发明概述
在一般性方面,本发明提供了用于制备化合物(M)的新型中间体:
其中:
R2为CHR2A,并且R2A独立地选自H、R、CO2R、COR、CHO、CO2H和卤素;
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素;
R7独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素;
R8独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn和卤素;
R独立地选自任选取代的C1-12烃基、C3-20杂环基和C5-20芳基;
或者该化合物为具有式(M)的各单体的二聚体,其中各单体的基团R7或R8一起形成连接单体的具有式-X-R″-X-的二聚体桥;
其中R″为C3-12亚烃基,该链可以被一个或多个杂原子,例如O、S、N(H),和/或芳族环,例如苯或吡啶间隔;
以及各X独立地选自O、S或N(H);
或者R6-R9的任一对相邻基团一起形成基团-O-(CH2)p-O-,其中p为1或2,及其盐和溶剂化物。
在优选实施方案中,(M)为式(A)化合物:
其中R2’、R6’、R7’、R9’和X’独立地选自分别与R2、R6、R7、R9和X相同的基团。
在一个实施方案中,本发明提供了用于制备SJG-136的新型中间体及其前体。
在本发明的一个方面,提供了式(T)化合物及其盐和溶剂化物:
其中R2、R6、R7、R8和R9如根据式(M)化合物所定义。(T)可以在制备(M)的方法中用作前体。
在优选实施方案中,(T)为式(S)化合物:
其中R2’、R6’、R7’、R9’和X’独立地选自分别与R2、R6、R7、R9和X相同的基团。
在一个实施方案中,(T)为化合物(8):
在本发明的一个方面,提供了式(O)化合物及其盐和溶剂化物:
其中R2、R6、R7、R8和R9根据式(M)化合物定义。(O)可以在制备(M)的方法,优选经由(T),以及制备(T)的方法中用作前体。
在优选实施方案中,(O)为式(B)化合物:
其中R2’、R6’、R7’、R9’和X’独立地选自分别与R2、R6、R7、R9和X相同的基团。
在一个实施方案中,(O)为化合物(7):
在一个方面,本发明提供了一种制备式(M)化合物的方法,该方法包括使式(T)化合物与还原剂反应的步骤。在一个实施方案中,该方法包括使式(T)化合物与还原剂反应并且随后使还原产物与二氧化硅或有机酸反应的步骤。
在另一方面,本发明提供了一种制备式(T)化合物的方法,该方法包括用SEM保护(O)的酰胺氮的步骤。
在另一方面,本发明提供了一种制备式(O)化合物的方法,该方法包括使式(X)化合物与式(N)化合物反应的步骤,其中(X)和(N)为
以及R2、R6、R7、R8和R9根据式(M)化合物定义。
在另一方面,本发明提供了一种制备式(T)化合物的方法,该方法包括使(V)与包含基团R2和/或R2’的内盐反应的步骤,其中(V)为
以及R6、R7、R8和R9根据式(M)化合物定义。
在优选实施方案中,(V)为式(W)化合物:
其中R6’、R7’、R9’和X’独立地选自分别与R6、R7、R9和X相同的基团。
在本发明的一个方面,提供了一种制备(M)的方法,该方法包括如上所述的本发明方法中的一种或多种。
在本发明的另一方面,提供了一种由化合物(M)制备式(P)化合物的方法:
其中R2、R6、R7、R8和R9根据式(M)化合物定义。
发明详述
本发明提供了合成SJG-136及其类似物的改进方法。本发明还提供了用于该类方法中的新型中间体。与前面对该化合物的制备所述的方法相比,这些方法允许以更高收率和更短时间制备SJG-136。本发明方法还可以用于经由SJG-136制备SJG-720。这些方法通常可以用于制备式(M)和(P)化合物。
化合物(M)、(N)、(O)和(X)
本发明提供了制备式(M)化合物和式(O)化合物以及式(T)化合物的方法。
在本发明的一个实施方案中,提供了式(X)化合物在制备式(M)化合物或式(O)化合物的方法中的用途。
在一个实施方案中,式(M)化合物通过使化合物(N)与化合物(X)反应而制备。该反应可以称为配对(X)与配对(N)的偶联。
本发明还提供了化合物(X)和(N)在制备如下所述化合物(T)和(P)的方法中的用途。
使用化合物(X)的化合物(M)的优选合成示于下列方案1中。通常使化合物(X)与化合物(N)偶联而形成化合物(O)。然后用SEM基团保护化合物(O)的酰胺氮原子而得到化合物(T),后者随后可以转化成化合物(M)。需要的话,可以使化合物(M)与亚硫酸氢盐反应而得到化合物(P)。
方案1
化合物(X)可以称为C环偶联配对,因为它是PBD靶分子中C环的来源。化合物(N)可以称为A环偶联配对,因为它是PBD靶分子中A环的来源。偶联配对是在偶联反应中用于至少将A环来源和C环来源连接在一起的化合物。
本发明人发现与前面在现有技术中描述的方法相比,式(M)化合物可以以更大收率、更少步骤和更短时间得到。具体而言,本发明人发现与前面在现有技术中描述的方法相比,化合物(A)-化合物(M)的优选结构可以以更大收率、更少步骤和更短时间得到。
本发明人发现式(X)的脯氨酸基化合物可以用作PBD结构如化合物(M)或化合物(O)中C环的来源。有利的是化合物(X)包括随后在PBD靶结构的C环中形成C2取代基的取代基。因此,一旦A环和C环相连并且形成B环,则在PBD C2位置无需改性,因为此时的官能团已经“预装”。该方法可以称为PBD合成的集合方法。
许多合成式(M)化合物以及尤其是通式(A)化合物的以前方法在该合成的后期阶段引入所需的C2取代基。现有技术中所述方法通常涉及连接A环和C环,随后在后期以分开的步骤形成B环。在如Gregson等(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)所述的一种方法中,在C2位置所要求的取代基在连接A环和C环之后引入。然后在该合成的后期阶段形成B环。通常可以称为线性方法的该方法要求在该合成的后期阶段引入C2取代基,这可能在合成上是复杂的。此外,该集合方法可能允许与线性方法相比以更高收率制备化合物(M)和(O)。
然而,在线性合成中,在所需C2取代基的引入和B环的形成之间必须进行许多官能基团转化,如保护基团加入和去除。这些步骤增加了该合成的总体复杂性和长度。
本发明的用途和方法具有未被现有技术教导的其他优点。本发明的发明人发现可以使用化合物(X)来一步制备式(O)的PBD化合物。该步骤在形成B环的同时将A环和C环连接在一起。制备PBD化合物的B环的以前方法以更大的步骤数进行,通常包括连接A环和C环,进行官能基团转化(包括保护基团的去除),然后形成B环的步骤。因此,本发明提供了一种得到化合物(M)和(O)的途径,其降低了整个合成的复杂性和长度。
化合物(O)可以转化成化合物(M)。在一个实施方案中,经由化合物(T)将化合物(O)转化成化合物(M):
其中R2、R6、R7、R8和R9根据式(O)化合物定义。
化合物(T)在制备化合物(M)和(P)的方法中作为有用前体提供。本发明还提供了制备(T)的方法。本发明人发现包括SEM保护基团的化合物(T)可以用于以良好收率和优异可再现性得到化合物(M)。化合物(T)也可以在本文所述线性和集合策略中用作共同中间体。
化合物(T)可以通过用SEM保护化合物(O)的酰胺氮原子而由化合物(O)制备。可以使化合物(O)与SEM卤化物,例如SEM-Cl反应。可以使用碱。该碱可以是n-BuLi。
在一个实施方案中,化合物(T)为如上所定义的式(S)化合物。
在一个实施方案中,化合物(S)为如上所定义的化合物(8)。
化合物(M)可以由化合物(T)制备。优选使化合物(T)与还原剂反应。该还原剂可以为硼氢化物盐。优选该还原剂为硼氢化锂。或者该还原剂为硼氢化钠。
在用还原剂处理之后,可以用二氧化硅或有机酸如柠檬酸或甲酸处理还原产物,从而得到(M)。
本发明人发现化合物(X)特别适合在PBD化合物的合成中作为结构单元,因为化合物(X)允许通过集合合成方法制备化合物(M)和(O)并且额外允许在形成B环的同时连接A环和C环。
使包含C环源的化合物(X)与包含A环源的适当活化的偶联配对反应。适当活化的偶联配对是化合物(N)。在优选实施方案中,化合物(N)为化合物(C):
在优选实施方案中,化合物(C)为化合物(6):
在本发明的其他方面,提供了化合物(N)在制备化合物(M)或化合物(O)的方法中的用途。优选使化合物(N)与化合物(X)反应。
因此,在一些方面,本发明将集合合成的优点与新型组合的A环和C环连接步骤和B环形成步骤相结合。
化合物(X)为以前报道用于合成PBD化合物的那些脯氨酸基化合物的替换脯氨酸基偶联配对。使用化合物(X)是特别有利的,因为它的制备要求非常少的步骤。由市售Boc保护的反式-4-羟基-L-脯氨酸(化合物(1))可以如本文所述仅用两步经由化合物(2)制备化合物(X)。
化合物(2)可以用合适的链烯烃形成试剂,如Wittig型试剂处理,在酸后处理之后得到化合物(X),例如包括化合物(3)。合适的链烯烃形成试剂对本领域熟练技术人员而言是众所周知的。
一些在现有技术中以前报道的用于制备PBD化合物的脯氨酸基化合物要求多步制备。例如,WO 00/12508公开了用于合成PBD化合物的化合物脯氨酸衍生物(58)。使化合物(58)与含A环的配对偶联。
该化合物以七步由市售反式-4-羟基-L-脯氨酸得到。在一系列实施例中,WO 00/12508公开了由反式-4-羟基-L-脯氨酸(见实施例1(b)和2(a))制备化合物(58)。报道的总收率为12%。相反,本发明以两步和41%的总收率由市售原料提供了C环偶联配对。
WO 2007/085930描述了由式(22)的脯氨酸衍生物制备二聚体PBD基化合物。使化合物(22)与含A环的配对偶联。化合物(22)由反式-4-羟基-L-脯氨酸以5步生产(见实施例13)。没有给出总收率。与WO 2007/085930中所述顺序相比,本发明以更少步骤和更短时间提供了C环偶联配对。
在一个方面,本发明提供了式(O)化合物和式(T)化合物。
在一个实施方案中,式(M)化合物为(A)。
在一个实施方案中,式(N)化合物为(C)。
在一个实施方案中,式(O)化合物为(B)。
在一个实施方案中,式(T)化合物为(S)。
在一个实施方案中,式(X)化合物为(3)。
化合物(A)、(B)、(C)和(Q)
本发明提供了制备式(A)化合物、式(B)化合物和式(Q)化合物的方法。
在本发明的一个实施方案中,提供了式(X)化合物在制备式(A)化合物的方法中的用途。本发明的一个实施方案中,提供了式(X)化合物在制备式(B)化合物的方法中的用途。
在一个实施方案中,提供了式(X)化合物在制备式(Q)化合物的方法中的用途。化合物(Q)通常由化合物(A)形成。
在优选实施方案中,化合物(A)为SJG-136。使用化合物(3)的SJG-136的优选合成示于下列方案2中。通常使化合物(3)与化合物(6)偶联而形成化合物(7)。然后使用SEM基团保护化合物(7)的酰胺氮原子而得到化合物(8),随后可以将后者转化成化合物SJG-136。需要的话,可以使SJG-136与亚硫酸氢盐反应而得到SJG-720。
方案2
在一个实施方案中,式(A)化合物通过使化合物(C)与化合物(X)反应而制备。该反应可以称为配对(X)与配对(C)的偶联。
在本发明的另一方面,提供了式(B)化合物。
在本发明的其他实施方案中,提供了化合物(C)在制备化合物(A)或化合物(B)的方法中的用途。优选使化合物(C)与化合物(X)反应。
在一个实施方案中,式(A)化合物为SJG-136。
在一个实施方案中,式(B)化合物为化合物(7)。
在一个实施方案中,式(C)化合物为化合物(6)。
在一个实施方案中,式(X)化合物为化合物(3)。
在一个实施方案中,化合物(7)通过使式(3)化合物与式(6)化合物反应而制备。
化合物(V)
本发明提供了式(V)化合物在制备式(T)化合物和式(M)化合物的方法中的用途。
由化合物(V)合成化合物(M)示于下列方案2a中。通常将化合物(V)用合适的链烯烃形成试剂如Wittig型试剂处理而得到化合物(T)。合适的链烯烃形成试剂对本领域熟练技术人员是众所周知的。在一个实施方案中,链烯烃形成试剂为包含基团R2的内盐。随后可以将化合物(T)转化成化合物(M)。需要的话,化合物(M)可以与亚硫酸氢盐反应而得到化合物(P)。
方案2a
使化合物(V)与合适的链烯烃形成试剂反应而提供化合物(T)。合适的链烯烃形成试剂包括Wittig试剂(如内盐)、Tebbe试剂和Horner-Wadsworth-Emmons试剂。
在一个实施方案中,链烯烃形成试剂为内盐。该内盐可以为亚甲基内盐,并且所得产物为其中R2为CH2的化合物(V)。该亚甲基内盐可以由甲基三苯基卤化物和碱如叔丁醇盐产生。优选将甲基三苯基溴化物与叔丁醇钾组合使用。其中R2不为CH2的式(V)的替换产物可以使用合适的内盐形式制备,正如本领域熟练技术人员已知的那样,或者使用替换试剂如上面所述那些制备。
优选新鲜制备在内盐形成步骤中使用的碱。甲基三苯基卤化物过量于碱。
提纯反应产物混合物以除去副产物如通过使用基内盐产生的氧化物副产物。
在一个实施方案中,式(V)化合物为(W)。在该实施方案中,W包含可以相同的基团R2和R2’。
在一个实施方案中,化合物(V)为(17)。
在一个方面,本发明提供了式(V)化合物,条件是该化合物不为化合物(17)。在一个实施方案中,另一条件是式(V)化合物不为化合物(17a)。
优选情形
下列优选情形可以适用于如上所述的本发明所有方面,或者可以涉及单一方面。优选情形可以以任何组合结合在一起。
R2和R2’
R2为CHR2A,并且R2A独立地选自H、R、CO2R、COR、CHO、CO2H和卤素。
在一个实施方案中,R2A独立地选自H和R。
在一个实施方案中,R2A独立地选自H,任选取代的饱和C1-6烃基和任选取代的C5-20芳基。
在一个实施方案中,R2A独立地选自H和未取代的饱和C1-6烃基。
在一个实施方案中,R2A独立地选自H和CH3。
在一个实施方案中,R2A独立地选自H。
在PBD化合物内,基团R2可以具有如下所示构型:
在一个实施方案中,该构型为构型(I)。
化合物(X)中的基团R2A可以类似地位于外双键周围。
R2的优选情形也适用于R2’。
在一个实施方案中,R2与R2’相同。
R6和R6’
R6独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn-和卤素。
在一个实施方案中,R6独立地选自H、OH、OR、SH、NH2、NO2和卤素。
在一个实施方案中,R6独立地选自H和卤素。
在一个实施方案中,R6独立地选自H。
R6的优选情形也适用于R6’。
在一个实施方案中,R6与R6’相同。
R7和R7’
在一个实施方案中,R7独立地为OR。
在一个实施方案中,R7独立地为OR,其中R为任选取代的饱和C1-6烃基。
在一个实施方案中,R7独立地为OMe。
在一个实施方案中,R7独立地为OCH2Ph。
R7的优选情形也适用于R7’。
在一个实施方案中,R7与R7’相同。
在一个实施方案中,该化合物为二聚体,其中各单体的基团R7一起形成连接单体的具有式X-R″-X的二聚体桥。
R8和R8’
在一个实施方案中,R8独立地为OR。
在一个实施方案中,R8为OR,其中R独立地为任选取代的饱和C1-6烃基。
在一个实施方案中,R8独立地为OMe。
在一个实施方案中,R8独立地为OCH2Ph。
R8的优选情形也适用于R8’。
在一个实施方案中,R8与R8’相同。
在一个实施方案中,该化合物为二聚体,其中各单体的基团R8一起形成连接单体的具有式X-R″-X的二聚体桥。
R9和R9’
R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、NO2、Me3Sn-和卤素。
在一个实施方案中,R9为H。
R9的优选情形也适用于R9’。
在一个实施方案中,R9与R9’相同。
R″
R″为C3-12亚烃基,该链可以被一个或多个杂原子,例如O、S、N(H),和/或芳族环,例如苯或吡啶间隔。
在一个实施方案中,R ″为C3-12亚烃基。
在一个实施方案中,R ″选自C3、C5、C7、C9和C11亚烃基。
在一个实施方案中,R″选自C3、C5和C7亚烃基。
在一个实施方案中,R″选自C3和C5亚烃基。
在一个实施方案中,R″为C3亚烃基。
在一个实施方案中,R″为C5亚烃基。
上面所列亚烃基可以任选被一个或多个杂原子,例如O、S、N(H),和/或芳族环,例如苯或吡啶间隔。
上面所列亚烃基可以是未被取代的线性脂族亚烃基。
X和X’
X选自O、S或N(H)。优选X为O。
X的优选情形也适用于X’。
在一个实施方案中,X和X’相同。
R和R′
R和R′各自独立地选自任选取代的C1-12烃基、C3-20杂环基和C5-20芳基。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的C1-12烃基。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的C1-6烃基。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的饱和C1-6烃基。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的饱和线性C1-6烃基。
在一个实施方案中,R和R’各自选自CH3和CH2CH3。
在一个实施方案中,R和R’各自为CH3。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的C3-20杂环基。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的C3-7杂环基。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的C5-20芳基。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的C5-6杂芳基芳基。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的C6-10芳基羰基。
在一个实施方案中,R和R’各自为任选取代的苯基。
在一个实施方案中,R和R’各自为被一个或多个选自C1-7烃基、卤素、羟基、烃氧基、羧基、酯基、酰氧基、氨基、酰胺基、硝基和磺基(sulfo)取代的苯基。
在一个实施方案中,R和R’各自为被烃氧基取代的苯基。
在一个实施方案中,R和R’相同。
在一个实施方案中,优选的上面所列基团R和R’可以未被取代。
合成化合物(M)和(O)的优选方法
化合物(M)可以由化合物(X)和化合物(N)制备。化合物(O)可以通过使化合物(X)与化合物(N)反应而制备。化合物(M)可以由化合物(O)制备。
化合物(M)可以由化合物(O)制备。优选经由化合物(T)由化合物(O)制备化合物(M)。
下面对化合物(7)与(3)反应所示的优选情形通常适用于化合物(X)与化合物(N)的反应,除非另有相反说明。制备化合物(8)的优选情形同样适用于由化合物(O)制备化合物(T)。
合成化合物(A)和(B)的优选方法
化合物(B)可以通过使化合物(X)与化合物(C)反应而制备。
下面对化合物(7)与(3)反应所示的优选情形通常适用于化合物(X)与化合物(C)的反应,除非另有相反说明。
具体而言,优选该反应如下所述在升高的温度下进行。
化合物(A)可以由化合物(B)制备。优选经由化合物(S)由化合物(B)制备化合物(A)。
下面对经由化合物(8)由化合物(7)制备SJG-136所示的优选情形通常适用于经由化合物(T)制备化合物(M),除非另有相反说明。
SJG-136
在本发明的一个方面,提供了一种制备SJG-136的方法。
SJG-136可以由化合物(8)制备。优选使化合物(8)与还原剂反应。该还原剂可以是硼氢化物盐。优选该还原剂为硼氢化锂。或者该还原剂为硼氢化钠。
该反应通常可以通过加入过量还原剂而进行完全。还原剂的用量可以为3当量或更多,5当量或更多,或者10当量或更多。该还原剂可以在反应过程中一次加入,或者分批加入。
该反应据信经由如下所示的SEM甲醇胺化合物(24)进行:
少量化合物(24)可以通过层析由产物混合物回收。优选不分离中间体(24),并在还原步骤之后用SEM解保护试剂处理而得到亚胺产物(SJG-136)。优选在其制备或分离之后24小时内使用化合物(24)。最优选在其制备或分离之后4小时内,2小时内或1小时内使用中间体(24)。
硼氢化锂是比硼氢化钠强的还原剂且因此允许还原反应以更快速率进行。因此,可以在其转化成高度易于过度还原的亚胺形式之前更快地分离产物。
还原步骤的产物可以用能够除去氮SEM保护基团的试剂处理。可以使用二氧化硅。或者可以使用有机酸如柠檬酸或甲酸。
化合物(8)
本发明提供了用于制备SJG-136的方法中的式(8)化合物。
化合物(8)可以通过将化合物(7)的酰胺氮原子用SEM保护而由化合物(7)制备。可在碱存在下用SEM-Cl处理化合物(7)。该碱可以为n-BuLi。
化合物(7)反应形成化合物(8)对水分敏感。在该反应中的最高收率在使用新鲜试剂以及干燥溶剂和干燥玻璃器皿时得到。彻底干燥化合物(7)也提高收率。
或者,化合物(8)可以由化合物(18)制备。可以用亚甲基内盐处理化合物(18)。该内盐可以为亚甲基内盐。该内盐可以由甲基三苯基卤化物和碱如叔丁醇盐产生。优选将甲基三苯基溴化物与叔丁醇钾组合使用。
优选新鲜制备在内盐形成步骤中使用的碱。甲基三苯基卤化物过量于碱使用。
提纯反应产物混合物以除去副产物如通过使用基内盐产生的氧化物副产物。
化合物(7)
本发明提供了用于制备SJG-136的式(7)化合物。化合物(7)还可以用于制备式(8)化合物。
化合物(7)可以通过使式(3)化合物与式(6)化合物反应而制备。优选该反应在升高的温度下进行。该反应可以在50℃或更高,80℃或更高,100℃或更高,或者110℃或更高下进行。优选该反应在110℃或更高下进行。合适的反应溶剂为DMSO。
可以在该反应中使用碱。该碱可以是有机碱,如DIPEA。
反应进程可以由LC-MS监测。
本发明人发现该反应在110℃或更高的优选反应温度下在约30分钟后进行至完全。
Cooper报道了使用替换脯氨酸偶联配对和具有5-碳亚烷基亚烃基连接剂的化合物(6)的类似物进行偶联反应。将在100-120℃下加热反应混合物4小时,该时间远远长于化合物(3)和(6)的反应所需时间。因此,化合物(3)和(6)是更有利的偶联配对,因为它们以比以前报道的更短时间提供了含脯氨酸的二聚体结构。
作为最终步骤,该反应的产物可以通过在合适溶剂中研制而进一步提纯。可以使用乙腈。然而,该步骤并不必需,因为本发明人发现过滤和洗涤过的产物可以直接用于制备化合物(8)。
在研制之后,可以洗涤产物。可以使用乙醚。
化合物(7)在用于制备化合物(8)之前应彻底干燥,因为(8)的形成对水分敏感。
化合物(6)
本发明提供了式(6)化合物在制备SJG-136中的用途。化合物(6)还可以用于制备式(7)和(8)化合物。
化合物(6)可以由化合物(5)制备。可以使化合物(5)与三光气在碱存在下反应。该碱可以是吡啶或TEA。优选使用吡啶。
可以在回流下使化合物(5)与三光气反应。
本发明人发现(5)与三光气的反应在化合物(5)作为细粉使用时最佳进行,因为(5)的相对不溶性。通常可以通过非常细地研磨固体而将(5)准备用于反应。
该反应可以在回流下进行。优选回流反应进行至少2小时,至少4小时,至少6小时,至少12小时或至少24小时。
该反应还由Cooper对具有5-碳亚烃基连接剂的相关底物描述。
化合物(5)
本发明提供了式(5)化合物在制备SJG-136中的用途。化合物(5)还可以用于制备式(6)、(7)和(8)化合物。
化合物(5)可以由化合物(4)制备。化合物(5)可以通过还原化合物(4)的硝基制备。
化合物(4)可以使用氢气和金属催化剂还原。该反应可以在加压下使用例如Parr设备进行。催化剂可以是碳载钯催化剂。该反应可以在40psi或更高(约275kPa或更高),优选约45psi(约310kPa)下进行。
优选在氢化之前用含水碱处理化合物(4)。该反应可以在含水条件下进行。
可以将DMF用作反应溶剂。然而,必须小心从最终产物除去该溶剂,因为产物在制备化合物(6)中的使用涉及使用三光气,后者与任何污染性DMF反应。
在反应中氢气吸收停止之后,可以通过过滤除去催化剂。然后可以酸化滤液,例如用含水HCl酸化,将所得沉淀收集并真空干燥。可以将五氧化二磷用作干燥试剂。
Cooper以前报道了类似于化合物(4)的化合物在乙醇和乙酸乙酯中的氢化(Cooper描述了具有5-碳亚烃基连接剂的化合物)。然而,在这些条件下,反应收率仅为15%。相反,本发明方法允许以定量收率由化合物(4)得到化合物(5)。
化合物(4)
式(4)化合物的合成描述于申请人的早先申请WO 2006/111759中。其中所述化合物(4)的制备具体引入本文作为参考。该早先申请中的实施例1特别相关。WO 00/012508还描述了化合物(4)的制备并且作为参考引入本文。
简言之,化合物(4)衍生于化合物(9)。
化合物(9)二聚得到化合物(10)。
二聚体(10)硝化得到化合物(11)。
化合物(4)由(11)通过水解化合物(11)的甲基酯而得到。
在本发明的一个实施方案中,化合物(4)、(8)和(13)-(18)以及SJG-136中任一种的制备包括上述并且公开于WO 2006/111759和WO 00/012508中的步骤中的任一个。
化合物(3)
本发明提供了式(3)化合物在制备SJG-136中的用途。化合物(2)还可以用于制备化合物(7)和(8)。
化合物(3)可以作为盐使用。可以使用盐酸盐。
化合物(3)可以由化合物(2)制备。化合物(2)可以用亚甲基内盐处理。然后可以从最初反应的产物除去氨基保护基团。
该内盐可以为亚甲基内盐。该内盐可以由甲基三苯基卤化物和碱如叔丁醇盐产生。优选将甲基三苯基溴化物与叔丁醇钾组合使用。
优选新鲜制备在内盐形成步骤中使用的碱。甲基三苯基卤化物过量于碱。
提纯反应产物混合物以除去副产物如通过使用基内盐产生的氧化物副产物。
本发明的发明人发现如Narukawa等所述使用BuLi来产生内盐对反应条件敏感,特别是对水分和温度敏感。作为替换,本发明的发明人发现叔丁醇盐更可控且有利地提供了更大收率。尤其可以使用叔丁醇钾来产生内盐。
该反应如下所示经由Boc保护的酸(23)进行:
用酸处理化合物(23)以除去氮保护基团。当使用盐酸时,反应产物为化合物(3)的盐酸盐。
需要的话,化合物(23)可以由商业来源得到(CAS号84348-38-9)。
化合物(3)也描述于WO 95/04718中,后者作为参考引入本文中。因此,化合物(3)可以如第19页实施例1所述和第11页所讨论而制备。
化合物(2)
本发明提供了式(2)化合物在制备SJG-136中的用途。化合物(2)还可以用于制备化合物(3)、(7)和(8)。
化合物(2)可以由化合物(1)制备。化合物(2)可以通过氧化化合物(1)的羟基而由化合物(1)制备。化合物(1)可以用氧化钌和高碘酸盐,优选偏高碘酸盐氧化。
用氧化钌和高碘酸盐氧化化合物(1)以前描述于Narukawa Y.,Tetrahedron 1997,53,539-556中。然而,在所述条件下,该反应以非常低的速率进行。本发明人发现提高反应中氧化钌的当量使反应速率提高到可接受的程度。因此,氧化钌的量可以由如Narukawa所述的0.001当量提高到0.01当量。
为了避免怀疑,当量以相对于反应中所用化合物(1)的摩尔量表示。
本发明人还发现提高氧化反应的温度将反应速率提高到可接受的水平。因此,该反应与Narukawa中所述的室温相比可以在35℃的温度下进行。
该反应的产物可以通过重结晶提纯。然而,本发明人发现在研制之后得到的粗产物纯净到足以例如用于制备化合物(3)。以此方式得到的产物收率(65%)与Narukawa所报道的收率(也为65%)相当。
该反应可以由LC-MS监测。尽管UV检测方法由于产物和原料在UV光下的相对不可见性通常在这里并无帮助,但本发明人发现通过MS产生的ES-踪迹在确定反应进程和反应完全是有用的。
化合物(2)的替换制备描述于US 2007/185336中。具体而言,如第4页所述将N-Boc-L-羟基脯氨酸氧化成N-Boc-酮基-L-脯氨酸明确引入本文作为参考。
化合物(1)可市购。化合物(2)也可以由商业源得到。
化合物(17)
本发明提供了式(17)化合物在制备SJG-136中的用途。化合物(17)还可以用于制备化合物(8)。
化合物(17)可以通过氧化化合物(16)而制备。优选用TEMPO氧化化合物(16)。
TEMPO介导的氧化反应可以在漂白剂存在下进行。在一个实施方案中,漂白剂为TCCA。
在替换实施方案中,漂白剂为次氯酸盐,最优选次氯酸钠。当将次氯酸盐加入反应混合物中时,反应混合物的温度保持为0-5℃。
化合物(16)可以在Swern型氧化条件下氧化。因此,化合物(16)可以用草酰氯和DMSO的混合物处理。草酰氯和DMSO可以在加入化合物(16)之前组合。然后可以向反应混合物中加入碱。该碱可以是有机碱,最优选TEA。
化合物(16)
本发明提供了式(16)化合物在制备SJG-136中的用途。化合物(16)还可以用于制备化合物(8)和(17)。
化合物(16)可以通过除去化合物(15)的羟基保护基团而制备。优选用TBAF使化合物(15)解保护。
化合物(15)
本发明提供了式(15)化合物在制备SJG-136中的用途。化合物(15)还可以用于制备化合物(8)、(16)和(17)。
化合物(15)可以通过用SEM保护化合物(14)的酰胺氮原子而制备。可以在碱存在下用SEM-Cl处理化合物(14)。该碱可以为n-BuLi。可以首先用碱处理化合物(14)。然后加入SEM-Cl。或者可以在大致相同时间将碱和SEM-Cl加入化合物(14)中。该反应可以在醚溶剂,优选THF中进行。
化合物(14)
本发明提供了式(14)化合物在制备SJG-136中的用途。化合物(14)还可以用于制备化合物(8)、(15)、(16)和(17)。
化合物(14)可以由化合物(13)制备。制备化合物(14)的方法包括用TBS保护化合物(13)的羟基的步骤。优选在碱存在下用TBS-Cl处理化合物(13)。优选该碱为有机碱。该碱可以为咪唑。
化合物(13)
本发明提供了式(13)化合物在制备JG-136中的用途。化合物(13)还可以用于制备化合物(8)、(14)、(15)、(16)和(17)。
化合物(13)可以由化合物(12)制备。制备化合物(13)的方法包括环化化合物(12)的步骤。
在本发明的优选实施方案中,可以在催化剂存在下用氢气处理化合物(12)。该催化剂可以是Pd/C催化剂。该反应可以在大于大气压力下进行。优选该反应在50psi(~345kPa)下进行。可以使用Parr氢化装置。
化合物(12)可以首先在催化剂存在下用氢气处理。随后可以加入肼。在一个实施方案中,在将肼加入反应物质中之前提纯反应混合物以除去催化剂。通常过滤反应混合物以除去固体催化剂。可能要求双重过滤来除去大部分催化剂材料。
水合肼可以用于该反应中。该反应可以在回流下进行。可以将乙醇用作该反应的溶剂。优选反应混合物的最初过滤趁热进行。
或者,可以在阮内镍催化剂存在下用肼处理化合物(12)。优选反应温度为30-85℃,更优选45-75℃,最优选50-65℃。
在该反应中可以将甲醇用作溶剂,此时该反应可以在回流(~65℃)下进行。
本发明人发现阮内镍和肼组合与氢气和单独的Pd/C催化剂相比提供了优异的结果。这两种方法与WO 2006/111759中所述的连二亚硫酸钠介导的反应相比对类似硝基化合物提供了改进的收率。连二亚硫酸钠介导的还原可以用于本发明中,但最优选上述方法。
以前在WO 2004/04396中描述了使用Pd/C和氢气并随后进行HCl处理步骤的还原性环化。该方法适宜将化合物(12)转化为化合物(13)。然而,该反应可能导致产物的外消旋化,因此优选上述方法。
化合物(12)
本发明提供了式(12)化合物在制备SJG-136中的用途。化合物(12)还可以用于制备式(8)、(13)、(14)、(15)、(16)和(17)化合物。
化合物(12)可以由化合物(4)制备。
化合物(12)可以通过将化合物(4)与4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯偶联而制备。优选该羧酸酯为(2S,4R)4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯。优选使用该羧酸酯的盐酸盐。还可以使用对甲苯磺酸(p-TSOH)盐,但这是不太优选的。
化合物(12)可以首先用活化剂处理而得到对应的酰氯化合物。可以分离该化合物并储存以备随后使用。然后可以将该酰氯加入4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯中。
加入活化剂以产生化合物(4)的活性酯形式。优选活化剂为草酰氯。
优选偶联反应在碱存在下进行。该碱可以是有机碱。可以使用TEA。
本发明人发现化合物(12)可以有利地用于由化合物(11)制备含苯并二氮杂的化合物。化合物(12)可以用作合成化合物(14)及其类似物的中间体。与WO 2006/111759中所公开的途径相反,含苯并二氮杂的式(14)化合物可以经由化合物(13)以两步由化合物(12)得到。相反,WO2006/111759描述了以五步由化合物(4)制备含苯并二氮杂的化合物。
SJG-720
由于如WO 2005/042535所述其对相互转化的耐受性,SJG-720可以用作SJG-136的替换。因此它适合配制。
由SJG-136制备SJG-720详细描述于WO 2005/042535中,该公布整体作为参考引入本文中。尤其涉及实施例1。
SJG-720的合成包括将合适的亚硫酸氢盐溶液加入SJG-136或其类似物的溶液中,随后通常进行提纯步骤。
制备苯并二氮杂环的策略
本发明提供了制备式(M)化合物,尤其是SJG-136的改进方法。与以前在本领域中所述的那些方法相比,本发明还允许以更少步骤制备苯并二氮杂环。
如本文所述,存在两种在PBD化合物中形成苯并二氮杂环(B环)的方法。在本文所述的集合方法中,B环可以在A环和C环连接在一起的同时形成。在本文所述的线性方法中,B环可以在A环和C环连接在一起之后形成。
这两种形成B环的途径都是对现有技术所述方法的改进。
在A环和C环连接之后的B环形成
WO 2006/111759描述了制备具有二聚体结构的苯并二氮杂环。该环的最初制备由化合物(4)开始,后者与化合物(18)偶联得到化合物(19)。
然后还原化合物(19)的硝基而得到化合物(20)。
然后处理化合物(20)以除去甲硅烷基保护基团,得到化合物(21)。
然后通过用TEMPO和BAIB处理而将化合物(21)转化成式(22)的苯并二氮杂二聚体化合物。
化合物(22)被描述用于制备在C2位置具有一系列取代基的PBD化合物。
本发明人发现与WO 2006/111759中所述方法相比,包含一对苯并二氮杂环的二聚体可以以更大收率和更少步骤由化合物(4)制备。
因此,本发明所述优选的线性方法允许以两步和79%的总收率由化合物(4)制备含苯并二氮杂的式(13)化合物。
相反,WO 2006/111759中所述第一种含苯并二氮杂的化合物为以五步和15%的总收率由化合物(4)得到的化合物(22)。
与A环和C环连接在一起同时形成B环
本发明提供了一种在将A环和C环连接在一起的同时在PBD化合物中制备B环的方法。该单一步骤的收率如本文所报道为50%。在一个程序中组合这些步骤降低了化合物(M)和(O)总体合成的复杂性并且减少了制备这些PBD化合物所需的总时间。
集合方法
如上面就化合物(M)、(N)、(O)和(X)(以及尤其是化合物(A)、(B)和(C))所述,本发明提供了使用得到PBD核和C环C2取代基的集合方法制备PBD化合物,尤其是SJG-136的方法。该方法与其他途径相比可以以更短时间和更少步骤提供目标PBD化合物。
或者,SJG-136可以使用如下文更详细描述的得到PBD核和C环C2取代基的线性方法制备。
集合和线性方法可以用于制备化合物(M)。这里和下文所述优选情形通常可用于化合物(M)的制备,除非另有相反说明。
线性方法
SJG-136可以使用得到PBD核和C环C2取代基的线性方法制备。
线性方法中的关键策略是在已经连接A环和C环之后并且在形成B环之前或之后在C2位置形成外双键。本发明提供了一种其中在引入所需C2官能团之前形成B环的方法。在另一方法中,如Gregson等所述(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174),可以在连接A环和C环之后引入C2位置所需取代基。然后在该合成中在后期阶段形成B环。
线性方法的优点是允许制备高级反应性底物如化合物(18),例如可以通过适当选择Wittig偶联配对而将后者转化成一系列不同的C2官能化产物。
相反,集合方法要求对各待制备的C2官能化产物制备不同的脯氨酸基残基。因此,集合方法最适合定向制备,而线性方法允许研究更广泛的结构领域。
SJG-136的优选合成
在本发明的一个方面,提供了一种制备SJG-136的方法,其包括一个或多个上述步骤。在优选实施方案中,SJG-136的制备包括上述步骤中的两个或更多个。
SJG-136可以在多步合成中制备。在该合成中的中间体可以是上述化合物中的一种或多种。
在制备SJG-136的优选方法中,该方法包括下列方法中的一种或多种:
(i)通过如本文所述用SEM保护化合物(7)的酰胺氮原子而合成化合物(8);
(ii)通过如本文所述使化合物(6)与化合物(3)反应而合成化合物(7);
(iii)通过如本文所述使化合物(2)反应而合成化合物(3);
(iv)通过如本文所述氧化化合物(1)而合成化合物(2);
(v)通过如本文所述使化合物(5)反应而合成化合物(6);
(vi)通过如本文所述还原化合物(4)的硝基而合成化合物(5);
(vii)通过如本文所述使化合物(17)反应而合成化合物(8);
(viii)通过如本文所述氧化化合物(16)而合成化合物(17);
(ix)通过如本文所述除去化合物(15)的羟基保护基团而合成化合物(16);
(x)通过如本文所述用SEM保护化合物(14)的酰胺氮原子而合成化合物(15);
(xi)通过如本文所述用TBS保护化合物(13)的羟基而合成化合物(14);
(xii)通过如本文所述环化化合物(12)而合成化合物(13);
(xiii)通过如本文所述使化合物(4)与4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯偶联而合成化合物(12);
(xiii)通过如本文所述使化合物(8)反应而合成SJG-136。
在一个实施方案中,步骤(i)-(vi)和(xiii)可以组合使用以制备SJG-136。该组合可以称为得到SJG-136的集合方法。
在一个实施方案中,步骤(vii)-(xiii)可以组合使用以制备SJG-136。该组合可以称为得到SJG-136的线性方法。
当在SJG-136的制备中组合使用步骤(i)-(vi)和(xiii)时,由化合物(4)得到的总收率与本领域所报告的收率相比显著增加。通过使用集合方法,本发明以23.5%的总收率由化合物(4)以5个步骤提供了SJG-136。相比之下,WO 00/12508描述了以6.6%的总收率由化合物(4)以6个步骤制备SJG-136。
当在SJG-136的制备中组合使用步骤(vii)-(xiii)时,由化合物(4)得到的总收率与本领域所报告的收率相比显著增加。通过使用线性方法,本发明以12.2%的总收率由化合物(4)以8个步骤提供了SJG-136。相比之下,Gregson等(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)描述了以8.6%的总收率由化合物(4)以8个步骤制备SJG-136。
SJG-720的优选合成
在本发明的一个方面,提供了一种制备SJG-720的方法,其包括一个或多个上述步骤。
SJG-720可以在多步合成中制备。该合成中的中间体可以是上述化合物中的一种或多种。
在制备SJG-720的优选方法中,该方法包括上述步骤(i)-(xiii)和步骤(xiv)中的一个或多个:
(xiv)通过如本文所述用亚硫酸氢盐处理SJG-136而合成SJG-720。
在一个实施方案中,步骤(i)-(vi)、(xiii)和(xiv)可以组合使用以制备SJG-720。
在一个实施方案中,步骤(vii)-(xiv)可以组合使用以制备SJG-720。
如上所述,与本领域所述的那些方法相比,SJG-136可以以更少的步骤和更大的收率制备。与本领域所述的那些方法相比,直接由SJG-136制备的SJG-720可以类似地以更少步骤和更大收率得到。
定义
本文所用短语“任选取代的”涉及可以未被取代或可以被取代的母体基团。
除非另有指明,本文所用术语“取代的”涉及带有一个或多个取代基的母体基团。术语“取代基”在本文中以常规意义使用且涉及共价连接于母体基团或者合成的话稠合于母体基团的化学结构部分。宽范围的取代基是众所周知的,并且它们的形成和在各种母体基团上的引入方法也是众所周知的。
取代基的实例在下文更详细描述。
C1-7烃基:本文所用术语“C1-7烃基”涉及通过由具有1-7个碳原子的烃化合物的碳原子除去氢原子而得到的一价结构部分,其可以是脂族或脂环族的且可以是饱和或不饱和的(例如部分不饱和、完全不饱和)。因此,如下面所讨论的,术语“烃基”包括子类链烯基、炔基、环烃基等。
饱和烃基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)、丁基(C4)、戊基(C5)、己基(C6)和庚基(C7)。
饱和线性烃基的实例包括但不限于甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、正丁基(C4)、正戊基(戊基)(C5)、正己基(C6)和正庚基(C7)。
饱和支化烃基的实例包括异丙基(C3)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、异戊基(C5)和新戊基(C5)。
C2-7链烯基:本文所用术语“C2-7链烯基”涉及具有一个或多个碳碳双键的烃基。
不饱和链烯基的实例包括但不限于乙烯基(乙烯基,-CH=CH2)、1-丙烯基(-CH=CH-CH3)、2-丙烯基(烯丙基,-CH-CH=CH2)、异丙烯基(1-甲基乙烯基,-C(CH3)=CH2)、丁烯基(C4)、戊烯基(C5)和己烯基(C6)。
C2-7炔基:本文所用术语“C2-7炔基”涉及具有一个或多个碳碳叁键的烃基。
不饱和炔基的实例包括但不限于乙炔基(乙炔基,-C≡CH)和2-丙炔基(炔丙基,-CH2-C≡CH)。
C3-7环烃基:本文所用术语“C3-7环烃基”涉及也为环状基团的烃基;即通过从环状烃(碳环)化合物的脂环族环原子除去氢原子而得到的一价结构部分,该结构部分具有3-7个碳原子,包括3-7个环原子。
环烃基的实例包括但不限于衍生于如下化合物的那些:
饱和单环烃化合物:环丙烷(C3),环丁烷(C4),环戊烷(C5),环己烷(C6),环庚烷(C7),甲基环丙烷(C4),二甲基环丙烷(C5),甲基环丁烷(C5),二甲基环丁烷(C6),甲基环戊烷(C6),二甲基环戊烷(C7)和甲基环己烷(C7);不饱和单环烃化合物:环丙烯(C3),环丁烯(C4),环戊烯(C5),环己烯(C6),甲基环丙烯(C4),二甲基环丙烯(C5),甲基环丁烯(C5),二甲基环丁烯(C6),甲基环戊烯(C6),二甲基环戊烯(C7)和甲基环己烯(C7);以及
饱和多环烃化合物:降蒈烷(C7),降蒎烷(C7),降冰片烷(C7)。
C3-20杂环基:本文所用术语“C3-20杂环基”涉及从杂环化合物的环原子上除去氢原子得到的一价结构部分,该结构部分具有3-20个环原子,其中1-10个为环杂原子。优选各环具有3-7个环原子,其中1-4个为环杂原子。
就此而言,前缀(例如C3-20,C3-7,C5-6等)表示环原子数目,或环原子数的范围,不管是碳原子还是杂原子。例如,本文所用术语“C5-6杂环基”涉及具有5或6个环原子的杂环基。
单环杂环基的实例包括但不限于衍生于下列的那些:
N1:氮丙啶(C3),氮杂环丁烷(C4),吡咯烷(四氢吡咯)(C5),吡咯啉(例如3-吡咯啉,2,5-二氢吡咯)(C5),2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)(C5),哌啶(C6),二氢吡啶(C6),四氢吡啶(C6),氮杂(C7);
O1:环氧乙烷(C3),环氧丙烷(C4),氧杂戊环(四氢呋喃)(C5),氧杂戊烯(二氢呋喃)(C5),氧杂己环(四氢吡喃)(C6),二氢吡喃(C6),吡喃(C6),氧杂庚环(C7);
S1:硫杂丙环(C3),硫杂丁环(C4),硫杂戊环(四氢噻吩)(C5),硫杂己环(四氢噻喃)(C6),硫杂庚环(C7);
O2:二氧杂戊环(C5),二烷(C6)和二氧杂庚环(C7);
O3:三烷(C6);
N2:咪唑烷(C5),吡唑烷(吡唑烷(diazolidine))(C5),咪唑啉(C5),吡唑啉(二氢吡唑)(C5),哌嗪(C6);
N1O1:四氢唑(C5),二氢唑(C5),四氢异唑(C5),二氢异唑(C5),吗啉(C6),四氢嗪(C6),二氢嗪(C6),嗪(C6);
N1S1:噻唑啉(C5),噻唑烷(C5),硫吗啉(C6);
N2O1:二嗪(C6);
O1S1:氧硫杂戊环(C5)和氧硫杂环己烷(噻烷)(C6);以及
N1O1S1:噻嗪(C6)。
取代单环杂环基的实例包括衍生于呈环状形式的糖类的那些,所述糖例如呋喃糖(C5),如阿拉伯呋喃糖、呋喃来苏糖、呋喃核糖和呋喃木糖,以及吡喃糖(C6),如吡喃阿洛糖、吡喃阿卓糖、吡喃葡萄糖、吡喃甘露糖、吡喃古洛糖、吡喃艾杜糖、吡喃半乳糖和吡喃塔罗糖。
C5-20芳基:本文所用术语“C5-20芳基”涉及通过从芳族化合物的芳族环除去氢原子得到的一价结构部分,该结构部分具有3-20个环原子。优选各环具有5-7个环原子。
就此而言,前缀(例如C3-20,C5-7,C5-6等)表示环原子的数目或环原子数的范围,不管是碳原子还是杂原子。例如,本文所用术语“C5-6芳基”涉及具有5或6个环原子的芳基。
环原子可以全部为碳原子,正如“芳基羰基”中一样。
芳基羰基的实例包括但不限于衍生于苯(即苯基)(C6)、萘(C10)、甘菊环(C10)、蒽(C14)、菲(C14)、并四苯(C18)和芘(C16)的那些。
包含稠合环(其中至少一个为芳族环)的芳基实例包括但不限于衍生于1,2-二氢茚(例如2,3-二氢-1H-茚)(C9)、茚(C9)、异茚(C9)、四氢化萘(1,2,3,4-四氢萘(C10)、二氢苊(C12)、芴(C13)、非那烯(phenalene)(C13)、醋菲(C15)和醋蒽(C16)的基团。
或者,环原子可以包括一个或多个杂原子,正如在“杂芳基”中一样。单环杂芳基的实例包括但不限于衍生于如下的那些:
N1:吡咯(唑)(C5),吡啶(嗪)(C6);
O1:呋喃(氧杂环戊二烯)(C5);
S1:噻吩(硫杂环戊烯)(C5);
N1O1:唑(C5),异唑(C5),异嗪(C6);
N2O1:二唑(呋咱)(C5);
N3O1:三唑(C5);
N1S1:噻唑(C5),异噻唑(C5);
N2:咪唑(1,3-二唑)(C5),吡唑(1,2-二唑)(C5),哒嗪(1,2-二嗪)(C6),嘧啶(1,3-二嗪)(C6)(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶),吡嗪(1,4-二嗪)(C6);
N3:三唑(C5),三嗪(C6);以及
N4:四唑(C5)。
包含稠合环的杂芳基实例包括但不限于:
衍生于苯并呋喃(O1),异苯并呋喃(O1),吲哚(N1),异吲哚(N1),中氮茚(N1),二氢吲哚(N1),二氢异吲哚(N1),嘌呤(N4)(例如腺嘌呤,鸟嘌呤),苯并咪唑(N2),吲唑(N2),苯并唑(N1O1),苯并异唑(N1O1),苯并二氧杂环戊烯(O2),苯并呋咱(N2O1),苯并三唑(N3),苯并噻吩(S1),苯并噻唑(N1S1),苯并噻二唑(N2S)的C9(具有2个稠合环);
衍生于苯并吡喃(O1),异苯并吡喃(O1),苯并二氢吡喃(O1),异苯并二氢吡喃(O1),苯并二烷(O2),喹啉(N1),异喹啉(N1),喹嗪(N1),苯并嗪(N1O1),苯并二嗪(N2),吡啶并吡啶(N2),喹喔啉(N2),喹唑啉(N2),噌啉(N2),2,3-二氮杂萘(N2),1,5-二氮杂萘(N2),蝶啶(N4)的C10(具有2个稠合环);
衍生于苯并二氮杂(N2)的C11(具有2个稠合环);
衍生于咔唑(N1),二苯并呋喃(O1),二苯并噻吩(S1),咔啉(N2),萘嵌间二氮杂苯(N2),吡啶并吲哚(N2)的C13(具有3个稠合环);以及
衍生于吖啶(N1),呫吨(O1),噻吨(S1),蒽(oxanthrene)(O2),氧硫杂蒽(O1S1),吩嗪(N2),吩嗪(N1O1),吩噻嗪(N1S1),噻蒽(S2),菲啶(N1),菲咯啉(N2),吩嗪(N2)的C14(具有3个稠合环)。
上述基团不管是单独还是作为另一取代基的一部分可以本身任选被一个或多个选自本身和下面所列额外取代基的基团取代。
卤素:-F,-Cl,-Br和-I。
羟基:-OH。
醚:-OR,其中R为醚取代基,例如C1-7烃基(也称为C1-7烃氧基,在下面讨论),C3-20杂环基(也称为C3-20杂环氧基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳氧基),优选C1-7烃基。
烃氧基:-OR,其中R为烃基,例如C1-7烃基。C1-7烃氧基包括但不限于-OMe(甲氧基),-OEt(乙氧基),-O(nPr)(正丙氧基),-O(iPr)(异丙氧基),-O(nBu)(正丁氧基),-O(sBu)(仲丁氧基),-O(iBu)(异丁氧基)和-O(tBu)(叔丁氧基)。
缩醛:-CH(OR1)(OR2),其中R1和R2独立地为缩醛取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基,或者在“环状”缩醛基团的情况下,R1和R2与它们所连接的两个氧原子和它们所连接的碳原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OMe)2,-CH(OEt)2和-CH(OMe)(OEt)。
半缩醛:-CH(OH)(OR1),其中R1为半缩醛取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。半缩醛基团的实例包括但不限于-CH(OH)(OMe)和-CH(OH)(OEt)。
缩酮:-CR(OR1)(OR2),其中R1和R2如对缩醛所定义且R为氢以外的缩酮取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。缩酮基团的实例包括但不限于-C(Me)(OMe)2,-C(Me)(OEt)2,-C(Me)(OMe)(OEt),-C(Et)(OMe)2,-C(Et)(OEt)2和-C(Et)(OMe)(OEt)。
半缩酮:-CR(OH)(OR1),其中R1如对半缩醛所定义且R为氢以外的半缩酮取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。半缩酮基团的实例包括但不限于-C(Me)(OH)(OMe),-C(Et)(OH)(OMe),-C(Me)(OH)(OEt)和-C(Et)(OH)(OEt)。
氧代(酮基,-酮):=O。
硫酮(硫代酮):=S。
亚氨基(亚胺):=NR,其中R为亚氨基取代基,例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选氢或C1-7烃基。酯基的实例包括但不限于=NH、=NMe、=NEt和=NPh。
甲酰基(甲醛):-C(=O)H。
酰基(酮基):-C(=O)R,其中R为酰基取代基,例如C1-7烃基(也称为C1-7烃基酰基或C1-7链烷酰基)、C3-20杂环基(也称为C3-20杂环基酰基)或C5-20芳基(也称为C5-20芳基酰基),优选C1-7烃基。酰基的实例包括但不限于-C(=O)CH3(乙酰基),-C(=O)CH2CH3(丙酰基),-C(=O)C(CH3)3(叔丁酰基)和-C(=O)Ph(苯甲酰基,苯酮)。
羧基(羧酸):-C(=O)OH。
硫代羧基(硫代羧酸):-C(=S)SH。
硫羟羧基(硫羟羧酸):-C(=O)SH。
硫羰羧基(硫羰羧酸):-C(=S)OH。
亚胺酸:-C(=NH)OH。
异羟肟酸:-C(=NOH)OH。
酯(羧酸酯,氧羰基):-C(=O)OR,其中R为酯取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。酯基的实例包括包括但不限于-C(=O)OCH3,-C(=O)OCH2CH3,-C(=O)OC(CH3)3和-C(=O)OPh。
酰氧基(反酯):-OC(=O)R,其中R为酰氧基取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(=O)CH3(乙酰氧基),-OC(=O)CH2CH3,-OC(=O)C(CH3)3,-OC(=O)Ph和-OC(=O)CH2Ph。
烃氧羰氧基(Oxycarboyloxy):-OC(=O)OR,其中R为酯取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。酯基的实例包括但不限于-OC(=O)OCH3、-OC(=O)OCH2CH3、-OC(=O)OC(CH3)3和-OC(=O)OPh。
氨基:-NR1R2,其中R1和R2独立地为氨基取代基,例如氢、C1-7烃基(也称为C1-7烃基氨基或二-C1-7烃基氨基)、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选H或C1-7烃基,或者在“环状”氨基的情况下,R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成具有4-8个环原子的杂环。氨基可以为伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NHR1)或叔氨基(-NHR1R2),并且在阳离子形式中可以是季铵(-+NR1R2R3)。氨基的实例包括但不限于-NH2、-NHCH3、-NHC(CH3)2、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基、吗啉基和硫吗啉基。
酰胺基(氨基甲酰基、甲氨酰、氨基羰基、羧酰胺):-C(=O)NR1R2,其中R1和R2独立地为如对氨基所定义的氨基取代基。酰胺基的实例包括但不限于-C(=O)NH2,-C(=O)NHCH3,-C(=O)N(CH3)2,-C(=O)NHCH2CH3和-C(=O)N(CH2CH3)2,以及其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成正如例如在哌啶子基羰基、吗啉基羰基、硫吗啉基羰基和哌嗪基羰基中的杂环结构的酰胺基。
硫代酰胺基(硫代氨基甲酰基):-C(=S)NR1R2,其中R1和R2独立地为如对氨基所定义的氨基取代基。酰胺基的实例包括但不限于-C(=S)NH2,-C(=S)NHCH3,-C(=S)N(CH3)2和-C(=S)NHCH2CH3。
酰基氨基(酰氨基):-NR1C(=O)R2,其中R1为酰胺取代基,例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选氢或C1-7烃基,并且R2为酰基取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选氢或C1-7烃基。酰胺基团的实例包括但不限于-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3和-NHC(=O)Ph。R1和R2可以一起形成正如例如在琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基和邻苯二甲酰亚胺基中的环状结构:
氨基羰氧基:-OC(=O)NR1R2,其中R1和R2独立地为如对氨基所定义的氨基取代基。氨基羰氧基的实例包括但不限于-OC(=O)NH2,-OC(=O)NHMe,-OC(=O)NMe2和-OC(=O)NEt2。
脲基:-N(R1)CONR2R3,其中R2和R3独立地为如对氨基所定义的氨基取代基且R1为脲基取代基,例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选氢或C1-7烃基。脲基的实例包括但不限于-NHCONH2、-NHCONHMe、-NHCONHEt、-NHCONMe2、-NHCONEt2、-NMeCONH2、-NMeCONHMe、-NMeCONHEt、-NMeCONMe2和-NMeCONEt2。
胍基:-NH-C(=NH)NH2。
四唑基:具有4个氮原子和1个碳原子的5员芳族环,
亚氨基:=NR,其中R为亚氨基取代基,例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选H或C1-7烃基。亚氨基的实例包括但不限于=NH、=NMe和=NEt。
脒(脒基):-C(=NR)NR2,其中各R为脒取代基,例如氢、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选H或C1-7烃基。脒基的实例包括但不限于-C(=NH)NH2、-C(=NH)NMe2和-C(=NMe)NMe2。
硝基:-NO2。
亚硝基:-NO。
叠氮基:-N3。
氰基(腈):-CN。
异氰基:-NC。
氰酸酯基:-OCN。
异氰酸酯基:-NCO。
硫氰基(硫氰酸酯基):-SCN。
异硫氰基(异硫氰酸酯基):-NCS。
硫氢基(硫醇,巯基):-SH。
硫醚(硫化物):-SR,其中R为硫醚取代基,例如C1-7烃基(也称为C1-7烃硫基)、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。C1-7烃硫基的实例包括但不限于-SCH3和-SCH2CH3。
二硫化物:-SS-R,其中R为二硫化物取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基(本文也称为C1-7烃基二硫化物)。C1-7烃基二硫化物基团的实例包括但不限于-SSCH3和-SSCH2CH3。
亚硫酰(亚磺酰基,亚砜):-S(=O)R,其中R为亚硫酰取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。亚硫酰基的实例包括但不限于-S(=O)CH3和-S(=O)CH2CH3。
砜(磺酰基):-S(=O)2R,其中R为砜取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基,例如包括氟化或全氟化C1-7烃基。砜基的实例包括但不限于-S(=O)2CH3(甲烷磺酰基,甲磺酰基),-S(=O)2CF3(三氟甲磺酰基),-S(=O)2CH2CH3(乙磺酰基),-S(=O)2C4F9(九氟丁磺酰基),-S(=O)2CH2CF3(三氟乙磺酰基),-S(=O)2CH2CH2NH2(氨基乙磺酰基),-S(=O)2Ph(苯基磺酰基,苯磺酰),4-甲基苯基磺酰基(甲苯磺酰),4-氯苯基磺酰基(氯苯磺酰),4-溴苯基磺酰基(溴苯磺酰),4-硝基苯基(硝基苯磺酰),2-萘磺酸酯(萘磺酰)和5-二甲氨基萘-1-基磺酸酯(丹磺酰)。
亚磺酸(亚磺基):-S(=O)OH,-SO2H。
磺酸(磺基):-S(=O)2OH,-SO3H。
亚磺酸酯(亚磺酸酯):-S(=O)OR;其中R为亚磺酸酯取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。亚磺酸酯基的实例包括但不限于-S(=O)OCH3(甲氧亚磺酰基;亚磺酸甲酯)和-S(=O)OCH2CH3(乙氧亚磺酰基;亚磺酸乙酯)。
磺酸酯(磺酸酯):-S(=O)2OR,其中R为磺酸酯取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。磺酸酯基的实例包括但不限于-S(=O)2OCH3(甲氧磺酰基;磺酸甲酯)和-S(=O)2OCH2CH3(乙氧磺酰基;磺酸乙酯)。
亚磺酰氧基:-OS(=O)R,其中R为亚磺酰氧基取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(=O)CH3和-OS(=O)CH2CH3。
磺酰氧基:-OS(=O)2R,其中R为磺酰氧基取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(=O)2CH3(甲磺酸酯)和-OS(=O)2CH2CH3(乙磺酸酯)。
硫酸酯:-OS(=O)2OR;其中R为硫酸酯取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。硫酸酯基的实例包括但不限于-OS(=O)2OCH3和-SO(=O)2OCH2CH3。
氨亚磺酰基(氨亚磺酰;亚磺酰胺;亚磺酸酰胺):-S(=O)NR1R2,其中R1和R2独立地为如对氨基所定义的氨基取代基。氨亚磺酰基的实例包括但不限于-S(=O)NH2,-S(=O)NH(CH3),-S(=O)N(CH3)2,-S(=O)NH(CH2CH3),-S(=O)N(CH2CH3)2和-S(=O)NHPh。
氨磺酰基(氨磺酰;磺酰胺;磺酸酰胺):-S(=O)2NR1R2,其中R1和R2对立地为如对氨基所定义的氨基取代基。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(=O)2NH2,-S(=O)2NH(CH3),-S(=O)2N(CH3)2,-S(=O)2NH(CH2CH3),-S(=O)2N(CH2CH3)2和-S(=O)2NHPh。
磺氨基:-NR1S(=O)2OH,其中R1为如对氨基所定义的氨基取代基。磺氨基的实例包括但不限于-NHS(=O)2OH和-N(CH3)S(=O)2OH。
磺酰氨基-NR1S(=O)2R,其中R1为如对氨基所定义的氨基取代基且R为磺酰氨基取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(=O)2CH3和-N(CH3)S(=O)2C6H5。
亚磺酰氨基:-NR1S(=O)R,其中R1为如对氨基所定义的氨基取代基且R为亚磺酰氨基取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(=O)CH3和-N(CH3)S(=O)C6H5。
膦基(膦):-PR2,其中R为膦基取代基,例如-H、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。膦基的实例包括但不限于-PH2,-P(CH3)2,-P(CH2CH3)2,-P(t-Bu)2和-P(Ph)2。
二氧膦基:-P(=O)2。
氧膦基(氧化膦):-P(=O)R2,其中R为氧膦基取代基,例如C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选C1-7烃基或C5-20芳基。氧膦基的实例包括但不限于-P(=O)(CH3)2,-P(=O)(CH2CH3)2,-P(=O)(t-Bu)2和-P(=O)(Ph)2。
膦酸(膦酰基):-P(=O)(OH)2。
膦酸酯(膦酰酯):-P(=O)(OR)2,其中R为膦酸酯取代基,例如-H、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。膦酸酯基的实例包括但不限于-P(=O)(OCH3)2,-P(=O)(OCH2CH3)2,-P(=O)(O-t-Bu)2和-P(=O)(OPh)2。
磷酸(膦酰氧基):-OP(=O)(OH)2。
磷酸酯(膦酰氧基酯):-OP(=O)(OR)2,其中R为磷酸酯取代基,例如-H、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。磷酸酯基的实例包括但不限于-OP(=O)(OCH3)2,-OP(=O)(OCH2CH3)2,-OP(=O)(O-t-Bu)2和-OP(=O)(OPh)2。
亚磷酸:-OP(OH)2。
亚磷酸酯:-OP(OR)2,其中R为亚磷酸酯取代基,例如-H、C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。亚磷酸酯基的实例包括但不限于-OP(OCH3)2,-OP(OCH2CH3)2,-OP(O-t-Bu)2和-OP(OPh)2。
氨基亚磷酸酯:-OP(OR1)-NR2 2,其中R1和R2为氨基亚磷酸酯取代基,例如-H、(任选取代的)C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。氨基亚磷酸酯基的实例包括但不限于-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2,-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
氨基磷酸酯:-OP(=O)(OR1)-NR2 2,其中R1和R2为氨基磷酸酯取代基,例如-H、(任选取代的)C1-7烃基、C3-20杂环基或C5-20芳基,优选-H、C1-7烃基或C5-20芳基。氨基磷酸酯基的实例包括但不限于-OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2,-OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2和-OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2。
包括其他形式
除非另有规定,上面所包括的是这些取代基的众所周知的离子性、盐、溶剂化物和保护形式。例如,对羧酸(-COOH)的引用还包括阴离子(羧酸根)形式(-COO-),其盐或溶剂化物,以及常规保护形式。类似地,对氨基的引用包括氨基的质子化形式(-N+HR1R2)、盐或溶剂化物,例如盐酸盐,以及氨基的常规保护形式。类似地,对羟基的引用也包括阴离子形式(-O-)、其盐或溶剂化物以及常规保护形式。
在一个实施方案中,化合物(X)作为盐用于本文所述方法中。化合物(X)可以用作盐酸盐或TFA盐,最优选盐酸盐。
缩写
在说明书中使用下列缩写:
试验详情
通用信息
反应进程使用Merck Kieselgel 60 F254硅胶由薄层色谱法(TLC)监测,在铝板上具有荧光显示剂。除非另有说明,TLC的目测使用UV光或碘蒸气实现。使用Merck Kieselgel 60 F254硅胶进行快速层析。由FisherScientific,U.K购买萃取和层析溶剂并无需进一步提纯即使用。所有化学品购自Aldrich,Lancaster或BDH。
1H和13C NMR光谱在Bruker Avance 400分光计上获得。偶合常数以赫兹(Hz)表示。化学位移在距四甲基硅烷的低磁场以每百万的份数(ppm)记录。自旋多重性描述为s(单峰)、bs(宽单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)和m(多重峰)。IR光谱通过以氯仿溶液施用样品使用ATR“金栅极”系统在Perkin-Elmer FT/IR paragon 1000分光光度计上记录。旋光度使用Bellingham和Stanley ADP 220旋光仪在环境温度下测量。质谱在来自Thermo Electron的ThermoQuest Navigator上进行,电喷射(ES)光谱在20-30V下获得。准确的质量测量使用Micromass Q-TOF globaltandem进行。所有样品在使用在水和0.1%甲酸中的50%乙腈作为溶剂的电喷射离子化模式下运行。样品以W模式运行,在FWHH下给出19000的典型分辨率。该仪器在紧临测量之前用[Glu]-Fibrinopeptide B校准。
LC/MS条件如下:HPLC(Waters Alliance 2695)使用水(A)(甲酸0.1%)和乙腈(B)(甲酸0.1%)的移动相运行。梯度:最初组成5%B/1.0分钟,然后在3分钟内5%B至95%B。该组成在95%B下维持0.5分钟,然后返回5%B/0.3分钟。总梯度运行时间等于5分钟。流速3.0mL/min,400μL经由进入质谱仪的零死体积T形片分割。波长检测范围:220-400nm。函数类型:二极管阵列(535次扫描)。柱:PhenomenexOnyx Monolithic C1850×4.60mm。
制备化合物(2)和(3)
方案3
化合物(2)
(S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酸
方法:向Boc羟基脯氨酸1(20g,86.4mmol)在乙酸乙酯(300mL)中的冰冷溶液中加入饱和偏高碘酸钠水溶液(500mL)和氧化钌(115mg,0.864mmol)。将该双相混合物在35℃下剧烈搅拌6小时并由LC/MS监测。当所有原料转化成产物时—在LC/MS的ES-踪迹上可见,分离两相。含水层用乙酸乙酯萃取(2×200mL)。合并的有机层用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤,在硫酸镁上干燥并真空浓缩。残余物用乙醚研制,通过过滤取出并在乙腈中重结晶而得到所需产物2的纯净无色晶体(8.90g,45%)。
分析数据:LC/MS 2.12分钟(ES-)m/z(相对强度)228([M-H]-.,100)。
已知的文献化合物报道于Narukawa Y.,Tetrahedron 1997,53,539-556中。
化合物(3)
(S)-4-亚甲基吡咯烷-2-甲酸盐酸盐
方法:在氮气和0℃(冰浴)下将固体叔丁醇钾(7.26g,64.7mmol)分批加入甲基三苯基溴化(26.4g,73.9mmol)在干燥THF(170mL)中的悬浮液中。将黄色混合物搅拌2小时并以固体加入酮2(4.23g,18.5mmol)。观察到放热,并且在25分钟后通过LC/MS测得反应完全(仅在2.58分钟处在ES-踪迹中可见,表明分子离子为226([M+H]-.,100))。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液萃取(150mL)并用乙醚洗涤(2×200mL)。将含水萃取液用1NHCl酸化至pH 1。将该产物用乙醚萃取并用盐水和MgSO4干燥。蒸发乙醚以无色油得到纯Boc保护的酸。立即将该油溶于HCl的4N二烷溶液(20mL)中并用电吹风温和温热。观察到气体放出,然后是产物结晶。在搅拌下加入乙醚(150mL)并通过过滤取出产物3,用乙醚洗涤并在干燥器中真空干燥(2.75g,91%)。
分析数据:LC/MS 0.36分钟(ES+)m/z(相对强度)127.8([M+H]+.,100);[α]17 D=-28°(c=0.45,水);IR(ATR,纯净)2884,1736,1597,1435,1390,1350,1211,1064,973,913,834,670cm-1;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2-8.8(m,2H,NH),5.28-5.01(m,2H),4.43(t,1H,J=8.01Hz),3.82(q,2H,J=15.31Hz),2.95(m,1H),2.68(m,1H)。
制备化合物(5)和(6)
方案4
化合物(5)
4,4′-(1,3-丙二基二(氧基))二(2-氨基-5-甲氧基苯甲酸)
方法:将双硝基酸4(23g,49.3mmol)部分溶于0.5N氢氧化钠水溶液中(2×200mL,在两个氢化烧瓶中)。将固体木炭载钯(10重量%,1.15g/烧瓶)加入水中并将反应混合物在Parr设备上在45psi下氢化。当氢气吸收停止时,通过过滤除去Pd/C。通过LC/MS测得该反应完全。在恒定搅拌下用1N HCl将滤液的pH调节为2-3并通过过滤取出所得沉淀。在干燥剂五氧化二磷存在下将该固体在干燥器中真空干燥得到双邻氨基苯甲酸5(20g,100%)。
分析数据:LC/MS 2.30分钟(ES-)m/z(相对强度)404.92([M-H]-.,100);IR(ATR,纯净)1666,1591,1514,1462,1420,1315,1250,1222,1182,1088,1022,967,871,758cm-1。
化合物(6)
7,7′-(1,3-丙二基二(氧基))二(6-甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮)方法:将固体三光气(10g,33.7mmol)快速分批加入细粉状双邻氨基苯甲酸5(20g,40.6mmol)在干燥THF(100mL)中的悬浮液中。滴加吡啶(10mL,123mmol),将反应液在回流下加热并由LC/MS监测进程。1小时后加入更多三光气(10g,33.7mmol)。3小时后进一步加入三光气(5g,16.8mmol)和吡啶(10mL,123mmol)。6小时后由LC/MS测得反应完全。在过量水和冰中沉淀产物6并通过过滤收集,用水洗涤并在干燥器中干燥过夜(19.2g,85%)。
分析数据:LC/MS 2.55分钟(ES-)m/z(相对强度)457.18([M-H]-.,100);IR(ATR,纯净)1783,1713,1618,1512,1392,1339,1284,1246,1205,1139,1014,989,810,750,690,642,611cm-1。
制备化合物(7)和(8)以及SJG-136
方案5-线性方法
方案6-集合方法
化合物(7)
1,1′-[[(1,3-丙二基)二氧基]二[(11aS)-7-甲氧基-2-亚甲基-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1c]-[1,4]苯并二氮杂-5,11-二酮]]
方法:将DIPEA(3.12mL,17.9mmol)加入细碎双靛红酸酐6(3.12g,6.8mmol)和C环盐酸盐3(2.5g,15.3mmol)在DMSO(12.5mL)中的悬浮液中。将该混合物加热到120℃(内部温度)并保持30分钟。最初观察到剧烈的气体放出,然后是该试剂溶解。30分钟后,LC/MS监测表明随时间没有改进并通过倾入冷水(200mL)中后处理反应混合物。将褐色沉淀通过过滤取出并用水洗涤。湿滤饼通过在回流乙腈(75mL)中溶解并随后冷却到室温而进一步提纯。将浅褐色固体通过过滤取出,用少量乙醚洗涤并在真空烘箱中于40℃下干燥(2.0g,50%)。
分析数据:LC/MS 2.62分钟(ES-)m/z(相对强度)587.27([M-H]-.,100);分析特性参数与以前公开的相同(Gregson等,J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)。然而,测得[α]D值更高:[α]21 D=+398°(c=0.3,HPLC CHCl3)(文献值[α]22 D=+274°(c=0.06,CHCl3))。
化合物(8)
1,1′-[[(1,3-丙二基)二氧基]二[(11aS)-7-甲氧基-2-亚甲基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1c]-[1,4]苯并二氮杂-5,11-二酮]]
方法A:在烘箱干燥的50mL圆底烧瓶中将在真空烘箱中于40℃下干燥的固体双内酰胺7(100mg,0.17mmol)悬浮于无水THF(10mL)中,该烧瓶装有干燥的隔膜和氮气球。将该悬浮液在-40℃下冷却(乙腈/干冰浴)并经由注射器滴加n-BuLi(1.6M,在己烷中,0.32mL,0.51mmol)。观察到紫色。将该悬浮液搅拌1小时。以注射器滴加液体SEM-Cl(0.09mL,mmol)并将该悬浮液缓慢温热至室温(3小时,脱离该浴)。该反应此时由LC/MS测得几乎完全,将该混合物搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30mL)萃取并用盐水洗涤,然后用硫酸镁干燥。在真空蒸发溶剂之后,通过快速层析(洗脱剂:100%乙酸乙酯,产物在最初的几个馏分中快速出现)提纯粗残余物,得到所需产物8(114mg,79%)。
方法B:在0℃和氮气气氛下将叔丁醇钾在无水THF中的溶液(0.5M,4.86mL,2.34mmol,4当量)滴加到甲基三苯基溴化(0.86g,2.4mmol,4.1当量)在无水THF(10mL)中的悬浮液中。所得黄色悬浮液在0℃下搅拌1.5小时。将在无水THF(10mL)中的双酮17(0.5g,0.59mmol,1当量)滴加到黄色悬浮液中并在搅拌下使该混合物在1小时内达到室温。将反应混合物分配在EtOAc/H2O(50mL/50mL)之间并分离含水部分。将EtOAc部分用饱和盐水(50mL)洗涤,干燥(MgSO4)并在减压下蒸发,得到棕色油。通过快速柱层析(梯度洗脱:90∶10v/v CHCl3/EtOAc至70∶30v/vn-CHCl3/EtOAc)提纯而以无色玻璃体得到双亚甲基化合物8(0.28g,57%)。分析数据:LC/MS 3.90分钟(ES+)m/z(相对强度)791([M+Na]+.,10);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.333(s,2H),7.327(s,2H),5.48(d,2H,J=10Hz),5.17(s,2H),5.10(s,2H),4.69(d,2H,J=10Hz),4.4-4.14(m,10H),3.89(s,6H),3.8-3.7(m,2H),3.7-3.6(m,2H),3.45-3.4(m,2H),2.85-2.75(m,2H),2.43-2.39(m,2H),0.99-0.93(m,4H),0.005(s,18H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.08,166.44,152.61,148.86,143.26,135.25,123.31,112.80,110.20,108.36,79.38,68.49,66.86,58.84,57.51,52.24,33.68,30.26,19.66,0.00。
SJG-136
1,1′-[[(1,3-丙二基)二氧基]二[(11aS)-7-甲氧基-2-亚甲基-1,2,3,11a-四氢-5H-吡咯并[2,1c]-[1,4]苯并二氮杂-5-酮]]
方法:将固体双SEM-二内酰胺8(100mg,0.12mmol)溶于乙醇(3mL)和THF(3mL)的混合物中。一次加入硼氢化锂(22mg,2.3mmol)并将反应混合物在氮气下搅拌1小时。LC/MS揭示反应完全。将反应混合物分配在水(35mL)和氯仿(50mL)之间。将有机相用水(35mL)、盐水(35mL)洗涤,在硫酸镁上干燥并通过在真空下旋转蒸发而浓缩。将残余物再溶于氯仿(2mL)、乙醇(2mL)和水(2.5mL)的混合物中。加入硅胶(4g)并将该混合物搅拌48小时。将该混合物滤过烧结漏斗并用氯仿/甲醇混合物(90∶10v/v)洗涤。滤液用氯仿萃取,用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥并通过在真空下旋转蒸发而浓缩。残余物通过快速层析(梯度洗脱:100%CHCl3至97∶3v/vCHCl3/MeOH)提纯。抽出纯级分并通过在真空下旋转蒸发除去溶剂而以亚胺和甲醇胺甲基醚的混合物(46mg,70%)得到所需产物SJG-136。
分析数据:LC/MS 2.50分钟(ES-)m/z(相对强度)555.06([M-H]-.,100);分析条件与以前由Gregson等,J.Med.Chem.2001,44,1161-1174公布的相同。然而,测得[α]D值高于所报道的值:[α]20 D=+766°(c=0.37,HPLCCHCl3)(文献值[α]20 D=+358°(c=0.07,CHCl3))。这符合预期,因为旋光度测量对氯仿纯度和亚胺/甲醇胺加合物的比例非常敏感。
制备化合物(9)-(11)和(4)
经由式(10)和(11)化合物由化合物(9)合成硝基酸(4)的方法公开于WO00/012508和WO 2006/111759中。该制备示于下列方案7中。
方案7
制备化合物(12)-(16)
方案8
化合物(12)
1,1’-[[(1,3-丙二基)二氧基]二[(5-甲氧基-2-硝基-1,4-亚苯基)羰基]]二[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯]
方法A:将催化量的DMF(2滴)加入(起泡!)到硝基酸4(1.0g,2.15mmol)和草酰氯(0.95mL,1.36g,10.7mmol)在干燥THF(20mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时并通过在真空下蒸发而除去溶剂。将所得残余物再溶于干燥THF(20mL)中并在-30℃(干冰/乙二醇)和氮气气氛下将酰氯溶液滴加到(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(859mg,4.73mmol)和TEA(6.6mL,4.79g,47.3mmol)在THF(10mL)中的搅拌混合物中。将反应混合物温热至室温并进一步搅拌3小时,然后由TLC(95∶5v/vCHCl3/MeOH)和LC/MS(2.45分钟(ES+)m/z(相对强度)721([M+H]+.,20))揭示形成了产物。通过旋转蒸发除去过量THF并将所得残余物溶于DCM(50mL)中。有机层用1N HCl(2×15mL)、饱和NaHCO3(2×15mL)、H2O(20mL)、盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发溶剂而以深色油得到粗产物。通过快速层析(梯度洗脱:100%CHCl3至96∶4v/vCHCl3/MeOH)提纯而以橙色玻璃体(840mg,54%)分离纯酰胺12。
方法B:将草酰氯(9.75mL,14.2g,111mmol)加入硝基酸4(17.3g,37.1mmol)和DMF(2mL)在无水DCM(200mL)中的搅拌悬浮液中。在最初的起泡之后反应悬浮液变成溶液并且将该混合物在室温下搅拌16小时。通过用MeOH处理反应混合物样品证实转化为酰氯并通过LC/MS观察到所得双甲基酯。通过在真空下蒸发除去大部分溶剂,将所得浓缩溶液再溶于最少量的干燥DCM中并用乙醚研制。通过过滤收集所得黄色沉淀,用冷乙醚洗涤并在真空烘箱中于40℃干燥1小时。在-40℃(干冰/CH3CN)下在25分钟内将固体酰氯分批加入(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(15.2g,84.0mmol)和TEA(25.7mL,18.7g,185mmol)在DCM(150mL)中的搅拌悬浮液中。由LC/MS(2.47分钟(ES+)m/z(相对强度)721([M+H]+.,100))判断出反应立即完成。将该混合物用DCM(150mL)稀释并用1N HCl(300mL)、饱和NaHCO3(300mL)、盐水(300mL)洗涤,过滤(通过相分离器)并在真空中蒸发溶剂,以橙色固体(21.8g,82%)得到纯产物12。
分析数据:[α]22 D=-46.1°(c=0.47,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)(旋转异构体)δ7.63(s,2H),6.82(s,2H),4.79-4.72(m,2H),4.49-4.28(m,6H),3.96(s,6H),3.79(s,6H),3.46-3.38(m,2H),3.02(d,2H,J=11.1Hz),2.48-2.30(m,4H),2.29-2.04(m,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)(旋转异构体)δ172.4,166.7,154.6,148.4,137.2,127.0,109.7,108.2,69.7,65.1,57.4,57.0,56.7,52.4,37.8,29.0;IR(ATR,CHCl3)3410(br),3010,2953,1741,1622,1577,1519,1455,1429,1334,1274,1211,1177,1072,1050,1008,871cm-1;MS(ES+)m/z(相对强度)721([M+H]+.,47),388(80);HRMS[M+H]+.理论值C31H36N4O16m/z 721.2199,实测值(ES+)m/z 721.2227。
化合物(13)
1,1’-[[(1,3-丙二基)二氧基]二(11aS,2R)-2-羟基-7-甲氧基-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂-5,11-二酮]
方法A:将10%Pd/C(7.5g,10重量%)在DMF(40mL)中的悬浮液加入硝基酯12(75g,104mmol)在DMF(360mL)中的溶液中。将该悬浮液在Parr氢化设备中氢化8小时。在氢气吸收停止后由LC/MS(2.12分钟(ES+)m/z(相对强度)597([M+H]+.,100)、(ES-)m/z(相对强度)595([M+H]+.,100)监测反应进程。通过过滤除去固体Pd/C并通过在真空(低于10毫巴)和40℃下旋转蒸发而浓缩滤液,得到含有痕量DMF和残留木炭的深色油。在EtOH(500mL)中将该残余物在水浴(旋转蒸发器浴)上于40℃下溶解并将所得悬浮液滤过硅藻土(celite),用乙醇(500mL)洗涤而得到清澈滤液。将水合肼(10mL,321mmol)加入该溶液中并在回流下加热反应混合物。20分钟后观察到形成白色沉淀并继续再回流30分钟。将该混合物冷却到室温并通过过滤取出沉淀,用乙醚洗涤(2*1体积沉淀)并在真空干燥器中干燥而得到13(50g,81%)。
方法B:在3颈圆底烧瓶中将硝基酯12(6.80g,9.44mmol)在MeOH(300mL)中的溶液加入RaneyTM镍(4大铲尖~50%水淤浆)和防撞颗粒中。将该混合物在回流下加热,然后滴加水合肼(5.88mL,6.05g,188mmol)在MeOH(50mL)中的溶液进行处理,此时观察到剧烈起泡。当加料完成时(~30分钟),小心加入额外的RaneyTM镍直到起泡停止并且反应混合物的最初黄色消失。将该混合物在回流下再加热30分钟,此时该反应由TLC(90∶10v/v CHCl3/MeOH)和LC/MS(2.12分钟(ES+)m/z(相对强度)597([M+H]+.,100))证实似乎完全。将反应混合物冷却到约40℃,然后通过滤过没有真空抽吸的烧结漏斗除去过量镍。通过在真空中蒸发而将滤液体积降低,此时形成无色沉淀,通过过滤收集并在真空干燥器中干燥而得到13(5.40g,96%)。
分析数据:[α]27 D=+404°(c=0.10,DMF);1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.2(s,2H,NH),7.26(s,2H),6.73(s,2H),5.11(d,2H,J=3.98Hz,OH),4.32-4.27(m,2H),4.19-4.07(m,6H),3.78(s,6H),3.62(dd,2H,J=12.1,3.60Hz),3.43(dd,2H,J=12.0,4.72Hz),2.67-2.57(m,2H),2.26(p,2H,J=5.90Hz),1.99-1.89(m,2H);13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ169.1,164.0,149.9,144.5,129.8,117.1,111.3,104.5,54.8,54.4,53.1,33.5,27.5;IR(ATR,纯净)3438,1680,1654,1610,1605,1516,1490,1434,1379,1263,1234,1216,1177,1156,1115,1089,1038,1018,952,870cm-1;MS(ES+)m/z(相对强度)619([M+Na]+.,10),597([M+H]+.,52),445(12),326(11);HRMS[M+H]+.理论值C29H32N4O10m/z 597.2191,实测值(ES+)m/z 597.2205。
化合物(14)
1,1’-[[(1,3-丙二基)二氧基]二(11aS,2R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂-5,11-二酮]
将TBSCl(317mg,2.1mmol)和咪唑(342mg,5.03mmol)加入四内酰胺13(250mg,0.42mmol)在无水DMF(6mL)中的浑浊溶液中。将该混合物在氮气气氛下搅拌3小时,然后由LC/MS(3.90分钟(ES+)m/z(相对强度)825([M+H]+.,100))判断出反应似乎完全。将反应混合物倾入冰(~25mL)上并在搅拌下温热至室温。通过真空过滤收集所得白色沉淀,用H2O、乙醚洗涤并在真空干燥器中干燥,得到纯14(252mg,73%)。
分析数据:[α]23 D=+234°(c=0.41,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.65(s,2H,NH),7.44(s,2H),6.54(s,2H),4.50(p,2H,J=5.38Hz),4.21-4.10(m,6H),3.87(s,6H),3.73-3.63(m,4H),2.85-2.79(m,2H),2.36-2.29(m,2H),2.07-1.99(m,2H),0.86(s,18H),0.08(s,12H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,165.7,151.4,146.6,129.7,118.9,112.8,105.3,69.2,65.4,56.3,55.7,54.2,35.2,28.7,25.7,18.0,-4.82和-4.86;IR(ATR,CHCl3)3235,2955,2926,2855,1698,1695,1603,1518,1491,1446,1380,1356,1251,1220,1120,1099,1033cm-1;MS(ES+)m/z(相对强度)825([M+H]+.,62),721(14),440(38);HRMS[M+H]+.理论值C41H60N4O10Si2m/z 825.3921,实测值(ES+)m/z 825.3948。
化合物(15)
1,1’-[[(1,3-丙二基)二氧基]二(11aS,2R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-7-甲氧基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂-5,11-二酮]
在-30℃(干冰/乙二醇)和氮气气氛下将n-BuLi(4.17mL 1.6M己烷溶液,6.67mmol)在无水THF(10mL)中的溶液滴加到四内酰胺14(2.20g,2.67mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌悬浮液中。在该温度下搅拌反应混合物1小时(现在呈红橙色),此时滴加SEMCl(1.18mL,1.11g,6.67mmol)在无水THF(10mL)中的溶液。将反应混合物缓慢温热至室温并在氮气气氛下搅拌16小时。由TLC(EtOAc)和LC/MS(4.77分钟(ES+)m/z(相对强度)1085([M+H]+.,100))判断出反应似乎完全。通过真空蒸发除去THF并将所得残余物溶于EtOAc(60mL)中,用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空蒸发,得到粗产物。通过快速层析(80∶20v/v己烷/EtOAc)提纯以油状物得到纯N10-SEM-保护的四内酰胺15(2.37g,82%)。分析数据:[α]23 D=+163°(c=0.41,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,2H),7.22(s,2H),5.47(d,2H,J=9.98Hz),4.68(d,2H,J=9.99Hz),4.57(p,2H,J=5.77Hz),4.29-4.19(m,6H),3.89(s,6H),3.79-3.51(m,8H),2.87-2.81(m,2H),2.41(p,2H,J=5.81Hz),2.03-1.90(m,2H),1.02-0.81(m,22H),0.09(s,12H),0.01(s,18H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.0,165.7,151.2,147.5,133.8,121.8,111.6,106.9,78.1,69.6,67.1,65.5,56.6,56.3,53.7,35.6,30.0,25.8,18.4,18.1,-1.24,-4.73;IR(ATR,CHCl3)2951,1685,1640,1606,1517,1462,1433,1360,1247,1127,1065cm-1;MS(ES+)m/z(相对强度)1113([M+Na]+.,48),1085([M+H]+.,100),1009(5),813(6);HRMS[M+H]+.理论值C53H88N4O12Si4m/z 1085.5548,实测值(ES+)m/z 1085.5542。
化合物(16)
1,1’-[[(1,3-丙二基)二氧基]二(11aS,2R)-2-羟基-7-甲氧基-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]-苯并二氮杂-5,11-二酮]
在室温下将TBAF溶液(5.24mL 1.0M THF溶液,5.24mmol)加入双甲硅烷基醚15(2.58g,2.38mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中。在搅拌3.5小时后通过TLC(95∶5v/v CHCl3/MeOH)分析反应混合物揭示反应完全。将反应混合物倾入饱和NH4Cl溶液(100mL)中并用EtOAc萃取(3×30mL)。合并的有机层用盐水(60mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空蒸发,得到粗产物。通过快速层析(梯度洗脱:100%CHCl3至96∶4v/v CHCl3/MeOH)提纯而以白色泡沫得到纯四内酰胺16(1.78g,87%)。
分析数据:LC/MS 3.33分钟(ES+)m/z(相对强度)879([M+Na]+.,100),857([M+H]+.,40);[α]23 D=+202°(c=0.34,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(s,2H),7.20(s,2H),5.44(d,2H,J=10.0Hz),4.72(d,2H,J=10.0Hz),4.61-4.58(m,2H),4.25(t,4H,J=5.83Hz),4.20-4.16(m,2H),3.91-3.85(m,8H),3.77-3.54(m,6H),3.01(br s,2H,OH),2.96-2.90(m,2H),2.38(p,2H,J=5.77Hz),2.11-2.05(m,2H),1.00-0.91(m,4H),0.00(s,18H);13CNMR(100MHz,CDCl3)δ169.5,165.9,151.3,147.4,133.7,121.5,111.6,106.9,79.4,69.3,67.2,65.2,56.5,56.2,54.1,35.2,29.1,18.4,-1.23;IR(ATR,CHCl3)2956,1684,1625,1604,1518,1464,1434,1361,1238,1058,1021cm-1;MS(ES+)m/z(相对强度)885([M+29]+.,70),857([M+H]+.,100),711(8),448(17);HRMS[M+H]+.理论值C41H60N4O12Si2m/z 857.3819,实测值(ES+)m/z 857.3826。
制备化合物(8)和SJG-136
方案9
化合物(17)
1,1’-[[(1,3-丙二基)二氧基]二[(11aS)-7-甲氧基-2-氧代-10-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)1,2,3,10,11,11a-六氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,4]苯并二氮杂-5,11-二酮]]
方法A:在0℃(冰/丙酮)下将固体TCCA(10.6g,45.6mmol)分批加入醇16(18.05g,21.1mmol)和TEMPO(123mg,0.78mmol)在无水DCM(700mL)中的搅拌溶液中。在0℃下将反应混合物于氮气气氛下搅拌15分钟,随后的TLC(EtOAc)和LC/MS[3.57分钟(ES+)m/z(相对强度)875([M+Na]+.,50)]揭示反应完全。将反应混合物滤过硅藻土并将滤液用饱和NaHCO3水溶液(400mL)、盐水(400mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并真空蒸发,得到粗产物。通过快速柱层析(80∶20v/v EtOAc/己烷)提纯而以泡沫得到双酮17(11.7g,65%)。
方法B:在25分钟内在氮气气氛和-60℃下(液态N2/CHCl3)将无水DMSO(0.72mL,0.84g,10.5mmol)在干燥DCM(18mL)中的溶液滴加到草酰氯的搅拌溶液(2.63mL 2.0M DCM溶液,5.26mmol)中。在-55℃下搅拌20分钟之后,在30分钟内将底物16(1.5g,1.75mmol)在干燥DCM(36mL)中的淤浆滴加到反应混合物中。在-55℃下再搅拌50分钟后,在20分钟内将TEA(3.42mL,2.49g;24.6mmol)在干燥DCM(18mL)中的溶液滴加到反应混合物中。使搅拌的反应混合物温热到室温(~1.5小时),然后用DCM(50mL)稀释。将该有机溶液用1N HCl(2×25mL)、H2O(30mL)、盐水(30mL)洗涤并干燥(MgSO4)。过滤并真空蒸发溶剂得到粗产物,通过快速柱层析(80∶20v/v EtOAc/己烷)提纯而以泡沫得到双酮17(835mg,56%)。分析数据:LC/MS 3.55分钟(ES+)m/z(相对强度)875([M+Na]+.,50);
[α]20 D=+291°(c=0.26,CHCl3);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(s,2H),7.25(s,2H),5.50(d,2H,J=10.1Hz),4.75(d,2H,J=10.1Hz),4.60(dd,2H,J=9.85,3.07Hz),4.31-4.18(m,6H),3.89-3.84(m,8H),3.78-3.62(m,4H),3.55(dd,2H,J=19.2,2.85Hz),2.76(dd,2H,J=19.2,9.90Hz),2.42(p,2H,J=5.77Hz),0.98-0.91(m,4H),0.00(s,18H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.8,168.8,165.9,151.8,148.0,133.9,120.9,111.6,107.2,78.2,67.3,65.6,56.3,54.9,52.4,37.4,29.0,18.4,-1.24;IR(ATR,CHCl3)2957,1763,1685,1644,1606,1516,1457,1434,1360,1247,1209,1098,1066,1023cm-1;MS(ES+)m/z(相对强度)881([M+29]+.,38),853([M+H]+.,100),707(8),542(12);HRMS[M+H]+.理论值C41H56N4O12Si2m/z 853.3506,实测值(ES+)m/z 853.3502。
参考文献:
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