KR101529273B1

KR101529273B1 - 철결핍 증상 및 철결핍 빈혈의 치료 및 예방을 위한 Ｆｅ(Ⅲ) 착화합물

Info

Publication number: KR101529273B1
Application number: KR1020127027642A
Authority: KR
Inventors: 토마스 바르크; 빌름 부어; 수잔나 부르크하르트; 미카엘 부르게르트; 카밀로 칸클리니; 프란츠 뒤렌버거; 펠릭스 풍크; 페터 가이서; 아리스 칼로게라키스; 시모나 마이어; 에릭 필립; 슈테판 라임; 디아나 시버; 요르크 슈미트; 카트린 슈바르츠
Original assignee: 비포르 (인터내셔날) 아게
Priority date: 2010-03-23
Filing date: 2011-03-22
Publication date: 2015-06-16
Also published as: RU2589710C2; KR20130031250A; AR080802A1; EP2549991B1; BR112012023780A2; NZ602289A; EP2549991A1; RU2012144844A; CO6630090A2; ZA201207550B; JP5648120B2; PE20130246A1; TW201136583A; AU2011231710B2; CL2012002624A1; DOP2012000250A; US9394324B2; TN2012000457A1; CR20120478A; US9943498B2

Abstract

본 발명은 철(III) 착화합물 및 이들을 의약, 특히 철 결핍 증상 및 철 결핍 빈혈의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용하기 위하여 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

Description

철결핍 증상 및 철결핍 빈혈의 치료 및 예방을 위한 Ｆｅ(Ⅲ) 착화합물{FE(III) COMPLEX COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF IRON DEFICIENCY SYMPTOMS AND IRON DEFICIENCY ANEMIAS}

본 발명은 철(III)-β 케토아미드 착화합물 및 철결핍 증상 및 철결핍 빈혈의 치료 및/또는 예방을 위한 의약으로서 사용되기 위한, 이들을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

철은 거의 모든 생명체에 있어서 필수적인 미량원소이며 성장 및 혈액의 형성과 관련하여 그러하다. 이 경우 철 대사의 균형은 주로 노화되는 적혈구의 헤모글로빈으로부터의 철 회수 수준 및 식이 철의 십이지장 흡수에 의하여 제어된다. 배출된 철은 소장, 특히 특이적인 전달계 (DMT-1, 페로포르틴, 트랜스페린, 트랜스페린 수용체)를 통해 흡수되어 순환계로 유입되고 이에 의하여 적절한 조직과 장기로 전달된다.

인체 내에서 원소 철은 산소 전달, 산소 흡수, 미토콘드리아 전자 전달과 같은 세포 기능, 및 궁극적으로는 전체 에너지 대사에 있어서 매우 중요한 역할을 한다.

평균적으로, 인체는 4 내지 5 g의 철을 함유하는데 주로 효소, 헤모글로빈 및 미오글로빈 중에 존재하며 페리틴과 헤모시데린의 형태로 철이 저장 또는 보유된다.

이러한 철의 대략 절반, 즉 약 2 g은 헴 철(heme iron)로서 존재하며 적혈구의 헤모글로빈 내에 결합된다. 이러한 적혈구는 제한된 수명 (75-150일)만을 가지기 때문에, 새로운 적혈구들이 끊임없이 형성되고 오래된 것들은 제거되어야 한다 (1초 당 2백만개가 넘는 적혈구들이 생성됨). 이러한 높은 재생능력은 노화되는 적혈구를 잡아먹고 이들을 용해시킴으로 해서 이렇게 얻어진 철을 철의 대사를 위해 재순환시킴으로써 달성된다. 적혈구 생성에 필요한 약 25 mg의 철의 1일 요구량은 이렇게 하여 대부분 제공된다.

성인 인간의 1일 철 요구량은 하루에 0.5 내지 1.5 mg이며, 유아와 임신중인 여성의 경우에는 1일 2 내지 5 mg이 요구된다. 예컨대 피부와 상피 세포의 박리에 의한 1일 철 손실량은 낮으며; 예를 들면 여성에 있어서 생리 중의 출혈이 일어나는 동안의 철 손실량이 증가된다. 일반적으로, 혈액 손실은 철 수준을 유의적으로 감소시킬 수 있는데, 이는 혈액 2 ml 당 약 1 mg의 철이 손실되기 때문이다. 건강한 성인의 경우, 매일 먹는 음식물 섭취를 통해 약 1 mg의 1일 철 손실량이 대체된다. 철 수준은 흡수에 의해 조절되는데, 음식물 중에 존재하는 철의 흡수율은 6 내지 12%이고; 철 결핍증의 경우 그 흡수율은 25 이하이다. 흡수율은 철 요구량과 철 저장소의 크기에 따라, 해당 대상자에 의해 제어된다. 이 과정 중, 사람의 장기는 2가 철이온과 3가 철 이온의 두가지 모두를 이용한다. 대개, 철 (III) 화합물은 충분히 산성인 pH 값의 위장에서 용해되므로 흡수될 수 있다. 철의 흡수는 점막 세포에 의해 상부 소장에서 수행된다. 이 과정에서, 3가의 비헴 철 (trivalent non-heme iron)이 먼저 소장 세포막에서 예컨대 제2철 환원효소(ferric reductase) (막결합 십이지장 시토크롬 b)에 의해 흡수를 위해 Fe(II)로 환원된 다음 수송 단백질 DMT1 (2가 금속 트랜스포터 1)에 의해 소장 세포 내로 수송될 수 있다. 이와 대조적으로, 헴 철은 어떠한 변화도 없이 세포막을 통해 장세포 내로 유입된다. 장세포 내에서 철은 저장 철(depot iron)로서 페리틴 내에 저장되거나 또는 수송 단백질 페로포르틴에 의해 혈액 내로 방출된다. 헵시딘은 철 흡수에 있어서 가장 중요한 조절 인자이기 때문에 이 과정에서 중심적인 역할을 한다. 페로포르틴에 의해 혈액 내로 수송된 2가 철은 옥시다제(세룰로플라스민, 헤파스틴)에 의해 3가 철로 변환되며, 이 3가 철은 이어서 트랜스페린에 의해 개체 내에서 적절한 장소로 수송된다 (예컨대 "Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M.W. Hentze, Cell 117,2004,285-297. 참조)

포유동물은 능동적으로 철을 배출할 수 없다. 철 대사는 실질적으로 대식세포, 간세포 및 장세포로부터의 철의 세포 방출을 통하여 헵시딘에 의해 제어된다.

병리학적인 상태에서는, 환원된 혈청 철 수준이 헤모글로빈 수준의 감소, 적혈구 생산 감소를 일으켜 이로 인한 빈혈을 야기한다.

빈혈의 외부 증상으로는 피로, 창백 및 집중력 저하 등을 들 수 있다. 빈혈의 임상적 증상으로는 낮은 혈청 철 수준(저철혈증), 낮은 헤모글로빈 수준, 낮은 헤마토크리트 수준 및 적혈구 수의 감소, 망상적혈구 감소 및 가용성 트랜스페린 수용체 수준의 증가를 들 수 있다.

철 결핍 증후군 또는 철 빈혈은 철의 공급에 의해 치료된다. 이 경우, 철 치환(iron substitution)은 철을 경구 또는 정맥 투여함으로써 일어난다. 뿐만 아니라, 적혈구 촉진을 촉진하기 위해, 빈혈 치료시 에리쓰로포이에틴 및 기타 적혈구 형성-자극 물질 역시도 사용가능하다.

빈혈은 종종 영양실조 또는 저철분 식이, 또는 철분 함량이 낮은 불균형한 식습관 등에 의해 야기될 수 있다. 뿐만 아니라, 빈혈은 예컨대 크론씨 병과 같은 질환이나 위절제술로 인한 철 흡수 감소 또는 저조한 철흡수에 기인할 수도 있다. 또한, 철 결핍은 상처, 생리 출혈 과다 또는 혈액 공여와 같은 증가된 혈액 손실에 기인할 수도 있다. 나아가, 청소년 및 아동의 성장기 뿐만 아니라 임신중 여성의 경우에도 철의 요구량이 증가한다고 알려져 있다. 철 결핍은 적혈구 형성 감소로 이어질 뿐만 아니라, 이로 인하여 개체에 대한 산소 공급이 저조해지고, 이는 전술한 피로, 창백, 집중력 저하와 같은 증상으로 이어질 수 있고, 특히 사춘기 청소년의 경우 인지능력에 장기간 부정적인 영향을 미치기 때문에, 고도로 효율적이고 잘 관용되는 치료법이 특히 필요한 실정이다.

본 발명에 따른 Fe(III) 착화합물을 이용함으로써, 전통적인 약제인 Fe(II) 철 염, 예컨대 산화 스트레스에 의해 야기되는 FeSO₄의 커다란 부작용 위험성 없이, 경구 투여에 의해 철 결핍 증상 및 철 결핍 빈혈을 효과적으로 치료할 수 있는 가능성이 생겼다. 따라서, 철 결핍 증상의 불충분한 해소의 이유가 되는 저조한 순응성이 회피된다.

철 결핍 증상의 치료를 위한 철 착물(iron complexes)가 종래기술로부터 다수 알려져 있다.

이들 착화합물들 중 대다수는 폴리머 구조로 이루어져 있다. 이들 착화합물들 중 대부분은 철-다당류 착화합물이다 (WO20081455586, WO2007062546, WO20040437865, US2003236224, EP150085). 시판되는 의약은 바로 이 분야의 화합물들이다 (예컨대 말토퍼 Maltofer, 베노퍼 Venofer, 페린젝트 Ferinject, 덱스페룸 Dexferrum, 페룸옥시톨 Ferumoxytol).

폴리머 착화합물의 또 다른 커다란 부류는 철-펩타이드 착화합물이다 (CN101481404, EP939083, JP02083400).

헤모글로빈, 클로로필, 커커민 및 헤파린과 같이 마크로분자로부터 구조적으로 유도된, 문헌상에 설명된 Fe 착물도 있다 (US474670, CN1687089, Biometals, 2009,22,701-710).

뿐만 아니라, 저분자 Fe 착화합물 역시도 문헌에 설명되어 있다. 이들 Fe 착화합물의 대다수는 리간드로서 아미노산과 카르복실산을 포함한다. 이 경우, 포커스는 리간드로서 아스파테이트(US2009035385) 및 시트레이트 (EP308362)에 맞춰져 있다. 리간드로서 유도화된 페닐알라닌기를 함유하는 Fe 착화합물 역시도 이 문헌(ES2044777)에 설명되어 있다.

뿐만 아니라, 모노머 슈가 유닛 또는 모노머와 폴리머 유닛과의 조합으로 구성된 Fe 착화합물도 문헌(FR19671016)에 기재되어 있다.

히드록시피론 및 히드록시피리돈 Fe 착화합물 역시도 문헌에 기재되어 있다(EP159194, EP138420, EP107458). 대응하는 5-고리 시스템, 히드록시퓨라논 Fe 착화합물 역시도 이와 유사하게 기재되어 있다 (WO2006037449).

또한, 철-시클로펜타디에닐 착화합물 역시도 문헌에 기재되어 있다 (GB842637).

또한, Fe 리간드로서 β-케토아미드 역시도 문헌에 설명되어 있다. 그러나, 이 화합물들은 의약으로서, 특히 철 결핍 증상의 치료에 제안되거나 사용된 바는 없다. 이들은 시데로포레스(siderophores)의 구성성분인 케토아미드 구조 유닛이다(JACS, 2008, 130, 2124-2125). 뿐만 아니라, 6자리 제2철 에어로박틴 (hexadentate ferric aerobactin) 착화합물도 설명된 바 있다 (Inorg . chem . 2006, 45, 6028-6033) . 나아가, β-케토아미드 구조 유닛을 갖는 3각 구조(tripodal)의 Fe 리간드 역시도 문헌에 기재되어 있다 (Inorg . chem . 1990, 29, 4096-9).

또한, 케톤 또는 아미드 상에 방향족기를 지니며 Fe(III) 착물로서 존재하는 Fe 리간드로서 β-케토아미드가 문헌에 설명되어 있다 (Journal of the Chemical Society of Pakistan, 1991,13,79-83; Indian Journal of Chemistry, 1981,20A,372-4; Journal 　 of 　 Inorganic 및 Nuclear Chemistry, 1973, 35, 1397-400; Can　J　Chem,1969,47, 1693-6; Indian Journal of Chemistry, 1968, 6, 516-20).

나아가, 피리딘기 (Journal 　 of 　 Inorganic 및 Nuclear Chemistry, 1967, 29, 2484-6.), 벤질옥사졸리디논 또는 치환된 설탐기 (Polyhedron, 1995, 14, 1397-9)를 함유하는 Fe(II) 리간드로서 β-케토아미드가 문헌에 기재되어 있다.

US2005/0192315는 퀴놀린 화합물의 중성 형태에 대하여 안정화된 퀴놀린 화합물의 염을 설명하고 있다 (섹션 2 및 3 참조). 이들 염 가운데에는 N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 철 (III) 염도 있다. 이 문헌은 또한 의약 조성물도 언급하고 있다. 그러나, 문헌 전반에 걸쳐, 어디에도 데이터에 뒷받침된 의약 용도는 물론, 어떤 특정한 의약 용도에 관한 언급조차 없다. 철 (III)-β 케토아미드 착화합물의 의약 용도는 따라서 이 문헌에 교시되어 있지 않다. N-에틸-N-페닐-5-클로로-1,2-디히드로-4-히드록시-1-메틸-2-옥소-3-퀴놀린카르복사미드 철 (III) 염의 의약 용도가 이 문헌에 교시된 한, 이것은 본 발명에서 배제된다. Syamal, A.: "Ferric benzoylacetanilides" Canadian Journal of Chemistry, 47 (10), 1969, 1693-6에는, 개별적인 벤조일아세트아닐리드-철 착화화합물의 합성법과 분광학적 특성만이 설명되어 있다.

철 결핍 증상 및 철 결핍 빈혈을 치료 및 예방하는데 있어서의 이들 착물의 용도는 전술한 인용문헌들의 어디에도 설명되어 있지 않다.

철 염(예컨대 철(II) 설페이트, 철(II) 푸마레이트, 철(III) 클로라이드, 철(II) 아스파테이트, 철(II) 숙시네이트)은 철 결핍 증상과 철 결핍 빈혈의 치료에 있어서 또 다른 중요한 구성원이다.

이들 철 염은, 부분적으로는 구토, 오심, 설사 및 변비와 경련의 형태로 그 부적합성이 높다는 점에서 매우 문제가 많다. 또한, 반응성 산소종(ROS: reactive oxygen species)의 형성 (그 중에서도 펜톤 반응)을 촉매하는 유리 철(II) 이온이 이들 철(II) 염을 사용하는 동안 발생한다. 이들 ROS는 DNA, 지질, 단백질 및 탄수화물에 손상을 일으켜 종국적으로는 세포, 조직 및 장기에도 영향을 미치게 된다. 이러한 복잡한 문제점은 문헌으로도 잘 알려져 있으며 고도의 부적합성의 원인으로서 여겨지고 있으며 산화적 스트레스 (oxidative stress)라 칭해진다.

본 발명의 목적은 철 결핍 증상 및 철 결핍 빈혈의 효과적인, 좋기로는 경구 치료에 사용될 수 있는 새롭고도 유효한 치료 화합물을 개발하는데 있다. 이 경우, 이들 철 착물은 전통적으로 사용되는 Fe(II) 염에 비해 부작용이 훨씬 적은 것으로 추정되었다. 뿐만 아니라, 이들 철 착물은 공지의 폴리머성 철 착화합물과 대조적으로, 정의된 구조(화학양론적)를 가지며 간단한 합성공정에 의해 제조가능한 것으로 추정된다. 이러한 목표는 신규한 Fe(III) 착화합물의 개발에 의해 달성된다.

또한, 이들 신규한 철 착물들은 막을 통해 소장 세포 내로 직접 흡수됨으로 해서 이들의 착물-결합된 철을 페리틴 또는 트랜스페린에 직접 방출시키거나 또는 온전한 착물로서 혈류에 직접 도달할 수 있도록 고안된 것이다. 이러한 특성들로 인하여, 이들 새로운 착물들은 유리 철 이온을 고농도로 만들지 않을 것으로 추정된다. 이는 발생 부작용에 궁극적으로 책임이 있는 ROS의 발생을 야기하는 것은 유리 철 이온이기 때문이다.

이러한 요구사항을 만족할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명자들은 분자량이 너무 크지 않고, 친지성이 중간 정도이며 최적의 착물 안정성을 갖는 새로운 Fe(III) 착화합물을 개발하기에 이르렀다.

발명의 상세한 설명

본 발명자들은 β-케토아미드 리간드와의 Fe(III) 착화합물dl 전술한 요구사항에 특히 적합하다는 것을 발견하였다. 이들 Fe 착화합물이 높은 철 흡수율을 나타냄으로 해서, 철 결핍 빈혈을 치료하는데 신속한 치료적 성공을 거둘 수 있음을 입증할 수 있었다. 특히 철 염과 비교하여, 본 발명의 착화합물들은 보다 빠르고 보다 높은 이용성을 나타내었다. 뿐만 아니라, 이들 새로운 시스템은 이 경우 유리 철 이온이 이렇다할 정도로 발생하지 않음으로 해서, 전통적으로 사용되는 철 염에 비해 부작용이 현저히 낮다. 본 발명에 따른 착화합물은 유리 라디칼이 형성되지 않기 때문에 산화적 스트레스를 거의 나타내지 않는다. 따라서, 종래기술에 알려진 Fe 염의 경우에 비해 이들 착화합물을 사용할 경우 부작용이 현저히 덜 발생한다. 이들 착화합물들은 다양한 pH 값 범위에서 양호한 안정성을 나타낸다. 또한 이들 착화합물들은 만들기가 용이하고 특히 경구 투여에 적합한 의약 포뮬레이션에 가장 적합하다.

따라서, 본 발명은 의약으로서 사용가능한 철(III)-β-케토아미드 착화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명은 따라서 인간 또는 동물의 몸을 치료하는 방법에 사용될 수 있는 철(III)-β-케토아미드 착화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이기도 하다.

철(III)-β-케토아미드 착화합물은 특히 다음의 구조적 요소를 포함하는 화합물을 포함한다:

또는 그의 공명 화학식

식 중

은 각각 유리 원자가를 포화시키는 치환기를 나타내고 화살표는 각각 배위 결합을 나타낸다. 형식적으로 β-케토아미드 리간드는 음전하를 띠고 철은 양전하를 띤다 (즉 3개의 β-케토아미드 리간드의 경우, 철은 형식적으로 산화수가 +3이다). 또한, 당업자들에게는 β-케토아미드 리간드에서 전자의 비편재화(delocalization)이 일어난다는 것이 자명하게 이해될 것이다.

본 발명에 따라, 또한 β-케토아미드 리간드가 여러가지 서로 다른 철 원자들 간에 다리(bridge)를 형성하는 철(III)-β-케토아미드 착화합물도 본 발명에 포함된다:

본 발명에 따라, 특히 철 원자에 대한 결합이 β-케토 구조 유닛의 2개의 산소 원자들을 통하여 일어나는 경우인 2자리 β-케토아미드 리간드가 바람직하다. 3자리, 4자리, 5자리 또는 심지어 6자리 β-케토아미드 리간드와 같은 이보다 높은 자리수의 β-케토아미드 리간드도 본 발명에 포함되나 이들은 그 높은 착물 안정성(킬레이트 효과)로 인해, 덜 선호되는데, 이는, 착물 안정성이 너무 높음으로 해서 체내에서 철이 충분한 정도로 방출되지 않을 가능성이 있기 때문이다. 이보다 높은 자리수의 β-케토아미드 리간드는 특히, β-케토아미드 구조의 2개의 산소 원자들 외에, 예컨대 후술하는 치환기 R¹ 내지 R⁴중에 존재하는 관능성 배위기를 더 포함하는 것들이다. 이들은 예컨대 히드록시, 아미노 등과 같은 산소 또는 질소-함유 관능기일 수 있다.

본 발명에 따른 철(III)-β-케토아미드 착화합물은 특히, 전술한 바와 같이, 1개 또는 2개의 서로 다른 철 원자에 결합된, 좋기로는 2자리의 β-케토아미드 리간드를 적어도 1개 갖는 착화합물을 포함한다.

동일하거나 다를 수 있는, 좋기로는 2자리의 β-케토아미드 리간드만을 포함하는 β-케토아미드 착화합물이 바람직하다.

동일한, 좋기로는 2자리의 β-케토아미드 리간드만을 포함하는 철(III)-β-케토아미드 착화합물이 특히 바람직하다.

그러나, 본 발명에 따라 β-케토아미드 리간드 외에, 1개 이상 (예컨대 2개 또는 3개)의 동일하거나 상이한 한자리 또는 여러자리 리간드, 예컨대 카르복실산 또는 카르복실레이트 리간드 (R-COOH bzw. RCOO^-), 알코올 리간드 (R-OH), 예컨대 탄수화물 리간드, 1차 또는 2차 아미노 리간드 (R-NH₂, R-NHR), 이미노 리간드 (R=NH), 옥시모 리간드 (R=N-OH), 히드록시 리간드 (OH 또는 H₂O), 에테르 리간드, 또는 할로겐 리간드를 갖는 착화합물도 포괄된다. 이러한 착화합물은 또한 체내에서 특히 수용액 중에서 분해되는 동안 개재하여 발생할 수 있고, 적용가능한 경우, 개재적 배위적으로 불포화된다.

본 발명에 따른 철(III)-β-케토아미드 착화합물에서, 철 원자의 배위수는 일반적으로 6개이며, 배위 원자는 일반적으로 8면체형으로 배열된다.

또한, 1개 이상 (예컨대 2, 3 또는 4개)의 철 원자들이 내부에 존재하는 단핵 또는 다핵 철(III)-β-케토아미드 착화합물 역시도 본 발명에 포괄된다. 그러나, 중심 철 원자가 그 내부에 존재하는 단핵 철(III)-β-케토아미드 착화합물이 바람직하다.

일반적으로, 1-4개의 철 원자 및 2-10개의 리간드가 철(III)-β-케토아미드 착화합물 내에 존재할 수 있다. 적어도 1개의 좋기로는 3자리, 좋기로는 2자리 β-케토아미드 리간드와의 단핵 철(III)-β-케토아미드 착화합물이 바람직하다.

철(III)-β-케토아미드 착화합물은 일반적으로 중성 형태로 존재한다. 그러나, 착화합물이, 약학적으로 적합하고, 실질적으로 비배위성 음이온 (예컨대, 특히 할로게나이드, 예컨대 클로라이드) 또는 양이온 (예컨대 특히 알칼리 금속 이온 또는 알칼리토 금속 이온)에 의하여 보상된(compensated) 양전하 또는 음전하를 갖는, 염 형태의 철(III)-β-케토아미드 착화합물 역시도 본 발명에 포괄된다.

본 발명에 따라, 철(III) 착화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 다음 화학식 (I)의 리간드를 적어도 한개 함유하는 것이 특히 바람직하다:

식 중

화살표는 각각 1개 또는 다른 철 원자들에 대한 배위 결합을 나타내고,

R₁은 임의 치환된 알킬, 및 임의 치환된 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되며,

R₂는 수소, 임의 치환된 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는

R₁ 및 R₂는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 임의로 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,

R₃ 및 R₄는 같거나 다르고, 수소, 임의 치환된 아미노, 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는

R₃ 및 R₄는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 임의 치환된 3- 내지 6-원 고리를 형성하거나,

또는

R₂ 및 R₃는 포화 또는 불포화된, 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하여 다음 화학식 (Ia)의 리간드를 형성한다;

여기서 R₁ 및 R₄는 상기 정의한 바와 같다.

또는

R₂ 및 R₃는 함께 포화 또는 불포화된, 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, R₁ 및 R₂는 함께 포화 또는 불포화된, 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하여 다음 화학식 (Ib)의 리간드를 형성한다:

식 중, R₄는 상기 정의한 바와 같다.

본 발명에 따른 특히 바람직한 철(III)-착화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 다음 화학식 (I)의 리간드를 적어도 1개 포함한다:

식 중

화살표는 1개 또는 서로 다른 철 원자에 대한 배위 결합을 각각 나타내고,

R₁은 임의 치환된 알킬,

R₁ 및 R₂는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께, 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는, 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고,

R₃ 및 R₄는 같거나 다르며 수소 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는

R₃ 및 R₄는 이들이 결합한 질소 원자와 1개 이상의 헤테로 원자를 임의로 함유할 수 있는, 임의 치환된 3- 내지 6-원 고리를 형성하고, 또는

또 다른 구체예에서:

R₂ 및 R₃는 함께 포화 또는 불포화된 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하여 다음 화학식 (Ia)의 리간드를 형성하거나:

식 중 R₁ 및 R₄는 상기 정의된 바와 같음

또는 또 다른 구체예에서:

R₂ 및 R₃는 함께 포화 또는 불포화된 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, R₁ 및 R₂는 함께 포화 또는 불포화된 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하여 다음 화학식 (Ib)의 리간드를 형성한다:

식 중 R₄는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 바람직한 구체예는 다음 화학식 (I)의 리간드를 적어도 1개 함유하는 이 철(III) 착화합물에 관한 것이다:

식 중

화살표는 1개 또는 서로 다른 철 원자들에 대한 배위 결합을 각각 나타내고,

R₁은 임의 치환된 알킬, 및 임의 치환된 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되며, 좋기로는 임의 치환된 알킬이고,

R₁ 및 R₂는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는, 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하며,

R₃ 및 R₄는 같거나 다르고 수소, 임의 치환된 아미노, 및 임의 치환된 알킬, 좋기로는 수소 및 임의 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되거나, 또는

R₃ 및 R₄는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는, 임의 치환된 3- 내지 6-원 고리를 형성한다.

본 발명의 전체적인 내용 면에서, 특히 R₁ 내지 R₄와 관련하여, 임의 치환된 알킬이라 함은, 좋기로는 다음을 포함한다:

1 내지 8개, 좋기로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지상 알킬, 3 내지 8개, 좋기로는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지며 시클로알킬로 치환된 알킬로서 여기서 상기 알킬기들은 임의 치환될 수 있다.

전술한 알킬기는 임의로 1 내지 3개의 치환기들을 각각 가질 수 있다.

이들 치환기들은 좋기로는: 히드록시, 임의 치환된 아릴, 특히 후술하는 바와 같은, 임의 치환된 헤테로아릴, 특히 후술하는 바와 같은, 임의 치환된 알콕시, 특히 후술하는 바와 같은, 임의 치환된 알콕시카르보닐, 특히 후술하는 바와 같은, 임의 치환된 아실, 특히 후술하는 바와 같은, 할로겐, 특히 후술하는 바와 같은, 임의 치환된 아미노, 특히 후술하는 바와 같은, 임의 치환된 아미노카르보닐, 특히 후술하는 바와 같은, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.

R₁, R₂, R₃ 및/또는 R₄가 아릴 또는 헤테로아릴-치환된 알킬기를 나타내는 철(III) 착화합물들은 본 발명에서 덜 바람직하다.

본 발명의 문맥 상 할로겐이라 함은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내며 좋기로는 불소와 염소가 바람직하다.

상기 정의된 알킬기에서, 임의로 1개 이상, 더욱 좋기로는 1 내지 3개의 탄소 원자들은 질소, 산소 또는 황을 함유하는 헤테로-유사 군으로 더욱 치나될 수 있다. 이것은 특히, 알킬기 중에 예컨대 1개 이상, 좋기로는 1 내지 3개, 더욱 좋기로는 1개의 메틸렌기(-CH₂-)기가 -NH-, -NR₅-, -O- 또는 -S- (여기서 R₅는 상기 정의된 바와 같은 임의 치환된 알킬, 좋기로는 예컨대 불소, 염소, 히드록시, 알콕시와 같은 1 내지 3개의 치환기에 의하여 임의 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸이다)에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.

1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬 잔기의 예로는 다음을 들 수 있다: 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 2-메틸부틸기, n-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 3-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸-1-메틸프로필기, n-헵틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 1-에틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 3-에틸펜틸기, 4-에틸펜틸기, 1,1-디메틸펜틸기, 2,2-디메틸펜틸기, 3,3-디메틸펜틸기, 4,4-디메틸펜틸기, 1-프로필부틸기, n-옥틸기, 1-메틸헵틸기, 2-메틸헵틸기, 3-메틸헵틸기, 4-메틸헵틸기, 5-메틸헵틸기, 6-메틸헵틸기, 1-에틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 5-에틸헥실기, 1,1-디메틸헥실기, 2,2-디메틸헥실기, 3,3-디메틸헥실기, 4,4-디메틸헥실기, 5,5-디메틸헥실기, 1-프로필펜틸기, 2-프로필펜틸기 등. 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 것들이 바람직하다. 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸이 가장 바람직하다.

-O-, -S-, -NH- 또는 -N(R₅)-와 같은 1개 이상의 헤테로-유사기(hetero-analogous groups)에 의해 치환에 의하여 생성된 알킬기의 예로는 1개 이상의 메틸렌기 (-CH₂-)가 -O-에 의해 치환되어 에테르기, 예컨대 메톡시메틸, 에톡시메틸, 2-메톡시에틸 등을 형성하는 것이 바람직하다. 따라서, 알킬의 정의 에는 메틸렌기를 -O-로 치환함으로써 전술한 알킬기로부터 생산된 것들인 후술하는 바와 같은 알콕시알킬이 포함된다. 만일 본 발명에 따라, 예컨대 알콕시기가 알킬기의 치환기로서 부가적으로 허용된다면, 몇몇개의 에테르기가 이러한 방식으로 형성될 수도 있다 (예컨대 -CH₂-O-CH₂-OCH₃-기). 따라서, 본 발명에 따라, 폴리에테르기 역시 알킬의 정의 에 포함된다.

특히 R₄로서의 티오-함유 알킬 래디칼의 예로는 다음을 들 수 있다:

3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기로는 좋기로는 다음을 들 수 있다: 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등. 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 및 시클로헥실기가 바람직하다. 시클로알킬기는 예컨대 4-히드록시시클로헥실처럼, 임의로 좋기로는 1 내지 2개의 치환기, 예컨대 히드록실에 의해 치환되거나, 또는 다음의 라디칼의 경우와 같이, C1-C6-알콕시카르보닐이 될 수 있다:

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임의 치환된 알킬의 정의에는 전술한 시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이 포함된다.

본 발명에 따른 헤테로시클릭 알킬기는 메틸렌을 시클로알킬로부터 선택된 헤테로-유사기에 의해 치환함으로써 형성된 것들이 바람직하며, 여기에는 1 내지 3개, 좋기로는 2개의 헤테로원자, 특히, O, N을 가질 수 있고 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 결합될 수 있는, 예컨대 포화된 5 또는 6-원 헤테로시클릭 잔기, 예컨대, 테트라히드로퓨릴, 아제티딘-1-일, 치환된 아제티디닐, 예컨대 3-히드록시아제티딘-1-일, 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 치환된 피롤리디닐, 예컨대 3-히드록시피롤리딘-1-일, 2-히드록시피롤리딘-1-일 2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 2-메톡시피롤리딘-1-일, 2-에톡시피롤리딘-1-일, 3-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 3-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 3-메톡시피롤리딘-1-일, 3-에톡시피롤리딘-1-일, 피페리디닐, 예컨대 피페리딘-1-일, 피페리딘-4-일, 치환된 피페리디닐, 예컨대 4-메틸-1-피페리딜, 4-히드록시-1-피페리딜, 4-메톡시-1-피페리딜, 4-에톡시-1-피페리딜, 4-메톡시카르보닐-1-피페리딜, 4-에톡시카르보닐-1-피페리딜, 4-카르복시-1-피페리딜, 4-아세틸-1-피페리딜, 4-포르밀-1-피페리딜, 1-메틸-4-피페리딜, 4-히드록시-2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딜, 4-(디메틸아미노)-1-피페리딜, 4-(디에틸아미노)-1-피페리딜, 4-아미노-1-피페리딜, 2-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 3-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 4-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 2-히드록시-1-피페리딜, 3-히드록시-1-피페리딜, 4-히드록시-1-피페리딜, 모르폴린-4-일, 치환된 모르폴리닐, 예컨대 2,6-디메틸 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 예컨대 피페라진-1-일, 치환된 피페라지닐, 예컨대 4-메틸피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-에톡시카르보닐피페라진-1-일, 4-메톡시카르보닐피페라진-1-일, 또는 테트라히드로피라닐, 예컨대 테트라히드로피란-4-일이 포함되며, 임의로 방향족 고리와 축합될 수 있고 예컨대 히드록시, 할로겐, C1-C6-알킬 등과 같은 1 내지 2개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다. 임의 치환된 알킬기의 정의 에는 따라서 상기 정의된 헤테로시클릭기에 의해 치환된 알킬기, 예컨대 3-(1-피페리딜)프로필, 3-피롤리딘-1-일프로필, 3-모르폴리노프로필, 2-모르폴리노에틸, 2-테트라히드로피란-4-일에틸, 3-테트라히드로피란-4-일프로필, 3-(아제티딘-1-일) 프로필 등이 포함된다.

할로겐에 의해 치환되고 찬소 원자를 1 내지 8개 선형 또는 분지상 알킬기의 예로는 특히 다음을 들 수 있다: 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기, 브로모메틸기, 디브로모메틸기, 트리브로모메틸기, 1-플루오로에틸기, 1-클로로에틸기, 1-브로모에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 1,2-디플루오로에틸기, 1,2-디클로로에틸기, 1,2-디브로모에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로에틸기, 1-플루오로프로필기, 1-클로로프로필기, 1-브로모프로필기, 2-플루오로프로필기, 2-클로로프로필기, 2-브로모프로필기, 3-플루오로프로필기, 3-클로로프로필기, 3-브로모프로필기, 1,2-디플루오로프로필기, 1,2-디클로로프로필기, 1,2-디브로모프로필기, 2,3-디플루오로프로필기, 2,3-디클로로프로필기, 2,3-디브로모프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필기, 2-플루오로부틸기, 2-클로로부틸기, 2-브로모부틸기, 4-플루오로부틸기, 4-클로로부틸기, 4-브로모부틸기, 4,4,4-트리플루오로부틸기, 2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로부틸기, 퍼플루오로부틸기, 2-플루오로펜틸기, 2-클로로펜틸기, 2-브로모펜틸기, 5-플루오로펜틸기, 5-클로로펜틸기, 5-브로모펜틸기, 퍼플루오로펜틸기, 2-플루오로헥실기, 2-클로로헥실기, 2-브로모헥실기, 6-플루오로헥실기, 6-클로로헥실기, 6-브로모헥실기, 퍼플루오로헥실기, 2-플루오로헵틸기, 2-클로로헵틸기, 2-브로모헵틸기, 7-플루오로헵틸기, 7-클로로헵틸기, 7-브로모헵틸기, 퍼플루오로헵틸기 등.

히드록시로 치환된 알킬기의 예로는 1 내지 3개의 히드록시 잔기를 갖는 전술한 알킬 잔기, 예컨대 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실 등 및 알코기카르보닐과 같은 다른 치환기를 가질 수 있는 것 또는 황과 같은 헤테로 원자를 갖는 것 예컨대 다음을 들 수 있다:

이들은 또한 모두 R₃ 및/또는 R₄의 예이기도 하다.

임의 치환된 아릴은 좋기로는 본 발명에 따라 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 잔기 (방향족 고리계 내에는 헤테로 원자가 없음), 예컨대: 페닐, 나프틸, 페난트레닐 및 안트라세닐이다. 전술한 방향족기는 임의로 좋기로는 1개 이상, 좋기로는 1개의 치환기, 특히 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시를 전술 또는 후술하는 바와 같이 가질 수 있다. 바람직한 방향족 기는 페닐이다. 방향족기로 치환된 바람직한 알킬(아릴알킬)은 벤질이다.

본 발명에 따른 임의 치환된 아릴은 또한 임의 치환된 헤테로아릴, 즉 헤테로방향족기, 예컨대: 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 벤조[b]티에닐, 벤조[b]퓨릴, 인다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴나졸리닐을 포함한다. 예컨대 피리딜, 피리딜-N-옥사이드, 피리미딜, 피리다지닐, 퓨릴 및 티에닐과 같은 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이 바람직하다. 전술한 헤테로방향족 기는 각각의 경우 전술 또는 후술한 바와 같이, 좋기로는 1개 이상, 좋기로는 1개의 치환기, 특히 할로겐, 히드록시, 알킬, 알콕시를 가질 수 있다. 헤테로방향족기에 의하여 치환된 알킬(헤타릴알킬)의 바람직한 예로는 각 경우 티에닐메틸, 피리딜메틸과 같은 헤테로방향족기에 의해 치환된메틸, 에틸, 또는 프로필을 들 수 있다.

본 발명에 따라, 임의 치환된 알콕시 (RO-)로는, 예컨대, 탄소 원자 6개 이하의 선형 또는 분지상 알콕시기, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, t-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, t-펜틸옥시기, 2-메틸but옥시기, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기, t-헥실옥시기, sec-헥실옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1-에틸부틸옥시기, 2-에틸부틸옥시기, 1,1-디메틸부틸옥시기, 2,2-디메틸부틸옥시기, 3,3-디메틸부틸옥시기, 1-에틸-1-메틸프로필옥시기 등 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, i-프로필옥시기, n-부틸옥시기, i-부틸옥시기, sec-부틸옥시기, t-부틸옥시기 등이 바람직하다. 알콕시기는 알킬과 관련하여 전술한 가능한 치환기에 의해 임의 치환될 수 있다.

메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 등이 바람직한 알콕시이다.

따라서, 임의 치환된 알콕시카르보닐 (RO-CO-) 기는 임의 치환된 알킬옥시카르보닐 잔기의 형성 하에 -OC(O)-잔기의 첨가에 의해 상기 알킬기로부터 형식적으로 유도된다. 이와 관련하여 전술한 알킬기의 정의를 인용할 수 있다. 별법으로 임의 치환된 알콕시카르보닐(RO-CO-)기가 카르보닐기의 첨가에 의해 전술한 알콕시기로부터 유도된다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐 tert-부톡시카르보닐 등이 바람직한 알콕시카르보닐이며 이들은 모두 전술한 알킬기에 의해 치환될 수 있다.

본 발명에 따른 임의 치환된 아미노에는 좋기로는 다음이 포함된다: 아미노 (-NH₂), 임의 치환된 모노- 또는 디알킬아미노 (RHN-, (R)₂N-): 여기서 임의 치환된 알킬 레퍼런스의 정의는 상기 정의 에 준한다. 또한, 임의 치환된 모노- 또는 디아릴아미노기 또는 혼합된 임의 치환된 알킬아릴아미노기 (여기서 임의 치환된 알킬 또는 아릴 레퍼런스의 정의는 상기 정의 에 준한다). 이러한 기의 예로는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 예컨대 2-히드록시에틸아미노, 디에틸아미노, 페닐아미노, 메틸페닐아미노 등을 들 수 있다. 임의 치환된 아미노로는 또한 임의 치환된 시클릭 아미노, 예컨대 N, O, S, 좋기로는 O를 더 함유할 수 있는 예컨대 임의 치환된 5 또는 6-원 시클릭 아미노를 들 수 있다. 이러한 시클릭 아미노기의 예로는 질소 원자를 통해 결합된 전술한 질소-함유 헤테로시클릭기, 예컨대, 피페리딘-1-일, 4-히드록시-피페리딘-1-일, 2-(메톡시카르보닐)피롤리딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 모르폴린-4-일 등을 들 수 있다.

본 발명의 범위에서 임의 치환된 아실에는 지방족 및 방향족 아실이 포함되며, 여기서 지방족 아실은 특히 포르밀 및 임의 치환된 알킬카르보닐 (여기서 임의 치환된 알킬의 정의는 전술한 임의 치환된 알킬의 정의 에 준한다)이다. 따라서 방향족 아실은 임의 치환된 아릴카르보닐 (여기서 임의 치환된 아릴의 정의는 전술한 임의 치환된 아릴의 정의 에 준한다)을 포함한다. 본 발명에 따른 바람직한 아실기의 예로는: 포르밀(-C(=O)H), 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 각각의 경우 이들의 이성질체 및 벤조일을 들 수 있다. 아실기의 치환기로는 알킬 및 아릴에 대한 전술한 치환기가 포함되며 따라서 전술한 정의 에 준한다고 할 수 있다.

본 발명에 따라 임의 치환된 아미노카르보닐은 ((R)₂N-C(=O)-)로부터 카르보닐을 첨가함으로써 상기 정의된 임의 치환된 아미노로부터 형식적으로 유도될 수 있으며 따라서 상기 치환된 아미노의 정의 에 준한다. 따라서, 이들의 예로는 카르바모일(H₂NC(=O)-), 임의 치환된 모노- 또는 디알킬아미노카르보닐 (RHNC(=O)-, (R)₂NC(=O)-) (여기서 알킬의 정의는 전술한 정의 에 준한다)를 들 수 있다. 또한, 임의 치환된 모노- 또는 디아릴아미노카르보닐 잔기 또는 혼합된 임의 치환된 알킬아릴아미노카르보닐 래디칼 (여기서 임의 치환된 알킬 및 아릴의 정의는 전술한 정의 에 준한다)도 포함된다. 이러한 기의 예로는 예컨대 메틸아미노카르보닐, 디메틸아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐, 디에틸아미노카르보닐, 페닐아미노카르보닐, 메틸페닐아미노카르보닐 등을 들 수 있다.

본 발명에 따라, 철(III) 착화합물은 다음 화학식 (I)의 리간드를 적어도 1개 함유하는 철(III) 착화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염이 바람직하다:

식 중

화살표는 1개 또는 서로 다른 여러 개의 철 원자에 대한 배위 결합을 나타내고,

R₁은 히드록시, 전술한 바와 같은 알콕시, 특히 상기 정의한 바와 같은 메톡시, 에톡시, 할로겐, 시아노, 상기 정의된 알콕시카르보닐, 예컨대 특히 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 및 상기 정의된 아미노카르보닐, 특히 카르바모일, 디메틸아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 알킬이거나, 또는

R₁은 히드록시, C1-C6-알콕시 및 할로겐, 특히 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 알콕시카르보닐이며,

R₂는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

- 수소,

- 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 알킬,

- 할로겐 예컨대 염소, 불소, 좋기로는 불소, 및

- 시아노 또는

R₁ 및 R₂는 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 시클로펜탄 고리 또는 시클로헥산 고리를 형성할 수 있는데 이들은 임의로 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있고 알킬에 대해 언급된 것과 같은 치환기들을 추가로 포함할 수 있다.

R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이하고 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노, 임의 치환된 아미노 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 임의 치환될 수 있는 알킬 및 수소로 이루어진 군으로부터 각각 선택되고 여기서 알킬은 -CH₂- 대신 -O- 또는 -S-로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있으며 및/또는

R₃ 및 R₄는 전술한 바와 같은 임의 치환된 아미노, 특히, 히드록시에틸아미노, 4-모르폴리닐, 1-피페리딜, 4-히드록시-1-피페리딜, 피페라진-1-일, 4-메틸-1-일로부터 선택된다.

바람직한 구체예에서, R₃ 또는 R₄ 중 오직 하나만이 수소이다.

또는 R₃ 및 R₄는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 전술한 질소 결합된 헤테로사이클을 통하여 전술한 임의 치환된 것과 같은 1개 이상의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있다.

또는, 또 다른 구체예에서:

R₂ 및 R₃은 함께 포화 또는 불포화된 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하여 화학식 (Ia)의 리간드를 형성한다:

식 중 R₁ 및 R₄는 상기 정의된 바와 같고, 예컨대, 다음 화합물로서 구현된다:

식 중, 5- 또는 6-원 고리계는 예컨대 옥소, 할로겐과 같은 1 내지 3개의 치환기에 의하여 임의 치환될 수 있다. 예를 들면 다음과 같이 치환기로서 옥소기를 지닐 수 있다:

또는 또 다른 구체예에서

R₂ 및 R₃는 포화 또는 불포화된 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, R₁ 및 R₂는 함께 포화 또는 불포화된 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하여 화학식 (Ib)의 리간드를 형성한다:

식 중 R₄는 상기 정의한 바와 같다.

화학식 (II)의 철(III) 착화합물이 특히 바람직하다:

식 중 R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 각각 상기 정의한 바와 같거나 후술하는 바와 같다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, R₁은:

- 상기 제시된 바와 같은 C1-4 알콕시 또는 상기 제시된 바와 같은 디알킬아미노카르보닐에 의해 임의 치환된, 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₁ _-6-알킬,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₃ _-6-시클로알킬,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₃ _-6-시클로알킬-C₁ _-4-알킬,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 히드록시-C₁ _-4-알킬, 및

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 할로겐-C₁ _-4-알킬, 또는

- 좋기로는 상기 설명된 바와 같은 C₁ _- ₄-알콕시카르보닐이다.

특히 좋기로는, R₁은 C₁ _-6-알킬, 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 특히 n-프로필, 및 부틸, 특히 n-부틸이다. 가장 좋기로는, R₁은 C₁ _- ₆-알콕시, 예컨대 메톡시 또는 디-C₁ _- ₆-알킬아미노카르보닐 예컨대 디메틸아미노카르보닐에 의하여 임의 치환된 메틸, 에틸 및 n-부틸이거나 또는 R₁은 C1-4 알콕시카르보닐, 특히 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, R₂는 다음으로부터 선택된다:

- 수소,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 할로겐,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₁ _-6-알킬,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₃ _-6-시클로알킬,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 할로겐-C₁ _-4-알킬, 및

- 시아노.

특히 좋기로는, R₂는 각각 상기 제시된 바와 같은 수소, 할로겐, C₁ _-6-알킬 또는 시아노이며, 특히 좋기로는 수소, 메틸 및 할로겐, 특히 염소 또는 불소, 가장 좋기로는 수소 또는 불소이다.

본 발명의 한가지 구체예에서, R₁ 및 R₂는 이들이 결합한 탄소 원자와 함께, 1개 이상 (예컨대 특히 2개)의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는, 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다:

식 중, R₃ 및 R₄는 전술 또는 후술한 바와 같다. 그러나, 이 구체예는 덜 바람직하다.

이 구체예에서, R₁ 및 R₂는 함께 프로필렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-)- 또는 부틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)-기를 나타내고, 여기서 하나의 메틸렌기 (-CH₂-)는 -O-, -NH-, 또는 -NR₅-에 의해 치환될 수 있고 여기서 R₅는 임의 치환된 알킬이고, 여기서 R₁ 및 R₂에 의해 형성된 기들은 각각 히드록시, C₁ _-4-알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디-(C₁ _-4-알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 리간드의 예로는 다음을 들 수 있다:

식 중 R₃ 및 R₄는 각각 상기 정의한 바와 같고 상기 고리돌은 옥소, 알킬 또는 할로겐과 같은 1 또는 2개의 치환기를 임의로 지닐 수 있다.

본 발명에서, R₃ 및 R₄는 같거나 다르고 각각 수소, 임의 치환된 아미노, 및 임의 치환된 알킬로부터, 좋기로는 수소 및 임의 치환된 알킬로부터 선택될 수 있고, 이들 각각은 상기 정의된 바와 같다.

또는 R₃ 및 R₄는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 상기 정의된 바와 같은 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 임의로 함유할 수 있는, 임의 치환된 3- 내지 6-원 고리를 형성한다.

좋기로는, R₃ 및 R₄는 같거나 다르고 각각:

- 수소, 및

치환된 또는 비치환된 알킬기, 예컨대 다음으로부터 선택됨:

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₁ _-6-알킬,

- 좋기로는 상기 설명된 바와 같은 Di(C₁ _- ₆-알킬)아미노-C₁ _- ₆-알킬 예컨대 디메틸- 또는 디에틸아미노-C₁ _- ₆-알킬,

- 좋기로는 상기 설명된 바와 같은 디(C₁ _- ₆-알킬)아미노카르보닐-C₁ _- ₆-알킬 예컨대 아미노카르보닐-C₁ _- ₆-알킬, 또는 디메틸- 또는 디에틸아미노카르보닐-C₁ _- ₆-알킬,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₃ _-6-시클로알킬,

- 좋기로는 상기 설명된 바와 같은 C₁ _- ₃-알콕시카르보닐-C₃ _- ₆-시클로알킬,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₁ _-3-알콕시카르보닐-C₁ _-6-알킬,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 히드록시-C₁ _-4-알킬, 및

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 할로겐-C₁ _-4-알킬,

여기서 가능하게는 한개보다 많은 치환기, 예컨대 히드록시 및 C₁ _-3-알콕시카르보닐, 또는 더 많은 히드록실기, 예컨대 2 내지 3개의 히드록실기가 알킬 상에 동시에 존재할 수 있고,

C₃ _-6-시클로알킬은 또한 C₃ _-6-헤테로시클릴을 포함하며 여기서 적절한 -CH2-는 -S-에 의해 치환될 수 있고, 이들은 각각 상기 정의된 바와 같거나, 또는

R₃ 및 R₄는 에틸렌 (-CH₂-CH₂-)-, 프로필렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-)-, 이소프로필렌 (-CH₂-CH(CH₃)-)-, 부틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)-, 이소부틸렌-, 펜틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)-, 또는 이소펜틸렌기를 형성하며, 여기서 각각의 경우 하나의 메틸렌기 (-CH₂-)는 각각 -O-, -NH-, 또는 -NR₅-에 의해 치환될 수 있는데, 여기서R₅는 임의 치환된 알킬이고, 및 R₃ 및 R₄에 의하여 형성된 기는 히드록시, C₁ _-4-알콕시, 아미노 (-NH₂) 및 모노- 또는 디(C_1-4-알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이는 R₃ 및 R₄가 이 경우 전술 또는 후술하는 바와 같은 임의 치환된 질소-함유 5- 내지 6-원 헤테로사이클을 형성함을 의미하는 것이다.

특히 좋기로는 R₃ 및 R₄는 같거나 다르고 다음으로부터 선택된다:

- 수소,

- 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 C₁ _-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 특히 n-프로필, 부틸, 특히 n-부틸, 펜틸, 특히 n-펜틸 및 헥실, 특히 n-헥실, 및

- 히드록시-C₁ _-4-알킬, 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 및 좋기로는 히드록시메틸, 히드록시에틸,

- C₁ _-3-알콕시카르보닐-C₁ _-6-알킬, 좋기로는 상기 제시된 바와 같은 및 좋기로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐,

- 상기 제시된 바와 같은 C₁ _-4-알콕시-C₁ _-4-알킬.

또한, 바람직한 구체예에서, R₃ 및 R₄는 함께 펜틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)- 기를 형성하며, 여기서 하나의 메틸렌기(-CH₂-)는 각각 -O-, -NH-, 또는 -NR₅-(상기 정의한 바와 같다)에 의해 치환될 수 있고 이들 각각은 히드록시, C₁ _-4-알콕시, 아미노 (-NH₂) 및 모노- 또는 디(C_1-4-알킬)아미노로부터 선택된 치환기에 의해 치환될 수 있다. R₃ 및 R₄ 및 이들이 결합된 질소 원자로부터의 기의 예로는 임의로 1 내지 3개, 예컨대 1 내지 2개의 헤테로 원자, 특히 O, N을 가질 수 있는, 전술한 질소를 통해 결합된 헤테로사이클, 예컨대 아제티딘-1-일, 치환된 아제티디닐, 예컨대 3-히드록시아제티딘-1-일, 피롤리디닐, 예컨대 피롤리딘-1-일, 치환된 피롤리디닐, 예컨대 3-히드록시피롤리딘-1-일, 2-히드록시피롤리딘-1-일, 2-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 2-메톡시피롤리딘-1-일, 2-에톡시피롤리딘-1-일, 3-메톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 3-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 3-메톡시피롤리딘-1-일, 3-에톡시피롤리딘-1-일, 피페리디닐, 예컨대 피페리딘-1-일, 치환된 피페리디닐 예컨대 4-메틸-1-피페리딜, 4-히드록시-1-피페리딜, 4-메톡시-1-피페리딜, 4-에톡시-1-피페리딜, 4-메톡시카르보닐-1-피페리딜, 4-에톡시카르보닐-1-피페리딜, 4-카르복시-1-피페리딜, 4-아세틸-1-피페리딜, 4-포르밀-1-피페리딜, 4-히드록시-2,2,6,6-tetra메틸-1-피페리딜, 4-(디메틸아미노)-1-피페리딜, 4-(디에틸아미노)-1-피페리딜, 4-아미노-1-피페리딜, 2-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 3-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 4-(히드록시메틸)-1-피페리딜, 2-히드록시-1-피페리딜, 3-히드록시-1-피페리딜, 모르폴리노-4-일, 치환된 모르폴리닐, 예컨대 2,6-디메틸 모르폴린-4-일, 피페라지닐, 예컨대 피페라진-1-일, 치환된 피페라지닐, 예컨대 4-메틸- 피페라진-1-일, 4-에틸피페라진-1-일, 4-에톡시카르보닐피페라진-1-일, 4-메톡시카르보닐피페라진-1-일을 들 수 있다.

특히 바람직한 것은 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일, 모르폴린-4-일이며 이들은 예컨대 4-히드록시-피페리딘-1-일과 같이 히드록실에 의해 임의 치환될 수 있다. 더더욱 바람직한 것은 4-히드록시-피페리딘-1-일 및 피페리딘-1-일이다.

본 발명의 또 다른 덜 바람직한 구체예에서, R₂ 및 R₃는 함께 form 포화 또는 불포화된 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하여 화학식 (Ia)의 β-케토아미드를 형성한다:

식 중, R₁ 및 R₄는 상기 정의한 바와 같다. 이러한 리간드의 예로는 R₂ 및 R₃ 가 함께 에틸렌 (-CH₂-CH₂-)- 또는 프로필렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-)- 기를 형성하는 화합물을 들 수 있다:

이러한 유형의 리간드는 예컨대 문헌 [Korte et al., Chemische Berichte, 95, 2424 및 Wamhoff et al., Liebigs Ann. Chem. 715, 23-34 (1968)]에 설명되어 있다.

본 발명의 또 다른 덜 바람직한 구체예에서, R₂ 및 R₃는 함께 포화 또는 불포화된 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하고, R₁ 및 R₂는 함께 포화 또는 불포화된 임의 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성하여 다음 화학식 (Ib)의 β-케토아미드를 형성한다:

식 중 R₄는 상기 정의된 바와 같다.

이러한 리간드의 예로는 다음을 들 수 있다:

당업자에게는 본 발명에 따른 리간드

가 다음의 대응하는 β-케토아미드 화합물로부터 파생됨이 자명히 이해될 것이다:

(여기서 알려진 바와 같이 케토-에놀 호변이성질체가 존재한다):

메조머 형태 (mesomeric forms) A 및 C는 분석학적으로 서로 구별할 수 없다. 본 발명의 문맥 상 각각의 경우, 모든 형태들이 포함되나, 본 발명의 문맥 상, 리간드는 일반적으로 케토 형태만으로 그려진다.

형식상, 리간드는 양성자를 뽑아냄으로써 대응하는 β-케토아미드 화합물로부터 발생한다.

따라서 형식적으로는 유니네거티브(uninegative) 전하를 갖는다. 또한 본 발명의 문맥상 철 착화합물의 경우 오직 하나의 국소 공명 화학식이 도시된다:

아미드 산소 원자에서 비록 전자 밀도가 낮기 때문이기는 하지만, 공명 화학식 C가 우세할 것으로 예상된다. 전술한 바와 같이, 공명 화학식 A 및 C의 분석적인 구별은 불가능하다. 본 발명에 사용된 β-케토아미드 리간드의 예는 다음과 같다:

특히 화학식 (II)의 철(III)-β-케토아미드 착화합물은 다양한 이성질체 형태로서 존재할 수 있다. 이성질체 형태의 예로는 서로 상/거울상 관계에 있는 소위 광학 이성질체를 비롯하여 리간드의 위치가 서로 다른 레지오이성질체를 들 수 있다. 만일 비대칭 탄소 원자가 존재할 경우, 리간드는 서로 상/거울상 관계에 있는 광학 이성질체 형태로 존재할 수 있고, 순수한 에난티오머, 에난티오머들의 혼합물, 특히 라세메이트를 들 수 있다. 에난티오머적으로 순수한 리간드는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 부분입체이성질체를 형성하기 위한 키랄 시약과의 반응과 같은 광학 분할법, 부분입체이성질체의 분리 및 에난티오머의 방출 등에 의하여 얻을 수 있다.

또한, 특히 다음의 것들이 본 발명에서 바람직한 구체예이다:

(본 발명에서, 숫자 또는 "1-6C" 또는 "C1-6" 의 1-6, 또는 "1-4C" 또는 "C1-4" 의 1-4 등은 각각의 경우 후속적인 탄화수소기 표시에 있어서 탄소 원자의 수를 의미한다)

R₁은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

- 1-6C-알킬, (즉 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬),

- 3-6C-시클로알킬,

- 3-6C-시클로알킬-1-4C-알킬,

- 1-4C-알콕시-1-4C-알킬,

- 히드록시-1-4C-알킬,

- 플루오로-1-4C-알킬;

R₂는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다

- H,

- 1-6C-알킬,

- 3-6C-시클로알킬,

- 플루오로-1-4C-알킬,

- 할로겐,

- 시아노;

또는 R ₁ 및 R ₂ 는 함께 프로필렌 (-CH₂-CH₂-CH₂), 부틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), 아자부틸렌 또는 옥사부틸렌기를 형성한다;

R ₃ 및 R ₄ 는 같거나 다르고 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

- H,

- 1-6C-알킬,

- 3-6C-시클로알킬,

- 3-6C-시클로알킬-1-4C-알킬,

- 1-4C-알콕시-1-4C-알킬,

- 1-3C-알콕시-카르보닐-1-6C-알킬,

- 히드록시-1-4C-알킬,

- 플루오로-1-4C-알킬;

또는 R ₃ 및 R ₄ 는 함께 에틸렌 (-CH₂-CH₂-)-, 프로필렌

(-CH₂-CH₂-CH₂-)-, 히드록시프로필렌, 좋기로는 2-히드록시프로필렌, 3-메틸프로필렌, 부틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), 2-히드록시부틸렌, 2-메톡시부틸렌, 이소부틸렌, 펜틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), 히드록시펜틸렌, 좋기로는 3-히드록시펜틸렌, 메톡시펜틸렌, 좋기로는 3-메톡시펜틸렌, 에톡시펜틸렌, 좋기로는 3-에톡시펜틸렌, 프로폭시펜틸렌, 좋기로는 3-프로폭시펜틸렌, 이소프로폭시펜틸렌, 좋기로는 3-이소프로폭시펜틸렌, 시클로프로폭시펜틸렌, 좋기로는 3-시클로프로폭시펜틸렌, 아자펜틸렌 특히 -CH₂-CH₂-NH-CH₂-CH₂-, 또는 옥사펜틸렌기, 특히 -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 형성한다.

좋기로는, 전술한 치환기들은 다음의 정의를 갖는다:

1-6C- 알킬은 좋기로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지상의 은 알킬기를 포함한다. 따라서 그의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸 n-펜틸, 이소-펜틸, neo-펜틸, n-헥실, 이소-헥실 및 neo-헥실을 들 수 있다.

3-6C- 시클로알킬은 좋기로는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 포함한다.

3-6C- 시클로알킬 -1-4C- 알킬은 좋기로는 전술한 3-6C-시클로알킬기를 갖는 전전술한 1-6C-알킬기를 포함한다. 그의 예로는 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸기을 들 수 있다.

1-3C-알콕시-카르보닐-1-6C- 알킬은 카르복실산에스테르와 같이 1-3C 알콕시기가 제공된 카르보닐기에 연결된 전술한 바와 같은 1-6C-알킬기를 포함한다. 이의 예로는 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸 및 이소프로폭시카르보닐메틸을 들 수 있다.

1-4C-알콕시는 산소 원자가 직쇄 또는 분지상의 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 사슬에 결합된 1-4C-알콕시기인 것이 바람직하다. 이 기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 이소부톡시를 들 수 있다.

1-4C-알콕시-1-4C- 알킬은 전술한 1-4C 알킬기로 치환된, 전술한 1-4C-알콕시기인 것이 바람직하다. 이 기의 예로는 메톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시프로필, 이소부톡시메틸을 들 수 있다.

히드록시-1-4C- 알킬에는 히드록시기로 치환된 전술한 1-4C-알킬기가 포함된다. 이의 예로는 히드록시에틸, 히드록시부틸 및 히드록시이소프로필을 들 수 있다.

플루오로 -1-4C- 알킬에는 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 1-4C-알킬기가 포함된다. 이의 예로는 트리플루오로메틸 및 트리플루오로에틸을 들 수 있다.

할로겐은 F, Cl, Br, I을 나타낸다.

기와 잔기들은 키랄 중심을 함유할 수도 있다. 이 경우, 가능한 모든 에난티오머 혼합물과 순수한 에난티오머도 본 발명에 포함된다.

특히 좋기로는:

R ₁ 은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 좋다:

- 1-6C-알킬,

- 1-4C-알콕시-1-4C-알킬,

- 히드록시-1-4C-알킬;

R ₂ 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 좋다:

- H,

- 1-6C-알킬;

및

R ₃ 및 R ₄ 는 같거나 다르고 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 좋다:

- H,

- 1-6C-알킬,

- 1-4C-알콕시-1-4C-알킬,

- 1-3C-알콕시-카르보닐-1-6C-알킬,

- 히드록시-1-4C-알킬;

또는 R ₃ 및 R ₄ 는 함께 부틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)-, 펜틸렌

(-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), 히드록시펜틸렌, 아자펜틸렌 또는 옥사펜틸렌기를 형성한다.

특히 좋기로는:

R ₁ 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

- 1-6C-알킬;

R ₂ 는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다:

- H,

- 1-6C-알킬;

및

- H,

- 1-6C-알킬,

- 1-4C-알콕시-1-4C-알킬,

- 1-3C-알콕시-카르보닐-1-6C-알킬,

- 히드록시-1-4C-알킬;

또는 R ₃ 및 R ₄ 는 함께 전술한 바와 같이 펜틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-), 히드록시펜틸렌, 좋기로는 3-히드록시펜틸렌 또는 옥사펜틸렌기를 형성한다.

특히 바람직한 화학식 (II)의 착화합물은 실시예에 설명된 것들이다.

본 발명은 또한 β-케토아미드와 철(III) 염과의 반응을 포함하여 이루어지는, 본 발명에 따른 철 (III) 착화합물의 제조방법에도 관한 것이다.

β-케토아미드는 특히, 다음 화학식 (III)의 것들을 포함한다:

식 중 R₁ 내지 R₄는 상기 정의한 바와 같다.

적절한 철(III) 염의 예로는 철(III) 클로라이드, 철(III) 아세테이트, 철(III) 설페이트, 철(III) 니트레이트 및 철(III) 아세틸아세토네이트를 들 수 있고, 이 중에서도 철(III) 클로라이드가 바람직하다.

또 다른 바람직한 방법은 다음의 반응도에 따른 것이다.:

식 중 R₁ 내지 R₄는 상기 정의한 바와 같고, X는 음이온, 예컨대 할로게나이드, 예컨대 클로라이드, 카르복실레이트, 예컨대, 아세테이트, 설페이트, 니트레이트 및 아세틸아세토네이트이고 염기(base)는 일반적인 무기 또는 유기 염기이다.

본 발명의 방법에서는, 좋기로는 3-5 eq 리간드 (III), 적절한 철(III) 염 (IV) (이 경우 Fe(III) 클로라이드, Fe(III) 아세테이트, Fe(III) 설페이트 및 Fe(III) 아세틸아세토네이트가 특히 적절하다)을 표준 조건 하에 반응시켜, 대응하는 화학식 (II)의 착물을 형성한다. 이 경우, 합성은 착물 형성에 최적인 pH 조건 하에서 수행된다. 최적 pH 값은 염기 (V)를 첨가하여 설정한다; 이 경우, 소듐 카보네이트, 소듐 수소카보네이트, 소듐 메탄올레이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 수소카보네이트 또는 포타슘 메탄올레이트를 사용하는 것이 특히 적합하다.

착물 제조에 필요한 리간드 (III)는 시판되는 것이거나 또는 다음의 합성법에 의하여 제조된 것일 수 있다. 이 목적을 위하여, 2가지 서로 다른 합성 공정이 이용되었다. R₁ = 메틸, R₂ =H은 화학식의 리간드의 경우, 시판되는 디케톤(3)을 표준 조건 하에 아민(4)과 반응시켜 화학식 (III)의 리간드를 형성한다.

화학식 (III)의 다른 리간드의 경우, 적절한 케토에스테르 (5)를 표준 조건 하에 대응하는 아민 (6)과 반응시켰다.

식 중 R₁ 내지 R₄는 각각 상기 정의한 바와 같다.

철 (III) 착물이 형식적으로 음전하를 띠는 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 예컨대 적절한 음이온이 있는 염, 예컨대 카르복실레이트, 설포네이트, 설페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 포스페이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 히드록시에탄설포네이트, 글리시네이트, 말리에이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 톨루엔설포네이트, 벤젠 설포네이트, 트리플루오로아세테이트, 나프탈렌디설포네이트-1,5, 살리실레이트, 벤조에이트, 락테이트, 말산의 염, 3-히드록시-2-나프토산-2의 염, 시트레이트 및 아세테이트를 들 수 있다.

철(III) 착물이 형식적으로 음전하를 띠는 본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로는 적절한 약학적으로 허용가능한 염기를 지니는 염, 예컨대, 알카리 또는 알칼리토 히드록사이드를 갖는 염, 예컨대 NaOH, KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂등, 아민 화합물 예컨대 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 메틸글루카민, 디시클로헥실아민, 디메틸아미노에탄올, 프로카인, 디벤질아민, N-메틸모르폴린, 아르기닌, 라이신, 에틸렌디아민, N-메틸피페리딘, 2-아미노-2-메틸-프로판올-(1), 2-아미노-2-메틸-프로판디올-(1,3), 2-아미노-2-히드록실-메틸-프로판디올-(1,3) (트리S) 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 수용성 또는 생리식염수 용액 중에서의 용해도 및 필요에 따라 그의 효능은 일반적으로 염 형성, 특히 카운터이온의 선택에 의해여 유의적으로 영향을 받을수 있다.

좋기로는, 본 발명에 따른 화합물은 중성 착화합물로 구성된다.

유리한 약리 효과:

놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명의 주제인 철(III) β-케토아미드 착화합물, 특히 화학식 (II)로 표시되는 화합물들이 안정한 생체이용가능한 철 착물임과 철 결핍 증상 및 이에 수반되는 철 결핍 빈혈을 치료 및 예방하기 위한 의약으로 사용하기에 적합하다는 것을 발견하였다.

본 발명에 따른 화합물을 함유하는 의약은 인간 및 수의용 의약에 사용하기에 적합하다.

본 발명에 따른 화합물은 따라서 철 결핍 빈혈의 증상, 예컨대: 피로, 노곤함, 집중력 결핍, 낮은 인지 효율, 적절한 단어를 찾는데 있어서의 어려움, 건망증, 비정상적인 창백함, 성급함, 심박수 증가 (빈맥), 혀가 아프거나 붓는 증상, 비장의 비후, 이상한 음식에 대한 식욕 (이식증), 두통, 식욕부진, 감염에 대한 증가된 감수성 또는 우울한 기분과 같은, 철 결핍 빈혈에 수반되는 증상을 앓는 환자들을 치료하기 위한 의약을 제조하는데도 적합하다.

본 발명에 따른 철(III) 착화합물은 또한 임신한 여성에 있어서의 철 결핍 빈혈, 아동 및 청소년에 있어서의 잠복성 철 결핍 빈혈, 위장관 이상에 따른 철 결핍 빈혈, 혈액 손실로 인한 철 결핍 빈혈, 예컨대 위장관 출혈 (예컨대 궤양, 암종, 치질, 염증성 질환, 아세틸살리실산 섭취에 의한 것), 월경으로 인한 철 결핍 빈혈, 상처로 인한 철 결핍 빈혈,스푸루(spurue)에 기인하는 철 결핍 빈혈, 특히 편식하는 아동 및 청소년에 있어서, 철분이 부족한 식이에 기인하는 철 결핍 빈혈, 철 결핍 빈혈에 기인하는 면역결핍, 철 결핍 빈혈에 기인하는 뇌기능 손상, 철 결핍 빈혈에 기인하는 하지불안증후군, 암 환자에서의 철 결핍 빈혈, 화학요법에 기인하는 철 결핍 빈혈, 염증에 의해 유발된 철 결핍 빈혈 (AI), 울혈성 심부전의 경우의 철 결핍 빈혈 (CHF; 울혈성 심부전), 만성 신부전 단계 3-5 (CDK 3-5; 만성 신장질환 단계 3-5)의 경우의 철 결핍 빈혈, 만성 염증에 의해 유발되는, 철 결핍 빈혈(ACD), 류마티스성 관절염 (RA)의 경우의 철 결핍 빈혈, 전신 홍반 루푸스 (SLE)의 경우의 철 결핍 빈혈 및 염증성 장질환 (IBD)의 경우의 철 결핍 빈혈을 치료하는데 적합하다.

투약은 예컨대 환자의 헤모글로빈 수준, 트랜스페린 포화도 및 혈청 페리틴수준에 의하여 반영될 수 있는, 철 상태가 향상될 까지 수개월의 기간 동안 지속될 수 있으며, 또는 철 결핍 빈혈에 의하여 영향을 받은 건강 상태가 원하는 정도로 개선될 때까지 지속될 수도 있다.

본 발명에 따른 제제는 아동, 청소년 및 성인에게 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은 이 경우 경구 및 비경구의 투여 경로로 모두 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물 및 본 발명에 따른 화합물과 다른 활성 물질 또는 의약과의 전술한 조합은, 특히 철 결핍 빈혈, 예컨대 임신한 여성에 있어서의 철 결핍 빈혈, 아동 및 청소년에 있어서의 잠복성 철 결핍 빈혈, 위장관 이상에 따른 철 결핍 빈혈, 혈액 손실로 인한 철 결핍 빈혈, 예컨대 위장관 출혈 (예컨대 궤양, 암종, 치질, 염증성 질환, 아세틸살리실산 섭취에 의한 것), 월경으로 인한 철 결핍 빈혈, 상처로 인한 철 결핍 빈혈, 스푸루(spurue)에 기인하는 철 결핍 빈혈, 특히 편식하는 아동 및 청소년에 있어서, 철분이 부족한 식이에 기인하는 철 결핍 빈혈, 철 결핍 빈혈에 기인하는 면역결핍, 철 결핍 빈혈에 기인하는 뇌기능 손상, 철 결핍 빈혈에 기인하는 하지불안증후군을 치료하는데 이용될 수 있다.

본 발명에 따른 응용은 특히 아동과 청소년 뿐만 아니라 성인에 있어서도 철, 헤모글로빈, 페리틴 및 트랜스페린 수준을 증가시킬 수 있어, 단기간 기억력 테스트 (STM), 장기간 기억력 테스트(LTM), 레이븐스 진행성 매트릭스 테스트, 특히 웩슬러 성인 지능 검사 (WAIS) 및/또는 감정 지수 (Baron EQ-i, YV 테스트, 청소년 버젼)), 또는 호중구 수준, 항체 수준 및/또는 임파구 기능을 개선시켜준다.

뿐만 아니라, 본 발명은 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물, 특히 화학식 (II)의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 약학적으로 유효한 화합물, 및 임의로 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조물질 및/또는 용매를 포함하여 이루어지는 의약 조성물에 관한 것이다.

공통적인 약학적 담체, 보조 물질 또는 용매가 있다. 전술한 의약 조성물은 예컨대 정맥, 복강, 근육내, 질내, 볼내(intrabuccal), 경피(percutaneous), 피내(subcutaneous), 점막내, 경구, 직장, 경피(transdermal), 국소, 피내(intradermal), 위장내 또는 피내(intracutaneous) 투여에 적합하며 예컨대 알약, 정제, 장용 코팅 정제, 필름 정제, 레이어 정제, 경구, 피내 또는 피부 투여를 위한 지속방출형 포뮬레이션 (특히 반창고 형태), 데포 포뮬레이션, 드래지, 좌약, 겔, 연고, 시럽, 과립제, 좌약, 에멀젼, 분산제, 마이크로캡슐, 마이크로포뮬레이션, 나노포뮬레이션, 리포좀 포뮬레이션, 캡슐, 장용코팅 캡슐, 분말, 흡입용 분말, 미정질 포뮬레이션, 흡입 스프레이, 살포제, 드롭스, 점비제, 코 스프레이, 에어로졸, 앰풀, 용액, 쥬스, 현탁제, 인퓨젼 용액 또는 주사용 용액의 형태로 제공될 수 있다.

좋기로는, 본 발명의 화합물과 이러한 화합물을 함유하는 의약 조성물은 경구 투여되는 것이 바람직하지만, 다른 형태 예컨대 비경구, 특히 정맥 투여 역시도 가능하다.

이 목적을 위하여, 본 발명에 따른 화합물은 좋기로는 알약, 정제, 장용 코팅 정제, 필름 정제, 레이어 정제, 경구 투여를 위한 지속방출형 포뮬레이션, 데포 포뮬레이션, 과립, 에멀젼, 분산제, 마이크로캡슐, 마이크로포뮬레이션, 나노포뮬레이션, 리포좀 포뮬레이션, 캡슐, 장용코팅 캡슐, 분말, 미정질 포뮬레이션, 살포제, 드롭스, 앰풀, 용액, 현탁제, 인퓨젼 용액 또는 주사용 용액의 형태로 제공되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 화합물은 다양한 유기 또는 무기 담체 및/또는 보조 물질을 함유할 수 있는 의약 조성물로서 투여될 수 있으며 이들은 약학적 목적에 따라 맞춤식으로 사용될 수 있다. 특히, 예컨대 부형제(예컨대 사카로스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 락토스, 글루코스, 셀룰로스, 탈컴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트), 결합제(예컨대 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 폴리프로필 피롤리돈, 젤라틴, 아라비아검, 폴리에틸렌 글리콜, 사카로스, 전분), 붕괴제 (예컨대 전분, 가수분해 전분, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스의 칼슘 염, 히드록시프로필 전분, 소듐 글리콜 전분, 중탄산나트륨, 칼슘 포스페이트, 칼슘 시트레이트), 윤활제 (예컨대 마그네슘 스테아레이트, 탈컴, 소듐 라우릴설페이트), 풍미제 (예컨대 시트르산, 멘톨, 글리신, 트라이앵글 분말), 보존제(예컨대 소듐 벤조에이트, 소듐 바이설페이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤), 안정화제 (예컨대 시트르산, 소듐 시트레이트, 아세트산 및 티트리플렉스 시리즈로부터의 멀티카르복실산, 예컨대 디에틸렌트리아민펜타아세트산 (DTPA), 현탁제 (예컨대 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 알루미늄 스테아레이트), 붕괴제, 희석제 (예컨대, 물, 또는 유기 용매), 밀랍, 코코아버터, 폴리에틸렌 글리콜, 백색 바셀린 등을 들 수 있다.

용매, 현탁제 및 겔과 같은 액상 의약 포뮬레이션은 대체로 액상 담체, 예컨대 물 및/또는 약학적으로 허용가능한 유기 용매를 함유한다. 또한 이러한 의약 포뮬레이션은 pH-조절제, 유화제 또는 분산제, 완충제, 보존제, 보습제, 젤라틴화제 (예컨대 메틸셀룰로스), 염료 및/또는 풍미제를 함유할 수도 있다.이러한 조성물은 등장성일 수 있다. 즉, 이들은 혈액과 동일한 삼투압을 가질 수 있다. 이 조성물의 등장성은 염화나트륨 및 기타 약학적으로 허용가능한 물질, 예컨대 덱스트로스, 말토스, 붕산, 소듐 타르트레이트, 프로필렌 글리콜 및 기타 무기 또는 유기 용해성 물질을 이용하여 조절할 수 있다. 액상 조성물의 점도는 약학적으로 허용가능한 농후제, 예컨대 메틸셀룰로스를 이용하여 조절될 수 있다. 기타 적절한 농후제의 예로는 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 카르보머 등을 들 수 있다. 농후제의 바람직한 농도는 선택된 물질에 따라 달라진다. 약학적으로 허용가능한 보존제는 액상 조성물의 저장기간을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 벤질 알코올이 적합하며 그 밖에도 다양한 보존제, 예컨대 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 및 벤잘코늄 클로라이드 등을 사용할 수 있다.

활성물질은 예컨대 0.001 mg/kg 내지 500 mg/kg 체중의 단위 투여량을 1일 1-4회 투여할 수 있다. 그러나, 이러한 투여량은 환자의 연령, 체중, 상태, 질병의 위중도 또는 투여 유형에 따라 적절히 증감될 수 있다.

실시예

이하에 다음의 실시예들을 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 이러한 실시예들은 어디까지나 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 당업자들은 특허청구범위에 청구된 다른 화합물에 대하여도 이러한 예시가 가능함을 이해할 것이다. 실시예 명칭 기재는 컴퓨터 프로그램 ACD/Name Version 12를 이용하여 정의 및 결정된 것이다.

출발 화합물:

실시예에 사용된 출발 화합물들은 다음과 같이 수득하였다:

A. N,N - 디에틸 -3- 옥소부탄아미드

상업적으로 구득가능함: Fluka 00405

B. N, N - 디에틸 -3- 옥소부탄아미드

상업적으로 구득가능함: Aldrich 165093

C. N,N - 디메틸 -3- 옥소부탄아미드

상업적으로 구득가능함: Aldrich 407054

D. N -메틸-3- 옥소부탄아미드

상업적으로 구득가능함: Acros 25544

E. 2- 클로로 - N -메틸-3- 옥소부탄아미드

상업적으로 구득가능함: Aurora Fine Chemicals Ltd. Kafd-00164

F. 1-(피페리딘-1-일)-부탄-1,3- 디온

100 ml tert .-부틸-메틸에테르 중 25 g (0.294 mol) 피페리딘 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml tert .-부틸-메틸에테르 중 26.25 g (0.310 mol) 디케텐 용액에 적가하였다. -1℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 출발 물질이 더 이상 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 스핀 오프시키고 잔사를 진공 증류하였다. 49.55 g의 생성물이 담황색 액체로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3001, 2936, 2856, 1719, 1631, 1584, 1486, 1441, 1389, 1355, 1302, 1255, 1219, 1159, 1137.

원소 분석: C 63.51; H 8.94; N 8.36.

LC-MS: 170 (M+H), 192 (M+Na)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 35 (4H), 3.3 (2H), 2.2 (3H), 1.6 (2H), 1.5 (4H).

G. N,N - 비스 -(2- 히드록시에틸 )-3- 옥소부탄아미드

100 ml MeOH 중 52.53 g (0.50 mol) 디에탄올아민 용액을 0℃에서 100 ml MeOH 중 40.00 g (0.48) 디케텐 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 출발 물질이 더 이상 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 스핀 오프시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래ㅍ에 의하여 정제하였다. 81.32 g의 생성물이 담황색 오일로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3381, 2941, 2885, 1718, 1626, 1481, 1432, 1361, 1312, 1212, 1053.

원소 분석: C 50.62; H 8.05; N 7.28.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 2.2 (3H), 3.5 (4H), 3.7 (6H), 4.15 (1H), 4.35 (1H).

H. N -부틸- N -메틸-3- 옥소부탄아미드

14.1 ml (0,12 mol) N-n-부틸메틸아민을 0℃에서 500 ml MeOH 중10.00 g (0.12 mol) 디케텐 용액에 적가하였다. 0℃에서 6 시간 교반하자, 박층 크로마토그래피에 의해 출발 물질이 더 이상 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 스핀 오프시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 11.61 g의 생성물이 담황색 오일로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 2958, 2932, 2873, 1721,.1635, 1593, 1493, 1381, 1358, 1307, 1228, 1209, 1144.

LC-MS: 172(M+H).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 0.9 (3H), 1.3 (2H), 1.5 (2H), 1.9 (1H), 2.2 (2H), 2.9 (3H), 3.2 (1H), 3.3 (1H), 3.5 (1H).

I. 1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-부탄-1,3- 디온

50 ml MeOH 중 25.30 g (0.25 mol) 4-히드록시-피페리딘 용액을 0℃에서 50 ml MeOH 중 20.00 g (0.24) 디케텐 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자, 박층 크로마토그래피에 의해 출발 물질이 더 이상 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 스핀 오프시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 42.54 g (96% 수율)의 담황색 오일이 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3401, 2928, 2869, 1717, 1617, 1448, 1360, 1307, 1268, 1206, 1158, 1074, 1026.

CHN 원소 분석: C 57.98; H 8.69; N 7.32.

LC-MS: 186(M+H).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 1.5 (2H), 1.8 (2H), 2.2 (3H), 3.2 (2H), 3.6 (3H), 3.9 (2H).

J. 3-옥소- N,N - 디프로필부탄아미드

27.80 g (0.28 mol) N,N-디-n-프로필아민 용액을 0℃에서 100 ml MeOH 중 20.00 g (0.24) 디케텐 용액에 적가하였다. 3시간 교반하자, 박층 크로마토그래피에 의해 출발 물질이 더 이상 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 스핀 오프시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 38.05 g의 생성물이 담황색 오일로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 2964, 2934, 2876, 1721, 1634, 1589, 1490, 1456, 1430, 1392, 1381, 1359, 1301, 12444, 1101.

원소 분석: C 64.28; H 10.17; N 7.36.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 0.9 (6H), 1.6 (4H), 1.9 (1H), 2.3 (2H), 3.1 (2H), 3.3 (2H), 3.5 (2H).

K. N - 헥실 -3- 옥소부탄아미드

27.83 g (0.28 mol) N-n-헥실아민 용액을 0℃에서 100 ml MeOH 중 20.00 g (0.24) 디케텐 용액에 적가하였다. 4시간 교반하자, 박층 크로마토그래피에 의해 출발 물질이 더 이상 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 스핀 오프시키고 얻어진 고체를 200 ml n-헥산에 테이크업 시킨 다음 여과 및 밤새 진공 건조시켰다. 22.53 g의 생성물이 백색 고체로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3272, 3098, 2956, 2921, 2872, 2853, 1728, 1709, 1644, 1563, 1467, 1419, 1363, 1347, 1336, 1190, 1167.

원소 분석: C 64.85; H 10.28; N 7.62.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 0.9 (3H), 1.3 (6H), 1.5 (2H), 2.2 (3H), 3.2 (2H), 3.4 (2H), 6.9 (1H).

L. 에틸- N -(3- 옥소부타노일 ) 글리시네이트 (3-옥소- 부티릴아미노 )에틸 아

세테이트 )

250 ml 중 20.00 g (0.24 mol) 디케텐 용액을 0℃에서 33.21 g (0.24 mol) 글리신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (아미노 아세트 에스테르 히드로클로라이드)에 적가하였다. 이어서 40.00 g (0.48 mol) NaHCO₃를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 더 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 출발 물질이 더 이상 검출되지 않았으므로, 반응 혼합물을 스핀 오프시키고, 얻어진 고체를 100 ml 디에틸에테르에서 테이크업시킨 다음 단기간 교반하고 여과시킨 다음 진공 하에서 밤새 건조시켰다. 40.00 g의 생성물이 백색 고체로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3346, 1750, 1708, 1669, 1538, 1399, 1360, 1320, 1278, 1198, 1165, 1024.

원소 분석: C 51.57; H 7.05; N 7.55.

LC-MS: 210 (M+Na), 188 (M+H).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 1.2 (3H), 2.2 (3H), 3.4 (2H), 4.0 (2H), 4.2 (2H), 7.4 (1H).

M. 3- 옥소헵탄아미드

0.4 mol (63.7 ml) 3-옥소-헵탄산 메틸에스테르 및 400 ml 7 N 암모니아 용액을 압력 반응기 중 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 회전증발기(rotavap)를 이용하여 증류시키고, 미가공 생성물(raw products)를 200 ml 물 및 40 ml 에탄올에서 테이크업 시킨 다음 40 ml 32% HCl로 약 pH 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 90℃로 4 시간 동안 가열한 다음 회전 증발기로 증발 농축하고 600 ml 디클로로메탄에 테이크업 시킨 다음 100 ml 물로 3회 세척하였다. 유기상을 증류시키고 미가공 생성물을 100 ml 톨루엔d로부터 재결정시켰다. 생성물을 여과하고 50℃의 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 3.5 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3368, 3178, 2956, 2932, 2872, 1703, 1651, 1619, 1466, 1439, 1408, 1376, 1345, 1306, 1221, 1183, 1125, 1058, 716, 663.

원소 분석: C 58.38; H 9.12; N 9.90.

LC-MS: 144 (M+H).

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 14.5 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.06 (t, 2H), 1.47-1.38 (m, 3H), 1.31-1.18 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 3H); 케토 호변이성질체 (86%), δ= 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.49 (t, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 3H).

N. N -메틸-3- 옥소헵탄아미드

에탄올 중 0.378 mol (60.2 ml) 3-옥소-헵탄산 메틸에스테르, 400 ml 33% 메틸아민 용액 및 40 ml 물을 환류 콘덴서가 구비된 둥근바닥 플라스크에서 80℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 회전증발기로 증류시키고, 미가공 생성물을 200 ml 물 및 40 ml 에탄올에 테이크업 시킨 다음 40 ml 32% HCl을 이용하여 약 pH 3으로 하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 24시간 가열한 다음 회전증발기에서 다시 농축 건조시켰다. 미가공 생성물을 150 ml 환류, 가열 여과하고 여액을 냉각시켰다. 생성물을 여과하고 50℃에서 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 5.9 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

원소 분석: C 60.22; H 9.69; N 8.75.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 케토 호변이성질체 (ca. 90%), 에놀 호변이성질체* (ca. 10%), = 8.21*/7.81* (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.12*/4.91* (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.69*/2.61* (d, 3H), 2.57 (d, 3H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 2.06* (t, 2H), 1.45-1.38 (m, 2H), 1.31-1.18 (m, 2H), 0.88-0.81 (m, 3H)

(* 아미드 결합의 E-Z 이성질체로서 존재하는 에놀 호변이성질체)

O. N,N - 디메틸 -3- 옥소헵탄아미드

에탄올 (약 1.26 mol 디메틸아민) 중 0.632 mol (100 ml) 메틸-3-옥소헵타노에이트(3-옥소-헵탄산 메틸에스테르) 및 227 ml 33% 디메틸아민 용액을 압력 반응기 중 110℃에서 4 시간 교반하였다. 냉각 후, 용매를 회전증발기에서 증류시키고, 미가공 생성물을 40 ml 물, 30 ml 32% HCl 및 40 ml 에탄올에서 테이크업시킨 다음 100℃에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 다시 증발 건조하여 농축시키고, 300 ml 아세틱 에스테르에서 다시 테이크업시켜 여과한 다음 용매를 회전증발기 상에서 증류시켰다. 26 g의 미가공 생성물을 500 g 실리카겔 60을 이용하여 정제하여 (이동상 용매: 아세틱 에스테르: 헥산 1:1, 유량 50 ml/분, 분획 크기: 100 ml, 생성물: 분획 20-35), 생성물을 이동상 오일로서 얻었다 17.8 g의 표제 화합물이 수득되었다..

IR (물질 중, cm^-1): 2957, 2932, 2873, 1717, 1639, 1597, 1501, 1465, 1396, 1366, 1302, 1262, 1197, 1142, 1058, 933, 776, 726, 692, 645, 612.

원소 분석: C 62.12; H 9.965; N 8.17.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 에놀 호변이성질체 (28%), δ= 15.1 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.3-2.4 (m, 6H), 2.13 (t, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 3H); 케토 호변이성질체 (72%), δ= 3.57 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.50-2.48 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 2H), 0.89-0.82 (m, 3H).

P. 3- 옥소펜탄아미드

메탄올 중 0.8 mol (100 ml) 메틸-3-옥소발레레이트 (3-옥소-펜탄산메틸에스테르) 및 220 ml 7 N 암모니아 용액을 가압 반응기 중 110℃에서 4 시간 교반하였다. 냉각 후, 용매를 회전증발기에서 증류시키고, 미가공 생성물을 100 ml 에탄올에서 테이크업시킨 다음 여과하였다. 여액을 농축하고, 잔사를 40 ml 디메틸에테르에 용해시킨 다음 5℃에서 2일간 방치시켰다. 생성물이 미세한 바늘 모양으로 결정화되었으며, 이를 여과하고 50℃의 진공 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 7.10 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 3370, 3177, 2974, 2937, 2878, 1705, 1651, 1620, 1440, 1384, 1355, 1301, 1268, 1189, 1109, 1043, 999, 911, 863, 804, 740, 659.

원소 분석: C 51.48; H 7.924; N 12.28.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 에놀 호변이성질체 (12%), δ= 14.5 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.09 (q, 2H), 1.00 (t, 3H); 케토 호변이성질체 (88%), δ= 7.45 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.5 (q 포개짐 2H), 0.90 (t, 3H).

Q. N,N - 디메틸 -3- 옥소펜탄아미드

에탄올 중 0.8 mol (100 ml) 메틸-3-옥소발레레이트 (3-옥소-펜탄산 메틸에스테르) 및 250 ml 33% 디메틸아민 용액 (약 1.4 mol 디메틸아민)을 가압 반응기 중 110℃에서 4 시간 교반하였다. 냉각 후, 용매를 회전증발기에서 증류시키고, 미가공 생성물을 40 ml 물, 30 ml 32% HCl 및 40 ml 에탄올에서 테이크업시킨 다음 100℃에서 24시간 교반하였다. 혼합물을 다시 증발에 의해 건조 농축시키고, 300 ml 아세틸 에스테르 중에 테이크업시킨 다음 여과하였다. 여액을 증발에 의해 농축 건조시키고 생성물을 오일-펌프 진공 하에서 완전히 건조시켰다. 25.8 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 2976, 2939, 1717, 1637, 1500, 1459, 1396, 1376, 1357, 1298, 1262, 1198, 1142, 1107, 1055, 967, 912, 775, 647, 611.

원소 분석: C 54.78; H 8.724; N 9.20.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 에놀 호변이성질체 (12%), δ= 15.1 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.15 (q, 2H), 1.04 (t, 3H); 케토 호변이성질체 (87%), δ= 3.57 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.49 (q, 2H), 0.91 (t, 3H).

R. 3-옥소-2-(피페리딘-1- 일카르보닐 ) 부탄니트릴

질소 분위기 하, 45.6 (0.30 mol) 1-시아노아세틸피페리딘을 800 ml THF (건조) 중에 제공하였다. 18.7 g (0.47 mol) NaH (60% 미네랄 오일 현탁액)을 내부 온도가 10℃가 넘지 않도록 하면서 (ice/NaCl 배쓰로 냉각시키면서) 첨가하였다. ㅇ이이어서 0-10℃에서 30분간 교반하였다. 20 ml (0.28 mol) 아세틸클로라이드를 내부 온도가 10℃를 넘지 않도록 하면서 투여하였다. 이어서 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 교반하였다. 이어서, 40 ml 아세트산을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 2.0 l 빙수에 붓고 50 ml HCl (20% m/m)를 첨가하였다. 혼합물을 500 ml 톨루엔과 함께 진탕시키고 유기상을 분리한 다음 120 g Na₂SO₄를 이용하여 건조 및 여과하였다. 용액을 회전증발기에서 40℃/80 mbar로 농축하고 오일을 얼음과 식염의 혼합물과 함께 냉각시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 50 ml 냉 톨루엔으로 세척한 다음 50℃ / < 100 mbar에서 적어도 15시간 동아나 건조시켰다. 35.1 g의 생성물이 고체로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3009, 2943, 2863, 2206, 2147, 1763, 1659, 1573, 1483, 1455, 1275, 1229, 1131, 1022, 969.

원소 분석: C 60.22; H 9.69; N 8.75.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 1.56-1.67 (m, 6H), 2.27 (s, 3H), 3.66 (t, 4H), 17.17 (br. s, 1H).

S. N -부틸-3- 옥소부탄아미드

14.64 g (0.2 mol) n-부틸아민 및 200 mg DMAP를 60 ml THP (dry)에 제공하고 16.8 g (0.2 mol) 디케텐을 -5 내지 5℃에서 투여하였다. 이어서 반응 혼합물을 20-25℃에서 2시간 교반한 다음 회전증발기로 농축시켰다. 잔사를 50℃ / < 100 mbar에서 적어도 15 시간 동안 건조시켰다. 16.0 g의 생성물이 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3271, 3097, 2959, 2928, 2867, 1714, 1644, 1561, 1459, 1421, 1357, 1227, 1163, 1000, 968, 759, 724, 656, 619.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 0.86-0.94 (m, 3H), 1.26 - 1.71 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.36 (s, 2H), 7.00 (br. s, 1H).

T. N , N - 디부틸 -3- 옥소부탄아미드

16.8 g (0.20 mol) 디케텐을 질소 하에 60 ml THF에 제공하고 이 용액을 얼음/NaCl 혼합물을 이용하여 - 10℃로 냉각하였다. 이어서, 25.6 g (0.20 mol) 디-n-부틸아민을 내부 온도가 0℃가 넘지 않도록 하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 - 10 내지 0℃에서 1 시간 교반한 다음, 20 - 25℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 50℃ / < 100 mbar에서 회전증발기를 이용하여 증류시켰다. 45.9 g의 생성물을 오일로서 얻었다.

이 미가공 생성물 10g 씩을 200 g 실리카겔에 부하시켜 2 l 아세틱 에스테르 / n-헥산 (2 : 1 v/v)으로 용리시켰다. 용리액을 농축시켜 50℃ 7 < 100 mbar의 회전증발기상에서 오일을 형성하고ㅎ 이를 20-25℃의 고진공 하에서 적어도 15 시간 동안 더 건조시켰다. 31.5 g의 생성물이 오일로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 2958, 2932, 2873, 1722, 1635, 1590, 1490, 1458, 1431, 1392, 1372, 1292, 1226, 1144, 1113, 1037, 1007, 931, 774, 732, 683.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ [ppm]/케토 호변이성체 δ = 0.87-0.92 (m, 3H), 1.25 - 1.31 (m, 2H), 1.47 - 1.50 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 3.26 - 3.30 (m, 2H), 3.45 (s, 2H); 에놀 호변이성체 δ= 0.87 - 0.92 (m, 3H), 1.25 - 1.31 (m, 2H), 1.47 - 1.50 (m, 2H), 1.91 (m, 3H), 3.13 - 3.17 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 14.95 (br. s, 1H).

U. Not awarded

V. N , N - 디부틸 -3- 옥소펜탄아미드

0.16 mol (20 ml)의 메틸 3-옥소발레레이트 (3-옥소-펜탄산메틸 에스테르) 및 0.415 mol (70 ml)의 디부틸아민을 130℃에서 3 시간 동안 교반하면서, 생성된 메탄올을 증류 브릿지를 통해 제거하였다. 그 후, 과량의 디부틸아민을 회전 증발기 상에서 증류시키고, 조질의 생성물을 40 ml 물 및 90 ml의 에탄올에 테이크업시킨 다음 3 ml 20% HCl을 이용하여 pH 3으로 조정하고 50℃에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 다시 증발 건조시키고, 200 ml 에틸 아세테이트에서 용해시킨 다음 100 ml의 물로 3회 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 회전 증발기에서 여과 증발하여 건조시켰다. 건조 후, 31.8 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2959, 2933, 2874, 1721, 1631, 1589, 1490, 1458, 1429, 1393, 1374, 1320, 1292, 1250, 1223, 1188, 1144, 1111, 1061, 940, 914, 800, 775, 732, 689, 635.

CHN- 원소 분석: C, 68.22; H, 11.336; N, 6.51.

LC-MS: M+H⁺ 228.5; M+Na⁺ 250.5.

1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 에놀-호변이성체 (40%), δ= 15.1 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.15 (q, 2H), 1.04 (t, 3H); 케토-호변이성체 (60%), δ= 3.57 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.49 (q, 2H), 0.91 (t, 3H).

W. 2- 플루오로 - N,N - 디메틸 -3- 옥소부탄아미드

0.2 mol (25 ml)의 에틸 2-플루오로아세토아세테이트 및 에탄올 중 107 ml 33% 디메틸아민 (0.6 mol 디메틸아민)을 70℃에서 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 27 g의 조질의 생성물을 350 g 실리카겔과 에틸 아세테이트/메탄올 9/1을 이용하여 크로마토그래피 처리하였다. 13.4 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2942, 1729, 1650, 1501, 1403, 1358, 1260, 1217, 1176, 1151, 1072, 962, 829, 705, 681, 632, 611.

CHN- 원소 분석: C, 47.99; H, 6.70; N, 9.05.

LC-MS: M+H⁺ 148.2; M+Na⁺ 170.2.

1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ= 5.96 (d (J = 48 Hz), 1H), 3.03 (d (J = 1.4 Hz), 3H), 2.86 (d (J = 1.3 Hz), 3H), 2.18 (d (J = 4.0 Hz), 3H).

X. 2- 플루오로 -3-옥소- N - 프로필부탄아미드

0.8 mol (65.8 ml)의 n-프로필아민을 0.5 시간 이내에 0.2 mol (25 ml)의 에틸 2-플루오로아세토아세테이트에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 가열한 다음 60℃에서 2 시간 동안 유지시켰다. 이어서, 이것을 증발 건조시키고, 50 ml 물 및 60 ml 에탄올에 용해시킨 다음 32% HCl을 이용하여 pH 3으로 조정하였다. 이것을 다시 증발시키고, 300 ml 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 여과하고 다시 증발 건조시켰다. 17 g의 조질의 생성물을 800 g 실리카겔 및 에틸 아세테이트/헥산 1/1을 이용하여 크로마토그래피 처리하였다. 건조 후, 14 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 3325, 2967, 2938, 2878, 1736, 1665, 1535, 1460, 1441, 1421, 1359, 1277, 1235, 1210, 1179, 1150, 1089, 963, 892, 818, 617.

CHN-원소 분석: C, 50.61; H, 7.19; N, 8.58.

LC-MS: M+H⁺, 162.7; M+Na⁺ 184.6.

1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ= 8.47 (s (브로드), 1H), 5.49 (d (J = 49 Hz), 1H), 3.05 (m, 2H), 2.22 (d (J = 3.1 Hz), 3H), 2.18 (d (J = 4.0 Hz), 3H); 1.42 (sextet, 2H); 0.81 (t, 3H).

Y 4- 메톡시 - N,N - 디메틸 -3- 옥소부탄아미드

에탄올 중 및 91 ml 33% 디메틸아민 (약 0.51 mol 디메틸아민) 및 0.17 mol (25 g)의 메틸 4-메톡시-아세토아세테이트를 110℃에서 4 시간 동안 압력 반응기에서 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 27 g의 조질의 생성물을 350 g 실리카겔 및 에틸 아세테이트/메탄올 9/1을 이용하여 크로마토그래피 처리하였다. 건조 후, 12.4 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

LC-MS: M+H⁺, 160.7; M+Na⁺, 182.6.

1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 에놀-호변이성체 (21%), δ= 15.1 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.0-2.8 (m, 6H); 케토-호변이성체 (79%), δ= 4.10 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).

Z. N,N ,4- 트리메틸 -3- 옥소펜탄아미드

0.69 mol (100 g)의 4-메틸-3-옥소발레르산 메틸 에스테르 및 에탄올 중 309 ml 33% 디메틸아민 (약 1.73 mol 디메틸아민)을 가압 반응기 중 110℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 용매를 회전 증발기 상에서 증류시켰다. 건조 후, 93 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2969, 2934, 2875, 1714, 1630, 1597, 1502, 1467, 1396, 1384, 1359, 1322, 1263, 1207, 1162, 1142, 1073, 1047, 972, 927, 892, 782, 725, 701, 650, 614.

CHN-원소 분석: C, 59.51; H, 9.60; N, 8.47.

LC-MS: M+H⁺, 158.5; M+Na⁺, 180.2.

1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 에놀-호변이성체 (19%), δ= 15.18 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.35 (heptet, 1H), 1.05 (d, 6H); 케토-호변이성체 (81%), δ= 3.62 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.68 (heptet, 1H), 1.00 (d, 6H).

AA . 4-메틸-1-(모르폴린-4-일)-펜탄-1,3- 디온

Dean-Stark 장치 중에서 0.351 mol (49.6 ml)의 4-메틸-3-옥소발레르산 메틸 에스테르 및 0.369 mol (32.3 ml) 모르폴린을 110℃에서 14 시간 동안 ㄱ교반하였다. 8 ml 메탄올이 수집되었다. 이어서, 과량의 출발물질을 회전증발기 (80℃ 수조, 2 mbar) 상에서 3 시간 동안 증류시켰다. 조질의 생성물을 500 ml 톨루엔에 용해시키고 50 ml의 1 M NaOH로 추출한 다음 50 ml 물로 3회추출하고 유기상을 진공 증발기를 이용하여 건조 농축시켰다. 건조 후, 62.2 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2969, 2929, 2858, 1713, 1636, 1587, 1460, 1436, 1385, 1361, 1301, 1272, 1243, 1190, 1166, 1113, 1069, 1050, 1036, 984, 964, 929, 886, 850, 779, 733, 700, 660, 619.

CHN-원소 분석: C, 58.04; H, 8.24; N, 6.95.

LC-MS: M+H⁺, 200 9; M+Na⁺, 222.8.

1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 에놀-호변이성체 (16%), δ= 14.7 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.57-3.28 (m, 8H), 2.36 (heptet, 1H), 1.06 (d, 6H); 케토-호변이성체 (84%), δ= 3.70 (s, 2H), 3.57-3.28 (m, 8H), 2.67 (heptet, 1H), 1.00 (d, 6H).

AB . 4- 메톡시 -1-(모르폴린-4-일)부탄-1,3- 디온

Dean-Stark 장치 중, 0.346 mol (50.5 g)의 메틸 4-메톡시-아세토아세테이트 및 0.363 mol (31.6 g)의 모르폴린을 110℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 여기에 0.069 mol (6.02 g)의 모르폴린을 더 첨가하고 3시간 더 교반하였다. 이어서, 과량의 출발 물질을 회전증발기로 증류시켰다. 67.3 g의 조질의 생성물을 600 g 실리카겔과 에틸 아세테이트/에탄올 9/1를 이용하여 크로마토그래피 처리하였다. 36.9 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2921, 2857, 2361, 1729, 1633, 1590, 1438, 1362, 1303, 1272, 1244, 1199, 1111, 1069, 1038, 1019, 984, 965, 939, 920, 849, 778, 718, 681, 631.

LC-MS: M+H⁺, 202.7; M+Na⁺, 224.6.

1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ에놀-호변이성체 (14%), δ= 14.8 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.60-3.32 (m, 8H), 3.30 (s, 3H); 케토-호변이성체 (86%), δ= 4.11 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.60-3.32 (m, 8H), 3.28 (s, 3H).

AC . 3-아세틸-1-메틸 피롤리딘 -2-온

20.40 g (0.20 mol)의 디이소프로필아민을 질소 하 200 ml 건조 THF에 첨가하고 헥산 (2.5 M) 중 80 ml n-부틸 리튬을 적가하였다. 이것을 20분간 교반한 다음 20.00 g (0.20 mol)의 1-메틸-2-피롤리딘온을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 교반한 후 17.64 g (0.20 mol)의 건조 에틸 아세테이트를 -78℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 14 시간 동안 교반하였다. THF를 감압 하 회전 증발기에서 제거하고 잔사를 80 ml의 6 N HCl 중에 테이크업시켰다. 산성의 수성상을 NaCl로 포화시키고 300ml 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 유기층들을 한데 모아 Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 회전증발기를 이용하여 제거하였다. 잔류하는 황색 오일을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 5.10 g 생성물이 담황색 오일로서 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 3495, 2929, 2885m 1714, 1674, 1500, 1433, 1403, 1358, 1297, 1262, 1166, 1107, 989, 763, 712.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ[ppm] = 1.95 (1H), 2.30 (3H), 2.45 (1H), 2.75 (3H), 3.25 (1H), 3.35 (1H), 3.5 (1H).

AD . 에틸 (1-메틸-2- 옥소피롤리딘 -3-일)(옥소)아세테이트

13.20 g의 60% NaH (파라핀 오일 중) (0.33 mol)을 100ml의 건조 디에틸 에테르에 첨가하였다. 격렬히 교반하면서, 19.83 g (0.20 mol)의 N-메틸 피롤리돈을 첨가하였다. 이어서 1시간 이내에 121.30 g (0.83 mol)의 디에틸 옥살레이트를 적가하였다. 첨가 후 현탁액을 40℃로 가열하고 21시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아이스배쓰에서 냉각시키고, 66 ml 5M HCl과 혼합한 다음 얻어진 2-상 혼합물을 1회 여과하였다. 이어서 이들 2개의 상들을 분리하고 수성상을 100ml 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 에테르상(ethereal phases)을 한데 모아 Na₂SO₄로 건조시키고 회전증발기 상에서 건조 농축시켰다. 유성 잔사를 -80℃로 냉각하고 200 ml 디에틸 에테르와 혼합하였다. 얻어진 갈색 고체를 여과하고 헵탄으로부터 재결정시켰다. 이로부터 백색 침상의 5.2 g의 생성물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3342, 2977, 2939, 1723, 1658, 1581, 1498, 1469, 1448, 1373, 1344, 1307, 1269, 1196, 1160, 1117, 1094, 1024, 977, 903, 876, 819, 783, 737, 701, 675.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ[ppm] = 1.26 (3H), 2.83 (3H), 2.94 (2H), 3.37 (2H), 4.21 (2H), 11.80 (1H).

AE . 에틸 (1-메틸-2- 옥소피페리딘 -3-일)(옥소)아세테이트

20.4 g의 디이소프로필아민 (0.1 mol)을 200 ml의 건조 THF에서 질소 하에 용해시키고 동결 혼합물 중에 냉각시켰다. 헥산 중 80 ml n-부틸리튬 (2.5 M, 0.2 mol)을 서서히 적가하였다. 첨가 후 이것을 60분간 교반한 다음 22.6 g N-메틸-2-피페리돈 (0.2 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 다시 동결 혼합물 중에서 20분간 교반하였다. 두번째 플라스크 중에서, 100 ml의 건조 THF 중 87.7 g 디에틸 옥살레이트 (0.6 mol)를 동결 혼합물 중에서 냉각하고 냉각된 반응 혼합물을 교반캐뉼러를 삽입하였다. 이것을 잠새 교반하여 정지시켜 실온으로 승온시켰다. 회전증발기를 이용하여 THF를 제거하고 잔사를 80 ml의 하프 농축된 염산에서 테이크업시켰다. 수성상을 300 ml 에틸 아세테이트로 5회 추출하고 유기상들으르 한데 모아 ㅎt산나트륨을 이용하여 건조 및 진공 증발기로 농축 건조시켰다. 과량의 디에틸 옥살레이트를 증류(2-3 mbar, 80℃) 제거하고 45 g의 조질의 생성물을 얻었다. 디에틸 에테르/n-헥산을 이용하여 결정화시킨 후, 융점이 23℃인 10.4 g 생성물이 백색 결정으로서 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2981, 2935, 1721, 1610, 1503, 1449, 1393, 1371, 1331, 1304, 1247, 1223, 1193, 1095, 1081, 1028, 995, 944, 895, 860, 794, 758, 722, 671, 628.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ[ppm] = 14.00 (1H), 4.20 (2H), 3.25 (2H), 2.90 (3H), 2.65 (2H), 1.73 (2H), 1.23 (3H).

AF . 3-아세틸-1-메틸-피페리딘-2-온

질소 하에 20.6 g의 디이소프로필아민 (0.2 mol)을 200ml의 건조 THF에 첨가하고 -80℃로 냉각시켰다. 헥산 중 80 ml n-부틸리튬(2.5 M, 0.2 mol)을 서서히 적가하였다. 첨가 후 이것을 15분간 교반한 다음 22.6 g N-메틸-2-피페리돈 (0.2 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 다음 17.6 g의 건조 에틸 아세테이트 (0.2 mol)를 첨가하였다. 반으으 혼합물을 밤새 교반하여 실온으로 승온시켰다. 회전 증발기를 이용하여 THF를 제거하고 잔사를 80 ml 6M HCl에 테이크업시켰다. 수성상을 100 ml 에틸 아세테이트로 5회 추출하였다. 유기층들으르 한데 모아 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 회전 증발기로 제거하였다. 생성물 (케토형 : 에놀형 = 1:1)을 0.6 mbar에서 증류에 의해 분별시켜 황색의 액체로서 얻었다 (bp 70℃).

IR (neat, cm^-1): 3506, 2940, 2865, 1715, 1632, 1597, 1498, 1463, 1443, 1401, 1386, 1354, 1330, 1310, 1252, 1203, 1160, 1118, 1081, 983, 952, 887, 762, 686, 651, 606.

에놀형:

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ[ppm] = 1.81 (2H), 1.92 (3H), 2.38 (2H), 2.96 (3H), 3.30 (2H), 14.8 (1H).

케토형:

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ[ppm] = 1.81 (3H), 2.14 (1H), 2.34 (3H), 2.99 (3H), 3.30 (2H), 3.48 (1H).

AG . 에틸 4-(디메틸아미노)-2,4- 디옥소부타노에이트

질소 하에 10.2 g의 디이소프로필아민 (0.1 mol)을 100ml의 건조 THF에 용해시키고 동결 혼합물 중에 냉각시켰다. 헥산 중 40 ml n-부틸리튬 (2.5 M, 0.1 mol)을 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후 이를 60분간 교반한 다음 8.7 g N,N-디메틸아세트아미드 (0.1 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 동결 혼합물 중 다시 20분간 교반하였다. 두번째 플라스크에서, 50 ml의 건조 THF 중 43.7 g의 디에틸 옥살레이트 (0.3 mol)를 동결 혼합물 중에 냉각시키고 냉각된 반응 혼합물을 여기에 조금씩 커뉼라 삽입하였다. 이를 밤새 교반하면서 방치하여 실온으로 승온시켰다. 회전 증발기를 이용하여 THF를 제거하고 잔사를 80 ml 하프 농축된 염산에 테이크업시켰다. 수성상을 150 ml 에틸 아세테이트로 5회 추출하고, 결합된 유기상들을 황산나트륨으로 건조 및 회전 증발기로 농축 건조시켰다. 과량의 디에틸 옥살레이트를 증류(2-3 mbar, 80℃)에 의해 제거하고 17 g의 조질의 생성물을 얻었다. n-헥산으로부터 결정화 후 융점이 28℃인 5.5 g 생성물을 백색 결정으로서 수득하였다.

IR (neat, cm^-1): 2984, 2941, 1738, 1620, 1507, 1467, 1393, 1370, 1355, 1313, 1260, 1170, 1126, 1016, 927, 860, 823, 772, 723, 628.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 1.38 (3H), 3.06 (6H), 4.33 (2H), 6.25 (1H)

AH . 1-(모르폴린-4-일)부탄-1,3-디온

33 ml (0.38 mol)의 모르폴린을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자, 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 49.48 g (0.29 mol, 81% 수율)의 백색 고체가 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2965, 2918, 2858, 1718, 1633, 1587, 1488, 1436, 1359, 1303, 1273, 1245, 1220, 1112.

CHN-원소 분석: C 56.03, H 7.62, N 8.12.

LC-MS: 172 (M+H), 194 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.6 비스 3.3 (10H), 2.2 (3H).

AI . N-(2-메톡시에틸)-3-옥소부탄아미드

-5 내지 0℃에서 33 ml (0.38 mol) 메톡시에틸아민을 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 47.15 g (0.30 mol, 83% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3291, 3095, 2978, 2922, 2887, 2851, 1709, 1643, 1560, 1417, 1356, 1344, 1297, 1195, 1166, 1122, 1092.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.1 (1H), 3.4 비스 3.3 (9H), 2.2 (3H).

AJ . N-시클로프로필-3-옥소부탄아미드

26 ml (0.38 mmol) 시클로프로필아민을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 43.83 g (0.31 mol, 87% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3266, 3082, 3017, 2953, 2922, 1724, 1666, 1636, 1450, 1421, 1358, 1338, 1221, 1193, 1161, 1014.

LC-MS: 140 (M-H).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.2 (1H), 3.4 (2H), 2.7 (1H), 2.2 (3H), 0.7 (2H), 0.5 (2H).

AK . 3-옥소-N-(프로판-2-일) 부탄아미드

32 ml (0.38 mmol)의 이소프로필아민을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 40.36 g (0.28 mol, 79% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3254, 3088, 2975, 2925, 1725, 1633, 1561, 1459, 1422, 1350, 1334, 1314, 1289, 1190, 1160, 1133.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 6.9 (1H), 4.0 (1H), 3.3 (2H), 2.2 (3H), 1.1 (6H).

AL . N-(2- 히드록시에틸 )-3- 옥소부탄아미드

23 ml (0.38 mmol)의 에탄올아민을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 41.44 g (0.29 mol, 80% 수율)이 백색 고체로서 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3273, 3097, 2973, 2938, 2880, 1710, 1646, 1558, 1494, 1465, 1420, 1362, 1347, 1312, 1297, 1215, 1190, 1166, 1052, 1038.

CHN-원소 분석: C 49.13, H 7.76, N 9.71.

LC-MS: 145 (M), 127 (M-H2O).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.5 (1H), 3.7 (2H), 3.4 (4H), 2.2 (3H).

AM . N-(3-히드록시프로필)-3- 옥소부탄아미드

28 ml (0.38 mmol)의 3-아미노-1-프로판올을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터47.15 g (0.30 mol, 83% 수율)이 백색 고체로서 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3295, 3090, 2940, 2877, 1715, 1643, 1545, 1470, 1416, 1358, 1324, 1213, 1160, 1056, 963.

LC-MS: 182 (M+Na), 160 (M+H), 142 (M-OH).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.4 (1H), 3.6 (3H), 3.3 (4H), 2.2 (3H), 1.6 (2H).

AN . N-(4- 히드록시부틸 )-3- 옥소부탄아미드

50 ml 테트라히드로퓨란 중 22 ml (0.24 mol)의 4-아미노-1-부탄올의 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 35.43 g (0.21 mol, 86% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3273, 3098, 2933, 2866, 1712, 1644, 1555, 1418, 1361, 1344, 1322, 1188, 1167, 1060.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.4 (1H), 3.6 (2H), 3.3 (2H), 3.2 (2H), 3.1 (1H), 2.22 (3H), 1.5 (4H).

AO -1. N-(5- 히드록시펜틸 )-3- 옥소부탄아미드

300 ml 테트라히드로퓨란 중 39 g (0.38 mol)의 5-아미노-1-펜탄올의 용액을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 52.70 g (0.28 mol, 79% 수율)이 백색 고체로서 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 3269, 3096, 2928, 2855, 1725, 1711, 1643, 1418, 1361, 1340, 1190, 1166, 1060. 1007.

LCMS: 188 (M+H).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.2 (1H), 3.6 (2H), 3.4 (2H), 3.2 (2H), 2.8 (1H), 2.2 (3H), 1.5 (4H), 1.3 (2H).

AO -2. N-(1-히드록시-2-메틸 프로판 -2-일)-3- 옥소부탄아미드

300 ml의 테트라히드로퓨란 중 33,40 g (0.38 mol) 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 용액을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 50.00 g (0.29 mol, 81% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3308, 2973, 2932, 1714, 1646, 1545, 1456, 1412, 1359, 1331, 1267, 1160, 1057.

CHN-원소 분석: C 54.99, H 8.67, N 8.42.

LCMS: 172 (M-H).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.1 (1H), 4.6 (1H), 3.5 (2H), 3.3 (2H), 2.2 (3H), 1.3 (3H).

AP . N-(2- 히드록시에틸 )-N-메틸-3- 옥소부탄아미드

300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 ml (0.38 mol) 2-(메틸아미노)에탄올 용액을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 41.46 g (0.26 mol, 73% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3407, 2934, 1717, 1620, 1491, 1401, 1357, 1308, 1161, 1121, 1050, 928, 861, 778.

LCMS: 159 (M), 141 (M-H2O).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.7 (3H), 3.5 (2H), 3.3 (1H), 3.0 (2H), 2.9 (1H), 2.2 (3H).

AQ . N-(2-히드록시프로필)-3- 옥소부탄아미드

19 ml (0.24 mol) 1-아미노-2-프로판올을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 29.50 g (0.19 mol, 78% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3307, 3088, 2972, 2930, 1714, 1643, 1545, 1415, 1359, 1326, 1161, 1134, 1090.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.4 (1H), 3.9 (1H), 3.8 (1H), 3.3 (2H), 3.1 (2H), 2.2 (3H), 1.1 (3H).

AR . N-(1-히드록시프로판-2-일)-3- 옥소부탄아미드

19 ml (0.24 mol)의 2-아미노-1-프로판올을 -5 내지 0℃에서 200ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 27.12 g (0.17 mol, 71% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3295, 3083, 2974, 2935, 2877, 1714, 1640, 1544, 1454, 1413, 1358, 1324, 1220, 1160, 1095, 1050, 992.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.2 (1H), 4.0 (1H), 3.9 (1H), 3.6 (1H), 3.4 (2H), 2.2 (3H), 1.1 (3H).

AS . N-(1- 히드록시부탄 -2-일)-3- 옥소부탄아미드

34 ml (0.36 mol)의 2-아미노-1-부탄올을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 46.97 g (0.27 mol, 76% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3294, 3085, 2986, 2936, 2878, 1714, 1640, 1544, 1461, 1414, 1358, 1218, 1160, 1089, 1052.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.2 (1H), 3.8 (1H), 3.6 (1H), 3.5 (1H), 3.4 (1H), 3.3 (1H), 2.2 (3H), 1.5 (1H), 1.4 (1H), 0.8 (3H).

AT . N-(2,3-디히드록시프로필)-3- 옥소부탄아미드

200 ml 테트라히드로퓨란 중 22.5 g (0.21 mol) 3-메틸아미노-1,2-프로판디올 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml의 테트라히드로퓨란 중 18 g의 디케텐 (0.21 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 32.00 g (0.17 mol, 79% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3385, 2931, 1716, 1616, 1492, 1403, 1358, 1310, 1162, 1103, 1040, 925.

LC-MS: 212 (M+Na), 190 (M+H), 172 (M-OH).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.9 (1H), 4.8 비스 3.3 (8H), 3.1 (3H), 2.3 (3H).

AU . 1-(3- 히드록시피페리딘 -1-일)부탄-1,3- 디온

300 ml 테트라히드로퓨란 중 36.10 g (0.36 mol)의 3-히드록시피페리딘 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 30 g의 디케텐 (0.36 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 53.53 g (0.29 mol, 81% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3340, 1716, 1618, 1596, 1485, 1462, 1437, 1410, 1360, 1343, 1319, 1279, 1263, 1185, 1159, 1138, 1001. 921, 858.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.8 (2H), 3.6 비스 3.2 (5H), 2.9 (1H), 2.2 (3H), 1.8 (2H), 1.6 (1H), 1.4 (1H).

AV . 1-[4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일]부탄-1,3- 디온

200 ml 테트라히드로퓨란 중 25 g (0.22 mol)의 4-피페리딘 메탄올 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 18 g의 디케텐 (0.2 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 35.40 g (0.18 mol, 83% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3401, 3003, 2918, 2860, 1718, 1618, 1447, 1358, 1313, 1270, 1200, 1158, 1089, 1036, 987, 956.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 4.5 (1H), 3.7 (1H), 3.4 (2H), 3.3 (2H), 2.9 (1H), 2.6 (1H), 2.5 (1H), 2.2 (3H), 1.7 (3H), 1.1 (2H).

AW . 1-[3-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일]부탄-1,3- 디온

200 ml 테트라히드로퓨란 중 25 g (0.22 mol)의 3-피페리딘메탄올 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 18 g의 디케텐 (0.2 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 31.50 g (0.16 mol, 74% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3411, 2926, 2859, 1717, 1618, 1442, 1358, 1308, 1262, 1222, 1183, 1160, 1036, 855.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 4.1 (1H), 3.6 비스 3.2 (7H), 2.9 (1H), 2.2 (3H), 1.7 (3H), 1.3 (2H).

AX . 1-[2-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일]부탄-1,3- 디온

200 ml 테트라히드로퓨란 중 25 g (0.22 mol) 2-피페리딘메탄올 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 18 g의 디케텐 (0.2 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 32.40 g (0.17 mol, 76% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3403, 2936, 1717, 1612, 1442, 1357, 1309, 1267, 1226, 1158, 1139, 1049.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 4.7 (1H), 4.4 (1H), 3.9 비스 3.7 (2H), 3.6 비스 3.3 (3H), 2.2 (3H), 1.7 비스 1.3 (6H).

AY . 1-[(3S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일]부탄-1,3- 디온

200 ml 테트라히드로퓨란 중 21.8 g (0.25 mol) (S)-3-피롤리딘올 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 31.35 g (0.18 mol, 77% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3390, 2948, 1717, 1616, 1438, 1383, 1357, 1224, 1188, 1160, 1102, 988, 871.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 4.4 (1H), 4.1 (1H), 3.6 비스 3.3 (5H), 2.2 (3H), 2.0 비스 1.8 (3H).

AZ . 1-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일]부탄-1,3- 디온

100 ml 테트라히드로퓨란 중 32.5 g (0.25 mol) 1-(2-히드록시에틸)피페라진 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 36.10 g (0.17 mol, 71% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3412, 2922, 2812, 1717, 1628, 1441, 1357, 1305, 1156, 1051, 1001, 875.

LC-MS: 237 (M+Na), 215 (M+H).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.6 (4H), 3.5 (2H), 3.4 (2H), 2.7 (1H), 2.6 (2H), 2.5 (4H), 2.2 (3H).

AAA . 1-(4-메틸 피페라진 -1-일)부탄-1,3- 디온

28 ml (0.25 mol) 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 -5 내지 0℃에서 300 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 33.70 g (0.18 mol, 77% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2938, 2847, 2792, 1719, 1633, 1586, 1488, 1440, 1338, 1358, 1291, 1257, 1141, 1050, 1001, 778.

LC-MS: 207 (M+Na), 185 (M+H).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.6 (2H), 3.5 (2H), 3.4 (2H), 2.4 (4H), 2.3 (3H), 2.2 (3H).

AAB . N-(3-히드록시프로필)-N-메틸-3- 옥소부탄아미드

50 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g (0.23 mol)의 3-메틸아미노-1-프로판올 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 18 g의 디케텐 (0.21 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 29.2 g (0.17 mol, 79% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3407, 2936, 1718, 1622, 1493, 1402, 1358, 1310, 1161, 1128, 1058, 945.

LC-MS: 156 (M-OH), 174 (M+H), 196 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.8 비스 3.4 (7H), 2.9 (3H), 2.2 (3H), 1.7 (2H).

AAC . N-(트랜스-4- 히드록시시클로헥실 )-3- 옥소부탄아미드

200 ml 테트라히드로퓨란 중 28.8 g (0.25 mol) 트랜스-4-아미노시클로헥산올의 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 33.6 g (0.17 mol, 71% 수율)의 무색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3274, 2940, 2859, 1716, 1639, 1543, 1450, 1423, 1338, 1221, 1136, 1098, 1058, 1009, 963, 948, 900.

LC-MS: 200 (M+H), 222 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 6.9 (1H), 3.7 (1H), 3.6 (1H), 3.3 (2H), 2.5 (1H), 2.2 (3H), 1.9 (4H), 1.4 비스 1.1 (4H).

AAD . N-(3-히드록시-2,2- 디메틸프로필 )-3- 옥소부탄아미드

60 ml 테트라히드로퓨란 중 32.2 g (0.31 mol)의 3-아미노-2,2-디메틸-프로판-1-올 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 25 g의 디케텐 (0.30 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 40.6 g (0.21 mol, 73% 수율)의 무색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3253, 3099, 2957, 2873, 1724, 1637, 1581, 1476, 1453, 1428, 1358, 1325, 1162, 1035, 995, 785.

LC-MS: (M+H), (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.5 (1H), 3.8 (1H), 3.4 (2H), 3.1 (4H), 2.3 (3H), 0.8 (6H).

AAE . 1-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]부탄-1,3- 디온

20 g (0.16 mol)의 4-피페리딘-디메틸아민을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 12.5 g의 디케텐 (0.15 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 23.9 g (0.11 mol, 76% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3270, 2930, 2863, 2721, 1719, 1633, 1585, 1492, 1448, 1389, 1360, 1270, 1238, 1198, 1154, 1060, 1040, 958, 873, 775.

LC-MS: 213 (M+H), 235 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 4.5 (1H), 3.7 (1H), 3.5 (2H), 3.0 (1H), 2.6 (1H), 2.3 (1H), 2.2 (9H), 1.8 (2H), 1.3 (2H).

AAF . 1-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)부탄-1,3- 디온

15 g (0.13 mol)의 4-메톡시-피페리딘을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 10.4 g의 디케텐 (0.12 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 17.0 g (0.085 mol, 71% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2930, 2863, 1720, 1635, 1586, 1488, 1445, 1390, 1359, 1270, 1188, 1097, 1077, 1067, 1024, 939, 904.

LC-MS: 200 (M+H), 223 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.8 비스 3.2 (8H), 2.2 (3H), 1.8 (4H), 1.5 (2H).

AAG . 1-(2,6- 디메틸모르폴린 -4-일)부탄-1,3- 디온

23 ml (0.19 mol)의 2,6-디메틸모르폴린을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 15 g의 디케텐 (0.18 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 26.5 g (0.13 mol, 74% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3683, 2974, 2863, 1720, 1635, 1440, 1377, 1359, 1322, 1246, 1223, 1171, 1139, 1083, 1035, 966, 839.

LC-MS: 200 (M+H), 223 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 4.4 (1H), 4.0 (1H), 3.6 비스 3.3 (3H), 2.8 (1H), 2.4 (1H), 2.3 (1H), 2.2 (3H), 1.1 (6H).

AAH . N-(모르폴린-4-일)-3- 옥소부탄아미드

18 ml (0.19 mol)의 4-아미노모르폴린을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 15 g의 디케텐 (0.18 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 26.1 g (0.14 mol, 78% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3095, 2940, 2841, 1711, 1677, 1625, 1591, 1504, 1448, 1380, 1358, 1302, 1263, 1193, 1163, 1109, 1073, 1038, 912, 869.

LC-MS: 187 (M+H), 210 (M+Na).

¹H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ [ppm] = 3.8 비스 3.3 (6H), 2.8 비스 2.5 (4H), 2.2 (3H), 2.1 (1H).

AAI . 1-(모르폴린-4-일)펜탄-1,3- 디온

50.0 g (384 mmol)의 3-옥소발레르산 메틸 에스테르 및 35.1 g (403 mmol)의 모르폴린을 110℃에서 9시간 가열하고, 생성된 메탄올을 증류 브릿지를 통해 제거하였다. 반응 혼합물로부터 휘발성 성분을 회전증발기를 이용하여 제거하고 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액: 에틸 아세테이트 대 에탄올의 구배)를 이용하여 정제하였다. 순수한 생성물 분획을 회전증발기에 의해 용매로부터 제거하여 39.7 g (60%)의 점성, 무색의 투명한 오일을 수득하였다.

IR (neat, cm^-1): 2973, 2858, 1716, 1633, 1437, 1359, 1301, 1272, 1247, 1171, 1111, 1068, 1032, 961, 850, 584.

원소 분석: C, 57.26; H, 8.00; N, 7.96.

LC-MS: 186.7 (M+H⁺), 208.7 (M+Na⁺).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 3.59-3.46 ( 8H), 3.33 ( 2H), 2.48 ( 2H), 0.98 ( 3H).

AAJ . 1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)펜탄-1,3- 디온

59.0 g (583 mmol)의 4-히드록시피페리딘 및 79.7 g (612 mmol)의 3-옥소발레르산 메틸 에스테르를 110℃에서 9시간 가열하고, 얻어진 메탄올을 증류 브릿지를 통해 제거하였다. 반응 잔사로부터 회전 증발기를 이용하여 휘발성 성분을 제거하고 에탄올에 테이크업시킨 다음 강산성 이온 교환기 (Dowex

HCR-W2) 600 ml를 통해 여과하고 다시 농축시킨 다음 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔, 용리액 구배: 에틸 아세테이트로부터 에탄올로)을 이용하여 정제하였다. 회전 증발기를 이용하여 순수한 생성물로부터 용매를 제거하여 63.6 g (55%)의 점성이 있는 투명한 무색 오일을 수득하였다.

IR (neat, cm^-1): 2940, 2877, 1715, 1616, 1449, 1369, 1299, 1171, 1108, 1077, 1059, 1018, 978, 930, 583.

LC-MS: 186.8 (M+H⁺); 208.7 (M+Na⁺).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): 3.85 ( 2H), 3.60-3.51 ( 1H), 3.47 ( 2H), 3.23 ( 1H), 3.18-3.07 ( 2H), 2.47 ( 2H), 1.75 ( 2H), 1.42 ( 2H), 0.96 ( 3H).

AAK . N -부틸-3- 옥소헵탄아미드

0.9 mol (150 ml)의 메틸 3-옥소헵타노에이트 및 2.7 mol (270 ml) 부틸아민을 가압 용기 중 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 그 후, 과량의 부틸아민을 회전 증발기로 증류시키고 조질의 생성물을 물/에탄올에서 테이크업시킨 다음 진한HCl을 이용하여 pH 3으로 조정하였다. 혼합물을 다시 증발 건조시키고 에틸 아세테이트에 테이크업시킨 다음 여과하였다. 여액을 1 M HCl 및 물로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고 및 여과 후 회전 증발기로 증발 건조시켰다. 조질의 ㅅ생성물을 100 ml 디에틸 에테르에 용해시키고 5℃에서 결정화시켰다. 생성물을 여과 및 건조시켰다. 이로부터 36.0 g의 표제 화합물을 수득하였다.

IR (neat, cm^-1): 3268, 3098, 2958, 2931, 2873, 1723, 1707, 1641, 1563, 1466, 1455, 1434, 1416, 1377, 1350, 1337, 1255, 1227, 1176, 1159, 1125, 1098, 1065, 1013, 969, 904, 881, 774, 734, 716, 650.

CHN-원소 분석: C, 66.77; H, 10.62; N, 6.93.

LC-MS: M+H⁺, 200.6; M+Na⁺, 222.7.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 에놀-호변이성체 (12%), δ [ppm] = 14.16 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.1-3.0 (m, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.5-1.3 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 4H), 0.88-0.82 (m, 6H); 케토-호변이성체 (88%), δ= 7.97 (m, 1H), 3.24 (s, 2H), 3.02 (q, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.5-1.3 (m, 4H), 1.3-1.2 (m, 4H), 0.88-0.81 (m, 6H).

AAL . 1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-4-메틸 펜탄 -1,3- 디온

0.351 mol (49.6 ml)의 4-메틸-3-옥소발레르산 메틸 에스테르 및 0.369 mol (37.3 g)의 4-히드록시피페리딘을 Dean-Stark 장치 중 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 12 ml의 메탄올을 수집하였다. 이어서, 과량의 출발물질을 회전 증발기 (80℃ 수조, 2 mbar) 상에서 3시간 증류시켰다. 71 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2934, 2873, 1712, 1619, 1449, 1384, 1364, 1330, 1300, 1267, 1225, 1187, 1166, 1117, 1071, 1025, 979, 955, 930, 846, 808, 777, 733, 693.

CHN-원소 분석: C, 50.13; H, 7.514; N, 5.89.

LC-MS: M+H⁺, 214.9; M+Na⁺, 239.9.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 에놀-호변이성체 (15%), δ [ppm] = 5.39 (s, 1H), 4.49 (s (broad), 1H), 3.9-2.9 (m, 5H), 2.6-2.5 (m, 1H), 1.75-1.11 (m, 4H), 1.06 (d, 6H); 케토-호변이성체 (85%), δ= 4.73 (s (broad), 1H), 3.67 (s, 2H), 3.9-2.9 (m, 5H), 2.68 (heptet, 1H), 1.75-1.11 (m, 4H), 1.00 (d, 6H).

AAM . N -(2- 히드록시에틸 )- N ,4- 디메틸 -3- 옥소펜탄아미드

0.351 mol (50 ml)의 4-메틸-3-옥소발레르산 메틸 에스테르 및 0.369 mol (29.5 ml) 2-(메틸아미노)에탄올을 Dean-Stark 장치 중 120℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 12 ml의 메탄올이 수집되었다. 이어서, 과량의 출발물질을 2 시간 회전 증발기 (80℃ 수조, 1 mbar)에서 증류시켰다. 64 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2969, 2934, 2875, 1713, 1621, 1491, 1466, 1401, 1384, 1358, 1303, 1265, 1211, 1120, 1072, 1048, 996, 926, 892, 862, 784, 726, 692, 615.

CHN-원소 분석: C, 52.00; H, 6.84; N, 6.01.

LC-MS: M+H⁺, 188.7; M+Na⁺, 210.6.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): E/Z-Isomerie im Verhaltnis ca. 45/55; 에놀-호변이성체 (20%), δ [ppm] = 5.31, 5.28 (s, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.42-3.25 (m, 2H), 3.0-2.8 (m, 3H), 2.4-2.3 (m, 1H), 1.07 (d, 6H); 케토-호변이성체 (80%), δ= 3.70, 3.66 (s, 2H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.42-3.25 (m, 2H), 2.94, 2.83 (s, 3H), 2.71, 2.70 (heptett, 1H), 1.02, 1.01 (d, 6H).

AAN . N , N ,2- 트리메틸 -3- 옥소부탄아미드

0.318 mol (50 ml)의 에틸 2-메틸아세토아세트산 에스테르 (에틸 2-메틸-3-옥소-부타노에이트) (테크니칼 90%) 및 에탄올 (약 0.795 mol 디메틸아민) 중 143 ml 33% 디메틸아민을 가압 반응기 중 130℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후 회전 증발기에서 농축시키고, 잔사를 400 ml 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 150 ml의 물로 5회 추출하였다. 수층을 한데 모아 회전 증발기에서 증발건조시켰다. 18.8 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2984, 2938, 1721, 1632, 1497, 1451, 1396, 1355, 1312, 1265, 1214, 1180, 1145, 1078, 1041, 952, 795, 770, 734, 689, 635, 623.

CHN-원소 분석: C, 71.21; H, 7.81; N, 6.39; O, 14.59.

LC-MS: M+H⁺, 144.6; M+Na⁺, 166.6.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 3.92 (q, 1H); 3.03 (s, 3H); 2.84 (s, 3H); 2.06 (s, 3H); 1.12 (d, 3H).

AAO . N,N - 디메틸 -2- 옥소시클로헥산카르복사미드

0.313 mol (50 ml)의 에틸 시클로헥산온-2-카르복실레이트 및 에탄올 (약 0.78 mol 디메틸아민) 중 140 ml 33% 디메틸아민을 가압 반응기에서 110℃에서 12시간 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고 잔사를 500 ml 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 유기상을 200 ml의 1 M NaOH 및 3 x 50 ml 물로 ㅅc척하였다. 유기상을 회전 증발기로 증발건조시켰다. 46 g의 조질의 생성물을 100 ml tert-부틸 메틸 에테르에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 침전된 생성물을 여과 및 건조시켜 3.6 g의 표제 화합물을 수득하였다.

IR (neat, cm^-1): 2939, 2867, 1691, 1639, 1496, 1454, 1442, 1429, 1409, 1396, 1342, 1316, 1287, 1261, 1208, 1155, 1130, 1096, 1067, 1038, 1012, 959, 923, 897, 870, 853, 808, 769, 696, 659, 623.

CHN-원소 분석: C, 71.21; H, 7.81; N, 6.39; O, 14.59.

LC-MS: M+H⁺, 170.6; M+Na⁺, 192.8.

¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 3.86 (dd, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.54-2.22 (m, 2H), 2.0-1.5 (m, 6H).

AAP . N,N - 디메틸 -2- 옥소시클로펜탄카르복사미드

0.337 mol (50 ml)의 에틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트 및 에탄올 중 152 ml 33% 디메틸아민 용액을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 증발 건조시키고 조질의 생성물을 400 g 실리카겔과 에틸 아세테이트/헥산 1/1을 이용하여 정제하였다. 17.7 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2955, 2884, 1735, 1634, 1494, 1455, 1396, 1320, 1260, 1198, 1167, 1140, 1101, 1059, 1025, 1004, 983, 946, 915, 904, 833, 752, 689, 623.

LC-MS: M+H⁺, 156.7; M+Na⁺, 178.6.

1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): δ [ppm] = 3.72 (t, 1H); 3.03 (s, 3H); 2.83 (s, 3H); 2.3-1.4 (m, 6H).

AAQ . N- 시클로펜틸 -3- 옥소부탄아미드

50 ml 테트라히드로퓨란 중 21.3 g (0.25 mol) 시클로펜틸아민 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 100 ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 이로부터 31.4 g (0.19 mol, 78% 수율)이 백색 고체로서 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3256, 3083, 2947, 2919, 2868, 1719, 1647, 1626, 1556, 1422, 1357, 1197, 1161, 999.

LC-MS: 170 (M+H).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 6.9 (1H), 4.2 (1H), 3.3 (2H), 2.2 (3H), 1.9 (2H), 1.6 (4H), 1.4 (2H).

AAR . 1-( 피롤리딘 -1-일)부탄-1,3- 디온

50 ml 테트라히드로퓨란 중 21 ml (0.25 mol)의 피롤리딘 용액을 200 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 29.9 g (0.19 mol, 81% 수율)의 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2972, 2875, 1719, 1633, 1589, 1481, 1433, 1381, 1356, 1226, 1193, 1159, 934, 776.

LC-MS: 156 (M+H), 178 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.2 (5H), 2.1 (3H), 1.7 (5H).

AAS . 메틸 N-(3- 옥소부타노일 )-L- 세리네이트

10.8 g (0.13 mol)의 디케텐, 20 g L-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.13 mol) 및 21.6 g (0.26 mol, 2 eq)의 NaHCO₃를 0℃에서 1000 ml의 THF 중에서 혼합하였다. 이어서 아이스배쓰를 제거하고 이를 실온에서 더 교반하였다. 실온에서 24시간 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고 잔사를 100 ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 이로부터 21.14 g (0.10 mol, 81% 수율)이 백색 고체로서 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3499, 3297, 2962, 1734, 1712, 1642, 1556, 1430, 1416, 1351, 1316, 1246, 1209, 1190, 1170, 1137, 1081, 1040, 978, 704.

LC-MS: 226 (M+Na), 187 (M-CH3-H), .

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 8.4 (1H), 5.1 (1H), 4.4 (1H), 3.7 비스 3.4 (7H), 2.1 (3H).

AAT . 1-(4- 아세틸피페라진 -1-일)부탄-1,3- 디온

50 ml 테트라히드로퓨란 중 20.8 g (0.17 mol) 1-아세틸피페라진 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 13 g의 디케텐 (0.16 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 27.2 g (0.13 mol, 83% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2919, 2864, 1718, 1631, 1422, 1358, 1307, 1284, 1248, 1159, 1063, 993.

LC-MS: 213 (M+H), 235 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 3.6 (6H), 3.4 (3H), 3.3 (1H), 2.2 (3H), 2.1 (3H).

AAU . N- 시클로헥실 -3- 옥소부탄아미드

50 ml 테트라히드로퓨란 중 23.6 g (0.24 mol)의 시클로헥실아민 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol)용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 100 ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 이로부터 30.0 g (0.16 mol, 69% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3259, 3088, 2929, 2852, 1716, 1648, 1627, 1560, 1449, 1427, 1359, 1346, 1193, 1162, 1105, 1001, 892, 751, 718.

LC-MS: 184 (M+H), 206 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 6.9 (1H), 3.7 (1H), 3.3 (2H), 2.2 (3H), 1.9 (2H), 1.7 (2H), 1.6 (1H), 1.2 (2H), 1.1 (3H).

AAV . 메틸 N-(3- 옥소부타노일 ) 글리시네이트

29.87 g (0.24 mol)의 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 0℃에서 250 ml 톨루엔 중 20.00 g (0.24 mol)의 디케텐 용액에 첨가하였다. 이어서, 40.00 g (0.48 mol) NaHCO₃를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발 물질이 검출되지 않았으므로 반응 혼합물을 여과, 증발하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 33.4 g (0.19 mol, 81% 수율)의 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3346, 1750, 1708, 1669, 1538, 1399, 1360, 1320, 1278, 1198, 1165, 1024.

LC-MS: 174 (M+H), 196 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.5 (1H), 4.0 (2H), 3.7 (3H), 3.4 (2H), 2.2 (3H).

AAW . N-(2-메틸 프로필 )-3- 옥소부탄아미드

50 ml 테트라히드로퓨란 중 18.20 g (0.25 mol) 이소부틸아민 용액을 200 ml 테트라히드로퓨란 중 20 g의 디케텐 (0.24 mol) 용액에 -5 내지 0℃에서 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 100 ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 이로부터 26.93 g (0.17 mol, 72% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3269, 3098, 2964, 2875, 1711, 1640, 1574, 1473, 1414, 1355, 1328, 1271, 1190, 1160, 976, 823, 764, 727.

LC-MS: 158 (M+H), 180 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.1 (1H), 4.3 (2H), 3.1 (2H), 2.2 (3H), 1.7 (1H), 0.9 (6H).

AAX . N-( 시클로프로필메틸 )-3- 옥소부탄아미드

50 ml 테트라히드로퓨란 중 15.1 g (0.22 mol) 시클로프로필메틸아민 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 17 그램의 디케텐 (0.20 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 100 ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 이로부터 19.7 g (0.13 mol, 63% 수율)의 백색 고체가 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 3255, 3083, 3008, 2932, 1712, 1640, 1415, 1356, 1326, 1276, 1191, 1160, 1079, 1017, 830, 800, 775, 729.

LC-MS: 156 (M+H), 178 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.0 (1H), 3.4 (2H), 3.1 (2H), 2.3 (3H), 0.9 (1H), 0.5 (2H), 0.1 (2H).

AAY . 에틸 4-(모르폴린-4-일)-2,4- 디옥소부타노에이트

10.2 g의 디이소프로필아민 (0.1 mol)을 질소 하에 100 ml 건조 THF에 넣고 동결 혼합물 중에서 냉각시켰다. 헥산 (2.5 M, 0.1 mol) 중 40 ml n-부틸리튬을 서서히 적가하였다. 첨가 완료시 혼합물을 60분 동안 교반한 다음 아세틸모르폴린 12.9 g (0.1 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 동결 혼합물에서 20분간 교반하였다. 두번째 플라스크에서, 50 ml의 건조 THF 중 43.7 g의 디에틸 옥살레이트 (0.3 mol)를 동결 혼합물에서 냉각하고 냉각된 반응 혼합물을 조금씨 여기에 커뉼러 삽입하였다. 이것을 밤새 교반하여 방치시켜 실온으로 승온시켰다. THF를 회전 증발기 상에서 제거하고 잔사를 80 ml의 하프 농축된 염산에서 테이크업시켰다. 수성상을 150 ml 에틸 아세테이트로 5회 추출하고, 유기상들을 한데 모아 황산나트륨으로 건조 및 회전 증발기로 농축 건조시켰다. 과량의 디에틸 옥살레이트를 증류에 의해 제거하였다 (2-3 mbar, 80℃). PE (페트롤 에테르)로부터 결정화 후 융점이 60℃인 백색 고체 형태로 5.0 g의 생성물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2998, 2980, 2915, 2873, 1722, 1632, 1585, 1489, 1446, 1396, 1375, 1271, 1236, 1136, 1113, 1072, 1054, 1019, 981, 917, 874, 858, 837, 825, 766, 723, 639.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ ppm] = 1.35 (3H), 3.50-3.73 (8H), 4.33 (2H), 6.20 (1H), 14.32 (1H).

AAZ . 에틸 N-(3- 옥소부타노일 )-L- 알라닌에이트

20.00 g (0.13 mol)의 에틸 (2S)-2-아미노프로파노에이트 히드로클로라이드를 0℃에서 500 ml 톨루엔 중 10.95 g (0.13 mol)의 디케텐 용액에 첨가하였다. 이어서, 21.90 g (0.26 mol) NaHCO₃를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았으므로, 반응 혼합물을 여과, 증발하고 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이로부터 19.36 g (0.096 mol, 74% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3308, 2985, 1720, 1647, 1537, 1453, 1360, 1205, 1155, 1056, 1021.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.4 (1H), 4.5 (1H), 4.1 (2H), 3.4 (2H), 2.2 (3H), 1.3 (3H), 1.2 (3H).

ABA . N- 시클로부틸 -3- 옥소부탄아미드

50 ml 테트라히드로퓨란 중 20.00 g (0.28 mol) 시클로부틸아민 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 22.00 g의 디케텐 (0.26 mole) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 100 ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 이로부터 24.60 g (0.16 mol, 61% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3251, 3080, 2974, 2949, 1721, 1649, 1626, 1554, 1423, 1356, 1341, 1243, 1216, 1162, 994, 748, 717.

LC-MS: 156 (M+H), 178 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 7.2 (1H), 4.3 (1H), 3.3 (2H), 2.3 (5H), 2.8 (2H), 2.6 (2H).

ABB . 1-( 아제티딘 -1-일)-부탄-1,3- 디온

50 ml 테트라히드로퓨란 중 18.00 g (0.31 mol) 아제티딘 용액을 -5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 25.00 g의 디케텐 (0.30 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 100 ml의 에틸 아세테이트로부터 재결정시켰다. 이로부터 26.45 g (0.19 mol, 63% 수율)의 백색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3107, 2983, 2958, 2885, 1718, 1631, 1462, 1443, 1410, 1367, 1306, 1298, 1237, 1188, 1168, 1154, 1112, 1014, 851, 736.

LC-MS: 142 (M+H), 164 (M+Na).

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 4.1 (2H), 3.9 (2H), 3.1 (2H), 2.1 (5H).

ABC . 에틸 1-(3- 옥소부타노일 )-피페리딘-4- 카르복실레이트

50 ml 테트라히드로퓨란 중 18.70 g (0.12 mol) 에틸 4-피페리딘카르복실레이트 용액을 - 5 내지 0℃에서 200 ml 테트라히드로퓨란 중 10.00 g의 디케텐 (0.12 mol) 용액에 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반하자 박층 크로마토그래피에 의해 더 이상 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이로부터 19.52 g (0.081 mol, 68% 수율)의 무색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2957, 2932, 2863, 1721, 1634, 1446, 1314, 1272, 1250, 1173, 1158, 1110, 1097, 1039, 939.

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz): δ [ppm] = 4.3 (1H), 4.1 (2H), 3.7 (1H), 3.5 (2H), 3.1 (1H), 2.9 (1H), 2.5 (1H), 2.2 (3H), 1.9 (2H), 1.6 (2H), 1.2 (3H).

ABD . 1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-4- 메톡시부탄 -1,3- 디온

0.34 mol (48.7 g)의 메틸 4-메톡시-아세토아세테이트 및 0.36 mol (36.0 g)의 4-히드록시피페리딘을 120℃에서 5 시간 동안 Dean-Stark 장치에서 교반하였다. 45 g의 조질의 생성물을 1 kg의 실리카겔 및 에틸 아세테이트/에탄올 9/1을 이용하여 정제하였다. 23.7 g의 표제 화합물이 얻어졌다.

IR (neat, cm^-1): 2931, 1729, 1618, 1448, 1365, 1310, 1266, 1201, 1132, 1101, 1072, 1025, 977, 935, 809, 776, 716, 681.

LC-MS: M+H⁺, 216.8; M+Na⁺, 238.7.

1H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz): 에놀-호변이성체 (14%), δ [ppm] = 15.10 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.76 (d (J = 4 Hz), 1H), 3.90 (s, 2H), 3.9-2.9 (m, 5H), 3.29 (s, 3H), 1.8-1.1 (m, 4H); 케토-호변이성체 (86%), δ [ppm] = 4.73 (d (J = 4 Hz), 1H), 4.10 (s, 2H), 3.9-2.9 (m, 5H), 3.57 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.8-1.1 (m, 4H).

테스트 방법:

본 발명에 따르 Fe 착화합물을 통하여 달성될 수 있는 Fe 유용성의 탁월함을 다음 마우스 모델을 이용하여 측정하였다.

수컷 NMRI (SPF) 마우스 (약 3주령)을 약 3주일간 저철분 다이어트 (약 5 ppm 철)로 식이처리하였다. 이어서 철 착물을 이들에게 위장 튜브 (2 mg 철/kg 체중/1일)로 5일에 2회 투여하되 2일간 처리를 중단하였다 (즉 1-5 및 8-12일). 다음 공식에 따라 체중 증가 및 헤모글로빈 증가량으로부터 15일간에 걸친 이용성을 산출하였다.

0.07 = kg 체중 당 70 ml 혈액에 대한 팩터 (BW)

0.0034 = 0.0034 g Fe/g Hb에 대한 팩터

Hb₁ = 제1일의 헤모글로빈 수준 (g/l)

Hb₂ ₍₃₎ = 제8일 (또는 제15일)의 헤모글로빈 수준 (g/l)

BW₄ = 제1일의 체중 (g)

BW₉ ₍₁₄₎ = 제8일 (또는 제15일)의 체중 (g)

Hb₁ _대조군 = 대조군에 있어서 제1일의 평균 헤모글로빈 수준 (g/l)

Hb₂ _{(3) 대조군} = 대조군에 있어서 제8일(또는 제15일의 평균 헤모글로빈 수준 (g/l)

BW₄ _대조군 = 대조군에 있어서 제1일의 평균 체중 (g)

BW₉ _{(14) 대조군} = 대조군에 있어서 제8일(제15일)의 평균 체중 (g)

Fe Dos. = 제5일 또는 제10일에 걸친 철의 총 투여량(mg Fe)

Fe ut. = (Hb₂ ₍₃₎ _* BW₉ ₍₁₄₎Hb₁ _* BW₄) _* 0.07 _*0.0034 (mg Fe)

Δ이용성 = 이용된 총 Fe (시험군)- Fe ut. 대조군, 식품으로부터의 이용량, (mg Fe)

표:

제조예

실시예 1

트리스 -(3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물 :

400 ml 에탄올 중 24.00 g (0.15 mol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 400 ml 에탄올 중 45.00 g (0.45 mol) 3-옥소부탄아미드 용액에 적가하였다. 이어서 37.46 g (0.45 mol) 중탄산나트륨을 수차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 스핀 오프 한 다음 잔사를 50℃ 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 51.63 g의 생성물일 검붉은 색의 고체로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3317, 3187, 1618, 1569, 1507, 1415, 1328, 1194, 1092, 1034, 978, 935, 780.

원소 분석: C 37.41; H 5.78; N 8.80.

Fe 함량 15.80 % [m/m].

실시예 2

트리스 -( N,N - 디에틸 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물

10 ml 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 30 ml 에탄올 중 2.90 g (18.50 mmol) N,N-디에틸-3-옥소부탄아미드 용액에 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후 반응물을 여과하고, 여액을 스핀 오프 한 다음 잔사를 50℃ 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 3.50 g의 생성물이 검붉은 색의 오일로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 2973, 2932, 1597, 1557, 1511, 1492, 1454, 1434, 1374, 1356, 1309, 1274, 1204, 1163, 1082, 1004, 962.

원소 분석: C 53.54; H 8.00; N 7.88.

Fe 함량 9.63 % [m/m].

실시예 3:

트리스 -( N,N - 디메틸 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물

50 ml 에탄올 중 3.00 g (18.50 mmol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 50 ml 에탄올 중 8.96 g (55.50 mmol, 물 중 80%) N,N-디메틸-3-옥소부탄아미드 용액에 적가하였다. 이어서 4.66 g (55.50 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례 나누어 첨가하였다. 실온에서 4 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml EtOH로 세척한 다음, 여액을 스핀 오프하고 잔사를 50℃ 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 8.37 g의 생성물이 검붉은 색의 오일로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 2918, 1720, 1643, 1557, 1523, 1490, 1433, 1401, 1347, 1260, 1211, 1177, 1061, 1032, 989, 955.

원소 분석: C 47.39; H 6.70; N 9.22.

Fe 함량 11.13 % [m/m].

실시예 4:

트리스 -( N -메틸-3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물

50 ml 에탄올 중 3.00 g (18,.50 mmol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 50 ml 에탄올 중 9.13 g (55.50 mmol, 물 중 80%) N-메틸-3-옥소부탄아미드의 용액에 적가하였다. 이어서 4.66 g (55.50 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml EtOH으로 세척한 다음 여액을 스핀 오프하고 잔사를 50℃ 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 7.98 g의 생성물이 검붉은 색의 고체로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 3336, 3119, 2913, 1558, 1500, 1448, 1411, 1275, 1191, 1157, 1104, 1010, 959, 935, 779.

원소 분석: C 42.23; H 5.78; N 9.70.

Fe 함량 12.46 % [m/m].

실시예 5

트리스 (3-옥소-2-(피페리딘-1- 일카르보닐 ) 부탄니트릴 )-철( III ) 착물

20 ml 에탄올에 용해된 1.4 g (8.5 mmol) FeCl₃ (무수)를 40 ml EtOH 99% 중 5.0 g (25.7 mmol) 2,4-디옥소-3-시아노부틸피페리딘의 용액에 첨가하였다. 이어서 2.2 g (25.6 mmol) NaHCO₃를 첨가한 다음 20-25℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 50℃ / < 100 mbar에서 적어도 15 시간 동안 진고오 건조 캐비넷에서 건조시켰다. 얻어진 고체를 약 30분간 Ultraturax을 이용하여 200 ml 물 중에 현탁시키고 여과한 다음, 50℃ / < 100 mbar에서 다시 진공 건조 캐비넷에서 적어도 15 시간 동안 건조시켰다. 5.3 g의 생성물이 오렌지색 고체로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 2936, 2858, 2197, 1594, 1532, 1506, 1439, 1387, 1270, 1217, 1169, 1145, 1072, 1020, 973, 905, 854, 755, 700, 653.

원소 분석: C 57.0; H 6.40; N 12.60.

Fe 함량 8.30 % [m/m].

실시예 6

트리스 -(2- 클로로 - N -메틸-3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물

10 ml 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III) 클로라이드 무수 용액을 30 ml 에탄올 중 2.77 g (18.50 mmol) 2-클로로-N-메틸-3-옥소부탄아미드의 용액에 적가하였다. 이어서 1.55 g (18.50 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml EtOH으로 세척한 다음 여액을 스핀 오프시키고 잔사를 50℃의 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 3.19 g의 생성물이 보라색 고체로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 3359, 2942, 1545, 1468, 1406, 1375, 1260, 1155, 1118, 1028, 935, 796, 748.

원소 분석: C 33.42; H 4.23; N 7.74.

Fe 함량 10.72 % [m/m].

실시예 7

트리스 ( N -부틸-3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물

10 ml 메탄올 중 1.4 g (8.6 mmol) FeCl₃ (무수)을 40 ml 톨루엔 중 5 g (31.8 mmol) N-n-부틸-3-옥소-부탄아미드의 용액에 첨가하였다. 이어서 4.4 g (52.4 mmol) NaHCO₃ 및2.2 g (15.5 mmol) Na₂SO₄ (무수)를 첨가하고 이것을 20-25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 50℃ / < 100 mbar의 회전증발기에서 농축건조시키고, 잔사를 50℃ / < 100 mbar에서 적어도 15 시간 동안 건조 캐비닛에서 건조시켰다. 5.0 g의 생성물이 적색 고체로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 2935, 1645, 1592, 1533, 1508, 1439, 1387, 1270, 1219, 1143, 1073, 1020, 973, 909, 855, 822, 699, 652.

Fe 함량 9.0 % [m/m].

실시예 8

트리스 ( N , N - 디부틸 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물

48.5 g (0.23 mol) N,N-디부틸-3-옥소-부탄아미드 및 20.6 g (0.08 mol) FeCl₃ x 6H₂O을 245 ml 에탄올 96%에 제공하였다. 14.1 g (0.13 mol) Na₂CO₃ (무수)를 약 5분 동안 수차례 나누어 첨가하였다. 반응 용기를 약 20℃의 수조를 이용한 프로세스에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 6 시간 교반하고, 글래스 프릿을 이용하여 여과한 다음 50℃ / < 100 mbar의 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 유성 생성물을 고진공 하 20-25℃에서 적어도 15 시간 동안 건조시켰다. 50 g의 생성물이 적갈색 오일로서 얻어졌다.

IR (물질 중, cm^-1): 2957, 2931, 2872, 1596, 1558, 1513, 1492, 1461, 1431, 1366, 1292, 1257, 1229, 1199, 1155, 1112, 1007, 956, 764.

CHN 원소 분석: C 61.10; H 9.60; N 6.00.

Fe 함량 8.00 % [m/m].

실시예 9

트리스 -(1-(피페리딘-1-일)-부탄-1,3- 디온 )-철( III ) 착물

10 ml 에탄올 중 1.00 g (6.17 mol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 40 ml 에탄올 중 3.13 g (18.50 mmol) 1-(피페리딘-1-일)-부탄-1,3-디온 용액에 적가하였다. 이어서 6.26 g (74.00 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례 나누어 첨가하였다. 상온에서 2시간 교반 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml EtOH로 세척하고 여액을 스핀 오프 한 다음 잔사를 50℃ 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 3.72 g의 생성물이 흑색 오일로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 2930, 2852, 1594, 1556, 1509, 1483, 1461, 1442, 1374, 1347, 1256, 1231, 1205, 1022, 958.

원소 분석: C 55.33; H 7.49; N 7.01.

Fe 함량 9.30 % [m/m].

실시예 10

트리스 (3- 옥소헵탄아미드 )-철( III ) 착물

건조 튜브가 구비된 100 ml 어얼렌마이어 플라스크 중 50 ml 에탄올(무수)에 15 mmol (2.147 g) 3-옥소헵탄아미드를 용해시키고 5 mmol (0.811 g) FeCl₃ (무수)를 첨가하였다. 5분 후 20 mmol (1.68 g) NaHCO₃를 첨가하고 다시 2 시간 동안 교반하였다. pH를 모니터링하자 2시간 후 pH 3.78로 나타났다 (샘플을 여과하고 물로 희석하였다; 0.5 시간 후 pH 2.78 ; 1시간 후 3.19; 1.5 시간 후 3.56). 반응 혼합물을 여과하고 여액을 회전증발기에서 농축시켜 생성물을 오일 펌프 진공 하에 건조시켰다. 2.25 g의 생성물이 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 3318, 3195, 2956, 2930, 2870, 1715, 1617, 1564, 1507, 1458, 1355, 1192, 1093, 946, 780, 663.

원소 분석: C 49.06; H 7.45; N 8.28.

Fe 함량 10.91 % [m/m].

실시예 11

트리스 ( N -메틸-3- 옥소헵탄아미드 )-철( III ) 착물

건조 튜브가 구비된 100 ml 어얼렌마이어 플라스크 중 40 ml 에탄올(무수)에 8.3 mmol (1.37 g) 3-옥소헵탄산 메틸아미드를 용해시키고, 2.8 mmol (0.447 g) FeCl₃ (무수)를 첨가하였다. 11 mmol (0.927 g) NaHCO₃ 를 첨가하고, 이어서 2.5 시간 교반하였다. pH를 모니터링하자 2.5시간 후 pH 3.8로 나타났다 (샘플을 여과하고 물로 희석하였다). 반응 혼합물을 여과하고 여액을 회전증발기에서 농축하고 생성물을 진공 건조 캐비넷에서 50℃에서 건조시켰다. 1.20 g의 생성물이 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 3283, 3117, 2956, 2932, 2871, 1718, 1561, 1502, 1420, 1377, 1271, 1157, 1108, 1082, 967, 937, 886, 779, 649.

원소 분석: C 52.2; H 7.65; N 7.61.

Fe 함량 9.14 % [m/m].

실시예 12

트리스 -( N,N - 비스 -(2- 히드록시에틸 )-3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물

10 ml 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 30 ml 에탄올 중 3.50 g (18.50 mmol) N,N-비스-(2-히드록시에틸)-3-옥소부탄아미드 용액에 적가하였다. 이어서 1.56 g (18.50 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례 나누어 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml EtOH로 세척한 다음, 여액을 스핀 오프하고 잔사를 50℃에서 건조 캐비넷 중 밤새 건조시켰다. 4.19 g의 생성물이 흑색 오일로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 3327, 2974, 2934, 2880, 1632, 1567, 1516, 1494, 1438, 1361, 1301, 1228, 1206, 1170, 1052.

원소 분석: C 43.61; H 7.46; N 5.34.

Fe 함량 8.14 % [m/m].

실시예 13

트리스 -( N -부틸- N -메틸-3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물

5 ml 에탄올 중 0.50 g (3.08 mmol) 철(III) 클로라이드 (무수)를 15 ml 에탄올 중 1.58 g (9.25 mmol) N-n-부틸-N-메틸-3-옥소부티르아미드 용액에 적가하였다. 이어서 0.78 g (9.25 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례 나누어 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml EtOH로 세척한 다음, 여액을 스핀 오프하고 잔사를 50℃ 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 1.80 g의 생성물을 ㅎ흑색 오일로서 수득하였다.

IR (물질 중, cm^-1): 2956, 2930, 2871, 1598, 1557, 1515, 1492, 1464, 1353, 1308, 1230, 1211, 1088, 957.

원소 분석: C 55.26; H 8.25; N 7.21.

Fe 함량 9.36 % [m/m].

실시예 14

트리스 -(1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-부탄-1,3- 디온 )-철( III ) 착물

10 ml 에탄올 중 1.00 g (6.17 mol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 30 ml 에탄올 중 3.43 g (18.51 mmol) 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)-부탄-1,3-디온 용액에 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml EtOH로 세척한 다음, 여액을 스핀 오프하고 잔사를 50℃ 건조 캐비넷에서 밤새 건조하였다. 3.98 g의 생성물이 갈색 고체로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 3334, 2923, 2859, 1589, 1554, 1509, 1485, 1443, 1362, 1265, 1227, 1205, 1054, 1023, 954.

원소 분석: C 51.47; H 7.26; N 6.37.

Fe 함량 8.28 % [m/m].

실시예 15

트리스 -(3-옥소- N,N - 디프로필부탄아미드 )-철( III ) 착물

5 ml 에탄올 중 0.50 g (3.08 mmol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 20 ml 에탄올 중 1.71 g (9.25 mmol) 3-옥소-N,N-디-n-프로필부탄아미드 용액에 적가하였다. 이어서 1.56 g (18.50 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml EtOH로 세척한 다음, 여액을 스핀 오프하고 잔사를 50℃의 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 1.94 g의 생성물이 갈색 오일로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 2962, 2931, 2874, 1597, 1557, 1510, 1491, 1468, 1456, 1431, 1367, 1299, 1246, 1202, 1164, 1102, 1058, 996, 958.

원소 분석: C 56.93; H 8.73; N 6.50.

Fe 함량 8.15 % [m/m].

실시예 16

트리스 -( N - 헥실 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III ) 착물

5 ml 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 25 ml 에탄올 중 3.43 g (18.50 mmol) N-n-헥실-3-옥소부탄아미드 용액에 적가하였다. 이어서 3.12 g (37.00 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml EtOH로 세척한 다음, 여액을 스핀 오프하고 잔사를 50℃ 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 3.86 g의 생성물이 갈색 오일로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 3289, 2956, 2926, 2857, 1719, 1656, 1589, 1556, 1503, 1453, 1434, 1410, 1274, 1188, 1037, 1017, 960, 946.

Fe 함량 8.34 % [m/m].

실시예 17

트리스 ( N,N - 디메틸 -3- 옥소헵탄아미드 )-철( III ) 착물

전술한 실시예들과 유사한 방법으로, 철(III) 클로라이드 및 3-옥소-헵탄산 디메틸아미드로부터 출발하여 트리스(N,N-디메틸-3-옥소헵탄아미드)-철(III) 착물을 제조하였다.

실시예 18

트리스 (3- 옥소펜탄아미드 )-철( III ) 착물

건조 튜브가 구비된 250 ml 둥근바닥 플라스크 중 100 ml 에탄올에 15.0 mmol (1.73 g) 3-옥소펜탄아미드를 용해시키고 5.0 mmol (0.811 g) FeCl₃ (무수)를 첨가하였다. 20 mmol (1.68 g) NaHCO₃를 첨가한 다음 3시간 교반하였다. pH 모니터링하자 pH 5.2로 나타났다 (샘플을 여과하고 물로 희석하였다). 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 회전증발기에서 농축하고 생성물을 진공 건조 oqlspt에서 50℃에서 건조시켰다. 2.1 g의 생성물이 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 3318, 3189, 2974, 2938, 2361, 1715, 1625, 1567, 1509, 1458, 1341, 1299, 1242, 1184, 1107, 1077, 1020, 952, 917, 804, 785.

원소 분석: C 39.86; H 5.821; N 9.28.

Fe 함량 11.85 % [m/m].

실시예 19

트리스 ( N,N - 디메틸 -3- 옥소펜탄아미드 )-철( III ) 착물

건조 튜브가 구비된 100 ml 둥근바닥 플라스크 중 75 ml 에탄올 (무수)에 15.0 mmol (2.15 g) N,N-디메틸-3-옥소펜탄아미드를 용해시키고, 5.0 mmol (0.811 g) FeCl₃ (무수)를 첨가하였다. 20 mmol (1.68 g) NaHCO₃를 첨가한 다음 1.5 시간 교반하였다. pH 모니터링하자 pH 4.2로 나타났다 (샘플을 여과하고 물로 희석하였다). 반응 혼합물을 여과하고 여액을 회전증발기에서 농축하고 생성물을 진공 건조 캐비넷에서 50℃에서 건조시켰다. 2.4 g의 생성물이 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 2965, 2933, 2871, 2362, 1720, 1596, 1553, 1526, 1492, 1428, 1402, 1371, 1352, 1311, 1259, 1197, 1175, 1061, 1020, 983, 932, 835, 798, 766, 718, 688.

원소 분석: C 50.35; H 7.307; N 8.31.

Fe 함량 10.50 % [m/m].

실시예 20

트리스 -(에틸 N -(3- 옥소부타노일 ) 글리시네이트 )-철( III ) 착물

(트리스((3-옥소- 부티릴아미노 )에틸 아세테이트)철)

5 ml 에탄올 중 0.50 g (3.08 mmol) 철(III) 클로라이드 (무수) 용액을 20 ml 에탄올 중 1.73 g (9.25 mmol) 에틸 N-(3-옥소부타노일)글리시네이트 (또는 각각 (3-옥소-부티릴아미노)에틸 아세테이트) 용액에 적가하였다. 이어서 1.56 g (18.50 mmol) 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml EtOH로 세척하고, 여액을 스핀 오프한 다음 잔사를 50℃에서 건조 캐비넷에서 밤새 건조시켰다. 2.11 g의 생성물이 갈색 오일로서 수득되었다.

IR (물질 중, cm^-1): 3304, 2982, 2936, 1736, 1661, 1586, 1543, 1497, 1453, 1411, 1374, 1284, 1184, 1134, 1051, 1026 .

원소 분석: C 44.14; H 6.11; N 6.18.

Fe 함량 8.47 % [m/m].

실시예 21

트리스 -( N,N - 디부틸 -3- 옥소펜탄아미드 )-철( III )- 착물

18 mmol (4.09 g) N, N-디부틸-3-옥소펜탄아미드를 90 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고, 6 mmol (0.811 g), FeCl₃ (무수)를 첨가하였다. 이어서 5.93 ml 소듐 에틸레이트 용액 (21% m/m, 약 18 mmol 소듐 에틸레이트)을 첨가하고 이를 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔사를 120 ml 디클로로메탄에 용해시키고 다시 여과한 다음, 여액을 증발시키고 생성물을 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 4.0 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2957, 2931, 2872, 2359, 1721, 1634, 1596, 1556, 1513, 1491, 1461, 1429, 1393, 1366, 1316, 1291, 1254, 1225, 1190, 1155, 1112, 1079, 1062, 990, 926, 799, 767, 733, 711, 657.

CHN-원소 분석: C, 62.57; H, 9.64; N, 5.66.

Fe-함량: 7.3% [m/m]

실시예 22

트리스 -(2- 플루오로 - N,N - 디메틸 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

15 mmol (2.32 g) 2-플루오로-N,N-디메틸-3-옥소부탄아미드를 125 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고, 4.86 ml 소듐 에틸레이트 용액 (21% m / m, 약 15 mmol 소듐 에톡사이드)를 첨가하였다. 이어서 5 mmol (0.811 g), FeCl₃ (무수)를 첨가하고 이것을 50℃에서 2시간 교반하였다. 냉각 후 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 회전 증발기에서 농축한 다음 생성물을 50℃에서 진공 오분에서 건조시켰다. 이로부터 2.5 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2937, 2361, 2341, 1737, 1656, 1573, 1477, 1419, 1402, 1361, 1332, 1259, 1209, 1145, 1051, 1020, 977, 894, 870, 736.

CHN-원소 분석: C, 38.59; H, 5.23; N, 7.15.

Fe-함량: 9.96% [m/m]

실시예 23

트리스 -(2- 플루오로 -3-옥소- N - 프로필부탄아미드 )-철( III )- 착물

18 mmol (2.9 g) 2-플루오로-3-옥소-N-프로필부탄아미드 및 6 mmol (0.972 g) FeCl₃ (무수)를 90 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고, 2.78 ml 소듐 메틸레이트 용액 (30% m/m, 약 15 mmol 소듐 메톡사이드)을 첨가하였다. 이것을 다시 1시간 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축하고 생성물을 50℃ 건조 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 3.14 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3306, 3090, 2966, 2936, 2876, 1736, 1674, 1602, 1549, 1522, 1459, 1438, 1382, 1275, 1246, 1160, 1114, 1088, 1050, 992, 958, 899, 821, 774, 744, 645.

CHN-원소 분석: C, 44.36; H, 6.08; N, 7.22.

Fe-함량: 9.34% [m/m]

실시예 24

트리스 -(4- 메톡시 - N,N - 디메틸 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

57 mmol (9.1 g)의 4-메톡시-N,N-디메틸-3-옥소부탄아미드 및 19 mmol (3.08 g) FeCl₃ (무수)를 260 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고, 9.84 ml의 소듐 메톡사이드 용액 (30% m / m, 약 53 mmol 소듐 메톡사이드)을 첨가하였다. 이것을 1시간 동안 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축시키고 생성물을 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 10.5 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2930, 2822, 1730, 1603, 1568, 1497, 1424, 1402, 1368, 1331, 1260, 1200, 1174, 1109, 1059, 1023, 992, 959, 924, 862, 769, 736, 681.

CHN-원소 분석: C, 44.94; H, 6.66; N, 7.06.

Fe-함량: 9.49% [m/m]

실시예 25

트리스 -( N,N ,4- 트리메틸 -3- 옥소펜탄아미드 )-철( III )- 착물

16 mmol (2.36 g) N,N,4-트리메틸-3-옥소펜탄아미드 및 5 mmol (0.811 g), FeCl₃ (무수)를 100 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고 2.78 ml 소듐 메톡사이드 용액 (30% m / m, 약 15 mmol 소듐 메톡사이드)를 첨가하였다. 이것을 다시 1시간 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축하고 생성물을 50℃ 진고오 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 2.6 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2958, 2927, 2868, 1720, 1593, 1556, 1526, 1502, 1487, 1402, 1378, 1359, 1311, 1260, 1198, 1176, 1157, 1083, 1006, 946, 891, 801, 773, 722, 678, 655.

CHN-원소 분석: C, 52.88; H, 7.91; N, 7.50.

Fe-함량: 10.40% [m/m]

실시예 26

트리스 -(4-메틸-1-(모르폴린-4-일)-펜탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

18 mmol (3.59 g)의 4-메틸-1-(모르폴린-4-일)펜탄-1,3-디온 및 6 mmol (0.973 g) FeCl₃ (무수)를 50 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고 3.00 ml 소듐 메틸레이트 용액 (30% m / m, 약 16 mmol 소듐 메틸레이트)를 첨가하였다. 이것을 다시 1시간 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축시키고 생성물을 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 4.0 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2964, 2924, 2857, 1714, 1678, 1640, 1549, 1516, 1478, 1459, 1439, 1384, 1371, 1357, 1313, 1300, 1273, 1244, 1189, 1159, 1114, 1087, 1065, 1018, 990, 947, 885, 851, 773, 717, 680.

CHN-원소 분석: C, 48.70; H, 6.84; N, 6.01.

Fe-함량: 7.89% [m/m]

실시예 27

트리스 -(4- 메톡시 -1-(모르폴린-4-일)부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

15 mmol (3.02 g)의 4-메톡시-1-(모르폴린-4-일)부탄-1,3-디온 및 5 mmol (0.811 g) FeCl₃ (무수)를 65 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고 2,59 ml 소듐 메틸레이트 용액 (30% m / m, 약 14 mmol 소듐 메틸레이트)를 첨가하였다. 이것을 다시 1시간 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축하고 생성물을 50℃에서 진공 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 3.66 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2969, 2897, 2856, 1732, 1640, 1597, 1563, 1514, 1441, 1383, 1301, 1273, 1246, 1197, 1110, 1065, 1017, 992, 961, 922, 863, 765, 730, 676.

CHN-원소 분석: C, 47.62; H, 6.90; N, 5.44.

Fe-함량: 7.13% [m/m]

실시예 28 - 비교예

트리스 -(3-아세틸-1-메틸 피롤리딘 -2-온)-철( III )- 착물

2.48 g (15,30 mmol)의 철(III)-클로라이드를 700ml의 에탄올에 용해시키고 6.91 g (49.00 mmol)의 3-아세틸-1-메틸피롤리딘-2-온을 첨가하였다. 9.76 g 25% 소듐 메탄올레이트 용액 (45.17 mmol)을 80 ml 에탄올로 희석하고 철(III)-클로라이드 용액에 적가하였다. 반응 용액을 30 분간 교반한 다음 여과하였다 여액을 회전 증발기에서 농축하고 잔사를 진공 하 50℃에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 7.4 g 생성물이 보라색 분말로서 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2915, 2866, 1677, 1601, 1553, 1497, 1476, 1443, 1401, 1365, 1344, 1267, 1182, 996, 964, 908, 746, 612.

Fe-함량: 11.74 % [m/m].

실시예 29 - 비교예

트리스 -(에틸 (1-메틸-2- 옥소피롤리딘 -3-일)(옥소)아세테이트)-철( III )-착물

에탄올 중 9.72 g의 철 에톡사이드 용액 (2.22% Fe [m/m], 3.86 mmol) 을 질소 분위기 하에 40 ml의 건조 에탄올에 희석시켰다. 2.30 g (11.55 mmol)의 에틸 (1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)(옥소)아세테이트를 이 용액에 첨가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서 이 용액을 회전 증발기에서 증발 건조시키고 잔사를 50℃에서 진공 하에 밤새 건조시켰다. 이로부터 2.6 g 생성물이 적색 고체로서 ㅅ수수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2933, 2896, 1719, 1704, 1607, 1500, 1477, 1455, 1407, 1395, 1367, 1350, 1303, 1270, 1207, 1170, 1107, 1031, 1008, 914, 869, 780, 743, 718, 633.

원소 분석: C 47.90% H 5.43% N 6.11%

Fe-함량: 8.48 % [m/m].

실시예 30 - 비교예

트리스 -(에틸 (1-메틸-2- 옥소피페리딘 -3-일)(옥소)아세테이트)-철( III )-착물

0.65 g (4.00 mmol) 철(III)-클로라이드를 25 ml THF에 용해시키고 2.56 g (12.00 mmol)의 에틸 (1-메틸-2-옥소피페리딘-3-일)(옥소)아세테이트를 첨가하였다. 40분간 교반한 후 1.21 g (12.00 mmol) 트리에틸아민을 첨가하고 이것을 실온에서 60분간 더 교반하였다. 이어서 2.59 g 25% 소듐 메톡사이드 용액 (12.00 mmol)을 적가하고, 이 용액을 다시 2시간 더 교반하였다. 침전된 염을 여과하고 여액을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 잔사를 고진공 하 50℃에서 1일간 건조시켰다. 이로부터 2.6 g 생성물이 적색 고체로서 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2939, 2863, 1724, 1610, 1573, 1538, 1480, 1402, 1364, 1308, 1256, 1219, 1195, 1101, 1079, 1060, 1016, 959, 920, 892, 858, 811, 764, 724, 692.

원소 분석: C 51.62%, H 6.23%, N 5.90%

Fe-함량: 8.2% [m/m].

실시예 31 - 비교예

트리스 -(3-아세틸-1-메틸 피페리딘 -2-온)-철( III )- 착물

0.34 g (2.10 mmol) 철(III)클로라이드를 100ml의 에탄올에 용해시키고 1.34 g (6.30 mmol)의 3-아세틸-1-메틸피페리딘-2-온을 첨가하였다. 1.33 g 25% 소듐 메톡사이드 용액 (6.13 mmol)을 10 ml 에탄올로 희석하고 반응 용액에 적가하였다. 반응 용액을 30분간 교반한 다음 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축 건조시키고 잔사를 50 ml의 디클로로메탄에 테이크업시켰다. 용액을 다시 여과하고, 디클로로메탄을 회전 증발기에서 제거한 다음 잔사를 고진공 하 50℃에서 2일간 건조시켰다. 이로부터 1.2 g 생성물이 암적색 고체로서 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2927, 2855, 1559, 1462, 1399, 1303, 1254, 1202, 1181, 1082, 992, 921, 887, 856, 757, 707, 626.

원소 분석: C 49.63%, H 6.43%, N 7.23%

Fe-함량: 9.80% [m/m].

실시예 32

트리스 -(에틸 4-(디메틸아미노)-2,4- 디옥소부타노에이트 )-철( III )- 착물

0.58 g (3.56 mmol) 철(III)클로라이드를 80 ml THF에 용해시키고 2.00 g (10.69 mmol)의 에틸 4-(디메틸아미노)-2,4-디옥소부타노에이트를 첨가하였다. 40분간 교반한 후 1.07 g (10.69 mmol) 트리에틸아민을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 다시 60분간 교반하였다. 이어서 2.31 g 25% 소듐 메톡사이드 용액 (10.69 mmol)을 적가하고 이 용액을 다시 2 시간 교반하였다. 침전된 염을 여과하고 여액을 회전 증발기에서 농축 건조시켰다. 잔사를 고진공 하 50℃에서 1일간 건조시켰다. 이로부터 2.0 g 생성물이 적색 고체로서 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2927, 1719, 1616, 1575, 1501, 1433, 1404, 1362, 1235, 1174, 1136, 1019, 944, 924, 767, 742, 652.

원소 분석: C 45.83%, H 5.82%, N 6.83%

Fe-함량: 8.54% [m/m].

실시예 33

트리스 -(1-(모르폴린-4-일)부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 3.17 g (18.50 mmol) 1-(모르폴린-4-일)부탄-1,3-디온 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 6.22 g (74,00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml의 에탄올로 세척한 다음 여액을 회전 증발기에서 증발시킨 다음 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.50 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2961, 2896, 2854, 1595, 1553, 1509, 1476, 1443, 1362, 1299, 1273, 1244, 1193, 1110.

Fe-함량: 9.62 % [m/m].

실시예 34

트리스 -(N-(2- 메톡시에틸 )-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

15 ml의 에탄올 중 1.47 g (9.25 mmol) N-(2-메톡시에틸)-3-옥소부탄아미드의 용액에 5 ml의 에탄올 중 0.5 g (3.08 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 1.56 g (18.50 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 회전 증발기에서 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 1.51 g의 갈색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3269, 2980, 2928, 2882, 2830, 1650, 1550, 1499, 1451, 1410, 1275, 1192, 1117, 1092, 1017, 958.

Fe-함량: 9.68 % [m/m].

실시예 35

트리스 -(N- 시클로프로필 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

30 ml의 에탄올 중 2.61 g (18.50 mmol) N-시클로프로필-3-옥소부탄아미드의 용액에 10 ml 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml의 에탄올로 세척한 다음 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 2.57 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3245, 3088, 3008, 1549, 1493, 1453, 1405, 1334, 1275, 1219, 1189, 1060, 1023, 981, 937.

Fe-함량: 11.00 % [m/m].

실시예 36

트리스 -(3-옥소-N-(프로판-2-일) 부탄아미드 )-철( III )- 착물

15 ml 에탄올 중 1.32 g (9.25 mmol)의 3-옥소-N-(프로판-2-일)부탄아미드의 용액에 5 ml의 에탄올 중 0.5 g (3.08 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 1.56 g (18.50 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 1.30 g의 갈새개 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3248, 3101, 2972, 2936, 2873, 1544, 1492, 1468, 1447, 1365, 1321, 1265, 1187, 1171, 1129, 998, 968.

Fe-함량: 11.22 % [m/m].

실시예 37

트리스 -(N-(2- 히드록시에틸 )-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 2.69 g (18.50 mmol) N-(2-히드록시에틸)-3-옥소부탄아미드의 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 6.22 g (74,00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 2.72 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3259, 3110, 2946, 2875, 1552, 1498, 1451, 1405, 1360, 1273, 1188, 1059, 1018. 955, 778.

Fe-함량: 11.30 % [m/m].

실시예 38

트리스 -(N-(3-히드록시프로필)-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

20 ml의 에탄올 중 1.47 g (9.25 mmol) N-(3-히드록시프로필)-3-옥소부탄아미드 용액에 15 ml의 에탄올 중 0.5 g (3.08 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 1.56 g (18.50 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 1.80 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3270, 2939, 1551, 1500, 1407, 1270, 1188, 1008, 973, 947, 777.

Fe-함량: 10.05 % [m/m].

실시예 39

트리스 -(N-(4- 히드록시부틸 )-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 2.94 g (18.50 mmol) N-(4-히드록시부틸)-3-옥소부탄아미드의 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) in 10 ml 에탄올 용액을 적가하였다. 이어서, 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 2.72 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3273, 2934, 2867, 1649, 1555, 1502, 1436, 1409, 1272, 1188, 1053, 1027, 946, 778.

Fe-함량: 9.36 % [m/m].

실시예 40

트리스 -(N-(5- 히드록시펜틸 )-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 3.46 g (18.50 mmol) N-(5-히드록시펜틸)-3-옥소부탄아미드 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수)) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.51 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3255, 3109, 2932, 2862, 1558, 1500, 1433, 1407, 1274, 1187, 1021, 949, 779.

Fe-함량: 8.85 % [m/m].

실시예 41

트리스 -(N-(1-히드록시-2-메틸 프로판 -2-일)-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )-착물

40 ml의 에탄올 중 3.20 g (18.50 mmol) N-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)-3-옥소부탄아미드의 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철 (III) 클로라이드 무수 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.42 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3286, 2972, 2927, 1593, 1550, 1498, 1446, 1411, 1363, 1287, 1225, 1189, 1050, 962.

Fe-함량: 9.17 % [m/m].

실시예 42

트리스 -(N-(2- 히드록시에틸 )-N-메틸-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

30 ml의 에탄올 중 2.94 g (18.50 mmol) N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-3-옥소부탄아미드의 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.11 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3371, 2975, 2930, 2884, 1638, 1561, 1517, 1494, 1436, 1351, 1301, 1205, 1170, 1051, 958.

Fe-함량: 9.61 % [m/m].

실시예 43

트리스 -(N-(2-히드록시프로필)-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

30 ml의 에탄올 중 2.94 g (18.50 mmol) N-(2-히드록시프로필)-3-옥소부탄아미드 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 6.22 g (74.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.11 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3281, 2973, 2925, 1552, 1501, 1454, 1409, 1377, 1272, 1190, 1079, 1053, 951, 777.

Fe-함량: 9.84 % [m/m].

실시예 44

트리스 -(N-(1-히드록시프로판-2-일)-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

30 ml 에탄올 중 2.94 g (18.50 mmol) N-(2-히드록시프로필)-3-옥소부탄아미드의 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 6.22 g (74.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.22 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3259, 2973, 1551, 1494, 1451, 1409, 1270, 1189, 1158, 1091, 1041, 962.

Fe-함량: 9.57 % [m/m].

실시예 45

트리스 -(N-(1- 히드록시부탄 -2-일)-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

30 ml 에탄올 중 3.21 g (18.50 mmol) N-(1-히드록시부탄-2-일)-3-옥소부탄아미드의 용액에 10 ml의 에탄올 용액 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 6.22 g (74,00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.22 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3268, 2965, 2933, 2875, 1546, 1493, 1457, 1410, 1285, 1188, 1049, 1000, 959, 775.

Fe-함량: 9.39 % [m/m].

실시예 46

트리스 -(N-(2,3-디히드록시프로필)-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

20 ml의 에탄올 중 1.75 g (9.25 mmol) N-(2,3-디히드록시프로필)-3-옥소부탄아미드의 용액에 5 ml의 에탄올 중 0.5 g (3.08 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 1.56 g (18.50 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 1.80 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3349, 2929, 1635, 15559, 1519, 1493, 1353, 1210, 1157, 1099, 1044, 996, 956, 765.

Fe-함량: 8.81 % [m/m].

실시예 47

트리스 -(1-(3- 히드록시피페리딘 -1-일)부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

50 ml의 에탄올 중 3.43 g (18.50 mmol) 1-(3-히드록시피페리딘-1-일)부탄-1,3-디온 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서, 1.56 g (18.50 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.51 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3290, 2929, 2859, 1554, 1509, 1483, 1441, 1363, 1254, 1228, 1206, 1143, 1072, 997, 953, 858, 760.

Fe-함량: 8.73 % [m/m].

실시예 48

트리스 -(1-[4-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일]부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

50 ml의 에탄올 중 3.68 g (18.50 mmol)의 1-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]부탄-1,3-디온 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6,17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.81 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3334, 2916, 2858, 1555, 1511, 1485, 1445, 1366, 1268, 1247, 1217, 1088, 1033, 979, 953, 760.

Fe-함량: 8.39 % [m/m].

실시예 49

트리스 -(1-[3-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일]부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

50 ml의 에탄올 중 3.68 g (18.50 mmol)의 1-[3-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]부탄-1,3-디온 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6,17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.92 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3350, 2922, 2858, 1555, 1510, 1485, 1440, 1366, 1259, 1088, 1039, 995, 953, 760.

Fe-함량: 8.27 % [m/m].

실시예 50

트리스 -(1-[2-( 히드록시메틸 )피페리딘-1-일]부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

50 ml의 에탄올 중 3.68 g (18.50 mmol)의 1-[2-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]부탄-1,3-디온의 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6,17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.88 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3358, 2914, 2854, 1554, 1509, 1484, 1445, 1370, 1311, 1269, 1245, 1217, 1088, 1035, 978, 953, 759.

Fe-함량: 8.37 % [m/m].

실시예 51

트리스 -(1-[(3S)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일]부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

50 ml의 에탄올 중 3.17 g (18.50 mmol)의 1- [(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]부탄-1,3-디온의 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6,17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수)의 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.23 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3315, 2946, 1558, 1514, 1472, 1350, 1206, 1103, 1054, 951, 875, 763.

Fe-함량: 8.61 % [m/m].

실시예 52

트리스 -(1-[4-(2- 히드록시에틸 )피페라진-1-일]부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

80 ml의 MeOH 중 3.96 g (18.50 mmol)의 1-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]부탄-1,3-디온 용액에 20 ml의 MeOH 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 100 ml 디클로로메탄에 테이크업시킨 다음, 15분간 교반, 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 50 ml EtOH에 테이크업시키고, 다시 증발시킨 다음 얻어진 잔사를 건조 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 4.10 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3365, 2914, 2809, 1591, 1554, 1509, 1480, 1443, 1369, 1290, 1249, 1138, 1050, 983, 960, 876, 759, 673.

Fe-함량: 7.89 % [m/m].

실시예 53

트리스 -(1-(4-메틸 피페라진 -1-일)부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

80 ml의 MeOH 중 3.41 g (18.50 mmol) 1-(4-메틸-1-일)부탄-1,3-디온의 용액에 20 ml MeOH 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 100 ml 디클로로메탄에 테이크업시킨 다음, 15분간 교반, 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 50 ml EtOH에 테이크업시키고, 다시 증발시킨 다음 얻어진 잔사를 건조 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.52 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2934, 2845, 2789, 1554, 1507, 1478, 1445, 1370, 1291, 1257, 1235, 1142, 1092, 1072, 1000, 981, 959. 757.

Fe-함량: 8.77 % [m/m].

실시예 54

트리스 -(N-(3-히드록시프로필)-N-메틸-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 3.20 g (18.50 mmol) N-(3-히드록시프로필)-N-메틸-3-옥소부탄아미드 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.31 g의 갈색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3376, 2919, 1557, 1492, 1348, 1296, 1263, 1212, 1190, 1051, 989, 955, 763.

Fe-함량: 9.08 % [m/m].

실시예 55

트리스 -(N-(트랜스-4- 히드록시시클로헥실 )-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

80 ml의 에탄올 중 3.68 g (18.50 mmol) N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-3-옥소부탄아미드 용액에 20 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 6.22 g (74.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.81 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3280, 2932, 2859, 1549, 1494, 1453, 1409, 1371, 1309, 1265, 1187, 1055, 1014, 961, 941, 776.

Fe-함량: 7.84 % [m/m].

실시예 56

트리스 -(N-(3-히드록시-2,2- 디메틸프로필 )-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )-착물

50 ml의 에탄올 중 3.46 g (18.50 mmol) N-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-3-옥소부탄아미드 용액에 15 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol)의 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 6.22 g (74.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 4.40 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3289, 2963, 2872, 1554, 1502, 1450, 1410, 1265, 1190, 1050, 1014, 948, 777.

Fe-함량: 8.3 % [m/m].

실시예 57

트리스 -(1-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

80 ml MeOH 중 3.93 g (18.50 mmol)의 1-[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]부탄-1,3-디온 용액에 10 ml MeOH 중 1.00 g (6,17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 100 ml 디클로로메탄에 테이크업시키고, 15분간 교반, 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 50 ml EtOH에 테이크업시키고, 다시 증발시킨 다음 얻어진 잔사를 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 4.23 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2940, 2858, 2769, 1593, 1553, 1509, 1482, 1448, 1372, 1328, 1271, 1236, 1205, 1040, 957, 874, 758.

Fe-함량: 7.97 % [m/m].

실시예 58

트리스 -(1-(4- 메톡시피페리딘 -1-일]부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

80 ml MeOH 중 3.69 g (18.50 mmol) 1-(4-메톡시피페리딘-1-일]부탄-1,3-디온의 용액에 10 ml MeOH 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서, 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 100 ml 디클로로메탄에 테이크업시키고, 15분간 교반, 여과한 다음 여액을 증발시켰다. 잔사를 50 ml EtOH에 테이크업시키고, 다시 증발시킨 다음 얻어진 잔사를 건조 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 4.01 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2944, 2825, 1634, 1557, 1511, 1452, 1376, 1317, 1271, 1235, 1184, 1096, 1047, 1023, 959, 939, 759.

Fe-함량: 8.42 % [m/m].

실시예 59

트리스 -(1-(2,6- 디메틸모르폴린 -4-일]부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 3.69 g (18.50 mmol) 1-(2,6-디메틸모르폴린-4-일]부탄-1,3-디온의 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수)의 용액을 적가하였다. 이어서, 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 3.92 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2974, 2872, 1556, 1510, 1477, 1373, 1258, 1244, 1172, 1138, 1116, 1082, 1050, 1002, 958, 759.

Fe-함량: 8.10 % [m/m].

실시예 60

트리스 -(N-(모르폴린-4-일)-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

50 ml의 에탄올 중 3.44 g (18.50 mmol) N-(모르폴린-4-일)-3-옥소부탄아미드의 용액에 20 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.63 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1):3209, 2854, 1569, 1518, 1430, 1366, 1335, 1265, 1204, 1108, 1072, 1044, 975, 952, 869, 778, 703.

Fe-함량: 8.34 % [m/m].

실시예 61

트리스 -(1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)펜탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

45 ml의 무수 에탄올 중 5.54 g (27.8 mmol) 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)펜탄-1,3-디온의 용액에 10 ml의 무수 에탄올 중 1.51 g (9.31 mmol) 무수 철(III)클로라이드 용액을 첨가한 다음, 4.67 g (55.6 mmol)의 중탄산나트륨을 첨가하였다. 6.5 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고 고체를 폐기하였다. 여액으로부터 회전증발기로 용매를 제거하고 잔사를 진공 오븐에서 16 시간 건조시켰다. 이로부터 5.56 g의 적갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2932, 2870, 1588, 1551, 1509, 1444, 1382, 1366, 1314, 1265, 1224, 1119, 1074, 978, 924, 832, 801, 764, 705, 661.

Fe-함량: 8.26 %

실시예 62

트리스 -(1-(모르폴린-4-일)펜탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

무수 에탄올 중 3.18 g (17.2 mmol) 1-(모르폴린-4-일)펜탄-1,3-디온 용액에 11 ml의 무수 에탄올 중 0.997 g (6.15 mmol)의 무수 철(III)클로라이드를 첨가하였다. 이어서, 3.11 g (37.0 mmol) 탄산수소나트륨을 첨가하고 반응 혼합물을 4시간 교반하였다. 고체를 여과하여 폐기하였다. 여액을 회전 증발기에서 증발 건조시키고 잔사를 진공 오븐에서 16 시간 건조시켰다. 이로부터 3.33 g의 적갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2964, 2851, 1591, 1551, 1510, 1473, 1439, 1380, 1315, 1300, 1274, 1241, 1189, 1112, 1063, 1003, 929, 857, 801, 763, 706, 664, 593.

Fe-함량: 9.13 % [m/m/].

실시예 63

트리스 -( N -부틸-3- 옥소헵탄 아미드)-철( III )- 착물

60 mmol (11.96 g) N-부틸-3-옥소헵탄아미드 및 20 mmol (3.24 g) FeCl₃ (무수)를 110 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고, 10.4 ml 소듐 메틸레이트 용액 (30% m/m)을 첨가하였다. 이것을 0.5 시간 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축하고 생성물을 건조시켰다. 이로부터 13.7 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2956, 2930, 2871, 1717, 1656, 1558, 1500, 1435, 1376, 1325, 1299, 1271, 1177, 1103, 1085, 1050, 994, 948, 894, 778, 682.

CHN-원소 분석: C, 59.26; H, 9.21; N, 6.12.

Fe-함량: 7.39% [m/m]

실시예 64

트리스 -(1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-4-메틸 펜탄 -1,3- 디온 )-철( III )- 착물

90 mmol (19.2 g) 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-메틸펜탄-1,3-디온 및 30 mmol (4.87 g) FeCl₃ (무수)를 150 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고 30 ml 소듐 에틸레이트 용액 (21% m/m)을 첨가하였다. 이것을 0.5 시간 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축하고 생성물을 50℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 19.8 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2927, 2866, 1550, 1513, 1443, 1372, 1312, 1265, 1225, 1190, 1157, 1119, 1072, 1022, 980, 945, 882, 823, 808, 771, 714, 660, 646.

CHN-원소 분석: C, 52.00; H, 7.79; N, 5.99.

Fe-함량: 7.21% [m/m]

실시예 65

트리스 -( N -(2- 히드록시에틸 )- N ,4- 디메틸 -3- 옥소펜탄아미드 )-철( III )- 착물

90 mmol (17.93 g) N-(2-히드록시에틸)-N,4-디메틸-3-옥소펜탄아미드 및 30 mmol (4.87 g), FeCl₃ (무수)를 150 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고 15 ml 소듐 메틸레이트 용액 (30% m/m)을 첨가하였다. 이것을 다시 0.5 시간 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축하고 생성물을 50℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 20.7 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2966, 2926, 2859, 1714, 1627, 1550, 1517, 1479, 1460, 1439, 1384, 1371, 1358, 1301, 1273, 1246, 1190, 1159, 1114, 1087, 1065, 1051, 1019, 991, 947, 927, 884, 850, 774, 717, 682.

CHN-원소 분석: C, 44.04; H, 6.97; N, 6.33.

Fe-함량: 7.79% [m/m]

실시예 66 - 비교예

트리스 -( N,N - 디메틸 -2- 옥소시클로펜탄카르복사미드 )-철( III )- 착물

18 mmol (3.29 g) N, N-디메틸-2-옥소시클로펜탄카르복사미드 (순도 > 85%) 및 6 mmol (0.925 g) FeCl₃ (무수)를 50 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고, 3 ml 소듐 메틸레이트 용액 (30% m/m)을 첨가하였다. 이것을 1시간 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축하고 생성물을 50℃ 진공 오븐에서 건조시켰다. 이로부터 3.9 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2945, 2882, 1735, 1635, 1555, 1491, 1466, 1451, 1411, 1395, 1362, 1347, 1303, 1262, 1215, 1186, 1169, 1141, 1099, 1050, 1020, 983, 946, 915, 903, 885, 834, 770, 754, 733, 694, 638.

Fe-함량: 8.03% [m/m]

실시예 67

트리스 -(N- 시클로펜틸 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 31.3 g (18.50 mmol) N-시클로펜틸-3-옥소부탄아미드 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 6.22 g (74.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.74 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3256, 2956, 2869, 1550, 1491, 1450, 1409, 1357, 1265, 1185, 1042, 1015, 951, 780.

Fe-함량: 9.17 % [m/m].

실시예 68

트리스 -(1-( 피롤리딘 -1-일)부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 2.87 g (18.50 mmol) 1-(피롤리딘-1-일)부탄-1,3-디온의 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 6.22 g (74.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.41 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2966, 2869, 1556, 1511, 1473, 1457, 1351, 1328, 1224, 1206, 1117, 1080, 996, 971, 953, 761.

Fe-함량: 10.16 % [m/m].

실시예 69

트리스-(메틸-N-(3-옥소부타노일)-L-세리네이트)-철(III)-착물

50 ml의 에탄올 중 3.75 g (18.50 mmol)의 메틸 N-(3-옥소부타노일)-L-세리네이트 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수)) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 4.45 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3285, 2955, 1733, 1543, 1491, 1408, 1343, 1274, 1209, 1186, 1146, 1077, 1054, 1029, 958, 779.

Fe-함량: 8.02 % [m/m].

실시예 70

트리스-(1-(4-아세틸피페라진-1-일)부탄-1,3-디온)-철(III)-착물

80 ml MeOH 중 3.92 g (18.50 mmol) 1-(4-아세틸피페라진-1-일)부탄-1,3-디온 용액에 20 ml MeOH 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 200 ml 디클로로메탄에 테이크업시키고, 15분간 교반, 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔사를 50 ml EtOH에 테이크업시키고, 다시 증발시킨 다음 얻어진 잔사를 건조 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 4.1 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2914, 1637, 1555, 1511, 1468, 1421, 1367, 1284, 1239, 1172, 1046, 981, 958, 760.

Fe-함량: 7.74 % [m/m].

실시예 71

트리스 -(N- 시클로헥실 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 3.39 g (18.50 mmol) N-시클로헥실-3-옥소부탄아미드 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.8 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3282, 2928, 2854, 1552, 1488, 1448, 1408, 1315, 1278, 1256, 1187, 1150, 1109, 1041, 975, 942, 781.

Fe-함량: 8.81 % [m/m].

실시예 72

트리스 -(메틸-N-(3- 옥소부타노일 ) 글리시네이트 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 3.21 g (18.50 mmol)의 메틸 N-(3-옥소부타노일)글리시네이트 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.95 g의 갈색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1):3343, 2955, 1739, 1543, 1495, 1409, 1365, 1284, 1179, 1051, 1011, 988, 779.

Fe-함량: 8.95 % [m/m].

실시예 73

트리스 -(N-(2-메틸 프로필 )-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

40 ml의 에탄올 중 2.90 g (18.50 mmol) N-(2-메틸프로필)-3-옥소부탄아미드 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 3.49 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3284, 3110, 2959, 2927, 2871, 1551, 1499, 1433, 1408, 1271, 1188, 1156, 1102, 1018, 954, 940, 777.

Fe-함량: 9.70 % [m/m].

실시예 74

트리스 -(N-( 시클로프로필메틸 )-3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

20 ml의 에탄올 중 1.44 g (9.25 mmol) N-(시클로프로필메틸)-3-옥소부탄아미드 용액에 10 ml의 에탄올 중 0.5 g (3.08 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 1.56 g (18.50 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 1.75 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3270, 1549, 1498, 1431, 1407, 1265, 1187, 1165, 1096, 1023, 951, 830, 778.

Fe-함량: 9.89 % [m/m].

실시예 75

트리스 -(에틸 4-(모르폴린-4-일)-2,4- 디옥소부타노에이트 )-철( III )- 착물

0.24 g (1.45 mmol) 철(III)클로라이드를 20 ml THF에 용해시키고 1.00 g (4.36 mmol)의 에틸 4-(모르폴린-4-일)-2,4-디옥소부타노에이트를 첨가하였다. 40분간 교반한 후, 0.44 g (4.36 mmol)의 트리에틸아민을 첨가하고 실온에서 다시 60분간 교반하였다. 이어서 4.6 g 6% 소듐 에톡사이드 용액 (4.4 mmol)을 적가하고 용액을 다시 2 시간 교반하였다. 침전된 염을 여과하고 여액을 회전 증발기 상에서 농축 건조시켰다. 이 잔사를 고진공 하에 50℃에서 1일간 건조시켰다. 이로부터 0.8 g 생성물이 오렌지색 고체로서 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2978, 2923, 2863, 1704, 1610, 1568, 1511, 1442, 1375, 1300, 1275, 1246, 1138, 1111, 1062, 1018, 946, 860, 759, 722, 651.

원소 분석: C 48.54%, H 5.8%, N 5.48%

Fe-함량: 6.9% [m/m].

실시예 76

트리스 -(에틸 N-(3- 옥소부타노일 )-L- 알라닌에이트 )-철( III )- 착물

40 ml 에탄올 중 3.72 g (18.50 mmol)의 에틸 N-(3-옥소부타노일)-L-알라닌에이트 용액에 10 ml의 에탄올 중 1.00 g (6.17 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 4.00 g의 갈색 오일이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3348, 2981, 1733, 1658, 1589, 1539, 1490, 1448, 1411, 1300, 1206, 1186, 1155, 1051, 965, 777.

Fe-함량: 7.80 % [m/m].

실시예 77

트리스 -(N- 시클로부틸 -3- 옥소부탄아미드 )-철( III )- 착물

20 ml의 에탄올 중 1.43 g (9.25 mmol) N-시클로부틸-3-옥소부탄아미드 용액에 10 ml의 에탄올 중 0.5 g (3.08 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 1.56 g (18.50 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 1.71 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 3280, 2978, 2943, 1546, 1488, 1408, 1274, 1187, 1156, 1031, 970, 946, 779, 757.

Fe-함량: 9.98 % [m/m].

실시예 78

트리스 -(1-( 아제티딘 -1-일)부탄-1,3- 디온 )-철( III )- 착물

20 ml 에탄올 중 1.30 g (9.25 mmol) 1-(아제티딘-1-일)부탄-1,3-디온의 용액에 10 ml의 에탄올 중 0.5 g (3.08 mmol)의 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 1.58 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2945, 2878, 1558, 1510, 1473, 1344, 1297, 1201, 1003, 948, 753.

Fe-함량: 11.13 % [m/m].

실시예 79

트리스 -(에틸 1-(3- 옥소부타노일 )-피페리딘-4- 카르복실레이트 )-철( III )- 착물

30 ml의 에탄올 중 2.23 g (9.25 mmol)의 에틸 1-(3-옥소부타노일)-피페리딘-4-카르복실레이트 용액에 10 ml의 에탄올 중 0.5 g (3.08 mmol) 철(III)클로라이드 (무수) 용액을 적가하였다. 이어서 3.11 g (37.00 mmol)의 중탄산나트륨을 여러 차례로 나누어 첨가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 10 ml의 에탄올로 세척한 다음, 여액을 증발시키고 잔사를 50℃ 오븐에서 밤새 건조시켰다. 이로부터 2.43 g의 갈색 고체가 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2957, 2931, 2862, 1724, 1639, 1555, 1511, 1485, 1446, 1372, 1312, 1271, 1236, 1174, 1038, 973, 958, 760.

Fe-함량: 6.67 % [m/m].

실시예 80

트리스 -(1-(4- 히드록시피페리딘 -1-일)-4- 메톡시부탄 -1,3- 디온 )-철( III )- 착물

18 mmol (3.91 g) 1-(4-히드록시피페리딘-1-일)-4-메톡시부탄-1,3-디온 및 6 mmol (0.96 g), FeCl₃ (무수)를 80 ml 에탄올 (무수)에 용해시키고 4 ml의 소듐 메톡사이드 용액 (30% m/m)을 첨가하였다. 이것을 1시간 교반하고 반응 용액을 여과하였다. 여액을 회전 증발기에서 농축하고 생성물을 건조시켰다. 이로부터 4.36 g의 표제 화합물이 수득되었다.

IR (neat, cm^-1): 2928, 2824, 1727, 1597, 1564, 1513, 1491, 1445, 1385, 1331, 1265, 1227, 1197, 1109, 1074, 1051, 1025, 990, 957, 845, 807, 765, 723, 653.

Fe-함량: 7.11% [m/m].

Claims

의약으로서 사용되는 철(III)-β-케토아미드 착화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염으로서,
다음 화학식 (I)의 리간드를 적어도 한개 포함하는 철(III) 착화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

식 중
화살표는 각각 1개 또는 다른 철 원자들에 대한 배위 결합을 나타내고,
R₁은 알킬 및 알콕시카르보닐로 구성된 군으로부터 선택되는데, 상기 알킬은 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것이고,
R₂는 수소, 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 상기 알킬은 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것이고,
R₃ 및 R₄는 같거나 다르고, 수소, 아미노 및 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는데, 상기 알킬은 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것이거나, 또는
R₃ 및 R₄는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 1개 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3- 내지 6-원 고리를 형성한다.
삭제
제1항에 있어서, 다음 화학식 (I)의 리간드를 적어도 한개 포함하는 철(III) 착화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염:

식 중
화살표는 각각 1개 또는 다른 철 원자들에 대한 배위 결합을 나타내고,
R₁은 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 알킬이고,
R₂는 수소, 알킬, 할로겐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 상기 알킬은 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것이고,
R₃ 및 R₄는 같거나 다르고 수소 및 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는데, 상기 알킬은 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 것이거나, 또는
R₃ 및 R₄는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 1개 이상의 헤테로원자를 더 함유할 수 있는 3- 내지 6원 고리를 형성한다.
삭제
제1항에 있어서, 다음 화학식 (II)를 갖는 철(III) 착화합물:

식 중, R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같다.
제1항에 있어서, R1은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 철(III) 착화합물:
- C_1-6-알킬,
- C_3-6-시클로알킬,
- C_3-6-시클로알킬-C_1-4-알킬,
- C_1-4-알콕시-C_1-4-알킬,
- 히드록시-C_1-4-알킬, 및
- 할로겐-C_1-4-알킬.
제1항에 있어서, R₂는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 철(III) 착화합물:
- 수소,
- 할로겐,
- C_1-6-알킬,
- C_3-6-시클로알킬,
- 할로겐-C_1-4-알킬, 및
- 시아노.
삭제
제1항에 있어서, R₃ 및 R₄는 같거나 다르고, 각각 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되거나:
- 수소,
- C_1-6-알킬,
- C_3-6-시클로알킬,
- C_3-6-시클로알킬-C_1-4-알킬,
- C_1-4-알콕시-C_1-4-알킬,
- C_1-3-알콕시카르보닐-C_1-6-알킬,
- 히드록시-C_1-4-알킬, 및
- 할로겐-C_1-4-알킬,
또는 R₃ 및 R₄는 함께 에틸렌 (-CH₂-CH₂-)-, 프로필렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-)-, 이소프로필렌 (-CH₂-CH(CH₃)-)-, 부틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)-, 이소부틸렌 , 펜틸렌 (-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-)-, 또는 이소펜틸렌기를 형성하며, 여기서 하나의 메틸렌기 (-CH₂-)는 각각 -O-, -NH-, 또는 -NR₅-에 의해 치환될 수 있고, 여기서 R₅는 히드록시, 알콕시, 할로겐, 시아노 및 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환될 수 있는 알킬이며, 여기서 R₃ 및 R₄에 의해 형성된 기들은 히드록시, C_1-4-알콕시, 아미노 및 모노- 또는 디(C_1-4-알킬)아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기들에 의하여 더 치환될 수 있는 것인 철(III) 착화합물.
철(III) 염을 대응하는 β-케토아미드와 반응시키는 것을 포함하여 이루어지는, 제1항, 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 철(III) 착화합물의 제조방법.
삭제
제1항, 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 철결핍 증상 또는 철 결핍 빈혈 또는 이와 연관된 증상의 치료 또는 예방을 위한 것인 철(III) 착화합물.
제12항에 있어서, 상기 증상에는 다음이 포함되는 것인 철(III) 착화합물:
피로, 노곤함, 집중력 결핍, 인지 효율 저하, 적절한 단어를 찾는데 있어서의 어려움, 건망증, 창백함, 성급함, 심박수 증가 (빈맥), 혀가 아프거나 붓는 증상, 비장의 비후, 이식증, 두통, 식욕부진, 감염에 대한 증가된 감수성 또는 우울한 기분.
제12항에 있어서 임신한 여성에 있어서의 철 결핍 빈혈, 아동 및 청소년에 있어서의 잠복성 철 결핍 빈혈, 위장관 이상에 따른 철 결핍 빈혈, 혈액 손실로 인한 철 결핍 빈혈, 궤양, 암종, 치질, 염증성 질환, 아세틸살리실산 섭취에 의한 위장관 출혈을 포함하는 위장관 출혈, 월경으로 인한 철 결핍 빈혈, 상처로 인한 철 결핍 빈혈, 스푸루(spurue)에 기인하는 철 결핍 빈혈, 편식하는 아동 및 청소년에 있어서, 식이 철 섭취 감소를 포함하는 철분이 부족한 식이에 기인하는 철 결핍 빈혈, 철 결핍 빈혈에 기인하는 면역결핍, 철 결핍 빈혈에 기인하는 뇌기능 손상, 철 결핍 빈혈에 기인하는 하지불안증후군, 암 환자에서의 철 결핍 빈혈, 화학요법에 기인하는 철 결핍 빈혈, 염증에 의해 유발된 철 결핍 빈혈 (AI), 울혈성 심부전의 경우의 철 결핍 빈혈 (CHF; 울혈성 심부전), 만성 신부전 단계 3-5 (CKD 3-5; 만성 신장질환 단계 3-5)의 경우의 철 결핍 빈혈, 만성 염증에 의해 유발되는, 철 결핍 빈혈(ACD), 류마티스성 관절염 (RA)의 경우의 철 결핍 빈혈, 전신 홍반 루푸스 (SLE)의 경우의 철 결핍 빈혈 및 염증성 장질환 (IBD)의 경우의 철 결핍 빈혈을 치료하기 위한 것인 철(III) 착화합물.
제1항, 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서 경구 투여용인 것인 철(III) 착화합물.
제15항에 있어서, 시럽, 엘릭시르, 용액, 현탁액, 쥬스를 포함하는 음용가능한 액체 포뮬레이션으로서 투여되는 것인 철(III) 착화합물.
의약 제조를 위한 제1항, 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 철(III) 착화합물.
제17항에 있어서, 철 결핍 증상 또는 철 결핍 빈혈 또는 이와 연관된 증상의 치료 또는 예방용 의약을 제조하기 위한 철(III) 착화합물.
철결핍 증상 또는 철 결핍 빈혈 또는 이와 연관된 증상을 예방 또는 치료하기 위한 제1항, 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 철(III) 착화합물을 함유하는 의약.
철결핍 증상 또는 철 결핍 빈혈 또는 이와 연관된 증상을 예방 또는 치료하기 위한 제1항, 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 철(III) 착화합물 및 적어도 1종의 생리적으로 적합한 담체 또는 부형제를 함유하는 의약.
철결핍 증상 또는 철 결핍 빈혈 또는 이와 연관된 증상을 예방 또는 치료하기 위한 제1항, 제3항, 제5항 내지 제7항 및 제9항 중 어느 하나의 항에 기재된 철(III) 착화합물을 철 대사에 작용하는 적어도 1종의 추가 의약과 조합하여 함유하는 조성물.