KR101652553B1

KR101652553B1 - 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈 및 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 사용한 약물 방출 방법

Info

Publication number: KR101652553B1
Application number: KR1020117019250A
Authority: KR
Inventors: 다카오 사토; 도루 마츠나가; 아야 이치노카와; 오사무 사카이
Original assignee: 가부시키가이샤 시드; 센주 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2009-02-20
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2016-08-30
Also published as: SG173736A1; EP2399555B1; CA2753106A1; JP5140757B2; WO2010095478A1; CN102316832B; EP2399555A4; US8940318B2; US20110306661A1; CA2753106C; ES2617993T3; TW201035614A; JPWO2010095478A1; TWI512354B; EP2399555A1; CN102316832A; KR20110127658A

Abstract

본 발명의 목적은 시력 교정을 하면서 저자극 또한 효과적으로 알레르기 치료 약제 등의 아니온성 약제를 서방시킬 수 있는 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 제공하는 것에 있다. 이 목적은 적어도 카티온성 모노머 및 아니온성 모노머인 이온성 모노머로 이루어지는 하이드로겔로서, 상기 이온성 모노머의 구성 비율은 상기 겔을 구성하는 모노머의 총량에 대하여 5 몰％ 이상 20 몰％ 이하이고, 상기 카티온성 모노머에 대한 상기 아니온성 모노머의 함량은 15 몰％ 이상 25 몰％ 이하인 상기 하이드로겔을 제공함으로써 해결된다.

Description

약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈 및 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 사용한 약물 방출 방법{SUSTAINEDLY DRUG-RELEASING HYDROGEL CONTACT LENS, AND DRUG RELEASING METHOD USING SUSTAINEDLY DRUG-RELEASING HYDROGEL CONTACT LENS}

본 발명은 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈 및 이것을 사용한 약물 방출 방법에 관한 것으로, 상세하게는, 아니온성의 안과용 약제를 비교적 단시간에 효과적으로 서방시킬 수 있는, 1 일 일회용의 콘택트렌즈에 적합한, 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈 및 이것을 사용한 약물 방출 방법에 관한 것이다. 또한, 관련 출원의 상호 참조로서, 본 출원은 2008년 2월 20일에 출원된 일본 특허출원 2009-037862호의 우선권을 주장하고, 그 전체 기재는 여기에 특별히 개시로서 원용된다.

콘택트렌즈 장용자 (裝用者) 는 1600 만명에 이르고 있으며, 가장 가까워진 의료 기기로서 널리 인지되고 있다. 콘택트렌즈의 시장은 하이드로겔제 콘택트렌즈가 전체의 70 ％ 이상을 차지하고 있고, 그 중에서도 1 일 일회용 타입의 하이드로겔제 콘택트렌즈의 쉐어가 가장 높다. 일반적으로, 1 일 일회용 타입의 하이드로겔제 콘택트렌즈의 장용 시간은 길어도 18 시간 정도로 되어 있다.

눈 장해에는 녹내장, 감염증, 알레르기 등이 있는데, 특히 꽃가루 알레르기로 대표되는 계절성의 눈 알레르기는 일상 생활에 있어서 일반적이고, 이 때문에 간편하고 효율이 양호한 치료 방법이 요구되고 있다. 이 눈 알레르기 치료약으로는, 크로모글릭산나트륨을 점안액으로 한 형태로 널리 사용되고 있는데, 이 약제는 점안시에 자극을 수반하므로 청량화제나 무코다당류 등을 첨가하여 자극성을 완화시켜 사용할 필요가 있다 (일본 공개특허공보 2004-59583호 및 일본 공개특허공보 2005-187407호를 참조, 이들의 기재는 여기에 특별히 개시로서 원용된다).

일본 공개특허공보 2004-59583호는 청량화제를 배합함으로써, 크로모글릭산나트륨 함유 액제가 갖는 자극감이나 이물감을 완화시키는 것이다. 일본 공개특허공보 2005-187407호는, 첨가한 무코다당류에 의해 누액의 점도를 상승시키고 크로모글릭산나트륨의 흡수를 억제하여 눈 자극을 완화시키는 기술이다. 그러나, 이들 방법으로는 크로모글릭산나트륨의 눈 자극성 완화에는 충분한 방법이 아니어서, 실제로는 다른 약제도 첨가하여 사용할 필요가 있다.

한편, 최근에는 예방적 투약으로서 꽃가루 알레르기 등의 알레르기를 미연에 방지하는 방법이 다양하게 검토되고 있다. 예를 들어, 발증 전부터 알레르기 치료약을 점안 투여해 두면 발증시의 가려움을 억제할 수 있다는 보고도 있다. 그러나, 알레르기의 발증 후라면 콘택트렌즈의 장용을 중지하고 점안 치료를 실시하는 환자이어도, 발증 전부터 콘택트렌즈의 장용을 중지하고 점안 치료를 실시하는 것에는 저항이 있어, 미리 계절성 알레르기 치료약을 점안 투여하는 예방 의료는 보급되어 있지 않다.

콘택트렌즈 장용자가 안질환에 걸린 경우, 그 장용을 중지하고 점안에 의한 치료를 실시하게 되어, 시력 교정이 불가능해진다는 점에서 불만이 크다. 이 불만을 해소할 목적으로, 콘택트렌즈에 치료약을 함유시켜 투여하는 기술이 개시되어 있다 (일본 공개특허공보 2004-307574호 및 일본 공개특허공보 2003-301014호를 참조, 이들의 기재는 여기에 특별히 개시로서 원용된다). 이들 방법은 콘택트렌즈 소재 중의 성분과 치료약 성분의 이온 교환 반응에 의한 방출 제어에 의한 것이다. 일본 공개특허공보 2004-307574호는 하이드로겔의 구성 성분에 카티온성 모노머를 2 ∼ 50 몰％ 사용하고, 이 카티온성 모노머에 대하여 아니온성 모노머를 30 ∼ 90 몰％ 배합한, 분자 내에 카르복실기, 술포기, 인산기를 갖는 아니온성 약제를 치료약으로서 서서히 방출하는 약물 서방성 콘택트렌즈이다. 일본 공개특허공보 2003-301014호는 친수성 모노머와 인산기를 측사슬에 갖는 메타크릴레이트의 공중합체로 이루어지는 이온성 눈용 렌즈이며, 중합체 내부에 카티온성 치환기를 갖는 약물 서방성 눈용 렌즈이다.

일본 공개특허공보 2004-307574호 및 일본 공개특허공보 2003-301014호에 기재된 바와 같은 콘택트렌즈를 사용하여 약물 방출 제어를 실시하는 경우, 이온 상호간의 공동 작용이 강하고 방출 속도를 느리게 할 수 있는 특징이 있어, 가능한 한 장시간, 적어도 24 시간 이상에 걸쳐 천천히 방출하는 데에는 효과적이다. 그러나, 길어도 18 시간 정도 장용하고 버리는 1 일 일회용 콘택트렌즈에 이들을 사용한 경우, 효과적인 약물 치료는 기대할 수 없어 실용적이지는 않다.

본 발명은 상기 종래의 문제점을 감안하여 이루어진 것으로, 계절성 안질환을 대상으로 하는 알레르기 치료약을 저자극 또한 효과적으로 투여하는 기술을 제공하는 것을 목적으로 하는 것이며, 구체적으로는, 시력 교정을 하면서 저자극 또한 효과적으로 알레르기 치료 약제 등의 아니온성 약제를 서방시킬 수 있는 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 제공하는 것을 목적으로 한다. 특히, 본 발명은 1 일 일회용 콘택트렌즈에 적용한 비교적 단시간에 알레르기 치료 약제를 서방시킬 수 있는 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명에 의한 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈는 약물을 서방적으로 방출하기 위한 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈로서, 장용 개시부터 4 시간 정도까지의 초기 방출량이 함유되는 약제 총량의 50 ％ 이하이고 또한 적어도 14 시간 동안, 당해 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈에 함유되는 상기 약물의 80 ％ 이상을 방출하는 것을 특징으로 하는 것이다.

구체적으로는, 본 발명에 의한 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈는 적어도 카티온성 모노머 및 아니온성 모노머인 이온성 모노머로 이루어지는 하이드로겔로서, 상기 이온성 모노머의 구성 비율은 상기 겔을 구성하는 모노머의 총량에 대하여 5 몰％ 이상 20 몰％ 이하이고, 상기 카티온성 모노머에 대한 상기 아니온성 모노머의 함량은 15 몰％ 이상 25 몰％ 이하인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 의한 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈에 있어서, 적어도 1 개 이상의 카르복실기를 갖는 아니온성 약제를 0.5 ∼ 5.0 ㎎ 함유하는 것을 특징으로 한다.

본 발명에 의한 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈에 있어서, 상기 아니온성 약제는 크로모글릭산나트륨, 크로모글릭산칼륨인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 의하면, 시력 교정을 하면서 알레르기 치료용 약제를 저자극 또한 효과적으로 서방시키는, 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 제공할 수 있다. 따라서, 꽃가루 알레르기 등의 계절성 안질환의 경우, 그 발증 전부터 콘택트렌즈를 장용하면서 투약할 수 있으므로, 환자의 치료 의식이 낮은 시기에 있어서도 투약의 컴플라이언스가 지켜져, 안전한 예방 의료를 실현할 수 있다. 특히, 본 발명에 의하면, 알레르기 치료용 약제는 18 시간 정도에서 효과적으로 서방을 완료시키므로 1 일 일회용 콘택트렌즈에 있어서 실용적이다.

도 1 은 눈 내에서의 크로모글릭산나트륨의 방출률을 나타내는 그래프이다.

본 발명은 콘택트렌즈를 장용하여 알레르기 치료를 실시할 때에 사용하는 아니온성 약제의 적당량과 서방 시간 및 눈에 대한 자극을 최대한 작게 할 수 있는 방법에 대해 검토를 거듭한 결과 이루어진 것이다.

먼저, 본 발명자들은 눈 자극성이 있는 아니온성 약제, 특히 꽃가루 알레르기 등에 사용되는 크로모글릭산나트륨 등의 초기 방출량의 제어 방법에 대해 검토하였다.

통상적으로 콘택트렌즈로부터의 아니온성 약제의 서방 과정은, 맨 처음에 렌즈 표면 근방에 함유되어 있는 약제가 신속하게 누액 중으로 방출되고, 그 후, 렌즈 소재 중의 카티온성기와 이온적 상호 작용을 형성하고 있는 아니온성 약제가 누액 중의 마이너스 이온 성분과 이온 교환 반응에 의해 유리되어 지속적으로 방출된다. 지속 방출의 시간이나 양은 함유되는 약제의 렌즈 중에서의 거동에 의해 정해지며, 이것은 소재의 가교 밀도에 의해 제어할 수 있다.

따라서, 초기 방출량의 제어로서, 렌즈 표면 근방에 함유되어 있는 약제의 방출과 장용 직후의 약제 방출을 제어하기로 하였다.

검토 결과, 아니온성 약제는 콘택트렌즈 장용 직후부터 4 시간 정도까지의, 이른바 초기 방출량을 제어하는 것이 유효한 것으로 판명되었다. 구체적으로는, 콘택트렌즈에 함유되는 아니온성 약제 함유량의 초기 방출량을, 콘택트렌즈에 함유되는 약제 총량의 1/2 이하로 제한하고, 나머지의 양을 서서히 방출시키는 것이다. 나머지의 양은, 본 발명의 목적인 1 일 일회용 콘택트렌즈에 대한 적용을 고려하면, 장용 후 14 시간 내지 18 시간 정도에서 방출을 완료시키는 것이 바람직하다.

본 발명에 의한 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈는 적어도 카티온성 모노머 및 아니온성 모노머인 이온성 모노머로 이루어지는 하이드로겔로서, 상기 이온성 모노머의 구성 비율은 상기 겔을 구성하는 모노머의 총량에 대하여 5 몰％ 이상 20 몰％ 이하이고, 상기 카티온성 모노머에 대한 상기 아니온성 모노머의 함량은 15 몰％ 이상 25 몰％ 이하인 것을 특징으로 한다.

본 발명에 있어서, 사용 가능한 이온성 모노머로는, 양이온에 해리성을 갖는 카티온성 모노머, 및 음이온에 해리성을 갖는 아니온성 모노머를 들 수 있다.

본 발명에 있어서 사용 가능한 아니온성 모노머로는, 카르복실기, 인산기 및 술포기 등의, 이른바 아니온성기로 칭해지는 치환기를 갖는 모노머이면 특별히 제약은 없으며, 예를 들어 (메트)아크릴산, 메타크릴옥시에틸숙신산, (메트)아크릴로일옥시에틸포스페이트, (메트)아크릴로일옥시메틸포스페이트 등을 들 수 있는데, 특히 바람직하게는 메타크릴옥시에틸숙신산이다.

본 발명에 있어서 사용 가능한 카티온성 모노머로는, 제 3 급 아미노기, 구아니디노기, 아미디노기 등의 암모늄기, 제 4 급 암모늄기, 술포늄기, 옥소늄기, 포스포늄기 등의, 이른바 카티온성기로 칭해지는 치환기를 갖는 모노머이면 특별히 제약은 없고, 예를 들어 비닐벤질디메틸펜틸암모늄염, 비닐벤질디메틸 n-부틸암모늄염, 메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄클로라이드, 비닐벤질트리에틸암모늄염 등의 비닐벤질트리알킬암모늄염 (특히 암모늄클로라이드), 2-메타크릴옥시에틸트리메틸암모늄염, 2-메타크릴옥시에틸디메틸에틸암모늄염, 2-메타크릴옥시에틸디메틸 n-펜틸암모늄염 등의 에틸메타크릴레이트 (특히 암모늄클로라이드) 등을 들 수 있는데, 특히 바람직하게는 메타크릴아미드프로필트리메틸암모늄클로라이드이다.

본 발명의 콘택트렌즈 소재는 아니온성 모노머나 카티온성 모노머인 이온성 모노머의 배합량을, 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 구성하는 모노머의 총량에 대하여 5 몰％ 이상 20 몰％ 이하로 사용하는 것에 특징이 있다. 렌즈 소재의 이온성 모노머의 총량이 20 몰％ 보다 많은 경우, 아니온성 약제의 함유량을 증가시킬 수는 있지만, 이온성 모노머의 비율이 커지면 콘택트렌즈의 함수율은 높아지고 가교 밀도가 성기어지므로, 약제의 지속적인 방출 제어가 곤란해져 3 시간 정도의 단시간에 대부분의 아니온성 약제를 방출한다. 또, 5 몰％ 보다 적으면 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈에 함유시킬 수 있는 아니온성 약제의 함유량도 저하되어, 효과적인 약제 방출을 달성할 수 없다. 충분한 함수율이 얻어지지 않고, 소프트 콘택트렌즈로서의 실용성이 부족하다.

추가로, 본 발명에서는, 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 구성하는 20 몰％ 의 이온성 모노머의 함량 중, 아니온성 모노머의 함량을 카티온성 모노머의 함량에 대하여 15 몰％ 이상 25 몰％ 이하의 비율로 배합하는 것에 특징이 있고, 아니온성 모노머에 대하여 카티온성 모노머가 잉여가 됨으로써, 아니온성 약제가 효과적인 상호 작용을 형성할 수 있다.

이 잉여의 카티온성기의 양은 아니온성 모노머의 비율을 15 ∼ 25 몰％ 의 범위 내이면 조정할 수 있으며, 이로써 아니온성 약제의 함유량도 적절히 선택할 수 있다.

또, 약제의 방출 제어는 이온성 모노머의 배합량과 함께 콘택트렌즈 소재의 분자간 가교에 의해서도 영향을 받는다. 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 구성하는 이온성 모노머의 함량이 5 몰％ 이상 20 몰％ 이하인 경우, 함수율이 저하되기 때문에 가교 밀도의 작용에 의한 약물 방출 제어가 가장 유효하게 발현된다.

이온성 모노머의 비율이 커지면, 콘택트렌즈의 함수율은 높아지고 가교 밀도가 성기어지므로, 약제의 지속적인 방출 제어가 곤란해지기 때문에 4 시간 정도의 단시간에 대부분의 아니온성 약제를 방출한다. 즉, 장용 4 시간 후에 있어서의 함유 아니온성 약제의 방출량이 1/2 이하라는 본 발명의 목적을 달성할 수 없다.

또, 각각의 이온성 모노머량은 카티온성 모노머에 대하여 아니온성 모노머를 15 ∼ 25 몰％ 의 비율로 배합하는 것이 바람직하다. 장기 지속 방출을 목적으로 하는 경우에는, 일본 공개특허공보 2004-307574호에서 개시하는 카티온성 모노머를 2 ∼ 50 몰％ 사용하고, 또한 이 카티온성 모노머에 대하여 아니온성 모노머를 30 ∼ 90 몰％ 로 배합하면 되는데, 이것으로는 본 발명의 취지인 1 일 일회용 콘택트렌즈로는 바람직하지 않다. 본 발명에 의한 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 1 일 장착용으로서 사용하는 경우, 함유되는 아니온성 약제 전부를 효율적으로 방출할 수 없어, 렌즈 내에 잔존한다.

본 발명에 있어서, 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈에 사용할 수 있는 약물로는 특별히 한정되지 않지만, 아니온성 약제가 바람직하다. 그 중에서도, 본 발명에 있어서의 아니온성 약제로는, 분자 내에 적어도 1 개 이상의 카르복실기를 갖는 것을 들 수 있다. 특히, 본 발명의 목적 중 하나인 일회용 콘택트렌즈의 경우, 14 시간 내지 18 시간 정도에서 서방을 완료시키는 것을 고려하면, 카르복실기를 갖는 아니온성 약제가 바람직하다.

본 발명에 사용할 수 있는 아니온성 약제로는, 카르복실기를 갖는 약제가 바람직하지만, 특별히 제약은 없으며, 계절성 안질환을 대상으로 한 아니온성의 알레르기 치료약을 들 수 있다. 이 아니온성의 알레르기 치료약으로는, 트라닐라스트, 아시타자놀라스트 수화물, 염산 레보카바스틴, 암렉사녹스, 올로파타딘 등을 들 수 있고, 그 중에서도, 크로모글릭산나트륨이나 크로모글릭산칼륨 등을 들 수 있다. 또, 아니온성 약제로는, 알레르기 치료약에 한정되지 않고, 염산 로메플록사신, 오플록사신, 노르플록사신, 레보플록사신, 토수플록사신 등의 항균제나, 피레녹신, 글루타티온 등의 백내장 치료약, 프라노프로펜, 브롬페낙나트륨, 디클로페낙나트륨 등의 소염 진통제를 들 수 있다. 또, 이들을 2 종 이상 혼합하여 사용해도 된다.

크로모글릭산나트륨은 계절성 안질환, 특히 꽃가루 알레르기에 대하여 효과적인 치료약으로서 알려져 있는데, 그 자극성에서 적용시에 환자의 불만도 높은 치료약이지만, 본 발명에 의하면 이와 같은 문제도 해결할 수 있다.

본 발명의 취지로부터 하면, 아니온성 약제의 함유량은 14 시간 내지 18 시간에서 효과적으로 방출을 완료시킬 수 있고, 콘택트렌즈의 투명성이나 시력 교정력 등의 기능을 고려하면 렌즈 1 장당 0.5 ∼ 5.0 ㎎ 이 바람직하다. 함유량이 5.0 ㎎ 보다 많으면 콘택트렌즈 장용 후의 초기 방출에서 눈 자극이나 이물감을 발생시키는 경우가 있고, 함유량이 0.5 ㎎ 보다 적으면 약제의 유효성은 기대할 수 없다. 크로모글릭산나트륨 등을 고려한 경우에는, 보다 바람직하게는 1.0 ∼ 3.0 ㎎ 이다. 흡수할 수 있는 약제의 양은 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 구성하는 카티온성 모노머의 잉여량에 따라 적절히 조절된다.

본 발명은 14 시간 내지 18 시간 동안 아니온성 약제를 효과적으로 방출할 수 있는 1 일 일회용 콘택트렌즈에 관한 기술이기 때문에, 아니온성 약제의 함유량을 비교적 소량으로 하고, 또한 방출 속도도 빠르게 할 필요가 있다. 이 때문에, 잉여 카티온성기의 양을 줄이는 배합량으로 되어 있다.

본 발명에 있어서 사용 가능한 모노머 및 콘택트렌즈의 제조는 일본 공개특허공보 2004-307574호의 기재에 따라 실시할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 카티온성 모노머 및 아니온성 모노머인 이온성 모노머 외에 사용 가능한 모노머로서, 친수성 모노머, 소수성 모노머, 가교성 모노머를 들 수 있다.

친수성 모노머는 얻어진 중합체를 수화시킴으로써 연질의 하이드로겔로 하고, 동시에 아니온성 약제의 흡수를 실시할 목적으로 첨가되는 것으로서, 적어도 분자 내에 1 개 이상의 친수성기를 갖고 있으면 되고, 예를 들어 하이드록시메틸(메트)아크릴레이트, 2-하이드록시에틸(메트)아크릴레이트, 2-하이드록시프로필(메트)아크릴레이트, 2,3-디하이드록시프로필(메트)아크릴레이트, 2-폴리에틸렌글리콜(메트)아크릴레이트, 아크릴아미드, 2-폴리프로필렌글리콜(메트)아크릴레이트, N,N-디메틸아크릴아미드, N,N-디메틸메타크릴아미드, N-비닐피롤리돈 등을 들 수 있으며, 이들 2 개 이상을 사용할 수도 있다.

본 발명에 있어서, 아니온성 약제의 서방 제어를 목적으로 함수율을 제어하기 위해, 소수성 모노머를 사용할 수도 있다. 소수성 모노머를 사용함으로써, 함수율이나 소수성 약제의 흡수량 등을 조절할 수 있다. 사용 가능한 소수성 모노머는 예를 들어 트리플루오로에틸메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 실록사닐메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, n-부틸메타크릴레이트, tert-부틸메타크릴레이트, 벤질메타크릴레이트, 에틸헥실메타크릴레이트, 라우릴(메트)아크릴레이트 등을 들 수 있다.

콘택트렌즈 소재의 분자간 가교를 구성시키기 위해 가교성 모노머를 사용할 수도 있다. 가교성 모노머의 배합량은 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈를 구성하는 모노머의 함량에 대하여, 10 몰％ 이하가 바람직하다. 10 몰％ 를 초과하면 렌즈가 딱딱해져, 콘택트렌즈로서의 실용성이 떨어진다. 본 발명에 있어서 사용 가능한 가교성 모노머로는, 예를 들어 에틸렌글리콜디(메트)아크릴레이트, 메틸렌비스아크릴아미드, 프로필렌글리콜디(메트)아크릴레이트 등의 2 관능성 화합물을 들 수 있다.

또, 본 발명에서는, 보다 쾌적한 장용감을 발휘시키기 위해 멘톨 등의 청량화제를 렌즈 출하용 보존액에 첨가할 수도 있다. 청량화제로는, 멘톨, 캠퍼 등 점안액에서 사용 가능한 것이면 첨가할 수 있다. 예를 들어, 멘톨을 출하용 보존액에 배합하는 경우, 0.01 ％ 이하가 바람직하고, 청량화 효과를 크게 기대하지 않는 것이면 0.005 ％ 정도를 배합하면 된다.

실시예

이하, 실시예에 의해 본 발명을 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(평가 방법)

크로모글릭산나트륨의 흡수량 측정

크로모글릭산나트륨을 함유한 콘택트렌즈를 생리 식염수 중에 48 시간 이상 침지시켜 함유하고 있는 크로모글릭산나트륨을 전부 생리 식염수 중으로 방출시켰다. 방출 후의 생리 식염수 중의 크로모글릭산나트륨을 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC, 니혼 분광 (주) 사 제조) 로 정량하여, 렌즈 중의 크로모글릭산나트륨 흡수량으로 하였다.

눈 내에서의 크로모글릭산나트륨의 방출률 측정

백색 집토끼에게 크로모글릭산나트륨을 함유한 콘택트렌즈를 4 시간 및 18 시간 장착시키고, 떼어낸 콘택트렌즈를 생리 식염수 중에 48 시간 이상 침지시켜 잔존하는 크로모글릭산나트륨을 전부 생리 식염수 중으로 방출시켰다. 방출 후의 생리 식염수 중의 크로모글릭산나트륨을 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC, 니혼 분광 (주) 사 제조) 로 정량하여, 렌즈 중의 크로모글릭산나트륨 잔존량으로 하였다. 이 잔존량으로부터 방출률을 산출하였다.

형상 안정성

크로모글릭산나트륨 방출 전과 방출 후의 콘택트렌즈를 생리 식염수 중에서, 콘택트렌즈 투영기를 사용하여 렌즈 사이즈를 측정하였다. 방출 전후에서 사이즈 변화, 변형이 없는 경우에는 ○, 사이즈 변화, 변형이 관찰된 경우에는 × 로 하였다.

렌즈 장착 초기의 장용감 평가

크로모글릭산나트륨을 함유한 콘택트렌즈를 인간에게 장착시키고, 장착 초기의 자극 및 이물감을 평가하였다. 자극이나 이물을 느끼지 않는 경우에는 ○, 지극히 근소한 자극이나 이물을 느낀 경우에는 △, 자극이나 이물감이 있는 경우를 × 로 하였다.

함수율

함수상 (含水狀) 의 공중합체를 감압하, 상온에서 하루 밤낮 건조시키고, 그 때의 중량 (W2) 을 측정하였다. 그 후, 순수에 침지시켜 렌즈를 물로 완전히 포화시키고, 그 때의 중량 (W1) 을 측정하였다. 이들 중량으로부터, 하기 식에 따라 함수율을 구하였다.

함수율 (중량％) ＝ [(W1 － W2)/W1] × 100

W1 : 포화 함수시의 중량

W2 : 렌즈의 탈수 건조시의 중량

(실시예 1)

표 1 에 나타내는 비율로 2-하이드록시에틸메타크릴레이트 (HEMA) (46.2 g ; 0.35 몰), 2-하이드록시프로필메타크릴레이트 (HPMA) (37.6 g ; 0.26 몰), 메타크릴아미드프로필트리메틸암모늄클로라이드 (MAPTAC) (12.2 g ; 0.055 몰), 메타크릴옥시에틸숙신산 (MOESA) (3.2 g ; 0.013 몰), 에틸렌글리콜디메타크릴레이트 (EDMA) (0.8 g ; 0.004 몰), 및 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 3000 ppm (외부) 을 혼합하고, 충분히 질소 치환을 하면서 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 모노머 혼합액을 콘택트렌즈용 성형형에 넣고, 50 ∼ 100 ℃ 의 범위에서 24 시간에 걸쳐 승온시켜, 중합체를 얻었다. 얻어진 중합체를 실온으로 되돌리고, 용기로부터 꺼내 약 60 ℃ 의 증류수 중에 약 4 시간 침지시킴으로써 수화 팽윤시켰다. 이 콘택트렌즈를 미리 조제해 둔 크로모글릭산나트륨 (DSCG) 의 0.05 wt％ 수용액 10 ㎖ 중에 25 ℃, 3 시간 침지시킴으로써 콘택트렌즈 중에 크로모글릭산나트륨을 함유시켰다.

(실시예 2)

표 1 에 나타내는 비율로 HEMA (46.2 g ; 0.35 몰), HPMA (37.6 g ; 0.26 몰), MAPTAC (12.9 g ; 0.058 몰), MOESA (2.5 g ; 0.011 몰), EDMA (0.8 g ; 0.004 몰), 및 AIBN 3000 ppm (외부) 을 혼합하고, 충분히 질소 치환을 하면서 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 실시예 1 과 동일하게 중합, 수화 팽윤시키고, 크로모글릭산나트륨을 함유시켰다.

(실시예 3)

표 1 에 나타내는 비율로 HEMA (46.2 g ; 0.35 몰), HPMA (37.6 g ; 0.26 몰), MAPTAC (13.3 g ; 0.060 몰), MOESA (2.1 g ; 0.009 몰), EDMA (0.8 g ; 0.004 몰), 및 AIBN 3000 ppm (외부) 을 혼합하고, 충분히 질소 치환을 하면서 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 실시예 1 과 동일하게 중합, 수화 팽윤시키고, 크로모글릭산나트륨을 함유시켰다.

(실시예 4)

표 1 에 나타내는 비율로 HEMA (54.4 g ; 0.42 몰), HPMA (37.6 g ; 0.26 몰), MAPTAC (6.65 g ; 0.03 몰), MOESA (1.5 g ; 0.007 몰), EDMA (0.7 g ; 0.003 몰), 및 AIBN 3000 ppm (외부) 을 혼합하고, 충분히 질소 치환을 하면서 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 실시예 1 과 동일하게 중합, 수화 팽윤시키고, 크로모글릭산나트륨을 함유시켰다.

(실시예 5)

표 1 에 나타내는 비율로 HEMA (41.6 g ; 0.32 몰), HPMA (37.6 g ; 0.26 몰), MAPTAC (24.2 g ; 0.11 몰), MOESA (6.21 g ; 0.027 몰), EDMA (0.8 g ; 0.004 몰), 및 AIBN 3000 ppm (외부) 을 혼합하고, 충분히 질소 치환을 하면서 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 실시예 1 과 동일하게 중합, 수화 팽윤시키고, 크로모글릭산나트륨을 함유시켰다.

(비교예 1)

표 1 에 나타내는 비율로 HEMA (49.1 g ; 0.38 몰), HPMA (22.2 g ; 0.15 몰), MAPTAC (28.9 g ; 0.13 몰), MOESA (7.13 g ; 0.031 몰), EDMA (0.7 g ; 0.004 몰), 및 AIBN 3000 ppm (외부) 을 혼합하고, 충분히 질소 치환을 하면서 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 실시예 1 과 동일하게 중합, 수화 팽윤시키고, 크로모글릭산나트륨을 함유시켰다.

(비교예 2)

표 1 에 나타내는 비율로 HEMA (40.0 g ; 0.51 몰), MAPTAC (11.37 g ; 0.051 몰), 메타크릴로일옥시에틸포스페이트 (MOEP) (5.41 g ; 0.025 몰), EDMA (0.7 g ; 0.004 몰), 및 AIBN 3000 ppm (외부) 을 혼합하고, 충분히 질소 치환을 하면서 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 실시예 1 과 동일하게 중합, 수화 팽윤시키고, 크로모글릭산나트륨을 함유시켰다.

(비교예 3)

표 1 에 나타내는 비율로 HEMA (51.2 g ; 0.39 몰), HPMA (35.4 g ; 0.24 몰), MAPTAC (6.4 g ; 0.028 몰), MOESA (6.4 g ; 0.028 몰), EDMA (0.6 g ; 0.003 몰), 및 AIBN 3000 ppm (외부) 을 혼합하고, 충분히 질소 치환을 하면서 약 1 시간 교반하였다. 교반 후, 실시예 1 과 동일하게 중합, 수화 팽윤시키고, 크로모글릭산나트륨을 함유시켰다.

이온성 모노머의 총량을 변화시킴으로써 잉여 카티온성 모노머의 양에 따라 크로모글릭산나트륨의 함유량을 변화시킨 콘택트렌즈를 실시예 1 ∼ 5 로 하고, 크로모글릭산나트륨의 함유량, 4 시간 후, 14 시간 후 및 18 시간 후의 방출률, 형상 안정성을 측정하여, 전부에 있어서 실용 가능한 것을 확인하였다. 즉, 1 일의 장용 시간 내 동안 콘택트렌즈 중에 흡수된 약제의 거의 전체량을 서방시킬 수 있기 때문에, 치료용 콘택트렌즈로서 효과적이다.

또, 실시예 1 과 동일한 분석 평가를 실시한 결과, 비교예 1 에서는 이온성 모노머의 증가에 의해 형상이 불안정해진다. 비교예 2 에서는, 카티온성 모노머에 대한 아니온성 모노머의 함량이 많기 때문에, 유효성을 발휘하기에 충분한 양의 약제를 흡수할 수 없다. 또, 크로모글릭산나트륨의 방출 시간이 24 시간 이상의 장기가 되기 때문에, 1 일 일회용 콘택트렌즈로는 부적합하다. 비교예 3 에서는 크로모글릭산나트륨의 흡수에 기여하는 카티온기가 존재하지 않기 때문에, 유효성을 나타내는 충분한 양의 크로모글릭산나트륨을 함유하지 않았다.

도 1 에 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2 의 눈 내에서의 크로모글릭산나트륨의 방출률을 나타낸다.

도 1 로부터도 실시예 1 에서는, 1 일 일회용 렌즈로서 실용 가능한 크로모글릭산나트륨의 방출 시간임이 나타났다. 또, 비교예 1 에서는 이온성 모노머의 증가에 의해 초기의 4 시간 동안 흡수된 약제 중 70 ％ 가 방출되어, 실용성이 떨어짐이 나타났으며, 비교예 2 에서는 일본 공개특허공보 2004-307574호에서 개시된 바와 같이, 장기에 걸친 지속 방출이 되기 때문에 1 일 일회용 렌즈로는 실용적이지 않음이 나타났다.

HEMA : 2-하이드록시에틸메타크릴레이트 (친수성 모노머)

HPMA : 2-하이드록시프로필메타크릴레이트 (친수성 모노머)

MAPTAC : 메타크릴아미드프로필트리메틸암모늄클로라이드 (카티온성 모노머)

MOESA : 메타크릴옥시에틸숙신산 (아니온성 모노머)

EDMA : 에틸렌글리콜디메타크릴레이트 (가교성 모노머)

MOEP : 메타크릴로일옥시에틸포스페이트 (아니온성 모노머)

AIBN : 아조비스이소부티로니트릴 (중합 개시제)

DSCG : 크로모글릭산나트륨 (아니온성 약제)

Claims

아니온성 약제를 서방적으로 방출하기 위한 1 일 일회용 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈로서, 장용 개시부터 4 시간까지의 초기 방출량이 함유되는 아니온성 약제 총량의 0 % ~ 50 ％ 이고 또한 적어도 14 시간 동안, 당해 1 일 일회용 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈에 함유되는 상기 아니온성 약제의 80 % ~ 100 ％ 를 방출하는 것; 및
적어도 카티온성 모노머 및 아니온성 모노머인 이온성 모노머로 이루어지는 하이드로겔로서, 상기 이온성 모노머의 구성 비율은 상기 겔을 구성하는 모노머의 총량에 대하여 5 몰％ 이상 20 몰％ 이하이고, 상기 카티온성 모노머에 대한 상기 아니온성 모노머의 함량은 15 몰％ 이상 25 몰％ 이하인 것을 특징으로 하는 1 일 일회용 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈.
제 1 항에 있어서,
적어도 1 개 이상의 카르복실기를 갖는 아니온성 약제를 0.5 ∼ 5.0 ㎎ 함유하는 것을 특징으로 하는 1 일 일회용 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈.
제 1 항에 있어서,
상기 아니온성 약제는 크로모글릭산나트륨, 크로모글릭산칼륨인 것을 특징으로 하는 1 일 일회용 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈.
제 1 항에 있어서,
하이드록시메틸(메트)아크릴레이트 또는 2-하이드록시에틸(메트)아크릴레이트의 친수성 모노머, 및 2-하이드록시프로필(메트)아크릴레이트 또는 2,3-디하이드록시프로필(메트)아크릴레이트의 친수성 모노머의 조합을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 1 일 일회용 약물 서방성 하이드로겔 콘택트렌즈.