 들어 이노신을 함유하는 뉴클레오티드에 의해 대체될 수 있다. 또 다른 예에서, 올리고뉴클레오티드의 어느 곳에서든 아데닌 및 시토신이 구아닌 및 우라실로 대체되어, 각각 표적 mRNA와의 G-U 워블 염기쌍을 형성할 수 있다. 이러한 대체 모이어티를 함유하는 서열은 본 개시내용에서 특징지어진 조성물 및 방법에 적합하다.
변형
당업자는 용어 "RNA 분자" 또는 "리보핵산 분자"가 자연에서 발현 또는 발견되는 바와 같은 RNA 분자뿐만 아니라, 본원에 기재된 바와 같거나 당업계에 공지된 바와 같은 하나 이상의 리보뉴클레오티드/리보뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 포함하는 RNA의 유사체 및 유도체도 또한 포함한다는 것을 인지할 것이다. 엄밀히 말하면, "리보뉴클레오시드"는 뉴클레오시드 염기 및 리보스 당을 포함하고, "리보뉴클레오티드"는 1, 2 또는 3개의 포스페이트 모이어티를 갖는 리보뉴클레오시드이다. 그러나, 용어 "리보뉴클레오시드" 및 "리보뉴클레오티드"는 본원에서 사용시에 동등한 것으로 간주될 수 있다. RNA는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 핵염기 구조에서 또는 리보스-포스페이트 백본 구조에서 변형될 수 있다. 그러나, 리보뉴클레오시드 유사체 또는 유도체를 포함하는 분자는 듀플렉스를 형성하는 능력을 유지하여야 한다. 비제한적 예로서, RNA 분자는 또한 적어도 1개의 변형된 리보뉴클레오시드, 예컨대 (이에 제한되지 않음) 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, 5' 포스포로티오에이트 연결 기를 포함하는 뉴클레오시드, 콜레스테릴 유도체 또는 도데칸산 비스데실아미드 기에 연결된 말단 뉴클레오시드, 잠금 뉴클레오시드, 무염기성 뉴클레오시드, 2'-데옥시-2'-플루오로 변형된 뉴클레오시드, 2'-아미노-변형된 뉴클레오시드, 2'-알킬-변형된 뉴클레오시드, 모르폴리노 뉴클레오시드, 잠금해제된 리보뉴클레오티드 (예를 들어, WO 2008/147824에 기재된 바와 같은 비-시클릭 뉴클레오티드 단량체), 포스포르아미데이트, 또는 뉴클레오시드를 포함하는 비-천연 염기, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 대안적으로, RNA 분자는 적어도 2개의 변형된 리보뉴클레오시드, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개 또는 그 초과의, dsRNA 분자의 전체 길이 이하의 변형된 리보뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 변형은 RNA 분자에서 이러한 다수의 변형된 리보뉴클레오시드 각각에 대해 동일할 필요는 없다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물에 사용하기 위해 고려되는 변형된 RNA는, 요구되는 듀플렉스 구조를 형성하는 능력을 가지며 RISC 경로를 통한 표적 RNA의 특이적 분해를 허용 또는 매개하는 펩티드 헥산 (PNA)이다.
안티센스 핵산을 생성하는 데 사용될 수 있는 변형된 뉴클레오티드의 예는 5-플루오로우라실, 5-브로모우라실, 5-클로로우라실, 5-아이오도우라실, 하이포크산틴, 크산틴, 4-아세틸시토신, 5-(카르복시히드록시메틸) 우라실, 5-카르복시메틸아미노메틸-2-티오우리딘, 5-카르복시메틸아미노메틸우라실, 디히드로우라실, 베타-D-갈락토실쿠에오신, 이노신, N6-이소펜테닐아데닌, 1-메틸구아닌, 1-메틸이노신, 2,2-디메틸구아닌, 2-메틸아데닌, 2-메틸구아닌, 3-메틸시토신, 5-메틸시토신, N6-아데닌, 7-메틸구아닌, 5-메틸아미노메틸우라실, 5-메톡시아미노메틸-2-티오우라실, 베타-D-만노실쿠에오신, 5'-메톡시카르복시메틸우라실, 5-메톡시우라실, 2-메틸티오-N6-이소펜테닐아데닌, 우라실-5-옥시아세트산 (v), 와이부톡소신, 슈도우라실, 쿠에오신, 2-티오시토신, 5-메틸-2-티오우라실, 2-티오우라실, 4-티오우라실, 5-메틸우라실, 우라실-5-옥시아세트산 메틸에스테르, 우라실-5-옥시아세트산 (v), 5-메틸-2-티오우라실, 3-(3-아미노-3-N-2-카르복시프로필) 우라실, (acp3)w 및 2,6-디아미노퓨린을 포함한다.
한 측면에서, 변형된 리보뉴클레오시드는 데옥시리보뉴클레오시드를 포함한다. 이러한 경우에, iRNA 작용제는 하나 이상의 데옥시뉴클레오시드, 예컨대 예를 들어 데옥시뉴클레오시드 오버행(들), 또는 dsRNA의 이중 가닥 부분 내의 하나 이상의 데옥시뉴클레오시드를 포함할 수 있다. 그러나, 어떠한 상황 하에서도 이중 가닥 DNA 분자가 용어 "iRNA"에 포함되지 않는다는 것은 자명하다.
2-뉴클레오티드 3'-오버행을 갖는 21량체 siRNA 듀플렉스의 3'-말단 뉴클레오티드 오버행 절편을 데옥시리보뉴클레오티드로 대체하는 것은 RNAi 활성에 대해 역효과를 갖지 않는다. siRNA의 각각의 말단 상에서 4개 이하의 뉴클레오티드를 데옥시리보뉴클레오티드로 대체하는 것은 양호하게 허용되었고, 반면에 데옥시리보뉴클레오티드로 전부 치환하는 것은 RNAi 활성이 없어지는 결과를 초래하였다. 국제 PCT 공보 번호 WO 00/44914 및 국제 PCT 공보 번호 WO 01/68836 (Beach et al.)은 siRNA가 질소 또는 황 헤테로원자 중 적어도 하나를 포함하도록 포스페이트-당 백본 또는 뉴클레오시드를 변형시키는 것을 포함할 수 있다는 것을 예비적으로 제안하고 있다. 캐나다 특허 출원 번호 2,359,180 (Kreutzer et al.)은 또한 이중-가닥 RNA-의존성 단백질 키나제 PKR의 활성화에 대항하기 위한 dsRNA 구축물에서 사용하기 위한 특정한 화학적 변형, 특히 2'-아미노 또는 2'-O-메틸 뉴클레오티드, 및 2'-O 또는 4'-C 메틸렌 가교를 함유하는 뉴클레오티드를 기재한다. 추가의 3'-말단 뉴클레오티드 오버행은 dT (데옥시티미딘), 2'-O,4'-C-에틸렌 티미딘 (eT) 및 2-히드록시에틸 포스페이트 (hp)를 포함한다.
패리쉬 등(Parrish et al.) (2000 Molecular Cell 6: 1077-1087)은 긴 (>25개의 nt) siRNA 전사체를 이용하여 씨. 엘레간스(C. elegans)에서 unc-22 유전자를 표적으로 하는 특정한 화학적 변형을 시험하였다. 저자는 T7과 T3 RNA 폴리머라제를 사용하여 티오포스페이트 뉴클레오티드 유사체를 혼입시킴으로써 이들 siRNA 전사체 내로 티오포스페이트 잔기를 도입시키는 것을 기재하며, 2개의 포스포로티오에이트 변형된 염기를 갖는 RNA도 또한 RNAi로서 유효성의 실질적 감소를 갖는다는 것을 관찰하였다. 또한, 패리쉬 등은 2개 초과의 잔기의 포스포로티오에이트 변형은 간섭 활성을 검정할 수 없을 정도로 시험관내에서 RNA를 크게 불안정화시킨다고 보고하였다 (상기 동일 문헌, 1081). 저자는 또한 긴 siRNA 전사체에서 뉴클레오티드 당의 2'-위치에서의 특정한 변형을 시험하였고, 리보뉴클레오티드를 데옥시뉴클레오티드로 치환하는 것이, 특히 우리딘에서 티미딘으로 및/또는 시티딘에서 데옥시-시티딘으로의 치환의 경우에, 간섭 활성의 실질적인 감소를 일으킨다는 것을 발견하였다 (상기 동일 문헌). 또한 저자는 특정한 염기 변형, 예컨대 siRNA의 센스 및 안티센스 가닥에서 우라실을 4-티오우라실, 5-브로모우라실, 5-아이오도우라실 및 3-(아미노알릴)우라실로, 및 구아노신을 이노신으로 치환하는 것을 시험하였다. 4-티오우라실 및 5-브로모우라실 치환이 허용되는 것으로 나타난 반면에, 패리쉬는 이노신이 어느쪽 가닥에든 혼입된 경우에 간섭 활성의 실질적인 감소를 일으켰다고 보고하였다. 패리쉬는 또한 안티센스 가닥에서 5-아이오도우라실 및 3-(아미노알릴)우라실의 혼입이 마찬가지로 RNAi 활성의 실질적인 감소를 일으켰다고 보고하였다.
당업자는 당업계에 공지된 임의의 통상적인 방법을 이용하여, 목적하는 siRNA를 합성하고 변형시키는 것이 가능하다는 것을 알 것이다 (문헌 [Henschel et al. 2004 DEQOR: a web-based tool for the design and quality control of siRNAs. Nucleic Acids Research 32 (Web Server Issue): W113-W120] 참조). 또한, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA 또는 shRNA 발현 구축물/벡터에 유용한 다양한 조절 서열 (예를 들어, 구성적 또는 유도성 프로모터, 조직-특이적 프로모터 또는 그의 기능적 단편 등)이 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
그의 뉴클레아제 안정성 및 효능이 유의하게 증진되면서 핵산 분자 내로 도입될 수 있는 당, 염기, 포스페이트 및 백본 변형을 기재하는 당업계의 여러 예가 존재한다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 안정성을 증진시키고/거나 생물학적 활성을 증진시키기 위해 뉴클레아제 저항성 기로의 변형, 예를 들어 2'-아미노, 2'-C-알릴, 2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-알릴, 2'-H 뉴클레오티드 염기 변형에 의해 변형된다 (검토를 위해서는 문헌 [Usman and Cedergren 1992 TIBS. 17: 34; Usman et al. 1994 Nucleic Acids Symp. Ser. 31: 163; Burgin et al. 1996 Biochemistry 35: 14090] 참조). 핵산의 당 변형은 당업계에서 광범위하게 기재되어 있다.
RNAi 작용제의 추가의 변형 및 접합이 기재되어 있다. 문헌 [Soutschek et al. 2004 Nature 432: 173-178]은 피롤리딘 링커에 의해 siRNA 분자의 센스 가닥의 3'-말단에 콜레스테롤을 접합시키고, 그에 의해 공유적이고 비가역적인 접합체를 생성하는 것을 나타내었다. siRNA의 화학적 변형 (다른 분자와의 접합 포함)은 또한 생체내 약동학적 체류 시간 및 효율을 향상시키기 위해 만들어질 수 있다.
다양한 실시양태에서, HSF1에 대한 RNAi 작용제는 적어도 1개의 5'-우리딘-아데닌-3' (5'-ua-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 우리딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임); 적어도 1개의 5'-우리딘-구아닌-3' (5'-ug-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 5'-우리딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임); 적어도 1개의 5'-시티딘-아데닌-3' (5'-ca-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 5'-시티딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임); 또는 적어도 1개의 5'-우리딘-우리딘-3' (5'-uu-3') 디뉴클레오티드 (여기서, 5'-우리딘은 2'-변형된 뉴클레오티드임)를 포함한다.
다양한 실시양태에서, RNAi 작용제는 2'-데옥시, 2'-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸 (2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 및 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA)로 이루어진 군으로부터 선택된 2'-변형을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, RNAi는 갭 또는 누락된 염기를 포함한다. 예를 들어, 포스페이트-당 백본은 존재하나, 염기는 누락되어 있을 수 있다.
또 다른 실시양태에서, RNAi 작용제는 단일-가닥 닉 (예를 들어, 백본 내 단절 또는 누락된 결합)을 갖는다. 상기 닉은, 예를 들어 센스 가닥 내에 있을 수 있고, 소형의 내부적으로 분절된 간섭 RNA, 또는 sisiRNA를 생성하며, 이는 닉이 없는 상응하는 RNAi 작용제보다 표적을 벗어난 효과를 더 적게 가질 수 있다.
안티센스 핵산 또는 RNAi 작용제는 또한 대안적 백본, 예컨대 잠금 핵산 (LNA), 모르폴리노, 펩티드성 핵산 (PNA), 트레오스 핵산 (TNA) 또는 글리콜 핵산 (GNA)을 가질 수 있고/거나, 이것은 표지될 수 있다 (예를 들어, 방사성표지되거나 달리 태그가 부착됨). 한 가닥 또는 두 가닥 모두는 대안적 백본을 포함할 수 있다
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 사용된 안티센스 핵산 분자는 α-아노머 핵산 분자를 포함할 수 있다. α-아노머 핵산 분자는, 통상의 β-유닛과는 대조적으로 가닥이 서로 평행하게 뻗는, 상보적 RNA와의 특이적 이중-가닥 하이브리드를 형성한다. 문헌 [Gaultier et al. 1987 Nucleic Acids. Res. 15: 6625-6641]. 안티센스 핵산 분자는 또한 2'-o-메틸리보뉴클레오티드 (문헌 [Inoue et al. 1987 Nucleic Acids Res. 15: 6131-6148]) 또는 키메라 RNA-DNA 유사체 (문헌 [Inoue et al. 1987 FEBS Lett. 215: 327-330])를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 안티센스 핵산은 리보자임이다. 리보자임은 리보자임이 그에 대한 상보적 영역을 갖는 단일-가닥 핵산, 예컨대 mRNA를 절단할 수 있는 리보뉴클레아제 활성을 갖는 촉매 RNA 분자이다. 따라서, 리보자임 (예를 들어, 해머헤드(hammerhead) 리보자임 (문헌 [Haselhoff et al. 1988, Nature 334: 585-591]에 기재됨))은 HSF1 mRNA 전사체를 촉매적으로 절단하여, 그에 의해 HSF1 mRNA의 번역을 억제하기 위해 사용될 수 있다.
대안적으로, 유전자 발현은 HSF1 유전자의 전사를 방지하는 삼중 나선 구조를 형성하도록 HSF1의 조절 영역 (예를 들어, 프로모터 및/또는 인핸서)에 상보적인 뉴클레오티드 서열을 표적으로 함으로써 억제될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Helene 1991 Anticancer Drug Des. 6(6): 569-84; Helene et al. 1992 Ann. N.Y. Acad. Sci. 660: 27-36; and Maher 1992, Bioassays 14(12): 807-15]을 참조한다.
대안적으로, 안티센스 핵산은 핵산이 안티센스 배향으로 서브클로닝된 발현 벡터 (즉, 삽입된 핵산으로부터 전사된 RNA는 관심있는 표적 핵산에 대해 안티센스 배향일 것임)를 사용하여 생물학적으로 생산될 수 있다.
본 개시내용의 안티센스 핵산 분자는 전형적으로, 이들이 HSF1을 코딩하는 세포 mRNA 및/또는 게놈 DNA와 혼성화하여, 전사 및/또는 번역을 억제함으로써 발현을 억제하도록 대상체에게 투여되거나 계내 생성된다. 안티센스 핵산 분자의 투여 경로의 예는 조직 부위에의 직접 주사를 포함한다. 대안적으로, 안티센스 핵산 분자는 선택된 세포를 표적화하도록 변형된 다음에 전신 투여될 수 있다. 예를 들어, 전신 투여를 위해, 안티센스 분자는 예를 들어 안티센스 핵산 분자를 세포 표면 수용체 또는 항원에 결합하는 펩티드 또는 항체에 연결함으로써, 선택된 세포 표면 상에 발현된 수용체 또는 항원에 특이적으로 결합하도록 변형될 수 있다. 안티센스 핵산 분자는 또한 당업계에 널리 공지되고, 예를 들어 US20070111230 (그의 전체 내용이 본원에 포함됨)에 기재된 벡터를 사용하여 세포에 전달될 수 있다. 안티센스 분자의 충분한 세포내 농도를 달성하기 위해, 안티센스 핵산 분자가 강한 pol II 또는 pol III 프로모터의 제어 하에 위치하는 벡터 구축물이 사용될 수 있다.
RNA 간섭
RNAi (RNA 간섭)는 다양한 시스템에서 연구되어 왔다. 드로소필라(Drosophila) 배아 용해물에서의 최근 연구 (문헌 [Elbashir et al. 2001 EMBO J. 20: 6877] 및 국제 PCT 공보 번호 WO 01/75164 (Tuschl et al.))는 효율적인 RNAi 활성 매개에 필수적인 siRNA 길이, 구조, 화학적 조성 및 서열에 대한 특정한 요건을 밝혀내었다. 이들 연구는 21-뉴클레오티드 siRNA 듀플렉스가 3'-말단 디뉴클레오티드 오버행을 함유하는 경우에 가장 활성임을 보여주었다. 2'-데옥시 뉴클레오티드 (2'-H)로의 3'-말단 siRNA 오버행 뉴클레오티드의 치환은 허용되었다. 또한, siRNA 듀플렉스의 표적-상보적 가닥 상의 5'-포스페이트는 통상적으로 siRNA 활성에 요구된다.
더 긴 dsRNA의 사용이 기재되어 있다. 예를 들어, 국제 PCT 공보 번호 WO 01/68836 (Beach et al.)은 내생적으로 유래된 dsRNA를 사용한 유전자 발현 감쇠를 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/75164 (Tuschl et al.)는 드로소필라 시험관내 RNAi 시스템, 및 특정한 기능 유전체학적 응용 및 특정한 치료적 응용을 위한 특이적 siRNA 분자의 용도를 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 00/44914 (Li et al.)는 특정한 표적 유전자의 발현을 감쇠시키기 위한, 특이적인 긴 (141 bp-488 bp) 효소적으로 합성되거나 벡터 발현된 dsRNA의 용도를 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/36646 (Zernicka-Goetz et al.)은 특정한 긴 (550 bp-714 bp) 효소적으로 합성되거나 벡터 발현된 dsRNA 분자를 사용하여 포유동물 세포에서 특정한 유전자의 발현을 억제하기 위한 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 99/32619 (Fire et al.)는 선충류에서 유전자 발현을 억제하기 데 사용하기 위한 특정한 긴 dsRNA 분자를 세포 내로 도입시키는 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 00/01846 (Plaetinck et al.)은 특정한 긴 dsRNA 분자를 사용하여 세포에서 특정한 표현형의 부여를 담당하는 특정한 유전자를 확인하는 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/29058 (Mello et al.)은 dsRNA-매개 RNAi에 관여하는 특정한 유전자의 확인을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 00/63364 (Pachuck et al.)는 특정한 긴 (적어도 200개의 nt) dsRNA 구축물을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 99/07409 (Deschamps Depaillette et al.)는 특정한 항바이러스제와 조합된 특정 dsRNA 분자로 이루어진 특정한 조성물을 기재한다. 워터하우스(Waterhouse) 등의 국제 PCT 공보 번호 99/53050 및 문헌 [1998, PNAS, 95, 13959-13964]은 특정 dsRNA를 사용하여 식물 세포에서 핵산의 표현형 발현을 감소시키는 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/49844 (Driscoll et al.)는 표적화된 유기체에서의 유전자 침묵화를 용이하게 하는 데 사용하기 위한 특정한 DNA 발현 구축물을 기재한다.
다른 문헌들은 다양한 RNAi 및 유전자-침묵화 시스템에 대해 보고하였다. 예를 들어, 문헌 [Parrish et al. 2000, Molecular Cell 6: 1077-1087]은 씨. 엘레간스의 unc-22 유전자를 표적으로 하는 특정한 화학적으로 변형된 dsRNA 구축물을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/38551 (Grossniklaus)은 특정 dsRNA를 사용하여 식물에서 폴리콤 유전자 발현을 조절하는 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/42443 (Churikov et al.)은 특정 dsRNA를 사용하여 유기체의 유전자 특징을 변형시키는 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/53475 (Cogoni et al.)는 뉴로스포라(Neurospora) 침묵화 유전자를 단리하는 특정 방법 및 그의 용도를 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/68836 (Reed et al.)은 식물에서의 유전자 침묵화를 위한 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/70944 (Honer et al.)는 특정 dsRNA를 사용한, 파킨슨병 모델로서의 트랜스제닉 선충류를 사용한 약물 스크리닝의 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/72774 (Deak et al.)는 드로소필라에서의 RNAi와 관련이 있을 수 있는 특정 드로소필라-유래 유전자 생성물을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 01/92513 (Arndt et al.)은 RNAi를 증진시키는 인자를 사용하여 유전자 저해를 매개하는 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 02/44321 (Tuschl et al.)은 특정한 합성 siRNA 구축물을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 00/63364 (Pachuk et al.) 및 국제 PCT 공보 번호 WO 01/04313 (Satishchandran et al.)은 특정한 긴 (250 bp 초과) 벡터 발현된 dsRNA를 사용하여 특정 폴리뉴클레오티드 서열의 기능을 억제하는 특정 방법 및 조성물을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 02/38805 (Echeverri et al.)는 RNAi를 통해 확인된 특정 씨. 엘레간스 유전자를 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 02/055692, WO 02/055693, 및 EP 1144623 B1 (Kreutzer et al.)은 dsRNA를 사용하여 유전자 발현을 억제하는 특정 방법을 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 99/49029 및 WO 01/70949, 및 AU 4037501 (Graham et al.)은 특정 벡터 발현된 siRNA 분자를 기재한다. 미국 특허 번호 6,506,559 (Fire et al.)는 RNAi를 매개하는 특정한 긴 dsRNA (299 bp-1033 bp) 구축물을 사용하여 유전자 발현을 시험관내 억제하는 특정 방법을 기재한다. 문헌 [Martinez et al. 2002, Cell, 110, 563-574]은 HeLa 세포에서의 RNA 간섭을 매개하는 특정 5'-인산화 단일-가닥 siRNA를 포함하는 특정 단일-가닥 siRNA 구축물을 기재한다. 문헌 [Harborth et al. 2003, Antisense & Nucleic Acid Drug Development, 13, 83-105]은 화학적 및 구조적으로 변형된 특정 siRNA 분자를 기재한다. 문헌 [Chiu and Rana, 2003, RNA, 9, 1034-1048]은 화학적 및 구조적으로 변형된 특정 siRNA 분자를 기재한다. 국제 PCT 공보 번호 WO 03/064626 및 WO 03/064625 (Woolf et al.)는 화학적으로 변형된 특정 dsRNA 구축물을 기재한다.
다양한 실시양태에서, HSF1에 대한 RNAi 작용제는 하나 이상의 진단 화합물, 리포터 기, 가교제, 뉴클레아제-저항성 부여 모이어티, 천연 또는 비통상적 핵염기, 친유성 분자, 콜레스테롤, 지질, 렉틴, 스테로이드, 우바올, 헤시게닌, 디오스게닌, 테르펜, 트리테르펜, 사르사사포게닌, 프리델린, 에피프리델라놀-유도체화 리토콜산, 비타민, 탄수화물, 덱스트란, 풀룰란, 키틴, 키토산, 합성 탄수화물, 올리고 락테이트 15량체, 천연 중합체, 저- 또는 중-분자량 중합체, 이눌린, 시클로덱스트린, 히알루론산, 단백질, 단백질-결합제, 인테그린-표적화 분자, 다가양이온, 펩티드, 폴리아민, 펩티드 모방체 및/또는 트랜스페린에 라이게이션된다.
RNAi 작용제의 전달
본 개시내용의 RNAi 작용제는 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 (예를 들어, 시험관내에서 세포에, 또는 환자에) 전달되거나 도입될 수 있다.
iRNA를 지칭하는 경우에, "세포 내로 도입시키는 것"은 당업자에게 이해되는 바와 같이 세포 내로의 섭취 또는 흡수를 용이하게 하거나 일으키는 것을 의미한다. iRNA의 흡수 또는 섭취는 도움 없는 확산 또는 활성 세포 과정을 통해, 또는 보조제 또는 장치에 의해 발생할 수 있다. 상기 용어의 의미는 시험관내의 세포에 제한되지 않고; iRNA는 또한 세포가 살아 있는 유기체의 일부인 경우에도 "세포 내로 도입"될 수 있다. 이러한 경우에, 세포 내로의 도입은 유기체에게의 전달을 포함할 것이다. 예를 들어, 생체내 전달을 위해, iRNA는 조직 부위 내로 주사될 수 있거나, 또는 전신 투여될 수 있다. 생체내 전달은 또한 베타-글루칸 전달 시스템, 예컨대 미국 특허 번호 5,032,401 및 5,607,677, 및 미국 공보 번호 2005/0281781 (이들의 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들에 의한 것일 수 있다. 세포 내로의 시험관내 도입은 당업계에 공지된 방법, 예컨대 전기천공 및 리포펙션(lipofection)을 포함한다. 추가의 접근법은 하기 기재되어 있거나 또는 당업계에 공지되어 있다.
RNAi 작용제의 조직으로의 전달은 물질이 표적 기관에 도달해야 하고, 또한 표적 세포의 세포질에 진입해야 한다는 점 둘 다에 대한 문제이다. RNA는 세포 막에 침투할 수 없으므로 네이키드 RNAi 작용제의 전신 전달은 성공적이기 어렵다. RNA는 혈청 중에서 RNAse 활성에 의해 빠르게 분해된다. 이들 이유로, RNAi 작용제를 표적 세포로 전달하기 위한 다른 메카니즘이 고안되었다. 당업계에 공지된 방법은 다음을 포함하나, 이에 제한되지 않는다: 바이러스 전달 (레트로바이러스, 아데노바이러스, 렌티바이러스, 바큘로바이러스, AAV); 리포솜 (리포펙타민, 양이온성 DOTAP, 중성 DOPC) 또는 나노입자 (양이온성 중합체, PEI), 박테리아 전달 (tkRNAi), 및 또한 안정성을 향상시키기 위한 siRNA의 화학적 변형 (LNA). 문헌 [Xia et al. 2002 Nat. Biotechnol. 20 and Devroe et al. 2002. BMC Biotechnol. 2 1: 15]는 바이러스 벡터 내로의 siRNA의 혼입을 개시한다. RNAi 작용제의 전달을 위한 다른 시스템이 고려되며, 본 개시내용의 RNAi 작용제는 아직 발견되고/거나 FDA 또는 다른 관리 당국에 의해 승인되기 전인 다양한 방법에 의해 전달될 수 있다.
리포솜은 약물 전달 (예를 들어, 화학요법제의 전달)을 위해 이전부터 이용되어 왔다. 리포솜 (예를 들어, 양이온성 리포솜)은 PCT 공보 WO02/100435A1, WO03/015757A1 및 WO04029213A2; 미국 특허 번호 5,962,016; 5,030,453; 및 6,680,068; 및 미국 특허 출원 2004/0208921에 기재되어 있다. 리포솜을 제조하는 과정은 또한 WO04/002453A1에 기재되어 있다. 또한, 중성 지질은 양이온성 리포솜 내로 혼입되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [Farhood et al. 1995]). 양이온성 리포솜은 RNAi 작용제를 다양한 세포형에 전달하는 데 사용되어 왔다 (문헌 [Sioud and Sorensen 2003; 미국 특허 출원 2004/0204377; Duxbury et al., 2004; Donze and Picard, 2002]). 중성 리포솜의 용도는 문헌 [Miller et al. 1998] 및 미국 공보 2003/0012812에 개시되어 있다.
본원에 사용된 용어 "SNALP"는 안정적인 핵산-지질 입자를 지칭한다. SNALP는 핵산, 예컨대 iRNA 또는 iRNA가 전사되는 플라스미드를 포함하는 환원된 수성 내부를 코팅하는 지질의 소포를 나타낸다. SNALP는, 예를 들어 미국 특허 출원 공보 번호 20060240093, 20070135372에, 및 국제 출원 번호 WO 2009082817에 기재되어 있다. 이들 출원은 이들의 전체 내용이 본원에 참조로 포함된다.
지질-기반, 아민-기반 및 중합체-기반 기술을 이용한 화학적 형질감염이 암비온 인크(Ambion Inc.; 텍사스주 오스틴); 및 노바젠(Novagen), 이엠디 바이오사이언스, 인크(EMD Biosciences, Inc.; 머크 KGaA의 계열사, 독일 다름슈타트); 문헌 [Ovcharenko D (2003) "Efficient delivery of siRNAs to human primary cells." Ambion TechNotes 10 (5): 15-16]으로부터의 제품에 개시되어 있다. 추가로, 문헌 [Song et al. (Nat Med. published online (Fete l 0, 2003) doi: 10.1038/nm828)] 및 다른 것들 [Caplen et al. 2001 Proc. Natl. Acad. Sci. (USA), 98: 9742-9747; and McCaffrey et al. Nature 414: 34-39]은 간 세포가 siRNA의 주사에 의해 포유동물의 순환계 내로 효율적으로 형질감염될 수 있다는 것을 개시한다.
다양한 분자가 세포-특이적 RNAi 작용제 전달에 사용되어 왔다. 예를 들어, siRNA를 전달하기 위해 프로타민의 핵산-응축 특성이 특이적 항체와 조합되어 왔다. 문헌 [Song et al. 2005 Nat Biotch. 23: 709-717]. 자가-어셈블리 PEG화 다가양이온 폴리에틸렌이민 (PEI)이 또한 siRNA를 응축시키고 보호하는 데 사용되어 왔다. 문헌 [Schiffelers et al. 2004 Nucl. Acids Res. 32: el49, 141-110].
이어서, siRNA-함유 나노입자가 인테그린-과다발현 종양 신생맥관구조에 성공적으로 전달되었다. 문헌 [Hu-Lieskovan et al. 2005 Cancer Res. 65: 8984-8992].
본 개시내용의 RNAi 작용제는, 예를 들어 지질 나노입자 (LNP); 중성 리포솜 (NL); 중합체 나노입자; 이중-가닥 RNA 결합 모티프 (dsRBM)를 통해; 또는 RNAi 작용제의 변형 (예를 들어, dsRNA에의 공유 부착)을 통해 전달될 수 있다.
지질 나노입자 (LNP)는 자가-어셈블리 양이온성 지질 기반 시스템이다. 이들은, 예를 들어 중성 지질 (리포솜 기반); 양이온성 지질 (siRNA 로딩을 위해); 콜레스테롤 (리포솜 안정화를 위해); 및 PEG-지질 (제제 안정화, 전하 차폐, 및 혈류 중에서의 연장된 순환을 위해)을 포함할 수 있다. 양이온성 지질은, 예를 들어 헤드기, 링커, 꼬리 및 콜레스테롤 꼬리를 포함할 수 있다. LNP는, 예를 들어 우수한 종양 전달, 혈중에서의 연장된 순환, 작은 입자 (예를 들어, 100 nm 미만), 및 종양 미세환경 (이는 낮은 pH를 가지며 저산소임)에서의 안정성을 가질 수 있다.
중성 리포솜 (NL)은 비-양이온성 지질 기반 입자이다.
중합체 나노입자는자가-어셈블리 중합체-기반 입자이다.
이중-가닥 RNA 결합 모티프 (dsRBM)는 자가-어셈블리 RNA 결합 단백질이며, 변형을 필요로 할 것이다.
HSF1에 대한 RNAi 작용제
본 개시내용에 특히 유용한 siRNA는, HSF1 mRNA의 영역에 특이적으로 결합할 수 있는 것들을 포함하며, 하기 품질 중 하나 이상을 갖는다: HSF1의 코딩 절편에 결합하고; 5' 비번역 영역과 코딩 절편의 시작의 접합부에 또는 그 근처에 결합하고; mRNA의 번역 시작 부위에 또는 그 근처에 결합하고; 엑손과 인트론의 접합부에 또는 그 근처에 결합하고; 다른 유전자의 mRNA에 거의 또는 전혀 결합하지 않고 ("표적을 벗어난 효과"가 거의 또는 전혀 없음); 이중-가닥 또는 줄기 영역이 아닌 영역 또는 영역들, 예를 들어 루프 또는 단일-가닥 부분에서 또는 그 근처에서 HSF1 mRNA에 결합하고; 면역원성을 거의 또는 전혀 도출하지 않고; 보존된 서열의 존재가 다양한 실험 동물을 이용하는 시험을 용이하게 하므로, 다양한 동물 종 (인간, 마우스, 래트, 시노몰구스 원숭이 등 포함) 사이에 보존된 HSF1 mRNA 서열의 절편에 결합하고; mRNA의 이중-가닥 영역(들)에 결합하고; AT-풍부 영역 (예를 들어, 적어도 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60％ AT-풍부)에 결합하고; siRNA 활성을 감소시키는 것으로 알려지거나 의심되는 특정 서열 (예를 들어, siRNA의 이중-가닥 부분의 분리를 감소시킬 수 있는 5' 말단의 GG 서열의 존재)이 결여되어 있다.
RNAi 작용제는 HSF1 mRNA에 결합하여 그의 분해를 돕는 HSF1 RNAi 작용제로서 설계될 수 있다. 항-HSF1 RNAi 작용제는 코딩 절편 또는 비-코딩 절편 (예를 들어, 5' 또는 3' 비번역 영역 또는 UTR)에 결합하도록 설계될 수 있다. 바람직하게는, RNAi 작용제는 mRNA의 코딩 절편에 결합한다. RNAi 작용제는, 예를 들어 약 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24 bp의 이중-가닥 영역을 가질 수 있다. 바람직하게는, RNAi 작용제는 약 19, 20 또는 21 bp를 포함한다. RNAi 작용제는 다이서 복합체에 의해 단축되기에 적합한 구축물 내로 혼입될 시에는 더 길 수 있다 (예를 들어, 49 bp 이하). RNAi는 또한 추가의 단축 및 프로세싱 전의 발현을 위한 더 긴 구축물 내로 혼입될 수 있다.
HSF1 RNAi 작용제의 센스 및 안티센스 가닥
RNAi 작용제는 제1 가닥 및 제2 가닥을 포함한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 가닥은 각각 센스 가닥 및 안티센스 가닥이다. 다른 실시양태에서, 제1 및 제2 가닥은 각각 안티센스와 센스 가닥이다. 제1 가닥은 따라서 본원에 개시된 임의의 서열의 센스 또는 안티센스 가닥, 또는 3개 이하의 미스매치를 갖는 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 그의 변이체 서열을 포함할 수 있고; 제2 가닥은 따라서 본원에 개시된 임의의 서열의 상응하는 안티센스 또는 센스 가닥, 또는 3개 이하의 미스매치를 갖는 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 그의 변이체 서열을 포함할 수 있다.
용어 "안티센스 가닥"은 표적 서열에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는, iRNA, 예를 들어 dsRNA의 가닥을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "상보성의 영역"은 본원에 정의된 바와 같은 서열, 예를 들어 표적 서열에 실질적으로 상보적인 안티센스 가닥 상의 영역을 지칭한다. 상보성의 영역이 표적 서열에 완전히 상보적이지는 않은 경우에, 미스매치는 분자의 내부 또는 말단 영역에 있을 수 있다. 일반적으로, 가장 허용되는 미스매치는 말단 영역에, 예를 들어 5' 및/또는 3' 말단의 5, 4, 3 또는 2개의 뉴클레오티드 이내에 있다.
본원에 사용된 용어 "센스 가닥"은 안티센스 가닥 (해당 용어는 본원에 정의된 바와 같음)의 영역에 실질적으로 상보적인 영역을 포함하는 iRNA의 가닥을 지칭한다.
오버행 및 평활 말단
RNAi 작용제는 0, 1 또는 2개의 오버행을 가질 수 있고; 0개 nt의 오버행의 경우에, 양쪽 말단은 평활-말단화되어 있다. RNAi 작용제는 0, 1 또는 2개의 평활 말단을 가질 수 있다. "평활-말단화 RNAi 작용제"에서는 어떠한 가닥도 그 말단에 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 함유하지 않고; 따라서 평활-말단화 분자는 3' 또는 5' 단일-가닥 뉴클레오티드 오버행이 결핍된다.
본원에 사용된 용어 "오버행" 또는 "뉴클레오티드 오버행"은 iRNA, 예를 들어 dsRNA의 듀플렉스 구조로부터 돌출된 적어도 1개의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 지칭한다. 예를 들어, dsRNA의 한 가닥의 3'-말단이 다른 가닥의 5'-말단을 넘어 연장되는 경우에, 또는 그 반대의 경우에 오버행이 존재한다. dsRNA는 적어도 1개의 뉴클레오티드의 오버행을 포함할 수 있고; 대안적으로는 오버행은 적어도 2개의 nt, 적어도 3개의 nt, 적어도 4개의 nt, 적어도 5개의 nt 또는 그 초과의 nt를 포함할 수 있다. 오버행은 데옥시뉴클레오티드/뉴클레오시드를 비롯한 뉴클레오티드/뉴클레오시드 유사체를 포함하거나 그로 구성될 수 있다. 오버행(들)은 센스 가닥, 안티센스 가닥 또는 이들의 임의의 조합 상에 있을 수 있다. 오버행의 뉴클레오티드(들)는 dsRNA의 안티센스 또는 센스 가닥의 5' 말단, 3' 말단 또는 양쪽 말단 상에 존재할 수 있다.
dsRNA에 관하여 본원에 사용된 용어 "평활" 또는 "평활-말단화"는 주어진 dsRNA의 말단 끝에 어떠한 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체도 없다는 것, 즉, 뉴클레오티드 오버행이 없다는 것을 의미한다. dsRNA의 한쪽 또는 양쪽 말단이 평활일 수 있다. dsRNA의 양쪽 말단이 평활인 경우에, dsRNA는 평활 말단화되어 있다고 말해진다. 명백함을 위해, "평활 말단화" dsRNA는 양쪽 말단에서 평활인, 즉, 분자의 어느 쪽 끝에도 뉴클레오티드 오버행이 없는 dsRNA이다. 가장 흔하게, 이러한 분자는 그의 전체 길이에 걸쳐 이중-가닥일 것이다.
한 실시양태에서, RNAi 듀플렉스의 평활 말단은 3' 캡의 첨가, 예를 들어 WO 2005/021749 및 WO 2007/128477에 기재된 것들에 의해 화학적으로 변형된다. 이러한 실시양태에서, 3' 캡은 비-뉴클레오티드성이고, 따라서 오버행을 구성하지 않는다.
유전자의 mRNA 서열은 개체로부터 개체 사이에, 특히 코딩 절편 내의 워블 위치에서 또는 비번역 영역에서 변화할 수 있고; 개체는 또한 코딩 서열에서 서로 상이하여 mRNA 및 상응하는 RNAi 작용제 서열에서 추가의 차이를 생성할 수 있다. RNAi 작용제는 또한 면역원성, 바람직하지 않은 유전자에의 결합 (예를 들어, "표적을 벗어난 효과")을 감소시키거나 또는 혈중에서의 안정성을 증가시키도록 서열에서 변형될 수 있다. (이들 서열 변이체는 RNAi 작용제의 염기 또는 5' 또는 3' 또는 다른 말단-캡의 화학적 변형과 독립적이다).
항-HSF1 RNAi 작용제의 예는 본원에 제공된 HSF1 유전자에 결합하는 것들을 포함한다. HSF1에 대한 siRNA의 예는 표 1, 2, 3, 3A, 8, 9A 및 9B 중 임의의 하나 이상에 제공되어 있다.
HSF1 활성, 수준 및/또는 발현에 대한 RNAi 작용제의 효과 측정
당업계에 공지된 임의의 방법을 이용하여 HSF1 siRNA에 의해 유도된 HSF1 활성, 수준 및/또는 발현의 변화를 측정할 수 있다. 측정은 siRNA의 효과를 결정하기 위해, siRNA의 투여 전, 투여 동안 및 투여 후에, 다중 시점에서 수행할 수 있다.
본 개시내용의 RNAi 작용제는 HSF1을 침묵화시키고/거나, 그의 발현을 억제하고/거나, 그의 발현을 하향조절하고/거나, 그의 발현을 저해한다.
용어 "침묵화시키다", "그의 발현을 억제하다", "그의 발현을 하향조절하다", "그의 발현을 저해하다" 등은, 이들이 HSF1 유전자를 지칭하는 한, 본원에서 제1 세포 또는 세포군과 실질적으로 동일하지만 그와 같이 처리되지 않은 제2 세포 또는 세포군 (대조군 세포)과 비교시에, HSF1 유전자의 발현이 억제되도록 처리된 HSF1 유전자가 전사되는 제1 세포 또는 세포군으로부터 단리되거나 검출될 수 있는 HSF1 mRNA의 양의 감소에 의해 드러나는, HSF1 유전자의 발현의 적어도 부분적인 저해를 지칭한다. 억제의 정도는 통상적으로 하기 식으로 표현된다.
<식 1>
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대안적으로, 억제의 정도는 HSF1 유전자 발현에 기능적으로 연결되어 있는 파라미터, 예를 들어 HSF1 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 양, 또는 특정 표현형 (예를 들어, 그의 발현이 HSF1에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 유전자 (예를 들어, HSP70)의 발현의 조절)을 나타내는 세포의 개수의 감소의 측면에서 주어질 수 있다. 원칙적으로, HSF1 유전자 침묵화는 구성적으로 또는 게놈 공학에 의해 HSF1을 발현하는 임의의 세포에서, 및 임의의 적절한 검정에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 주어진 iRNA가 특정 정도로 HSF1의 발현을 억제하는지의 여부를 결정하기 위해 참조군 또는 대조군이 필요하고 따라서 본 개시내용에 포함되는 경우에, 하기 실시예에 제공된 검정은 이러한 참조군으로서의 역할을 할 것이다.
예를 들어, 특정 경우에, HSF1 유전자의 발현은 본 개시내용에서 특징지어진 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 10％, 15％, 20％, 25％, 30％, 35％, 40％, 45％ 또는 50％ 저해된다. 일부 실시양태에서, HSF1 유전자는 본 개시내용에서 특징지어진 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 60％, 70％ 또는 80％ 저해된다. 일부 실시양태에서, HSF1 유전자는 본원에 기재된 바와 같은 iRNA의 투여에 의해 적어도 약 85％, 90％ 또는 95％ 또는 그를 초과하여 저해된다.
HSF1 RNAi 작용제를 수반하는 치료
HSF1 발현과 관련하여 본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 등은 HSF1 발현에 의해 매개되는 병리 과정의 경감 또는 완화를 지칭한다. 본 개시내용과 관련하여 본원에 하기 나열된 임의의 다른 (HSF1 발현에 의해 매개되는 병리 과정 이외의) 상태와 관련이 있는 한, 용어 "치료하다", "치료" 등은 이러한 상태와 관련된 적어도 하나의 증상을 경감시키거나 완화하는 것, 또는 이러한 상태의 진행 또는 예상되는 진행을 늦추거나 역전시키는 것, 예컨대 지질 장애 (예컨대, 아테롬성동맥경화증)의 진행을 늦추는 것을 의미한다.
질환 마커 또는 증상과 관련하여 "더 낮은" 것은 이러한 수준의 통계적으로 유의한 감소를 의미한다. 상기 감소는, 예를 들어 적어도 10％, 적어도 20％, 적어도 30％, 적어도 40％ 또는 그를 초과할 수 있다. 특정 질환에 대해, 또는 특정 질환으로부터 고통받는 개체에 대해, HSF1의 수준 또는 발현이 상승되는 경우에, 본 개시내용의 HSF1 RNAi 작용제를 사용한 치료는 바람직하게는 HSF1의 수준 또는 발현을 이러한 장애가 없는 개체에 대한 정상 범위 이내로서 문헌에서 간주되는 수준으로 감소시킬 수 있다.
HSF1의 수준 또는 발현은 mRNA의 평가 (예를 들어, 노던 블롯 또는 PCR을 통해) 또는 단백질의 평가 (예를 들어, 웨스턴 블롯)에 의해 측정될 수 있다. HSF1 발현에 대한 RNAi 작용제의 효과는 HSF1 유전자 전사 속도를 측정 (예를 들어, 노던 블롯; 또는 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응 또는 실시간 폴리머라제 연쇄 반응을 통해)함으로써 결정될 수 있다. RT-PCR을 이용하여, HSF1의 mRNA 수준이 신장, 췌장 및 전립선에서 높고, 간 및 비장에서 중간이라는 것을 보여주었다. 문헌 [Brauner-Osborne et al. 2001. Biochim. Biophys. Acta 1518: 237-248]. (세포 표면에 의해 발현되는) HSF1 수준의 직접 측정은, 예를 들어 HSF1이 발현되는 조직의 웨스턴 블롯에 의해 이루어질 수 있다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태에서, HSF1 RNAi 작용제를 포함하는 조성물은 비-인간 동물에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 닭, 칠면조, 가축 동물 (예컨대, 양, 돼지, 말, 소 등), 반려 동물 (예를 들어, 고양이 및 개)에 제공될 수 있고, 암 및 바이러스성 질환의 치료에 있어 효능을 가질 수 있다. 각 경우에, HSF1에 대한 RNAi 작용제는 동물 게놈의 HSF1 서열과 일치하도록, 그리고 바람직하게는 그 동물의 게놈 내 다른 모든 유전자로부터 적어도 1개 nt의 미스매치를 함유하도록 선택될 것이다.
"치료"는 예방, 요법, 치유, 또는 물리적 상태의 저하의 개선 또는 부재를 나타내는 환자의 상태에서의 임의의 다른 변화를 의미한다. "치료"는 HSF1-관련 질환 (예를 들어, 암 또는 바이러스성 질환)의 치료, 또는 환자가 갖는 임의의 다른 질병의 임의의 적절한 치료를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하다"는, 이미 병들었거나 상태로부터 고통받는 것으로 진단된 환자뿐만 아니라, 질환에 걸릴 위험에 처해 있거나 질환을 갖는 것으로 의심되는 환자의 치료를 비롯하여, 예방적 또는 방지적 치료, 및 치유적 또는 질환-수정 치료 둘 다를 지칭한다. 용어 "치료" 및 "치료하다"는 또한 질환으로부터 고통받지 않지만 비건강 상태, 예컨대 질소 불균형 또는 근육 손실이 발생하기 쉬울 수 있는 개체에서의 건강의 유지 및/또는 증진을 지칭한다. 한 실시양태에서, "치료"는 질환 상태의 예방을 포함하지 않는다. 따라서, 본 개시내용은 HSF1-관련 질환을 앓는 개체 또는 HSF1-관련 질환에 걸리기 쉬운 개체에서 HSF1의 발현을 억제하고/거나 HSF1-관련 질환을 치료하기에 유용하다. HSF1-관련 질환을 "앓는" 개체는 질환의 검출가능한 증상 특징을 입증하였거나, 또는 HSF1-관련 질환 병원체 또는 마커에 노출되었거나 그를 보유한 것으로 달리 임상적으로 나타났다. 비제한적 예로서, HSF1-관련 질환을 앓는 개체는 외형적인 증상을 보일 수 있거나; 또는 외형적인 증상은 전혀 보이지 않지만 HSF1-관련 질환과 관련된 단백질 마커, 또는 혈중 병원체와 관련된 단백질 또는 유전 물질을 보유한다는 것을 임상 시험으로 보일 수 있다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 개체의 질환 또는 의학적 상태를 치료하거나, 또는 보다 일반적으로는 개체에게 영양상, 생리학상 또는 의료상 이익을 제공하는 양이다. 본원에 사용된 어구 "치료 유효량" 및 "예방 유효량"은 HSF1 발현에 의해 매개되는 병리 과정 또는 HSF1 발현에 의해 매개되는 병리 과정의 명백한 증상의 치료, 예방 또는 관리에 있어 치료 이점을 제공하는 양을 지칭한다. 치료상 유효한 특정 양은 보통의 진료의가 용이하게 결정할 수 있고, 당업계에 공지된 인자, 예컨대 예를 들어 HSF1 발현에 의해 매개되는 병리 과정의 유형, 환자의 병력 및 연령, HSF1 발현에 의해 매개되는 병리 과정의 단계, 및 HSF1에 의해 매개되는 병리 과정을 억제하는 다른 작용제의 투여에 따라 변화할 수 있다.
본 개시내용의 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 약 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70 또는 75세이다. 다양한 실시양태에서, 환자는 약 1, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 90 또는 100세를 넘지 않는다. 다양한 실시양태에서, 환자는 적어도 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380 또는 400 lb의 체중을 갖는다. 다양한 실시양태에서, 환자는 약 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380 또는 400 lb를 넘지 않는 체중을 갖는다.
본 개시내용의 다양한 실시양태에서, 투여량 [단지 활성 성분(들)만을 측정함]은 적어도 약 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 250, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 ng, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 250, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 마이크로그램, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 250, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 mg일 수 있다. 다양한 실시양태에서, 투여량은 약 10, 25, 50, 100, 200, 250, 300, 250, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950 또는 1000 mg을 넘지 않을 수 있다. 다양한 실시양태에서, 투여량은 적어도 1일 1회 초과, 매일, 매주 1회 초과, 매주, 2주마다, 매월, 및/또는 매 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월마다, 또는 이들의 조합으로 투여될 수 있다.
다양한 실시양태에서, 투여량은 개체의 체중 또는 체표면적과 연관성이 있다. 실제 투여량 수준은 환자에 대한 독성 없이, 조성물 및 투여 방식에 따라, 특정 환자에 대해 효과적인 양의 활성 성분을 얻도록 변화될 수 있다. 선택된 용량은 다양한 약동학 인자, 예컨대 사용된 특정 RNAi 작용제의 활성, 투여 경로, RNAi 작용제의 배출 속도, 치료 지속기간, RNAi 작용제와 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 이전 병력, 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 인자에 따라 좌우될 것이다. 당업계의 통상의 지식을 갖는 의사 또는 수의사는 요구되는 RNAi 작용제의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다. 적합한 용량은 치료 효과를 생성하는 데 유효한 최저 용량, 또는 부작용을 유발하지 않으면서 치료 효과를 생성하기에 충분히 낮은 용량인 양일 것이다.
HSF1 RNAi 작용제를 포함하는 제약 조성물
본원에 사용된 "제약 조성물"은 약리학상 유효량의 iRNA 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 본원에 사용된 "약리학상 유효량", "치료 유효량" 또는 간단하게 "유효량"은 의도된 약리학적, 치료적 또는 예방적 결과를 일으키는 데 효과적인 iRNA의 양을 지칭한다. 예를 들어, 질환 또는 장애와 관련된 측정가능한 파라미터에서 적어도 10％의 감소가 있는 경우에 주어진 임상 치료가 효과적인 것으로 간주된다면, 해당 질환 또는 장애의 치료를 위한 약물의 치료 유효량은 해당 파라미터에서 적어도 10％의 감소를 일으키는 데 필요한 양이다. 예를 들어, HSF1을 표적으로 하는 iRNA의 치료 유효량은 HSF1 단백질 수준을 적어도 10％ 감소시킬 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 담체"는 치료제의 투여를 위한 담체를 지칭한다. 이러한 담체는 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤, 에탄올 및 이들의 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 용어는 특히 세포 배양 배지를 배제한다. 경구 투여되는 약물의 경우에, 제약상 허용되는 담체는 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 불활성 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 불활성 희석제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘 및 락토스를 포함하며, 옥수수 전분 및 알긴산이 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있으며, 윤활제는 존재하는 경우에는 일반적으로 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 것이다. 원하는 경우에, 정제를 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅하여 위장관에서의 흡수를 지연시킬 수 있다. 약물 제제에 포함되는 작용제는 본원에 기재되어 있다.
HSF1 RNAi 작용제를 포함하는 제약 조성물은 고체 형태, 예를 들어 분말, 과립, 정제, 환제, 겔캡, 젤라틴 캡슐, 리포솜, 좌제, 씹을 수 있는 형태 또는 패치일 수 있다. HSF1 RNAi 작용제를 포함하는 제약 조성물은 또한 액체 형태, 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액, 엘릭시르 또는 시럽으로 존재할 수 있다. 적절한 액체 지지체는, 예를 들어 물, 유기 용매, 예컨대 폴리올, 예컨대 글리세롤 또는 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜, 또는 에탄올, 크레모포르 EL(Cremophor EL), 또는 물 중 변화하는 비율의 이들의 혼합물일 수 있다. 조성물은 알부민 또는 계면활성제로 코팅된 나노 크기 무정형 또는 결정질 과립을 포함할 수 있다.
적절한 지지체는, 예를 들어 항박테리아제 및 항진균제, 완충제, 인산칼슘, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 클로로부탄올, 코코아 버터, 착색제, 덱스트린, 유화제, 장용 코팅, 향미제, 젤라틴, 등장화제, 레시틴, 스테아르산마그네슘, 방향제, 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트, 파라벤, 페놀 소르브산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리딘, 포스페이트 완충 염수 (PBS), 보존제, 프로필렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨, 다양한 당 (수크로스, 프룩토스, 갈락토스, 락토스 및 트레할로스 포함 (이에 제한되지 않음)), 전분, 좌제 왁스, 활석, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 및 옥수수 오일, 비타민, 왁스 및/또는 습윤제를 포함할 수 있다. HSF1 RNAi 작용제의 경우에, 특정 지지체는 덱스트란 및 물, 예를 들어 물 중 5％ 덱스트로스 (D5W)를 포함한다.
제약 조성물의 생물학적 불활성 부분은 임의로 침식가능하여 RNAi 작용제의 시한 방출을 가능케 할 수 있다.
HSF1을 포함하는 제약 조성물은 협측, 흡입 (취입 및 깊은 흡입 포함), 비내, 경구, 비경구, 이식, 경막외, 동맥내, 관절내, 피막내, 심장내, 뇌실내, 두개내, 피내, 근육내, 안와내, 복강내, 척수내, 흉골내, 경막내, 정맥내, 지주막하, 피막하, 피하, 표피하, 경내피, 경기관, 경혈관을 통한 주사 또는 주입, 직장내, 설하, 국소 및/또는 질내 경로에 의해 투여될 수 있다. 이는 주사, 주입, 피부 패치, 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 방법에 의한 것일 수 있다. 제제는 전달을 위해 분말화되거나, 분무제화되거나, 에어로졸화되거나, 과립화되거나, 또는 달리 적절하게 제조될 수 있다. 액체의 경우에 투여는 느리거나, 또는 당업계에 공지된 일부 상황 하에 볼루스 주사가 신장을 통한 물질의 손실을 유발할 수 있음에도 불구하고 볼루스를 통할 수 있다.
HSF1 RNAi 작용제는 당업계에 공지된 의료 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 특정한 구체적 실시양태에서, RNAi 작용제는 무바늘 피하 주사 장치, 예컨대 미국 특허 번호 5,399,163, 5,383,851, 5,312,335, 5,064,413, 4,941,880, 4,790,824 또는 4,596,556에 개시된 장치를 이용하여 투여될 수 있다. 본 개시내용에 유용한 널리 공지된 이식물 및 모듈의 예는 다음을 포함한다: 의약을 제어된 속도로 분배하기 위한 이식가능한 미세주입 펌프를 개시하는 미국 특허 번호 4,487,603; 피부를 통해 의약을 투여하기 위한 치료 장치를 개시하는 미국 특허 번호 4,486,194; 정확한 주입 속도로 의약을 전달하기 위한 의약 주입 펌프를 개시하는 미국 특허 번호 4,447,233; 연속적인 약물 전달을 위한 가변성 유동식의 이식가능한 주입 장치를 개시하는 미국 특허 번호 4,447,224; 다중-챔버 구획을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 번호 4,439,196; 및 삼투성 약물 전달 시스템을 개시하는 미국 특허 번호 4,475,196. 다수의 다른 이러한 이식물, 전달 시스템 및 모듈이 당업자에게 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, RNAi 작용제는 생체내에서 적절한 분포가 보장되도록 제제화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽 (BBB)은 고도로 친수성인 다수의 화합물을 배제시킨다. HSF1 RNAi 작용제가 (원하는 경우에) BBB를 확실히 횡단하도록 하기 위해서는, 이들을 예를 들어 리포솜 내에 제제화할 수 있다. 리포솜의 제조 방법에 대해서는, 예를 들어 미국 특허 4,522,811; 5,374,548; 및 5,399,331을 참조한다. 리포솜은 특정 세포 또는 기관 내로 선택적으로 수송되는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있으며, 따라서 표적화된 약물 전달을 증진시킨다 (예를 들어, 문헌 [V.V. Ranade (1989) J. Clin. Pharmacol. 29: 685] 참조). 표적화 모이어티의 예는 폴레이트 또는 바이오틴 (예를 들어, 미국 특허 5,416,016 (Low et al.) 참조); 만노시드 (문헌 [Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1038]); 항체 (문헌 [P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357: 140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39: 180]); 계면활성제 단백질 A 수용체 (문헌 [Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233: 134]), 본 개시내용의 제제뿐만 아니라 본 발명의 분자의 성분을 포함할 수 있는 상이한 종; p120 (문헌 [Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269: 9090])을 포함하고; 또한 문헌 [K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346: 123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4: 273]을 참조한다.
특정한 구체적 실시양태
특정한 구체적 실시양태에서, 본 개시내용은 하나 이상의 HSF1 RNAi 작용제를 포함하는 조성물이다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20278 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20279 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20280 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20281 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20282 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20283 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20303 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20313 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20315 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20348 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20362 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20364 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20365 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20366 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20373 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20376 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20377 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20378 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20386 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20389 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20391 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20392 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20397 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20398 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20399 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20401 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20402 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20403 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20404 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20406 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20407 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20408 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20409 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20410 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20411 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20413 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20422 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20428 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20434 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20435 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20437.4 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20437 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20438 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20439 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20487.7 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20487 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20488 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20489.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20489 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20490 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20491 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20493 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20495 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20502 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20507 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20513 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20527 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20535 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20544 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20545 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20546 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20547 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20548 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20549 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20552 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20555 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20556 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20557 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20558 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20560.4 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20560 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20561 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20562 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20563 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20564 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20565 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20566 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20570 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20572 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20574 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20575 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20577 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20578 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20579 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20580 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20597 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20598 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20625 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20626 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20627 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20633 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20634 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20640 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20644 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20646 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20648 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20650 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20652 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20653 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20660 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20661 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20671 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20693 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20694 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20700 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20702 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20707 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20709 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20710 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20714 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20716 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20728 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20730 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20741 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20764 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-20783 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-30071 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-36969 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-36970 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37718 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37719 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37720 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37721 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37722 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37723 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37724 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37725 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37726 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37727 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37728 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37729 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37730 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37731 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37732 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37733 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37734 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37735 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-30071.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-36969.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-36970.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37718.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37719.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37720.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37721.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37722.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37723.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37724.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37725.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37726.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37727.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37728.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37729.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37730.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37731.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37732.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37733.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37734.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37735.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37736 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37737 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37738 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37739 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37740 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37741 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 AD-37742 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체를 포함하거나 그로 구성된다.
추가의 특정한 구체적 실시양태
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 본원에 개시된 임의의 하나 이상의 RNAi 작용제의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 본원에 개시된 임의의 하나 이상의 RNAi 작용제의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
다양한 실시양태가 하기 추가로 묘사되어 있다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20278 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20278 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20279 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20279 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20280 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20280 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20281 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20281 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20282 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20282 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20283 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20283 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20303 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20303 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20313 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20313 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20315 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20315 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20348 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20348 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20362 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20362 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20364 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20364 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20365 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20365 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20366 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20366 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20373 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20373 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20376 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20376 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20377 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20377 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20378 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20378 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20386 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20386 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20389 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20389 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20391 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20391 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20392 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20392 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20397 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20397 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20398 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20398 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20399 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20399 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20401 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20401 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20402 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20402 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20403 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20403 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20404 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20404 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20406 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20406 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20407 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20407 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20408 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20408 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20409 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20409 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20410 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20410 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20411 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20411 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20413 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20413 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20422 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20422 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20428 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20428 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20434 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20434 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20435 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20435 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20437.4 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20437.4 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20437 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20437 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20438 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20438 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20439 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20439 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20487.7 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20487.7 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20487 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20487 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20488 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20488 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20489.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20489.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20489 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20489 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20490 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20490 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20491 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20491 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20493 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20493 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20495 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20495 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20502 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20502 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20507 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20507 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20513 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20513 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20527 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20527 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20535 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20535 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20544 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20544 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20545 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20545 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20546 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20546 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20547 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20547 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20548 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20548 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20549 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20549 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20552 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20552 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20555 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20555 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20556 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20556 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20557 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20557 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20558 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20558 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20560.4 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20560.4 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20560 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20560 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20561 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20561 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20562 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20562 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20563 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20563 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20564 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20564 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20565 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20565 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20566 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20566 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20570 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20570 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20572 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20572 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20574 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20574 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20575 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20575 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20577 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20577 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20578 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20578 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20579 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20579 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20580 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20580 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20597 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20597 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20598 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20598 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20625 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20625 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20626 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20626 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20627 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20627 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20633 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20633 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20634 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20634 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20640 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20640 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20644 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20644 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20646 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20646 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20648 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20648 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20650 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20650 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20652 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20652 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20653 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20653 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20660 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20660 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20661 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20661 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20671 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20671 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20693 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20693 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20694 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20694 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20700 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20700 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20702 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20702 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20707 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20707 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20709 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20709 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20710 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20710 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20714 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20714 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20716 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20716 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20728 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20728 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20730 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20730 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20741 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20741 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20764 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20764 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20783 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-20783 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-30071 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-30071 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-36969 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-36969 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-36970 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-36970 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37718 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37718 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37719 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37719 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37720 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37720 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37721 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37721 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37722 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37722 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37723 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37723 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37724 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37724 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37725 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37725 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37726 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37726 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37727 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37727 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37728 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37728 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37729 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37729 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37730 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37730 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37731 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37731 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37732 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37732 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37733 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37733 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37734 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37734 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37735 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37735 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37736 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37736 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37737 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37737 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37738 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37738 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37739 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37739 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37740 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37740 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37741 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37741 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37742 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37742 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-30071.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-30071.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-36969.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-36969.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-36970.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-36970.2 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37718.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37718.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37719.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37719.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37720.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37720.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37721.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37721.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37722.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37722.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37723.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37723.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37724.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37724.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37725.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37725.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37726.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37726.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37727.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37727.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37728.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37728.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37729.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37729.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37730.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37730.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37731.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37731.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37732.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37732.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37733.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37733.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37734.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37734.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37735.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37735.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37736.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37736.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37737.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37737.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37738.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37738.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37739.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37739.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37740.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37740.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37741.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37741.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
본 개시내용은 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37742.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제1 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제1 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 AD-37742.1 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 제2 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 제2 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
추가의 특정한 구체적 실시양태
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 본원에 개시된 임의의 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
따라서, 다양한 실시양태에서:
본 개시내용은 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 임의의 하나 이상의 하기 듀플렉스 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다: AD-20278, AD-20279, AD-20280, AD-20281, AD-20282, AD-20283, AD-20296, AD-20300, AD-20303, AD-20312, AD-20313, AD-20315, AD-20344, AD-20345, AD-20348, AD-20349, AD-20353, AD-20362, AD-20364, AD-20365, AD-20366, AD-20373, AD-20374, AD-20376, AD-20377, AD-20378, AD-20379, AD-20380, AD-20386, AD-20387, AD-20388, AD-20389, AD-20390, AD-20391, AD-20392, AD-20393, AD-20395, AD-20396, AD-20397, AD-20398, AD-20399, AD-20401 AD-20402, AD-20403, AD-20404, AD-20406, AD-20407, AD-20408, AD-20409, AD-20410, AD-20411, AD-20413, AD-20421, AD-20422, AD-20424, AD-20426, AD-20426, AD-20427, AD-20428, AD-20433, AD-20434, AD-20435, AD-20436, AD-20437, AD-20438, AD-20439, AD-20487, AD-20488, AD-20489, AD-20490, AD-20491, AD-20492, AD-20493, AD-20494, AD-20495, AD-20501, AD-20502, AD-20504, AD-20506, AD-20507, AD-20510, AD-20511, AD-20513, AD-20527, AD-20530 AD-20531, AD-20534, AD-20535, AD-20538, AD-20542, AD-20543, AD-20544, AD-20545, AD-20546, AD-20547, AD-20548, AD-20549, AD-20550, AD-20552, AD-20554, AD-20555, AD-20556, AD-20557, AD-20558, AD-20559, AD-20560, AD-20561, AD-20562, AD-20563, AD-20564, AD-20565, AD-20566, AD-20567, AD-20570, AD-20572, AD-20574, AD-20575, AD-20576, AD-20577, AD-20578, AD-20579, AD-20580, AD-20581, AD-20582, AD-20625, AD-20626, AD-20627, AD-20628, AD-20629, AD-20630, AD-20631, AD-20632, AD-20633, AD-20635, AD-20638, AD-20639, AD-20640, AD-20642, AD-20643, AD-20644, AD-20646, AD-20647, AD-20648, AD-20650, AD-20652, AD-20653, AD-20656, AD-20658, AD-20659, AD-20660, AD-20661, AD-20662, AD-20670, AD-20671, AD-20672, AD-20676, AD-20678, AD-20693, AD-20694, AD-20695, AD-20700, AD-20701, AD-20702, AD-20703, AD-20705, AD-20706, AD-20707, AD-20708, AD-20709, AD-20710, AD-20711, AD-20713, AD-20714, AD-20715, AD-20716, AD-20718, AD-20720, AD-20728, AD-20730, AD-20731, AD-20741, AD-20742, AD-20743, AD-20744, AD-20748, AD-20751, AD-20752, AD-20754, AD-20764, AD-20765, AD-20766, AD-20783, AD-20784, AD-20785, AD-20786, AD-20790, AD-20801 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체.
추가의 특정한 실시양태
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 센스 가닥, 및 본원에 개시된 임의의 RNAi 작용제의 안티센스 가닥을 포함하거나 그로 구성되는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
따라서, 다양한 실시양태의 예가 하기 제공되어 있다.
본 개시내용은 센스 가닥, 및 다음의 안티센스 가닥을 포함하거나 그로 구성되는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다: AD-20278, AD-20279, AD-20280, AD-20281, AD-20282, AD-20283, AD-20296, AD-20300, AD-20303, AD-20312, AD-20313, AD-20315, AD-20344, AD-20345, AD-20348, AD-20349, AD-20353, AD-20362, AD-20364, AD-20365, AD-20366, AD-20373, AD-20374, AD-20376, AD-20377, AD-20378, AD-20379, AD-20380, AD-20386, AD-20387, AD-20388, AD-20389, AD-20390, AD-20391, AD-20392, AD-20393, AD-20395, AD-20396, AD-20397, AD-20398, AD-20399, AD-20401 AD-20402, AD-20403, AD-20404, AD-20406, AD-20407, AD-20408, AD-20409, AD-20410, AD-20411, AD-20413, AD-20421, AD-20422, AD-20424, AD-20426, AD-20426, AD-20427, AD-20428, AD-20433, AD-20434, AD-20435, AD-20436, AD-20437, AD-20438, AD-20439, AD-20487, AD-20488, AD-20489, AD-20490, AD-20491, AD-20492, AD-20493, AD-20494, AD-20495, AD-20501, AD-20502, AD-20504, AD-20506, AD-20507, AD-20510, AD-20511, AD-20513, AD-20527, AD-20530 AD-20531, AD-20534, AD-20535, AD-20538, AD-20542, AD-20543, AD-20544, AD-20545, AD-20546, AD-20547, AD-20548, AD-20549, AD-20550, AD-20552, AD-20554, AD-20555, AD-20556, AD-20557, AD-20558, AD-20559, AD-20560, AD-20561, AD-20562, AD-20563, AD-20564, AD-20565, AD-20566, AD-20567, AD-20570, AD-20572, AD-20574, AD-20575, AD-20576, AD-20577, AD-20578, AD-20579, AD-20580, AD-20581, AD-20582, AD-20625, AD-20626, AD-20627, AD-20628, AD-20629, AD-20630, AD-20631, AD-20632, AD-20633, AD-20635, AD-20638, AD-20639, AD-20640, AD-20642, AD-20643, AD-20644, AD-20646, AD-20647, AD-20648, AD-20650, AD-20652, AD-20653, AD-20656, AD-20658, AD-20659, AD-20660, AD-20661, AD-20662, AD-20670, AD-20671, AD-20672, AD-20676, AD-20678, AD-20693, AD-20694, AD-20695, AD-20700, AD-20701, AD-20702, AD-20703, AD-20705, AD-20706, AD-20707, AD-20708, AD-20709, AD-20710, AD-20711, AD-20713, AD-20714, AD-20715, AD-20716, AD-20718, AD-20720, AD-20728, AD-20730, AD-20731, AD-20741, AD-20742, AD-20743, AD-20744, AD-20748, AD-20751, AD-20752, AD-20754, AD-20764, AD-20765, AD-20766, AD-20783, AD-20784, AD-20785, AD-20786, AD-20790, AD-20801 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체.
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 본원에 개시된 임의의 RNAi 작용제 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고, 임의로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 또는 그 초과의 nt (또는 그의 임의의 범위, 예를 들어 0-1, 1-2, 1-3, 1-4개의 nt 등)를 추가로 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
따라서, 다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 nt가 아래의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하고, 임의로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 또는 그 초과의 nt (또는 그의 임의의 범위, 예를 들어 0-1, 1-2, 1-3, 1-4개의 nt 등)를 추가로 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다: AD-20278, AD-20279, AD-20280, AD-20281, AD-20282, AD-20283, AD-20303, AD-20313, AD-20315, AD-20348, AD-20362, AD-20364, AD-20365, AD-20366, AD-20373, AD-20376, AD-20377, AD-20378, AD-20386, AD-20389, AD-20391, AD-20392, AD-20397, AD-20398, AD-20399, AD-20401, AD-20402, AD-20403, AD-20404, AD-20406, AD-20407, AD-20408, AD-20409, AD-20410, AD-20411, AD-20413, AD-20422, AD-20428, AD-20434, AD-20435, AD-20437, AD-20437, AD-20438, AD-20439, AD-20487, AD-20487, AD-20488, AD-20489, AD-20489, AD-20490, AD-20491, AD-20493, AD-20495, AD-20502, AD-20507, AD-20513, AD-20527, AD-20535, AD-20544, AD-20545, AD-20546, AD-20547, AD-20548, AD-20549, AD-20552, AD-20555, AD-20556, AD-20557, AD-20558, AD-20560, AD-20560, AD-20561, AD-20562, AD-20563, AD-20564, AD-20565, AD-20566, AD-20570, AD-20572, AD-20574, AD-20575, AD-20577, AD-20578, AD-20579, AD-20580, AD-20597, AD-20598, AD-20625, AD-20626, AD-20627, AD-20633, AD-20634, AD-20640, AD-20644, AD-20646, AD-20648, AD-20650, AD-20652, AD-20653, AD-20660, AD-20661, AD-20671, AD-20693, AD-20694, AD-20700, AD-20702, AD-20707, AD-20709, AD-20710, AD-20714, AD-20716, AD-20728, AD-20730, AD-20741, AD-20764, AD-20783, AD-30071, AD-36969, AD-36970, AD-37718, AD-37719, AD-37720, AD-37721, AD-37722, AD-37723, AD-37724, AD-37725, AD-37726, AD-37727, AD-37728, AD-37729, AD-37730, AD-37731, AD-37732, AD-37733, AD-37734, AD-37735, AD-37736, AD-37737, AD-37738, AD-37739, AD-37740, AD-37741, AD-37742 또는 그의 변형 또는 비변형된 변이체.
한 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에 열거된 임의의 하나 이상의 RNAi 작용제를 포함한다.
추가의 특정한 구체적 실시양태
HSF1에 대한 특정 RNAi 작용제는 과학 문헌에, 예를 들어 [Rossi et al. 2006 Cancer Res. 66:7678-85; Dokladny et al. 2008 Am. J. Pathology 72:659-70; Jacobs et al. 2007 J. Biol. Chem. 282: 33412-20; Page et al. 2006 Mol. Biosystems 2:627-39; Zhao et al. 2007 Diabetes 56: 1436-1444; 및 Du et al. 2009 J. Cell. Phys. 218:631-637]에 개시되어 있다. 본 발명의 조성물은 이들 RNAi 작용제를 이들이 서열 및 변형 둘 다에 있어 동일한 범위까지 포괄하지는 않는다.
다른 특정한 구체적 실시양태는 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 이들 RNAi 작용제를 포함하는 조성물을 포함한다. 또 다른 실시양태는 임의의 단일 RNAi 작용제를, 그것과 중복되는 임의의 다른 RNAi 작용제와 함께 포함하는 조성물이다. 또 다른 실시양태는 중복되지 않는 2, 3, 4종 또는 그 초과의 HSF1 RNAi 작용제를 포함하며, 따라서 RNA 분자의 다양한 부분을 표적으로 한다. 2종 이상의 RNAi 작용제가 사용되는 경우에, 이들은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
또 다른 특정한 구체적 실시양태는, 임의의 열거된 RNAi 작용제의 센스 가닥과 서열이 동일한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥, 및 동일한 RNAi 작용제의 안티센트 가닥과 서열이 동일한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 이러한 RNAi 작용제를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치가 본원에 기재된 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
한 실시양태에서, 조성물은 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치가 본원에 기재된 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치가 열거된 RNAi 작용제 중 하나의 센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치가 동일한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
"미스매치"는 2개의 서열이 최대한 정렬 및 비교된 때의 염기 서열 또는 길이 사이의 차이로서 본원에서 정의된다. 비제한적 예로서, 미스매치는 (예를 들어, 본원에 열거된 주어진 RNAi 작용제와 RNAi 작용제의 서열 사이에서) 한 서열 내의 특정한 위치에서의 염기와 또 다른 서열 내의 상응하는 위치에서의 염기 사이에 차이가 존재하는 경우에 카운트된다. 따라서, 예를 들어 한 서열 내의 위치가 특정한 염기 (예를 들어, A)를 갖고, 다른 서열 상의 상응하는 위치가 상이한 염기 (예를 들어, G, C 또는 U)를 갖는 경우에 미스매치가 카운트된다. 예를 들어, 한 서열 내의 위치가 염기 (예를 들어, A)를 갖고, 다른 서열 상의 상응하는 위치가 어떠한 염기도 갖지 않는 경우 (예를 들어, 해당 위치가 포스페이트-당 백본을 포함하지만 어떠한 염기도 포함하지 않는 무염기성 뉴클레오티드임)에도 또한 미스매치가 카운트된다. 어느 쪽 서열에서든 (또는 센스 또는 안티센스 가닥에서) 단일-가닥 닉은 미스매치로서 카운트되지 않는다. 따라서, 비제한적 예로서, 한 서열이 서열 A-G를 포함하지만 다른 서열이 A와 G 사이에 단일-가닥 닉을 갖는 서열 A-G를 포함하는 경우에는 어떠한 미스매치도 카운트되지 않을 것이다. 염기 변형도 또한 미스매치로 간주되지 않는다. 한 서열이 C를 포함하고, 다른 서열이 동일한 위치에 (예를 들어, 2'-변형으로) 변형된 C를 포함하는 경우에, 어떠한 미스매치도 카운트되지 않을 것이다. 따라서, 염기의 대체 또는 변경 이외의 뉴클레오티드의 변형은 미스매치를 구성하지 않을 것이다. 예를 들어, A인 뉴클레오티드와, 5' 변형 (예를 들어, 도 1에 예시된 것들) 및/또는 2'-변형을 갖는 A인 뉴클레오티드 사이에는 어떠한 미스매치도 발생하지 않을 것이다. 미스매치 (염기 대체)의 주요 특징은, 이것이 반대편 가닥 상의 상응하는 염기와 염기쌍을 형성할 수 없을 것이라는 점이다. 또한, 말단 오버행, 예컨대 "UU" 또는 "dTdT"는 미스매치의 개수를 카운트할 때 카운트되지 않고; 말단 "UU" 및 "dTdT" 오버행은 또한 "15개의 인접 뉴클레오티드"를 계산할 때 포함되지 않는다.
이들 실시양태에서, 미스매치는 한 서열의 염기가 다른 서열의 염기와 일치하지 않는 위치로 정의된다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 이러한 RNAi 작용제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 조성물은 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치가 열거된 RNAi 작용제 중 하나의 센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥, 및 0, 1, 2 또는 3개의 미스매치가 동일한 RNAi 작용제의 안티센스 가닥과 상이한 적어도 15개의 인접 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제를 포함한다.
HSF1 siRNA의 중복되는 군
다양한 실시양태에서, 본 개시내용은 중복되는 서열을 갖는 RNAi 작용제의 군에 관한 것이다. 따라서, 본 개시내용은 군 내의 각각의 RNAi 작용제가 동일한 군 내의 서로 다른 RNAi 작용제와 적어도 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19개 또는 그 초과의 뉴클레오티드만큼 중복되는 RNAi 작용제의 군을 포함한다. 특히, 한 실시양태에서, 중복은 적어도 12개의 nt이다. 중복되는 서열의 군을 표 3A에 나타내었다.
표 3A는, 예를 들어 AD-20594 및 AD-20596이 센스 가닥에서 ACGUCCCGGCCU의 서열, 및 안티센스 가닥에서 AGGCCGGGACGU의 서열의 공통된 기술적 특징을 공유한다는 것을 보여준다. 물론, 중복 중 단지 12-nt 부분만을 나타내었고; 다수의 RNAi 작용제의 군은 12개 초과의 nt가 중복될 것이라는 점을 주목하여야 한다. 유전자 내에서의 위치를 또한 나타내었다.
본 개시내용은 따라서, 중복되는 RNAi 작용제의 군, 예를 들어 (1) AD-20594 및 AD-20596의 서열을 포함하는 RNAi 작용제; (2) AD-20594 및 AD-20596의 서열로 구성된 RNAi 작용제; (3) AD-20594 및 AD-20596의 서열을 포함하는 RNAi 작용제; (4) AD-20594 및 AD-20596의 서열을 포함하는 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제; (5) AD-20594 및 AD-20596의 서열로부터 0 내지 3개의 미스매치를 갖는 15개의 인접 nt를 포함하는 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제; (6) AD-20594 및 AD-20596의 서열로부터 0 내지 3개의 미스매치를 갖는 15개의 인접 nt를 포함하는 센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제; (7) AD-20594 및 AD-20596의 서열로부터 0 내지 3개의 미스매치를 갖는 15개의 인접 nt를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 작용제 등을 포함하는 다양한 실시양태를 포함한다. 본 개시내용은 또한 표 3A에 기재된 바와 같은 RNAi 작용제의 모든 중복되는 군을 반영하는 유사한 실시양태를 포함한다.
RNAi 작용제의 변이체 (예를 들어, 다양한 변형, 캡 등을 포함함)가 본원에, 예를 들어 표 2, 3, 9A 및 9B에 개시되어 있다. 이들 텍스트 및 표에서, 예를 들어 AD-20437은, RNAi 작용제가 그의 변형, 캡 (예를 들어, 5' 및/또는 3' 캡) 등에서 다를지라도, AD-20437.4와 동일한 서열을 공유한다. 그러나, 주어진 서열의 RNAi 작용제를 포함하는 임의의 중복되는 군은 또한, 동일한 서열을 갖지만 변형, 캡 등에서 다양한 변이를 갖는 임의의 다른 RNAi 작용제도 포함한다. 따라서, AD-20437을 포함하는, 중복되는 RNAi 작용제의 임의의 군은 또한 AD-20437.4 및 동일한 서열의 다른 변이체 (예를 들어, 다양한 변형, 캡 등을 가짐)도 포함한다. 추가의 실시양태가 본원에 제공되어 있고, 본 개시내용의 각각의 RNAi 작용제의 범주에 포함된다.
실시예
실시예 1. 생물정보학
전사체
인간으로부터의 유전자 "열 충격 전사 인자 1 (HSF1) (NCBI 기호 HSF1), 붉은털원숭이 (마카카 물라타), 시노몰구스 원숭이 (마카카 파시쿨라리스) 및 오랑우탄 (퐁고 피그마에우스)으로부터의 이종상동성 서열을 표적으로 하는 siRNA를 확인하기 위한 올리고뉴클레오티드 설계를 수행하였다. 설계 과정은 인간으로부터의 HSF1 전사체 NM_005526.2 (NCBI GeneId 3297), 붉은털원숭이로부터의 ENSMMUT00000020648 (Ensembl로부터), 내부적으로 클로닝 및 서열분석된 시노 HSF1 서열 (예를 들어, 서열 2051), 및 오랑우탄으로부터의 ENSPPYT00000022122 (Ensembl로부터)를 이용하였다. 설계 전략은 하기와 같았다: 모든 완벽한 19량체 인간/시노 HSF1 매치로 시작하였다. 다음으로, 모든 완벽한 19량체 인간/오랑우탄/붉은털원숭이 매치로 상기 세트를 확장시켰다. 이어서, 설계 시점에 이용가능한 부분적 시노 서열에 대해 미스매치를 갖는 어떠한 19량체라도 배제시켰다. 마지막으로, 7개의 서열을 노파르티스(Novartis) shRNA 라이브러리와의 상동성에 기반하여 선택하였다. 이어서, 모두 인간 HSF1 유전자와 완벽하게 일치하는 생성된 512개의 19량체 서열 세트를 합성 및 스크리닝을 위해 추가로 샘플링하였다. 이들 서열이 하기 표 1에 열거되어 있다. 이들 서열은 변형되지 않았다.
어구 "위치"는 전사체 상에서 올리고뉴클레오티드 (예를 들어, 19량체)의 시작 위치를 표시한다. 이는 전사의 시작과 관련하여 뉴클레오티드 좌표로 측정된다.
<표 1>
Figure 112016025205016-pat00010
Figure 112016025205016-pat00011
Figure 112016025205016-pat00012
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Figure 112016025205016-pat00019
Figure 112016025205016-pat00020
Figure 112016025205016-pat00021
Figure 112016025205016-pat00022
표 1의 서열의 변형은 당업자에 의해 용이하게 구상될 수 있다. 이들 서열의 예 및 비제한적 변형을 구상하였다. 이들은 표 2 및 3에 열거되어 있다. 추가의 변형이 고려된다.
표 2 및 3에 열거된 변형된 서열의 경우에, 일부 변형은 엔도뉴클레아제에 민감할 것으로 예상되는 부위에 위치하였다. 일부 변형은 활성을 보존하면서 siRNA에 대한 면역 반응을 제거하기 위해 설계되었다. 일반적으로, 센스 가닥이 심하게 변형되었고, 안티센스 가닥이 가볍게 변형되었다. 일부 변형은 하나 초과의 목적을 위해 수행된다. 하기 표 2에 이들 변형된 서열로 제조된 RNAi 작용제를 열거하였다.
스크리닝에 후속적으로, 시노몰구스 원숭이로부터의 전장 HSF1 유전자 서열을 생성하였고 (상기 참조), 인간/시노 19량체 서열의 동일성을 평가하는 데 이용하였다. WI38 및 Hela 세포에서 단일 용량 효능에 대해 스크리닝된 406개의 19량체 중 375개가 인간과 시노 사이에 완벽하게 일치하였다 (예를 들어, 0개의 미스매치).
<표 2>
Figure 112016025205016-pat00023
Figure 112016025205016-pat00024
Figure 112016025205016-pat00025
Figure 112016025205016-pat00026
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Figure 112016025205016-pat00033
본원에서 뉴클레오티드 서열 내의 약어는 하기 표 2A에 도시된 바와 같다.
<표 2A>
Figure 112016025205016-pat00034
표 2에 열거된 RNAi 작용제는 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
표 1에 열거된 다른 19량체에 대해 변형된 서열을 구상하였다. 이들 변형된 서열은 하기 표 3에 열거되어 있다. 표 2에서와 같이, 표 3의 변형된 서열은 예시이며 비제한적이고; 대안적 변형이 당업자에 의해 용이하게 구상될 수 있고, 추가의 또는 대안적인 염기 변형이 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
<표 3>
Figure 112016025205016-pat00035
Figure 112016025205016-pat00036
Figure 112016025205016-pat00037
실시예 1A. 중복 siRNA
상기 열거된 siRNA 중 일부는 서열에 있어 서로 중복된다. 하기 표는 RNAi 작용제의 군의 편집본을 나타내며, 여기서 군의 각 구성원은 동일한 군의 서로 다른 구성원과 적어도 12개의 nt가 중복된다. 센스 가닥의 중복의 12-nt 일부 및 안티센스 가닥의 중복의 12-nt 일부를 나타내었다. 따라서, 예를 들어 AD-20296 및 AD-20300은 센스 가닥에서 CCAAGCUGUGGA의 서열, 및 안티센스 가닥에서 UCCACAGCUUGG의 서열의 공통된 기술적 특징을 공유한다. 물론, 중복 중 단지 12-nt 일부만을 나타내었고; RNAi 작용제의 다수의 군은 12개 초과의 nt가 중복될 것이라는 점을 주목하여야 한다. 유전자 내에서의 위치를 또한 나타내었다.
<표 3A>
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실시예 2. siRNA의 제조
소규모 합성을 이용하여 HSF1 siRNA를 제조하였고; 중규모 및 대규모 합성을 또한 이용하여 이들 siRNA를 보다 대량으로 제조할 수 있었다.
초기 스크리닝 (1 μmole 규모)을 위한 소규모 합성 및 정제 방법.
소규모 합성을 이용하여 siRNA를 생성하였다.
HSF1 서열을 머메이드 192(MerMade 192) 합성기 (바이오오토메이션(BioAutomation; 텍사스주 플라노)) 상에서 1 μmol 규모로 합성하였다.
목록의 모든 서열에 대해, '엔도라이트' 화학을 하기 상세히 설명된 바와 같이 적용하였다:
센스 가닥의 모든 피리미딘 (시토신 및 우리딘)은 2'-O-메틸 염기 (2' O-메틸 C 및 2'-O-메틸 U)를 함유하였다.
안티센스 가닥에서, 리보 A 뉴클레오시드에 (5' 위치를 향하여) 인접한 피리미딘을 그의 상응하는 2-O-메틸 뉴클레오시드로 대체하였다.
센스 및 안티센스 서열 둘 다의 3' 말단에서의 2개의 염기 dTdT 확장을 도입시켰다.
서열 파일을 텍스트 파일로 변환하여, 머메이드 192 합성 소프트웨어에서의 로딩에 대해 호환가능하게 만들었다.
합성, 절단 및 탈보호:
HSF1 서열의 합성은 포스포르아미다이트 화학을 이용하는 고체 지지된 올리고뉴클레오티드 합성을 이용할 수 있다.
상기 서열의 합성을 96 웰 플레이트에서 1 um 규모로 수행하였다. 리보 및 2-O-메틸 포스포르아미다이트 용액을 0.1M 농도로 제조하였고, 에틸 티오 테트라졸 (아세토니트릴 중 0.6M)을 활성화제로서 사용하였다. 탈블로킹 용액, 산화제 용액 및 캡핑 용액을 표준 방법에 따라 제조하였다.
합성된 서열을, 제1 단계에서 메틸아민 용액 (수성 및 에탄올성 용액의 3:1 혼합물) 및 제2 단계에서 플루오라이드 시약을 사용하여 96웰 플레이트에서 절단 및 탈보호시켰다. 조 서열을 아세톤:에탄올 (80:20) 믹스를 사용하여 침전시키고, 펠릿을 0.02M 아세트산나트륨 완충제 중에 재현탁시켰다. 각각의 서열로부터의 샘플을, LC-MS에 의해 분석하여 동일성을 확인하고, 정량화를 위해 UV로 분석하고, 순도를 결정하는 IEX 크로마토그래피에 의해 샘플의 세트를 선택하였다.
정제 및 탈염:
HSF1 타일링된 서열을 AKTA 익스플로러 정제 시스템 상에서 소스(Source) 15Q 칼럼을 사용하여 정제하였다. 65℃의 칼럼 온도를 정제 동안 유지하였다. 샘플 주사 및 수집은 96웰 (1.8 mL-깊이의 웰) 플레이트에서 수행하였다. 전장 서열에 해당하는 단일 피크를 용리액 중에서 수집하였다. 정제된 서열을 AKTA 정제기를 이용하여 세파덱스(Sephadex) G25 칼럼 상에서 탈염시켰다. 탈염된 HSF1 서열의 농도를 260 nm 파장에서의 흡광도를 이용하여 계산하고, 순도를 이온 교환 크로마토그래피에 의해 측정하였다.
어닐링:
정제 및 탈염된 센스 및 안티센스 단일 가닥을 등몰량으로 혼합하고, 어닐링시켜 HSF1 듀플렉스를 형성하였다. 듀플렉스를 1X PBS 완충제 중 10 uM 농도로 제조하고, 모세관 겔 전기영동에 의해 순도를 시험하였다.
중규모 합성 및 정제 (1-50 μmol)
중규모 합성을 또한 이용하여 siRNA를 생성할 수 있다.
1 내지 50 μmol 규모의 단일-가닥 RNA를 ABI DNA/RNA 합성기 394 (어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)) 및 고체 지지체로서 프라임 신테시스(Prime Synthesis; 펜실베니아주 아스톤)로부터 구입한 제어된 공극 유리 (CPG, 500Å, 80-100 μmol/g을 로딩함)를 이용하는 고체 상 합성에 의해 제조하였다. 더 큰 규모의 경우에는, 글렌 리서치 코포레이션(Glen Research Corp)으로부터의 빈 합성 칼럼 (10 μmol) 및 대량의 아미다이트 (80 mL) 및 시약 병 (450 mL)을 이용하였다. RNA, 및 2'-O-메틸 뉴클레오티드를 함유하는 RNA를 각각 상응하는 포스포르아미다이트 및 2'-O-메틸 포스포르아미다이트를 사용하는 고체 상 합성에 의해 생성하였다 (켐진즈(ChemGenes); 매사추세츠주 윌밍턴). 이들 빌딩 블록을, 예컨대 문헌 [Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry, Beaucage, S.L. et al. (Edrs.), John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, USA]에 기재된 표준 뉴클레오시드 포스포르아미다이트 화학을 이용하여 올리고리보뉴클레오티드 쇄의 서열 내의 선택된 부위에 혼입시켰다. 포스포로티오에이트 연결을 피리딘 중 0.1M DDTT (에이엠 케미칼스(AM Chemicals; 캘리포니아주 오션사이드))의 용액을 사용하여 도입시켰다. 추가의 보조 시약은 글렌 리서치 코포레이션 (버지니아주 스털링)으로부터 입수하였다.
양이온 교환 HPLC에 의한 조 올리고리보뉴클레오티드의 탈보호 및 정제를 확립된 절차에 따라 수행하였다. 수율 및 농도를 260 nm의 파장에서 분광분석법으로 결정하였다. 이중 가닥 RNA를, 목적 농도에서 어닐링 완충제 (전형적으로 포스페이트 완충 용액, PBS, 암비온, 어플라이드 바이오시스템즈 (텍사스주 오스틴)) 중 상보적 가닥의 등몰 용액을 혼합함으로써 생성하였다. 이어서, 혼합물을 수조에서 5분 동안 85 - 90℃에서 가열하고, 3 - 4시간의 기간에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. RNA 듀플렉스를 사용할 때까지 -20℃에서 보관하였다.
실시예 3. HSF1 RNAi 작용제.
HSF1 siRNA가 표 2에 제공되어 있고, 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된다. 이들 RNAi 작용제의 활성이 표 4에 열거되어 있다.
표 4는 10 nM의 지정된 siRNA로 처리된 대략 20,000개의 W138 또는 HeLa 세포에서의 HSF1 발현의 잔류 수준을 나타낸다. 발현량 측정은 형질감염 24시간 후에 수행하였다. 발현을 RT-qRT [실시간 정량적 역전사]를 이용하여 측정하였다. 잔류 활성을 Luc siRNA 감염된 세포에서의 HSF1 발현에 대해 정규화하였고, W138 또는 HeLa 세포에서 1.000000 = 대조군에 비하여 100％의 유전자 발현, 또는 유전자 녹다운 없음 또는 0％의 유전자 녹다운이고; 0.000000 = 0％의 유전자 발현, 또는 완전한 유전자 녹다운 또는 100％의 유전자 녹다운이다. 낮은 수 (0에 보다 근접함)는 보다 강력한 siRNA를 나타낸다. 예를 들어, siRNA AD-20303에 대한 "WI38" 칼럼은 10 nM에서 잔류 유전자 활성이 5.6％라는 것, 또는 94.4％의 유전자 녹-다운을 의미하는 "0.056232"를 나타낸다. HeLa 칼럼에서, "0.098871432"는 10 nM에서 대략 9.9％의 잔류 활성, 또는 90.1％의 유전자 녹다운을 나타낸다.
유전자 발현을 50％ 녹다운시키는 데 필요한 용량 (농도) ("EC50", 또는 유전자 발현을 50％ 감소시키는 것으로 추정되는 유효 농도)를 계산하기 위해, siRNA의 연속 희석을 수행하고 데이터 커브를 피팅시켰다. "EC50 평균"은 50％의 유전자 녹다운이 달성될 것으로 예상되는 siRNA의 양을 nM로 나타내고; 주어진 수는 2회의 실험의 평균이다. 보다 낮은 수는 보다 강력한 siRNA를 나타낸다. 빈칸은 해당 특정 시험에서 해당 서열을 갖는 어떠한 siRNA도 시험되지 않았다는 것, 또는 이러한 데이터가 본원에 포함되지 않는다는 것을 나타낸다.
표 4에서, 접미사 "-b1", "-b2" 등은 배치 번호를 나타낸다. 따라서, "b1"은 배치 1로부터 온 것이고, "b2"는 배치 2로부터 온 것이고, 기타 등등이다. 따라서, 예를 들어 "AD-20489-b1", "AD-20489-b2" 및 "AD-20489"는 모두 동일한 서열을 가지며, 화학적으로 동일하다.
<표 4>
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실시예 3A. 시험관내 스크리닝을 위한 방법론
세포 배양 및 형질감염
WI-38 또는 HeLa (ATCC; 버지니아주 마나사스) 세포를 10％ FBS, 스트렙토마이신 및 글루타민 (ATCC)으로 보충된 RPMI 또는 EMEM (ATCC) 중에서 5％ CO2의 대기, 37℃에서 전면배양에 근접하도록 성장시킨 후, 트립신처리에 의해 플레이트로부터 떼어내었다. 역방향 형질감염을, Opti-MEM 5 μl를 96-웰 플레이트 내로 웰당 siRNA 듀플렉스 5 μl에, 웰당 Opti-MEM 10 μl + 리포펙타민 RNAiMax 0.2 μl (인비트로젠(Invitrogen; 캘리포니아주 칼스배드) cat # 13778-150)와 함께 첨가함으로써 수행하고, 15분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 2x104개의 WI-38 세포 또는 2.0x104개의 Hela 세포를 함유하는 항생제 무함유 완전 성장 배지 80 μl를 첨가하였다. 세포를 RNA 정제 전에 24시간 동안 인큐베이션하였다. 각각의 HSF1 siRNA에 대해 WI-38 세포의 경우에는 10 nM의 최종 듀플렉스 농도에서, 및 HeLa 세포의 경우에는 10 nM 및 0.1 nM의 최종 듀플렉스 농도에서 실험을 수행하였다. 10 nM 및 0.1 nM 스크리닝에서 견고한 침묵화를 보여준 siRNA의 하위세트를 10 nM 내지 0.00005 M의 농도 범위에 걸쳐 검정하여 이들의 IC50을 결정하였다.
MagMAX-96 전체 RNA 단리 키트 (어플라이드 바이오시스템 (캘리포니아주 포스터 시티), 파트 #: AM1830)를 사용한 전체 RNA 단리.
세포를 수확하고, 용해/결합 용액 140 μl 중에서 용해시킨 다음, 에펜도르프 써모믹서(Eppendorf Thermomixer)를 사용하여 850 rpm에서 1분 동안 혼합하였다 (혼합 속도는 본 과정 전반에 걸쳐 동일함). 자기 비드 및 용해/결합 인핸서 혼합물 20 마이크로리터를 세포-용해물에 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다. 자기 비드를 자기 스탠드를 사용하여 포획하고, 상청액을 비드를 건드리지 않으면서 제거하였다. 상청액의 제거 후, 자기 비드를 세척 용액 1 (이소프로판올 첨가됨)로 세척하고, 1분 동안 혼합하였다. 비드를 다시 포획하고, 상청액을 제거하였다. 이어서, 비드를 세척 용액 2 (에탄올 첨가됨) 150 μl로 세척하고, 포획하고, 상청액을 제거하였다. 이어서, DNAse 혼합물 (매그맥스 터보(MagMax turbo) DNAse 완충제 및 터보 DNAse) 50 ul를 비드에 첨가하고, 이들을 10 내지 15분 동안 혼합하였다. 혼합 후, RNA 재결합 용액 100 μl를 첨가하고, 3분 동안 혼합하였다. 상청액을 제거하고, 자기 비드를 세척 용액 2 150 μl로 다시 세척하고, 1분 동안 혼합하고, 상청액을 완전히 제거하였다. 자기 비드를 2분 동안 혼합하여 건조시킨 후, RNA를 물 50 μl로 용리하였다.
cDNA 합성을, ABI 대용량 cDNA 역전사 키트 (어플라이드 바이오시스템즈, Cat #4368813)를 사용하여 하기와 같이 수행하였다: 반응당 10X 완충제 2 μl, 25X dNTP 0.8 μl, 랜덤 프라이머 2 μl, 역전사효소 1 μl, RNase 억제제 1 μl 및 H2O 3.2 μl의 마스터 믹스를 전체 RNA 10 μl에 첨가하였다. cDNA를 바이오-래드(Bio-Rad) C-1000 또는 S-1000 열 순환기 (캘리포니아주 허큘레스)를 사용하여 하기 단계를 통해 생성하였다: 25℃ 10분, 37℃ 120분, 85℃ 5초, 4℃ 유지.
실시간 PCR을 하기와 같이 수행하였다: 라이트사이클러(LightCycler) 480 384웰 플레이트 (로슈 cat # 0472974001)에서 웰당 총 10 μl로, cDNA 2 μl를 GAPDH 택맨 프로브(TaqMan Probe) (어플라이드 바이오시스템즈 Cat # 4326317E) 또는 18S 택맨 프로브 (어플라이드 바이오시스템즈 Cat #4319413E) 0.5 ul, HSF1 택맨 프로브 (어플라이드 바이오시스템즈 Cat # HS00232134 M1) 0.5 μl, 및 로슈 프로브 마스터 믹스 (로슈 Cat # 04887301001) 5 μl를 함유하는 마스터 믹스에 첨가하였다. 실시간 PCR을 라이트사이클러 480 실시간 PCR 기계 (로슈)에서 수행하였다. 각각의 듀플렉스를 적어도 2회의 독립적인 형질감염으로 시험하였다. 각각의 형질감염은 이중반복으로 검정하였다.
실시간 데이터를 ΔΔCt 방법 (문헌 [Livak et al. 2001])을 이용하여 분석하였다. 각각의 샘플을 GAPDH 발현에 대해 정규화하고, 녹다운을 비-표적화 듀플렉스 AD-1955로 형질감염된 세포와 관련하여 평가하였다. IC50을 XL핏에서 4 파라미터 핏 모델을 이용하여 정의하였다. 예를 들어, 문헌 [Kenneth and Schmittge. Methods 25:4, December 2001, 402-408]을 참조한다.
실시예 4. HSF1 siRNA
표 5에 나타낸 바와 같이, 101개의 HSF1 RNAi 작용제의 하위세트를 나타내었다.
101개의 선택된 듀플렉스 중 다수는 10 nM에서 HeLa 및 WI-38 세포주 둘 다에 있어서 >80％의 유전자 녹다운 (KD)을 가졌다. 또한, 단일 세포주에서 >80％의 KD를 갖고, 단, 두 세포주의 평균 KD가 >75％의 KD인 듀플렉스가 101개에 포함되었다. 상기 세트는 또한 0.1 nM 스크리닝에서 WI-38에 있어서 >50％의 KD를 갖는 모든 듀플렉스를 포함한다. 특히 관심있는 이들 101개의 HSF1 siRNA를 표 2에 나타내었다. 상기 표는 또한 10 nM 또는 0.1 nM의 siRNA가 사용된 경우의 HeLa 및 WI-38 세포에서의 녹다운 (KD)을 나타낸다. 1.000 = 100％의 유전자 발현, 또는 유전자 녹다운 없음 또는 0％의 유전자 녹다운이고; 0.000 = 0％의 유전자 발현, 또는 완전한 유전자 녹다운 또는 100％의 유전자 녹다운이다. 예를 들어, AD-20303의 경우에, "HeLa 10 nM" 칼럼은 이들 세포에 있어서 상기 농도에서, RNAi 작용제가 유전자 발현을 9.9％로 감소시켰거나, 또는 90.1％의 유전자 녹다운을 나타냈다는 것을 의미하는 "0.099"를 나타낸다. 10 nM의 농도에서 WI-38 세포에 있어서, 상기 RNAi 작용제는 5.6％의 잔류 유전자 활성 또는 94.4％의 유전자 녹다운을 나타내었다.
<표 5>
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실시예 5. HSF1 RNAi 작용제의 HeLa 세포 스크리닝
표 2의 101개의 듀플렉스를 용량 반응 스크리닝으로 HeLa 세포에서 스크리닝하였다. 상기 스크리닝의 목적은 EC50 (유전자 발현을 50％ 감소시킬 수 있는 RNAi 작용제의 최소 투여량)을 결정하는 것이었다.
10 nM과 1X10-5 nM 사이의 12개의 농도를 포함하는 연속 희석물을 사용하였다. siRNA 듀플렉스를 리포펙타민 RNAiMax를 사용하여 세포 내로 형질감염시켰다 (문헌 [Zhao et al. 2008 Mol. Biotech. 40: 19-26]). 24시간 후, 전체 RNA를 단리하여, 랜덤 프라이머를 사용한 cDNA 합성에 사용하였다. 전체 cDNA 10-20 ng을 택맨 검정 (어플라이드 바이오시스템즈; 캘리포니아주 포스터 시티)에 사용하였다. 각각의 듀플렉스를 이중반복으로 검정하였다. 데이터를, HSF1에 결합하지 않는 비-표적화 AD-1955 대조군과 비교한 평균-배수 변화로서 나타내었다. AD1955는 반딧불이 루시페라제를 표적으로 하는 siRNA이고, 스크리닝 검정에서 음성 대조군 siRNA로서 사용된다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
<표 6>
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실시예 6. HSF1 RNAi 작용제의 추가 스크리닝
표 4 및 5에서 보고된 바와 같이 측정한 후, 올리고뉴클레오티드 중 일부가 올리고뉴클레오티드를 함유하는 플레이트의 불완전한 해동으로부터 일어난 것으로 지금 생각되는 농도 아티팩트의 영향을 받은 것으로 측정되었다. 2개의 큰 데이터세트의 후속 분석 (표적과 무관함)은 임의의 이러한 농도 아티팩트가 검정 결과를 정상적인 실험적 가변성에 의해 설명될 수 있는 것보다 더 변경하지는 않을 것임을 나타내었다. 더욱이, 이들 농도 아티팩트는 선두 선택에 대한 본 발명자들의 결론에 실질적으로 영향을 미칠 가능성이 없는 것으로 생각된다.
상기 기재된 HSF1 siRNA의 추가 스크리닝 데이터를 하기 표 7에 나타내었다.
HSF1 재스크리닝
HSF1 siRNA를, 듀플렉스를 위한 단일 가닥이 원래대로 어닐링되는 경우에 이들 듀플렉스 농도에서 발견되는 불일치를 다루기 위해 재스크리닝하였다. 414개의 siRNA를 다시 어닐링시키고, 2가지 siRNA 농도 10 nM 및 0.1 nM에서 스크리닝하였다. 모든 듀플렉스를 2회의 독립적 실험으로 두 용량 모두에서 스크리닝하였다.
시험관내 스크리닝:
세포 배양 및 형질감염.
HeLa (ATCC; 버지니아주 마나사스) 세포를 10％ FBS, 스트렙토마이신 및 글루타민 (ATCC)으로 보충된 EMEM (ATCC) 중에서 5％ CO2의 대기, 37℃에서 전면배양에 근접하도록 성장시킨 후, 트립신처리에 의해 플레이트로부터 떼어내었다. 역방향 형질감염을, 96-웰 플레이트 내로 웰당 200 nM 또는 2 nM siRNA 듀플렉스 5 μl에, 웰당 Opti-MEM 15 μl + 리포펙타민 RNAiMax 0.2 μl (인비트로젠 (캘리포니아주 칼스배드) cat # 13778-150)와 함께 첨가함으로써 수행하고, 15분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 이어서, 2x104개의 Hela 세포를 함유하는 항생제 무함유 완전 성장 배지 80 μl를 첨가하여 10 nM 또는 0.1 nM의 최종 듀플렉스 농도를 생성하였다. 세포를 RNA 정제 전에 24시간 동안 인큐베이션하였다.
디노비드(Dynobeads) (인비트로젠 (캘리포니아주 칼스배드) Cat # 610-12)를 사용한 mRNA 단리:
세포를 수확하고, 용해 완충제 150 μl 중에서 용해시킨 다음, 플랫폼 진탕기를 사용하여 850 rpm에서 5분 동안 혼합하였다 (혼합 속도는 본 과정 전반에 걸쳐 동일함). 미리 용매 완충제 70 ul 중에서 세척한 자기 비드 10 마이크로리터를 세포-용해물에 첨가하고, 5분 동안 혼합하였다. 자기 비드를 자기 스탠드를 사용하여 포획하고, 상청액을 비드를 건드리지 않으면서 제거하였다. 자기 비드/RNA를 완충제 150 ul를 첨가하고, 1분 동안 진탕시키고, 상청액을 폐기하고, 이어서 자기 스탠드 상에서 비드를 포획함으로써 세척 완충제 A로 2회 세척하였다. 이어서, 비드를 세척 완충제 B 150 μl로 세척하고, 1분 동안 교반하고, 자기 비드 스탠드로 포획하고, 상청액을 제거하였다. 이어서, 디노비드/mRNA 혼합물을 용리 완충제 150 ul로 1분 동안 진탕시키고, 자기 고리 스탠드 상에서 포획하고, 용리 완충제를 폐기함으로써 세척하였다. 용리 완충제 50 ul를 첨가하고, 70℃에서 4분 동안 진탕시켜 mRNA를 용리하였다. 혼합 후, 플레이트를 2분 동안 자기 비드 스탠드 상에 위치시켜 비드를 재포획한 후, 용리된 RNA를 함유하는 상청액을 새 플레이트로 옮겼다.
ABI 대용량 cDNA 역전사 키트를 사용한 cDNA 합성
반응당 10X 완충제 1 μl, 25X dNTP 0.4 μl, 랜덤 프라이머 1 μl, 역전사효소 0.5 μl, RNase 억제제 0.5 μl 및 H2O 1.6 μl의 마스터 믹스를 전체 RNA 5 μl에 첨가하였다. cDNA를 바이오-래드 C-1000 또는 S-1000 열 순환기 (캘리포니아주 허큘레스)를 이용하여 하기 단계를 통해 생성하였다: 25℃ 10분, 37℃ 120분, 85℃ 5초, 4℃ 유지.
실시간 PCR: 라이트사이클러 480 384웰 플레이트 (로슈 cat # 0472974001)에서 웰당 총 10 μl로, cDNA 2 μl를 GAPDH 택맨 프로브 (어플라이드 바이오시스템즈 Cat # 4326317E) 또는 18S 택맨 프로브 (어플라이드 바이오시스템즈 Cat #4319413E) 0.5 ul, HSF1 택맨 프로브 (어플라이드 바이오시스템즈 Cat # HS00232134 M1) 0.5 μl, 및 로슈 프로브 마스터 믹스 (로슈 Cat # 04887301001) 5 μl를 함유하는 마스터 믹스에 첨가하였다. 실시간 PCR을 라이트사이클러 480 실시간 PCR 기계 (로슈)에서 수행하였다. 각각의 듀플렉스를 2회의 독립적인 형질감염으로 시험하였다 (스크리닝 1 및 스크리닝 2로 불림). 각각의 형질감염은 이중반복으로 검정하였다. 스크리닝 1 및 스크리닝 2의 경우에, 정규화를 위해 GAPDH를 사용하여 qPCR을 수행하였다. 스크리닝 1의 경우에, 정규화를 위해 18S를 사용하여 qPCR을 두 번째로 반복하였다.
실시간 데이터를 ΔΔCt 방법 (문헌 [Livak et al. 2001])을 이용하여 분석하였다. 각각의 샘플을 GAPDH 또는 18S 발현에 대해 정규화하고, 녹다운을 비-표적화 듀플렉스 AD-1955로 형질감염된 세포와 관련하여 평가하였다. 더 높은 값은 더 적은 녹다운을 나타낸다. 참조: 문헌 [Analysis of Relative Gene Expression Data Using Real-Time Quantitative PCR and the 2-ΔΔCT Method. Kenneth J. Livak, Thomas D. Schmittge. Methods 25:4, December 2001, 402-408].
하기 표 7에 나타낸 바와 같이, 특정한 HSF1 siRNA를 대조군으로 GAPDH 및 18s를 사용하여 2회 재-스크리닝하였다 (스크리닝 1 및 2). 이 표는 또한 상기 나타낸 데이터를 제외한 여러 HSF1 siRNA에 대한 스크리닝 데이터를 포함한다. 숫자는 GAPDH 또는 18s를 대조군 참조 유전자로 하여, 잔류 HSF1 유전자 활성을 나타낸다. 따라서, 예를 들어 AD-20278-b2의 경우에, "10 nM 스크리닝 1 (GAPDH)"에서의 "0.08"은 8％의 잔류 HSF1 유전자 활성, 또는 92％의 유전자 녹다운을 나타낸다.
<표 7>
Figure 112016025205016-pat00076
Figure 112016025205016-pat00077
Figure 112016025205016-pat00078
Figure 112016025205016-pat00079
Figure 112016025205016-pat00080
Figure 112016025205016-pat00081
Figure 112016025205016-pat00082
Figure 112016025205016-pat00083
Figure 112016025205016-pat00084
Figure 112016025205016-pat00085
Figure 112016025205016-pat00086
실시예 7. RNAi 작용제의 생체내 및 PBMC 분석
HSF1에 대한 선택된 RNAi 작용제를 면역원성을 추정하기 위해 PBMC (말초 혈액 단핵 세포) 검정으로 분석하고; 누드 마우스에서 Hep3B (1차 간 이종이식) 피하 종양으로 생체내 분석하였다. RNAi 작용제를 지질 나노입자로 생체내 전달하였다. 5 mg/kg 또는 3 mg/kg의 단일 투여량을 전달하고, 동물을 안락사시키고, 투여 72시간 후에 조직을 수집하였다. 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
듀플렉스 ID는 RNAi 작용제에 대한 다양한 명칭을 나타낸다; AD-XXXXX/AD-XXXXX = 나타낸 동일한 siRNA 코어 서열의 dTdT/uu 변경된 버전이다. (XXXXX)는 uu 서열에 대한 듀플렉스 ID를 나타낸다. 인간 및 시노 (시노몰구스) HSF1 유전자의 표적 서열 (서열) 및 위치가 주어진다; "na"는 주어진 서열이 시노몰구스 유전자에는 없다는 것을 나타낸다. PBMC 결과 (IFN-α, TNF-α)는 주어진 RNAi가 면역 반응 (TNF-α 또는 IFN-α의 측정된 유도에 의해 나타낸 바와 같음)을 도출했는지 아닌지의 여부를 나타낸다. "침묵"은 주어진 RNAi 작용제가 면역 반응을 도출하지 않았다는 것을 나타낸다. "생체내 Hep3B"라고 라벨링된 칼럼에서, 숫자는 HSF1 발현의 녹다운 ％를 나타낸다.
<표 8>
Figure 112016025205016-pat00087
따라서, 상기 표에 나타낸 바와 같이, 여러 RNAi 작용제는 PBMC 검정에서 면역 반응을 도출하지 않았다 ("침묵"으로 나타냄). 여러 RNAi 작용제는 또한 적어도 40％의 HSF1 발현 녹-다운을 도출하였다. AD-20403/30070, AD-20437/AD-36969, AD-20438, AD-20439, AD-20487/AD-30071 (544), AD-20548, AD-20560/AD-37739 (733), AD-20562 (735), AD-20564/AD-36971, AD-20627 (758), AD-20660 (825), AD-20707 (1330) 및 AD-20730 (1372)를 선두 최적화를 위해 선택하였다.
실시예 8. 5'-말단 변형
본 실시예는 모 siRNA에 비하여 활성을 유지하거나 향상시키고 잠재적으로 더 안정적인 siRNA를 확인하기 위해 다중 화학을 스크리닝하는 것을 기재한다.
2-상 접근법을 이용하였다. 제1 상은 S (센스) 가닥 불활성화를 위한 최적 5' 말단 캡을 확인하는 것을 포함한다. 사용된 말단-캡은 다음과 같다: 역전된 dT, L-당 및 C-6-알킬. 이들은 도 1에 예시되어 있다. 각각의 캡을, 안티센스 (AS)의 5'-말단 상에서는 siRNA 활성을 차단하지만 센스 가닥의 5'-말단 상에서는 활성을 유지하는 그의 능력에 대해, 평가를 위한 4개의 강력한 HSF1 siRNA를 사용하여 시험하였다. HeLa 세포에서의 IC50 (EC50)을 결정하였다.
제2 상에서, 다중 화학물질 모티프를, 제1 상에서 발견된 최고 5'-말단 캡과 관련하여 HSF1 siRNA의 더 큰 세트 상에서 시험하였다.
S (센스) 변형은 하기를 포함한다:
엔도라이트, 여기서 2'-OMe uu 오버행과 함께 모든 피리미딘은 2'-OMe로 변형되고,
모든 리보뉴클레오티드는 2'-OMe uu 오버행과 함께 사용된다.
AS 변형은 다음을 포함한다:
2'-OMe uu 오버행과 함께 모든 피리미딘은 2'-OMe로 변형되고,
엔도라이트 + 2'-OMe uu 오버행과 함께 5 3'-말단 염기 상의 2'-OMe
엔도라이트 + 2'-OMe uu 오버행과 함께 5 3' 말단 염기의 유일한 피리미딘에서의 2'-OMe.
하기 표 9A 및 표 9B는 본 발명의 범주 내에 고려된 5'-말단 변형의 예를 제공한다. 표에 도시된 바와 같이, IC50 I 및 IC50 II는 IC50 (EC50)의 2회 측정 (EC50)의 결과를 나타낸다. 결과는 nM 농도로 나타내었다.
<표 9A>
Figure 112016025205016-pat00088
<표 9B>
Figure 112016025205016-pat00089
상기 표에서, 접미사, 예컨대 .1, .2, .3, .4 등은 주어진 RNAi 작용제의 변이체를 나타낸다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어 AD-20437.4 및 AD-20437은 이들이 변형, 캡 등에서 변화할 수 있을지라도 동일한 서열을 갖는다. 따라서, AD-20437.4; AD-20487.7; AD-20489.2; AD-20560.4; AD-37718.1; AD-37721.1; AD-37724.1; AD-37727.1; AD-37730.1; AD-37733.1; AD-37736.1; AD-37740.1; AD-37719.1; AD-37722.1; AD-37725.1; AD-37728.1; AD-30071.2; AD-36969.2; AD-36970.2; AD-37718.1; AD-37719.1; AD-37720.1; AD-37721.1; AD-37722.1; AD-37723.1; AD-37724.1; AD-37725.1; AD-37726.1; AD-37727.1; AD-37728.1; AD-37729.1; AD-37730.1; AD-37731.1; AD-37732.1; AD-37733.1; AD-37734.1; AD-37735.1; AD-37736.1; AD-37737.1; AD-37738.1; AD-37739.1; AD-37740.1; AD-37741.1; AD-37742.1에 대한 임의의 언급 (이와 관련된 다양한 실시양태의 설명 포함)은 또한 각각 다음을 지칭한다: AD-20437; AD-20487; AD-20489.2; AD-20560; AD-37718; AD-37721; AD-37724; AD-37727; AD-37730; AD-37733; AD-37736; AD-37740; AD-37719; AD-37722; AD-37725; AD-37728; AD-30071; AD-36969; AD-36970; AD-37718; AD-37719; AD-37720; AD-37721; AD-37722; AD-37723; AD-37724; AD-37725; AD-37726; AD-37727; AD-37728; AD-37729; AD-37730; AD-37731; AD-37732; AD-37733; AD-37734; AD-37735; AD-37736; AD-37737; AD-37738; AD-37739; AD-37740; AD-37741; 및 AD-37742. 따라서, AD-20437을 포함하는 중복 서열의 siRNA의 임의의 군 분류는 또한 AD-20437.4도 포함한다. 이는 임의의 변이체 서열을 포함하는 다른 군 분류에서도 참이고; 따라서, 주어진 서열의 중복 siRNA의 임의의 군 분류는 또한 그 서열의, 예를 들어 변형 및/또는 캡을 갖는 변이체를 포함하는 siRNA도 포함한다.
역전된 dT (idT) 및 L-당은 안티센스 가닥이 변형되는 경우에 활성을 대략 10 내지 100배 감소시키는 것으로 밝혀졌고; 이들 변형이 센스 가닥의 5'-말단에 위치하는 경우에 최소의 영향이 있었다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 전문 학술 용어는 본 개시내용이 속한 분야에 친숙한 전문가가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
달리 나타내지 않는 한, 상세한 설명에 구체적으로 기재되지 않은 모든 방법, 단계, 기술 및 조작은, 당업자에게 명백할 바와 같이 그 자체로 공지된 방식으로 수행할 수 있고 수행되어 왔다. 참조는, 예를 들어 표준 핸드북 및 본원에 언급된 일반적인 배경 기술에 대해, 그리고 그에 인용된 추가의 참고문헌에 다시 이루어진다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 인용된 참고문헌 각각은 그 전체 내용이 참조로 포함된다.
본 발명에 대한 특허청구범위는 비제한적이며, 하기 제공되어 있다.
특정한 실시양태 및 특허청구범위가 본원에 상세히 개시되어 있을지라도, 이는 단지 예시 목적의 예로 행해진 것이며, 첨부된 특허청구범위의 범주, 또는 임의의 상응하는 미래 출원의 특허청구범위의 주제의 범주와 관련하여 제한하려는 의도가 아니다. 특히, 특허청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 개시내용의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 치환, 변경 및 변형이 본 개시내용에 생성될 수 있다는 것이 본 발명자들에 의해 고려된다. 핵산 출발 물질, 관심있는 클론, 또는 라이브러리 유형의 선택은 본원에 기재된 실시양태의 지식을 갖는 당업자의 경우에는 일상적인 문제인 것으로 여겨진다. 다른 측면, 이점 및 변형이 하기 특허청구범위의 범주 내에 있는 것으로 간주된다. 당업자는 일상적인 실험을 이용하여 (이 범위를 넘지 않음) 본원에 기재된 본 발명의 구체적 실시양태의 다수의 등가물을 인지할 것이거나 또는 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 하기 특허청구범위에 포함되도록 의도된다. 이후에 출원된 상응하는 출원에서 청구 범주를 고쳐 쓰는 것은 다양한 국가의 특허법에 의한 제한으로 인한 것일 수 있으며, 특허청구범위의 주제를 포기하는 것으로 해석해서는 안 된다.
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG <120> Organic Compositions to Treat HSF1-Related Diseases <130> 53960 <160> 3288 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 1 gggcccagca acgucccgg 19 <210> 2 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 2 ggcccagcaa cgucccggc 19 <210> 3 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3 gcccagcaac gucccggcc 19 <210> 4 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 4 cccagcaacg ucccggccu 19 <210> 5 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 5 ccagcaacgu cccggccuu 19 <210> 6 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 6 cagcaacguc ccggccuuc 19 <210> 7 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 7 agcaacgucc cggccuucc 19 <210> 8 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 8 gcaacguccc ggccuuccu 19 <210> 9 <211> 19 <212> 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<210> 28 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 28 caagcugugg acccucgug 19 <210> 29 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 29 aagcugugga cccucguga 19 <210> 30 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 30 agcuguggac ccucgugag 19 <210> 31 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 31 gcuguggacc cucgugagc 19 <210> 32 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 32 cuguggaccc ucgugagcg 19 <210> 33 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 33 uguggacccu cgugagcga 19 <210> 34 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 34 guggacccuc gugagcgac 19 <210> 35 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 35 uggacccucg ugagcgacc 19 <210> 36 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 36 ggacccucgu gagcgaccc 19 <210> 37 <211> 19 <212> RNA <213> Artificial 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uuuaugucuu cacucuucau u 21 <210> 3238 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3238 aagagugaag acauaaagau u 21 <210> 3239 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3239 ucuuuauguc uucacucuuu u 21 <210> 3240 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3240 agcucauuca guuccugauu u 21 <210> 3241 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3241 aucaggaacu gaaugagcuu u 21 <210> 3242 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3242 cccugaagag ugaagacauu u 21 <210> 3243 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3243 augucuucac ucuucagggu u 21 <210> 3244 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3244 ugaagaguga agacauaaau u 21 <210> 3245 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3245 uuuaugucuu cacucuucau u 21 <210> 3246 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3246 aagagugaag acauaaagau u 21 <210> 3247 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3247 ucuuuauguc uucacucuuu u 21 <210> 3248 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3248 agcucauuca guuccugauu u 21 <210> 3249 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3249 aucaggaacu gaaugagcuu u 21 <210> 3250 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3250 cccugaagag ugaagacauu u 21 <210> 3251 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3251 augucuucac ucuucagggu u 21 <210> 3252 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3252 ugaagaguga agacauaaau u 21 <210> 3253 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3253 uuuaugucuu cacucuucau u 21 <210> 3254 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3254 aagagugaag acauaaagau u 21 <210> 3255 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3255 ucuuuauguc uucacucuuu u 21 <210> 3256 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3256 agcucauuca guuccugauu u 21 <210> 3257 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3257 aucaggaacu gaaugagcuu u 21 <210> 3258 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3258 cccugaagag ugaagacauu u 21 <210> 3259 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3259 augucuucac ucuucagggu u 21 <210> 3260 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3260 ugaagaguga agacauaaau u 21 <210> 3261 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3261 uuuaugucuu cacucuucau u 21 <210> 3262 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3262 aagagugaag acauaaagau u 21 <210> 3263 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3263 ucuuuauguc uucacucuuu u 21 <210> 3264 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3264 agcucauuca guuccugauu u 21 <210> 3265 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3265 aucaggaacu gaaugagcuu u 21 <210> 3266 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3266 cccugaagag ugaagacauu u 21 <210> 3267 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3267 augucuucac ucuucagggu u 21 <210> 3268 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3268 ugaagaguga agacauaaau u 21 <210> 3269 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3269 uuuaugucuu cacucuucau u 21 <210> 3270 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3270 aagagugaag acauaaagau u 21 <210> 3271 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3271 ucuuuauguc uucacucuuu u 21 <210> 3272 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3272 agcucauuca guuccugauu u 21 <210> 3273 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3273 aucaggaacu gaaugagcuu u 21 <210> 3274 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3274 cccugaagag ugaagacauu u 21 <210> 3275 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3275 augucuucac ucuucagggu u 21 <210> 3276 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3276 ugaagaguga agacauaaau u 21 <210> 3277 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3277 uuuaugucuu cacucuucau u 21 <210> 3278 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3278 aagagugaag acauaaagau u 21 <210> 3279 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3279 ucuuuauguc uucacucuuu u 21 <210> 3280 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3280 agcucauuca guuccugauu u 21 <210> 3281 <211> 21 <212> RNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3281 aucaggaacu gaaugagcuu u 21 <210> 3282 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3282 gucagcaggg agaugguggt t 21 <210> 3283 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3283 ugucagcagg gagauggugt t 21 <210> 3284 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3284 ccuuggcuuu gggaggcuct t 21 <210> 3285 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3285 uccuuggcuu ugggaggcut t 21 <210> 3286 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3286 guccuuggcu uugggaggct t 21 <210> 3287 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3287 gguccuuggc uuugggaggt t 21 <210> 3288 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> siRNA construct <400> 3288 ggguccuugg cuuugggagt t 21

Claims (25)

  1. 제1가닥 및 제2 가닥을 포함하며, 여기서
    a) 제1 가닥 및 제2 가닥은 모두 길이가 30개 이하인 뉴클레오티드이고,
    b) 제1 가닥의 서열은 서열 번호 542의 서열을 갖고;
    c) 제2 가닥은 제1 가닥에 상보적인 것인, HSF1에 대한 siRNA.
  2. 제1가닥 및 제2 가닥을 포함하며, 여기서
    a) 제1 가닥 및 제2 가닥은 모두 길이가 30개 이하인 뉴클레오티드이고,
    b) 제1 가닥의 서열은 서열 번호 542의 서열이고;
    c) 제2 가닥은 제1 가닥에 상보적인 것인, HSF1에 대한 siRNA.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 변형된 당 백본, 포스포로티오에이트 연결 또는 2'-변형된 뉴클레오티드를 포함하는 siRNA.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 2'-데옥시, 2'-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸 (2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 및 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA)로 이루어진 군으로부터 선택된 2'-변형을 포함하는 siRNA.
  5. 제3항에 있어서, 2'-데옥시, 2'-데옥시-2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸 (2'-O-MOE), 2'-O-아미노프로필 (2'-O-AP), 2'-O-디메틸아미노에틸 (2'-O-DMAOE), 2'-O-디메틸아미노프로필 (2'-O-DMAP), 2'-O-디메틸아미노에틸옥시에틸 (2'-O-DMAEOE) 및 2'-O-N-메틸아세트아미도 (2'-O-NMA)로 이루어진 군으로부터 선택된 2'-변형을 포함하는 siRNA.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 평활 말단 또는 1 내지 4개의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 갖는 오버행을 포함하는 siRNA.
  7. 제3항에 있어서, 평활 말단 또는 1 내지 4개의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 갖는 오버행을 포함하는 siRNA.
  8. 제4항에 있어서, 평활 말단 또는 1 내지 4개의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 갖는 오버행을 포함하는 siRNA.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 하나 이상의 진단 화합물, 리포터 기, 가교제, 뉴클레아제-저항성 부여 모이어티, 천연 또는 비통상적 핵염기, 친유성 분자, 콜레스테롤, 지질, 렉틴, 스테로이드, 우바올, 헤시게닌, 디오스게닌, 테르펜, 트리테르펜, 사르사사포게닌, 프리델린, 에피프리델라놀-유도체화 리토콜산, 비타민, 탄수화물, 덱스트란, 풀룰란, 키틴, 키토산, 합성 탄수화물, 올리고 락테이트 15량체, 천연 중합체, 저- 또는 중-분자량 중합체, 이눌린, 시클로덱스트린, 히알루론산, 단백질, 단백질-결합제, 인테그린-표적화 분자, 다가양이온, 펩티드, 폴리아민, 펩티드 모방체 및 트랜스페린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 라이게이션되어 있는 siRNA.
  10. 제3항에 있어서, 하나 이상의 진단 화합물, 리포터 기, 가교제, 뉴클레아제-저항성 부여 모이어티, 천연 또는 비통상적 핵염기, 친유성 분자, 콜레스테롤, 지질, 렉틴, 스테로이드, 우바올, 헤시게닌, 디오스게닌, 테르펜, 트리테르펜, 사르사사포게닌, 프리델린, 에피프리델라놀-유도체화 리토콜산, 비타민, 탄수화물, 덱스트란, 풀룰란, 키틴, 키토산, 합성 탄수화물, 올리고 락테이트 15량체, 천연 중합체, 저- 또는 중-분자량 중합체, 이눌린, 시클로덱스트린, 히알루론산, 단백질, 단백질-결합제, 인테그린-표적화 분자, 다가양이온, 펩티드, 폴리아민, 펩티드 모방체 및 트랜스페린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 라이게이션되어 있는 siRNA.
  11. 제4항에 있어서, 하나 이상의 진단 화합물, 리포터 기, 가교제, 뉴클레아제-저항성 부여 모이어티, 천연 또는 비통상적 핵염기, 친유성 분자, 콜레스테롤, 지질, 렉틴, 스테로이드, 우바올, 헤시게닌, 디오스게닌, 테르펜, 트리테르펜, 사르사사포게닌, 프리델린, 에피프리델라놀-유도체화 리토콜산, 비타민, 탄수화물, 덱스트란, 풀룰란, 키틴, 키토산, 합성 탄수화물, 올리고 락테이트 15량체, 천연 중합체, 저- 또는 중-분자량 중합체, 이눌린, 시클로덱스트린, 히알루론산, 단백질, 단백질-결합제, 인테그린-표적화 분자, 다가양이온, 펩티드, 폴리아민, 펩티드 모방체 및 트랜스페린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 라이게이션되어 있는 siRNA.
  12. 제6항에 있어서, 하나 이상의 진단 화합물, 리포터 기, 가교제, 뉴클레아제-저항성 부여 모이어티, 천연 또는 비통상적 핵염기, 친유성 분자, 콜레스테롤, 지질, 렉틴, 스테로이드, 우바올, 헤시게닌, 디오스게닌, 테르펜, 트리테르펜, 사르사사포게닌, 프리델린, 에피프리델라놀-유도체화 리토콜산, 비타민, 탄수화물, 덱스트란, 풀룰란, 키틴, 키토산, 합성 탄수화물, 올리고 락테이트 15량체, 천연 중합체, 저- 또는 중-분자량 중합체, 이눌린, 시클로덱스트린, 히알루론산, 단백질, 단백질-결합제, 인테그린-표적화 분자, 다가양이온, 펩티드, 폴리아민, 펩티드 모방체 및 트랜스페린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나에 라이게이션되어 있는 siRNA.
  13. 제1항 또는 제2항에 따른 siRNA를 포함하는, 개체에서 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암, 고환암, 백혈병, 전골수구성 백혈병, 호지킨병, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV, 엡스타인-바르 바이러스, 루푸스 또는 류마티스 관절염인 HSF1-관련 질환을 치료하는 데에 사용하기 위한 조성물.
  14. 제3항에 따른 siRNA를 포함하는, 개체에서 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암, 고환암, 백혈병, 전골수구성 백혈병, 호지킨병, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV, 엡스타인-바르 바이러스, 루푸스 또는 류마티스 관절염인 HSF1-관련 질환을 치료하는 데에 사용하기 위한 조성물.
  15. 제4항에 따른 siRNA를 포함하는, 개체에서 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암, 고환암, 백혈병, 전골수구성 백혈병, 호지킨병, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV, 엡스타인-바르 바이러스, 루푸스 또는 류마티스 관절염인 HSF1-관련 질환을 치료하는 데에 사용하기 위한 조성물.
  16. 제6항에 따른 siRNA를 포함하는, 개체에서 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암, 고환암, 백혈병, 전골수구성 백혈병, 호지킨병, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV, 엡스타인-바르 바이러스, 루푸스 또는 류마티스 관절염인 HSF1-관련 질환을 치료하는 데에 사용하기 위한 조성물.
  17. 제9항에 따른 siRNA를 포함하는, 개체에서 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암, 고환암, 백혈병, 전골수구성 백혈병, 호지킨병, 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV, 엡스타인-바르 바이러스, 루푸스 또는 류마티스 관절염인 HSF1-관련 질환을 치료하는 데에 사용하기 위한 조성물.
  18. 제13항에 있어서, HSF1-관련 질환이 방광암, 골암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막암, 섬유육종, 위암, 조혈암, 장암, 신장암, 간암, 폐암, 림프종, 신경외배엽암, 신경모세포종, 유잉 육종, 골육종, 난소암, 췌장암, 흉막암, 전립선암, 피부암, 편평 세포암, 위암 및 고환암, 백혈병, 전골수구성 백혈병 및 호지킨병의 목록으로부터 선택된 암인 조성물.
  19. 제13항에 있어서, HSF1-관련 질환이 아데노바이러스, 단순 헤르페스 바이러스, 인간 시토메갈로바이러스, HTLV-1, SV40, 폴리오마 바이러스, HIV 및 엡스타인-바르 바이러스로부터 선택되는 적어도 하나에 의해 전적으로 또는 부분적으로 매개되는 바이러스성 질환의 목록으로부터 선택된 바이러스성 질환인 조성물.
  20. 제13항에 있어서, HSF1-관련 질환이 루푸스 또는 류마티스 관절염인 조성물.
  21. 제13항에 있어서, HSF1에 대한 제2 siRNA를 추가로 포함하는 조성물.
  22. 제14항에 있어서, HSF1에 대한 제2 siRNA를 추가로 포함하는 조성물.
  23. 제15항에 있어서, HSF1에 대한 제2 siRNA를 추가로 포함하는 조성물.
  24. 제16항에 있어서, HSF1에 대한 제2 siRNA를 추가로 포함하는 조성물.
  25. 제17항에 있어서, HSF1에 대한 제2 siRNA를 추가로 포함하는 조성물.
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