KR101700460B1 - 피롤로벤조디아제핀 - Google Patents

Abstract

본 발명은 특정 피롤로벤조디아제핀(PBD), 특히 하기 화학식 (T)의 화합물을 비롯한, C2 치환을 포함하는 피롤로벤조디아제핀 이량체 및 이의 염 및 용매화물, 및 다른 PBD 화합물의 제조를 위한 중간체로서의 이의 용도에 관한 것이다:

상기 화학식에서, R²는 CHR^2A이고, R^2A는 독립적으로 H, R, CO₂R, COR, CHO, CO₂H 및 할로에서 선택되고; R⁶ 및 R⁹는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn 및 할로에서 선택되며; R⁷은 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn 및 할로에서 선택되며; R⁸은 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn 및 할로에서 선택되며; R은 독립적으로 임의로 치환된 C_1-12 알킬, C_3-20 헤테로시클일 및 C_5-20 아릴 기에서 선택되거나; 또는 상기 화합물은 각각의 단량체가 화학식 (M)의 화합물인 이량체이며, 여기서 각각의 단량체의 R⁷ 기 또는 R⁸ 기는 함께 단량체를 연결하는 화학식 -X-R"-X-의 이량체 가교를 형성하고; 여기서 R"는 사슬에 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, N(H), 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재될 수 있는 C_3-12 알킬렌기이고; 각각의 X는 독립적으로 O, S 또는 N(H)에서 선택되거나; 또는 R⁶ 내지 R⁹로부터의 인접 기의 임의의 쌍은 -O-(CH₂)_p-O-를 형성하고, 여기서 p는 1 또는 2이다.

Description

피롤로벤조디아제핀{PYRROLOBENZODIAZEPINES}

본 발명은 피롤로벤조디아제핀(PBD), 특히 C2 치환을 갖는 피롤로벤조디아제핀 이량체에 관한 것이다.

관련 출원

본 출원은 본 명세서에서 그 내용을 그 전체로 참고로 인용하는, 2008년 10월 17일 출원된 GB 0819097.7의 우선권을 청구한다.

일부 피롤로벤조디아제핀(PBD)은 DNA의 특이적인 서열을 인지하고 이에 결합하는 능력을 가지며, 바람직한 서열은 PuGPu이다. 제1 PBD 항종양 항생제인 안트라마이신은 1965년에 발견되었다[문헌(Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5793-5795 (1965); Leimgruber, et al., J. Am. Chem. Soc., 87, 5791-5793(1965))]. 그 이후로, 다수의 천연 생성 PBD가 보고되었으며, 다양한 유사체에 대한 10 가지 이상의 합성 경로가 개발되었다[문헌(Thurston, et al., Chem. Rev. 1994, 433-465 (1994))]. 패밀리 멤버는 아베마이신[문헌(Hochlowski, et al., J. Antibiotics, 40, 145-148 (1987))], 치카마이신[문헌(Konishi, et al., J. Antibiotics, 37, 200-206 (1984))], DC-81[문헌(일본 특허 58-180 487; Thurston, et al., Chem. Brit., 26, 767-772 (1990); Bose, et al., Tetrahedron, 48, 751-758 (1992))], 마제트라마이신[문헌(Kuminoto, et al., J. Antibiotics, 33, 665-667 (1980))], 네오트라마이신 A 및 B[문헌(Takeuchi, et al., J. Antibiotics, 29, 93-96 (1976))], 포로트라마이신[문헌(Tsunakawa, et al., J. Antibiotics, 41, 1366-1373(1988))], 프로트라카르신[문헌(Shimizu, et al, J. Antibiotics, 29, 2492-2503(1982); Langley and Thurston, J. Org. Chem., 52, 91-97 (1987))], 시바노미신(DC-102)[문헌(Hara, et al., J. Antibiotics, 41, 702-704 (1988); Itoh, et al., J. Antibiotics, 41, 1281-1284 (1988))], 시비로마이신[문헌(Leber, et al., J. Am. Chem. Soc., 110, 2992-2993(1988))] 및 토마마이신[문헌(Arima, et al., J. Antibiotics, 25, 437-444 (1972))]을 포함한다. PBD는 하기의 일반적인 구조를 갖는다:

이들은 이의 방향족 A 고리 및 피롤로 C 고리에서의 치환기의 수, 유형 및 위치가, 그리고 C 고리의 포화도가 상이하다. B 고리에는 DNA의 알킬화를 담당하는 친전자성 중심인 N10-C11 위치에 이민(N=C), 카르비놀아민(NH-CH(OH)) 또는 카르비놀아민 메틸 에테르(NH-CH(OMe))가 존재한다. 공지된 천연 생성물 모두는 A 고리에 대한 C 고리로부터 볼 때 이를 오른쪽으로 비틀어지게 하는 키랄 C11a 위치에 (S) 구성을 갖는다. 이는 B형 DNA의 작은 홈(minor groove)을 갖는 이소나선성(isohelicity)에 적절한 3 차원 형상을 제공하여 결합 부위에 적절히 맞도록 한다[문헌(Kohn, In Antibiotics III. Springer-Verla g, New York, pp. 3-11 (1975); Hurley and Needham-VanDevanter, Acc. Chem. Res., 19, 230-237 (1986))]. 작은 홈에서 부가물을 형성하는 이의 능력이 이것이 DNA 처리를 방해할 수 있게 하여 항종양제로서 사용 가능하게 한다.

이량체 피롤로벤조디아제핀은 세포 독성의 증가를 초래할 수 있는 작은 홈에서의 DNA의 가교능을 보유한다는 점에서 단량체 피롤로벤조디아제핀에 비해 이점을 제공한다.

특히 유리한 피롤로벤조디아제핀 화합물은 화합물 1로서 Gregson et al.에 의해 기재되었고[문헌(Chem. Commun. 1999, 797-798)], 화합물 4a로서 Gregson et al.에 의해 기재되었다[문헌(J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174)]. SJG-136으로도 공지된 이 화합물을 하기에 도시한다:

SJG-136은 본 발명자의 일부에 의한 WO 00/12508에도 기재되어 있으며, 상당하는 비스-비설파이트 부가물(예컨대 SJG-720)이 본 발명자의 일부에 의한 WO 2005/042535에 기재되어 있다.

그러나, 본 발명자들은 상기 기재된 참고 문헌에 기재된 바의 SJG-136의 합성에 어려움을 발견하였다. 예컨대, WO 2006/111759에서 매우 많은 수의 단계를 포함하는 합성에서는, 가능 수율을 감소시킬 뿐 아니라, 생성물 합성의 실험 난점이 추가된다.

따라서, 단계가 더 적고 및/또는 최종 생성물의 수율이 증가된 SJG-136 및 또한 SJG-720 뿐 아니라 관련 화합물의 개선된 제조 방법이 필요하다.

발명의 개요

일반적인 측면에서, 본 발명은 하기 화합물 (M)의 제조에 사용하기 위한 신규한 중간체 및 이의 염 및 용매화물을 제공한다:

상기 화학식에서,

R²는 CHR^2A이고, R^2A는 독립적으로 H, R, CO₂R, COR, CHO, CO₂H 및 할로에서 선택되고;

R⁶ 및 R⁹는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn 및 할로에서 선택되며;

R⁷은 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn 및 할로에서 선택되며;

R⁸은 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn 및 할로에서 선택되며;

R은 독립적으로 임의로 치환된 C_1-12 알킬, C_3-20 헤테로시클일 및 C_5-20 아릴 기에서 선택되거나;

또는 상기 화합물은 각각의 단량체가 화학식 (M)의 화합물인 이량체이며, 여기서 각각의 단량체의 R⁷ 기 또는 R⁸ 기는 함께 단량체를 연결하는 화학식 -X-R"-X-의 이량체 가교를 형성하고;

여기서 R"는 사슬에 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, N(H), 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재될 수 있는 C_3-12 알킬렌기이고;

각각의 X는 독립적으로 O, S 또는 N(H)에서 선택되거나;

또는 R⁶ 내지 R⁹로부터의 인접 기의 임의의 쌍은 -O-(CH₂)_p-O-를 형성하고, 여기서 p는 1 또는 2이다.

바람직한 구체예에서, (M)은 하기 화학식 (A)의 화합물이다:

상기 화학식에서, R^2', R^6', R^7', R^9' 및 X'는 독립적으로 각각 R², R⁶, R⁷, R⁹ 및 X와 동일한 기에 선택된다.

일구체예에서, 본 발명은 하기 화학식의 SJG-136 및 이의 전구체의 제조에 사용하기 위한 신규한 중간체를 제공한다.

본 발명의 일측면에서, 하기 화학식 (T)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물이 제공된다:

상기 화학식에서, R², R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 화학식 (M)의 화합물에 따라 정의된 바와 같다. (T)는 (M)의 제조 방법에서 전구체로서 사용된다.

바람직한 구체예에서, (T)는 하기 화학식 (S)의 화합물이다:

상기 화학식에서, R^2', R^6', R^7', R^9' 및 X'는 독립적으로 각각 R², R⁶, R⁷, R⁹ 및 X와 동일한 기에 선택된다.

일구체예에서, (T)는 하기 화합물 (8)이다:

.

본 발명의 일측면에서, 하기 화학식 (O)의 화합물 및 이의 염 및 용매화물이 제공된다:

상기 화학식에서, R², R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 화학식 (M)의 화합물에 따라 정의된 바와 같다. (O)는 바람직하게는 (T)를 거치는 (M)의 제조 방법 및 (T)의 제조 방법에서 전구체로서 사용된다.

바람직한 구체예에서, (O)는 하기 화학식 (B)의 화합물이다:

상기 화학식에서, R^2', R^6', R^7', R^9' 및 X'는 독립적으로 각각 R², R⁶, R⁷, R⁹ 및 X와 동일한 기에 선택된다.

일구체예에서, (O)는 하기 화합물 (7)이다:

일측면에서, 본 발명은 화학식 (M)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 화학식 (T)의 화합물을 환원제와 반응시키는 단계를 포함한다. 일구체예에서, 상기 방법은 화학식 (T)의 화합물을 환원제와 반응시킨 후, 환원 생성물을 실리카 또는 유기 산과 반응시키는 단계를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (T)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 (O)의 아미드 질소를 SEM으로 보호하는 단계를 포함한다.

추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (N)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함한다:

상기 화학식들에서, R², R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 화학식 (M)의 화합물에 따라 정의된 바와 같다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 (T)의 화합물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 화학식 (V)의 화합물을 기 R² 및/또는 R^2'를 포함하는 일리드와 반응시키는 단계를 포함한다:

상기 화학식에서, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 화학식 (M)의 화합물에 따라 정의된 바와 같다.

바람직한 구체예에서, (V)는 하기 화학식 (W)의 화합물이다:

상기 화학식에서, R^6', R^7', R^9' 및 X'는 독립적으로 각각 R⁶, R⁷, R⁹ 및 X와 동일한 기에서 선택된다.

본 발명의 일측면에서, 상기 기재된 바의 본 발명의 방법 중 1 이상을 포함하는 (M)의 제조 방법이 제공된다.

본 발명의 다른 측면에서, 화합물 (M)으로부터 하기 화학식 (P)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

상기 화학식에서, R², R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 화학식 (M)의 화합물에 따라 정의된 바와 같다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 SJG-136 및 이의 유사체의 개선된 합성 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 방법에 사용하기 위한 신규한 중간체를 제공한다. 이들 방법은 SJG-136을 이 화합물의 제조에 대해 이전에 기재된 방법에 비해 더 높은 수율 및 더 적은 시간으로 제조 가능하게 한다. 본 발명의 방법은 또한 SJG-136을 거친 SJG-720의 제조에 사용할 수 있다. 상기 방법은 화학식 (M) 및 (P)의 화합물의 제조에 일반적으로 적용 가능하다.

화합물 (M), (N), (O) 및 (X)

본 발명은 화학식 (M)의 화합물 및 화학식 (O)의 화합물, 및 또한 화학식 (T)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 일구체예에서, 화학식 (M)의 화합물 또는 화학식 (O)의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 (X)의 화합물의 용도가 제공된다.

일구체예에서, 화학식 (M)의 화합물은 화합물 (N)을 화합물 (X)와 반응시켜 제조된다. 이 화합물을 파트너 (X)와 파트너 (N)의 커플링으로서 지칭할 수 있다.

본 발명은 또한 하기 기재된 바의 화합물 (T) 및 (P)의 제조 방법에서의 화합물 (X) 및 (N)의 용도를 제공한다.

화합물 (X)를 사용하는 화합물 (M)의 바람직한 합성을 하기 반응식 1에 도시한다. 통상적으로, 화합물 (X)를 화합물 (N)과 커플링시켜 화합물 (O)를 형성시킨다. 화합물 (O)의 아미드 질소 원자를 그 다음 SEM 기로 보호하여 화합물 (T)를 얻은 후, 이를 화합물 (M)으로 전환시킬 수 있다. 필요할 경우, 화합물 (M)을 비설파이트 염과 반응시켜 화합물 (P)를 얻을 수 있다.

반응식 1

화합물 (X)를 C 고리 커플링 파트너로서 지칭할 수 있는데, 이것이 PBD 표적 분자 내 C 고리의 공급원이기 때문이다. 화합물 (N)을 A 고리 커플링 파트너로서 지칭할 수 있는데, 이것이 PBD 표적 분자 내 A 고리의 공급원이기 때문이다. 커플링 파트너는 적어도 A 고리 공급원과 C 고리 공급원을 함께 연결시키기 위해 커플링 반응에서 사용되는 그 화합물이다.

본 발명자들은 당업계에 이전에 기재된 방법에 비해 화학식 (M)의 화합물을 더 높은 수율, 더 적은 단계 및 더 적은 시간으로 얻을 수 있음을 확립하였다. 특히, 본 발명자들은 화합물 (M)의 바람직한 구조인 화합물 (A)를 당업계에 이전에 기재된 방법에 비해 더 높은 수율, 더 적은 단계 및 더 적은 시간으로 얻을 수 있음을 확립하였다.

본 발명자들은 프롤린계 화학식 (X)의 화합물을 PBD 구조, 예컨대 화합물 (M) 또는 화합물 (O)에서 C 고리에 대한 공급원으로서 사용할 수 있음을 발견하였다. 유리하게는, 화합물 (X)는 PBD 표적 구조의 C 고리에서 나중에 C2 치환기를 형성하게 될 치환기를 포함한다. 결과적으로, A 및 C 고리가 일단 결합하여 B 고리가 형성되면, PBD C2 위치에는 개질이 필요하지 않은데, 여기에 작용기가 "예비 형성"되었기 때문이다. 이 접근법을 PBD 합성에 대한 집중 접근법(convergent approach)으로서 지칭할 수 있다.

화학식 (M)의 화합물, 특히 일반적인 화학식 (A)의 화합물의 합성에 대한 이전의 접근법 중 다수는 합성의 나중 단계에서 필요한 C2 치환기를 도입하였다. 당업계에 기재된 방법은 통상적으로 A 및 C 고리를 연결한 후 나중에 별도의 단계로서 B 고리를 형성시키는 것을 수반한다. Gregson et al.의 문헌[(J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174)]에 기재된 것과 같은 하나의 접근법에서, C2 위치에 필요한 치환기는 A 및 C 고리를 연결시킨 후 도입한다. 그 다음, 합성의 나중 단계에서 B 고리를 형성시킨다. 일반적으로 직선 접근법(linear approach)으로서 지칭되는 이 접근법은 합성의 나중 단계에서 C2 치환기를 도입할 필요가 있는데, 이것이 합성적으로 복잡할 수 있다. 또한, 집중 접근법은 화합물 (M) 및 (O)를 직선 접근법에 비해 더 높은 수율로 제조 가능하게 할 수 있다.

그러나, 직선 합성에서, 필요한 C2 치환기의 도입과 B 고리의 형성 사이에, 다수의 작용기 변형, 예컨대 보호기 추가 및 제거가 수행되어야 한다. 이들 단계는 전체적인 복잡성 및 합성의 길이를 추가한다.

본 발명의 용도 및 방법은 당업계에 교시되지 않은 추가의 이점을 갖는다. 본 발명자들은 화합물 (X)를 1 단계로 화학식 (O)의 PBD 화합물의 제조에 사용할 수 있음을 발견하였다. 이 단계는 B 고리가 형성되면서 A 및 C 고리를 함께 연결한다. PBD 화합물의 B 고리의 제조에 대한 이전의 접근법은 통상적으로 A 및 C 고리를 결합하는 단계, 작용기 변형의 수행(보호기의 제거 포함) 후 B 고리의 형성을 포함하는 상당한 수의 단계로 진행되었다. 따라서, 본 발명은 전체적인 합성의 복잡성 및 길이를 감소시키는 화합물 (M) 및 (O)에 대한 경로를 제공한다.

화합물 (O)는 화합물 (M)로 전환시킬 수 있다. 일구체예에서, 화합물 (O)는 하기 화합물 (T)를 거쳐 화합물 (M)으로 전환된다:

상기 화학식에서, R², R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 화학식 (O)의 화합물에 따라 정의된 바와 같다.

화합물 (T)는 화합물 (M) 및 (P)의 제조 방법에서의 유용한 전구체로서 제공된다. 본 발명은 또한 (T)의 제조 방법을 제공한다. 본 발명자들은 SEM 보호기를 포함하는 화합물 (T)를 사용하여 양호한 수율 및 우수한 재현성으로 화합물 (M)에 접근할 수 있음을 확립하였다. 화합물 (T)는 또한 본 명세서에 기재된 직선 및 집중 전략에서 통상적인 중간체로서 사용된다.

화합물 (T)는 화합물 (O)의 아미드 질소 원자를 SEM으로 보호하여 화합물 (O)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (O)를 SEM 할라이드, 예컨대 SEM-Cl과 반응시킬 수 있다. 염기를 사용할 수 있다. 염기는 n-BuLi일 수 있다.

일구체예에서, 화합물 (T)는 상기 기재된 바의 화학식 (S)의 화합물이다.

일구체예에서, 화합물 (S)는 상기 기재된 바의 화합물 (8)이다.

화합물 (M)은 화합물 (T)로부터 제조될 수있다. 바람직하게는, 화합물 (T)를 환원제와 반응시킨다. 환원제는 수소화붕소 염(borohydride salt)일 수 있다. 바람직하게는, 환원제는 수소화붕소리튬이다. 대안적으로, 환원제는 수소화붕소나트륨이다.

환원제로의 처리 후, 환원 생성물을 실리카 또는 유기 산, 예컨대 시트르산 또는 포름산으로 처리하여 (M)을 얻을 수 있다.

본 발명자들은 화합물 (X)가 PBD 화합물의 합성에서 기초로서 특히 적절함을 발견하였는데, 이는 화합물 (X)가 화합물 (M) 및 (O)를 집중 합성 접근법에 의해 제조 가능하게 하고, 추가로 B 고리가 형성되면서 A 및 C 고리를 동시에 연결 가능하게 하기 때문이다.

C 고리 공급원을 포함하는 화합물 (X)를 A 고리 공급원을 포함하는 적절히 활성화된 커플링 파트너와 반응시킨다. 적절히 활성화된 커플링 파트너는 화합물 (N)이다. 바람직한 구체예에서, 화합물 (N)은 하기 화합물 (C)이다:

.

바람직한 구체예에서, 화합물 (C)는 하기 화합물 (6)이다:

본 발명의 다른 측면에서, 화합물 (M) 또는 화합물 (O)의 제조 방법에서의 화합물 (N)의 용도가 제공된다. 화합물 (N)을 화합물 (X)와 반응시키는 것이 바람직하다.

따라서, 일부 측면에서, 본 발명은 집중 합성의 이점을, 신규한 조합된 A 및 C 고리 연결 및 B 고리 형성 단계와 조합한다.

화합물 (X)는 PBD 화합물의 합성에 사용하기 위해 이전에 보고된 프롤린계 화합물에 대한 대안적인 프롤린계 커플링 파트너이다. 화합물 (X)의 사용은 제조에 매우 적은 단계를 필요로 하기 때문에 특히 유리하다. 상업적으로 구입 가능한 Boc보호된 트랜스-4-히드록시-L-프롤린(화합물 (1))으로부터, 화합물 (X)를 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (2)를 거쳐 단 2 단계로 제조할 수 있다.

화합물 (2)를 적당한 알켄 형성 시약, 예컨대 비티히형 시약으로 처리하여 산 워크업 후 예컨대 화합물 (3)을 포함하는 화합물 (X)를 얻을 수 있다. 적절한 알켄 형성 시약은 당업자에게 잘 알려져 있다.

PBD 화합물의 제조에 사용하기 위해 당업계에 이전에 보고된 프롤린계 화합물 중 일부는 다단계 제조를 필요로 한다. 예컨대, WO 00/12508은 PBD 화합물의 합성에 사용하기 위한 하기 화합물 프롤린 유도체(58)를 개시한다. 화합물 (58)을 A 고리 함유 파트너와 커플링시킨다.

이 화합물은 상업적으로 구입 가능한 트랜스-4-히드록시-L-프롤린으로부터 7 단계로 얻는다. 일련의 실시예에서, WO 00/12508은 트랜스-4-히드록시-L-프롤린으로부터의 화합물 (58)의 제조를 개시한다(실시예 1(b) 및 2(a) 참조). 보고된 총괄 수율은 12%이다. 대조적으로, 본 발명은 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 2 단계 및 41%의 총괄 수율로 C 고리 커플링 파트너를 제공한다.

WO 2007/085930은 하기 화학식 (22)의 프롤린 유도체로부터의 이량체 PBD계 화합물의 제조를 기재한다. 화합물 (22)를 A 고리 함유 파트너와 커플링시킨다. 화합물 (22)는 트랜스-4-히드록시-L-프롤린으로부터 5 단계로 제조된다(실시예 13 참조). 총괄 수율은 제공되지 않는다. 본 발명은 WO 2007/085930에 기재된 순서에 비해 더 적은 단계 및 더 적은 시간으로 C 고리 커플링 파트너를 제공한다.

일측면에서, 본 발명은 화학식 (O)의 화합물 및 화학식 (T)의 화합물을 제공한다.

일구체예에서, 화학식 (M)의 화합물은 (A)이다.

일구체예에서, 화학식 (N)의 화합물은 (C)이다.

일구체예에서, 화학식 (O)의 화합물은 (B)이다.

일구체예에서, 화학식 (T)의 화합물은 (S)이다.

일구체예에서, 화학식 (X)의 화합물은 (3)이다.

화합물 (A), (B), (C) 및 (Q)

본 발명은 화학식 (A)의 화합물, 화학식 (B)의 화합물, 및 또한 화학식 (Q)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 일구체예에서, 화학식 (A)의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 (X)의 화합물의 용도가 제공된다. 본 발명의 일구체예에서, 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 (X)의 화합물의 용도가 제공된다.

일구체예에서, 화학식 (Q)의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 (X)의 화합물의 용도가 제공된다. 화합물 (Q)는 통상적으로 화합물 (A)로부터 형성된다.

바람직한 구체예에서, 화합물 (A)는 SJG-136이다. 화합물 (3)을 사용하는 SJG-136의 바람직한 합성을 하기 반응식 2에 도시한다. 통상적으로, 화합물 (3)을 화합물 (6)과 커플링시켜 화합물 (7)을 형성시킨다. 그 다음, 화합물 (7)의 아미드 질소 원자를 SEM 기로 보호하여 화합물 (8)을 얻은 후, 이를 화합물 SJG-136으로 전환시킬 수 있다. 필요할 경우, SJG-136을 비설파이트 염과 반응시켜 SJG-720을 얻을 수 있다.

반응식 2

일구체예에서, 화학식 (A)의 화합물은 화합물 (C)를 화합물 (X)와 반응시켜 제조한다. 이 반응을 파트너 (X)와 파트너 (C)의 커플링으로서 지칭할 수 있다.

본 발명의 다른 측면에서, 화학식 (B)의 화합물이 제공된다.

본 발명의 다른 구체예에서, 화합물 (A) 또는 화합물 (B)의 제조 방법에서의 화합물 (C)의 용도가 제공된다. 화합물 (C)를 화합물 (X)와 반응시키는 것이 바람직하다.

일구체예에서, 화학식 (A)의 화합물은 SJG-136이다.

일구체예에서, 화학식 (B)의 화합물은 화합물 (7)이다.

일구체예에서, 화학식 (C)의 화합물은 화합물 (6)이다.

일구체예에서, 화학식 (X)의 화합물은 화합물 (3)이다.

일구체예에서, 화합물 (7)은 화학식 (3)의 화합물을 화학식 (6)의 화합물과 반응시켜 제조한다.

화합물 (V)

본 발명은 화학식 (T) 및 또한 화학식 (M)의 화합물의 제조 방법에서의 화학식 (V)의 화합물의 용도를 제공한다.

화합물 (V)로부터의 화합물 (M)의 합성을 하기 반응식 2a에 도시한다. 통상적으로, 화합물 (V)를 적당한 알켄 형성 시약, 예컨대 비티히형 시약으로 처리하여 화합물 (T)를 얻는다. 적절한 알켄 형성 시약은 당업자에게 잘 알려져 있다. 일구체예에서, 알켄 형성 시약은 기 R²를 포함하는 일리드이다. 그 다음, 화합물 (T)를 화합물 (M)으로 전환시킬 수 있다. 필요할 경우, 화합물 (M)을 비설파이트 염과 반응시켜 화합물 (P)를 얻을 수 있다.

반응식 2a

화합물 (V)를 적당한 알켄 형성 시약과 반응시켜 화합물 (T)를 제공한다. 적절한 알켄 형성 시약은 비티히 시약(예컨대 일리드), 테베 시약 및 호르너-바즈워스-에몬스(Horner-Wadsworth-Emmons) 시약을 포함한다.

일구체예에서, 알켄 형성 시약은 일리드이다. 일리드는 포스포늄 메틸렌 일리드일 수 있으며, 결과로 나온 생성물은 화합물 (V)(여기서, R²는 CH₂임)이다. 포스포늄 메틸렌 일리드는 메틸트리페닐포스포늄 할라이드 및 염기, 예컨대 tert-부톡시드 염으로부터 생성시킬 수 있다. 바람직하게는, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 칼륨 tert-부톡시드와 병용한다. 화학식 (V)(여기서, R²는 CH₂ 이외의 것임)의 대안적인 생성물은 당업자에게 공지된 바와 같이 적당한 일리드 형태를 사용하거나, 또는 상기 논의한 바와 같은 대안적인 시약을 사용하여 제조할 수 있다.

바람직하게는, 일리드 형성 단계에서 사용되는 염기는 신선하게 제조한다. 메틸트리페닐포스포늄 할라이드는 염기에 대해 과량으로 존재한다.

반응 생성물 혼합물을 정제하여 부산물, 예컨대 포스포늄계 일리드의 사용을 통해 생성되는 산화포스포늄 부산물을 제거한다.

일구체예에서, 화학식 (V)의 화합물은 (W)이다. 이 구체예에서, (W)는 동일할 수 있는 기 R² 및 R^2'를 포함한다.

일구체예에서, 화합물 (V)는 하기 (17)이다.

일측면에서, 본 발명은 화학식 (V)의 화합물을 제공하며, 단 이 화합물은 화합물 (17)이 아니다. 일구체예에서, 또한 단, 화학식 (V)의 화합물은 하기 화합물 (17a)가 아니다.

선호

하기 선호는 상기 기재된 바의 본 발명의 모든 측면에 적용될 수 있거나, 단일 측면과 관련될 수 있다. 선호를 임의의 조합으로 함께 조합할 수 있다.

R ² 및 R ^2'

R²는 CHR^2A이고, R^2A는 독립적으로 H, R, CO₂R, COR, CHO, CO₂H 및 할로에서 선택된다.

일구체예에서, R^2A는 독립적으로 H 및 R에서 선택된다.

일구체예에서, R^2A는 독립적으로 H, 임의로 치환된 포화 C_1-6 알킬 및 임의로 치환된 C_5-20 아릴에서 선택된다.

일구체예에서, R^2A는 독립적으로 H 및 비치환 포화 C_1-6 알킬에서 선택된다.

일구체예에서, R^2A는 독립적으로 H 및 CH₃에서 선택된다.

일구체예에서, R^2A는 독립적으로 H에서 선택된다.

PBD 화합물에서, 기 R²는 하기 도시된 구성을 가질 수 있다:

일구체예에서, 구성은 구성 (I)이다.

화합물 (X)에서 기 R^2A는 유사하게 엑소 이중 결합 주위에 위치할 수 있다.

R²에 대한 선호는 R^2'에도 적용 가능하다.

일구체예에서, R²는 R^2'와 동일하다.

R ⁶ 및 R ^6'

R⁶은 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn- 및 할로에서 선택된다.

일구체예에서, R⁶은 독립적으로 H, OH, OR, SH, NH₂, NO₂ 및 할로에서 선택된다.

일구체예에서, R⁶은 독립적으로 H 및 할로에서 선택된다.

일구체예에서, R⁶은 독립적으로 H에서 선택된다.

R⁶에 대한 선호는 R^6'에도 적용 가능하다.

일구체예에서, R⁶은 R^6'와 동일하다.

R ⁷ 및 R ^7'

일구체예에서, R⁷은 독립적으로 OR이다.

일구체예에서, R⁷은 독립적으로 OR(여기서, R은 임의로 치환된 포화 C_1-6 알킬임)이다.

일구체예에서, R⁷은 독립적으로 OMe이다.

일구체예에서, R⁷은 독립적으로 OCH₂Ph이다.

R⁷에 대한 선호는 R^7'에도 적용 가능하다.

일구체예에서, R⁷은 R^7'와 동일하다.

일구체예에서, 화합물은 각각의 단량체의 R⁷ 기가 함께 단량체를 연결하는 화학식 X-R"-X의 이량체 가교를 형성하는 이량체이다.

R ⁸ 및 R ^8'

일구체예에서, R⁸은 독립적으로 OR이다.

일구체예에서, R⁸은 OR(여기서, R은 독립적으로 임의로 치환된 포화 C_1-6 알킬임)이다.

일구체예에서, R⁸은 독립적으로 OMe이다.

일구체예에서, R⁸은 독립적으로 OCH₂Ph이다.

R⁸에 대한 선호는 R^8'에도 적용 가능하다.

일구체예에서, R⁸은 R^8'와 동일하다.

일구체예에서, 화합물은 각각의 단량체의 R⁸ 기가 함께 단량체를 연결하는 화학식 X-R"-X의 이량체 가교를 형성하는 이량체이다.

R ⁹ 및 R ^9'

R⁹는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn- 및 할로에서 선택된다.

일구체예에서, R⁹는 H이다.

R⁹에 대한 선호는 R^9'에도 적용 가능하다.

일구체예에서, R⁹는 R^9'와 동일하다.

R"

R"는 사슬에 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, N(H), 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있는 C_3-12 알킬렌기이다.

일구체예에서, R"는 C_3-12 알킬렌기이다

일구체예에서, R"는 C₃, C₅, C₇, C₉ 및 C₁₁ 알킬렌기에서 선택된다.

일구체예에서, R"는 C₃, C₅ 및 C₇ 알킬렌기에서 선택된다.

일구체예에서, R"는 C₃ 및 C₅ 알킬렌기에서 선택된다.

일구체예에서, R"는 C₃ 알킬렌기이다.

일구체예에서, R"는 C₅ 알킬렌기이다.

상기 기재된 알킬렌기에는 임의로 1 이상의 헤테로 원자, 예컨대 O, S, N(H), 및/또는 방향족 고리, 예컨대 벤젠 또는 피리딘이 개재할 수 있다.

상기 기재된 알킬렌기는 비치환 직쇄형 지방족 알킬렌기일 수 있다.

X 및 X'

X는 O, S 또는 N(H)에서 선택된다. 바람직하게는, X는 O이다.

X에 대한 선호는 X'에도 적용 가능하다.

일구체예에서, X 및 X'는 동일하다.

R 및 R'

R 및 R'는 각각 독립적으로 임의로 치환된 C_1-12 알킬, C_3-20 헤테로시클일 및 C_5-20 아릴 기에서 선택된다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 C_1-12 알킬이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 C_1-6 알킬이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 포화 C_1-6 알킬이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 포화 직쇄형 C_1-6 알킬이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 CH₃ 및 CH₂CH₃에서 선택된다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 CH₃이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 C_3-20 헤테로시클일이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 C_3-7 헤테로시클일이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 C_5-20 아릴 기이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 C_5-6 헤테로아릴기이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 C_6-10 카르보아릴기이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 임의로 치환된 페닐이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 C_1-7 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 에스테르, 아실옥시, 아미노, 아미도, 니트로 및 설포에서 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페닐이다.

일구체예에서, R 및 R'는 각각 알콕시로 치환된 페닐이다.

일구체예에서, R 및 R'는 동일하다.

일구체예에서, 상기 기재된 바람직한 R 및 R' 기는 비치환될 수 있다.

화합물 (M) 및 (O)의 바람직한 합성 방법

화합물 (M)은 화합물 (X) 및 화합물 (N)으로부터 제조할 수 있다. 화합물 (O)는 화합물 (X)를 화합물 (N)과 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 (M)은 화합물 (O)로부터 제조할 수 있다.

화합물 (M)은 화합물 (O)로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (M)은 화합물 (T)를 거쳐 화합물 (O)로부터 제조할 수 있다.

화합물 (7)과 (3)의 반응에 대한 하기 기재된 선호는 그렇지 않다고 기재되지 않는 한, 일반적으로 화합물 (X)와 화합물 (N)의 반응에 적용 가능하다. 화합물 (8)의 제조에 대한 선호도 화합물 (O)로부터의 화합물 (T)의 화합물의 제조에 적용 가능하다.

화합물 (A) 및 (B)의 바람직한 합성 방법

화합물 (B)는 화합물 (X)를 화합물 (C)와 반응시켜 제조할 수 있다.

화합물 (7)과 (3)의 반응에 대한 하기 기재된 선호는 그렇지 않다고 기재되지 않는 한, 일반적으로 화합물 (X)와 화합물 (C)의 반응에 적용 가능하다.

특히, 반응은 하기 기재된 바와 같이 승온에서 수행하는 것이 바람직하다.

화합물 (A)는 화합물 (B)로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (A)는 화합물 (S)를 거쳐 화합물 (B)로부터 제조한다.

화합물 (7)로부터의 SJG-136의 제조에 대한 하기 기재된 선호는 그렇지 않다고 기재되지 않는 한, 일반적으로 화합물 (T)를 거친 화합물 (M)의 제조에 적용 가능하다.

SJG-136

본 발명의 일측면에서, SJG-136의 제조 방법이 제공된다.

SJG-136은 화합물 (8)로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (8)을 환원제와 반응시킨다. 환원제는 수소화붕소 염일 수 있다. 바람직하게는, 환원제는 수소화붕소리튬이다. 대안적으로, 환원제는 수소화붕소나트륨이다.

과량의 환원제를 첨가함으로써 반응을 유도하여 완료시킬 수 있다. 사용되는 환원제의 양은 3 당량 이상, 5 당량 이상 또는 10 당량 이상일 수 있다. 환원제는 반응 과정에 걸쳐 한꺼번에 또는 일부씩 첨가할 수 있다.

반응은 하기 도시된 SEM 카르비놀아민 화합물 (24)을 거쳐 진행되는 것으로 여겨진다:

소량의 화합물 (24)을 크로마토그래피 후 생성물 혼합물로부터 회수할 수 있다. 중간체(24)를 단리하지 않고, 환원 단계 후 SEM 보호 시약으로 처리하여 이민 생성물(SJG-136)을 얻는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 화합물 (24)는 이의 제조 또는 단리 24 시간 내에 사용한다. 가장 바람직하게는, 중간체(24)는 이의 제조 또는 단리 4 시간 내에, 2 시간 내에 또는 1 시간 내에 사용한다.

수소화붕소리튬은 수소화붕소나트륨보다 강한 환원제이므로, 더 빠른 속도로 환원 반응을 진행 가능하게 한다. 그 결과, 생성물이 환원에 대해 더 민감한 이민 형태로 전환되기 전에 이를 더 빨리 단리할 수 있다.

환원 단계의 생성물을 질소 SEM 보호기를 제거할 수 있는 시약으로 처리할 수 있다. 실리카를 사용할 수 있다. 대안적으로, 유기 산, 예컨대 시트르산 또는 포름산을 사용할 수 있다.

화합물 (8)

본 발명은 SJG-136의 제조 방법에 사용하기 위한 화학식 (8)의 화합물을 제공한다.

화합물 (8)은 화합물 (7)의 아미드 질소 원자를 SEM으로 보호하여 화합물 (7)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (7)을 염기의 존재 하에 SEM-Cl로 처리할 수 있다. 염기는 n-BuLi일 수 있다.

화합물 (8)을 형성시키기 위한 화합물 (7)의 반응은 습기 민감성이다. 신선한 시약을 무수 용매 및 건조 유리 제품과 함께 사용시 이 반응에서 더 높은 수율이 얻어진다. 화합물 (7)이 철저히 건조되었을 때 수율이 또한 증가한다.

대안적으로, 화합물 (8)은 화합물 (18)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (18)을 메틸렌 일리드로 처리할 수 있다. 일리드는 포스포늄 메틸렌 일리드일 수 있다. 일리드는 메틸트리페닐포스포늄 할라이드 및 염기, 예컨대 tert-부톡시드 염로부터 생성시킬 수 있다. 바람직하게는, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 칼륨 tert-부톡시드와 병용한다.

바람직하게는, 일리드 형성 단계에 사용되는 염기는 신선하게 제조한다. 메틸트리페닐포스포늄 할라이드는 염기에 대해 과량으로 존재한다.

반응 생성물 혼합물을 정제하여 부산물, 예컨대 포스포늄계 일리드의 사용을 통해 생성되는 산화포스포늄 부산물을 제거한다.

화합물 (7)

본 발명은 SJG-136의 제조에 사용하기 위한 화학식 (7)의 화합물을 제공한다. 화합물 (7)은 화학식 (8)의 화합물의 제조에도 사용할 수 있다.

화합물 (7)은 화학식 (3)의 화합물을 화학식 (6)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 승온에서 수행한다. 반응은 50℃ 이상, 80℃ 이상, 100℃ 이상 또는 110℃ 이상에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 110℃ 이상에서 수행한다. 적절한 반응 용매는 DMSO이다.

염기를 반응에 사용할 수 있다. 염기는 유기 염기, 예컨대 DIPEA일 수 있다.

반응 진행을 LC-MS에 의해 모니터링할 수 있다.

본 발명자들은 반응이 110℃ 이상의 바람직한 반응 온도에서 약 30 분 후에 완료됨을 발견하였다.

Cooper는 5-탄소 알킬렌 링커를 갖는 화합물 (6)의 대안적인 프롤린 커플링 파트너 및 유사체를 사용한 커플링 반응을 보고한다. 반응 혼합물을 화합물 (3) 및 (6)의 반응에 필요한 시간보다 훨씬 긴 시간인 4 시간 동안 100 내지 120℃에서 가열한다. 따라서, 화합물 (3) 및 (6)은 이전에 보고된 것보다 더 적은 시간에 프롤린 함유 이량체 구조를 제공하므로 더욱 바람직한 커플링 파트너이다.

최종 단계로서, 반응의 생성물을 적당한 용매에 분쇄하여 추가로 정제할 수 있다. 아세토니트릴을 사용할 수 있다. 그러나, 이 단계는 필수적이지는 않은데, 여과 및 세정된 생성물을 화합물 (8)의 제조에 직접 사용할 수 있음을 본 발명자들이 발견하였기 때문이다.

분쇄 후, 생성물을 세정할 수 있다. 디에틸 에테르를 사용할 수 있다.

화합물 (7)은 화합물 (8)의 제조에 사용하기 전에 철저히 건조시켜야 하는데, 이는 (8)의 형성이 습기 민감성이기 때문이다.

화합물 (6)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 화학식 (6)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (6)은 화학식 (7) 및 (8)의 화합물의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (6)은 화합물 (5)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (5)를 염기의 존재 하에 트리포스겐과 반응시킬 수 있다. 염기는 피리딘 또는 TEA일 수 있다. 바람직하게는, 피리딘을 사용한다.

화합물 (5)은 환류하면서 트리포스겐과 반응시킬 수 있다.

본 발명자들은 (5)의 상대적인 불용성으로 인해 화합물 (5)를 미분으로서 사용시 (5)와 트리포스겐의 반응이 최적으로 수행됨을 발견하였다. 통상적으로, (5)는 고체의 매우 미세한 분쇄에 의해 반응을 위해 제조할 수 있다.

반응은 환류 하에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 환류 반응은 적어도 2 시간, 적어도 4 시간, 적어도 6 시간, 적어도 12 시간 또는 적어도 24 시간 동안 수행한다.

이 반응은 또한 5-탄소 알킬렌 링커를 갖는 관련 기제에 대해 Cooper에 의해 기재되었다.

화합물 (5)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 하기 화학식 (5)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (5)는 화학식 (6), (7) 및 (8)의 화합물의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (5)는 화합물 (4)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (5)는 화합물 (4)의니트로기를 환원시켜 제조할 수 있다.

화합물 (4)는 수소 및 금속 촉매를 사용하여 환원시킬 수 있다. 반응은 예컨대 파르 장치를 이용하여 가압 하에서 수행할 수 있다. 촉매는 팔라듐/탄소 촉매일 수 있다. 반응은 40 psi 이상(약 275 kPa 이상), 바람직하게는 약 45 psi(약 310 kPa)에서 수행할 수 있다.

바람직하게는, 화합물 (4)를 수소화 전에 수성 염기로 처리한다. 반응은 수성 조건 하에서 수행할 수 있다.

DMF를 반응 용매로서 사용할 수 있다. 그러나, 이 용매를 최종 생성물로부터 제거하는 데에 주의를 기울여야 하는데, 화합물 (6)의 제조에서의 생성물의 사용이 트리포스겐의 사용을 수반하고, 이것이 임의의 오염시키는 DMF와 반응할 수도 있기 때문이다.

반응 중지시 수소를 흡입한 후, 촉매를 여과에 의해 제거할 수 있다. 그 다음 여액을 예컨대 수성 HCl로 산성화하고, 생성된 침전을 수집하고 진공 하에서 건조시킨다. 오산화인을 그 동안 건조 시약으로서 사용할 수 있다.

Cooper는 이전에 에탄올 및 아세트산에틸 중 화합물 (4)와 유사한 화합물의 수소화를 보고하였다(Cooper는 5-탄소 알킬렌 링커를 갖는 화합물을 기재함). 그러나, 이들 조건 하에서 반응에 대한 수율은 겨우 15%였다. 대조적으로, 본 발명의 방법은 화합물 (5)를 화합물 (4)로부터 정량적인 수율로 얻을 수 있게 한다.

화합물 (4)

화학식 (4)의 화합물의 합성은 본 출원인의 이전 출원 WO 2006/111759에 기재되어 있다. 거기에 기재된 바의 화합물 (4)의 제조를 본 명세서에서 특정하게 참고로 인용한다. 이 이전 출원의 실시예 1이 특히 관련되어 있다. WO 00/012508은 또한 화합물 (4)의 제조를 기재하며, 이것을 본 명세서에서 참고로 인용한다.

간단히, 화합물 (4)는 하기 화합물 (9)로부터 유도된다.

화합물 (9)를 이량체화하여 하기 화합물 (10)을 얻는다.

이량체(10)의 질화로 하기 화합물 (11)을 얻는다.

화합물 (4)는 화합물 (11)의 메틸 에스테르의 가수분해에 의해 (11)로부터 얻는다.

본 발명의 일구체예에서, 화합물 (4), (8) 및 (13) 내지 (18) 및 SJG-136 중 어느 하나의 제조는 상기 기재되고 WO 2006/111759 및 WO 00/012508에 개시된 단계 중 어느 하나를 포함한다.

화합물 (3)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 화학식 (3)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (2)는 또한 화합물 (7) 및 (8)의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (3)은 염으로서 사용할 수 있다. 염산염을 사용할 수 있다.

화합물 (3)은 화합물 (2)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (2)를 메틸렌 일리드로 처리할 수 있다. 이어서 아미노 보호기를 초기 반응의 생성물로부터 제거할 수 있다.

일리드는 포스포늄 메틸렌 일리드일 수 있다. 일리드는 메틸트리페닐포스포늄 할라이드 및 염기, 예컨대 tert-부톡시드 염로부터 생성시킬 수 있다. 바람직하게는, 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드를 칼륨 tert-부톡시드와 병용한다.

바람직하게는, 일리드 형성 단계에 사용되는 염기는 신선하게 제조한다. 메틸트리페닐포스포늄 할라이드는 염기에 대해 과량으로 존재한다.

반응 생성물 혼합물을 정제하여 부산물, 예컨대 포스포늄계 일리드의 사용을 통해 생성되는 산화포스포늄 부산물을 제거한다.

본 발명자들은 일리드를 생성시키기 위한 Narukawa et al.에 의해 기재된 바의 BuLi의 사용이 반응 조건, 특히 습기 및 온도에 민감함을 발견하였다. 대안으로서, 본 발명자들은 tert-부톡시드 염이 더욱 다루기 쉽고 유리하게는 더 높은 수율을 제공함을 발견하였다. 특히, 칼륨 tert-부톡시드를 사용하여 일리드를 생성시킬 수 있다.

반응은 하기 도시된 Boc 보호된 산(23)을 거쳐 진행된다:

화합물 (23)을 산으로 처리하여 질소 보호기를 제거한다. 염산을 사용하는 경우, 반응의 생성물은 화합물 (3)의 염산염이다.

화합물 (23)은 필요할 경우 상업적인 구입처(CAS 번호 84348-38-9)로부터 얻을 수 있다.

화합물 (3)도 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO 95/04718에 기재되어 있다. 따라서, 화합물 (3)은 19 페이지 실시예 1에 기재되고 11 페이지에 논의된 바와 같이 하여 제조할 수 있다.

화합물 (2)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 화학식 (2)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (2)는 또한 화합물 (3), (7), 및 (8)의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (2)는 화합물 (1)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (2)는 화합물 (1)의 히드록실기를 산화시켜 화합물 (1)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (1)을 산화루테늄 및 과요오드산염, 바람직하게는 메탄과요오드산염으로 산화시킬 수 있다.

산화루테늄 및 과요오드산염으로의 화합물 (1)의 산화는 이전에 문헌(Narukawa Y., Tetrahedron 1997, 53, 539-556)에 기재되어 있었다. 그러나, 기재된 조건 하에서, 반응은 매우 느린 속도로 진행된다. 본 발명자들은 반응에서 산화루테늄의 당량을 증가시키면 반응 속도가 허용 가능한 수준으로 증가함을 발견하였다. 따라서, 산화루테늄의 양을 Narukawa에 기재된 바와 같이 0.001 당량에서 0.01 당량으로 증가시킬 수 있다.

불명확함을 피하기 위해, 당량은 반응에 사용되는 화합물 (1)의 몰량에 대해 표시한다.

본 발명자들은 또한 산화 반응의 온도를 증가시키면 반응의 속도가 허용 가능한 수준으로 증가함을 발견하였다. 따라서, 반응은 Narukawa에 기재된 실온 반응에 비해 35℃의 온도에서 수행할 수 있다.

반응의 생성물은 재결정화에 의해 정제할 수 있다. 그러나, 본 발명자들은 분쇄 후 얻어진 미정제 생성물이 예컨대 화합물 (3)의 제조에 사용하기에 충분히 순수함을 발견하였다. 이러한 식으로, 생성물의 수율(65%)은 Narukawa(또한 65%)에 의해 보고된 것에 필적한다.

반응은 LC-MS에 의해 모니터링할 수 있다. UV 광 하에서 생성물 및 출발 물질이 상대적으로 보이지 않는 경우 UV 검출 방법은 일반적으로 도움이 되지 않으며, 본 발명자들은 그럼에도 불구하고 MS에 의해 생성된 ES^- 흔적이 반응 진행 및 반응 완료의 측정에 유용함을 발견하였다.

화합물 (2)의 대안적인 제조가 US 2007/185336에 기재되어 있다. 특히, 4 페이지에 기재된 바의 N-Boc-L-히드록시프롤린의 N-Boc-케토-L-프롤린으로의 산화를 본 발명에서 특정하게 참고로 인용한다.

화합물 (1)은 상업적으로 구입 가능하다. 화합물 (2)도 상업적인 구입처로부터 얻을 수 있다.

화합물 (17)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 하기 화학식 (17)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (17)은 또한 화합물 (8)의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (17)은 화합물 (16)을 산화시켜 제조할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (16)을 TEMPO로 산화시킨다.

TEMPO 매개 산화 반응은 표백제의 존재 하에 수행할 수 있다. 일구체예에서, 표백제는 TCCA이다.

대안적인 구체예에서, 표백제는 차아염소산염, 가장 바람직하게는 차아염소산나트륨이다. 차아염소산염을 반응 혼합물에 첨가할 경우, 반응 혼합물의 온도를 0 내지 5℃ 범위로 유지시킨다.

화합물 (16)은 스원(Swern)형 산화 조건 하에서 산화시킬 수 있다. 따라서, 화합물 (16)을 산화옥살일 및 DMSO의 혼합물로 처리할 수 있다. 산화옥살일 및 DMSO는 화합물 (16)의 첨가 전에 합할 수 있다. 이어서, 염기를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 염기는 유기 염기일 수 있고, 가장 바람직하게는 TEA이다.

화합물 (16)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 하기 화학식 (16)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (16)은 또한 화합물 (8) 및 (17)의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (16)은 화합물 (15)의 히드록시 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (15)은 TBAF로 탈보호한다.

화합물 (15)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 하기 화학식 (15)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (15)는 또한 화합물 (8), (16), 및 (17)의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (15)는 화합물 (14)의 아미드 질소 원자를 SEM으로 보호하여 제조할 수 있다. 화합물 (14)는 염기의 존재 하에 SEM-Cl로 처리할 수 있다. 염기는 n-BuLi일 수 있다. 화합물 (14)를 우선 염기로 처리할 수 있다. 그 다음, SEM-Cl을 이어서 첨가할 수 있다. 대안적으로, 염기 및 SEM-Cl을 거의 동시에 화합물 (14)에 첨가할 수 있다. 반응은 에테르 용매, 바람직하게는 THF 중에서 수행할 수 있다.

화합물 (14)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 하기 화학식 (14)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (14)는 또한 화합물 (8), (15), (16) 및 (17)의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (14)는 화합물 (13)으로부터 제조할 수 있다. 화합물 (14)의 제조 방법은 화합물 (13)의 히드록시기를 TBS로 보호하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 화합물 (13)을 염기의 존재 하에 TBS-Cl로 처리한다. 바람직하게는, 염기는 유기 염기이다. 염기는 이미다졸일 수 있다.

화합물 (13)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 하기 화학식 (13)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (13)은 또한 화합물 (8), (14), (15), (16) 및 (17)의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (13)은 화합물 (12)로부터 제조할 수 있다. 화합물 (13)의 제조 방법은 화합물 (12)의 고리화 단계를 포함한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 화합물 (12)는 촉매의 존재 하에서 수소로 처리할 수 있다 촉매는 Pd/C 촉매일 수 있다. 반응은 대기압보다 높은 압력에서 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응은 50 psi(∼345 kPa)에서 수행한다. 파르 수소화 장치를 이용할 수 있다.

화합물 (12)을 우선 촉매의 존재 하에서 수소로 처리할 수 있다. 이어서, 히드라진을 첨가할 수 있다. 일구체예에서, 반응 혼합물을 정제하여 촉매를 제거한 후, 히드라진을 반응 재료에 첨가한다. 통상적으로, 반응 혼합물을 여과하여 고상 촉매를 제거한다. 촉매 재료의 대부분을 제거하기 위해 이중 여과가 요구될 수 있다.

히드라진 수화물을 반응에 사용할 수 있다. 반응은 환류하면서 수행할 수 있다. 에탄올을 반응에 대한 용매로서 사용할 수 있다. 반응 혼합물의 초기 여과는 고온으로 수행하는 것이 바람직하다.

대안적으로, 화합물 (12)를 레이니 니켈 촉매의 존재 하에 히드라진으로 처리할 수 있다. 바람직하게는, 반응 온도는 30 내지 85℃, 더욱 바람직하게는 45 내지 75℃, 가장 바람직하게는 50 내지 65℃이다.

메탄올을 반응에서 용매로서 사용할 수 있으며, 이 경우 반응은 환류 하에서(∼65℃) 수행할 수 있다.

본 발명자들은 레이니 니켈과 히드라진의 조합이 수소와 Pd/C 촉매 단독에 비해 우수한 결과를 제공함을 확립하였다. 양쪽 방법 모두 유사한 니트로 화합물에 대한 WO 2006/111759에 기재된 나트륨 디티오나이트 매개 반응에 비해 개선된 수율을 제공한다. 나트륨 디티오나이트 매개 환원을 본 발명에 이용할 수 있지만, 상기 기재된 방법이 가장 바람직하다.

이전에, WO 2004/04396에는 Pd/C와 수소를 사용한 후 HCl 처리 단계를 이용하는 환원 고리화가 기재되어 있다. 이 방법을 화합물 (12)의 화합물 (13)으로의 전환에 채용할 수 있다. 그러나, 이 반응은 생성물의 라세미화를 초래할 수 있으므로, 상기 기재된 방법이 결과적으로 바람직하다.

화합물 (12)

본 발명은 SJG-136의 제조에서의 하기 화학식 (12)의 화합물의 용도를 제공한다. 화합물 (12)는 또한 화합물 (8), (13), (14), (15), (16) 및 (17)의 제조에 사용할 수 있다.

화합물 (12)는 하기 화합물 (4)로부터 제조할 수 있다.

화합물 (12)는 화합물 (4)를 메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트로 커플링하여 제조할 수 있다. 바람직하게는, 카르복실레이트는 (2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트이다. 바람직하게는, 카르복실레이트의 염산염을 사용한다. 파라-톨루엔설포네이트(p-TSOH) 염도 사용할 수 있지만, 이것은 덜 바람직하다.

화합물 (12)를 우선 활성화제로 처리하여 상당하는 산 염화물 화합물을 얻을 수 있다. 이 화합물을 단리하여 추후 사용을 위해 보관할 수 있다. 산 염화물을 그 다음 메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트에 첨가할 수 있다.

활성화제를 첨가하여 화합물 (4)의 활성 에스테르 형태를 생성시킬 수 있다. 바람직하게는, 활성화제는 산화옥살일이다.

바람직하게는, 커플링 반응은 염기의 존재 하에 수행한다. 염기는 유기 염기일 수 있다. TEA를 사용할 수 있다.

본 발명자들은 화합물 (12)가 화합물 (11)로부터 벤조디아제핀 함유 화합물을 제조하는 데에 유리하게 사용할 수 있음을 확립하였다. 화합물 (12)를 화합물 (14) 및 이의 유사체의 합성을 위한 중간체로서 사용할 수 있다. WO 2006/111759에 개시된 경로와는 대조적으로, 화학식 (14)의 벤조디아제핀 함유 화합물에 화합물 (13)을 거쳐 화합물 (12)로부터 2 단계로 접근할 수 있다. 대조적으로, WO 2006/111759는 화합물 (4)로부터의 5 단계 벤조디아제핀 함유 화합물의 제조를 기재한다.

SJG-720

SJG-720은 WO 2005/042535에 기재된 바의 상호 전환에 대한 이의 내성으로 인해 SJG-136에 대한 대안으로서 사용된다. 따라서, 이는 제제화에 적절하다.

SJG-136으로부터의 SJG-720의 제조는 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는 WO 2005/042535에 상세히 기재되어 있다. 특히, 실시예 1을 참조한다.

SJG-720의 합성은 SJG-136 또는 이의 유사체의 용액에 적당한 비설파이트 염의 용액을 첨가하는 것을 수반하며, 그 다음에는 일반적으로 정제 단계가 이어진다.

벤조디아제핀 고리의 제조에 대한 전략

본 발명은 화학식 (M)의 화합물, 특히 SJG-136의 개선된 제조 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 당업계에 이전에 기재된 방법에 비해 더 적은 단계로 벤조디아제핀 고리를 제조 가능하게 한다.

본 명세서에 기재된 바와 같이, PBD 화합물의 벤조디아제핀 고리(B 고리)의 형성에 대한 2 가지 접근법이 존재한다. 본 명세서에 기재된 집중 접근법에서, B 고리는 A 및 C 고리가 함께 연결되는 것과 동시에 형성될 수 있다. 본 명세서에 기재된 직접 접근법에서, B 고리는 A 및 C 고리가 함께 연결된 후 형성될 수 있다.

B 고리의 형성에 대한 양쪽 경로 모두 당업계에 기재된 방법에 비해 개선되어 있다.

A 및 C 고리 연결 후 B 고리 형성

WO 2006/111759는 이량체 구조 내 벤조디아제핀 고리의 제조를 기재한다. 고리의 초기 제조는 하기 화합물 (18)과 커플링하여 하기 화합물 (19)를 얻는 화합물 (4)로부터 출발한다.

그 다음, 화합물 (19)의 니트로기를 환원시켜 하기 화합물 (20)을 얻는다.

그 다음, 화합물 (20)을 처리하여 실릴 보호기를 제거하여 하기 화합물 (21)을 얻는다.

그 다음, 화합물 (21)을 TEMPO 및 BAIB로 처리하여 하기 화학식 (22)의 벤조디아제핀 이량체 화합물로 전환시킨다.

C2 위치에 다양한 치환기를 갖는 PBD 화합물의 제조에 사용하기 위한 화합물 (22)가 기재되어 있다.

본 발명자들은, 한 쌍의 벤조디아제핀 고리를 포함하는 이량체를 WO 2006/111759에 기재된 방법에 비해 더 높은 수율 및 더 적은 단계로 화합물 (4)로부터 제조할 수 있음을 확립하였다.

따라서, 본 명세서에 기재된 바람직한 직선 방법은 화학식 (13)의 벤조디아제핀 함유 화합물을 2 단계로 그리고 79%의 총괄 수율로 화합물 (4)로부터 제조 가능하게 한다.

대조적으로, WO 2006/111759에 기재된 제1 벤조디아제핀 함유 화합물은 5 단계로 그리고 15% 총괄 수율로 화합물 (4)로부터 얻어지는 화합물 (22)이다.

A 및 C 고리가 함께 연결됨과 동시에 B 고리 형성

본 발명은 A 및 C 고리가 함께 연결됨과 동시에 PBD 화합물 내 B 고리를 제조하는 방법을 제공한다. 이 단일 단계에 대한 수율은 본 명세서에 보고된 바와 같이 50%이다. 이 단계를 하나의 절차로 합하면 화합물 (M) 및 (O)의 전체 합성의 복잡성이 감소하고, 이들 PBD 화합물의 제조에 필요한 전체적인 시간이 감소한다.

집중 접근법

화합물 (M), (N), (O) 및 (X)(특히 화합물 (A), (B) 및 (C))에 관해 상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 PBD 코어 및 C 고리의 C2 치환기에 대한 집중 접근법을 이용하는 PBD 화합물, 특히 SJG-136의 제조 방법을 제공한다. 이 접근법은 다른 경로에 비해 더 적은 시간 및 더 적은 단계로 표적 PBD 화합물을 제공할 수 있다.

대안적으로, SJG-136은 하기에 더욱 상세히 기재되는 바와 같이, PBD 코어 및 C 고리의 C2 치환기에 대한 직선 접근법을 이용하여 제조할 수 있다.

집중 및 직선 접근법을 이용하여 화합물 (M)을 제조할 수 있다. 본 명세서 및 하기에 기재된 선호는 그렇지 않다고 기재되지 않는 한, 일반적으로 화합물 (M)의 제조에 적용 가능하다.

직선 접근법

SJG-136은 PBD 코어 및 C 고리의 C2 치환기에 대한 직선 접근법을 이용하여 제조할 수 있다.

직선 접근법에 있어서의 주요한 전략은 A 및 C 고리가 연결된 후, 그리고 B 고리가 형성되기 전 또는 후에 C2 위치에 엑소 이중 결합이 형성된다는 것이다. 본 발명은 필요한 C2 작용기의 도입 전에 B 고리가 형성되는 방법을 제공한다. 예컨대 Gregson et al.의 문헌[(J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174)]에 기재된 다른 접근법에서, A 및 C 고리가 연결된 후 C2 위치에 필요한 치환기를 도입할 수 있다. 그 다음, B 고리는 합성의 나중 단계에서 형성된다.

직선 접근법의 이점은, 진보된 반응성 기재, 예컨대 화합물 (18)을 제조 가능하게 하고, 이를 예컨대 비티히 커플링 파트너를 적당히 선택함으로써 다양한 상이한 C2 작용화 생성물로 전환시킬 수 있다는 것이다.

대조적으로, 집중 접근법은 제조되어야 하는 각각의 C2 작용화 생성물에 대한 상이한 프롤린계 잔기의 제조를 필요로 한다. 결과적으로, 집중 접근법이 표적 제조에 가장 맞으며, 직선 접근법은 더욱 넓은 구조 영역의 탐구를 가능하게 한다.

SJG-136의 바람직한 합성

본 발명의 일측면에서, 상기 기재된 단계 중 1 이상을 포함하는 SJG-136의 제조 방법이 제공된다. 바람직한 구체예에서, SJG-136의 제조는 상기 기재된 단계 중 2 이상을 포함한다.

SJG-136은 다단계 합성으로 제조할 수 있다. 합성의 중간체는 상기 논의된 화합물 중 1 이상일 수 있다.

SJG-136의 바람직한 제조 방법에서, 상기 방법은 하기 방법 중 1 이상을 포함한다:

(i) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (7)의 아미드 질소 원자를 SEM으로 보호하여 화합물 (8)을 합성;

(ii) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (6)을 화합물 (3)과 반응시켜 화합물 (7)을 합성;

(iii) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (2)를 반응시켜 화합물 (3)을 합성;

(iv) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (1)을 산화시켜 화합물 (2)를 합성;

(v) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (5)를 반응시켜 화합물 (6)을 합성;

(vi) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (4)의 니트로기를 환원시켜 화합물 (5)를 합성;

(vii) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (17)을 반응시켜 화합물 (8)을 합성;

(viii) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (16)을 산화시켜 화합물 (17)을 합성;

(ix) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (15)의 히드록시 보호기를 제거하여 화합물 (16)을 합성;

(x) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (14)의 아미드 질소 원자를 SEM으로 보호하여 화합물 (15)를 합성;

(xi) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (13)의 히드록시기를 TBS로 보호하여 화합물 (14)를 합성;

(xii) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (12)를 고리화하여 화합물 (13)을 합성;

(xiii) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (4)를 메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트로 커플링하여 화합물 (12)를 합성;

(xiii) 본 명세서에 기재된 바와 같이 화합물 (8)을 반응시켜 SJG-136을 합성.

일구체예에서, 단계 (i) 내지 (vi), 및 (xiii)을 조합하여 SJG-136을 제조할 수 있다. 이 조합을 SJG-136에 대한 집중 접근법으로서 지칭할 수 있다.

일구체예에서, 단계 (vii) 내지 (xiii)을 조합하여 SJG-136을 제조할 수 있다. 이 조합을 SJG-136에 대한 직선 접근법으로서 지칭할 수 있다.

단계 (i) 내지 (vi), 및 (xiii)을 SJG-136의 제조에 병용할 경우, 화합물 (4)로부터의 총괄 수율은 당업계에 보고된 수율에 비해 상당히 증가된다. 집중 접근법에 의해, 본 발명은 화합물 (4)로부터 5 단계로 그리고 23.5%의 총괄 수율로 SJG-136을 제공한다. 비교로, WO 00/12508은 화합물 (4)로부터 6 단계로의 그리고 6.6%의 총괄 수율로의 SJG-136의 제조를 기재한다.

단계 (vii) 내지 (xiii)을 SJG-136의 제조에 병용할 경우, 화합물 (4)로부터의 총괄 수율은 당업계에 보고된 수율에 비해 상당히 증가된다. 직선 접근법에 의해, 본 발명은 화합물 (4)로부터 8 단계로 그리고 12.2%의 총괄 수율로 SJG-136을 제공한다. 비교로, Gregson et al.의 문헌[(J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174)]은 화합물 (4)로부터 8 단계로의 그리고 8.6%의 총괄 수율로의 SJG-136의 제조를 기재한다.

SJG-720의 바람직한 합성

본 발명의 일측면에서, 상기 기재된 단계 중 1 이상을 포함하는 SJG-720의 제조 방법이 제공된다.

SJG-720은 다단계 합성으로 제조할 수 있다. 합성의 중간체는 상기 논의된 화합물 중 1 이상일 수 있다.

SJG-720의 바람직한 제조 방법에서, 상기 방법은 상기 기재된 단계 (i) 내지 (xiii) 및 단계 (xiv)를 포함한다:

(xiv) 본 명세서에 기재된 바와 같이 SJG-136을 비설파이트 염으로 처리여 SJG-720을 합성.

일구체예에서, 단계 (i) 내지 (vi), (xiii) 및 (xiv)를 SJG-720의 제조에 병용할 수 있다.

일구체예에서, 단계 (vii) 내지 (xiv)를 SJG-720의 제조에 병용할 수 있다.

상기 기재된 바와 같이, SJG-136은 당업계에 기재된 방법에 비해 더 적은 단계로 그리고 더 높은 수율로 제조될 수 있다. SJG-136으로부터 직접 제조되는 SJG-720은 당업계에 기재된 방법에 비해 더 적은 단계로 그리고 더 높은 수율로 유사하게 얻어질 수 있다.

정의

본 명세서에서 사용된 바의 표현 "임의로 치환된"은 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있는 모기(parent group)에 관한 것이다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "치환된"은 1 이상의 치환기를 갖는 모기에 관한 것이다. 용어 "치환기"는 본 명세서에서 통상적인 의미로 사용되며, 모기에 공유 결합되거나 또는 적절한 경우 모기에 융합된 화학적 부분을 지칭한다. 매우 다양한 치환기가 잘 알려져 있으며, 이를 형성시키는 방법 및 다양한 모기에 도입하는 방법도 잘 알려져 있다.

치환기의 예를 하기에 더욱 상세히 설명한다.

C_1-7 알킬: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_1-7 알킬"은 지방족 또는 지환족일 수 있고 포화 또는 불포화(예컨대 부분 불포화, 완전 불포화)될 수 있는 1 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 화합물의 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 따라서, 용어 "알킬"은 하기에 논의되는 하위 부류 알케닐, 알키닐, 시클로알킬 등을 포함한다.

포화 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), 프로필(C₃), 부틸(C₄), 펜틸(C₅), 헥실(C₆) 및 헵틸(C₇)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

포화 직쇄형 알킬기의 예는 메틸(C₁), 에틸(C₂), n-프로필(C₃), n-부틸(C₄), n-펜틸(아밀)(C₅), n-헥실(C₆) 및 n-헵틸(C₇)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

포화 분지쇄형 알킬기의 예는 이소프로필(C₃), 이소부틸(C₄), sec-부틸(C₄), tert-부틸(C₄), 이소펜틸(C₅) 및 네오펜틸(C₅)을 포함한다.

C_2-7 알케닐: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_2-7 알케닐"은 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.

불포화 알케닐기의 예는 에테닐(비닐, -CH=CH₂), 1-프로페닐(-CH=CH-CH₃), 2-프로페닐(알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐(1-메틸비닐, -C(CH₃)=CH₂), 부테닐(C₄), 펜테닐(C₅) 및 헥세닐(C₆)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

C_2-7 알키닐: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_2-7 알키닐"은 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬기에 관한 것이다.

불포화 알키닐기의 예는 에티닐(-C≡CH) 및 2-프로피닐(프로파르길, -CH₂-C≡CH)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

C_3-7 시클로알킬: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_3-7 시클로알킬"은 역시 시클일기인 알킬기, 즉 부분이 3 내지 7 개의 고리 원자를 비롯한 3 내지 7 개의 탄소 원자를 갖는 환식 탄화수소(탄소환식) 화합물의 지환족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다.

시클로알킬기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:

포화 단환식 탄화수소 화합물: 시클로프로판(C₃), 시클로부탄(C₄), 시클로펜탄(C₅), 시클로헥산(C₆), 시클로헵탄(C₇), 메틸시클로프로판(C₄), 디메틸시클로프로판(C₅), 메틸시클로부탄(C₅), 디메틸시클로부탄(C₆), 메틸시클로펜탄(C₆), 디메틸시클로펜탄(C₇) 및 메틸시클로헥산(C₇);

불포화 단환식 탄화수소 화합물: 시클로프로펜(C₃), 시클로부텐(C₄), 시클로펜텐(C₅), 시클로헥센(C₆), 메틸시클로프로펜(C₄), 디메틸시클로프로펜(C₅), 메틸시클로부텐(C₅), 디메틸시클로부텐(C₆), 메틸시클로펜텐(C₆), 디메틸시클로펜텐(C₇) 및 메틸시클로헥센(C₇); 및

포화 다환식 탄화수소 화합물: 노르카란(C₇), 노르피난(C₇), 노르보르난(C₇).

C_3-20 헤테로시클일: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_3-20 헤테로시클일"은 부분이 1 내지 10 개가 고리 헤테로 원자인 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는 복소환식 화합물의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 1 내지 4 개가 고리 헤테로 원자인 3 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다.

본 문맥에서, 접두사(예컨대 C_3-20, C_3-7, C_5-6 등)는 탄소 원자던지 헤테로 원자던지 간에 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 지칭한다. 예컨대, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_5-6헤테로시클일"은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클일기에 관한 것이다.

단환식 헤테로시클일기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:

N₁: 아지리딘(C₃), 아제티딘(C₄), 피롤리딘(테트라히드로피롤)(C₅), 피롤린(예컨대, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤)(C₅), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸)(C₅), 피페리딘(C₆), 디히드로피리딘(C₆), 테트라히드로피리딘(C₆), 아제핀(C₇);

O₁: 옥시란(C₃), 옥세탄(C₄), 옥솔란(테트라히드로푸란)(C₅), 옥솔(디히드로푸란)(C₅), 옥산(테트라히드로피란)(C₆), 디히드로피란(C₆), 피란(C₆), 옥세핀(C₇);

S₁: 티이란(C₃), 티에탄(C₄), 티올란(테트라히드로티오펜)(C₅), 티안(테트라히드로티오피란)(C₆), 티에판(C₇);

O₂: 디옥솔란(C₅), 디옥산(C₆) 및 디옥세판(C₇);

O₃: 트리옥산(C₆);

N₂: 이미다졸리딘(C₅), 피라졸리딘(디아졸리딘)(C₅), 이미다졸린(C₅), 피라졸린(디히드로피라졸)(C₅), 피페라진(C₆);

N₁O₁: 테트라히드로옥사졸(C₅), 디히드로옥사졸(C₅), 테트라히드로이속사졸(C₅), 디히드로이속사졸(C₅), 모르폴린(C₆), 테트라히드로옥사진(C₆), 디히드로옥사진(C₆), 옥사진(C₆);

N₁S₁: 티아졸린(C₅), 티아졸리딘(C₅), 티오모르폴린(C₆);

N₂O₁: 옥사디아진(C₆);

O₁S₁: 옥사티올(C₅) 및 옥사티안(티옥산)(C₆); 및

N₁O₁S₁: 옥사티아진(C₆).

치환된 단환식 헤테로시클일기의 예는 환식 형태의 당류로부터 유도된 것들, 예컨대 푸라노오스(C₅), 예컨대 아라비노푸라노오스, 릭소푸라노오스(lyxofuranose), 리보푸라노오스 및 크실로푸라노오스, 및 피라노오스(C₆), 예컨대 알로피라노오스, 알트로피라노오스, 글루코피라노오스, 만노피라노오스, 글루오피라노오스, 이도피라노오스, 갈락토피라노오스 및 탈로피라노오스를 포함한다.

C_5-20 아릴: 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_5-20 아릴"은 부분이 3 내지 20 개의 고리 원자를 갖는 방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어진 1가 부분에 관한 것이다. 바람직하게는, 각각의 고리는 5 내지 7 개의 고리 원자를 갖는다.

본 문맥에서, 접두사(예컨대 C_3-20, C_5-7, C_5-6 등)는 탄소 원자이던 헤테로 원자이던 간에 고리 원자의 수 또는 고리 원자의 수의 범위를 지칭한다. 예컨대, 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "C_5-6 아릴"은 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 아릴기에 관한 것이다.

고리 원자는 "카르보아릴기"에서와 같이 모두 탄소 원자일 수 있다.

카르보아릴기의 예는 벤젠(즉, 페닐)(C₆), 나프탈렌(C₁₀), 아줄렌(C₁₀), 안트라센(C₁₄), 페난트렌(C₁₄), 나프타센(C₁₈) 및 피렌(C₁₆)으로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

1 이상이 방향족 고리인 융합 고리를 포함하는 아릴기의 예는 인단(예컨대 2,3-디히드로-1H-인덴)(C₉), 인덴(C₉), 이소인덴(C₉), 테트랄린(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌)(C₁₀), 아세나프텐(C₁₂), 플루오렌(C₁₃), 페날렌(C₁₃), 아세페난트렌(C₁₅) 및 아세안트렌(C₁₆)으로부터 유도된 기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

대안적으로, 고리 원자는 "헤테로아릴기"에서와 같이 1 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. 단환식 헤테로아릴기의 예는 하기로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:

N₁: 피롤(아졸)(C₅), 피리딘(아진)(C₆);

O₁: 푸란(옥솔)(C₅);

S₁: 티오펜(티올)(C₅);

N₁O₁: 옥사졸(C₅), 이속사졸(C₅), 이속사진(C₆);

N₂O₁: 옥사디아졸(푸라잔)(C₅);

N₃O₁: 옥사트리아졸(C₅);

N₁S₁: 티아졸(C₅), 이소티아졸(C₅);

N₂: 이미다졸(1,3-디아졸)(C₅), 피라졸(1,2-디아졸)(C₅), 피리다진(1,2-디아진)(C₆), 피리미딘(1,3-디아진)(C₆)(예컨대 시토신, 티민, 우라실), 피라진(1,4-디아진)(C₆);

N₃: 트리아졸(C₅), 트리아진(C₆); 및

N₄: 테트라졸(C₅).

융합 고리를 포함하는 헤테로아릴의 예는 하기를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:

벤조푸란(O₁), 이소벤조푸란(O₁), 인돌(N₁), 이소인돌(N₁), 인돌리진(N₁), 인돌린(N₁), 이소인돌린(N₁), 푸린(N₄)(예컨대 아데닌, 구아닌), 벤즈이미다졸(N₂), 인다졸(N₂), 벤즈옥사졸(N₁O₁), 벤즈이속사졸(N₁O₁), 벤조디옥솔(O₂), 벤조푸란(N₂O₁), 벤조트리아졸(N₃), 벤조티오푸란(S₁), 벤조티아졸(N₁S₁), 벤조티아디아졸(N₂S)로부터 유도된 C₉(2개의 융합 고리를 가짐);

크로멘(O₁), 이소크로멘(O₁), 크로만(O₁), 이소크로만(O₁), 벤조디옥산(O₂), 퀴놀린(N₁), 이소퀴놀린(N₁), 퀴놀리진(N₁), 벤족사진(N₁O₁), 벤조디아진(N₂), 피리도피리딘(N₂), 퀴녹살린(N₂), 퀴나졸린(N₂), 신놀린(N₂), 프탈라진(N₂), 나프티리딘(N₂), 프테리딘(N₄)으로부터 유도된 C₁₀(2개의 융합 고리를 가짐);

벤조디아제핀(N₂)으로부터 유도된 C₁₁(2개의 융합 고리를 가짐);

카르바졸(N₁), 디벤조푸란(O₁), 디벤조티오펜(S₁), 카르볼린(N₂), 페리미딘(N₂), 피리도인돌(N₂)로부터 유도된 C₁₃(3개의 융합 고리를 가짐); 및

아크리딘(N₁), 크산텐(O₁), 티오크산텐(S₁), 옥산트렌(O₂), 페녹사티인(O₁S₁), 페나진(N₂), 페녹사진(N₁O₁), 페노티아진(N₁S₁), 티안트렌(S₂), 페난트린(N₁), 페난트롤린(N₂), 페나진(N₂)으로부터 유도된 C₁₄(3개의 융합 고리를 가짐).

상기 기들은 단독이던지 또는 다른 치환기의 일부이던 간에 그 자체로 임의로 그 자신 및 하기 기재한 추가의 치환기에서 선택되는 1 이상의 기로 치환될 수 있다.

할로: -F, -Cl, -Br 및 -I.

히드록시: -OH.

에테르: -OR[여기서 R은 에테르 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기(하기 논의되는 C_1-7 알콕시기로도 지칭됨), C_3-20 헤테로시클일기(C_3-20 헤테로시클일옥시기로도 지칭됨) 또는 C_5-20 아릴기(C_5-20 아릴옥시기로도 지칭됨), 바람직하게는 C_1-7 알킬기임].

알콕시: -OR[여기서 R은 알킬기, 예컨대 C_1-7 알킬기임]. C_1-7 알콕시기의 예는 -OMe(메톡시), -OEt(에톡시), -O(nPr)(N-프로폭시), -O(iPr)(이소프로폭시), -O(nBu)(N-부톡시), -O(sBu)(sec-부톡시), -O(iBu)(이소부톡시) 및 -O(tBu)(tert-부톡시)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

아세탈: -CH(OR¹)(OR²)[여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아세탈 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기, 또는 "환식" 아세탈기의 경우, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 2개의 산소 원자 및 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 복소환식 고리를 형성함]. 아세탈기의 예는 -CH(OMe)₂, -CH(OEt)₂ 및 -CH(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

헤미아세탈: -CH(OH)(OR¹)(여기서 R¹은 헤미아세탈 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 헤미아세탈기의 예는 -CH(OH)(OMe) 및 -CH(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

케탈: -CR(OR¹)(OR²)(여기서 R¹ 및 R²는 아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 케탈 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 케탈기의 예는 -C(Me)(OMe)₂, -C(Me)(OEt)₂, -C(Me)(OMe)(OEt), -C(Et)(OMe)₂, -C(Et)(OEt)₂ 및 -C(Et)(OMe)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

헤미케탈: -CR(OH)(OR¹)(여기서 R¹은 헤미아세탈에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 이외의 헤미케탈 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 헤미케탈기의 예는 -C(Me)(OH)(OMe), -C(Et)(OH)(OMe), -C(Me)(OH)(OEt) 및 -C(Et)(OH)(OEt)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

옥소(케토, -온): =O.

티온(티오케톤): =S.

이미노(이민): =NR(여기서 R은 이미노 치환기, 예컨대 수소, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7 알킬기임). 이미노기의 예는 =NH, =NMe, =NEt 및 =NPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

포르밀(카르발데히드, 카르복스알데히드): -C(=O)H.

아실(케토): -C(=O)R[여기서 R은 아실 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기(C_1-7 알킬아실 또는 C_1-7 알카노일로도 지칭됨), C_3-20 헤테로시클일기(C_3-20 헤테로시클일아실로도 지칭됨) 또는 C_5-20 아릴기(C_5-20 아릴아실로도 지칭됨), 바람직하게는 C_1-7 알킬기임]. 아실기의 예는 -C(=O)CH₃(아세틸), -C(=O)CH₂CH₃(프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃(t-부티릴) 및 -C(=O)Ph(벤조일, 페논)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

카르복시(카르복실산): -C(=O)OH.

티오카르복시(티오카르복실산): -C(=S)SH.

티올로카르복시(티올로카르복실산): -C(=O)SH.

티오노카르복시(티오노카르복실산): -C(=S)OH.

이미드산: -C(=NH)OH.

히드록삼산: -C(=NOH)OH.

에스테르(카르복실레이트, 카르복실산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR(여기서 R은 에스테르 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 에스테르기의 예는 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃ 및 -C(=O)OPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

아실옥시(역 에스테르): -OC(=O)R(여기서 R은 아실옥시 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 아실옥시기의 예는 -OC(=O)CH₃(아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph 및 -OC(=O)CH₂Ph를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

옥시카르보닐옥시: -OC(=O)OR(여기서 R은 에스테르 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 옥시카르보닐옥시기의 예는 -OC(=O)OCH₃, -OC(=O)OCH₂CH₃, -OC(=O)OC(CH₃)₃ 및 -OC(=O)OPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

아미노: -NR¹R²[여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노 치환기, 예컨대 수소, C_1-7 알킬기(C_1-7 알킬아미노 또는 디-C_1-7 알킬아미노로도 지칭됨), C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7 알킬기이거나, 또는 "환식" 아미노기의 경우, R¹ 및 R²는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4 내지 8 개의 고리 원자를 갖는 복소환식 고리를 형성함]. 아미노기는 1급(-NH₂), 2급(-NHR¹) 또는 3급(-NHR¹R²)일 수 있고, 양이온 형태에서는 4급(-⁺NR¹R²R³)일 수 있다. 아미노기의 예는 -NH₂, -NHCH₃, -NHC(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂ 및 -NHPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 환식 아미노기의 예는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 피페리디노, 피페라지노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

아미도(카르바모일, 카르바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR¹R²(여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 아미도기의 예는 -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃ 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂ 뿐 아니라, R¹ 및 R²가 이들이 부착된 질소 원자와 함께 예컨대 피페리디노카르보닐, 모르폴리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐 및 피페라지노카르보닐에서와 같이 복소환식 구조를 형성하는 아미도기도 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

티오아미도(티오카르바밀): -C(=S)NR¹R²(여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 아미도기의 예는 -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂ 및 -C(=S)NHCH₂CH₃을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

아실아미도(아실아미노): -NR¹C(=O)R²(여기서 R¹은 아미드 치환기, 예컨대 수소, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7 알킬기이고, R²는 아실 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7 알킬기임). 아실아미드기의 예는 -NHC(=O)CH₃, -NHC(=O)CH₂CH₃ 및 -NHC(=O)Ph를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. R¹ 및 R²는 함께 숙신이미딜, 말레이미딜 및 프탈이미딜에서와 같이 환식 구조를 형성할 수 있다:

아미노카르보닐옥시: -OC(=O)NR¹R²(여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 아미노카르보닐옥시기의 예는 -OC(=O)NH₂, -OC(=O)NHMe, -OC(=O)NMe₂ 및 -OC(=O)NEt₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

우레이도: -N(R¹)CONR²R³(여기서 R² 및 R³은 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기이고, R¹은 우레이도 치환기, 예컨대 수소, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 수소 또는 C_1-7 알킬기임). 우레이도기의 예는 -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂ 및 -NMeCONEt₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

구아니디노: -NH-C(=NH)NH₂.

테트라졸일: 4개의 질소 원자 및 1개의 탄소 원자를 갖는 5원 방향족 고리.

이미노: =NR(여기서 R은 이미노 치환기, 예컨대 수소, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7 알킬기임). 이미노기의 예는 =NH, =NMe 및 =NEt를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

아미딘(아미디노): -C(=NR)NR²(여기서 각각의 R은 아미딘 치환기, 예컨대 수소, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 H 또는 C_1-7 알킬기임). 아미딘기의 예는 -C(=NH)NH₂, -C(=NH)NMe₂ 및 -C(=NMe)NMe₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

니트로: -NO₂.

니트로소: -NO.

아지도: -N₃.

시아노(니트릴, 카르보니트릴): -CN.

이소시아노: -NC.

시아네이토: -OCN.

이소시아네이토: -NCO.

티오시아노(티오시아네이토): -SCN.

이소티오시아노(이소티오시아네이토): -NCS.

설프히드릴(티올, 머캅토): -SH.

티오에테르(설피드): -SR[여기서 R은 티오에테르 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기(C_1-7 알킬티오기로도 지칭됨), C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임]. C_1-7 알킬티오기의 예는 -SCH₃ 및 -SCH₂CH₃을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

디설피드: -SS-R[여기서 R은 디설피드 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기(본 명세서에서는 C_1-7 알킬 디설피드로도 지칭됨)임]. C_1-7 알킬 디설피드기의 예는 -SSCH₃ 및 -SSCH₂CH₃을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설핀(설피닐, 설폭시드): -S(=O)R(여기서 R은 설핀 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 설핀기의 예는 -S(=O)CH₃ 및 -S(=O)CH₂CH₃을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설폰(설포닐): -S(=O)₂R[여기서 R은 설폰 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기(예컨대 플루오르화 또는 퍼플루오르화 C_1-7 알킬기 포함)임]. 설폰기의 예는 -S(=O)₂CH₃(메탄설포닐, 메실), -S(=O)₂CF₃(트리플일), -S(=O)₂CH₂CH₃(에실), -S(=O)₂C₄F₉(나노플일), -S(=O)₂CH₂CF₃(트레실), -S(=O)₂CH₂CH₂NH₂(타우릴), -S(=O)₂Ph(페닐설포닐, 베실), 4-메틸페닐설포닐(토실), 4-클로로페닐설포닐(클로실), 4-브로모페닐설포닐(브로실), 4-니트로페닐(노실), 2-나프탈렌설포네이트(납실) 및 5-디메틸아미노-나프탈렌-1-일설포네이트(단실)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설핀산(설피노): -S(=O)OH, -SO₂H.

설폰산(설포): -S(=O)₂OH, -SO₃H.

설피네이트(설핀산 에스테르): -S(=O)OR(여기서 R은 설피네이트 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 설피네이트기의 예는 -S(=O)OCH₃(메톡시설피닐; 메틸 설피네이트) 및 -S(=O)OCH₂CH₃(에톡시설피닐; 에틸 설피네이트)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설포네이트(설폰산 에스테르): -S(=O)₂OR(여기서 R은 설포네이트 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 설포네이트기의 예는 -S(=O)₂OCH₃(메톡시설포닐; 메틸 설포네이트) 및 -S(=O)₂OCH₂CH₃(에톡시설포닐; 에틸 설포네이트)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설피닐옥시: -OS(=O)R(여기서 R은 설피닐옥시 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 설피닐옥시기의 예는 -OS(=O)CH₃ 및 -OS(=O)CH₂CH₃을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설포닐옥시: -OS(=O)₂R(여기서 R은 설포닐옥시 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 설포닐옥시기의 예는 -OS(=O)₂CH₃(메실레이트) 및 -OS(=O)₂CH₂CH₃(에실레이트)을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설페이트: -OS(=O)₂OR(여기서 R은 설페이트 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 설페이트기의 예는 -OS(=O)₂OCH₃ 및 -SO(=O)₂OCH₂CH₃을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설파밀(설파모일; 설핀산 아미드; 설핀아미드): -S(=O)NR¹R²(여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 설파밀기의 예는 -S(=O)NH₂, -S(=O)NH(CH₃), -S(=O)N(CH₃)₂, -S(=O)NH(CH₂CH₃), -S(=O)N(CH₂CH₃)₂ 및 -S(=O)NHPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설폰아미도(설핀아모일; 설폰산 아미드; 설폰아미드): -S(=O)₂NR¹R²(여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 설폰아미도기의 예는 -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NH(CH₃), -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)₂NH(CH₂CH₃), -S(=O)₂N(CH₂CH₃)₂ 및 -S(=O)₂NHPh를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설파미노: -NR¹S(=O)₂OH(여기서 R¹은 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기임). 설파미노기의 예는 -NHS(=O)₂OH 및 -N(CH₃)S(=O)₂OH를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설폰아미노: -NR¹S(=O)₂R(여기서 R¹은 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기이고, R은 설폰아미노 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 설폰아미노기의 예는 -NHS(=O)₂CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

설핀아미노: -NR¹S(=O)R(여기서 R¹은 아미노기에 대해 정의된 바의 아미노 치환기이고, R은 설핀아미노 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기임). 설핀아미노기의 예는 -NHS(=O)CH₃ 및 -N(CH₃)S(=O)C₆H₅를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

포스피노(포스핀): -PR²(여기서 R은 포스피노 치환기, 예컨대 -H, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7 알킬기 또는 C_5-20 아릴기임). 포스피노기의 예는 -PH₂, -P(CH₃)₂, -P(CH₂CH₃)₂, -P(t-Bu)₂ 및 -P(Ph)₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

포스포: -P(=O)₂.

포스피닐(산화포스핀): -P(=O)R₂(여기서 R은 포스피닐 치환기, 예컨대 C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 C_1-7 알킬기 또는 C_5-20 아릴기임). 포스피닐기의 예는 -P(=O)(CH₃)₂, -P(=O)(CH₂CH₃)₂, -P(=O)(t-Bu)₂ 및 -P(=O)(Ph)₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

포스폰산(포스포노): -P(=O)(OH)₂.

포스포네이트(포스포노 에스테르): -P(=O)(OR)₂(여기서 R은 포스포네이트 치환기, 예컨대 -H, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7 알킬기 또는 C_5-20 아릴기임). 포스포네이트기의 예는 -P(=O)(OCH₃)₂, -P(=O)(OCH₂CH₃)₂, -P(=O)(O-t-Bu)₂ 및 -P(=O)(OPh)₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

인산(포스포노옥시): -OP(=O)(OH)₂.

포스페이트(포스포노옥시 에스테르): -OP(=O)(OR)₂(여기서 R은 포스페이트 치환기, 예컨대 -H, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7 알킬기 또는 C_5-20 아릴기임). 포스페이트기의 예는 -OP(=O)(OCH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)₂, -OP(=O)(O-t-Bu)₂ 및 -OP(=O)(OPh)₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

아인산: -OP(OH)₂.

포스파이트: -OP(OR)₂(여기서 R은 포스파이트 치환기, 예컨대 -H, C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7 알킬기 또는 C_5-20 아릴기임). 포스파이트기의 예는 -OP(OCH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)₂, -OP(O-t-Bu)₂ 및 -OP(OPh)₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

포스포르아미다이트: -OP(OR¹)-NR² ₂[여기서 R¹ 및 R²는 포스르아미다이트 치환기, 예컨대 -H, (임의로 치환된) C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7 알킬기 또는 C_5-20 아릴기임]. 포스르아미다이트기의 예는 -OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ 및 -OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

포스포르아미데이트: -OP(=O)(OR¹)-NR² ₂[여기서 R¹ 및 R²는 포스포르아미데이트 치환기, 예컨대 -H, (임의로 치환된) C_1-7 알킬기, C_3-20 헤테로시클일기 또는 C_5-20 아릴기, 바람직하게는 -H, C_1-7 알킬기 또는 C_5-20 아릴기임]. 포스포르아미데이트기의 예는 -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂, -OP(=O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂ 및 -OP(=O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

다른 형태 포함

달리 명시하지 않는 한, 이들 치환기의 잘 알려진 이온, 염, 용매화물 및 보호화된 형태도 상기에 포함된다. 예컨대, 카르복실산(-COOH)에 대한 지칭은 이의 음이온(카르복실레이트) 형태(-COO^-), 염 또는 용매화물 뿐 아니라, 통상적인 보호된 형태도 포함한다. 유사하게, 아미노기에 대한 지칭은 아미노기의 양성자화된 형태(-N⁺HR¹R²), 염 또는 용매화물, 예컨대 염산염 뿐 아니라 아미노기의 통상적인 보호된 형태도 포함한다. 유사하게, 히드록실기에 대한 지칭은 이의 음이온 형태(-O^-), 염 또는 용매화물 뿐 아니라 통상적인 보호된 형태도 포함한다.

일구체예에서, 화합물 (X)는 본 명세서에 기재된 방법에 염으로서 사용된다. 화합물 (X)는 염산염 또는 TFA 염, 가장 바람직하게는 염산염으로서 사용된다.

약어

하기 약어가 명세서에서 사용된다:

BAIB [비스(아세톡시)요오도]벤젠

Bn 벤질

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디-이소프로필에틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

IPA 이소프로필 알콜

SEM 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸

TBAF 불화테트라부틸암모늄

TBS tert-부틸디메틸실릴

TCCA 트리클로로이소시아누르산

TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실

TEA 트리에틸아민

Tf 트리플레이트; 트리플루오로메탄설포닐

TLC 박층 크로마토그래피

TROC 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐

실험 상세

일반적인 정보

반응 진행은 알루미늄 판 상에서 형광 지시약과 함께 Merck Kieselgel 60 F254 실리카 겔을 이용하여 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하였다. TLC의 가시화는 달리 기재하지 않는 한 UV 광 또는 요오드 증기로 달성하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 Merck Kieselgel 60 F254 실리카 겔을 이용하여 수행하였다. 추출 및 크로마토그래피 용매는 영국 소재의 Fisher Scientific으로부터 구입하였고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 모든 화학 물질을 Aldrich, Lancaster 또는 BDH로부터 구입하였다.

¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 Bruker Avance 400 분광계 상에서 얻었다. 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기재하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란으로부터의 ppm 다운필드(downfield)로 기록하였다. 스핀 다중성은 s(단일선), bs(넓은 단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), p(오중선) 및 m(다중선)으로 기재하였다. IR 스펙트럼은 ATR "골든 게이트" 시스템을 사용하여 클로로포름의 용액 중에 샘플을 적용하여 Perkin-Elmer FT/IR paragon 1000 분광 광도계 상에 기록하였다. 광학 회전은 Bellingham and Stanley ADP 220 편광계를 이용하여 상온에서 측정하였다. 질량 분석은 Thermo Electron 제조의 ThermoQuest Navigator 상에서 수행하였고, 전자 분무(ES) 스펙트럼은 20 내지 30 V에서 얻었다. 정확한 질량 측정은 Micromass Q-TOF global tandem을 이용하여 수행하였다. 모든 샘플은 수중 50% 아세토니트릴 및 0.1% 포름산을 용매로서 사용하여 전자 분무 이온화 모드 하에서 구동하였다. 샘플은 FWHH에서 19,000의 통상적인 해상도를 제공하는 W 모드 상에서 구동하였다. 기구를 측정 직전에 [Glu]-피브리노펩티드 B로 보정하였다.

LC/MS 조건은 하기와 같았다: HPLC(Waters Alliance 2695)는 물(A)(포름산 0.1%) 및 아세토니트릴(B)(포름산 0.1%)의 이동상을 사용하여 구동하였다. 구배: 초기 조성 1.0 분에 걸쳐 5% B, 그 다음 3 분 내에 5% B에서 95% B. 조성을 95% B에서 0.5 분 유지시킨 후, 0.3 분 내에 5% B로 되돌렸다. 총 구배 구동 시간은 5 분이었다. 유속 3.0 ㎖/분, 400 ㎕를 질량 분석계를 통과하는 제로 무효 부피 T형 조각(zero dead volume tee piece)을 통해 흘렸다. 파장 검출 범위: 220 내지 400 ㎚. 기능 유형: 다이오드 어레이(535 스캔). 컬럼: Phenomenex® Onyx Monolithic C18 50×4.60 ㎜.

화합물 (2) 및 (3)의 제조

반응식 3

화합물 (2)

(S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-옥소피롤리딘-2-카르복실산

방법: 아세트산에틸(300 ㎖) 중 Boc 히드록시프롤린 1(20 g, 86.4 mmol)의 빙냉 용액에 메타과요오드산나트륨(500 ㎖) 및 산화루테늄(115 ㎎, 0.864 mmol)의 포화 수용액을 첨가하였다. 2상 혼합물을 6 시간 동안 35℃에서 격렬하게 교반하고, LC/MS에 의해 모니터링하였다. LC/MS의 ES^- 흔적 상에서 보아 모든 출발 재료가 생성물로 전환되었을 때, 2상을 분리시켰다. 수층을 아세트산에틸(2×200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(200 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과에 의해 회수한 후, 아세토니트릴에 재결정화시켜 소정 생성물 2를 순수한 무색 결정으로서 얻었다(8.90 g, 45%)

분석 데이터: LC/MS 2.12 분 (ES^-) m/z (상대적 세기) 228 ([M - H]^-., 100).

공지된 문헌의 화합물은 문헌(Narukawa Y., Tetrahedron 1997, 53, 539-556)에 보고되어 있다.

화합물 (3)

(S)-4-메틸렌피롤리딘-2-카르복실산 염산염

방법: 질소 분위기 하에서 고상 칼륨 tert-부톡시드(7.26 g, 64.7 mmol)를 0℃(빙조)에서 무수 THF(170 ㎖) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(26.4 g, 73.9 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 황색 혼합물을 2 시간 동안 교반시키고, 케톤 2(4.23 g, 18.5 mmol)를 고상으로서 첨가하였다. 발열이 관찰되었고, 25 분 후 LC/MS(226 ([M + H]^-., 100)에서 분자 이온을 보이는 2.58 분에서의 ES^- 흔적에서만 보임)에 의해 반응이 완결됨을 알았다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃(150 ㎖)으로 추출하고, 디에틸 에테르(2×200 ㎖)로 세정하였다. 수성 추출물을 1N HCl로 pH 1로 산성화시켰다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하고, 염수 및 MgSO₄로 건조시켰다. 디에틸 에테르의 증발로 순수한 Boc 보호된 산을 무색 오일로서 얻었다. 이 오일을 즉시 디오산(20 ㎖) 중 HCl의 4N 용액에 취하고, 헤어드라이어로 살살 승온시켰다. 가스 발생이 관찰된 후 생성물의 결정화가 관찰되었다. 교반하면서 디에틸 에테르(150 ㎖)를 첨가하고, 생성물 3을 여과에 의해 회수한 후, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에서 데시케이터에서 건조시켰다(2.75 g, 91%).

분석 데이터: LC/MS 0.36 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 127.8 ([M + H]⁺., 100); [α]¹⁷ _D = - 28° (c = 0.45, 물); IR [ATR, 순수물(neat)] 2884, 1736, 1597, 1435, 1390, 1350, 1211, 1064, 973, 913, 834, 670 ㎝^-1; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.2-8.8 (m, 2H, NH), 5.28-5.01(m, 2H), 4.43 (t, 1H, J = 8.01 Hz), 3.82(q, 2H, J = 15.31 Hz), 2.95 (m, 1H), 2.68 (m, 1H).

화합물 (5) 및 (6)의 제조

반응식 4

화합물 (5)

4,4'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(2-아미노-5-메톡시벤조산)

방법: 비스-니트로산 4(23 g, 49.3 mmol)를 0.5N 수성 수산화나트륨(수소화 플라스크 내에 2×200 ㎖)에 부분적으로 용해시켰다. 고상 Pd/C(10% w/w, 플라스크당 1.15 g)를 물에 첨가하고, 반응 혼합물을 45 psi에서 파르 장치 상에서 수소화시켰다. 수소 흡입이 중지되었을 때, Pd/C를 여과에 의해 제거하였다. LC/MS에 의해 반응이 완결되었음을 알았다. 일정하게 교반하면서 여액의 pH를 1N HCl로 2 내지 3으로 조정하고, 생성된 침전을 여과에 의해 회수하였다. 건조제인 오산화인의 존재 하에 고체를 진공 하에서 데시케이터에서 건조시켜 비스-안트라닐산 5를 얻었다(20 g, 100%).

분석 데이터: LC/MS 2.30 분 (ES^-) m/z (상대적 세기) 404.92([M - H]^-., 100); IR (ATR, 순수물) 1666, 1591, 1514, 1462, 1420, 1315, 1250, 1222, 1182, 1088, 1022, 967, 871, 758 ㎝^-1.

화합물 (6)

7,7'-(프로판-1,3-디일비스(옥시))비스(6-메톡시-1H-벤조[d][1,3]옥사진-2,4-디온)

방법: 고상 트리포스겐(10 g, 33.7 mmol)을 무수 THF(100 ㎖) 중 미분 비스 안트라닐산 5(20 g, 40.6 mmol)의 현탁액에 빠르게 적가하였다. 피리딘(10 ㎖, 123 mmol)을 적가하고, 반응물을 환류 가열하고, 진행을 LC/MS에 의해 모니터링하였다. 1 시간 후, 추가의 트리포스겐(10 g, 33.7 mmol)을 첨가하였다. 추가의 트리포스겐(5 g, 16.8 mmol) 및 피리딘(10 ㎖, 123 mmol)을 3 시간 후 첨가하였다. 반응은 6 시간 후 LC/MS에 의해 완결된 것으로 보였다. 생성물 6을 물 및 얼음에 과량으로 침전시킨 후, 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하고, 데시케이터에서 밤새 건조시켰다(19.2 g, 85%).

분석 데이터: LC/MS 2.55 분 (ES^-) m/z (상대적 세기) 457.18 ([M - H]^-., 100); IR (ATR, 순수물) 1783, 1713, 1618, 1512, 1392, 1339, 1284, 1246, 1205, 1139, 1014, 989, 810, 750, 690, 642, 611 ㎝^-1.

화합물 (7) 및 (8), 및 SJG-136의 제조

반응식 5 - 직선 접근법

반응식 6 - 집중 접근법

화합물 (7)

1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스[(11aS)-7-메톡시-2-메틸리딘-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1c]-[1,4]벤조디아제핀-5,11-디온]]

방법: DIPEA(3.12 ㎖, 17.9 mmol)를 DMSO(12.5 ㎖) 중 미분 비스 이사토산 무수물 6(3.12 g, 6.8 mmol) 및 C 고리 염산염 3(2.5 g, 15.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 120℃(내부 온도)로 가열하였다. 격렬한 가스 발생이 초기에 관찰된 후 시약의 용해가 관찰되었다. 30 분 후, LC/MS 모니터링은 시간 경과에 따른 개선이 없음을 나타냈고, 반응 혼합물을 냉수(200 ㎖)에 부어서 워크업 처리하였다. 황갈색 침전을 여과에 의해 회수하고, 물로 세정하였다. 습윤 케익을 환류하는 아세토니트릴(75 ㎖)에 침지시켜 추가로 정제한 후, 실온으로 냉각시켰다. 연황갈색 고체를 여과에 의해 회수하고, 소량의 디에틸 에테르로 세정한 후, 40℃ 오븐에서 진공 하에서 건조시켰다(2.0 g, 50 %).

분석 데이터: LC/MS 2.62 분 (ES^-) m/z (상대적 세기) 587.27([M - H]^-., 100); 분석 특성은 이전에 공개된 것[문헌(Gregson et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174)]과 동일하였다. 그러나, [α]_D 값이 더 높은 것으로 나타났다: [α]²¹ _D = +398° (c = 0.3, HPLC CHCl₃) (lit[α]²² _D = +274° (c = 0.06, CHCl₃)).

화합물 (8)

1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스[(11aS)-7-메톡시-2-메틸리딘-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1c]-[1,4]벤조디아제핀-5,11-디온]]

방법 A: 40℃ 오븐에서 진공 하에서 건조시킨 고상 비스-디락탐 7(100 ㎎, 0.17 mmol)을 건조된 격막 및 질소 풍선을 구비한 오븐에서 건조한 50 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에서 무수 THF(10 ㎖)에 현탁시켰다. 현탁액을 -40℃(아세토니트릴/드라이 아이스 조)에서 냉각시키고, n-BuLi(헥산 중 1.6 M, 0.32 ㎖, 0.51 mmol)를 주사기로 적가하였다. 자주색이 관찰되었다. 현탁액을 1 시간 동안 교반시켰다. 액상 SEM-Cl(0.09 ㎖, mmol)을 주사기로 적가하고, 현탁액을 실온으로 천천히 승온시켰다(3 시간, 조에서 배출됨). 이 시점에서 반응은 LC/MS에 의해 거의 완결된 것으로 보였고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM(30 ㎖)으로 추출하고 염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 진공 하에서 용매를 증발시킨 후, 미정제 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액 100% 아세트산에틸, 생성물은 제1의 약간의 분획에서 빠르게 나옴)에 의해 정제하여 소정 생성물 8을 얻었다(114 ㎎, 79%).

방법 B: 무수 THF(0.5 M, 4.86 ㎖, 2.34 mmol, 4 당량) 중 칼륨-t-부톡시드의 용액을 질소 분위기 하에서 0℃에서 무수 THF(10 ㎖) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(0.86 g, 2.4 mmol, 4.1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 황색 현탁액을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 무수 THF(10 ㎖) 중 비스-케톤 17(0.5 g, 0.59 mmol, 1 당량)을 황색 현탁액에 적가하고, 혼합물을 1 시간의 기간에 걸쳐 교반하면서 실온에 이르게 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc/H₂O(50 ㎖/50 ㎖) 사이에 분배하자 수성 부분이 분리되었다. EtOAc 부분을 포화 염수(50 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 감압 하에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(구배 용리: 90:10 v/v CHCl₃/EtOAc에서 70:30 v/v n-CHCl₃/EtOAc)에 의해 정제하여 비스-메틸렌 화합물 8을 무색 유리로서 얻었다(0.28 g, 57%).

분석 데이터: LC/MS 3.90 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 791([M + Na]⁺., 10); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.333 (s, 2H), 7.327(s, 2H), 5.48 (d, 2H, J = 10 Hz), 5.17(s, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.69 (d, 2H, J = 10 Hz), 4.4 - 4.14 (m, 10H), 3.89 (s, 6H), 3.8 - 3.7(m, 2H), 3.7 - 3.6 (m, 2H), 3.45 - 3.4 (m, 2H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 2H), 0.99 - 0.93 (m, 4H), 0.005 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 171.08, 166.44, 152.61, 148.86, 143.26, 135.25, 123.31, 112.80, 110.20, 108.36, 79.38, 68.49, 66.86, 58.84, 57.51, 52.24, 33.68, 30.26, 19.66, 0.00.

SJG-136

1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스[(11aS)-7-메톡시-2-메틸리딘-1,2,3,11a-테트라히드로-5H-피롤로[2,1c]-[1,4]벤조디아제핀-5-온]]

방법: 고상 비스-SEM-디락탐 8(100 ㎎, 0.12 mmol)을 에탄올(3 ㎖) 및 THF(3 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 수소화붕소리튬(22 ㎎, 2.3 mmol)을 일부씩 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. LC/MS는 반응의 완료를 드러냈다. 반응 혼합물을 물(35 ㎖)과 클로로포름(50 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 물(35 ㎖), 염수(35 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름(2 ㎖), 에탄올(2 ㎖) 및 물(2.5 ㎖)의 혼합물에 재용해시켰다. 실리카 겔(4 g)을 첨가하고, 혼합물을 48 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 클로로포름/메탄올(90:10 v/v)의 혼합물로 세정하였다. 여액을 클로로포름으로 추출하고, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 하에서 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리: 100% CHCl₃에서 97:3 v/v CHCl₃/MeOH)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모아서 진공 하에서 회전 증발에 의해 용매를 제거하여 소정 생성물 SJG-136을 이민과 카르비놀아민 메틸 에테르의 혼합물로서 얻었다(46 ㎎, 70%).

분석 데이터: LC/MS 2.50 분 (ES^-) m/z (상대적 세기) 555.06 ([M - H]^-., 100); 분석 상세는 이전에 공개된 것[문헌(Gregson et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 1161-1174)]과 동일하였다. 그러나, [α]_D 값은 이전에 보고된 것보다 높은 것으로 밝혀졌다; [α]²⁰ _D = +766° (c = 0.37, HPLC CHCl₃) (lit[α]²⁰ _D = +358° (c = 0.07, CHCl₃)). 광학 회전 측정이 클로로포름 순도 및 이민/카르비놀아민 부가물의 비에 매우 민감하기 때문에, 이는 예상되었다.

화합물 (9) 내지 (11) 및 (4)의 제조

화학식 (10) 및 (11)의 화합물을 거치는 화합물 (9)로부터의 니트로산(4)의 합성 방법은 WO 00/012508 및 WO 2006/111759에 개시되어 있다. 제조를 하기 반응식 7에 도시한다.

반응식 7

화합물 (12) 내지 (16)

반응식 8

화합물 (12)

1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스[(5-메톡시-2-니트로-1,4-페닐렌)카르보닐]]비스[(2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트]

방법 A: 촉매량의 DMF(2 방울)를 무수 THF(20 ㎖) 중 니트로산 4(1.0 g, 2.15 mmol) 및 산화옥살일(0.95 ㎖, 1.36 g, 10.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다(비등). 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시키고, 용매를 진공 하에서 증발에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 무수 THF(20 ㎖)에 재용해시키고, 질소 분위기 하에서 -30℃(드라이 아이스/에틸렌 글리콜)에서 산염화물 용액을 THF(10 ㎖) 중 (2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염(859 ㎎, 4.73 mmol) 및 TEA(6.6 ㎖, 4.79 g, 47.3 mmol)의 교반된 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고, 추가 3 시간 동안 교반하고, 이 시간 후 TLC(95:5 v/v CHCl₃/MeOH) 및 LC/MS(2.45 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 721 ([M + H]⁺., 20))는 생성물의 형성을 드러냈다. 과량의 THF를 회전 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 DCM(50 ㎖)에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl(2×15 ㎖), 포화 NaHCO₃(2×15 ㎖), H₂O(20 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 암색 오일로서 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리: 100% CHCl₃에서 96:4 v/v CHCl₃/MeOH)에 의한 정제로 순수한 아미드 12를 오렌지색 유리로서 단리하였다(840 ㎎, 54%).

방법 B: 산화옥살일(9.75 ㎖, 14.2 g, 111 mmol)을 무수 DCM(200 ㎖) 중 니트로산 4(17.3 g, 37.1 mmol) 및 DMF(2 ㎖)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 초기 비등 후, 반응 현탁액은 용액이 되었고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시켰다. MeOH로 반응 혼합물의 샘플을 처리하여 산 염화물로의 전환을 확인하고, 생성된 비스-메틸 에스테르를 LC/MS에 의해 관찰하였다. 대부분의 용매를 진공 하에서 증발에 의해 제거하고, 생성된 농축액을 최소량의 무수 DCM에 재용해시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 생성된 황색 침전을 여과에 의해 수집하고, 냉 디에틸 에테르로 세정한 후, 40℃ 진공 오븐에서 1 시간 동안 건조시켰다. -40℃(드라이 아이스/CH₃CN)에서 고상 산 염화물을 25 분의 기간에 걸쳐 DCM(150 ㎖) 중 (2S,4R)-메틸-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 염산염(15.2 g, 84.0 mmol) 및 TEA(25.7 ㎖, 18.7 g, 185 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. LC/MS(2.47 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 721([M + H]⁺., 100))에 의해 판단시 즉시 반응이 완결되었다. 혼합물을 DCM(150 ㎖)으로 희석시키고, 1N HCl(300 ㎖), 포화 NaHCO₃(300 ㎖), 염수(300 ㎖)로 세정하고, (상 분리기를 통해) 여과하고, 용매를 진공 하에서 증발시켜 순수한 생성물 12를 오렌지색 고페로서 얻었다(21.8 g, 82%).

분석 데이터: [α]²² _D = -46.1° (c = 0.47, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) (회전 이성체) δ 7.63 (s, 2H), 6.82(s, 2H), 4.79-4.72(m, 2H), 4.49-4.28 (m, 6H), 3.96 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.02(d, 2H, J = 11.1 Hz), 2.48-2.30 (m, 4H), 2.29-2.04 (m, 4H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) (회전 이성체) δ 172.4, 166.7, 154.6, 148.4, 137.2, 127.0, 109.7, 108.2, 69.7, 65.1, 57.4, 57.0, 56.7, 52.4, 37.8, 29.0; IR (ATR, CHCl₃) 3410 (br), 3010, 2953, 1741, 1622, 1577, 1519, 1455, 1429, 1334, 1274, 1211, 1177, 1072, 1050, 1008, 871 ㎝^-1; MS (ES⁺) m/z (상대적 세기) 721([M + H]⁺., 47), 388 (80); HRMS [M + H]⁺. 이론치 C₃₁H₃₆N₄O₁₆ m/z 721.2199, 실측치 (ES⁺) m/z 721.2227.

화합물 (13)

1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-(히드록시)-7-메톡시-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온]

방법 A: DMF(40 ㎖) 중 10% Pd/C(7.5 g, 10% w/w)의 현탁액을 DMF(360 ㎖) 중 니트로-에스테르 12(75 g, 104 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 8 시간에 걸쳐 파르 수소화 장치에서 수소화시켰다. 수소 흡입이 중지된 후, 반응의 진행을 LC/MS(2.12 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 597([M + H]⁺., 100), (ES^-) m/z (상대적 세기) 595 ([M + H]⁺., 100)에 의해 모니터링하였다. 고상 Pd/C를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공(10 mbar 이하) 하에서 40℃에서 회전 증발에 의해 농축시켜 미량의 DMF 및 잔류 목탄을 함유하는 암색 오일을 얻었다. 잔류물을 수조(회전 증발조) 상에서 40℃에서 EtOH(500 ㎖)에 침지시키고, 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해 여과한 후, 에탄올(500 ㎖)로 세정하여 투명 여액을 얻었다. 히드라진 수화물(10 ㎖, 321 mmol)을 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하였다. 20 분 후, 백색 침전의 형성이 관찰되었고, 추가 30 분 동안 환류를 계속시켰다. 혼합물을 실온 아래로 냉각시키고, 침전을 여과에 의해 회수하고, 디에틸 에테르(침전의 2×1 부피)로 세정하고, 진공 데시케이터에서 건조시켜 13을 얻었다(50 g, 81%).

방법 B: MeOH(300 ㎖) 중 니트로-에스테르 12(6.80 g, 9.44 mmol)의 용액을 3구 둥근 바닥 플라스크에서 레이니™ 니켈(H₂O 중 ∼50% 슬러리 4 큰 주걱 끝) 및 충돌 방지 과립에 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열한 후, MeOH(50 ㎖) 중 히드라진 수화물의 용액(5.88 ㎖, 6.05 g, 188 mmol)으로 적가 처리하고, 이 시점에서 격렬한 비등이 관찰되었다. 첨가가 완료되었을 때(∼30 분), 비등이 중지될 때까지 추가의 레이니™ 니켈을 조심스레 첨가하고, 황색의 초기 반응 혼합물을 배출시켰다. 혼합물을 추가 30 분 동안 환류 가열하고, 이 시점에서 반응은 TLC(90:10 v/v CHCl₃/MeOH) 및 LC/MS(2.12 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 597([M + H]⁺., 100))에 의해 완결된 것으로 보였다. 반응 혼합물을 약 40℃로 냉각시킨 후, 과량의 니켈을 진공 흡입 없이 소결 깔때기를 통한 여과에 의해 제거하였다. 진공 하에서 증발에 의해 여액 부피를 감소시키고, 이 시점에서 무색 침전이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 진공 데시케이터에서 건조시켜 13을 얻었다(5.40 g, 96%).

분석 데이터: [α]²⁷ _D = +404° (c = 0.10, DMF); ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.2(s, 2H, NH), 7.26 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.11(d, 2H, J = 3.98 Hz, OH), 4.32-4.27(m, 2H), 4.19-4.07(m, 6H), 3.78 (s, 6H), 3.62(dd, 2H, J = 12.1, 3.60 Hz), 3.43 (dd, 2H, J = 12.0, 4.72 Hz), 2.67-2.57(m, 2H), 2.26 (p, 2H, J = 5.90 Hz), 1.99-1.89 (m, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 169.1, 164.0, 149.9, 144.5, 129.8, 117.1, 111.3, 104.5, 54.8, 54.4, 53.1, 33.5, 27.5; IR (ATR, 순수물) 3438, 1680, 1654, 1610, 1605, 1516, 1490, 1434, 1379, 1263, 1234, 1216, 1177, 1156, 1115, 1089, 1038, 1018, 952, 870 ㎝^-1; MS (ES⁺) m/z (상대적 세기) 619 ([M + Na]⁺., 10), 597([M + H]⁺., 52), 445 (12), 326 (11); HRMS [M + H]⁺. 이론치 C₂₉H₃₂N₄O₁₀ m/z 597.2191, 실측치 (ES⁺) m/z 597.2205.

화합물 (14)

1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온]

TBSCl(317 ㎎, 2.1 mmol) 및 이미다졸(342 ㎎, 5.03 mmol)을 무수 DMF(6 ㎖) 중 테트라락탐 13(250 ㎎, 0.42 mmol)의 혼탁 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시키고, 이 시간 후 반응은 LC/MS(3.90 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 825 ([M + H]⁺., 100))에 의해 판단시 완결된 것으로 보였다. 반응 혼합물을 얼음(∼25 ㎖)에 붓고, 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 생성된 백색 침전을 진공 여과에 의해 수집하고, H₂O, 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 데시케이터에서 건조시켜 순수한 14를 얻었다(252 ㎎, 73%).

분석 데이터: [α]²³ _D = +234° (c = 0.41, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.65 (s, 2H, NH), 7.44 (s, 2H), 6.54 (s, 2H), 4.50 (p, 2H, J = 5.38 Hz), 4.21-4.10 (m, 6H), 3.87(s, 6H), 3.73-3.63 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.36-2.29 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H), 0.86 (s, 18H), 0.08 (s, 12H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.4, 165.7, 151.4, 146.6, 129.7, 118.9, 112.8, 105.3, 69.2, 65.4, 56.3, 55.7, 54.2, 35.2, 28.7, 25.7, 18.0, -4.82 및 -4.86; IR (ATR, CHCl₃) 3235, 2955, 2926, 2855, 1698, 1695, 1603, 1518, 1491, 1446, 1380, 1356, 1251, 1220, 1120, 1099, 1033 ㎝^-1; MS (ES⁺) m/z (상대적 세기) 825 ([M + H]⁺., 62), 721(14), 440 (38); HRMS [M + H]⁺. 이론치 C₄₁H₆0N₄O₁₀Si₂ m/z 825.3921, 실측치 (ES⁺) m/z 825.3948.

화합물 (15)

1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-7-메톡시-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온]

무수 THF(10 ㎖) 중 n-BuLi의 용액(헥산 중 4.17 ㎖의 1.6 M 용액, 6.67 mmol)을 질소 분위기 하에서 -30℃(드라이 아이스/에틸렌 글리콜)에서 무수 THF(30 ㎖) 중 테트라락탐 14(2.20 g, 2.67 mmol)의 교반된 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 이 온도에서 교반시키고(이제는 적색이 나는 오렌지색), 이 시점에서 무수 THF(10 ㎖) 중 SEM-Cl의 용액(1.18 ㎖, 1.11 g, 6.67 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온으로 승온시키고, 질소 분위기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응은 TLC(EtOAc) 및 LC/MS(4.77 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 1085 ([M + H]⁺., 100))에 의해 판단시 완결된 것으로 보였다. THF를 진공 하에서 증발에 의해 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc(60 ㎖)에 용해시키고, H₂O(20 ㎖), 염수(20 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과한 후 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(80:20 v/v 헥산/EtOAc)에 의한 정제로 순수한 N10-SEM 보호된 테트라락탐 15를 오일로서 얻었다(2.37 g, 82%).

분석 데이터: [α]²³ _D = +163° (c = 0.41, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.33 (s, 2H), 7.22(s, 2H), 5.47(d, 2H, J = 9.98 Hz), 4.68 (d, 2H, J = 9.99 Hz), 4.57(p, 2H, J = 5.77 Hz), 4.29-4.19 (m, 6H), 3.89 (s, 6H), 3.79-3.51(m, 8H), 2.87-2.81(m, 2H), 2.41(p, 2H, J = 5.81 Hz), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.02-0.81(m, 22H), 0.09 (s, 12H), 0.01(s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 170.0, 165.7, 151.2, 147.5, 133.8, 121.8, 111.6, 106.9, 78.1, 69.6, 67.1, 65.5, 56.6, 56.3, 53.7, 35.6, 30.0, 25.8, 18.4, 18.1, -1.24, -4.73; IR (ATR, CHCl₃) 2951, 1685, 1640, 1606, 1517, 1462, 1433, 1360, 1247, 1127, 1065 ㎝^-1; MS (ES⁺) m/z (상대적 세기) 1113 ([M + Na]⁺., 48), 1085 ([M + H]⁺., 100), 1009 (5), 813 (6); HRMS [M + H]⁺. 이론치 C₅₃H₈₈N₄O₁₂Si₄ m/z 1085.5548, 실측치 (ES⁺) m/z 1085.5542.

화합물 (16)

1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스(11aS,2R)-2-히드록시-7-메톡시-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤조디아제핀-5,11-디온]

TBA의 용액(THF 중 5.24 ㎖의 1.0 M 용액, 5.24 mmol)을 실온에서 THF(40 ㎖) 중 비스-실릴 에테르 15(2.58 g, 2.38 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 3.5 시간 동안 교반 후, TLC(95:5 v/v CHCl₃/MeOH)에 의한 반응 혼합물의 분석은 반응의 완료를 드러냈다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl의 용액(100 ㎖)에 붓고,EtOAc(3×30 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60 ㎖)로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 여과하고, 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리: 100% CHCl₃에서 96:4 v/v CHCl₃/MeOH)에 의한 정제로 순수한 테트라락탐 16을 백색 거품으로서 얻었다(1.78 g, 87%).

분석 데이터: LC/MS 3.33 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 879 ([M + Na]⁺., 100), 857([M + H]⁺., 40); [α]²³ _D = +202° (c = 0.34, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.44 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.72(d, 2H, J = 10.0 Hz), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.25 (t, 4H, J = 5.83 Hz), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.91-3.85 (m, 8H), 3.77-3.54 (m, 6H), 3.01(br s, 2H, OH), 2.96-2.90 (m, 2H), 2.38 (p, 2H, J = 5.77 Hz), 2.11-2.05 (m, 2H), 1.00-0.91(m, 4H), 0.00 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 169.5, 165.9, 151.3, 147.4, 133.7, 121.5, 111.6, 106.9, 79.4, 69.3, 67.2, 65.2, 56.5, 56.2, 54.1, 35.2, 29.1, 18.4, -1.23; IR (ATR, CHCl₃) 2956, 1684, 1625, 1604, 1518, 1464, 1434, 1361, 1238, 1058, 1021 ㎝^-1; MS (ES+) m/z (상대적 세기) 885 ([M + 29]⁺., 70), 857([M + H]⁺., 100), 711(8), 448 (17); HRMS [M + H]⁺. 이론치 C₄₁H₆0N₄O₁₂Si₂ m/z 857.3819, 실측치 (ES⁺) m/z 857.3826.

화합물 (8) 및 SJG-136의 제조

반응식 9

화합물 (17)

1,1'-[[(프로판-1,3-디일)디옥시]비스[(11aS)-7-메톡시-2-옥소-10-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)1,2,3,10,11,11a-헥사히드로-5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤조디아제핀-5,11-디온]]

방법 A: 고상 TCCA(10.6 g, 45.6 mmol)를 0℃(얼음/아세톤)에서 무수 DCM(700 ㎖) 중 알콜 16(18.05 g, 21.1 mmol) 및 TEMPO(123 ㎎, 0.78 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에서 15 분 동안 교반하고, 이 시간 후 TLC(EtOAc) 및 LC/MS[3.57 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 875 ([M + Na]⁺., 50)]는 반응의 완료를 드러냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 포화 수성 NaHCO₃(400 ㎖), 염수(400 ㎖)로 세정하고, 건조시킨 후(MgSO₄), 여과하고 진공 하에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피(80:20 v/v EtOAc/헥산)에 의한 정제로 비스-케톤 17을 거품으로서 얻었다(11.7 g, 65%).

방법 B: 무수 DCM(18 ㎖) 중 무수 DMSO의 용액(0.72 ㎖, 0.84 g, 10.5 mmol)을 질소 분위기 하에서 -60℃(액상 N₂/CHCl₃)에서 25 분의 기간에 걸쳐 산화옥살일의 교반된 용액(DCM 중 2.63 ㎖의 2.0 M 용액, 5.26 mmol)에 적가하였다. 20 분 동안 -55℃에서 교반한 후, 무수 DCM(36 ㎖) 중 기재 16(1.5 g, 1.75 mmol)의 슬러리를 30 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. -55℃에서 추가 50 분 동안 교반한 후, 무수 DCM(18 ㎖) 중 TEA(3.42 ㎖, 2.49 g; 24.6 mmol)의 용액을 20 분의 기간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 교반된 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨 후(∼1.5 시간), DCM(50 ㎖)으로 희석시켰다. 유기 용액을 1N HCl(2×25 ㎖), H₂O(30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세정하고, 건조시켰다(MgSO₄). 진공 하에서 용매를 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(80:20 v/v EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 비스-케톤 17을 거품으로서 얻었다(835 ㎎, 56%).

분석 데이터: LC/MS 3.55 분 (ES⁺) m/z (상대적 세기) 875 ([M + Na]⁺., 50); [α]²⁰ _D = +291° (c = 0.26, CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.32(s, 2H), 7.25 (s, 2H), 5.50 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.75 (d, 2H, J = 10.1 Hz), 4.60 (dd, 2H, J = 9.85, 3.07 Hz), 4.31-4.18 (m, 6H), 3.89-3.84 (m, 8H), 3.78-3.62(m, 4H), 3.55 (dd, 2H, J = 19.2, 2.85 Hz), 2.76 (dd, 2H, J = 19.2, 9.90 Hz), 2.42(p, 2H, J = 5.77 Hz), 0.98-0.91(m, 4H), 0.00 (s, 18H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 206.8, 168.8, 165.9, 151.8, 148.0, 133.9, 120.9, 111.6, 107.2, 78.2, 67.3, 65.6, 56.3, 54.9, 52.4, 37.4, 29.0, 18.4, -1.24; IR (ATR, CHCl₃) 2957, 1763, 1685, 1644, 1606, 1516, 1457, 1434, 1360, 1247, 1209, 1098, 1066, 1023 ㎝^-1; MS (ES⁺) m/z (상대적 세기) 881([M + 29]⁺., 38), 853 ([M + H]⁺., 100), 707(8), 542(12); HRMS [M + H]⁺. 이론치 C₄₁H₅₆N₄O₁₂Si₂ m/z 853.3506, 실측치 (ES⁺) m/z 853.3502.

참고 문헌:

하기 참고 문헌을 그 전체를 참고로 인용한다:

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WO 2005/042535

WO 2005/085251

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Claims (28)

1. 하기 화학식 (S)의 화합물:
   

   

   
   상기 화학식에서,
   R²는 CHR^2A이고, R^2A는 독립적으로 H, R, CO₂R, COR, CHO, CO₂H 및 할로에서 선택되고;
   R⁶ 및 R⁹는 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn 및 할로에서 선택되며;
   R⁷은 독립적으로 H, R, OH, OR, SH, SR, NH₂, NHR, NRR', NO₂, Me₃Sn 및 할로에서 선택되거나;
   또는 인접 기 R⁶ 및 R⁷은 함께 기 -O-(CH₂)_p-O-(식 중, p는 1 또는 2임)를 형성하고;
   R 및 R'는 각각 독립적으로 C_1-7 알킬, C_2-7 알케닐, C_2-7 알키닐, C_3-7 시클로알킬, C_3-20 헤테로시클일, C_5-20 아릴, 할로 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 C_1-12 알킬, C_3-20 헤테로시클일 및 C_5-20 아릴 기에서 선택되고;
   R"는 사슬에 1 이상의 헤테로 원자 및/또는 방향족 고리가 개재할 수 있는 C_3-12 알킬렌기이고;
   각각의 X는 독립적으로 O, S 또는 N(H)에서 선택되며;
   R^2', R^6', R^7', R^9' 및 X'는 독립적으로 각각 R², R⁶, R⁷, R⁹ 및 X와 동일한 기에 선택된다.
2. 제1항에 있어서, R^2A는 독립적으로 H 및 R에서 선택되는 것인 화합물.
3. 제2항에 있어서, R^2A는 독립적으로 H인 것인 화합물.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁷ 및 R^7'는 각각 독립적으로 OR인 것인 화합물.
5. 제4항에 있어서, R⁷ 및 R^7'는 각각 독립적으로 OMe인 것인 화합물.
6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶ 및 R^6'는 각각 독립적으로 H인 것인 화합물.
7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R⁹ 및 R^9'는 각각 독립적으로 H인 것인 화합물.
8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X 및 X'는 각각 독립적으로 O인 것인 화합물.
9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R"는 C_3-12 알킬렌기인 것인 화합물.
10. 제9항에 있어서, R"는 C₃ 알킬렌기 및 C₅ 알킬렌기에서 선택되는 것인 화합물.
11. 제10항에 있어서, R"는 C₃ 알킬렌기인 것인 화합물.
12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (8)의 화합물인 것인 화합물:
    

    

    .
13. 하기 화학식 (A)의 화합물의 제조 방법으로서, 제1항에 정의된 바의 화학식 (S)의 화합물을 환원제와 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법:
    

    

    
    상기 화학식에서, R^2', R^6', R^7', R^9', X', R", R², R⁶, R⁷, R⁹ 및 X는 화학식 (S)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
14. 제13항에 있어서, 환원제는 수소화붕소 염(borohydride salt)인 것인 제조 방법.
15. 제1항에 정의된 바의 화학식 (S)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (B)의 아미드 질소를 SEM으로 보호하는 단계를 포함하는 제조 방법:
    

    

    
    상기 화학식에서, R^2', R^6', R^7', R^9', X', R", R², R⁶, R⁷, R⁹ 및 X는 화학식 (S)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
16. 제15항에 있어서, 화학식 (B)의 화합물을 SEM-Cl과 반응시켜 화학식 (S)의 화합물을 형성시키는 것인 제조 방법.
17. 제15항에 정의된 바의 화학식 (B)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (X)의 화합물을 하기 화학식 (C)의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법:
    

    

    
    상기 화학식들에서, R^6', R^7', R^9', X', R", R², R⁶, R⁷, R⁹ 및 X는 화학식 (B)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
18. 제17항에 있어서, 화학식 (C)의 화합물은 하기 화합물 (6)인 것인 제조 방법:
    

    

    .
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 (X)의 화합물은 하기 화합물 (3)인 것인 제조 방법:
    

    

    .
20. 제15항 또는 제16항에 있어서, 제17항 또는 제18항에 기재된 바의 화학식 (B)의 화합물을 제조하는 선행 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
21. 제13항 또는 제14항에 있어서, 제15항 또는 제16항에 기재된 바의 화학식 (S)의 화합물을 제조하는 선행 단계, 및 임의로 제17항 또는 제18항에 기재된 바의 화학식 (B)의 화합물을 제조하는 선행 단계를 더 포함하는 것인 제조 방법.
22. 제1항에 정의된 바의 화학식 (S)의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 (W)의 화합물을 기 R²를 포함하는 알켄 형성 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법:
    

    

    
    상기 화학식에서, R², R^6', R^7', R^9', X', R", R⁶, R⁷, R⁹ 및 X는 화학식 (S)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
23. 제22항에 있어서, 알켄 형성 시약은 포스포늄 메틸렌 일리드이고, R² 및 R^2'는 각각 H인 것인 제조 방법.
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