MX2012010950A - Compuestos del complejo de fe (iii) para el tratamiento y profilaxis de los sintomas de deficienza de hierro y las anemias por deficiencia de hierro. - Google Patents

Abstract

La invención se relaciona con compuestos del complejo de hierro(III) así como con las composiciones farmacéuticas que los comprenden para su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de los síntomas de deficiencia de hierro y las anemias por deficiencia de hierro.

Description

COMPUESTOS DEL COMPLEJO DE Fe (III) PARA EL TRATAMIENTO Y PROFILAXIS DE LOS SÍNTOMAS DE DEFICIENCIA DE HIERRO Y LAS ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE HIERRO Campo de la invención La invención se relaciona con compuestos del complejo de hierro (III) -ß-cetoamida asi como con las composiciones farmacéuticas que los comprenden para su uso como medicamentos, en particular para el tratamiento y/o profilaxis de los síntomas de deficiencia de hierro y las anemias por deficiencia de hierro.

Antecedentes de la Invención El hierro es un elemento en trazas esencial para casi todos los organismos y es relevante en particular con respecto al desarrollo y la formación de la sangre. El balance del metabolismo del hierro está en este caso principalmente regulado en el nivel de la recuperación del hierro de la hemoglobina de los eritrocitos envejecidos y la absorción duodenal del hierro de la dieta. El hierro liberado es captado a través del intestino, en particular a través de sistemas de transporte específicos (D T-1, ferroportina, transíerrina, receptores de transferrina) , transferido hacia la circulación y de esta manera transportado hacia los tejidos y órganos apropiados.

En el organismo humano, el hierro elemental es de gran importancia para el transporte del oxígeno, la absorción del oxígeno, las funciones celulares, tal como el transporte mitocondrial de electrones, y finalmente para el metabolismo de la energía en general.

En promedio, el organismo humano contiene de 4 a 5 g de hierro, que está presente en las enzimas, en la hemoglobina y la mioglobina, asi como el hierro de liberación lenta o de reserva en la forma de ferritina y hemosiderina .

Aproximadamente la mitad de este hierro, aproximadamente 2 g, está presente como hierro heminico, enlazado en la hemoglobina de los eritrocitos. Ya que estos eritrocitos tienen sólo un tiempo de vida limitado (de 75 a 150 días), se tienen que formar constantemente nuevos y los envejecidos se eliminan (más de 2 millones de eritrocitos se forman por segundo) . Esta elevada capacidad regenerativa se logra por medio de los macrófagos que fagocitan los eritrocitos envejecidos, sometiéndolos a lisis y de esta manera reciclando el hierro asi obtenido hacia el metabolismo del hierro. De esta manera, se provee la mayor parte de la cantidad de hierro de aproximadamente 25 mg requerida diariamente para la eritropoyesis .

El requerimiento diario de hierro de un humano adulto está entre 0,5 a 1,5 mg por día, los infantes y las mujeres gestantes requieren de 2 a 5 mg de hierro por día. La pérdida diaria de hierro, por ejemplo, por la descamación de la piel y las células epiteliales, es baja; la pérdida incrementada de hierro se produce, por ejemplo, durante la hemorragia menstrual en las mujeres. En general, la pérdida de sangre puede reducir significativamente el nivel hierro ya que aproximadamente 1 mg hierro se pierde por cada 2 mi sangre. En un adulto humano saludable, la pérdida normal diaria de hierro de aproximadamente 1 mg es usualmente reemplazada a través de la ingesta alimenticia diaria. El nivel de hierro es regulado por la absorción, la tasa de absorción del hierro presente en los alimentos está entre 6 y 12%; en el caso de deficiencia de hierro, la tasa de absorción es de hasta 25%. La tasa de absorción está regulada por el organismo dependiendo del requerimiento de hierro y el tamaño del almacén de hierro. En el proceso, el organismo humano utiliza tanto los iones de hierro divalentes asi como también los iones trivalentes. Usualmente, los compuestos de hierro (III) se disuelven en el estómago a un valor de pH suficientemente ácido y de esta manera están disponibles para la absorción. La absorción del hierro se lleva a cabo en el intestino delgado superior por las células de la mucosa. En el proceso, el hierro no heminico trivalente es reducido primero en la membrana celular intestinal a Fe (II) para la absorción, por ejemplo, por medio de la reductasa férrica (citocromo b duodenal enlazado a la membrana), de manera que puede ser transportado en las células intestinales por medio de la proteina de transporte DMT1 (transportador de metales divalentes 1) . En contraste, el hierro heminico ingresa en los enterocitos a través de la membrana celular sin ningún cambio. En los enterocitos, el hierro es ya sea almacenado en ferritina como hierro de liberación lenta, o descargado en la sangre por la ferroportina de la proteina de transporte. La hepcidina juega un papel central en este proceso debido a que es el factor de regulación más importante en la captación del hierro. El hierro divalente transportado en la sangre por la ferroportina se convierte en hierro trivalente por medio de las oxidasas (ceruloplasmina, hefaestina) , el hierro trivalente es luego transportado a los lugares relevantes en el organismo por medio de la transferrina (ver por ejemplo "Balancing acts: molecular control of mammalian iron metabolism". M.W. Hentze, Cell 117, 2004, 285-297).

Los organismos de los mamíferos son incapaces de descargar en forma activa el hierro. El metabolismo del hierro está substancialmente controlado por la hepcidina a través de la liberación celular del hierro desde los macrófagos, hepatocitos y enterocitos.

En los casos patológicos, un nivel reducido de hierro en el suero conduce a un reducido nivel de hemoglobina, producción reducida de eritrocitos y de esta manera a la anemia .

Los síntomas externos de las anemias incluyen fatiga, palidez así como también capacidad reducida para la concentración. Los síntomas clínicos de una anemia incluyen bajos niveles de hierro en el suero (hipoferremia) , bajos niveles de hemoglobina, bajos de niveles de hematocritos así como también un número reducido de eritrocitos, reticulocitos reducidos y elevados niveles de receptores de transferrina solubles .

Los síntomas de deficiencia de hierro o anemias de hierro se tratan mediante el suministro de hierro. En este caso, la substitución del hierro toma lugar ya sea oralmente o mediante administración intravenosa del hierro. Asimismo, con el fin de impulsar la formación de los eritrocitos, la eritropoyetina y las otras substancias que estimulan la eritropoyesis también se pueden utilizar en el tratamiento de las anemias.

Las anemias tienen a menudo sus orígenes en la malnutrición o en las dietas bajas en hierro o de los hábitos nutricionales desbalanceados de hierro. Además, las anemias se producen debido una reducida o pobre absorción del hierro, por ejemplo, debido a gastrectomias o enfermedades, tal como la enfermedad de Crohn. Además, la deficiencia de hierro se puede producir como consecuencia de la pérdida incrementada de sangre, tal como debido a una lesión, fuerte sangrado menstrual o donación de sangre. Asimismo, es conocido el requerimiento incrementado de hierro en la fase de crecimiento de los adolescentes y niños así como también en las mujeres gestantes. Ya que la deficiencia de hierro no sólo conduce a una reducida formación de eritrocitos, sino también a un pobre suministro de oxígeno del organismo, lo que puede conducir a los síntomas mencionados líneas arriba, tal como fatiga, palidez, reducida capacidad de concentración, y especialmente en adolescentes, a efectos negativos a largo plazo sobre el desarrollo cognitivo, es de particular interés una terapia altamente efectiva y bien tolerada .

Se conoce una multitud de complejos de hierro para el tratamiento de los estados de salud de deficiencia de hierro del arte previo.

Una proporción muy grande de estos compuestos que forman complejos consiste de estructuras poliméricas. La mayor parte de estos compuestos que forman complejos son compuestos del complejo de hierro-polisacárido ( O20081455586, O2007062546, WO20040437865, US200323622 , EP150085) . Es precisamente de esta área que son los medicamentos disponibles en el mercado (tal como Maltofer, Venofer, Ferinject, Dexferrum, Ferumoxitol) .

Otra gran porción del grupo de los compuestos poliméricos que forman complejos está comprendida de los compuestos del complejo de hierro-péptido (CN10148140 , EP939083, JP02083400) .

Existen también compuestos del complejo Fe descritos en la literatura que se derivan estructuralmente de las macromoléculas, tal como hemoglobina, clorofila, curcumina y heparina (US474670, CN1687089, Biometals, 2009, 22, 701-710) .

Además, los compuestos del complejo Fe de bajo peso molecular también se describen en la literatura. Una gran cantidad de estos compuestos del complejo Fe comprenden ácido carboxilico y aminoácidos como ligandos. En este caso, el foco está en el aspartato (US2009035385) y el citrato (EP308362) como ligandos. Los compuestos del complejo Fe que contienen grupos fenilalanina derivatizados como ligandos también se describen en este contexto (ES2044777).

Asimismo, los compuestos del complejo Fe que están constituidos de unidades monoméricas de azúcar o de una combinación de unidades monoméricas y poliméricas se describen en la literatura (FR19671016) .

Los compuestos del complejo Fe de hidroxipirona e hidroxipiridona también se describen en la literatura (EP159194, EP138420, EP107458). Los correspondientes sistemas de anillo de 5 elementos, los compuestos del complejo Fe de hidroxifuranona, también se describen en analogía a los mismos (WO2006037449) .

Además, los compuestos del complejo de hierro-ciclopentadienilo también se describen en la literatura (GB842637) .

Asimismo, las C-cetoamidas como ligandos Fe también se describen en la literatura. No obstante, los compuestos no fueron propuestos ni utilizados como medicamentos, en particular para un tratamiento de los estados de salud de deficiencia de hierro. Éstas son unidades estructurales de cetoamida que son un constituyente de los sideróforos (JACS, 2008, 130, 2124-2125) . Asimismo, se describen los compuestos del complejo aerobactina férrica hexadentados {Inorg. che . 2006, 45, 6028-6033) . Además, los ligandos Fe tripodales con unidades estructurales de ß-cetoamida se revelan en la literatura (Inorg. chem. 1990, 29, 4096-9).

Asimismo, las ß-cetoamidas como ligandos Fe que llevan grupos aromáticos en la amida o la cetona y están presentes como complejos Fe (III) se describen en la literatura {Journal of the Chemical Society of Pakistán, 1991, 13, 79-83; Indian Journal of Chemistry, 1981, 20A, 372-4; Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry, 1973, 35, 1397-400; Can J Chem, 1969, 47, 1693-6; Indian Journal of Chemistry, 1968, 6, 516-20) .

Además, las D-cetoamidas como ligandos Fe (II) que contienen grupos piridina {Journal of Inorganic and Nuclear Chemistry, 1967, 29, 2484-6), benciloxazolidinonas o grupos sultam substituidos (Polihedron, 1995, 14, 1397-9) se describen en la literatura.

La US2005/0192315 describe sales de compuestos de quinolina que están estabilizadas contra las formas neutras de los compuestos de quinolina (ver las Secciones 2 y 3) . Entre las sales también está la sal de hierro (III) de N-etil-N-fenil-5-cloro-l , 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-3-quinolinacarboxamida . El documento menciona también las composiciones farmacéuticas. Sin embargo, a través de todo el documento no se menciona indicación médica especifica, mucho menos soportada por dato alguno. Por lo tanto, no se revela en este documento un uso médico de los compuestos del coraplejo de hierro ( III ) -ß-cetoamida . Hasta el punto en que el uso médico de la sal de hierro (III) N-etil-N-fenil-5-cloro-1, 2-dihidro-4-hidroxi-l-metil-2-oxo-3-quinolinacarboxamida que debe ser revelado por este documento, se excluye de la presente invención. En Syamal, A. : "Ferric benzoylacetanilides" Canadian Journal of Chemistry, 47 (10), 1969, 1693-6, sólo se describen la síntesis y propiedades espectroscópicas de los compuestos individuales del complejo benzoilacetanilida-hierro.

El uso de estos complejos para el tratamiento y profilaxis de los síntomas de deficiencia de hierro y las anemias por deficiencia de hierro no se describe en ninguno de los pasajes citados en el texto anterior.

Las sales de hierro (por ejemplo, sulfato de hierro(II), fumarato de hierro (II), cloruro de hierro (III), aspartato de hierro (II), succinato de hierro (II)) son otro constituyente importante para el tratamiento de los síntomas de deficiencia de hierro y las anemias por deficiencia de hierro.

Estas sales de hierro son muy problemáticas ya que, en parte, ellas son altamente incompatibles (hasta 50%) en la forma de náuseas, vómitos, diarrea y también estreñimiento y calambres. Además, los iones de hierro (II) libre que catalizan la formación (ínter alia, reacción de Fenton) de las especies reactivas de oxígeno (ROS) se producen durante el uso de estas sales de hierro(II). Estas ROS producen daño al ADN, lípidos, proteínas y carbohidratos que tienen efectos de gran alcance en las células, tejidos y órganos. Este conjunto de problemas es conocido y, en la literatura, se considera en gran medida la causa de la gran incompatibilidad y al que se hace referencia como estrés oxidativo.

Sumario de la Invención A través del uso de los compuestos del complejo Fe (III) de acuerdo con la invención, existe la posibilidad de tratar de manera efectiva los síntomas de deficiencia de hierro y las anemias por deficiencia de hierro mediante la aplicación oral sin tener que aceptar el gran potencial de efectos secundarios de las preparaciones clásicas, las sales de hierro Fe(II), tal como FeS04, que son producidas por el esfuerzo oxidativo. De esta manera, se evita la pobre aceptación, que a menudo es la razón de la deficiente eliminación del estado de salud de deficiencia de hierro.

El objeto de la presente invención está en el desarrollo de nuevos compuestos efectivos desde el punto de vista terapéutico que pueden ser utilizados en una terapia efectiva para el tratamiento de manera preferible oral de los síntomas de deficiencia de hierro y de las anemias por deficiencia de hierro. En este caso, se supone que estos complejos de hierro exhiben efectos secundarios significativamente menores que las sales de Fe (II) que se utilizan clásicamente. Asimismo, se supone, si es posible, que estos complejos de hierro, en contraste con los compuestos poliméricos del complejo de hierro conocidos, tienen una estructura definida (estequiometria) y se pueden preparar por medio de simples procesos de síntesis. Este objetivo se logra mediante el desarrollo de compuestos novedosos del complejo Fe (III).

Asimismo, se supone que los complejos de hierro novedosos están diseñados de manera que ellos sean captados en las células intestinales directamente por medio de la membrana con el fin que de esta manera liberen su hierro enlazado al complejo directamente a la ferritina o la transferrina o lleguen a la corriente sanguínea directamente como un complejo intacto. Debido a sus propiedades, se supone que estos nuevos complejos virtualmente no conducen a la ocurrencia de elevadas concentraciones de iones de hierro libre. Para esto se precisan los iones de hierro libre que conducen a la ocurrencia de ROS que son finalmente responsables de que se produzcan los efectos secundarios.

Con el fin de ser capaces de cumplir con estos requerimientos, los inventores han desarrollado nuevos compuestos del complejo Fe (III) con un peso molecular que no es muy grande, lipofilia media y una óptima estabilidad del complej o .

Descripción Detallada de la Invención: Los inventores han encontrado que los compuestos del complejo Fe (III) con ligandos ß-cetoamida fueron particularmente adecuados para los requerimientos descritos lineas arriba. Ha sido posible demostrar que estos compuestos del complejo Fe exhiben una elevada absorción de hierro, por lo cual se puede lograr un rápido éxito terapéutico en el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro. Especialmente, en comparación con las sales de hierro, los compuestos que forman complejos de acuerdo con la invención exhiben una mayor y más rápida utilización. Asimismo, estos nuevos sistemas tienen efectos secundarios significativamente más reducidos que las sales de hierro clásicamente utilizadas ya que no hay presencia notable de iones de hierro libre en este caso. Los compuestos que forman complejos de acuerdo con la invención no exhiben casi ningún esfuerzo oxidativo ya que no hay formación de radicales libres. De esta manera, se producen efectos secundarios significativamente menores en el caso de estos compuestos que forman complejos que en el caso de las sales de Fe conocidas del arte previo. Los compuestos que forman complejos exhiben buena estabilidad en varios rangos de valores de pH. Los compuestos que forman complejos pueden ser bien preparados y son óptimamente adecuados para la formulación de medicamentos, en particular para la administración oral.

De esta manera, el tema de la invención son los compuestos del complejo de hierro (III) -ß-cetoamida o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para su uso como medicamentos. Por consiguiente, dicho tema de la invención son también los compuestos del complejo de hierro (III) -ß-cetoamida o sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico para su uso en un método para el tratamiento terapéutico del organismo humano o animal.

Los compuestos del complejo de hierro (III) -ß-cetoamida en particular incluyen dichos compuestos que comprenden el siguiente elemento estructural: o su fórmula de resonancia mesomérica: en donde respectivamente es un substituyente que satura la valencia libre y las flechas respectivamente representan enlaces coordinados. Formalmente, un ligando ß-cetoamida lleva una carga negativa y el hierro una carga positiva (es decir, en el caso de tres ligandos ß-cetoamida, el hierro formalmente tiene el número de oxidación +3) . Asimismo, es evidente para la persona experta en la técnica que se produce una deslocalización de los electrones en el ligando ß-cetoamida .

De acuerdo con la invención, los compuestos del complejo de hierro ( III ) -ß-cetoamida también están comprendidos en donde el ligando ß-cetoamida forma un puente entre los diferentes átomos de hierro: De acuerdo con la invención, se prefieren en particular los ligandos ß-cetoamida bidentados en los cuales el enlazamiento al átomo de hierro se produce a través de los dos átomos de oxigeno de la unidad estructural ß-ceto. Aunque los ligandos ß-cetoamida más dentados, tal como tridentado, tetradentado, pentadentado o incluso ligandos ß-cetoamida hexadentados están comprendidos en la presente invención, ellos son menos preferidos debido a su elevada estabilidad como complejo (efecto quelato) debido posiblemente, a que el hierro no es liberado en una medida suficiente en el organismo debido a que las estabilidades del complejo son un altas. Los ligandos ß-cetoamida más dentados son en particular aquéllos que, además de los dos átomos de oxigeno de la estructura ß-cetoamida, comprenden además grupos funcionales coordinantes, que están presentes, por ejemplo, en los grupos substituyentes R1 a R4 que se explican a continuación. Éstos pueden ser, por ejemplo, grupos funcionales que contienen oxigeno o nitrógeno, tal como hidroxi, amino o similares.

Los compuestos del complejo de hierro ( III ) -ß-cetoamida de acuerdo con la invención incluyen, en particular, dichos compuestos que forman complejos que tienen por lo menos un, de manera preferible bidentado, ligando ß-cetoamida enlazado a uno o dos átomos de hierro diferentes, conforme se muestra lineas arriba.

Los compuestos del complejo de hierro (III) -ß-cetoamida se prefieren cuando exclusivamente comprenden de manera preferible ligandos ß-cetoamida bidentados que pueden ser los mismos o diferentes.

Asimismo, los compuestos del complejo de hierro ( III ) -ß-cetoamida son particularmente preferidos cuando exclusivamente comprenden ligandos ß-cetoamida bidentados, de manera preferible los mismos.

De acuerdo con la invención, no obstante, también dichos compuestos que forman complejos están comprendidos, cuando, además del ligando ß-cetoamida, tienen de manera preferible uno o más (tal como dos o tres) ligandos mono- o poli-dentados que son los mismos o diferentes, tal como, por ejemplo, ligandos de ácido carboxilico o carboxilato (R-COOH o bien RCOO") , ligandos de alcohol (R-OH) , tal como ligandos de carbohidrato, ligandos amino primarios o secundarios (R-NH2, R-NHR) , ligandos imino (R=NH) , ligandos oximo (R=N-OH) , ligandos hidroxi (OH o H20) , ligandos de éter, o ligandos de halógeno. Dichos compuestos que forman complejos también se pueden producir como productos intermedios durante el desglose en el organismo, esto es, en particular en una solución acuosa y, si es aplicable, en ese caso también productos intermedios coordinadamente no saturados.

En los compuestos del complejo de hierro ( III ) -ß-cetoamida de acuerdo con la invención, el número de coordinación de los átomos de hierro es en general de seis (6), los átomos coordinantes están en general dispuestos en forma de octaedro.

Asimismo, los compuestos del complejo de hierro ( III ) -ß-cetoamida mono- o poli-nucleares en los cuales uno o más (tal como 2, 3 ó 4) átomos de hierro están presentes también están comprendidos de acuerdo con la invención. No obstante, se prefieren los compuestos del complejo de hierro (III) -ß-cetoamida mononucleares en los cuales está presente un átomo de hierro central.

En general, pueden estar presentes de 1 a 4 átomos de hierro y de 2 a 10 ligandos en los compuestos del complejo de hierro ( III ) -ß-cetoamida . Se prefieren los compuestos del complejo de hierro ( III ) -ß-cetoamida mononucleares con por lo menos un, de manera preferible ligando ß-cetoamida tri-dentado, preferiblemente ligando ß-cetoamida bi-dentado.

Los compuestos del complejo de hierro (III) -ß-cetoamida están en general presentes en forma neutra. No obstante, los compuestos del complejo de hierro (III ) -ß-cetoamida tipo sal también se incluyen, en los cuales el complejo tiene una carga negativa o positiva que es compensada, en particular, por medio de, aniones substancialmente no coordinantes compatibles desde el punto de vista farmacológico (tal como, en particular, halogenuros, tal como cloruro) o cationes (tal como, en particular, iones alcalinos o de metal de tierra alcalina) .

De acuerdo con la invención, son particularmente preferidos los compuestos del complejo de hierro (III) que contienen por lo menos un ligando de la fórmula (I): en donde las flechas representan respectivamente un enlace coordinado a uno o diferentes átomos de hierro, Ri se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, halógeno o ciano, o Ri y 2, junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están enlazados, forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos , R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de hidrógeno, amino opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y alquilo opcionalmente substituido, o R3 y junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están enlazados, forman un anillo de 3 a 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, o, R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (la) : en donde Ri y R4 son conforme se definen lineas arriba, o 2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, y i y 2 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (Ib) : - - en donde R es conforme se define lineas arriba, en donde cuando Ri es fenilo, ni R3 ni R4 son fenilo, o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico .

Una configuración particularmente preferida de acuerdo con la invención son los compuestos del complejo de hierro(III), que comprenden por lo menos un ligando de la fórmula ( I ) : en donde las flechas representan respectivamente un enlace coordinado a uno o diferentes átomos de hierro, Ri es alquilo opcionalmente substituido, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, halógeno y ciano, o Ri y ?Í junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están enlazados, forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos , R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo opcionalmente substituido, o R3 Y 4r junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están enlazados, forman un anillo de 3 a 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, o, en otra de las configuraciones: R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 o 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (la) : en donde Ri y R4 son conforme se define lineas arriba, o, en otra de las configuraciones: R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 o 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, y Ri y R2 juntos forman un anillo de 5 o 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (Ib) : donde R4 es conforme se define líneas arriba, las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista - - farmacéutico .

Una configuración preferida de la invención se relaciona con estos compuestos del complejo de hierro (III), que contienen por lo menos un ligando de la fórmula (I): en donde las flechas representan respectivamente un enlace coordinado a uno o diferentes átomos de hierro, Ri se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo opcionalmente substituido y arrio opcionalmente substituido, de manera preferible alquilo opcionalmente substituido, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, halógeno o ciano, o Ri y ? junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están enlazados, forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos , R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de hidrógeno, amino opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y alquilo opcionalmente substituido, de manera preferible hidrógeno y alquilo opcionalmente substituido, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están enlazados, forman un anillo de 3 a 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales.

Dentro del contexto general de la invención, alquilo opcionalmente substituido, en particular para los substituyentes Ri a R4 , incluye de manera preferible: Alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 8, de manera preferible de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo con 3 a 8, de manera preferible de 5 ó 6 átomos de carbono, o alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, que es substituido con cicloalquilo, en donde estos grupos alquilo pueden ser opcionalmente substituidos.

Los grupos alquilo mencionados lineas arriba pueden opcionalmente llevar de 1 a 3 substituyentes, respectivamente .

Estos substituyentes son de manera preferible seleccionados del grupo que consiste de: hidroxi, arilo opcionalmente substituido, en particular conforme se define a continuación, heteroarilo opcionalmente substituido, en particular conforme se define a continuación, alcoxi opcionalmente substituido, en particular conforme se define a continuación, alcoxicarbonilo, en particular conforme se define a continuación, acilo opcionalmente substituido, en particular conforme se define a continuación, halógeno, en particular conforme se define a continuación, amino opcionalmente substituido, en particular conforme se define a continuación, aminocarbonilo opcionalmente substituido, en particular conforme se define a continuación, y ciano.

Los compuestos del complejo de hierro (III) en los cuales Ri/ R3 y/o R4 representan grupos alquilo substituidos con arilo o heteroarilo son menos preferidos de acuerdo con la invención .

Halógeno incluye, aquí y dentro del contexto de la presente invención, flúor, cloro, bromo y yodo, de manera preferible flúor o cloro.

En los grupos alquilo definidos lineas arriba, opcionalmente uno o más, más preferiblemente de 1 a 3 átomos de carbono pueden además ser reemplazados con grupos hetero-análogos que contienen nitrógeno, oxigeno o azufre. Esto quiere decir, en particular, que, por ejemplo, uno o más, de manera preferible de 1 a 3, incluso más preferido un (1) grupo metileno (-CH2-) puede ser reemplazado en los grupos alquilo por -NH-, -NR5-, -0- o -S-, en donde Rs es alquilo opcionalmente substituido conforme se define lineas arriba, de manera preferible alquilo C1-C6, tal como metilo o etilo, opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes, tal como flúor, cloro, hidroxi, alcoxi.

Los ejemplos de residuos alquilo que tienen de 1 a 8 átomos de carbono incluyen: un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo t-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo i-pentilo, un grupo sec-pentilo, un grupo t-pentilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo n-hexilo, un grupo 1-metilpentilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo 4-metilpentilo, un grupo 1-etilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 3-etilbutilo, un grupo 1,1-dimetilbutilo, un grupo 2 , 2-dimetilbutilo, un grupo 3,3-dimetilbutilo, un grupo 1-etil-l-metilpropilo, un grupo n-heptilo, un grupo 1-metilhexilo, un grupo 2-metilhexilo, un grupo 3-metilhexilo, un grupo 4-metilhexilo, un grupo 5-metilhexilo, un grupo 1-etilpentilo, un grupo 2-etilpentilo, un grupo 3-etilpentilo, un grupo 4-etilpentilo, un grupo 1,1-dimetilpentilo, un grupo 2, 2-dimetilpentilo, un grupo 3,3-dimetilpentilo, un grupo 4 , 4-dimetilpentilo, un grupo 1-propilbutilo, un grupo n-octilo, un grupo 1-metilheptilo, un grupo 2-metilheptilo, un grupo 3-metilheptilo, un grupo 4-metilheptilo, un grupo 5-metilheptilo, un grupo 6-metilheptilo, un grupo 1-etilhexilo, un grupo 2-etilhexilo, un grupo 3-etilhexilo, un grupo 4-etilhexilo, un grupo 5-etilhexilo, un grupo 1, 1-diraetilhexilo, un grupo 2,2-dimetilhexilo, un grupo 3, 3-dimetilhexilo, un grupo 4,4-dimetilhexilo, un grupo 5, 5-dimetilhexilo, un grupo 1-propilpentilo, un grupo 2-propilpentilo, etc. Se prefieren aquéllos con 1 a 6 átomos de carbono. Son más preferidos metilo, etilo, n-propilo y n-butilo.

Los ejemplos de grupos alquilo producidos por medio del reemplazo con uno o más grupos hetero-análogos, tal como -0-, -S-, -NH- o -N(R5)- son de manera preferible dichos grupos en los cuales uno o más grupos metileno (-(¾-) se reemplazan con -0- mientras forman un grupo éter, tal como metoximetilo, etoximetilo, 2-metoxietilo, etc. Por consiguiente, la definición de alquilo también incluye, por ejemplo, grupos alcoxialquilo conforme se define a continuación, que son producidos a partir de los grupos alquilo mencionados lineas arriba por medio del reemplazo de un grupo metileno con -0-. Si, de acuerdo con la invención, se permiten adicionalmente grupos alcoxi como substituyentes del alquilo, también pueden ser formados varios grupos éter de este modo (tal como un grupo -CH2-O-CH2-OCH3-) . De esta manera, de acuerdo con la invención, los grupos poliéter también están comprendidos por la definición de alquilo.

Los ejemplos de radicales alquilo que contienen tio, especialmente como R4 son: (*= lugar del enlazamiento) . Los grupos cicloalquilo con 3 a 8 átomos de carbono incluyen de manera preferible: un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo, un grupo ciclooctilo, etc. Se prefiere un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo. Los grupos cicloalquilo pueden opcionalmente ser substituidos, de manera preferible con 1 a 2 substituyentes , tal como hidroxilo, tal como en el caso de 4-hidroxiciclohexilo, o alcoxicarbonilo C1-C6, tal como en el caso de los siguientes radicales: (*= lugar del enlazamiento), (*= lugar del enlazamiento), o (*= lugar del enlazamiento) , La definición del alquilo opcionalmente substituido también incluye los grupos alquilo que son substituidos por los grupos cicloalquilo mencionados lineas arriba, tal como ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo o ciclohexilmetilo .

Los grupos alquilo heterociclicos de acuerdo con la invención son de manera preferible aquéllos formados por el reemplazo del metileno con grupos hetero-análogos de cicloalquilo, e incluyen, por ejemplo, residuos heterociclicos de 5 ó 6 elementos, saturados que pueden ser enlazados por medio de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, y que de manera preferible pueden tener de 1 a 3, preferiblemente 2 heteroátomos, especialmente 0, N, tal como tetrahidrofurilo, azetidin-l-ilo, azetidinilo substituido, tal como 3-hidroxiazetidin-l-ilo, pirrolidinilo, tal como pirrolidin-l-ilo, pirrolidinilo substituido, tal como 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 2-hidroxipirrolidin-l-il 2-metoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 2-etoxicarbonilpirrolidin-1-ilo, 2-metoxipirrolidin-l-ilo, 2-etoxipirrolidin-l-ilo, 3-metoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 3-etoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 3-metoxipirrolidin-l-ilo, 3-etoxipirrolidina-l-ilo, piperidinilo, tal como piperidin-l-ilo, piperidin-4-ilo, piperidinilo substituido, tal como 4-metil-l-piperidilo, 4- - - hidroxi-l-piperidilo, 4-metoxi-l-piperidilo, 4-etoxi-l-piperidilo, 4-metoxicarbonil-l-piperidilo, 4-etoxicarbonil-l-piperidilo, 4-carboxi-l-piperidilo, 4-acetil-l-piperidilo, 4-formil-l-piperidilo, l-metil-4-piperidilo, 4-hidroxi-2, 2, 6, 6-tetrametil-l-piperidilo, 4- (dimetilamino) -1-piperidilo, 4- (dietilamino) -1-piperidilo, 4-amino-l-piperidilo, 2- (hidroximetil) -1-piperidilo, 3- (hidroximetil ) -1-piperidilo, 4- (hidroximetil ) -1-piperidilo, 2-hidroxi-l-piperidilo, 3-hidroxi-l-piperidilo, 4-hidroxi-l-piperidilo, morfolin-4-ilo, morfolinilo substituido, tal como 2 , 6-dimetil morfolin-4-ilo, piperazinilo, tal como piperazin-l-ilo, piperazinilo substituido, tal como 4-metilpiperazin-l-ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-etoxicarbonilpiperazin-l-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-l-ilo, o tetrahidropiranilo, tal como tetrahidropiran-4-ilo, y que opcionalmente pueden ser condensados con anillos aromáticos, y que opcionalmente pueden ser substituidos, tal como con 1 a 2 substituyentes tal como hidroxi, halógeno, alquilo C1-C6, etc. De esta manera, la definición de los grupos alquilo opcionalmente substituidos incluye también los grupos alquilo, que son substituidos por los grupos heterociclicos definidos líneas arriba, tal como 3- ( 1-piperidil) propilo, 3-pirrolidin-l-ilpropilo, 3-morfolinopropilo, 2-morfolinoetilo, 2-tetrahidropiran-4-iletilo, 3-tetrahidropiran-4-ilpropilo, 3- (azetidin-l-il ) propilo, etc.

Los ejemplos de un grupo alquilo lineal o ramificado substituido con halógeno y que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluyen, en particular: un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo clorometilo, un grupo diclorometilo, un grupo triclorometilo, un grupo bromometilo, un grupo dibromometilo, un grupo tribromoraetilo, un grupo 1-fluoroetilo, un grupo 1-cloroetilo, un grupo 1-bromoetilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 2-bromoetilo, un grupo 1, 2-difluoroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo 1 , 2-dibromoetilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, un grupo heptafluoroetilo, un grupo 1-fluoropropilo, un grupo 1-cloropropilo, un grupo 1-bromopropilo, un grupo 2-fluoropropilo, un grupo 2-cloropropilo, un grupo 2-bromopropilo, un grupo 3-fluoropropilo, un grupo 3-cloropropilo, un grupo 3-bromopropilo, un grupo 1, 2-difluoropropilo, un grupo 1,2-dicloropropilo, un grupo 1, 2-dibromopropilo, un grupo 2,3-difluoropropilo, un grupo 2 , 3-dicloropropilo, un grupo 2,3-dibromopropilo, un grupo 3, 3, 3-trifluoropropilo, un grupo 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilo, un grupo 2-fluorobutilo, un grupo 2-clorobutilo, un grupo 2-bromobutilo, un grupo 4-fluorobutilo, un grupo 4-clorobutilo, un grupo 4-bromobutilo, un grupo 4 , 4 , -trifluorobutilo, un grupo 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilo, un grupo perfluorobutilo, un grupo 2-fluoropentilo, un grupo 2-cloropentilo, un grupo 2-bromopentilo, un grupo 5-fluoropentilo, un grupo 5-cloropentilo, un grupo 5-bromopentilo, un grupo perfluoropentilo, un grupo 2-fluorohexilo, un grupo 2-clorohexilo, un grupo 2-bromohexilo, un grupo 6-fluorohexilo, un grupo 6-clorohexilo, un grupo 6-bromohexilo, un grupo perfluorohexilo, un grupo 2-fluoroheptilo, un grupo 2-cloroheptilo, un grupo 2-bromoheptilo, un grupo 7- fluoroheptilo, un grupo 7-cloroheptilo, un grupo 7-bromoheptilo, un grupo perfluoroheptilo, etc.

Los ejemplos de un grupo alquilo substituido con hidroxi incluyen los residuos alquilo mencionados lineas arriba, que tienen de 1 a 3 residuos hidroxi, tal como, por ejemplo hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo, 6-hidroxihexilo, etc. y que posiblemente también pueden tener otros substituyentes, tal como alcoxicarbonilo o pueden tener heteroátomos, tal como azufre, tal como por ejemplo: (* = Lugar del enlazamiento) , (* = Lugar del enlazamiento), (* = Lugar del enlazamiento), (* = Lugar del enlazamiento), (* = Lugar del enlazamiento), = Lugar del enlazamiento) , = Lugar del enlazamiento), gar del enlazamiento) , Lugar del enlazamiento) , = Lugar del enlazamiento) , (* = Lugar del enlazamiento), OH (* = Lugar del enlazamiento), (* = Lugar del enlazamiento), (* = Lugar del enlazamiento), (* = Lugar del enlazamiento), que son todos ejemplos de R3 y/o R4.

Arilo opcionalmente substituido incluye de manera preferible de acuerdo con la invención residuos hidrocarburo aromático con 6 a 14 átomos de carbono (sin heteroátomos en el sistema de anillo aromático), por ejemplo: fenilo, naftilo, fenantrenilo y antracenilo. Los grupos aromáticos anteriormente mencionados pueden de manera preferible tener uno o más, de manera preferible un, substituyente, en particular halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, en cada caso conforme se explica lineas arriba o a continuación. Un grupo aromático preferido es fenilo. Un alquilo substituido preferido con un grupo aromático (arilalquilo) es bencilo.

Los grupos arilo opcionalmente substituidos de acuerdo con la presente invención incluyen además heteroarilo opcionalmente substituido, esto es, grupos heteroaromáticos, tal como por ejemplo: piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo o isoxazolilo, indolizinilo, indolilo, benzo [b] tienilo, benzo [b] furilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo , naftiridinilo, quinazolinilo . Se prefieren los heterociclos aromáticos de 5 ó 6 elementos, tal como, por ejemplo piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, piridazinilo, furilo y tienilo. Los grupos heteroaromáticos anteriormente mencionados pueden de manera preferible tener uno o más, de manera preferible un, substituyente, en particular halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, en cada caso conforme se explica lineas arriba o a continuación. Los ejemplos preferidos de un alquilo substituido con un grupo heteroaromático (hetarilalquilo) son metilo, etilo, o propilo, en cada caso substituido con un grupo heteroaromático, tal como tienilmetilo, piridilmetilo, etc .

De acuerdo con la invención, alcoxi opcionalmente substituido (RO-) incluye, por ejemplo, grupos alcoxi lineales o ramificados con hasta 6 átomos de carbono, tal como un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi, un grupo t-butiloxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo i-pentiloxi, un grupo sec-pentiloxi, un grupo t-pentiloxi, un grupo 2-metilbutoxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo i-hexiloxi, un grupo t-hexiloxi, un grupo sec-hexiloxi, un grupo 2-metilpentiloxi, un grupo 3-metilpentiloxi, un grupo 1-etilbutiloxi, un grupo 2-etilbutiloxi, un grupo 1 , 1-dimetilbutiloxi , un grupo 2,2-dimetilbutiloxi, un grupo 3 , 3-dimetilbutiloxi , un grupo 1-etil-l-metilpropiloxi, etc. Se prefiere un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propiloxi, un grupo i-propiloxi, un grupo n-butiloxi, un grupo i-butiloxi, un grupo sec-butiloxi , un grupo t-butiloxi, etc. Los grupos alcoxi pueden opcionalmente ser substituidos, tal como con los posibles substituyentes para alquilo.

Metoxi, etoxi, n-propoxi, n-butoxi, etc. son los alcoxi preferidos .

Por lo tanto, los grupos alcoxicarbonilo opcionalmente substituidos (RO-CO-) se derivan formalmente de los grupos alquilo previamente mencionados mediante la adición de un residuo -0C(0) bajo formación de un residuo alquiloxicarbonilo opcionalmente substituido. En este sentido, se puede hacer referencia a la definición de los grupos alquilo descritos lineas arriba. Como alternativa, los grupos alcoxicarbonilo opcionalmente substituidos (RO-CO-) se derivan de los grupos alcoxi anteriormente mencionados mediante la adición de un grupo carbonilo. Metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, etc. son los alcoxicarbonilos preferidos, que pueden ser substituidos como los grupos alquilo definidos lineas arriba.

Amino opcionalmente substituido incluye de manera preferible de acuerdo con la invención: amino (-NH2) , mono- o di-alquilamino opcionalmente substituido (RHN-, (R)2N-) para los cuales con respecto a la definición de alquilo opcionalmente substituido se puede hacer referencia a la definición presentada lineas arriba. Asimismo, se incluyen los grupos mono- o di-arilamino opcionalmente substituidos o grupos alquilarilamino mixtos opcionalmente substituidos, para los cuales con respecto a la definición de alquilo o arilo opcionalmente substituido se hace referencia a las definiciones presentadas lineas arriba. Dichos grupos incluyen, por ejemplo metilamino, dimetilamino, etilamino, hidroxietilamino, tal como 2-hidroxietilamino, dietilamino, fenilamino, metilfenilamino, etc. Amino opcionalmente substituido incluye además un amino cíclico opcionalmente substituido, tal como un amino cíclico de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido que puede contener heteroátomos adicionales, tal como N, 0, S, de manera preferible 0. Los ejemplos de dichos grupos amino cíclicos incluyen los grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno mencionados líneas arriba enlazados a través de un átomo de nitrógeno, tal como piperidin-l-ilo, 4-hidroxi-piperidin-l-ilo, 2- (metoxicarbonil ) pirrolidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, etc.

Acilo opcionalmente substituido incluye, dentro del alcance de la invención acilo alifático y aromático, en donde acilo alifático es, en particular, formilo y alquilcarbonilo opcionalmente substituido, para lo cual con respecto a la definición del alquilo opcionalmente substituido se puede hacer referencia a la definición presentada líneas arriba de alquilo opcionalmente substituido. Por consiguiente, acilo aromático incluye un arilcarbonilo opcionalmente substituido, para los cuales con respecto a la definición de arilo opcionalmente substituido se puede hacer referencia a la definición presentada líneas arriba de arilo opcionalmente substituido. Los grupos acilo preferidos de acuerdo con la invención incluyen por ejemplo: formilo (-C(=0)H), acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, y en cada caso los isómeros de los mismos, así como benzoilo. Los substituyentes de los grupos acilo incluyen los substituyentes mencionados lineas arriba para alquilo y arilo, y por lo tanto se puede hacer referencia a las definiciones presentadas lineas arriba.

Aminocarbonilo opcionalmente substituido de acuerdo con la invención puede ser formalmente derivado de los amino opcionalmente substituidos definidos lineas arriba mediante la adición de un carbonilo de ( (R) 2 -C (=0) -) , y por lo tanto se puede hacer referencia a la definición presentada lineas arriba de amino opcionalmente substituido. Los ejemplos incluyen, por consiguiente, carbamoilo (H2NC(=0)-), mono- o di-alquilaminocarbonilo opcionalmente substituido (RHNC(=0)-, (R)2NC(=0)-) en donde se puede hacer referencia a la definición presentada lineas arriba de alquilo opcionalmente substituido. Asimismo, se incluyen los residuos mono- o di-arilaminocarbonilo opcionalmente substituidos o radicales alquilarilaminocarbonilo mixtos opcionalmente substituidos, en donde se puede hacer referencia a las definiciones presentadas lineas arriba de alquilo y arilo opcionalmente substituidos. Dichos grupos incluyen, por ejemplo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, fenilaminocarbonilo, metilfenilaminocarbonilo, etc.

De acuerdo con la invención, se prefiere que los compuestos del complejo de hierro (III) contengan por lo menos un ligando de la fórmula (I) : en donde las flechas representan respectivamente un enlace coordinado a uno o diferentes átomos de hierro, Ri es alquilo, que puede ser opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, conforme se define lineas arriba, en particular metoxi, etoxi, halógeno, ciano, alcoxicarbonilo, conforme se define lineas arriba, tal como especialmente metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y aminocarbonilo, conforme se define lineas arriba, en particular, carbamoilo, dimetilaminocarbonilo, o Ri es alcoxicarbonilo, que puede ser substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-C6 y halógeno, en particular metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y propoxicarbonilo, etc. o Ri es arilo opcionalmente substituido, en particular fenilo que puede ser opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-C6 y halógeno, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, que puede ser opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano y alcoxicarbonilo, halógeno, tal como cloro, flúor, de manera preferible flúor, y ciano o Ri y ¾Í junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están enlazados, forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, tal como un anillo de ciclopentano o un anillo de ciclohexano que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos , y puede tener substituyentes adicionales, tales como aquéllos mencionados para alquilo, R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, que pueden ser opcionalmente substituidos con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano, amino opcionalmente substituido y alcoxicarbonilo, y en donde el alquilo puede tener uno o más heteroátomos seleccionados de -0- o -S- en lugar de -CH2-, o R3 y R4 se seleccionan de amino opcionalmente substituido, como se menciona lineas arriba, en particular, hidroxietilamino, 4-morfolinilo, 1-piperidilo, 4-hidroxi-l-piperidilo, piperazin-l-ilo, 4-metil-l-ilo o arilo opcionalmente substituido, como se menciona lineas arriba, en particular fenilo. En una de las configuraciones preferidas, sólo uno de R3 o R4 es hidrógeno, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están enlazados, forman un anillo de 3 a 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, tales como los heterociclos enlazados a nitrógeno opcionalmente substituidos mencionados lineas arriba, - - o, en otra de las configuraciones R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (la) : en donde Ri y R4 son conforme se definen líneas arriba, como en los siguientes compuestos realizados: , en donde los sistemas de anillo de 5 ó 6 elementos pueden opcionalmente ser substituidos, como por ejemplo por uno a tres substituyentes, tal como oxo, halógeno, tal como en el siguiente ejemplo: que lleva oxo como un substituyente, o, en otra de las configuraciones 2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, y Rx y R2 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente - - substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (Ib) : en donde R4 es conforme se define lineas arriba, o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico .

Los compuestos del complejo de hierro (III) de la fórmula (II) son particularmente preferidos: en donde Rl R2, R3 y R4 son respectivamente definidos conforme se menciona lineas arriba o de manera preferible conforme se menciona a continuación.

En una configuración preferida de la invención, Ri se selecciona del grupo que consiste de: alquilo Ci_6, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, opcionalmente substituido con alcoxi C1-4 , conforme se explica lineas arriba, o con dialquilaminocarbonilo, también como se explica lineas arriba, cicloalquilo C3-6, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, alcoxi Ci-4-alquilo Ci_4, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, hidroxi-alquilo C1-4, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, y halógeno-alquilo C1-4, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, alcoxicarbonilo C1-4, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, o arilo, de manera preferible fenilo, opcionalmente substituido con alcoxi C1-4, conforme se explica lineas arriba .

De manera particularmente preferible, Ri es alquilo C1-6, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, en particular metilo, etilo, propilo, en particular n-propilo, y butilo, en particular n-butilo. De manera mucho más preferible, Ri es metilo, etilo y n-butilo que son opcionalmente substituios con alcoxi Ci_6, tal como metoxi o por di-alquilaminocarbonilo Ci_6, tal como dimetilaminocarbonilo, o Rj. es alcoxicarbonilo C1-4, especialmente metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.

En una configuración preferida de la invención, R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba. alquilo Ci-6, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, cicloalquilo C3_6, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, halógeno-alquilo C1-4, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, y ciano.

De manera particularmente preferible, R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6 o ciano, respectivamente de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, incluso más preferiblemente hidrógeno, metilo y halógeno, en particular cloro o flúor, de manera mucho más preferible hidrógeno o flúor.

En una de las configuraciones de la invención, Ri y R2, junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están enlazados, pueden formar un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más (tal como, en particular, 2) heteroátomos . En ese caso, los ligandos ß-cetoamida de la siguiente fórmula están presentes : en donde R3 y R4 son conforme se describe lineas arriba o a continuación. No obstante, esta configuración es menos preferida .

En esta configuración, Ri y R2 juntos representan de manera preferible un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2-) - o un grupo butileno ( -CH2-CH2-CH2-CH2- ) -, en el cual un grupo metileno (-CH2-) , respectivamente, puede ser reemplazado con -0-, -NH-, o -NR5-, en donde R5 es alquilo opcíonalmente substituido, y en donde los grupos formados por Ri y R2 pueden además respectivamente ser substituidos por uno a tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi Ci-4, amino y mono- o di- (alquil Ci-4) amino. Los ligandos ejemplares son los siguientes: en donde R3 y R4 son respectivamente definidos conforme se menciona líneas arriba y en donde los anillos pueden opcíonalmente llevar 1 ó 2 substituyentes, tal como oxo, alquilo o halógeno.

En la invención, R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de hidrógeno, un amino opcíonalmente substituido, un arilo opcíonalmente substituido, un alquilo opcíonalmente substituido, de manera preferible de hidrógeno y alquilo opcíonalmente substituido, cada uno conforme se define líneas arriba, o R3 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están enlazados, forman un anillo de 3 a 6 elementos opcíonalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, cada uno conforme se define lineas arriba .

De manera preferible, R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de: hidrógeno, y grupos alquilo substituidos o no substituidos, tales como aquéllos seleccionados de: alquilo Ci- r de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, di (alquil Ci-d) amino-alquilo Ci-6, tal como dimetil- o dietil-amino-alquilo Ci-6, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, di (alquil Ci-6) aminocarbonil-alquilo Ci-6, tal como aminocarbonil-alquilo Ci-6, dimetil- o dietil-aminocarbonil-alquilo Ci-6, de manera preferible conforme se menciona líneas arriba, cicloalquilo C3-6, de manera preferible conforme se menciona líneas arriba, cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, de manera preferible conforme se menciona líneas arriba, alcoxi Ci-q-alquilo C1-4, de manera preferible conforme se menciona líneas arriba, alcoxicarbonil Ci-3-cicloalquilo C3-6, de manera preferible conforme se menciona líneas arriba, alcoxicarbonil Ci_3-alquilo Ci-6, de manera preferible conforme se menciona líneas arriba, hidroxi-alquilo C1-4, de manera preferible conforme se menciona líneas arriba, y - halógeno-alquilo C1-4 , de manera preferible conforme se menciona lineas arriba. cuando sea posible también puede estar presente más de un substituyente en forma simultánea en el alquilo, tal como hidroxi y alcoxicarbonilo C1-3 , o más grupos hidroxilo, tal como de 2 a 3 grupos hidroxilo, cicloalquilo C3-6 también incluye heterociclilo C3-6, y cuando sea apropiado -CH2- puede ser reemplazado por -S-, en cada caso conforme se describe lineas arriba, o R3 y R4 juntos forman un grupo etileno (-CH2-CH2-) -, propileno ( -CH2 -CH2-CH2- ) -, isopropileno (-CH2-CH (CH3) -) -, butileno (-CH2 -CH2-CH2-CH2- ) -, isobutileno-, pentileno ( -CH2-CH2 -CH2 -CH2 -CH2-)-, o isopentileno, en el cual un grupo metileno ( -CH2- ) , respectivamente, puede ser reemplazado con -0-, -NH-, o -NR5-, en donde R5 es alquilo opcionalmente substituido, y en donde los grupos formados por R3 y R4 pueden además respectivamente ser substituidos por uno a tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi Ci-4, amino (-NH2) y mono- o di- (alquil Ci-<i)amino. Lo que quiere decir que R3 y R4 en este caso, forman un heterociclo de 5 a 6 elementos conteniendo nitrógeno opcionalmente substituido, tal como los que se indican lineas arriba o a continuación.

De manera particularmente preferible, R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno, alquilo Ci-6, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, en particular metilo, etilo, propilo, en particular n-propilo, butilo, en particular n-butilo, pentilo, en particular n-pentilo y hexilo, en particular n-hexilo, e hidroxi-alquilo 0?-4, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, y de manera preferible hidroximetilo, hidroxietilo, alcoxicarbonil Ci-3-alquilo Ci-6, de manera preferible conforme se menciona lineas arriba, y de manera preferible metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, alcoxi Ci-4-alquilo Ci_4, conforme se menciona lineas arriba .

Asimismo, en una configuración preferida, R3 y R juntos forman un grupo pentileno ( -CH2 -CH2 -CH2-CH2 -CH2- ) -, en el cual un grupo metileno (-CH2-) , respectivamente, puede ser reemplazado con -0-, — H— , o -NR5- (conforme se define lineas arriba) , y que puede ser respectivamente substituido por un substituyente seleccionado de hidroxi, alcoxi Ci_ , amino (-NH2) y mono- o di- (alquil Ci_4) amino. Los ejemplos de los grupos que surgen de R3 y R4 y el átomo de nitrógeno al cual ellos están enlazados, son, por ejemplo los heterociclos enlazados con nitrógeno mencionados lineas arriba, que pueden tener opcionalmente de 1 a 3, tal como 1 ó 2 heteroátomos, tal como en particular 0, N, tal como azetidin-l-ilo, azetidinilo substituido, tal como 3-hidroxiazetidin-l-ilo, pirrolidinilo, tal como pirrolidin-l-ilo, pirrolidinilo substituido, tal como 3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 2-hidroxipirrolidin-l-ilo, 2-metoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 2-etoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 2-metoxipirrolidin-l-ilo, 2-etoxipirrolidin-l-ilo, 3-metoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 3-etoxicarbonilpirrolidin-l-ilo, 3-metoxipirrolidin-l-ilo, 3- etoxipirrolidin-l-ilo, piperidinilo, tal como piperidin-l- ilo, piperidinilo substituido, tal como 4-metil-l-piperidilo, 4-hidroxi-l-piperidilo, 4-metoxi-l-piperidilo, 4-etoxi-l- piperidilo, 4-metoxicarbonil-l-piperidilo, 4-etoxicarbonil-l- piperidilo, 4-carboxi-l-piperidilo, 4-acetil-l-piperidilo, 4- formil-l-piperidilo, 4-hidroxi-2, 2, 6, 6-tetrametil-l- piperidilo, 4- (dimetilamino) -1-piperidilo, 4- (dietilamino) -1- piperidilo, 4-amino-l-piperidilo, 2- (hidroximetil ) -1- piperidilo, 3- (hidroximetil) -1-piperidilo, 4- (hidroximetil) - 1-piperidilo, 2-hidroxi-l-piperidilo, 3-hidroxi-l-piperidilo, morfolin-4-ilo, morfolinilo substituido, tal como 2,6- dimetilo morfolin-4-ilo, piperazinilo, tal como piperazin-1- ilo, piperazinilo substituido, tal como 4-metil-piperazin-l- ilo, 4-etilpiperazin-l-ilo, 4-etoxicarbonilpiperazin-l-ilo, 4-metoxicarbonilpiperazin-l-ilo .

Particularmente preferidos son piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, morfolin-4-ilo, que pueden ser opcionalmente substituidos, tal como por hidroxilo, tal como, por ejemplo 4-hidroxi-piperidin-l-ilo . Incluso más preferidos son 4- hidroxi-piperidin-l-ilo y piperidin-l-ilo.

En otra configuración menos preferida de la invención, R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman una ß-cetoamida de la fórmula (la) : (la) en donde Ri y R son conforme se definen líneas arriba. Los ejemplos para dichos ligandos son compuestos en los cuales R2 y R3 juntos forman un grupo etileno (-CH2-CH2-)- o propileno (-CH2-CH2-CH2-) -: Los ligandos de este tipo se describen, por ejemplo, en Korte et al., Chemische Berichte, 95, 2424 y Wamhoff et al., Liebigs Ann. Chem. 715, 23-34 (1968).

En otra configuración también menos preferida de la invención, R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, y Ri y R2 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman una ß-cetoamida de la fórmula (Ib): en donde R4 es conforme se define líneas arriba.

Los ejemplos de dichos ligandos incluyen: Es evidente para la persona experta en la técnica que los ligandos de acuerdo con la invención urgen de los correspondientes compuestos de ß-cetoamid , en los cuales hay un tautomerismo ceto-enol, como es conocido: A B C Las formas mesoméricas A y C no se pueden distinguir desde el punto de vista analítico. En el contexto de la presente invención, en cada caso, se incluyen todas las formas, pero en el contexto de la presente invención el ligando en general, sólo se extrae en la forma ceto.

Formalmente, el ligando surge de los correspondientes compuestos de ß-cetoamida mediante la abstracción de un protón. formalmente, por consiguiente, lleva a carga uninegativa. También para los compuestos del complejo de hierro en el contexto de la presente invención, sólo se ilustra únicamente una de las fórmulas de resonancia localizada: aunque debido a la menor densidad de electrones en el átomo de oxigeno amidico, se debe esperar que prevalezca la fórmula de resonancia C. Como se explica lineas arriba, no es posible una distinción analítica de las fórmulas de resonancia A y C.

Los ejemplos de los ligandos de ß-cetoamida que s utilizan en la presente invención se muestran a continuación Los compuestos del complejo de hierro ( III ) -ß-cetoamida, en particular de la fórmula general (II), pueden estar presentes en la forma de varios isómeros. Las formas isoméricas incluyen, por ejemplo, regioisómeros que difieren en la posición de los ligandos relativo uno con otro, incluyendo los denominados isómeros ópticos que tienen una relación uno con otro de imagen/imagen de espejo. Si los átomos de carbono asimétricos están presentes, los ligandos pueden estar presentes en la forma de isómeros ópticos que tienen una relación uno con otro de imagen/imagen de espejo, e incluyen enantiómeros puros, mezclas de enantiómeros, en particular racematos . Los ligandos enantioméricamente puros pueden ser obtenidos, como es conocido por una persona experta en la técnica, mediante los métodos de resolución óptica, tal como la reacción con reactivos quirales para formar diastereómeros, separación de los diastereómeros y la liberación de los enantiómeros.

Asimismo, se prefieren en particular las siguientes configuraciones de la invención: (En la presente invención, los dígitos 1-6 en „1-6C" o „C1-6", o „l-4" en „1-4C" o „Cl-4„, etc. en cada caso significan la cantidad de los átomos de carbono de las designaciones del grupo hidrocarburo precedente) .

Ri se selecciona del grupo que consiste de: alquilo 1-6C, (es decir, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono) , - cicloalquilo 3-6C, cicloalquil 3-6C-alquilo 1-4C, alcoxi l-4C-alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C, fluoro-alquilo 1-4C; R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 3-6C, fluoro-alquilo 1-4C, - halógeno, ciano; o Ri y R2 juntos forman un grupo propileno (-CH2-CH2-CH2) , butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) , azabutileno u oxabutileno; R3 y son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de: H, alquilo 1-6C, cicloalquilo 3-6C, cicloalquil 3-6C-alquilo 1-4C, - alcoxi l-4C-alquilo 1-4C, alcoxi l-3C-carbonil-alquilo 1-6C, hidroxi-alquilo 1-4C, fluoro-alquilo 1-4C; o R3 y R4 juntos forman un grupo etileno ( -CH2-CH2- ) - , propileno ( -CH2-CH2-CH2- ) hidroxipropileno, de manera preferible 2-hidroxipropileno, 3-metilpropileno, butileno (-CH2 -CH2 -CH2-CH2- ) , 2-hidroxibutileno, 2-metoxibutileno, isobutileno, pentileno ( -CH2-CH2 -CH2 -CH2 -CH2- ) , hidroxipentileno, de manera preferible 3-hidroxipentileno, metoxipentileno, de manera preferible 3-metoxipentileno, etoxipentileno, de manera preferible 3-etoxipentileno, propoxipentileno, de manera preferible 3-propoxipentileno, isopropoxipentileno, de manera preferible 3-isopropoxipentileno, ciclopropoxipentileno, de manera preferible 3-ciclopropoxipentileno, azapentileno en particular -CH2-CH2-NH-CH2-CH2- , o oxapentileno, en particular -CH2 -CH2-O-CH2-CH2 - , o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico .

De manera preferible, los grupos substituyentes anteriormente mencionados se definen como a continuación: alquilo 1-6C, incluye de manera preferible grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos para los mismos pueden ser metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo n-pentilo, iso-pentilo, neo-pentilo, n-hexilo, iso-hexilo y neo-hexilo . cicloalquilo 3-6C, incluye de manera preferible cicloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. cicloalquil 3-6C-alquilo 1-4C, incluye de manera preferible un grupo alquilo 1-6C descrito lineas arriba, substituido con un grupo cicloalquilo 3-6C descrito lineas arriba. Los ejemplos para los mismos pueden ser un grupo ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. alcoxi l-3C-carbonil-alquilo 1-6C, incluye de manera preferible un grupo alquilo 1-6C descrito lineas arriba, que se enlaza a un grupo carbonilo que está presente con un grupo alcoxi 1-3C como un éster de ácido carboxilico. Los ejemplos para los mismos pueden ser metoxicarbonilmetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarboniletilo e isopropoxicarbonilmetilo. alcoxi 1-4C, incluye de manera preferible un grupo alcoxi 1-4C, en el cual un átomo de oxigeno está conectado a un alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de este grupo pueden ser metoxi, etoxi, propoxi e isobutoxi. alcoxi l-4C-alquilo 1-4C, incluye de manera preferible un grupo alcoxi 1-4C descrito lineas arriba, que es substituido con un grupo alquilo 1-4C descrito lineas arriba. Los ejemplos de este grupo pueden ser metoxietilo, etoxipropilo, metoxipropilo, isobutoximetilo . hidroxi-alquilo 1-4C, incluye un grupo alquilo 1-4C descrito lineas arriba, que es substituido con un grupo hidroxi. Los ejemplos para los mismos pueden ser hidroxietilo, hidroxibutilo e hidroxiisopropilo. fluoro-alquilo 1-4C, incluye un grupo alquilo 1-4C descrito lineas arriba, que es substituido con uno a tres átomos de flúor. Los ejemplos para los mismos pueden ser trifluorometilo y trifluoretilo .

Halógeno significa F, Cl, Br, I.

Los grupos y residuos también pueden contener centros quirales. En ese caso, se incluyen entonces todas las mezclas posibles de enantiómeros asi como los enantiómeros puros .

De manera particularmente preferible: Ri se selecciona del grupo que consiste de: alquilo 1-6C, alcoxi l-4C-alquilo 1-4C, hidroxi-alquilo 1-4C; R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo 1-6C; y R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de: H, alquilo 1-6C, alcoxi l-4C-alquilo 1-4C, alcoxi l-3C-carbonil-alquilo 1-6C, hidroxi-alquilo 1-4C; o R3 y ¾ juntos forman un grupo butileno ( -CH2 -CH2-CH2-CH2 - ) - , pentileno ( -CH2 -CH2-CH2-CH2 -CH2- ) , hidroxipentileno, azapentileno u oxapentileno .

De manera particularmente preferible: Ri se selecciona del grupo que consiste de: alquilo 1-6C; R2 se selecciona del grupo que consiste de: H, alquilo 1-6C; y R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de: H , alquilo 1-6C, alcoxi l-4C-alquilo 1-4C, alcoxi l-3C-carbonil-alquilo 1-6C, hidroxi-alquilo 1-4C; o R3 y R juntos forman un grupo pentileno ( -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) , hidroxipentileno, de manera preferible 3-hidroxipentileno u oxapentileno, conforme se describe lineas arriba .

Los compuestos particularmente preferidos del complejo de la fórmula general ( I I ) se describen en los ejemplos.

La invención se relaciona además con un método para la preparación de los compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con la invención que comprende la reacción de una ß-cetoamida con una sal de hierro ( I I I ) .

La ß-cetoamida incluye, en particular, aquéllas de la fórmula ( I I I ) : (l l l) en donde Ri a R4 son conforme se definen lineas arriba.

Los ejemplos de de sales de hierro (III) adecuadas incluyen: cloruro de hierro (III), acetato de hierro (III), sulfato de hierro(III), nitrato de hierro(III) y acetilacetonato de hierro (III), entre los cuales se prefiere el cloruro de hierro(III).

Otro método preferido se muestra en el siguiente esquema : en donde Ri a R4 son conforme se definen lineas arriba, X es un anión tal como un halogenuro, tal como cloruro, un carboxilato, tal como acetato, sulfato, nitrato y acetilacetonato y la base es una base orgánica o inorgánica común.

En el método de acuerdo con la invención, de manera preferible 3-5 eq de ligando (III), utilizando las sales adecuadas (IV) de hierro (III) (en este caso son particularmente adecuadas cloruro de Fe (III), acetato de Fe (III), sulfato de Fe (III) y acetilacetonato de Fe (III)), se hacen reaccionar bajo condiciones estándares para formar los correspondientes complejos de la fórmula general (II) . En este caso, la síntesis se lleva a cabo bajo las condiciones de pH óptimas para la formación del complejo. El valor de pH óptimo se fija mediante la adición de una base (V) ; en este caso, es particularmente adecuado el uso de carbonato de sodio, hidrógenocarbonato de sodio, metanolato de sodio, carbonato de potasio, hidrógenocarbonato de potasio o metanolato de potasio.

Los ligandos (III) requeridos para la preparación de los complejos están ya sea disponible comercialmente o se prepararon de acuerdo con el siguiente método de síntesis. Para este propósito, se utilizaron dos diferentes procesos de síntesis. Para los ligandos de la fórmula general Ri = metilo, R2 = H la dicetona (3) disponible comercialmente fue hecha reaccionar bajo condiciones estándares con la correspondiente amina (4) para formar el ligando de la fórmula general (III).

(III) Para los otros ligandos de la fórmula general (III), el cetoéster (5) apropiado fue hecho reaccionar bajo condiciones estándares con la correspondiente amina (6) . (5) (III) en donde Rx a R4 son respectivamente definidos conforme se menciona líneas arriba.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos de acuerdo con la invención en las cuales el complejo de hierro (III) formalmente lleva una carga positiva incluyen, por ejemplo, las sales con aniones adecuados, tales como carboxilatos , sulfonatos, sulfatos, cloruros, bromuros, yoduros, fosfatos, tartratos, metanosulfonatos, hidroxietanosulfonatos , glicinatos, maleatos, propionatos, fumaratos, toluenosulfonatos, benceno sulfonatos, trifluoroacetatos, naftalendisulfonatos-1 , 5, salicilatos, benzoatos, lactatos, sales de ácido mélico, sales de ácido 3-hidroxi-2-naftoico -2, citratos y acetatos.

Las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico de los compuestos de acuerdo con la invención en las cuales el complejo de hierro (III) formalmente lleva una carga negativa incluyen, por ejemplo, las sales con bases aceptables desde el punto de vista farmacéutico adecuadas, tales como, por ejemplo, sales con hidróxidos alcalinos o de tierra alcalina, tal como NaOH, KOH, Ca(OH)2, g(OH)2, etc., compuestos de amina tal como etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, metilglucamina, diciclohexilamina, dimetilaminoetanol , procaina, dibencilamina, N-metilmorfolina, arginina, lisina, etilendiamina, N-metilpiperidina, 2-amino-2-metil-propanol- (1), 2-amino-2-metil-propandiol- ( 1, 3 ) , 2-amino-2-hidroxil-metil-propandiol- (1, 3) (TRIS), etc.

La solubilidad en agua o la solubilidad en solución salina fisiológica y de esta manera, opcionalmente, también la eficacia de los compuestos de acuerdo con la invención puede estar significativamente influenciada por la formación de la sal en general, específicamente por la selección del contra-ión .

De manera preferible, los compuestos de acuerdo con la invención constituyen compuestos neutros que forman complejos .

Efectos farmacológicos ventajosos: Sorprendentemente, los inventores han encontrado que los compuestos del complejo de hierro (III) ß-cetoamida que son el tema de la presente invención y que están representados, en particular, por la fórmula estructural general (II) , son complejos de hierro biodisponibles estables y adecuados para su uso como medicamento para el tratamiento y profilaxis de los síntomas de la deficiencia de hierro y los síntomas de anemias por deficiencia de hierro que los acompañan.

Los medicamentos que contienen los compuestos de acuerdo con la invención son adecuados para su uso en medicina humana y veterinaria.

Los compuestos de acuerdo con la invención son de esta manera también adecuados en la preparación de un medicamento para el tratamiento de los pacientes que sufren de los síntomas de una anemia por deficiencia de hierro, tal como, por ejemplo: fatiga, apatía, falta de concentración, baja eficiencia cognitiva, dificultades para hallar las palabras correctas, falta de memoria, palidez anormal, irritabilidad, aceleración del ritmo cardiaco (taquicardia) , dolor o hinchazón de la lengua, bazo agrandado, deseo por alimentos extraños (pica) , dolores de cabeza, falta de apetito, susceptibilidad incrementada a las infecciones o estados anímicos depresivos.

Los compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con la invención son asimismo adecuados para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en mujeres gestantes, anemia por deficiencia latente de hierro en niños y adolescentes, anemia por deficiencia de hierro causada por anormalidades gastrointestinales, anemia por deficiencia de hierro debido a pérdida de sangre, tal como hemorragia gastrointestinal (por ejemplo, debido a úlceras, carcinoma, hemorroides, trastornos inflamatorios, toma de ácido acetilsalicilico) , anemia por deficiencia de hierro causada por menstruación, anemia por deficiencia de hierro causada por lesiones, anemia por deficiencia de hierro debido a enfermedad celiaca, anemia por deficiencia de hierro debido a absorción reducida del hierro de la dieta, en particular en la alimentación selectiva de niños y adolescentes, inmunodeficiencia causada por anemia con deficiencia de hierro, deterioro de la función cerebral causada por anemias con deficiencia de hierro, síndrome de las piernas inquietas causada por anemias con deficiencia de hierro, anemias por deficiencia de hierro en el caso de cáncer, anemias por deficiencia de hierro causada por quimioterapias, anemias por deficiencia de hierro activadas por inflamación (AI), anemias por deficiencia de hierro en el caso de insuficiencia cardíaca congestiva (CHF; fallo cardiaco congestivo) , anemias por deficiencia de hierro en el caso de insuficiencia renal crónica etapa 3-5 (CDK 3-5; enfermedades renales crónicas etapa 3-5) , anemias por deficiencia de hierro activadas por inflamación crónica (ACD) , anemias por deficiencia de hierro en el caso de artritis reumatoide (RA) , anemias por deficiencia de hierro en el caso de lupus eritematoso sistémico (SLE) y las anemias por deficiencia de hierro en el caso de enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) .

La administración puede llevarse a cabo durante un periodo de varios meses hasta que se mejore el estado del hierro, lo que se refleja, por ejemplo, en el nivel de hemoglobina, saturación de transferrina y el nivel de ferritina en el suero de los pacientes, o hasta la mejora deseada del estado de salud afectado por la anemia con deficiencia de hierro.

La preparación de acuerdo con la invención puede ser tomada por niños, adolescentes y adultos.

Los compuestos aplicados de acuerdo con la invención pueden en este caso ser administrados tanto oralmente como también parenteralmente. Se prefiere la administración oral.

Los compuestos de acuerdo con la invención y las combinaciones anteriormente mencionadas de los compuestos de acuerdo con la invención con otras substancias activas o medicinas pueden de esta manera ser utilizadas, en particular, en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro, tal como la anemia por deficiencia de hierro en mujeres gestantes, anemia por deficiencia latente de hierro en niños y adolescentes, anemia por deficiencia de hierro causada por anormalidades gastrointestinales, anemia por deficiencia de hierro debido a pérdida de sangre, tal como hemorragia gastrointestinal (por ejemplo, debido a úlceras, carcinoma, hemorroides, trastornos inflamatorios, toma de ácido acetilsalicilico) , menstruación, lesiones, anemia por deficiencia de hierro debido a enfermedad celiaca, anemia por deficiencia de hierro debido a absorción reducida del hierro de la dieta, en particular en la alimentación selectiva de niños y adolescentes, inmunodeficiencia causada por anemia con deficiencia de hierro, deterioro de la función cerebral causada por anemia por deficiencia de hierro, síndrome de las piernas inquietas.

La aplicación de acuerdo con la invención conduce a una mejora de los niveles de hierro, hemoglobina, ferritina y transíerrina, que, en particular en niños y adolescentes, pero también en adultos, está acompañada por una mejora en las pruebas de memoria a corto plazo (STM) , pruebas de memoria a largo plazo (LTM) , prueba de matrices progresivas de Ravens, en la Escala de Inteligencia para Adultos de Wechsler (WAIS) y/o en el coeficiente emocional (Barón EQ-i, prueba YV, versión juvenil) , o a una mejora del nivel de neutrófilos, los niveles de anticuerpos y/o función de los linfocitos .

Asimismo, la presente invención se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de acuerdo con la invención, en particular de acuerdo con la fórmula (II), así como también opcionalmente uno o más compuestos adicionales efectivos desde el punto de vista farmacéutico, así como también opcionalmente uno o más portadores y/o substancias auxiliares y/o solventes aceptables desde el punto de vista farmacológico.

Estos son portadores, substancias auxiliares o solventes farmacéuticos comunes. Las composiciones farmacéuticas mencionadas líneas arriba son adecuadas, por ejemplo, para aplicación intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, intravaginal, intrabucal, percutánea, subcutánea, mucocutánea, oral, rectal, transdérmica, tópica, intradérmica, intragasteral o intracutánea y se proveen, por ejemplo, en la forma de pildoras, tabletas, tabletas con recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con película, tabletas de capas, formulaciones de liberación sostenida para administración oral, subcutánea o cutánea (en particular como un emplasto) , formulaciones de liberación lenta, grageas, supositorios, geles, bálsamos, jarabes, granulados, supositorios, emulsiones, dispersiones, microcápsulas, microformulaciones, nanoformulaciones, formulaciones liposómicas, cápsulas, cápsulas con recubrimiento entérico, polvos, polvos para inhalación, formulaciones microcristalinas , pulverizaciones para inhalación, epipásticos, gotas, gotas nasales, pulverizaciones nasales, aerosoles, ampollas, soluciones, jugos, suspensiones, soluciones para infusión o soluciones para inyección, etc.

De manera preferible, los compuestos de acuerdo con la invención asi como también las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos se aplican oralmente, aunque otras formas, tal como parentalmente, en particular intravenosamente, también son posibles.

Para este propósito, los compuestos de acuerdo con la invención son de manera preferible provistos en composiciones farmacéuticas en la forma de pildoras, tabletas, tabletas con recubrimiento entérico, tabletas recubiertas con película, tabletas de capas, formulaciones de liberación sostenida para administración oral, formulaciones de liberación lenta, grageas, granulados, emulsiones, dispersiones, microcápsulas, microformulaciones , nanoformulaciones , formulaciones liposómicas, cápsulas, cápsulas con recubrimiento entérico, polvos, formulaciones microcristalinas, epipásticos, gotas, ampollas, soluciones, suspensiones, soluciones para infusión o soluciones para inyección.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden ser administrados en composiciones farmacéuticas que pueden contener varios portadores y/o materiales auxiliares orgánicos o inorgánicos conforme ellos se utilizan normalmente para propósitos farmacéuticos, en particular para formulaciones de medicamentos sólidos, tal como, por ejemplo, excipientes (tal como sacarosa, almidón, manitol, sorbitol, lactosa, glucosa, celulosa, talco, fosfato de calcio, carbonato de calcio) , agentes aglutinantes (tal como celulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polipropil pirrolidona, gelatina, goma arábiga, polietilenglicol , sacarosa, almidón) , agentes de desintegración (tal como almidón, almidón hidrolizado, carboximetilcelulosa, sal cálcica de carboximetilcelulosa, hidroxipropil almidón, glicol sódico de almidón, bicarbonato de sodio, fosfato de calcio, citrato de calcio) , lubricantes (tal como estearato de magnesio, talco, laurilsulfato de sodio) , un saborizante (tal como ácido cítrico, mentol, glicina, polvo sabor naranja) , agentes preservantes (tal como benzoato de sodio, bisulfito de sodio, metilparabeno, propilparabeno) , estabilizantes (tal como ácido cítrico, citrato de sodio, ácido acético y ácidos multicarboxílicos de la serie titriplex, tal como, por ejemplo, ácido dietilentriaminapentaacético (DTPA), agentes de suspensión (tal como metilcelulosa, polivinil pirrolidona, estearato de aluminio) , agentes de dispersión, agentes de dilución (tal como agua, solventes orgánicos) , cera de abejas, mantequilla de cacao, polietilenglicol, petrolato blanco, etc.

Las formulaciones líquidas de medicamentos, tales como solventes, suspensiones y geles usualmente contienen un portador líquido, tal como agua y/o solventes orgánicos aceptables desde el punto de vista f rmacéutico. Asimismo, dichas formulaciones líquidas también pueden contener agentes que ajustan el pH, emulsificantes o agentes de dispersión, agentes de regulación, agentes preservantes, agentes humectantes, agentes de gelatinización (por ejemplo, metilcelulosa) , tintes y/o agentes saborizantes . Las composiciones pueden ser isotónicas, esto es, ellas pueden tener la misma presión osmótica que la sangre. La isotonicidad de la composición puede ser ajustada mediante el uso de cloruro de sodio y otros agentes aceptables desde el punto de vista farmacéutico, tal como, por ejemplo, dextrosa, maltosa, ácido bórico, tartrato de sodio, propilenglicol y otras substancias solubles inorgánicas u orgánicas. La viscosidad de las composiciones líquidas puede ser ajustada por medio de un agente espesante aceptable desde el punto de vista farmacéutico, tal como metilcelulosa. Otros agentes espesantes adecuados incluyen, por ejemplo, goma xantano, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómero y similares. La concentración preferida del agente espesante dependerá del agente seleccionado. Los agentes preservantes aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden ser utilizados con el fin de incrementar el tiempo de almacenamiento de las composiciones líquidas. El alcohol bencílico puede ser adecuado, aunque también se puede utilizar una pluralidad de agentes preservantes incluyendo, por ejemplo, parabeno, timerosal, clorobutanol y cloruro de benzalconio .

La substancia activa puede ser administrada, por ejemplo, con dosis unitaria de 0,001 mg/kg a 500 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de 1 a 4 veces al día. No obstante, las dosis pueden ser incrementadas o reducidas dependiendo de la edad, peso, condición del paciente, severidad de la enfermedad o tipo de administración.

EJEMPLOS La invención se ilustra con mayor detalle por medio de los siguientes ejemplos. Los ejemplos simplemente constituyen ej emplificaciones, y la persona experta en la técnica es capaz de extender los ejemplos específicos a los otros compuestos reivindicados. La designación de los nombres de los ejemplos se definió y determinó utilizando el programa de computación ACD/Name Versión 12.

COMPUESTOS DE ARRANQUE: Los compuestos de arranque que se utilizan en los ejemplos se obtuvieron como a continuación.

A. N,.V-diefcil-3-oxobufcanamida Disponible comercialmente : Fluka 004C B . N,N-dietil-3-oxobutanamida Disponible comercialmente: Aldrich 165093 c. N,N-dimetil-3-oxobutanamida Disponible comercialmente : Aldrich 407054 D. N-meti1-3-oxobutanamida Disponible comercialmente: Acros 25544 E. 2-cloro-N-metil-3-oxobutanamida Disponible comercialmente: Aurora Fine Chemicals Ltd. afd-00164 F. 1- (piperidin-l-il) -butano-1 , 3-diona Una solución de 25 g (0,294 mol) de piperidina en 100 mi de terc-butil-metiléter se añadió en gotas a una solución de 26,25 g (0,310 mol) de diceteno en 200 mi de terc-butil-metiléter a una temperatura de -5 hasta 0 °C. Después de la agitación por 1 hora a -1 °C, no se detectó ya más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue separada y el residuo fue destilado bajo vacío. Se obtuvo 49, 55 g de producto como un líquido de color ligeramente amarillo.

IR (en substancia, cm"1) : 3001, 2936, 2856, 1719, 1631, 1584, 1486, 1441, 1389, 1355, 1302, 1255, 1219, 1159, 1137. Análisis elemental: C 63,51; H 8,94; N 8,36.

LC-MS: 170 (M+H) , 192 (M+Na) 1H-N R (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 35 (4H), 3,3 (2H) , 2,2 (3H) , 1,6 (2H) , 1,5 (4H) .

G. ?,?-bis- (2-hidroxietil) -3-oxobutanamida Una solución de 52, 53 g (0,50 mol) de dietanolamina en 100 mi de MeOH se añadió en gotas a una solución de 40, 00 g (0,48) de diceteno en 100 mi de MeOH a 0 °C. Después de la agitación por 1 hora a 0 °C, no se detectó ya más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue separada y el residuo fue purificado por medio de cromatografía de columna. Se obtuvo 81,32 g de producto como un aceite de color ligeramente amarillo.

IR (en substancia, cm"1) : 3381, 2941, 2885, 1718, 1626, 1481, 1432, 1361, 1312, 1212, 1053.

Análisis elemental: C 50,62; H 8,05; N 7,28. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 2,2 (3H), 3,5 (4H), 3,7 (6H) , 4, 15 (1H) , 4, 35 (1H) .

H . N-butil-N-metil-3-oxobutanamida 14,1 mi (0,12 mol) de N-n-butilmetilamina se añadió en gotas a una solución de 10,00 g (0,12 mol) de diceteno en 500 mi de MeOH a 0 °C. Después de la agitación por 6 horas a 0 °C, no se detectó ya más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue separada y el residuo fue purificado por medio de cromatografía de columna. Se obtuvo 11,61 g de producto como un aceite de color ligeramente amarillo.

IR (en substancia, cm"1) : 2958, 2932, 2873, 1721,.1635, 1593, 1493, 1381, 1358, 1307, 1228, 1209, 1144.

LC-MS: 172 (M+H) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 0,9 (3H) , 1,3 (2H) , 1,5 (2H), 1,9 (1H), 2,2 (2H) , 2,9 (3H), 3,2 (1H), 3,3 (1H) , 3,5 (1H).

I. 1- (4-hidroxipiperidin-l-il) -butano-1 , 3-diona Una solución de 25,30 g (0,25 mol) de 4-hidroxi-piperidina en 50 mi de MeOH se añadió en gotas a una solución de 20, 00 g (0,24) de diceteno en 50 mi de MeOH a 0 °C. Después de la agitación por 1 hora a 0 °C, no se detectó ya más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue separada y el residuo fue purificado por medio de cromatografía de columna. Se obtuvo 42, 54 g (96% de rendimiento) de un aceite de color ligeramente amarillo.

IR (en substancia, cm"1) : 3401, 2928, 2869, 1717, 1617, 1448, 1360, 1307, 1268, 1206, 1158, 1074, 1026.

Análisis elemental CH : C 57,98; H 8,69; N 7,32.

LC-MS: 186 (M+H) . 1H-NMR (CDC13, 400 Hz): d [ppra] = 1,5 (2H) , 1,8 (2H) , 2,2 (3H), 3,2 (2H), 3,6 (3H), 3,9 (2H) .

J. 3-oxo-N,N-dipropilbutanamida Una solución de 27,80 g (0,28 mol) de N,N-di-n-propilamina se añadió en gotas a una solución de 20,00 g (0,24) de diceteno en 100 mi de MeOH a 0 °C. Después de la agitación por 3 horas a 0 °C, no se detectó ya más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue separada y el residuo fue purificado por medio de cromatografía de columna. Se obtuvo 38, 05 g de producto como un aceite de color ligeramente amarillo.

IR (en substancia, cm"1) : 2964, 2934, 2876, 1721, 1634, 1589, 1490, 1456, 1430, 1392, 1381, 1359, 1301, 12444, 1101.

Análisis elemental: C 64,28; H 10,17; N 7,36. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): ? [ppm] = 0,9 (6H), 1,6 (4H) , 1,9 (1H), 2,3 (2H), 3,1 (2H), 3,3 (2H) , 3,5 (2H) .

K. N-hexil-3-oxobutanamida Una solución de 27, 83 g (0,28 mol) de N-n-hexilamina se añadió en gotas a una solución de 20,00 g (0,24) de diceteno en 100 mi de MeOH a 0 °C. Después de la agitación por 4 horas a 0 °C, no se detectó ya más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue separada, y el sólido obtenido fue retomado en 200 mi de n-hexano, se filtró y se secó durante la noche bajo vacio. Se obtuvo 22,53 g de producto como un sólido de color blanco.

IR (en substancia, cnf1) : 3272, 3098, 2956, 2921, 2872, 2853, 1728, 1709, 1644, 1563, 1467, 1419, 1363, 1347, 1336, 1190, 1167.

Análisis elemental: C 64,85; H 10,28; N 7,62. 1H-NMR (CDC13, 400 Hz) : d [ppm] = 0,9 (3H), 1,3 (6H), 1,5 (2H), 2,2 (3H), 3,2 (2H) , 3,4 (2H) , 6,9 (1H) .

L. N- (3-oxobutanoil) glicinato de etilo (acetato de 3-oxo-butirilamino) etilo) Una solución de 20,00 g (0,24 mol) de diceteno en 250 mi de tolueno se añadió en gotas a 0 °C a una solución de 33,21 g (0,24 mol) de clorhidrato del éster etílico de glicina (clorhidrato del éster aminoacético) . Luego, se añadieron 40,00 g (0,48 mol) de NaHC03 y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante la noche. Ya que no se pudo detectar ya más material de arranque mediante cromatografía de capa fina, la mezcla de reacción fue separada, y el sólido obtenido fue retomado en 100 mi dietiléter, agitado por un corto periodo de tiempo, se filtró y se secó durante la noche bajo vacío. Se obtuvo 40,00 g de producto como un sólido de color blanco.

IR (en substancia, cm"1) : 3346, 1750, 1708, 1669, 1538, 1399, 1360, 1320, 1278, 1198, 1165, 1024.

Análisis elemental: C 51,57; H 7,05; N 7,55.

LC-MS: 210 (M+Na) , 188 (M+H) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : ? [ppm] = 1,2 (3H), 2,2 (3H) , 3,4 (2H), 4,0 (2H), 4,2 (2H) , 7,4 (1H) .

M. 3-oxoheptanamida 0,4 mol (63,7 mi) de éster metílico del ácido 3-oxo-heptanoico y 400 mi de 7 N de solución de amoniaco se agitó por tres horas a 100 °C en un reactor a presión. Después de enfriar, los solventes fueron destilados en un evaporador giratorio, los productos en bruto fueron retomados en 200 mi de agua y 40 mi de etanol y fijados a un pH de aproximadamente 3 con 40 mi de HC1 al 32%. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C por 4 horas y luego nuevamente se concentró hasta secarse en el evaporador giratorio, retomada en 600 mi de diclorometano y se lavó 3 veces con 100 mi de agua. La fase orgánica fue destilada y el producto en bruto fue recristalizado a partir de 100 mi de tolueno. El producto se filtró y secó en una cámara de secado al vacío a 50 °C. Se obtuvo 3,5 g del compuesto título .

IR (en substancia, cm"1) : 3368, 3178, 2956, 2932, 2872, 1703, 1651, 1619, 1466, 1439, 1408, 1376, 1345, 1306, 1221, 1183, 1125, 1058, 716, 663.

Análisis elemental: C 58,38; H 9,12; N 9,90.

LC-MS: 144 (M+H) .

XH-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] = 14,5 (s, 1H) , 7,45 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H), 4,92 (s, 2H) , 2,06 (t, 2H) , 1,47-1,38 (m, 3H), 1,31-1,18 (m, 2H) , 0,88-0,81 (m, 3H) ; tautómero ceto (86%), d = 7,45 (s, 1H), 7,01 (s, 1H) , 3,23 (s, 2H) , 2,49 (t, 2H), 1,47-1,38 (m, 2H) , 1,31-1,18 (m, 2H) , 0,88-0,81 (m, 3H) .

N-me i1-3-oxoheptanamida 0,378 mol (60,2 mi) de éster metílico del ácido 3-oxo-heptanoico, 400 mi de solución metilamina al 33% en etanol y 40 mi de agua se agitaron por 48 horas a 80 °C en un matraz de fondo redondo con un condensador de reflujo. Después de enfriar, los solventes fueron destilados en un evaporador giratorio, los productos en bruto fueron retomados en 200 mi de agua y 40 mi de etanol y fijados a un pH de aproximadamente 3 con 40 mi de HC1 al 32%. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C por 24 horas y luego nuevamente se concentró hasta secarse en el evaporador giratorio. El producto en bruto se calentó con 150 mi hasta refluir, se filtró en caliente y el filtrado se dejó enfriar. El producto se filtró y secó en una cámara de secado al vacío a 50 °C. Se obtuvo 5,9 g del compuesto título.

IR (en substancia, cirf1) : 3368, 3178, 2956, 2932, 2872, 1703, 1651, 1619, 1466, 1439, 1408, 1376, 1345, 1306, 1221, 1183, 1125, 1058, 716, 663.

Análisis elemental: C 60,22; H 9,69; N 8,75.

^- MR (DMSO-d6, 400 MHz) : d [ppm] = tautómero ceto (ca. 90%), tautómero enol* (ca. 10%), = 8,21*/7,81* (m, 1H) , 7,94 (s, 1H) , 6,12*/4,91* (s, 1H) , 3,25 (s, 2H) , 2,69*/2,61* (d, - - 3H), 2,57 (d, 3H), 2,50-2,46 (ra, 2 H) , 2,06* (t, 2H) , 1,45-1,38 (m, 2H), 1,31-1,18 (m, 2H) , 0,88-0,81 (m, 3H) (*tautómero enol probablemente presente como isómero E-Z del enlace amida) O. N,N-dimetil-3-oxoheptanamida 0,632 mol (100 mi) de metil-3-oxoheptanoato (éster metílico del ácido 3-oxo-heptanoico) y 227 mi de solución de dimetilamina al 33% en etanol (aproximadamente 1,26 mol de dimetilamina) se agitó por 4 horas a 110 °C en un reactor a presión. Después de enfriar, los solventes fueron destilados en un evaporador giratorio, el producto en bruto fue retomado en 40 mi de agua, 30 mi de HC1 al 32% y 40 mi de etanol y agitado por 24 horas a 100 °C. La mezcla se concentró de nuevo hasta secarse mediante evaporación, se retomó de nuevo en 300 mi de éster acético y se filtró, los solventes fueron destilados en el evaporador giratorio. 26 g del producto en bruto fue purificado sobre 500 g de gel de sílice 60 (solvente móvil: éster acético: hexano 1:1, flujo 50 ml/min, tamaño de la fracción: 100 mi, producto: fracciones 20-35), el producto se obtuvo como un aceite móvil. Se obtuvo 17,8 g del compuesto título.

IR (en substancia, cnf1) : 2957, 2932, 2873, 1717, 1639, 1597, 1501, 1465, 1396, 1366, 1302, 1262, 1197, 1142, 1058, 933, 776, 726, 692, 645, 612.

Análisis elemental: C 62,12; H 9,965; N 8,17. - 1H-N R (DMSO-de, 400 MHz) : ? [ppm] = tautómero enol (28%), d = 15,1 (s, 1H), 5,32 (s, 1H) , 3,3-2,4 (m, 6H) , 2,13 (t, 2H) , 1,51-1,39 (m, 2H) , 1,34-1,18 (m, 2H) , 0, 89-0, 82 (m, 3H); tautómero ceto (72%), d = 3,57 (s, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H), 2,50-2,48 (m, 2H) , 1,51-1,39 (m, 2H) , 1,34-1,18 (m, 2H) , 0, 89-0, 82 (m, 3H) .

P . 3-oxopentanamida 0,8 mol (100 ml) de metil-3-oxovalerato (éster metílico del ácido 3-oxo-pentanoico) y 220 ml de 7 N de solución de amoniaco en metanol se agitó por 4 horas a 110 °C en un reactor a presión. Después de enfriar, los solventes fueron destilados en un evaporador giratorio, el producto en bruto fue retomado en 100 ml de etanol y se filtró. El filtrado fue concentrado, el residuo fue disuelto en 40 ml de éter dimetílico y se dejó reposar a +5 °C por 2 días. El producto, que hubo cristalizado en agujas finas, se filtró y secó en una cámara de secado al vacío a 50 °C. Se obtuvo 7,10 g del compuesto título.

IR (en substancia, cm"1) : 3370, 3177, 2974, 2937, 2878, 1705, 1651, 1620, 1440, 1384, 1355, 1301, 1268, 1189, 1109, 1043, 999, 911, 863, 804, 740, 659.

Análisis elemental: C 51,48; H 7,924; N 12,28. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d [ppm] = tautómero enol (12%), d = 14,5 (s, 1H), 7,45 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 4,93 (s, 2H) , 2,09 (q, 2H) , 1,00 (t, 3H) ; tautómero ceto (88%), d = 7,45 (s, 1H) , 7,01 (s, 1H) , 3,24 (s, 2H) , 2,5 (q superpuesto, 0, 90 (t, 3H) .

,N-dimetil-3-oxopentanamida 0,8 mol (100 mi) de metil-3-oxovalerato (éster metílico del ácido 3-oxo-pentanoico) y 250 mi de solución de dimetilamina al 33% en etanol (aproximadamente 1,4 mol de dimetilamina) se agitó por 4 horas a 110 °C en un reactor a presión. Después de enfriar, los solventes fueron destilados en un evaporador giratorio, los productos en bruto fueron retomados en 40 mi de agua, 30 mi de HC1 al 32% y 40 mi de etanol y agitado por 24 horas a 100 °C. La mezcla se concentró de nuevo hasta secarse mediante evaporación, se retomó de nuevo en 300 mi de éster acético y se filtró. El filtrado se concentró hasta secarse mediante evaporación y el producto se secó completamente bajo una bomba de vacío por difusión de aceite. Se obtuvo 25,8 g del compuesto título.

IR (en substancia, orf1) : 2976, 2939, 1717, 1637, 1500, 1459, 1396, 1376, 1357, 1298, 1262, 1198, 1142, 1107, 1055, 967, 912, 775, 647, 611.

Análisis elemental: C 54,78; H 8,724; N 9,20. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d [ppm] = tautómero enol (12%), d = 15,1 (s, 1H), 5,31 (s, 2H) , 2,89 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H), 2,15 (q, 2H) , 1,04 (t, 3H) ; tautómero ceto (87%), d = 3,57 (s, 2H), 2,89 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) , 2,49 (q, 2H) , 0,91 (t, 3H) .

- - R. 3-OXO-2- (piperidin-l-ilcarbonil)butanonitrilo En una atmósfera de nitrógeno, 45,6 (0,30 mol) de 1-cianoacetilpiperidina se suministró en 800 mi de THF (seco) . Se añadió 18,7 g (0,47 mol) de NaH (60% en suspensión de aceite mineral) de manera que la temperatura interna no excedió de 10 °C (enfriando con un baño de hielo/NaCl) . Esto fue seguido por agitación por 30 min a una temperatura de 0 a 10 °C. Se dosificaron 20 mi (0,28 mol) de acetilcloruro de manera tal que la temperatura interna no excedió de 10 °C. La mezcla de reacción fue posteriormente agitada por 1 hora a 45 °C. Luego, se añadieron 40 mi de ácido acético lentamente, la mezcla de reacción fue puesta en 2,0 1 de agua con hielo y se dosificaron 50 mi de HC1 (20% m/m) . La mezcla fue agitada con 500 mi de tolueno, la fase orgánica fue separada, secada sobre 120 g de Na2S0 y se filtró. La solución fue concentrada a 40 °C/80 mbar en el evaporador giratorio para formar un aceite y se enfrió con una mezcla de hielo y sal común. El sólido precipitado se filtró, lavó con 50 mi de tolueno frió, y se secó por un periodo de tiempo de por lo menos 15 horas a 50 °C / < 100 mbar. Se obtuvo 35,1 g de producto como un sólido.

IR (en substancia, cm"1) : 3009, 2943, 2863, 2206, 2147, , 1659, 1573, 1483, 1455, 1275, 1229, 1131, 1022, 969.

Análisis elemental: C 60,22; H 9,69; N 8,75.

XH-NMR (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 1, 56 - 1, 67 (m, 6H) , 2,27 (s, 3H) , 3,66 (t, 4H) , 17,17 (br, s, 1H) .

- - S. N-butil-3-oxobutanamida 14,64 g (0,2 mol) de n-butilamina y 200 mg de DMAP se suministraron en 60 mi THP (seco) y se dosificó 16,8 g (0,2 mol) de diceteno a -5 hasta 5 °C. La mezcla de reacción fue luego agitada por 2 horas a una temperatura de 20 a 25 °C y luego concentrada en el evaporador giratorio. El residuo se secó por un periodo de tiempo de por lo menos 15 horas a 50 °C / < 100 mbar. Se obtuvo 16,0 g de producto.

IR (en substancia, cm"1) : 3271, 3097, 2959, 2928, 2867, 1714, 1644, 1561, 1459, 1421, 1357, 1227, 1163, 1000, 968, 759, 724, 656, 619. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : ? [ppm] = 0, 86 - 0, 94 (ra, 3H) , 1,26 - 1,71 (m, 4H), 2,23 (s, 3H) , 3,23 (q, 2H) , 3,36 (s, 2H) , 7, 00 (br s, 1H) .

T. N,N-dib til-3-oxob tanamida 16,8 g (0,20 mol) de diceteno se suministró en 60 mi de THF bajo nitrógeno y la solución se enfrió hasta aproximadamente -10 °C por medio de una mezcla de hielo/NaCl. Luego, se dosificó 25,6 g (0,20 mol) de di-n-butilamina de manera tal que la temperatura interna no excedió de 0 °C. La mezcla de reacción fue posteriormente agitada por 1 hora a una temperatura de -10 hasta 0 °C, y luego por 2 horas a una - - temperatura de 20 a 25 °C. El solvente de la mezcla de reacción fue destilado en el evaporador giratorio a 50 °C / < 100 mbar. Se obtuvo 45,9 g de producto como un aceite.

Cada 10 g de este producto en bruto fue puesto en 200 g de gel de sílice y eluido con 2 1 de éster acético/n-hexano (2:1 v/v) . El eluato fue concentrado para formar un aceite en el evaporador giratorio a 50 °C / < 100 mbar y se secó adicionalmente por un periodo de tiempo de por lo menos 15 horas bajo elevado vacío a una temperatura de 20 a 25 °C. Se obtuvo 31,5 g de producto como un aceite.

IR (en substancia, era"1) : 2958, 2932, 2873, 1722, 1635, 1590, 1490, 1458, 1431, 1392, 1372, 1292, 1226, 1144, 1113, 1037, 1007, 931, 774, 732, 683. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : ? [ppm] / tautómero ceto d = 0, 87 - 0,92 (m, 3H) , 1,25 - 1,31 (m, 2H) , 1, 47 - 1, 50 (m, 2H) , 2,23 (s, 3H) , 3,26 - 3,30 (m, 2H) , 3,45 (s, 2H) ; tautómero enol d = 0,87 - 0,92 (m, 3H) , 1,25 - 1,31 (m, 2H) , 1,47 - 1,50 (m, 2H) , 1,91 (m, 3H) , 3,13 - 3,17 (m, 2H) , 5,00 (s, 1H) , 14, 95 (br s, 1H) .

U. No obtenido V. N, N-dibutil-3-oxopentanamida 0,16 mol (20 mi) de 3-oxovalerato de metilo (éster metílico del ácido 3-oxo-pentanoico) y 0,415 mol (70 mi) de dibutilamina se agitaron por 3 h a 130 °C, cuando se formó - - metanol se removió por medio de un puente de destilación. Después de lo cual, el exceso de dibutilamina se destiló en un evaporador giratorio, el producto en bruto se retomó en 40 mi de agua y 90 mi de etanol, con 3 mi de HCl al 20% ajustado a un pH de 3 y agitado por 1 h a 50 °C. La mezcla fue evaporada de nuevo hasta secarse, se disolvió de nuevo en 200 mi de acetato de etilo y se lavó 3 veces con 100 mi de agua. La fase orgánica se secó sobre a2S0 y después de la filtración se evaporó en un evaporador giratorio hasta secarse. Después de secarse, se obtuvo 31,8 g del compuesto titulo.

IR (puro, cm"1) : 2959, 2933, 2874, 1721, 1631, 1589, 1490, 1458, 1429, 1393, 1374, 1320, 1292, 1250, 1223, 1188, 1144, 1111, 1061, 940, 914, 800, 775, 732, 689, 635.

CHN- Análisis elemental: C, 68,22; H, 11,336; N, 6,51.

LC- S: M+H+ 228,5; M+Na+ 250,5. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : Tautómero enol (40%), d = 15,1 (s, 1H), 5,31 (s, 1H) , 2,89 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) , 2,15 (q, 2H) , 1,04 (t, 3H); Tautómero ceto (60%), d = 3,57 (s, 2H) , 2,89 (s, 3H), 2,81 (s, 3H) , 2,49 (q, 2H) , 0,91 (t, 3H) .

W. 2-fluoro-N,N-dimetil-3-oxobutanamida 0,2 mol (25 mi) de 2-fluoroacetoacetato de etilo y 107 mi de dimetilamina al 33% en etanol (0,6 mol de dimetilamina) se agitaron por 3 h a 70 °C. La mezcla de reacción fue evaporada hasta secarse y 27 g de producto en bruto fue cromatografiado sobre 350 g de gel de sílice con acetato de - - etilo/metanol 9/1. Se obtuvo 13,4 g del compuesto titulo.

IR (puro, cm"1) : 2942, 1729, 1650, 1501, 1403, 1358, 1260, 1217, 1176, 1151, 1072, 962, 829, 705, 681, 632, 611.

CHN- Análisis elemental: C, 47,99; H, 6,70/ N, 9,05.

LC-MS: M+H+ 148,2; +Na+ 170,2.

¦""H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : d= 5,96 (d (J = 48 Hz) , 1H) , 3,03 (d (J = 1,4 Hz), 3H), 2,86 (d (J = 1,3 Hz) , 3H) , 2,18 (d ( J = 4,0 Hz) , 3H) . -fluoro-3-oxo-N-propilbutanamida 0,8 mol (65,8 mi) de n-propilamina se añadió en gotas dentro de un periodo de 0,5 h a 0,2 mol (25 mi) de 2-fluoroacetoacetato de etilo. La mezcla de reacción se calentó y luego se mantuvo por 2 h a 60 °C. Luego fue evaporada hasta secarse, se disolvió en 50 mi de agua y 60 mi de etanol y se ajustó con HC1 al 32% hasta un pH de 3. Se evaporó de nuevo, se disolvió en 300 mi de acetato de etilo, se filtró y se evaporó de nuevo hasta secarse. Se cromatografió 17 g de producto en bruto sobre 800 g de gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1/1. Después de secarse, se obtuvo 14 g del compuesto título.

IR (puro, cm"1) : 3325, 2967, 2938, 2878, 1736, 1665, 1535, 1460, 1441, 1421, 1359, 1277, 1235, 1210, 1179, 1150, 1089, 963, 892, 818, 617.

CHN-Análisis elemental: C, 50,61; H, 7,19; N, 8,58.

LC-MS: M+H+, 162,7; M+Na+ 184,6. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz): d= 8,47 (s (amplio), 1H) , 5,49 - - (d (J = 49 Hz), 1H), 3,05 (m, 2H) , 2,22 (d (J = 3,1 Hz) , 3H) , 2,18 (d (J = 4,0 Hz), 3H); 1,42 (sextete, 2H) ; 0,81 (t, 3H) .

Y . 4-metoxi-N,N-dimetil-3-oxobutanaxnida 0,17 mol (25 g) de 4-metoxi-acetoacetato de metilo y 91 mi de dimetilamina al 33% en etanol (aproximadamente 0,51 mol de dimetilamina) se agitaron en un reactor a presión por 4 h a 110 °C. La mezcla de reacción fue luego evaporada hasta secarse y 27 g de producto en bruto fue cromatografiado sobre 350 g de gel de sílice con acetato de etilo/metanol 9/1. Después de secarse, se obtuvo 12,4 g del compuesto titulo.

LC-MS: M+H+, 160,7; M+Na+, 182,6.

^"H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): Tautómero enol (21%), d = 15, 1 (s, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,90 (s, 2H) , 3,30 (s, 3H) , 3,0-2,8 (m, 6H) ; Tautómero ceto (79%), d = 4,10 (s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 2,90 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H) .

Z . H,N, 4-trimetil-3-oxopentanamida 0,69 mol (100 g) de éster metílico del ácido 4-metil-3-oxovalérico y 309 mi de dimetilamina al 33% en etanol (aproximadamente 1,73 mol de dimetilamina) se agitaron en un reactor a presión por 2 horas a 110 °C. Después de enfriar, los solventes se destilaron en un evaporador giratorio. Después de secarse, se obtuvo 93 g del compuesto título.

- - IR (puro, cnf1) : 2969, 2934, 2875, 1714, 1630, 1597, 1502, 1467, 1396, 1384, 1359, 1322, 1263, 1207, 1162, 1142, 1073, 1047, 972, 927, 892, 782, 725, 701, 650, 614.

CHN-Análisis elemental: C, 59,51; H, 9,60; N, 8,47.

LC-MS: M+H+, 158,5; M+Na+, 180,2. 1H-N R (DMSO-de, 400 MHz): Tautómero enol (19%), d = 15,18 (s, 1H), 5,28 (s, 1H) , 2,87 (s, 3H) , 2,80 (s, 3H) , 2,35 (heptete, 1H) , 1,05 (d, 6H) ; Tautómero ceto (81%), d = 3,62 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,80 (s, 3H) , 2,68 (heptete, 1H) , 1,00 (d, 6H) .

AA. 4-metil-l- (morfolin-4-il) -pentano-1 , 3-diona 0,351 mol (49,6 mi) de éster metílico del ácido 4-metil-3-oxovalérico y 0,369 mol (32,3 mi) de morfolina se agitaron por 14 horas a 110 °C en un aparato Dean-Stark. Se recolectó 8 mi de metanol. Posteriormente, el exceso de materiales de arranque se destiló por 3 h en un evaporador giratorio (80 °C baño de agua, 2 mbar) . El producto en bruto se disolvió en 500 mi de tolueno y se extrajo con 50 mi de 1 M de NaOH y 3 veces con 50 mi de agua, y la fase orgánica se concentró en un evaporador giratorio hasta secarse. Después de secarse, se obtuvo 62,2 g del compuesto título.

IR (puro, cnf1) : 2969, 2929, 2858, 1713, 1636, 1587, 1460, 1436, 1385, 1361, 1301, 1272, 1243, 1190, 1166, 1113, 1069, 1050, 1036, 984, 964, 929, 886, 850, 779, 733, 700, 660, 619.

- - CHN-Análisis elemental: C, 58,04; H, 8,24; N, 6,95.

LC-MS: M+H+, 200, 9; M+Na+, 222,8.

XH-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : Tautómero enol (16%), d = 14,7 (s, 1H), 5,37 (s, 1H) , 3,57-3,28 (m, 8H) , 2,36 (heptete, 1H) , 1,06 (d, 6H); Tautómero ceto (84%), d = 3,70 (s, 2H) , 3,57-3,28 (m, 8H) , 2,67 (heptete, 1H) , 1,00 (d, 6H) .

AB. 4-metoxi-l- (morfolin-4-il)butano-l , 3-diona 0,346 mol (50,5 g) de 4-metoxi-acetoacetato de metilo y 0,363 mol (31,6 g) de morfolina se agitó por 20 h a 110 °C en un aparato Dean-Stark. Se agregó un adicional de 0,069 mol (6,02 g) de morfolina y se agitó por un adicional de 3 horas. Posteriormente, el exceso de materiales de arranque fue destilado en un evaporador giratorio. Se cromatografió 67,3 g de producto en bruto sobre 600 g de gel de sílice con acetato de etilo/etanol 9/1. Hubo 36,9 g del compuesto titulo .

IR (puro, cnf1): 2921, 2857, 2361, 1729, 1633, 1590, 1438, 1362, 1303, 1272, 1244, 1199, 1111, 1069, 1038, 1019, 984, 965, 939, 920, 849, 778, 718, 681, 631.

LC-MS: M+H+, 202,7; M+Na+, 224, 6. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d Tautómero enol (14%), d = 14,8 (s, 1H), 5,55 (s, 1H) , 3,91 (s, 2H) , 3,60-3,32 (m, 8H) , 3,30 (s, 3H) ; Tautómero ceto (86%), d = 4,11 (s, 2H) , 3,60 (s, 2H), 3,60-3,32 (m, 8H) , 3,28 (s, 3H) .

- - AC . 3-acetil-l-metilpirrolidin-2-ona 20,40 g (0,20 mol) de diisopropilamina se colocó en 200 mi de THF seco bajo nitrógeno y se añadió 80 mi de n-butil litio en hexano (2,5 M) en gotas. Se permitió agitar por 20 minutos y luego se añadió 20,00 g (0,20 mol) de l-metil-2-pirrolidinona en gotas a -78 °C. Después de agitar la mezcla de reacción por 1 hora se añadió 17,64 g (0,20 mol) de acetato de etilo seco a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se agitó por 14 horas. El THF se removió en un evaporador giratorio bajo presión reducida y el residuo se retomó en 80 mi de 6 N de HC1. La fase acuosa ácida se saturó con NaCl y se extrajo 5 veces con 300 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, y el solvente se removió en un evaporador giratorio. El aceite de color amarillo remanente se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 5,10 g de producto como un aceite de color amarillo claro.

IR (puro, cm"1) : 3495, 2929, 2885m 1714, 1674, 1500, 1433, 1403, 1358, 1297, 1262, 1166, 1107, 989, 763, 712. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 1,95 (1H) , 2,30 (3H), 2,45 (1H), 2,75 (3H), 3,25 (1H), 3,35 (1H), 3,5 (1H) .

AD. (l-metil-2-oxopirrolidin-3-il) (oxo) acetato de etilo - - Se añadió 13,20 g de NaH al 60% (en aceite de parafina) (0,33 mol) de a 100 mi de éter dietilico seco. Con agitación vigorosa, se añadió 19,83 g (0,20 mol) de N-metilpirrolidona. Luego, dentro de un periodo de una hora se añadió 121,30 g (0,83 mol) de oxalato de dietilo en gotas. Después de la adición la suspensión se calentó a 40 °C y se agitó por 21 horas. La mezcla de reacción fue entonces enfriada en un baño con hielo, se mezcló con 66 mi de 5M de HC1 y la resultante mezcla de 2 fases se filtró una vez. Luego, las dos fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con 100 mi de éter dietilico. Las fases etéreas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron en un evaporador giratorio hasta secarse. El residuo oleoso se enfrió a -80 °C y se mezcló con 200 mi de éter dietilico. El sólido de color marrón resultante se filtró y se recristalizó a partir de heptano. Esto proporcionó 5,2 g de producto como agujas de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3342, 2977, 2939, 1723, 1658, 1581, 1498, 1469, 1448, 1373, 1344, 1307, 1269, 1196, 1160, 1117, 1094, 1024, 977, 903, 876, 819, 783, 737, 701, 675. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 1,26 (3H) , 2,83 (3H) , 2,94 (2H), 3,37 (2H) , 4,21 (2H), 11,80 (1H). (l-metil-2-oxopiperidin-3-il) (oxo) acetato de etilo Se disolvió 20,4 g de diisopropilamina (0,1 mol) en 200 mi de THF seco bajo nitrógeno y se enfrió en una mezcla refrigerante . Se añadió 80 mi de n-butillitio en hexano (2,5 M, 0,2 mol) en gotas lentamente. Después de la adición se permitió agitar por 60 minutos y luego se añadió 22,6 g N-metil-2-piperidona (0,2 mol) en gotas. La mezcla de reacción se agitó por otros 20 min en la mezcla refrigerante. En un segundo matraz, 87,7 g de oxalato de dietilo (0,6 mol) en 100 mi de THF seco se enfrió en una mezcla refrigerante y la mezcla de reacción enfriada fue canulada con agitación en pequeñas porciones al mismo. Se dejó durante la noche bajo agitación para calentar a la temperatura ambiente. El THF se removió en un evaporador giratorio y el residuo se retomó en 80 mi ácido clorhídrico concentrado a la mitad. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 300 mi de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador giratorio hasta secarse. El exceso de oxalato de dietilo se removió mediante destilación (2-3 mbar, 80 °C) y se obtuvo 45 g de producto en bruto. Se obtuvo 10,4 g de producto como cristales de color blanco con un punto de fusión de 23 °C después de la cristalización a partir de éter dietílico/n-hexano .

IR (puro, crn-1) : 2981, 2935, 1721, 1610, 1503, 1449, 1393, 1371, 1331, 1304, 1247, 1223, 1193, 1095, 1081, 1028, 995, 944, 895, 860, 794, 758, 722, 671, 628. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 14,00 (1H), 4,20 (2H) , 3,25 (2H), 2,90 (3H), 2,65 (2H) , 1,73 (2H) , 1,23 (3H) . -acetil-l-metil-piperidin-2 Se colocó 20,6 g de diisopropilamina (0,2 mol) en 200 mi de THF seco bajo nitrógeno y se enfrió a -80 °C. Se añadió lentamente en gotas 80 mi de n-butillitio en hexano (2,5 M, 0,2 mol). Después de la adición se permitió agitar por 15 min y luego se añadió 22,6 g de N-metil-2-piperidona (0,2 mol) en gotas. La mezcla de reacción se agitó por 30 min y luego se añadió 17,6 g de acetato de etilo seco (0,2 mol). La mezcla de reacción con agitación durante la noche se permitió que calentara a la temperatura ambiente. El THF se removió en un evaporador giratorio y el residuo se retomó en 80 mi de 6M de HC1. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 100 mi de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió en un evaporador giratorio. El producto (forma ceto : forma enol = 1:1) se fraccionó mediante destilación a 0,6 mbar y se obtuvo como un liquido de color amarillento (pe 70 °C).

IR (puro, cm"1) : 3506, 2940, 2865, 1715, 1632, 1597, 1498, 1463, 1443, 1401, 1386, 1354, 1330, 1310, 1252, 1203, 1160, 1118, 1081, 983, 952, 887, 762, 686, 651, 606.

Forma enol: 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 1,81 (2H) , 1,92 (3H), 2,38 (2H), 2,96 (3H), 3,30 (2H) , 14,8 (1H).

Forma ceto: 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 1,81 (3H), 2,14 (1H) , 2,34 (3H), 2,99 (3H), 3,30 (2H) , 3,48 (1H).

AG. 4- (dimetilamino) -2 , 4-dioxobutanoato de etilo Se disolvió 10,2 g de diisopropilamina (0,1 mol) en 100 mi de THF seco bajo nitrógeno y se enfrió en una mezcla refrigerante. Se añadió 40 mi de n-butillitio en hexano (2,5 M, 0,1 mol) de lentamente en gotas. Cuando la adición estuvo completada se permitió agitar por 60 minutos y luego se añadió 8,7 g de N, N-dimetilacetamida (0,1 mol) en gotas. La mezcla de reacción se agitó por otros 20 min en la mezcla refrigerante. En un segundo matraz, 43,7 g de oxalato de dietilo (0,3 mol) en 50 mi de THF seco se enfrió en una mezcla refrigerante y la mezcla de reacción enfriada fue canulada con agitación en pequeñas porciones al mismo. Se dejó durante la noche bajo agitación para calentar a la temperatura ambiente. El THF se removió en un evaporador giratorio y el residuo se retomó en 80 mi de ácido clorhídrico concentrado a la mitad. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 150 mi de acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador giratorio hasta secarse. El exceso de oxalato de dietilo se removió mediante destilación (2-3 mbar, 80 °C) y se obtuvo 17 g de producto en bruto. Se obtuvo 5,5 g de producto como cristales de color blanco con un punto de fusión de 28 °C después de la cristalización a partir de n-hexano.

IR (puro, crtf1) : 2984, 2941, 1738, 1620, 1507, 1467, 1393, 1370, 1355, 1313, 1260, 1170, 1126, 1016, 927, 860, 823, 772, 723, 628. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppra] = 1,38 (3H) , 3,06 (6H), 4,33 (2H), 6,25 (1H) AH . 1- (morfolin-4-il)butano-l , 3-diona Se añadió 33 ml (0,38 mol) de morfolina en gotas a una temperatura de -5 a 0 °C a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 ml tetrahidrofurano . Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 49, 48 g (0,29 mol, 81% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, crrf1) : 2965, 2918, 2858, 1718, 1633, 1587, 1488, 1436, 1359, 1303, 1273, 1245, 1220, 1112.

CHN-Análisis elemental: C 56,03, H 7,62, N 8,12.

LC-MS: 172 (M+H) , 194 (M+Na) . 1H-N R (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 3,6 bis 3,3 (10H), 2,2 (3H) .

AI. N- (2-metoxietil) -3-oxobutanamida Se añadió 33 ml (0,38 mol) de metoxietilamina en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 47,15 g (0,30 mol, 83% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3291, 3095, 2978, 2922, 2887, 2851, 1709, 1643, 1560, 1417, 1356, 1344, 1297, 1195, 1166, 1122, 1092. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): d [ppm] = 7,1 (1H) , 3,4 bis 3,3 (9H) , 2,2 (3H) .

AJ. N-ciclopropil-3-oxobutanamida 26 mi (0,38 mmol) de ciclopropilamina se añadió en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 43,83 g (0,31 mol, 87% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1): 3266, 3082, 3017, 2953, 2922, 1724, 1666, 1636, 1450, 1421, 1358, 1338, 1221, 1193, 1161, 1014.

LC-MS: 140 (M-H) .

XH-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 7,2 (1H), 3,4 (2H) , 2,7 (1H), 2,2 (3H), 0,7 (2H) , 0,5 (2H) .

AK. 3-oxo-N- (propan-2-il)butanamida Se añadió 32 mi (0,38 mmol) de isopropilamina en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 40, 36 g (0,28 mol, 79% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3254, 3088, 2975, 2925, 1725, 1633 , 1561, 1459, 1422, 1350, 1334, 1314, 1289, 1190, 1160, 1133.

XH-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 [ppm] = 6,9 (1H), 4,0 (1H), 3,3 (2H), 2,2 (3H), 1,1 (6H).

AL . N- (2-hid.roxietil) -3-oxobutanamida Se añadió 23 mi (0,38 mmol) de etanolamina en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 41,44 g (0,29 mol, 80% de rendimiento) como un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3273, 3097, 2973, 2938, 2880, 1710, 1646, 1558, 1494, 1465, 1420, 1362, 1347, 1312, 1297, 1215, 1190, 1166, 1052, 1038.

CHN-Análisis elemental: C 49,13, H 7,76, N 9,71.

LC-MS: 145 (M) , 127 (M-H20) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 7,5 (1H), 3,7 (2H) , 3,4 (4H) , 2,2 (3H) . (3-hidroxipropil) -3-oxobutanamida Se añadió 28 ml (0,38 mmol) de 3-amino-l-propanol en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 47,15 g (0,30 mol, 83% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3295, 3090, 2940, 2877, 1715, 1643, 1545, 1470, 1416, 1358, 1324, 1213, 1160, 1056, 963.

LC-MS: 182 (M+Na) , 160 (M+H) , 142 ( -OH) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 7,4 (1H), 3,6 (3H), 3, 3 (4H) , 2,2 (3H) , 1,6 (2H) .

A . N- (4-hidroxibutil) -3-oxobutanamida Una solución de 22 ml (0,24 mol) de 4-amino-l-butanol en 50 ml de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 ml de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 35,43 g (0,21 mol, 86% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3273, 3098, 2933, 2866, 1712, 1644, 1555, 1418, 1361, 1344, 1322, 1188, 1167, 1060. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 7,4 (1H), 3,6 (2H) , 3,3 (2H), 3,2 (2H), 3,1 (1H), 2,22 (3H), 1,5 (4H) .

AO-1. N- (5-hidroxipentil) -3-oxobutanamida Una solución de 39 g (0,38 mol) de 5-amino-l-pentanol en 300 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 52,70 g (0,28 mol, 79% de rendimiento) como un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1): 3269, 3096, 2928, 2855, 1725, 1711, 1643, 1418, 1361, 1340, 1190, 1166, 1060, 1007.

LCMS: 188 (M+H) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): 8 [ppm] = 7,2 (1H), 3,6 (2H) , 3,4 (2H), 3,2 (2H), 2,8 (1H), 2,2 (3H), 1,5 (4H), 1,3 (2H) .

AO-2. N- (l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -3-oxobutanamida Una solución de 33,40 g (0,38 mol) de 2-amino-2-metil-l-propanol en 300 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 50,00 g (0,29 mol, 81% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3308, 2973, 2932, 1714, 1646, 1545, 1456, 1412, 1359, 1331, 1267, 1160, 1057.

CHN-Análisis elemental: C 54,99, H 8,67, N 8,42.

LCMS: 172 (M-H) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 7,1 (1H), 4,6 (1H), 3,5 (2H), 3,3 (2H), 2,2 (3H), 1,3 (3H).

AP. N- (2-hidroxietil) -N-metil-3-oxobutanamida Una solución de 30 mi (0,38 mol) de 2- (metilamino) etanol en 300 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 mi de tetrahidrof rano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 41,46 g (0,26 mol, 73% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3407, 2934, 1717, 1620, 1491, 1401, - - 1357, 1308, 1161, 1121, 1050, 928, 861, 778.

LCMS: 159 (M) , 141 (M-H20) . 1H-NMR (CDCI3, 400 ???): d [ppm] = 3,7 (3H), 3,5 (2H) , 3,3 (1H), 3,0 (2H), 2,9 (1H), 2,2 (3H) .

AQ. N- (2-hidroxipropil) -3-oxobutanamida Se añadió 19 mi (0,24 mol) de l-amino-2-propanol en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 29,50 g (0,19 mol, 78% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cnf1): 3307, 3088, 2972, 2930, 1714, 1643, 1545, 1415, 1359, 1326, 1161, 1134, 1090. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 7,4 (1H), 3,9 (1H), 3,8 (1H), 3,3 (2H), 3,1 (2H) , 2,2 (3H) , 1,1 (3H) .

AR. N- (l-hidroxipropan-2-il) -3-oxobutanamida 19 mi (0,24 mol) de 2-amino-l-propanol se añadió en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 27,12 g (0,17 mol, 71% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 3295, 3083, 2974, 2935, 2877, 1714, 1640, 1544, 1454, 1413, 1358, 1324, 1220, 1160, 1095, 1050, 992. 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): d [ppm] = 7,2 (1H), 4,0 (1H) , 3,9 (1H), 3,6 (1H), 3,4 (2H) , 2,2 (3H) , 1,1 (3H) .

AS . N- (l-hidroxibutan-2-il) -3-oxobutanamida Se añadió 34 mi (0,36 mol) de 2-amino-l-butanol en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 300 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 46,97 g (0,27 mol, 76% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm'1) : 3294, 3085, 2986, 2936, 2878, 1714, 1640, 1544, 1461, 1414, 1358, 1218, 1160, 1089, 1052. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 7,2 (1H), 3,8 (1H), 3,6 (1H), 3,5 (1H), 3,4 (1H), 3,3 (1H), 2,2 (3H) , 1,5 (1H), 1,4 (1H), 0,8 (3H). (2 , 3-Dihidroxipropil) -3-oxobutanamida Una solución de 22,5 g (0,21 mol) de 3-metilamino-l, 2-propanediol en 200 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 18 g de diceteno (0,21 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 32,00 g (0,17 mol, 79% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cnf1): 3385, 2931, 1716, 1616, 1492, 1403, 1358, 1310, 1162, 1103, 1040, 925.

LC- S: 212 (M+Na) , 190 (M+H) , 172 (M-OH) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 3,9 (1H), 4,8 bis 3,3 (8H) , 3,1 (3H) , 2,3 (3H) .

Aü. 1- (3-hidroxipiperidin-l-il)butano-l,3-diona Una solución de 36,10 g (0,36 mol) de 3-hidroxipiperidina en 300 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 30 g de diceteno (0,36 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de - - reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 53,53 g (0,29 mol, 81% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3340, 1716, 1618, 1596, 1485, 1462, 1437, 1410, 1360, 1343, 1319, 1279, 1263, 1185, 1159, 1138, 1001, 921, 858.

XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 3,8 (2H) , 3,6 bis 3,2 (5H), 2,9 (1H), 2,2 (3H), 1,8 (2H) , 1,6 (1H), 1,4 (1H) .

AV. 1- [4- (hidroximetil)piperidin-l-il]butano-l , 3-diona Una solución de 25 g (0,22 mol) de 4-piperidina metanol en 200 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 18 g de diceteno (0,2 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 35,40 g (0,18 mol, 83% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm'1) : 3401, 3003, 2918, 2860, 1718, 1618 1447, 1358, 1313, 1270, 1200, 1158, 1089, 1036, 987, 956.

XH-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 4,5 (1H), 3,7 (1H) 3,4 (2H), 3,3 (2H), 2,9 (1H) , 2,6 (1H) , 2,5 (1H), 2,2 (3H) 1,7 (3H), 1,1 (2H).

AW. 1- [3- (hidroximetil)piperidin-l-il]butano-l, 3-diona Una solución de 25 g (0,22 mol) de 3-piperidinametanol en 200 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 18 g de diceteno (0,2 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 31,50 g (0,16 mol, 74% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cnf1): 3411, 2926, 2859, 1717, 1618, 1442, 1358, 1308, 1262, 1222, 1183, 1160, 1036, 855.

^- MR (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 4,1 (1H), 3,6 bis 3,2 (7H), 2,9 (1H), 2,2 (3H), 1,7 (3H), 1,3 (2H) .

AX. l-[2- (hidroximetil)piperidin-l-il]butano-l , 3-diona Una solución de 25 g (0,22 mol) de 2-piperidinametanol en 200 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 18 g de diceteno (0,2 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 32,40 g (0,17 mol, 76% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 3403, 2936, 1717, 1612, 1442, 1357, 1309, 1267, 1226, 1158, 1139, 1049. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 4,7 (1H), 4,4 (1H) , 3,9 bis 3,7 (2H), 3,6 bis 3,3 (3H), 2,2 (3H) , 1,7 bis 1,3 (6H) .

AY. 1- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il]b tano-l , 3-diona Una solución de 21,8 g (0,25 mol) de (S) -3-pirrolidinol en 200 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 31,35 g (0,18 mol, 77% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 3390, 2948, 1717, 1616, 1438, 1383, 1357, 1224, 1188, 1160, 1102, 988, 871. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 4,4 (1H), 4,1 (1H), 3,6 bis 3,3 (5H), 2,2 (3H) , 2,0 bis 1,8 (3H) .

AZ . 1- [4- (2-hidroxietil)piperazin-l-il]butano-l , 3-diona Una solución de 32,5 g (0,25 mol) de l-(2-hidroxietil ) piperazina en 100 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 36,10 g (0,17 mol, 71% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, crrf1) : 3412, 2922, 2812, 1717, 1628, 1441, 1357, 1305, 1156, 1051, 1001, 875.

LC-MS: 237 (M+Na) , 215 (M+H) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 3,6 (4H), 3,5 (2H) , 3,4 (2H), 2,7 (1H), 2,6 (2H) , 2,5 (4H) , 2,2 (3H).

AAA. 1- (4-metilpiperazin-l-il)butano-l , 3-diona Se añadió 28 mi (0,25 mol) de 1- (2-hidroxietil) piperazina en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 300 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a O °C. Después de 1 h de agitación a O °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 33,70 g (0,18 mol, 77% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1): 2938, 2847, 2792, 1719, 1633, 1586, 1488, 1440, 1338, 1358, 1291, 1257, 1141, 1050, 1001, 778.

LC-MS: 207 (M+Na) , 185 (M+H) .

XH-NMR (CDC13, 400 MHz) : d [ppm] = 3,6 (2H) , 3,5 (2H) , 3,4 (2H), 2,4 (4H), 2,3 (3H) , 2,2 (3H). (3-hidroxipropil) -N-metil-3-oxobutanamida Una solución de 20 g (0,23 mol) de 3-metilamino-l-propanol en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 18 g de diceteno (0,21 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 29,2 g (0,17 mol, 79% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 3407, 2936, 1718, 1622, 1493, 1402, 1358, 1310, 1161, 1128, 1058, 945.

LC-MS: 156 ( -OH) , 174 (M+H), 196 (M+Na). 2H-NMR (CDCI3, 400 Hz): d [ppm] = 3,8 bis 3,4 (7H) , 2,9 (3H) , 2,2 (3?) , 1,7 (2?) .

AAC. ?- (trans-4-hidroxiciclohexil) -3-oxobutanamida Una solución de 28,8 g (0,25 mol) de trans-4-aminociclohexanol en 200 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se recristalizó a partir de 200 mi de acetato de etilo. Esto proporcionó 33,6 g (0,17 mol, 71% de rendimiento) de un sólido incoloro.

IR (puro, crrf1) : 3274, 2940, 2859, 1716, 1639, 1543, 1450, 1423, 1338, 1221, 1136, 1098, 1058, 1009, 963, 948, 900.

LC-MS: 200 (M+H) , 222 (M+Na) .

XH-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 6,9 (1H), 3,7 (1H) , 3,6 (1H), 3,3 (2H), 2,5 (1H), 2,2 (3H) , 1,9 (4H), 1,4 bis 1,1 (4H) .

AAD . N- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -3-oxobutanamida Una solución de 32,2 g (0,31 mol) de 3-amino-2,2-dimetil-propan-l-ol en 60 mi de tetrahidrofurano se añadió en - - gotas a una solución de 25 g de diceteno (0,30 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se recristalizó a partir de 150 mi de acetato de etilo. Esto proporcionó 40,6 g (0,21 mol, 73% de rendimiento) de un sólido incoloro.

IR (puro, cnf1): 3253, 3099, 2957, 2873, 1724, 1637, 1581, 1476, 1453, 1428, 1358, 1325, 1162, 1035, 995, 785.

LC-MS: (M+H) , ( +Na) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 6 [ppm] = 7,5 (1H), 3,8 (1H) , 3,4 (2H), 3,1 (4H), 2,3 (3H), 0,8 (6H).

AAE . 1- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] butano-1 , 3-diona 20 g (0,16 mol) de 4-piperidin-dimetilamina se añadió en gotas a una solución de 12,5 g de diceteno (0,15 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 23,9 g (0,11 mol, 76% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 3270, 2930, 2863, 2721, 1719, 1633, 1585, 1492, 1448, 1389, 1360, 1270, 1238, 1198, 1154, 1060, 1040, 958, 873, 775.

LC-MS: 213 (M+H) , 235 (M+Na).

- - XH-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 4,5 (1H), 3,7 (1H), 3,5 (2H), 3,0 (1H), 2,6 (1H), 2,3 (1H), 2,2 (9H), 1,8 (2H) , 1,3 (2H) .

AAF. 1- (4-metoxipiperidin-l-il)butano-l , 3-diona 15 g (0,13 mol) de 4-metoxi-piperidina se añadió en gotas a una solución de 10,4 g de diceteno (0,12 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 17,0 g (0,085 mol, 71% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 2930, 2863, 1720, 1635, 1586, 1488, 1445, 1390, 1359, 1270, 1188, 1097, 1077, 1067, 1024, 939, 904.

LC- S: 200 (M+H) , 223 ( +Na) . 1H-NMR (CDCI3, 400 Hz): d [ppm] = 3,8 bis 3,2 (8H) , 2,2 (3H) , 1,8 (4H) , 1,5 (2H) .

AAG. 1- (2 , 6-dimetilmorfolin-4-il)butano-l , 3-diona 23 mi (0,19 mol) de 2 , 6-dimetilmorfolina se añadió en - - gotas a una solución de 15 g de diceteno (0,18 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 26,5 g (0,13 mol, 74% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 3683, 2974, 2863, 1720, 1635, 1440, 1377, 1359, 1322, 1246, 1223, 1171, 1139, 1083, 1035, 966, 839.

LC- S: 200 (M+H) , 223 (M+Na) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 4,4 (1H), 4,0 (1H), 3,6 bis 3,3 (3H), 2,8 (1H) , 2,4 (1H) , 2,3 (1H) , 2,2 (3H) , 1,1 (6H) .

AAH . N- (morfolin-4-il) -3-oxobutanamida 18 mi (0,19 mol) de 4-aminomorfolina se añadió en gotas a una solución de 15 g de diceteno (0,18 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 26,1 g (0,14 mol, 78% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 3095, 2940, 2841, 1711, 1677, 1625, 1591, 1504, 1448, 1380, 1358, 1302, 1263, 1193, 1163, 1109, - - 1073, 1038, 912, 869.

LC-MS: 187 (M+H) , 210 (M+Na) . 1H-NMR (D SO, 400 ??): d [ppra] = 3,8 bis 3,3 (6H) , 2,8 bis 2,5 (4H), 2,2 (3H) , 2,1 (1H).

AAI . 1- (morfolin-4-il)pentano-l , 3-diona 50,0 g (384 mmol) de éster metílico del ácido 3-oxovalérico y 35,1 g (403 mmol) de morfolina se calentaron por 9 h a 110 °C, por lo cual el metanol formado se removió por medio de un puente de destilación. La mezcla de reacción fue luego librada de constituyentes volátiles en un evaporador giratorio y se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, eluyente: gradiente de acetato de etilo a etanol) . Las fracciones del producto puro fueron libradas de solvente en un evaporador giratorio y produjo 39,7 g (60%) de un aceite claro, incoloro, viscoso.

IR (puro, cm"1) : 2973, 2858, 1716, 1633, 1437, 1359, 1301, 1272, 1247, 1171, 1111, 1068, 1032, 961, 850, 584.

Análisis elemental: C, 57,26; H, 8,00; N, 7,96.

LC-MS: 186,7 ( +H+) , 208,7 (M+Na+) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz) : 3, 59-3,46 (8H), 3,33 (2H) , 2,48 (2H) , 0, 98 (3H) .

AAJ. 1- (4-hidroxipiperidin-l-il)pentano-l , 3-diona - - 59,0 g (583 mmol) de 4 -hidroxipiperidina y 79,7 g (612 mmol) de éster metílico del ácido 3-oxovalérico se calentaron por 9 h a 110 °C, y el metanol resultante se removió por medio de un puente de destilación. El residuo de la reacción fue librado de volátiles en un evaporador giratorio, se retomó en etanol, y se filtró a través de 600 mi de intercambiador iónico fuertemente ácido (Dowex ® HCR-W2), se concentró nuevamente y se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, gradiente de eluyente de acetato de etilo a etanol) . Las fracciones del producto puro fueron libradas de solvente en un evaporador giratorio y produjo 63,6 g (55%) de un aceite claro, incoloro, viscoso.

IR (puro, crrf1) : 2940, 2877, 1715, 1616, 1449, 1369, 1299, 1171, 1108, 1077, 1059, 1018, 978, 930, 583.

LC-MS: 186,8 (M+H+) ; 208,7 (M+Na+) . 1H-NMR (CDC13, 400 Hz): 3,85 (2H) , 3,60-3,51 (1H) , 3,47 (2H), 3,23 (1H), 3,18-3,07 (2H) , 2,47 (2H) , 1,75 (2H) , 1,42 (2H) , 0, 96 (3H) .

AAK. JSr-butil-3-oxoheptanamida 0,9 mol (150 mi) de 3-oxoheptanoato de metilo y 2,7 mol (270 mi) de butilamina, se agitaron 5 h a 100 °C en el recipiente a presión. Después de lo cual, el exceso butilamina se destiló en un evaporador giratorio, el producto en bruto se retomó en agua/etanol, y se ajustó con HC1 concentrado hasta un pH de 3. La mezcla fue evaporada de nuevo hasta secarse, se retomó nuevamente en acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con 1 M de HC1 y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y después de la filtración se evaporó en un evaporador giratorio hasta secarse. El producto en bruto se disolvió en 100 mi de éter dietilico y cristalizó a 5 °C. El producto se filtró y secó. Se obtuvo 36,0 g del compuesto titulo.

IR (puro, cm"1): 3268, 3098, 2958, 2931, 2873, 1723, 1707, 1641, 1563, 1466, 1455, 1434, 1416, 1377, 1350, 1337, 1255, 1227, 1176, 1159, 1125, 1098, 1065, 1013, 969, 904, 881, 774, 734, 716, 650.

CHN-Análisis elemental: C, 66,77; H, 10,62; N, 6,93.

LC-MS: M+H+, 200, 6; M+Na+, 222, 7. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : Tautómero enol (12%), d [ppm] = 14,16 (s, 1H), 7,82 (m, 1H) , 4,92 (s, 1H) , 3,1-3,0 (m, 2H) , 2,06 (t, 2H) , 1,5-1,3 (m, 4H) , 1,3-1,2 (m, 4H) , 0,88-0,82 (m, 6H); Tautómero ceto (88%), d = 7,97 (m, 1H) , 3,24 (s, 2H) , 3,02 (q, 2H), 2,47 (t, 2H) , 1,5-1,3 (m, 4H) , 1,3-1,2 (m, 4H) , 0, 88-0,81 (m, 6H) .

AAL. 1- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4-metilpentano-l , 3-diona 0,351 mol (49,6 mi) de éster metílico del ácido 4-metil-3-oxovalérico y 0,369 mol (37,3 g) de 4-hidroxipiperidina se agitaron por 6 h a 120 °C en un aparato Dean-Stark. Se recolectó 12 mi de metanol. Posteriormente, el exceso de materiales de arranque fue destilado por 3 h en un evaporador giratorio (80 °C baño de agua, 2 mbar) . Se obtuvo 71 g del compuesto titulo.

IR (puro, cm"1) : 2934, 2873, 1712, 1619, 1449, 1384, 1364, 1330, 1300, 1267, 1225, 1187, 1166, 1117, 1071, 1025, 979, 955, 930, 846, 808, 777, 733, 693.

CHN-Análisis elemental: C, 50,13; H, 7,514; N, 5,89.

LC-MS: M+H+, 214,9; M+Na+, 239,9. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : Tautómero enol (15%), d [ppm] = 5,39 (s, 1H), 4,49 (s (amplio), 1H) , 3,9-2,9 (m, 5H) , 2,6-2,5 (m, 1H) , 1,75-1,11 (m, 4H) , 1,06 (d, 6H) ; Tautómero ceto (85%), d = 4,73 (s (amplio), 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,9-2,9 (m, 5H) , 2,68 (heptete, 1H) , 1,75-1,11 (m, 4H) , 1,00 (d, 6H) .

AAM. N- (2-hidroxietil) -N, 4-dimetil-3-oxopentanamida 0,351 mol (50 mi) de éster metílico del ácido 4-metil-3-oxovalérico y 0,369 mol (29,5 mi) de 2- (metilamino) etanol se agitaron por 15 h a 120 °C en un aparato Dean-Stark. Se recolectó 12 mi de metanol. Posteriormente, el exceso de materiales de arranque fue destilado por 2 h en un evaporador giratorio (80 °C baño de agua, 1 mbar) . Se obtuvo 64 g del compuesto título.

IR (puro, cm"1) : 2969, 2934, 2875, 1713, 1621, 1491, 1466, 1401, 1384, 1358, 1303, 1265, 1211, 1120, 1072, 1048, 996, 926, 892, 862, 784, 726, 692, 615.

CHN-Análisis elemental: C, 52,00; H, 6,84; N, 6,01.

LC-MS: M+H+, 188,7; M+Na+, 210,6. 1H-NMR (DMSO-de, 400 MHz) : E/Z-Isomería en una proporción ca. 45/55; Tautómero enol (20%), d [ppm] = 5,31, 5,28 (s, 1H), 3, 55-3,42 (m, 2H) , 3, 42-3, 25 (m, 2H) , 3,0-2,8 (m, 3H) , 2,4-2,3 (m, 1H) , 1,07 (d, 6H) ; Tautómero ceto (80%), d = 3, 70, 3,66 (s, 2H), 3,55-3,42 (m, 2H) , 3, 42-3, 25 (m, 2H) , 2,94, 2,83 (s, 3H), 2,71, 2,70 (heptete, 1H) , 1,02, 1,01 (d, 6H) .

AAN. N, N, 2-trimetil-3-oxobutanamida 0,318 mol (50 mi) de éster etílico del ácido 2-metilacetoacético (2-metil-3-oxo-butanoato de etilo) (90% técnico) y 143 mi de dimetilamina al 33% en etanol (aproximadamente 0,795 mol de dimetilamina) se agitaron en un reactor a presión por 8 horas a 130 °C. Después de enfriar la mezcla de reacción se concentró en un evaporador giratorio, el residuo se disolvió en 400 mi de acetato de etilo y se extrajo 5 veces con 150 mi de agua. Las fases acuosas combinadas se evaporaron en un evaporador giratorio hasta secarse. Se obtuvo 18,8 g del compuesto título.

IR (puro, era"1): 2984, 2938, 1721, 1632, 1497, 1451, 1396, 1355, 1312, 1265, 1214, 1180, 1145, 1078, 1041, 952, 795, 770, 734, 689, 635, 623.

CHN-Análisis elemental: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39; O, 14,59.

LC-MS: M+H+, 144,6; +Na+, 166,6. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : d [ppm] = 3,92 (q, 1H) ; 3,03 (s, 3H); 2,84 (s, 3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 1,12 (d, 3H) .

AAO . N,N-dimetil-2-oxociclohexancarboxamida 0,313 mol (50 mi) de ciclohexanona-2-carboxilato de etilo y 140 mi de dimetilamina al 33% en etanol (aproximadamente 0,78 mol de dimetilamina) se agitaron en un reactor a presión por 12 horas a 110 °C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró en un evaporador giratorio, el residuo se disolvió en 500 mi de acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con 200 ral de 1 M de NaOH y 3 x 50 mi de agua. La fase orgánica fue luego evaporada en un evaporador giratorio hasta secarse. Se disolvió 46 g del producto en bruto en 100 mi terc-butil metil éter y se enfrió a 0 °C. El producto precipitado se filtró y secó, se obtuvo 3,6 g del compuesto titulo.

IR (puro, cm"1) : 2939, 2867, 1691, 1639, 1496, 1454, 1442, 1429, 1409, 1396, 1342, 1316, 1287, 1261, 1208, 1155, 1130, 1096, 1067, 1038, 1012, 959, 923, 897, 870, 853, 808, 769, 696, 659, 623.

CHN-Análisis elemental: C, 71,21; H, 7,81; N, 6,39; O, 14,59.

LC-MS: M+H+, 170,6; +Na+, 192,8. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d [ppm] = 3,86 (dd, 1H) , 2,82 (s, 3H) , 2,81 (s, 3H), 2,54-2,22 (m, 2H) , 2,0-1,5 (m, 6H) .

AAP . N,N-dimetil-2-oxociclopentancarboxamida 0, 337 mol (50 mi) de 2-oxociclopentanocarboxilato de etilo y 152 mi de solución de dimetilamina al 33% en etanol se agitaron en un reactor a presión por 4 h a 110 °C. La mezcla de reacción fue luego evaporada hasta secarse y el producto en bruto se purificó sobre 400 g de gel de sílice con acetato de etilo/hexano 1/1. Se obtuvo 17,7 g del compuesto título.

IR (puro, cm"1) : 2955, 2884, 1735, 1634, 1494, 1455, 1396, 1320, 1260, 1198, 1167, 1140, 1101, 1059, 1025, 1004, 983, 946, 915, 904, 833, 752, 689, 623.

LC-MS: M+H+, 156,7; M+Na+, 178,6.

^- MR (DMSO-de, 400 MHz) : d [ppm] = 3,72 (t, 1H) ; 3,03 (s, 3H) ; 2,83 (s, 3H) ; 2,3-1,4 (m, 6H) .

AAQ. N-ciclopentil-3-oxobutanamida Una solución de 21,3 g (0,25 mol) de ciclopentilamina en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una temperatura de -5 a 0 °C a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 mi tetrahidrofurano . Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se recristalizó a partir de 100 mi de acetato de etilo. Esto proporcionó 31,4 g (0,19 mol, 78% de rendimiento) como un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3256, 3083, 2947, 2919, 2868, 1719, 1647, 1626, 1556, 1422, 1357, 1197, 1161, 999.

LC-MS: 170 (M+H) .

XH-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 6,9 (1H), 4,2 (1H), 3,3 (2H), 2,2 (3H), 1,9 (2H) , 1,6 (4H), 1,4 (2H) .

AAR. 1- (pirrolidin-l-il)butano-l , 3-diona Una solución de 21 mi (0,25 mol) de pirrolidina en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 29,9 g (0,19 mol, 81% de rendimiento) de un aceite.

IR (puro, cirf1) : 2972, 2875, 1719, 1633, 1589, 1481, 1433, 1381, 1356, 1226, 1193, 1159, 934, 776.

LC-MS: 156 (M+H), 178 (M+Na) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 3,2 (5H), 2,1 (3H) , 1,7 (5H).

AAS. N- (3-oxobutanoil) -L-serinato de metilo 10,8 g (0,13 mol) de diceteno, 20 g de clorhidrato del éster metílico de L-serina (0,13 mol) de y 21,6 g (0,26 mol, 2 eq) de NaHC03 se mezclaron en 1000 mi de THF a 0 °C. Luego, el baño de hielo se removió y se agitó además a temperatura ambiente. Después de 24 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el residuo se recristalizó a partir de 100 mi de acetato de etilo. Esto proporcionó 21,14 g (0,10 mol, 81% de rendimiento) como un sólido de color blanco.

IR (puro, era"1) : 3499, 3297, 2962, 1734, 1712, 1642, 1556, 1430, 1416, 1351, 1316, 1246, 1209, 1190, 1170, 1137, 1081, 1040, 978, 704.

LC-MS: 226 (M+Na), 187 (M-CH3-H) , . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz ) : d [ppm] = 8,4 (1H), 5,1 (1H), 4,4 (1H), 3,7 bis 3,4 (7H) , 2,1 (3H). ???. 1- (4-acetilpiperazin-l-il)butano-l , 3-diona Una solución de 20,8 g (0,17 mol) de 1-acetilpiperazina en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 13 g de diceteno (0,16 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 27,2 g (0,13 mol, 83% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, era"1) : 2919, 2864, 1718, 1631, 1422, 1358, 1307, 1284, 1248, 1159, 1063, 993.

LC-MS: 213 (M+H) , 235 (M+Na) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): d [ppm] = 3,6 (6H), 3,4 (3H) , 3,3 (1H), 2,2 (3H), 2,1 (3H).

AAU. N-ciclohexil-3-oxobutanamida Una solución de 23,6 g (0,24 mol) de ciclohexilamina en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se recristalizó a partir de 100 mi de acetato de etilo. Esto proporcionó 30,0 g (0,16 mol, 69% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, era"1) : 3259, 3088, 2929, 2852, 1716, 1648, 1627, 1560, 1449, 1427, 1359, 1346, 1193, 1162, 1105, 1001, 892, 751, 718.

LC-MS: 184 (M+H), 206 (M+Na). aH-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 6,9 (1H), 3,7 (1H) , 3,3 (2H), 2,2 (3H), 1,9 (2H) , 1,7 (2H) , 1,6 (1H), 1,2 (2H) , 1,1 (3H).

AAV. N- (3-oxobutanoil) glicinato de metilo 29, 87 g (0,24 mol) de clorhidrato del éster metílico de glicina se añadió a una solución de 20, 00 g (0,24 mol) de diceteno en 250 mi de tolueno a 0 °C. Luego, 40,00 g (0,48 mol) de NaHC03 se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Ya que la cromatografía de capa fina no detectó más material de arranque, la mezcla de reacción se filtró, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 33,4 g (0,19 mol, 81% de rendimiento) de aceite.

IR (puro, cnf1): 3346, 1750, 1708, 1669, 1538, 1399, 1360, 1320, 1278, 1198, 1165, 1024.

LC-MS: 174 (M+H) , 196 (M+Na) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz): d [ppm] = 7,5 (1H), 4,0 (2H) , 3, 7 (3H) , 3, 4 (2H) , 2,2 (3H) .

AAW. N- (2-metilpropil) -3-oxob-utanamida Una solución de 18,20 g (0,25 mol) de isobutilamina en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 20 g de diceteno (0,24 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se recristalizó a partir de 100 mi de acetato de etilo. Esto proporcionó 26,93 g (0,17 mol, 72% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3269, 3098, 2964, 2875, 1711, 1640, 1574, 1473, 1414, 1355, 1328, 1271, 1190, 1160, 976, 823, 764, 727.

LC-MS: 158 (M+H) , 180 (M+Na). 1H-NMR (CDC13, 400 ??): d [ppm] = 7,1 (1H), 4,3 (2H) , 3,1 (2H), 2,2 (3H), 1,7 (1H), 0,9 (6H).

AAX. N- (ciclopropilmetil) -3-oxobutanamida Una solución de 15,1 g (0,22 mol) de ciclopropilmetilamina en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 17 gramos de diceteno (0,20 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se recristalizó a partir de 100 mi de acetato de etilo. Esto proporcionó 19,7 g (0,13 mol, 63% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm"1) : 3255, 3083, 3008, 2932, 1712, 1640, 1415, 1356, 1326, 1276, 1191, 1160, 1079, 1017, 830, 800, 775, 729.

LC-MS: 156 (M+H), 178 (M+Na). 1H-NMR (CDC13, 400 Hz): d [ppm] = 7,0 (1H), 3,4 (2H) , 3,1 (2H), 2,3 (3H), 0,9 (1H), 0,5 (2H) , 0,1 (2H) .

AAY. 4- (morfolin-4-il) -2 , -dioxobutanoato de etilo 10,2 g de diisopropilaraina (0,1 mol) se colocó en 100 mi de THF seco bajo nitrógeno y se enfrió en una mezcla refrigerante. Se añadió 40 mi de n-butillitio en hexano (2,5 M, 0,1 mol) lentamente en gotas. Cuando la adición estuvo completada se permitió agitar la mezcla por 60 minutos y luego se añadió 12,9 g (0,1 mol) de acetilmorfolina en gotas. La mezcla de reacción se agitó por 20 min en la mezcla refrigerante. En un segundo matraz, 43,7 g de oxalato de dietilo (0,3 mol) en 50 mi de THF seco se enfrió en una mezcla refrigerante y la mezcla de reacción enfriada fue canulada con agitación en pequeñas porciones al mismo. Se dejó durante la noche bajo agitación para calentar a la temperatura ambiente. El THF se removió en un evaporador giratorio y el residuo se retomó en 80 mi de ácido clorhídrico concentrado a la mitad. La fase acuosa se extrajo cinco veces con 150 mi de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron en un evaporador giratorio hasta secarse. El exceso de oxalato de dietilo se removió mediante destilación (2-3 mbar, 80 °C) . Se obtuvo 5,0 g de producto en la forma de cristales de color blanco con un punto de fusión de 60 °C después de la cristalización a partir de PE.

IR (puro, cm"1) : 2998, 2980, 2915, 2873, 1722, 1632, 1585, 1489, 1446, 1396, 1375, 1271, 1236, 1136, 1113, 1072, 1054, 1019, 981, 917, 874, 858, 837, 825, 766, 723, 639. 1H-N R (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 1,35 (3H), 3,50-3,73 (8H), 4,33 (2H), 6,20 (1H), 14,32 (1H).

AAZ. N- (3-oxobutanoil) -L-alaninato de etilo 20, 00 g (0,13 mol) de clorhidrato de (2S)-2-aminopropanoato de etilo se añadió a una solución de 10, 95 g (0,13 mol) de diceteno en 500 mi de tolueno a 0 °C. Luego, se añadió 21,90 g (0,26 mol) de NaHC03 y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Ya que no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina, la mezcla de reacción se filtró, se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 19,36 g (0,096 mol, 74% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 3308, 2985, 1720, 1647, 1537, 1453, 1360, 1205, 1155, 1056, 1021. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 7,4 (1H), 4,5 (1H), 4,1 (2H), 3,4 (2H), 2,2 (3H), 1, 3 (3H) , 1,2 (3H) .

ABA. N-ciclobutil-3-oxobutanamida Una solución de 20,00 g (0,28 mol) de ciclobutilamina en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 22, 00 g de diceteno (0,26 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a O °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se recristalizó a partir de 100 mi de acetato de etilo. Esto proporcionó 24,60 g (0,16 mol, 61% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cnf1) : 3251, 3080, 2974, 2949, 1721, 1649, 1626, 1554, 1423, 1356, 1341, 1243, 1216, 1162, 994, 748, 717.

LC-MS: 156 (M-i-H) , 178 (M+Na) . 1H-N R (CDCI3, 400 MHz) : d [ppm] = 7,2 (1H), 4,3 (1H), 3,3 (2H), 2,3 (5H), 2,8 (2H) , 2,6 (2H) .

ABB. 1- (azetidin-l-il) -butano-1 , 3-diona Una solución de 18,00 g (0,31 mol) de azetidina en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 25,00 g de diceteno (0,30 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se recristalizó a partir de 100 mi de acetato de etilo. Esto proporcionó 26,45 g (0,19 mol, 63% de rendimiento) de un sólido de color blanco.

IR (puro, cm-1): 3107, 2983, 2958, 2885, 1718, 1631, 1462, 1443, 1410, 1367, 1306, 1298, 1237, 1188, 1168, 1154, 1112, 1014, 851, 736.

LC-MS: 142 (M+H) , 164 (M+Na). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 4,1 (2H) , 3,9 (2H), (2H), 2,1 (5H).

ABC. 1- (3-oxobutanoil) -piperidin-4-carboxilato de etilo Una solución de 18,70 g (0,12 mol) de 4-piperidinacarboxilato de etilo en 50 mi de tetrahidrofurano se añadió en gotas a una solución de 10,00 g de diceteno (0,12 mol) en 200 mi de tetrahidrofurano a una temperatura de -5 a 0 °C. Después de 1 h de agitación a 0 °C no se detectó más material de arranque mediante cromatografía de capa fina. La mezcla de reacción fue evaporada y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna. Esto proporcionó 19,52 g (0,081 mol, 68% de rendimiento) de un aceite incoloro.

IR (puro, cm"1) : 2957, 2932, 2863, 1721, 1634, 1446, 1314, 1272, 1250, 1173, 1158, 1110, 1097, 1039, 939. 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz): d [ppm] = 4,3 (1H), 4,1 (2H), 3,7 (1H), 3,5 (2H), 3,1 (1H), 2,9 (1H), 2,5 (1H), 2,2 (3H) , 1,9 (2H), 1,6 (2H), 1,2 (3H) .

ABD . 1- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4-metoxibutano-l , 3-diona 0,34 mol (48,7 g) de -metoxi-acetoacetato de metilo y 0,36 mol (36,0 g) de 4-hidroxipiperidina se agitaron por 5 h a 120 °C en un aparato Dean-Stark. Se purificó 45 g del producto en bruto sobre 1 kg de gel de sílice con acetato de etilo/etanol 9/1. Se obtuvo 23,7 g del compuesto título.

IR (puro, era"1): 2931, 1729, 1618, 1448, 1365, 1310, 1266, 1201, 1132, 1101, 1072, 1025, 977, 935, 809, 776, 716, 681.

LC-MS: M+H+, 216,8; M+Na+, 238,7. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) : Tautómero enol (14%), d [ppm] = 15,10 (s, 1H), 5,56 (s, 1H) , 4,76 (d (J = 4 Hz), 1H) , 3,90 (s, 2H) , 3,9-2,9 (m, 5H) , 3,29 (s, 3H) , 1,8-1,1 (m, 4H) ; Tautómero ceto (86%), d [ppm] = 4,73 (d (J = 4 Hz) , 1H) , 4,10 (s, 2H) , 3,9-2,9 (m, 5H) , 3,57 (s, 2H) , 3,27 (s, 3H) , 1,8-1,1 (m, 4H) .

MÉTODO DE PRUEBA: Las excelentes utilizaciones del Fe que se pueden alcanzar a través de los complejos de Fe de acuerdo con la invención se midieron por medio del siguiente modelo de ratón .

Ratones machos NMRI (SPF) (de aproximadamente 3 semanas de edad) se alimentaron con una dieta baja en hierro (aproximadamente 5 ppm de hierro) por un periodo de tiempo de aproximadamente 3 semanas. Luego, se administraron los complejos de hierro a ellos por medio de un tubo en el estómago (2 mg de hierro/kg de peso corporal/día) por 2 veces 5 días, con una interrupción de 2 días (días 1 - 5 y 8 - 12) . La utilización en el día 15 se calculó a partir del incremento en la hemoglobina y el incremento en el peso corporal de acuerdo con la fórmula utilización de hierro * 100 _ (ut Fe - utFe Control) * 100 Utilización Dos e Dos e = [ (Hb2(3) * BW9U4) - Hbi * BW4) * 0, 07 * 0, 0034 - (Hb2(3) Control * ?^9(?4) Control — H i Control * BW4 Control) * 0, 07 * 0, 0034) ] * 100/ Dos Fe [ (Hb2(3> * BW9,i4, - Hbi * BW4) * 0, 000238 - (Hb2(3) Controi * BW9(i4l Control - Hbi Controi * BW4 Control) * 0,000238] * 100 / Dos Fe (Hb2(3) * BW9 (i4, - Hbi * BW4 - Hb2(3) Controi BW9(14) Controi + Control * BW4 Control) * 0, 0238 / Dos Fe 0,07 Factor para 70 mi de sangre por kg de peso corporal (BW) 0, 0034 Factor para 0,0034 g de Fe/g de Hb Hbi Nivel de hemoglobina (g/1) en el día 1 Hb2(3j Nivel de hemoglobina (g/1) en el día 8 (ó 15) BW4 peso corporal (g) en el día 1 BWg(i4) peso corporal (g) en el día 8 (ó 15) Hbi Control Nivel de hemoglobina promedio (g/1) en el día 1 en el grupo de control, Hb2(3) Control Nivel de hemoglobina promedio (g/1) en el día 8 (ó 15) en el grupo de control, B 4 Control Peso corporal promedio (g) en el dia 1 en el grupo de control, Peso corporal promedio (g) en el día 8 (ó 15) en el grupo de control, Todo el hierro administrado (mg Fe) durante 5 ó 10 días, (Hb2(3) * B 9 (i ) - Hbi * BW„) * 0, 07 * 0, 0034 (mg de Fe) Fe utilizado tot. (grupo examinado) - ut Fe del Grupo de control, utilizado del alimento, (mg de Fe) Tabla: quiere decir: no determinado EJEMPLOS DE PREPARACIÓN Ejemplo 1 Complejo tris- (3-oxobutanamida) -hierro (III) : Una solución de 24,00 g (0,15 mol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 400 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 45,00 g (0,45 mol) de 3-oxobutanamida en 400 mi de etanol. Luego, se añadió 37, 46 g (0,45 mol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 51,63 g de producto como un sólido de color negro-rojizo.

IR (en substancia, cm"1) : 3317, 3187, 1618, 1569, 1507, 1415, 1328, 1194, 1092, 1034, 978, 935, 780.

Análisis elemental: C 37,41; H 5,78; N 8,80.

Contenido de Fe: 15,80% [m/m] .

Ejemplo 2 Complejo tris- (N, N-dietil-3-oxobutanamida) -hierro (III) Una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol se añadió en gotas a una solución do 2,90 g (18,50 mmol) de N,N-dietil-3-oxobutanamida en 30 mi de etanol. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 3,50 g de producto como un aceite de color negro-rojizo .

IR (en substancia, cm"1) : 2973, 2932, 1597, 1557, 1511, 1492, 1454, 1434, 1374, 1356, 1309, 1274, 1204, 1163, 1082, 1004, 962.

Análisis elemental: C 53,54; H 8,00; N 7,88.

Contenido de Fe: 9,63% [m/m] .

Ejemplo 3 : Complejo tris- (N, N-dimetil-3-oxobutanamida) -hierro (III) Una solución de 3,00 g (18,50 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 50 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 8,96 g (55,50 mmol, 80% en agua) de N, N-dimetil-3-oxobutanamida en 50 mi de etanol. Luego, se añadió 4,66 g (55,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 8,37 g de producto como un aceite de color negro-rojizo.

IR (en substancia, cm"1) : 2918, 1720, 1643, 1557, 1523, 1490, 1433, 1401, 1347, 1260, 1211, 1177, 1061, 1032, 989, 955.

Análisis elemental: C 47,39; H 6,70; N 9,22.

Contenido de Fe: 11,13% [m/m] .

Ejemplo 4 : Complejo tris- (N-metil-3-oxobutanamida) -hierro (III) Una solución de 3,00 g (18,, 50 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 50 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 9,13 g (55,50 mmol, 80% en agua) de N-metil-3-oxobutanamida en 50 mi de etanol. Luego, se añadió 4,66 g (55,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 7,98 g de producto como un sólido de color negro-rojizo.

IR (en substancia, cirf1) : 3336, 3119, 2913, 1558, 1500, 1448, 1411, 1275, 1191, 1157, 1104, 1010, 959, 935, 779.

Análisis elemental: C 42,23; H 5,78; N 9,70.

Contenido de Fe: 12,46% [m/m] .

Ejemplo 5 Complejo tris (3-oxo-2- (piperidin-l-ilcarbonil)butanonitrilo) -hierro (III) 1,4 g (8,5 mmol) de FeCl3 (anhidro) disueltos en 20 mi de etanol 99% se añadieron a una solución de 5,0 g (25,7 mmol) de 2 , 4 -dioxo-3-cianobutilpiperidina en 40 mi de EtOH al 99%. Luego, se añadieron 2,2 g (25,6 mmol) de NaHCC>3 y esto fue seguido por agitación por 1 hora a una temperatura de 20 a 25 °C. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró hasta secarse en el evaporador giratorio a 50 °C / < 100 mbar, y el residuo se secó en la cámara de secado al vacio por un periodo de tiempo de por lo menos 15 horas a 50 °C / < 100 mbar. El sólido obtenido fue suspendido en 200 mi de agua por un periodo de tiempo de aproximadamente 30 min con un Ultraturax, se filtró y se secó nuevamente en la cámara de secado al vacio por un periodo de tiempo de por lo menos 15 horas a 50 °C / < 100 mbar. Se obtuvo 5,3 g de producto como un sólido de color anaranjado.

IR (en substancia, cm"1) : 2936, 2858, 2197, 1594, 1532, 1506, 1439, 1387, 1270, 1217, 1169, 1145, 1072, 1020, 973, 905, 854, 755, 700, 653.

Análisis elemental: C 57,0; H 6,40/ N 12,60.

Contenido de Fe: 8,30% [m/m] .

Ejemplo 6 Complejo tris- (2-cloro-W-metil-3-oxobutanamida) -hierro (III) Una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) anhidro en 10 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 2,77 g (18,50 mmol) de 2-cloro-iV-metil-3-oxobutanamida en 30 mi de etanol. Luego, se añadió 1,55 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 3,19 g de producto como un sólido de color violeta.

IR (en substancia, cm"1): 3359, 2942, 1545, 1468, 1406, 1375, 1260, 1155, 1118, 1028, 935, 796, 748.

Análisis elemental: C 33,42; H 4,23; N 7,74.

Contenido de Fe: 10,72% [m/m] .

Ejemplo 7 Complejo tris (N-butil-3-oxobutanamida) -hierro (III) 1,4 g (8,6 mmol) de FeCl3 (anhidro) disuelto en 10 ral metanol se añadió a una solución de 5 g (31,8 mmol) de N-n-butil-3-oxo-butanamida en 40 mi de tolueno. Luego, se añadieron 4,4 g (52,4 mmol) de NaHC03 y 2,2 g (15,5 mmol) de a2S04 (anhidro) y esto fue seguido por agitación por 1 hora a una temperatura de 20 a 25 °C. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se concentró hasta secarse en el evaporador giratorio a 50 °C / < 100 mbar, y el residuo se secó en la cámara de secado al vacio por un periodo de tiempo de por lo menos 15 horas a 50 °C / < 100 mbar. Se obtuvo 5,0 g de producto como un sólido de color rojo.

IR (en substancia, cm"1) : 2935, 1645, 1592, 1533, 1508, 1439, 1387, 1270, 1219, 1143, 1073, 1020, 973, 909, 855, 822, 699, 652.

Contenido de Fe: 9,0% [m/m] .

Ejemplo 8 Complejo tris (N, N-dibutil-3-oxobutanamida) -hierro (III) 48,5 g (0,23 mol) de N , -dibutil-3-oxo-butanamida y 20,6 g (0,08 mol) de FeCl3 x 6 H20 se suministraron en 245 mi de etanol al 96%. Se añadió 14,1 g (0,13 mol) de Na2C03 (anhidro) en varias porciones dentro de un periodo de tiempo de aproximadamen e 5 min. El recipiente de reacción se enfrió en el proceso con un baño de agua de aproximadamente 20 °C. La mezcla de reacción se agitó por 6 horas a una temperatura de 20 a 25 °C, posteriormente se filtró sobre un filtro de vidrio poroso y se concentró hasta secarse en el evaporador giratorio a 50 °C / < 100 mbar. El producto aceitoso se secó por un periodo de tiempo de por lo menos 15 horas a una temperatura de 20 a 25 °C bajo un elevado vacio. Se obtuvo 50 g de producto como un aceite de color rojo-parduzco.

IR (en substancia, crrf1) : 2957, 2931, 2872, 1596, 1558, 1513, 1492, 1461, 1431, 1366, 1292, 1257, 1229, 1199, 1155, 1112, 1007, 956, 764.

Análisis elemental CHN: C 61,10; H 9,60; N 6,00.

Contenido de Fe: 8,00% [m/m] .

Ejemplo 9 Complejo tris- (1- (piperidin-l-il) -butano-1 , 3-diona) -hierro (III) Una solución de 1,00 g (6,17 mol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 3,13 g (18,50 mmol) de 1- (piperidin-l-il ) -butano-1, 3-diona en 40 mi de etanol. Luego, se añadió 6,26 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 3,72 g de producto como un aceite de color negro.

IR (en substancia, cirf1) : 2930, 2852, 1594, 1556, 1509, 1483, 1461, 1442, 1374, 1347, 1256, 1231, 1205, 1022, 958.

Análisis elemental: C 55,33; H 7,49; N 7,01.

Contenido de Fe: 9,30% [m/m] .

Ejemplo 10 Complejo tris (3-oxoheptanamida) -hierro (III) 15 mmol (2,147 g) de 3-oxoheptanamida se disolvieron en 50 mi de etanol (anhidro) en un matraz Erlenmeyer de 100 mi con un tubo de secado, y se añadió 5 mmol (0,811 g) de FeCl3 (anhidro) . Se añadió 20 mmol (1,68 g) de NaHC03 después de 5 min y se continuó la agitación por otras 2 horas. El monitoreo del pH mostró un pH de 3,78 después de 2 horas (la muestra se filtró y se diluyó con agua; un pH de 2,78 después de 0,5 horas; 3,19 después de 1 hora; 3,56 después de 1,5 horas). La mezcla de reacción se filtró, el filtrado fue concentrado en el evaporador giratorio y el producto se secó bajo una bomba de vacio por difusión de aceite. Se obtuvo 2,25 g de producto.

IR (en substancia, cm"1) : 3318, 3195, 2956, 2930, 2870, 1715, 1617, 1564, 1507, 1458, 1355, 1192, 1093, 946, 780, 663.

Análisis elemental: C 49,06; H 7,45; N 8,28.

Contenido de Fe: 10,91% [m/m] .

Ejemplo 11 Complejo tris (N-metil-3-oxoheptanamida) -hierro (III) 8,3 mmol (1,37 g) de metilamida de ácido 3-oxoheptanoico fueron disueltos en 40 mi de etanol (anhidro) en un matraz Erlenmeyer de 100 mi con un tubo de secado, y se añadió 2,8 mmol (0, 447 g) de FeCl3 (anhidro). Se añadió 11 mmol (0,927 g) de NaHC03, seguido por agitación por 2,5 horas. El monitoreo del pH mostró un pH de 3,8 después de 2,5 horas (la muestra se filtró y se diluyó con agua) . La mezcla de reacción se filtró, el filtrado fue concentrado en el evaporador giratorio y el producto se secó a 50 °C en la cámara de secado al vacio. Se obtuvo 1,20 g de producto.

IR (en substancia, cm"1) : 3283, 3117, 2956, 2932, 2871, 1718, 1561, 1502, 1420, 1377, 1271, 1157, 1108, 1082, 967, 937, 886, 779, 649.

Análisis elemental: C 52,2; H 7,65; N 7,61.

Contenido de Fe: 9,14% [m/m] .

Ejemplo 12 Complejo tris- (?,?-bis- (2-hidroxietil) -3-oxobutanamida) -hierro (III) Una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 3,50 g (18,50 mmol) de ?,/V-bis- (2-hidroxietil ) -3-oxobutanamida en 30 mi de etanol. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 4,19 g de producto como un aceite de color negro.

IR (en substancia, cm"1) : 3327, 2974, 2934, 2880, 1632, 1567, 1516, 1494, 1438, 1361, 1301, 1228, 1206, 1170, 1052.

Análisis elemental: C 43,61; H 7,46; N 5,34.

Contenido de Fe: 8,14% [m/m] .

Ejemplo 13 Complejo tris- (N-butil-N-metil-3-oxobutanamida) -hierro (III) Una solución de 0,50 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 5 ml de etanol se añadió en gotas a una solución de 1,58 g (9,25 mmol) de N-n-butil-N-metil-3-oxobutiramida en 15 ml de etanol. Luego, se añadió 0,78 g (9,25 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 ml de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 1,80 g de producto como un aceite de color negro.

IR (en substancia, crrf1) : 2956, 2930, 2871, 1598, 1557, 1515, 1492, 1464, 1353, 1308, 1230, 1211, 1088, 957.

Análisis elemental: C 55,26; H 8,25; N 7,21.

Contenido de Fe: 9,36% [m/m] .

Ejemplo 14 Complejo tris- (1- (4-hidroxipiperidin-l-il) -butano-1 , 3-diona) -hierro (III) Una solución de 1,00 g (6,17 mol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 3,43 g (18,51 mmol) de 1- (4-hidroxipiperidin-1-il ) -butano-1 , 3-diona en 30 mi de etanol. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 3,98 g de producto como un sólido de color marrón.

IR (en substancia, cm"1): 3334, 2923, 2859, 1589, 1554, 1509, 1485, 1443, 1362, 1265, 1227, 1205, 1054, 1023, 954.

Análisis elemental: C 51,47; H 7,26; N 6,37.

Contenido de Fe: 8,28% [m/m] .

Ejemplo 15 Complejo tris- (3-oxo-N,í7-dipropilbutanamida) -hierro (III) Una solución de 0,50 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 5 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 1,71 g (9,25 mmol) de 3-oxo-N, N-di-n-propilbutanamida en 20 mi de etanol. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 1,94 g de producto como un aceite de color marrón.

IR (en substancia, cm"1) : 2962, 2931, 2874, 1597, 1557, 1510, 1491, 1468, 1456, 1431, 1367, 1299, 1246, 1202, 1164, 1102, 1058, 996, 958.

Análisis elemental: C 56,93; H 8,73; N 6,50.

Contenido de Fe: 8,15% [m/m] .

Ejemplo 16 Complejo tris- (N-hexil-3-oxobutanamida) -hierro (III) Una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 5 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 3,43 g (18,50 mmol) de N-n-hexil-3-oxobutanamida en 25 mi de etanol. Luego, se añadió 3,12 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 4 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 3,86 g de producto como un aceite de color marrón.

IR (en substancia, cm"1) : 3289, 2956, 2926, 2857, 1719, 1656, 1589, 1556, 1503, 1453, 1434, 1410, 1274, 1188, 1037, 1017, 960, 946.

Contenido de Fe: 8,34% [m/m] .

Ejemplo 17 Comple o tris (N,N-dimetil-3-oxoheptanamida) -hierro (III) En analogía a los ejemplos precedentes, el complejo tris (W/AJ-dimetil-S-oxoheptanamida) -hierro (III) fue preparado arrancando con cloruro de hierro (III) y dimetilamida de ácido 3-oxo-heptanoico .

Ejemplo 18 Complejo tris (3-oxopentanamida) -hierro (III) 15,0 mmol (1,73 g) de 3-oxopentanamida fueron disueltos en 100 mi de etanol (anhidro) en un matraz de fondo redondo de 250 mi con un tubo de secado, y se añadió 5,0 mmol (0,811 g) de FeCl3 (anhidro). Se añadió 20 mmol (1,68 g) de NaHC03, seguido por agitación por 3 horas. El monitoreo del pH mostró un pH de 5,2 (la muestra se filtró y se diluyó con agua) . La mezcla de reacción se filtró, el filtrado fue concentrado en el evaporador giratorio y el producto se secó a 50 °C en la cámara de secado al vacío. Se obtuvo 2,1 g de producto.

IR (en substancia, cm"1) : 3318, 3189, 2974, 2938, 2361, 1715, 1625, 1567, 1509, 1458, 1341, 1299, 1242, 1184, 1107, 1077, 1020, 952, 917, 804, 785.

Análisis elemental: C 39,86; H 5,821; N 9,28.

Contenido de Fe: 11,85% [m/m] .

Ejemplo 19 Complejo tris (N,N-dimetil-3-oxopentanamida) -hierro (III) 15,0 mmol (2,15 g) de N, W-dimetil-3-oxopentanamida fueron disueltos en 75 mi de etanol (anhidro) en un matraz de fondo redondo de 100 mi con un tubo de secado, y se añadió 5,0 mmol (0,811 g) de FeCl3 (anhidro). Se añadió 20 mmol (1,68 g) de NaHC03, seguido por agitación por 1,5 horas. El monitoreo del pH mostró un pH de 4,2 (la muestra se filtró y se diluyó con agua) . La mezcla de reacción se filtró, el filtrado fue concentrado en el evaporador giratorio y el producto se secó a 50 °C en la cámara de secado al vacío. Se obtuvo 2,4 g de producto.

IR (en substancia, cm"1) : 2965, 2933, 2871, 2362, 1720, 1596, 1553, 1526, 1492, 1428, 1402, 1371, 1352, 1311, 1259, 1197, 1175, 1061, 1020, 983, 932, 835, 798, 766, 718, 688.

Análisis elemental: C 50,35; H 7,307; N 8,31.

Contenido de Fe: 10,50% [m/m] Ejemplo 20 Complejo tris- (N- (3-oxobutanoil) glicinato de hierro (III) (tris (acetato de (3-oxo-butirilamino) etilo) hierro) Una solución de 0,50 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 5 mi de etanol se añadió en gotas a una solución de 1,73 g (9,25 mmol) de N-(3-oxobutanoil ) glicinato de etilo (o acetato de (3-oxo-butirilamino) etilo, respectivamente) en 20 mi de etanol. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con 10 mi de EtOH, el filtrado se separó y el residuo se secó durante la noche en la cámara de secado a 50 °C. Se obtuvo 2,11 g de producto como un aceite de color marrón.

IR (en substancia, cm"1) : 3304, 2982, 2936, 1736, 1661, 1586, 1543, 1497, 1453, 1411, 1374, 1284, 1184, 1134, 1051, 1026 .

Análisis elemental: C 44,14; H 6,11; N 6,18.

Contenido de Fe: 8,47% [m/m].

Ejemplo 21 Comple o tris- (-V,N-dibutil-3-oxopentanainida) -hierro (III) 18 mmol (4,09 g) de N, N-dibutil-3-oxopentanamida se disolvió en 90 mi de etanol (anhidro) y se añadió 6 mmol (0,811 g) de FeCl3 (anhidro). Luego, se añadió 5,93 mi de solución de etilato de sodio (21% m/m, aproximadamente 18 mmol de etilato de sodio) y se agitó por 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador giratorio. El residuo se disolvió en 120 mi de diclorometano, se filtró de nuevo, el filtrado se evaporó y el producto se secó en un horno de vacio a 50 °C. Esto dio 4,0 g del compuesto titulo.

IR (puro, cnf1): 2957, 2931, 2872, 2359, 1721, 1634, 1596, 1556, 1513, 1491, 1461, 1429, 1393, 1366, 1316, 1291, 1254, 1225, 1190, 1155, 1112, 1079, 1062, 990, 926, 799, 767, 733, 711, 657.

CHN-Análisis elemental: C, 62,57; H, 9,64; N, 5,66.

Contenido de Fe: 7,3% [m/m] Ejemplo 22 Complejo tris- (2-fluoro-N,N-dimetil-3-oxobutanamida) -hierro (III) 15 mmol (2,32 g) 2-fluoro-N, N-dimetil-3-oxobutanamida se disolvió en 125 mi de etanol (anhidro), y se añadió 4,86 mi de solución de etilato de sodio (21% m/m, aproximadamente 15 mmol de etóxido de sodio). Luego, 5 mmol (0,811 g) de FeCl3 (anhidro) se añadió y se agitó por 2 h a 50 °C. La mezcla de reacción se filtró después del enf iamiento, el filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó en un horno de vacio a 50 °C. Esto dio 2,5 g del compuesto titulo .

IR (puro, cnf1): 2937, 2361, 2341, 1737, 1656, 1573, 1477, 1419, 1402, 1361, 1332, 1259, 1209, 1145, 1051, 1020, 977, 894, 870, 736.

CHN-Análisis elemental: C, 38,59; H, 5,23; N, 7,15.

Contenido de Fe: 9,96% [m/m] Ejemplo 23 Complejo tris- (2-fluoro-3-oxo-N-propilbutanamida) -hierro (III) 18 ramol (2,9 g) 2-fluoro-3-oxo-N-propilbutanamida y 6 mmol (0,972 g) de FeCl3 (anhidro) se disolvió en 90 mi de etanol (anhidro), y se añadió 2,78 mi de solución de metilato de sodio (30% m/m, aproximadamente 15 mmol de metóxido de sodio) . Se agitó por otra 1 h, y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó en un horno de vacío a 50 °C. Esto dio 3,14 g del compuesto título.

IR (puro, cm"1) : 3306, 3090, 2966, 2936, 2876, 1736, 1674, 1602, 1549, 1522, 1459, 1438, 1382, 1275, 1246, 1160, 1114, 1088, 1050, 992, 958, 899, 821, 774, 744, 645.

CHN-Análisis elemental: C, 44,36; H, 6,08; N, 7,22.

Contenido de Fe: 9,34% [m/m] Ejemplo 24 Comple o tris- (4-metoxi-N,N-dimetil-3-oxobutanamida) -hierro (III) 57 mmol (9,1 g) de 4-metoxi-N, -diraetil-3-oxobutanamida y 19 mmol (3,08 g) de FeCls (anhidro) se disolvieron en 260 mi de etanol (anhidro), y se añadió 9,84 mi de solución de metóxido de sodio (30% m/m, aproximadamente 53 mmol de metóxido de sodio) . Se agitó por otra 1 h y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó en un horno de vacio a 50 °C. Esto dio 10,5 g del compuesto titulo.

IR (puro, era"1) : 2930, 2822, 1730, 1603, 1568, 1497, 1424, 1402, 1368, 1331, 1260, 1200, 1174, 1109, 1059, 1023, 992, 959, 924, 862, 769, 736, 681.

CHN-Análisis elemental: C, 44,94; H, 6,66; N, 7,06.

Contenido de Fe: 9,49% [m/m] Ejemplo 25 Complejo tris- (N,N, 4-trimetil-3-oxopentanamida) -hierro (III) 16 mmol (2,36 g) de N, , 4-trimetil-3-oxopentanamida y 5 mmol (0,811 g) de FeCl3 (anhidro) se disolvieron en 100 mi de etanol (anhidro), y se añadió 2,78 mi de solución de metóxido de sodio (30% m/m, aproximadamente 15 mmol de metóxido de sodio) . Se agitó por otra 1 h y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó en un horno de vacio a 50 °C. Esto dio 2,6 g del compuesto titulo.

IR (puro, cm"1): 2958, 2927, 2868, 1720, 1593, 1556, 1526, 1502, 1487, 1402, 1378, 1359, 1311, 1260, 1198, 1176, 1157, 1083, 1006, 946, 891, 801, 773, 722, 678, 655.

CHN-Análisis elemental: C, 52,88; H, 7,91; N, 7,50.

Contenido de Fe: 10,40% [m/m] Ejemplo 26 Complejo tris- (4-metil-l- (morfolin-4-il) -pentano-1 , 3-diona) -hierro (III) 18 mmol (3,59 g) de 4-metil-l- (morfolin-4-il ) entano-1,3-diona y 6 mmol (0,973 g) de FeCl3 (anhidro) se disolvieron en 50 mi de etanol (anhidro) y se añadió 3,00 mi de solución de metilato de sodio (30% m/m, aproximadamente 16 mmol de metilato de sodio) . Se agitó por otra 1 h y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó en un horno de vacio a 50 °C. Esto dio 4,0 g del compuesto titulo.

IR (puro, cnf1): 2954, 2924, 2857, 1714, 1678, 1640, 1549, 1516, 1478, 1459, 1439, 1384, 1371, 1357, 1313, 1300, 1273, 1244, 1189, 1159, 1114, 1087, 1065, 1018, 990, 947, 885, 851, 773, 717, 680.

CHN-Análisis elemental: C, 48,70; H, 6,84; N, 6,01.

Contenido de Fe: 7,89% [m/m] Ejemplo 27 Complejo tris- (4-metoxi-l- (morfolin-4-il) utano-1 , 3-diona) -hierro (III) 15 mmol (3,02 g) de 4-metoxi-l- (morfolin-4-il) butano-1,3-diona y 5 mmol (0,811 g) de FeCl3 (anhidro) se disolvieron en 65 mi de etanol (anhidro) y se añadió 2,59 mi de solución de metilato de sodio (30% m/m, aproximadamente 14 mmol de metilato de sodio) . Se agitó por otra 1 h y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó en un horno de vacío a 50 °C. Esto dio 3,66 g del compuesto título.

IR (puro, cm"1) : 2969, 2897, 2856, 1732, 1640, 1597, 1563, 1514, 1441, 1383, 1301, 1273, 1246, 1197, 1110, 1065, 1017, 992, 961, 922, 863, 765, 730, 676.

CHN-Análisis elemental: C, 47,62; H, 6,90; N, 5,44.

Contenido de Fe: 7,13% [m/m] Ejemplo 28 Complejo tris- (3-acetil-l-metilpirrolidin-2-ona) -hierro (III) 2,48 g (15,30 mmol) de cloruro de hierro (III) se disolvió en 700 mi de etanol y se añadió 6,91 g (49,00 mmol) de 3-acetil-l-metilpirrolidina-2-ona . Se diluyó 9,76 g 25% de solución de metalonato de sodio (45,17 mmol) con 80 mi de etanol y se añadió en gotas a la solución de cloruro de hierro(III) . La solución de reacción se agitó por 30 min y luego se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio hasta secarse y el residuo se secó durante la noche a 50 °C bajo vacio. Esto dio 7,4 g de producto como un polvo de color violeta.

IR (puro, cnf1) : 2915, 2866, 1677, 1601, 1553, 1497, 1476, 1443, 1401, 1365, 1344, 1267, 1182, 996, 964, 908, 746, 612.

Contenido de Fe: 11,74 % [m/m] .

Ejemplo 29 Complejo tris- ( (l-metil-2-oxopirrolidin-3-il) (oxo) acetato de etilo) -hierro (III) 9,72 g de una solución de etóxido de hierro (2,22% Fe [m/m] , 3,86 mmol) en etanol se diluyó en una atmósfera de nitrógeno con 40 mi de etanol seco. Se añadió 2,30 g (11,55 mmol) de ( l-metil-2-oxopirrolidin-3-il ) (oxo) acetato de etilo a la solución y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego, la solución se evaporó en un evaporador giratorio hasta secarse y el residuo se secó a 50 °C durante la noche bajo vacio. Esto dio 2,6 g de producto como un sólido de color rojo.

IR (puro, cm"1) : 2933, 2896, 1719, 1704, 1607, 1500, 1477, 1455, 1407, 1395, 1367, 1350, 1303, 1270, 1207, 1170, 1107, 1031, 1008, 914, 869, 780, 743, 718, 633.

Análisis elemental: C 47,90% H 5,43% N 6,11%.

Contenido de Fe: 8,48 % [m/m].

Ejemplo 30 Complejo tris- ( (l-metil-2-oxopiperidin-3-il) (oxo) acetato de etilo) -hierro (III) Se disolvió 0,65 g (4,00 mmol) de cloruro de hierro (III) en 25 mi de THF y se añadió 2,56 g (12,00 mmol) de (1-metil-2-oxopiperidin-3-il) (oxo) acetato de etilo. Después de 40 min de tiempo de agitación se añadió 1,21 g (12,00 mmol) trietilamina y se agitó por un adicional de 60 min a temperatura ambiente. Luego, se añadió 2,59 g de solución de metóxido de sodio al 25% (12,00 mmol) en gotas, y la solución se agitó por otras 2 horas. La sal precipitada se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador giratorio hasta secarse. El residuo se secó por 1 día a 50 °C en un elevado vacio. Esto dio 2,6 g de producto como un sólido de color rojo .

IR (puro, cnf1) : 2939, 2863, 1724, 1610, 1573, 1538, 1480, 1402, 1364, 1308, 1256, 1219, 1195, 1101, 1079, 1060, 1016, 959, 920, 892, 858, 811, 764, 724, 692.

Análisis elemental: C 51,62%, H 6,23%, N 5,90%.

Contenido de Fe: 8,2% [m/m] .

Ejemplo 31 Complejo tris- (3-acetil-l-metilpiperidin-2-ona) -hierro (III) Se disolvió 0,34 g (2,10 mmol) de cloruro de hierro(III) en 100 mi de etanol y se añadió 1,34 g (6,30 mmol) de 3-acetil-l-metilpiperidin-2-ona . Se diluyó 1,33 g 25% de solución de metóxido de sodio (6,13 mmol) con 10 mi de etanol y se añadió en gotas a la solución de reacción. La solución de reacción se agitó por 30 min y luego se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio hasta secarse y el residuo se retomó en 50 mi de diclorometano . La solución se filtró de nuevo, se removió el diclorometano en un evaporador giratorio y el residuo se secó por 2 dias a 50 °C bajo elevado vacio. Esto dio 1,2 g de producto como un sólido de color rojo oscuro.

IR (puro, crn-1) : 2927, 2855, 1559, 1462, 1399, 1303, 1254, 1202, 1181, 1082, 992, 921, 887, 856, 757, 707, 626.

Análisis elemental: C 49,63%, H 6,43%, N 7,23%.

Contenido de Fe: 9,80% [m/m] .

Ejemplo 32 Complejo tris- (4- (dimetilamino) -2 , 4-dioxobutanoato de etilo) hierro (III) Se disolvió 0,58 g (3,56 mmol) de cloruro de hierro (III) en 80 mi de THF y se añadió 2,00 g (10,69 mmol) de 4-(dimetilamino) -2 , 4-dioxobutanoato de etilo. Después de 40 min de tiempo de agitación se añadió 1,07 g (10,69 mmol) trietilamina y la mezcla se agitó por otros 60 min a temperatura ambiente. Luego, se añadió 2,31 g de solución de metóxido de sodio al 25% (10,69 mmol) en gotas y la solución se agitó por otras 2 horas. La sal precipitada se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador giratorio hasta secarse. El residuo se secó por 1 día a 50 °C en un elevado vacío. Esto dio 2,0 g de producto como un sólido de color roj o .

IR (puro, cm"1) : 2927, 1719, 1616, 1575, 1501, 1433, 1404, 1362, 1235, 1174, 1136, 1019, 944, 924, 767, 742, 652.

Análisis elemental: C 45,83%, H 5,82%, N 6,83%.

Contenido de Fe: 8,54% [m/m] .

Ejemplo 33 Complejo tris- (1- (morfolin-4-il)butano-l , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,17 g (18,50 ramol) de 1- (morfolin-4-il) butano-1, 3-diona en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, 6,22 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio se añadió en porciones. Después de 1,5 h agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó en un evaporador giratorio, y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,50 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cnf1) : 2961, 2896, 2854, 1595, 1553, 1509, 1476, 1443, 1362, 1299, 1273, 1244, 1193, 1110.

Contenido de Fe: 9,62 % [m/m] .

Ejemplo 34 Complejo tris- (N- (2-metoxietil) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 1,47 g (9,25 mmol) de N-(2-metoxietil ) -3-oxobutanamida en 15 mi de etanol, se añadió una solución de 0,5 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 5 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó en un evaporador giratorio y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 1,51 g de un aceite de color marrón.

IR (puro, cm"1): 3269, 2980, 2928, 2882, 2830, 1650, 1550, 1499, 1451, 1410, 1275, 1192, 1117, 1092, 1017, 958.

Contenido de Fe: 9,68 % [m/m] .

Ejemplo 35 Complejo tris- (N-ciclopropil-3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 2,61 g (18,50 mmol) de N-ciclopropil-3-oxobutanamida en 30 mi de etanol, una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol se añadió en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 2,57 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cnf1) : 3245, 3088, 3008, 1549, 1493, 1453, 1405, 1334, 1275, 1219, 1189, 1060, 1023, 981, 937.

Contenido de Fe: 11,00 % [m/m] .

Ejemplo 36 Complejo tris- (3-oxo-N- (propan-2-il)butanamida) -hierro (III) A una solución de 1,32 g (9,25 mmol) de 3-oxo-N- (propan-2-il) butanamida en 15 mi de etanol, se añadió una solución de 0,5 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 5 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 1,30 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cnf1) : 3248, 3101, 2972, 2936, 2873, 1544, 1492, 1468, 1447, 1365, 1321, 1265, 1187, 1171, 1129, 998, 968.

Contenido de Fe: 11,22 % [m/m] .

Ejemplo 37 Complejo tris- (N- (2-hidroxietil) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 2,69 g (18,50 mmol) de N-(2-hidroxietil ) -3-oxobutanamida en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, 6,22 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio se añadió en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 2,72 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cnf1): 3259, 3110, 2946, 2875, 1552, 1498, 1451, 1405, 1360, 1273, 1188, 1059, 1018, 955, 778.

Contenido de Fe: 11,30 % [m/m] .

Ejemplo 38 Complejo (N- (3-hidroxipropil) -3-oxobutanamida) hierro (III) A una solución de 1,47 g (9,25 mmol) de N-(3-hidroxipropil) -3-oxobutanamida en 20 ral de etanol, se añadió una solución de 0,5 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 5 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 1,80 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1) : 3270, 2939, 1551, 1500, 1407, 1270, 1188, 1008, 973, 947, 777.

Contenido de Fe: 10,05 % [m/m].

- - Ejemplo 39 Complejo tris- (N- (4-hidroxibutil) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 2,94 g (18,50 mmol) de N-(4-hidroxibutil ) -3-oxobutanamida en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 C. Esto dio 2,72 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1) : 3273, 2934, 2867, 1649, 1555, 1502, 1436, 1409, 1272, 1188, 1053, 1027, 946, 778.

Contenido de Fe: 9,36 % [m/m] .

Ejemplo 40 Complejo tris- (N- (5-hidroxipentil) -3-oxobutanamida) -hierro(III) A una solución de 3,46 g (18,50 mmol) de N-(5-hidroxipentil) -3-oxobutanamida en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,51 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, era"1) : 3255, 3109, 2932, 2862, 1558, 1500, 1433, 1407, 1274, 1187, 1021, 949, 779.

Contenido de Fe: 8,85 % [m/m] .

Ejemplo 41 Complejo tris- (N- (l-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 3,20 g (18,50 mmol) de N- ( l-hidroxi-2-metilpropan-2-il ) -3-oxobutanamida en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) anhidro en gotas en 10 mi de etanol. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,42 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, cm"1) : 3286, 2972, 2927, 1593, 1550, 1498, 1446, 1411, 1363, 1287, 1225, 1189, 1050, 962.

Contenido de Fe: 9,17 % [m/m] .

Ejemplo 42 Complejo tris- (N- (2-hidroxietil) -N-metil-3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 2,94 g (18,50 mmol) de N-(2-hidroxietil ) -N-metil-3-oxobutanamida en 30 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,11 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, cm"1) : 3371, 2975, 2930, 2884, 1638, 1561, 1517, 1494, 1436, 1351, 1301, 1205, 1170, 1051, 958.

Contenido de Fe: 9,61 % [m/m] .

Ejemplo 43 Complejo tris- (N- (2-hidroxxpropil) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 2,94 g (18,50 iranol) de N-(2-hidroxipropil ) -3-oxobutanamida en 30 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 6,22 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,11 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1) : 3281, 2973, 2925, 1552, 1501, 1454, 1409, 1377, 1272, 1190, 1079, 1053, 951, 777.

Contenido de Fe: 9,84 % [m/m] .

Ejemplo 44 Complejo tris- (N- (l-hidroxipropan-2-il) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 2,94 g (18,50 mmol) de N-(2-hidroxipropil ) -3-oxobutanaraida en 30 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 6,22 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,22 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1) : 3259, 2973, 1551, 1494, 1451, 1409, 1270, 1189, 1158, 1091, 1041, 962.

Contenido de Fe: 9,57 % [m/m] .

Ejemplo 45 Complejo tris- (N- (l-hidroxibutan-2-il) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 3,21 g (18,50 mmol) de N-(l-hidroxibutano-2-il) -3-oxobutanamida en 30 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 6,22 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,22 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, crn-1): 3268, 2965, 2933, 2875, 1546, 1493, 1457, 1410, 1285, 1188, 1049, 1000, 959, 775.

Contenido de Fe: 9,39 % [m/m] .

Ejemplo 46 Complejo (N- (2 , 3-dihidroxipropil) -3-oxobutanamida) hierro (III) A una solución de 1,75 g (9,25 mmol) de N-(2,3-dihidroxipropil ) -3-oxobutanamida en 20 mi de etanol, se añadió una solución de 0,5 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 5 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 1,80 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, crrf1) : 3349, 2929, 1635, 15559, 1519, 1493, 1353, 1210, 1157, 1099, 1044, 996, 956, 765.

Contenido de Fe: 8,81 % [m/m] .

Ejemplo 47 Complejo tris- (1- (3-hidroxipiperidin-l-il) butano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,43 g (18,50 mmol) de l-(3-hidroxipiperidin-l-il) butano-1, 3-diona en 50 ml de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 ml de etanol en gotas. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 ml de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,51 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, crrf1): 3290, 2929, 2859, 1554, 1509, 1483, 1441, 1363, 1254, 1228, 1206, 1143, 1072, 997, 953, 858, 760.

Contenido de Fe: 8,73 % [m/m] .

Ejemplo 48 Complejo tris- (1- [4- (hidroximetil) iperidin-l-il] butano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,68 g (18,50 mmol) de l-[4-(hidroximetil ) piperidin-l-il] butano-1, 3-diona en 50 ml de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 ml de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 ml de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,81 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cnf1): 3334, 2916, 2858, 1555, 1511, 1485, 1445, 1366, 1268, 1247, 1217, 1088, 1033, 979, 953, 760.

Contenido de Fe: 8,39 % [m/m] .

Ejemplo 49 Complejo tris- (1- [3- (hidroximetil) piperidin-l-il] butano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,68 g (18,50 mmol) de l-[3-(hidroximetil) piperidin-l-il] butano-1, 3-diona en 50 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,92 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1) : 3350, 2922, 2858, 1555, 1510, 1485, 1440, 1366, 1259, 1088, 1039, 995, 953, 760.

Contenido de Fe: 8,27 % [m/m] .

Ejemplo 50 Complejo tris- (1- [2- (hidroximetil) piperidin-l-il] butano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,68 g (18,50 mmol) de l-[2-( hidroximetil ) piperidin-l-il] butano-1 , 3-diona en 50 ml de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 ml de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 ml de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,88 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cnf1) : 3358, 2914, 2854, 1554, 1509, 1484, 1445, 1370, 1311, 1269, 1245, 1217, 1088, 1035, 978, 953, 759.

Contenido de Fe: 8,37 % [m/m] .

Ejemplo 51 Complejo tris- (1- [ (3S) -3-hidroxipirrolidin-l-il] butano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,17 g (18,50 mmol) de 1- [(3S)-3-hidroxipirrolidina-l-il] butano-1 , 3-diona en 50 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,23 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, cm"1) : 3315, 2946, 1558, 1514, 1472, 1350, 1206, 1103, 1054, 951, 875, 763.

Contenido de Fe: 8,61 % [m/m] .

Ejemplo 52 Complejo tris- (1- [4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il] butano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,96 g (18,50 mmol) de l-[4-(2-hidroxietil) piperazin-l-il] utano-1, 3-diona en 80 mi de MeOH, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 20 mi de MeOH en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo fue retomado en 100 mi de diclorometano, se agitó por 15 minutos, se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se retomó en 50 mi de EtOH, se evaporó de nuevo y el residuo resultante se secó durante la noche en el horno de secado. Esto dio 4,10 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cnf1) : 3365, 2914, 2809, 1591, 1554, 1509, 1480, 1443, 1369, 1290, 1249, 1138, 1050, 983, 960, 876, 759, 673.

Contenido de Fe: 7,89 % [m/m] . tris- (1- (4-metilpiperazin-l-il) butano-1 , 3-diona) hierro (III) A una solución de 3,41 g (18,50 mmol) de 1- (4-metil-l-il) butano-1, 3-diona en 80 ml de MeOH, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 20 ml de MeOH en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo fue retomado en 100 ml de diclorometano, se agitó por 15 minutos, se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se retomó en 50 ml de EtOH, se evaporó de nuevo y el residuo resultante se secó durante la noche en el horno de secado. Esto dio 3,52 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1): 2934, 2845, 2789, 1554, 1507, 1478, 1445, 1370, 1291, 1257, 1235, 1142, 1092, 1072, 1000, 981, 959, 757.

Contenido de Fe: 8,77 % [m/m] .

Ejemplo 54 Complejo tris- (N- (3-hidroxipropil) -N-metil-3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 3,20 g (18,50 mraol) de N-(3-hidroxipropil) -N-metil-3-oxobutanamida en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno de secado a 50 °C. Esto dio 3,31 g de un aceite de color marrón.

IR (puro, cnf1) : 3376, 2919, 1557, 1492, 1348, 1296, 1263, 1212, 1190, 1051, 989, 955, 763.

Contenido de Fe: 9,08 % [m/m] .

Ejemplo 55 Complejo tris- (N- (trans-4-hidroxiciclohexil) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 3,68 g (18,50 mmol) de N-(trans-4-hidroxiciclohexil) -3-oxobutanamida en 80 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 20 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 6,22 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,81 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, cm"1): 3280, 2932, 2859, 1549, 1494, 1453, 1409, 1371, 1309, 1265, 1187, 1055, 1014, 961, 941, 776.

Contenido de Fe: 7,84 % [m/m] .

Ejemplo 56 Complejo tris- (N- (3-hidroxi-2 , 2-dimetilpropil) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 3,46 g (18,50 mmol) de N- ( 3-hidroxi-2, 2-dimetilpropil) -3-oxobutanamida en 50 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 15 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 6,22 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 4,40 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, cnf1) : 3289, 2963, 2872, 1554, 1502, 1410, 1265, 1190, 1050, 1014, 948, 777.

Contenido de Fe: 8,3 % [m/m] .

Ejemplo 57 Complejo tris- (1- [4- (dimetilamino) piperidin-l-il] butano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,93 g (18,50 mmol) de l-[4-(dimetilamino) piperidin-l-il ] butano-1 , 3-diona en 80 mi de MeOH, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de MeOH en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo se retomó en 100 mi de diclorometano, se agitó por 15 minutos, se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se retomó en 50 mi de EtOH, se evaporó de nuevo y el residuo resultante se secó durante la noche en el horno. Esto dio 4,23 g de un sólido de color marrón .

R (puro, cnf1) : 2940, 2858, 2769, 1593, 1553, 1509, 1482, 1448, 1372, 1328, 1271, 1236, 1205, 1040, 957, 874, 758.

Contenido de Fe: 7,97 % [m/m] .

Ejemplo 58 Complejo tris- (1- (4-metoxipiperidin-l-il] butano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,69 g (18,50 mmol) de l-(4-metoxipiperidin-l-il]butano-l, 3-diona en 80 mi de MeOH, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de MeOH en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de 1 h agitando a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo se retomó en 100 mi de diclorometano, 15 min se agitó, filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se retomó en 50 mi de EtOH, se evaporó de nuevo, y el residuo resultante se secó durante la noche en un horno de secado. Esto dio 4,01 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cnf1): 2944, 2825, 1634, 1557, 1511, 1452, 1376, 1317, 1271, 1235, 1184, 1096, 1047, 1023, 959, 939, 759.

Contenido de Fe: 8,42 % [m/m] .

Ejemplo 59 Complejo tris- (1- (2 , 6-dimetilmorfolin-4-il]butano-l , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,69 g (18,50 mmol) de l-(2,6-dimetilmorfolin-4-il] butano-1, 3-diona en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo durante la noche se secó en un horno a 50 °C. Esto dio 3,92 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, cm"1): 2974, 2872, 1556, 1510, 1477, 1373, 1258, 1244, 1172, 1138, 1116, 1082, 1050, 1002, 958, 759.

Contenido de Fe: 8,10 % [m/m] .

Ejemplo 60 Complejo tris- (N- (morfolin-4-il) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 3,44 g (18,50 mmol) de N- (morfolin-4-il ) -3-oxobutanamida en 50 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 20 mi de etanol en gotas. Luego, 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio se añadió en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,63 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm_1):3209, 2854, 1569, 1518, 1430, 1366, 1335, 1265, 1204, 1108, 1072, 1044, 975, 952, 869, 778, 703.

Contenido de Fe: 8,34 % [m/m] .

Ejemplo 61 Complejo tris- (1- (4-hidroxipiperidin-l-il)pentano-l , 3-diona) -hierro (III) Para la solución de 5,54 g (27,8 itimol) de l-(4-hidroxipiperidin-l-il ) pentano-l, 3-diona en 45 mi de etanol anhidro, se añadió una solución de 1,51 g (9,31 mmol) cloruro de hierro (III) anhidro en 10 mi de etanol anhidro, seguido por 4,67 g (55,6 mmol) de bicarbonato de sodio. Después de 6,5 h, la mezcla de reacción se filtró y los sólidos descartaron. El filtrado se libró del solvente en un evaporador giratorio y el residuo se secó por 16 h en un horno de vacio. Esto dio 5,56 g de un sólido de color marrón roj izo .

IR (puro, cm"1) : 2932, 2870, 1588, 1551, 1509, 1444, 1382, 1366, 1314, 1265, 1224, 1119, 1074, 978, 924, 832, 801, 764, 705, 661.

Contenido de Fe: 8,26 % Ejemplo 62 Complejo tris- (1- (morfolin-4-il) pentano-l , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 3,18 g (17,2 mmol) de 1- (morfolin-4-il)pentano-l, 3-diona en etanol anhidro, se añadió una solución de 0,997 g (6,15 mmol) de cloruro de hierro (III) anhidro en 11 mi de etanol anhidro. Luego, se añadió 3,11 g (37,0 mmol) de hidrógeno carbonato de sodio y la mezcla de reacción se agitó 4 horas. Los sólidos se filtraron y descartaron. El filtrado se evaporó en un evaporador giratorio hasta secarse y el residuo se secó por 16 h en un horno de vacio. Esto dio 3,33 g de un sólido de color rojo parduzco .

IR (puro, cm"1): 2964, 2851, 1591, 1551, 1510, 1473, 1439, 1380, 1315, 1300, 1274, 1241, 1189, 1112, 1063, 1003, 929, 857, 801, 763, 706, 664, 593.

Contenido de Fe: 9,13 % [m/m/] .

Ejemplo 63 Complejo tris- (N-butil-3-oxoheptanamida) -hierro (III) 60 mmol (11,96 g) de N-butil-3-oxoheptanamida y 20 mmol (3,24 g) de FeCl3 (anhidro) se disolvió en 110 mi de etanol (anhidro), y se añadió 10,4 mi de solución de metilato de sodio (30% m/m) . Se agitó por 0,5 horas y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó. Esto dio 13,7 g del compuesto titulo.

IR (puro, cm"1): 2956, 2930, 2871, 1717, 1656, 1558, 1500, 1435, 1376, 1325, 1299, 1271, 1177, 1103, 1085, 1050, 994, 948, 894, 778, 682.

CHN-Análisis elemental: C, 59,26; H, 9,21; N, 6,12.

Contenido de Fe: 7,39% [m/m] Ejemplo 64 Complejo tris- (1- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4-metilpen ano-1 , 3-diona) -hierro (III) 90 mmol (19,2 g) de 1- ( -hidroxipiperidin-l-il) -4-metilpentano-1, 3-diona y 30 mmol (4,87 g) de FeCl3 (anhidro) se disolvió en 150 mi de etanol (anhidro) y se añadió 30 mi de solución de etilato de sodio (21% m/m) . Se agitó por 0,5 h y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó en un horno de vacio a 50 °C. Esto dio 19,8 g del compuesto titulo .

IR (puro, cm"1): 2927, 2866, 1550, 1513, 1443, 1372, 1312, 1265, 1225, 1190, 1157, 1119, 1072, 1022, 980, 945, 882, 823, 808, 771, 714, 660, 646.

CHN-Análisis elemental: C, 52,00; H, 7,79; N, 5,99.

Contenido de Fe: 7,21% [m/m] Ejemplo 65 Complejo tris- (N- (2-hidroxietil) -N, 4-dimetil-3-oxopentanamida) -hierro (III) 90 ramol (17,93 g) de N- (2-hidroxietil ) -N, 4-dimetil-3-oxopentanamida y 30 mmol (4,87 g) de FeCl3 (anhidro) se disolvió en 150 mi de etanol (anhidro) y se añadió 15 mi de solución de metilato de sodio (30% m/m) . Se agitó por otra 0,5 h y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó en un horno de vacio a 50 °C. Esto dio 20,7 g del compuesto titulo .

IR (puro, cm"1) : 2966, 2926, 2859, 1714, 1627, 1550, 1517, 1479, 1460, 1439, 1384, 1371, 1358, 1301, 1273, 1246, 1190, 1159, 1114, 1087, 1065, 1051, 1019, 991, 947, 927, 884, 850, 774, 717, 682.

CHN-Análisis elemental: C, 44,04; H, 6,97; N, 6,33.

Contenido de Fe: 7,79% [m/m] Ejemplo 66 Complejo tris- (N,N-dimetil-2-oxociclopentanocarboxamida) -hierro (III) 18 mmol (3,29 g) de N, N-dimetil-2-oxociclopentanocarboxamida (pureza >85%) y 6 mmol (0,925 g) de FeCl3 (anhidro) se disolvió en 50 mi de etanol (anhidro) , y se añadió 3 mi de solución de metilato de sodio (30% m/m) . Se agitó por 1 h y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó en un horno de vacio a 50 °C. Esto dio 3,9 g del compuesto título.

IR (puro, cm"1) : 2945, 2882, 1735, 1635, 1555, 1491, 1466, 1451, 1411, 1395, 1362, 1347, 1303, 1262, 1215, 1186, 1169, 1141, 1099, 1050, 1020, 983, 946, 915, 903, 885, 834, 770, 754, 733, 694, 638.

Contenido de Fe: 8,03% [m/m] Ejemplo 67 Complejo tris- (N-ciclopentil-3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 31,3 g (18,50 mmol) de N-ciclopentil-3-oxobutanamida en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 6,22 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,74 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, orf1) : 3256, 2956, 2869, 1550, 1491, 1450, 1409, 1357, 1265, 1185, 1042, 1015, 951, 780.

Contenido de Fe: 9,17 % [m/m] .

Ejemplo 68 Complejo tris- (1- (pirrolidin-l-il) bu ano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 2,87 g (18,50 mmol) de 1- (pirrolidina-1-il) butano-1, 3-diona en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, 6,22 g (74,00 mmol) de bicarbonato de sodio se añadió en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,41 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1): 2966, 2869, 1556, 1511, 1473, 1457, 1351, 1328, 1224, 1206, 1117, 1080, 996, 971, 953, 761.

Contenido de Fe: 10,16 % [m/m] .

Ejemplo 69 Complejo tris- (metil-N- (3-oxobutanoil) -L-serinato) -hierro (III) A una solución de 3,75 g (18,50 mmol) de N-(3-oxobutanoil) -L-serinato de metilo en 50 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 4,45 g de un sólido de color marrón .

IR (puro, cm"1) : 3285, 2955, 1733, 1543, 1491, 1408, 1343, 1274, 1209, 1186, 1146, 1077, 1054, 1029, 958, 779.

Contenido de Fe: 8,02 % [m/m] . tris- (1- (4-acetilpiperazin-l-il)butano-l, 3-diona) A una solución de 3,92 g (18,50 mmol) de l-(4-acetilpiperazin-l-il)butano-l, 3-diona en 80 mi de MeOH, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 20 mi de MeOH en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó, el residuo fue retomado en 200 mi de diclorometano, se agitó por 15 minutos, se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se retomó en 50 mi de EtOH, se evaporó de nuevo y el residuo resultante se secó durante la noche en un horno de secado. Esto dio 4,1 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1) : 2914, 1637, 1555, 1511, 1468, 1421, 1367, 1284, 1239, 1172, 1046, 981, 958, 760.

Contenido de Fe: 7,74 % [m/m] .

Ejemplo 71 Complejo tris- (N-ciclohexil-3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 3,39 g (18,50 mmol) de N-ciclohexil-3-oxobutanamida en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37, 00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,8 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cnf1): 3282, 2928, 2854, 1552, 1488, 1448, 1408, 1315, 1278, 1256, 1187, 1150, 1109, 1041, 975, 942, 781.

Contenido de Fe: 8,81 % [m/m] .

Ejemplo 72 Complejo tris- (metil-N- (3-oxobutanoil) glicinato) -hierro (III) A una solución de 3,21 g (18,50 mmol) de N-(3-oxobutanoil) glicinato de metilo en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,95 g de un aceite de color marrón.

IR (puro, cm"1):3343, 2955, 1739, 1543, 1495, 1409, 1365, 1284, 1179, 1051, 1011, 988, 779.

Contenido de Fe: 8,95 % [m/m] .

Ejemplo 73 Complejo tris- (N- (2-metilpropil) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 2,90 g (18,50 mmol) de N-(2-metilpropil ) -3-oxobutanaraida en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 3,49 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1) : 3284, 3110, 2959, 2927, 2871, 1551, 1499, 1433, 1408, 1271, 1188, 1156, 1102, 1018, 954, 940, 777.

Contenido de Fe: 9,70 % [m/m] .

Ejemplo 74 Complejo tris- (N- (ciclopropilmetil) -3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 1,44 g (9,25 mmol) de N-(ciclopropilmetil ) -3-oxobutanamida en 20 mi de etanol, una solución de 0,5 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol se añadió en gotas. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 1,75 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1): 3270, 1549, 1498, 1431, 1407, 1265, 1187, 1165, 1096, 1023, 951, 830, 778.

Contenido de Fe: 9,89 % [m/m] .

Ejemplo 75 Complejo tris- (4- (morfolin-4-il) -2 , 4-dioxobutanoato de etilo) -hierro (III) 0,24 g (1,45 mmol) de cloruro de hierro (III) se disolvió en 20 mi de THF y se añadió 1,00 g (4,36 mmol) de 4-(morfolin-4-il) -2, 4-dioxobutanoato de etilo. Después de 40 min de agitar, se añadió 0,44 g (4,36 mmol) de trietilaraina y se permitió agitar por otros 60 min a temperatura ambiente. Luego, se añadió 4,6 g de solución de etóxido de sodio al 6% (4,4 mmol) en gotas y la solución se agitó por otras 2 horas. La sal precipitada se filtró y el filtrado se concentró en un evaporador giratorio hasta secarse. El residuo se secó 1 día a 50 °C en elevado vacio. Esto dio 0,8 g de producto como un sólido de color anaranjado.

IR (puro, cm"1) : 2978, 2923, 2863, 1704, 1610, 1568, 1511, 1442, 1375, 1300, 1275, 1246, 1138, 1111, 1062, 1018, 946, 860, 759, 722, 651.

Análisis elemental: C 48,54%, H 5,8%, N 5,48%.

Contenido de Fe: 6,9% [m/m] .

Ejemplo 76 Complejo tris- (N- (3-oxobutanoil) -L-alaninato de etilo) -hierro (III) A una solución de 3,72 g (18,50 mmol) de N-(3-oxobutanoil ) -L-alaninato de etilo en 40 mi de etanol, se añadió una solución de 1,00 g (6,17 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 4,00 g de un aceite de color marrón .

IR (puro, cm"1) : 3348, 2981, 1733, 1658, 1589, 1539, 1490, 1448, 1411, 1300, 1206, 1186, 1155, 1051, 965, 777.

Contenido de Fe: 7,80 % [m/m] .

Ejemplo 77 Complejo tris- (N-ciclobutil-3-oxobutanamida) -hierro (III) A una solución de 1,43 g (9,25 mmol) de N-ciclobutil-3-oxobutanamida en 20 mi de etanol, se añadió una solución de 0,5 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 1,56 g (18,50 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 1,71 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1) : 3280, 2978, 2943, 1546, 1488, 1408, 1274, 1187, 1156, 1031, 970, 946, 779, 757.

Contenido de Fe: 9,98 % [m/m] .

Ejemplo 78 Complejo tris- (1- (azetidin-l-il) butano-1 , 3-diona) -hierro (III) A una solución de 1,30 g (9,25 mmol) de 1- (azetidin-1-il ) butano-1 , 3-diona en 20 mi de etanol, se añadió una solución de 0,5 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 1,58 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, crrf1) : 2945, 2878, 1558, 1510, 1473, 1344, 1297, 1201, 1003, 948, 753.

Contenido de Fe: 11,13 % [m/m] .

Ejemplo 79 Complejo tris- (1- (3-oxobutanoil) -piperidin-4-carboxilato de etilo) -hierro (III) A una solución de 2,23 g (9,25 mmol) de l-(3-oxobutanoil ) -piperidin-4-carboxilato de etilo en 30 mi de etanol, se añadió una solución de 0,5 g (3,08 mmol) de cloruro de hierro (III) (anhidro) en 10 mi de etanol en gotas. Luego, se añadió 3,11 g (37,00 mmol) de bicarbonato de sodio en porciones. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, lavó con 10 mi de etanol, el filtrado se evaporó y el residuo se secó durante la noche en un horno a 50 °C. Esto dio 2,43 g de un sólido de color marrón.

IR (puro, cm"1) : 2957, 2931, 2862, 1724, 1639, 1555, 1511, 1485, 1446, 1372, 1312, 1271, 1236, 1174, 1038, 973, 958, 760.

Contenido de Fe: 6,67 % [m/m] .

Ejemplo 80 Complejo tris- (1- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4-metoxibutano-1 , 3-diona) -hierro (III) 18 mmol (3,91 g) de 1- (4-hidroxipiperidin-l-il) -4-metoxibutano-1, 3-diona y 6 mmol (0,96 g) de FeCl3 (anhidro) se disolvieron en 80 mi de etanol (anhidro) y se añadió 4 mi de solución de metóxido de sodio (30% m/m) . Se agitó por 1 h y la solución de reacción se filtró. El filtrado se concentró en un evaporador giratorio y el producto se secó. Esto dio 4,36 g del compuesto titulo.

IR (puro, cm"1) : 2928, 2824, 1727, 1597, 1564, 1513, 1491, 1445, 1385, 1331, 1265, 1227, 1197, 1109, 1074, 1051, 1025, 990, 957, 845, 807, 765, 723, 653.

Contenido de Fe: 7,11% [m/m].

Claims (21)

REIVINDICACIONES Lo que se reivindica es:

1. Compuestos del complejo de hierro (III) -ß-cetoamida o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico para su uso como medicamentos.

2. Compuestos del complejo de hierro (III), que contienen por lo menos un ligando de la fórmula (I) : caracterizado porque las flechas representan respectivamente un enlace coordinado a uno o diferentes átomos de hierro, Ri se selecciona del grupo que consiste de alquilo opcionalmente substituido, alcoxicarbonilo opcionalmente substituido y arilo opcionalmente substituido, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, halógeno o ciano, o Ri y R2/ junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están enlazados, forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos, R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de hidrógeno, amino opcionalmente substituido, arilo opcionalmente substituido y alquilo opcionalmente substituido, o R3 y junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están enlazados, forman un anillo de 3 a 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, o R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (la) : caracterizado porque Ri y R4 son conforme se definen lineas arriba, o R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, y Ri y R2 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (Ib): caracterizado porque R4 es conforme se define lineas arriba, y caracterizado porque cuando Ri es fenilo, ni R3 ni R4 son fenilo, o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

3. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con la Reivindicación 2, que contienen por lo menos un ligando de la fórmula (I) : caracterizado porque las flechas representan respectivamente un enlace coordinado a uno o diferentes átomos de hierro, Ri es alquilo opcionalmente substituido, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo opcionalmente substituido, halógeno y ciano, o Ri y 2 junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están enlazados, forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos , R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo opcionalmente substituido, o 3 y -w junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están enlazados, forman un anillo de 3 a 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, o R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (la): caracterizado porque Ri y R4 son conforme se definen lineas arriba, o R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, y Ri y R2 juntos forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (Ib) : caracterizado porque R4 es conforme se define lineas arriba, o las sales de los mismos aceptables desde el punto de vista farmacéutico.

4. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con la Reivindicación 2 ó 3, que contienen por lo menos un ligando de la fórmula (I) : caracterizado porque las flechas representan respectivamente un enlace coordinado a uno o diferentes átomos de hierro, Ri es alquilo, que puede ser opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano y alcoxicarbonilo, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, que puede ser opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano y alcoxicarbonilo, halógeno, y ciano, o Ri y 2, junto con los átomos de carbono a los cuales ellos están enlazados, forman un anillo de 5 ó 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos , R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo, que puede ser opcionalmente substituido con 1 a 3 substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi, halógeno, ciano y alcoxicarbonilo,, o ?3 y Rijf junto con el átomo de nitrógeno al cual ellos están enlazados, forman un anillo de 3 a 6 elementos opcionalmente substituido, que puede contener opcionalmente uno o más heteroátomos adicionales, o, R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 o 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (la) : caracterizado porque Ri y R4 son conforme se define lineas arriba, o, R2 y R3 juntos forman un anillo de 5 o 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, y Ri y R2 juntos forman un anillo de 5 o 6 elementos opcionalmente substituido, saturado o no saturado, mientras forman un ligando de la fórmula (Ib): vista farmacéutico.

5. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 4 de la fórmula (II) : caracterizado porque Ri, R2, R3 y R4 son conforme se definen lineas arriba.

6. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque Ri se selecciona del grupo que consiste de: alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, - cicloalquil C3-6-alquilo C1-4, alcoxi Ci-4-alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, y halógeno-alquilo C1-4.

7. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, alquilo Ci- 6 , - cicloalquilo C3- 6 , halógeno-alquilo C1-4 , y ciano.

8. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 5, caracterizado porque Ri y R2 juntos forman un grupo propileno ( -CH2 -CH2 -CH2-) - o un grupo butileno ( -CH2-CH2 -CH2-CH2 - ) -, en el cual un grupo metileno (-(¾-) , respectivamente, puede ser reemplazado con -0-, -NH-, o -NR5-, caracterizado porque R5 es alquilo opcionalmente substituido, y caracterizado porque los grupos formados por Rx y R2 pueden además respectivamente ser substituidos por uno a tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-4 , amino y mono-o di- (alquil Ci_4) amino.

9. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan respectivamente del grupo que consiste de: - hidrógeno, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-6 , cicloalquil C3-6-alquilo Cx-4 , alcoxi Ci- 4-alquilo C1-4 , alcoxicarbonilo Ci-3-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-4, y halógeno-alquilo C1-4, o R3 y R4 juntos forman un grupo etileno (-CH2-CH2-) propileno ( -CH2-CH2-CH2-) -, isopropileno (-CH2-CH (CH3) -) -, butileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-) -, isobutileno, pentileno (-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) -, o isopentileno, en el cual un grupo metileno (-CH2-), respectivamente, puede ser reemplazado con -0-, -NH-, o -NR5- , caracterizado porque R5 es alquilo opcionalmente substituido, y caracterizado porque los grupos formados por R3 y R4 pueden además respectivamente ser substituidos por uno a tres substituyentes seleccionados del grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-4, amino y mono- o di- (alquil C1-4) amino.

10. Método para la preparación de los compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, que comprende la reacción de una sal de hierro (III) con la correspondiente ß-cetoamida.

11. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 9 para su uso como medicamento .

12. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 y 10 para el tratamiento y profilaxis de los síntomas de deficiencia de hierro y las anemias por deficiencia de hierro así como los síntomas asociados con la misma.

13. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con la Reivindicación 12, los síntomas incluyen: fatiga, apatía, falta de concentración, baja eficiencia cognitiva, dificultades para hallar las palabras correctas, falta de memoria, palidez anormal, irritabilidad, aceleración del ritmo cardiaco (taquicardia), dolor o hinchazón de la lengua, bazo agrandado, deseo por alimentos extraños (pica) , dolores de cabeza, falta de apetito, susceptibilidad incrementada a las infecciones, estados anímicos depresivos.

14. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con la Reivindicación 12 para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en mujeres gestantes, anemia por deficiencia latente de hierro en niños y adolescentes, anemia por deficiencia de hierro causada por anormalidades gastrointestinales, anemia por deficiencia de hierro debido a pérdida de sangre, tal como hemorragia gastrointestinal (por ejemplo, debido a úlceras, carcinoma, hemorroides, trastornos inflamatorios, toma de ácido acetilsalicílico) , anemia por deficiencia de hierro causada por menstruación, anemia por deficiencia de hierro causada por lesiones, anemia por deficiencia de hierro debido a enfermedad celíaca, anemia por deficiencia de hierro debido a absorción reducida del hierro de la dieta, en particular en la alimentación selectiva de niños y adolescentes, inmunodeficiencia causada por anemia con deficiencia de hierro, deterioro de la función cerebral causada por anemias con deficiencia de hierro, síndrome de las piernas inquietas causada por anemias con deficiencia de hierro, anemias por deficiencia de hierro en el caso de cáncer, anemias por deficiencia de hierro causada por quimioterapias, anemias por deficiencia de hierro activadas por inflamación (AI) , anemias por deficiencia de hierro en el caso de insuficiencia cardiaca conqestiva (CHF; fallo cardiaco congestivo) , anemias por deficiencia de hierro en el caso de insuficiencia renal crónica etapas 3-5 (CDK 3-5; enfermedades renales crónicas etapas 3-5), anemias por deficiencia de hierro activadas por inflamación crónica (ACD) , anemias por deficiencia de hierro en el caso de artritis reumatoide (RA) , anemias por deficiencia de hierro en el caso de lupus eritematoso sistémico (SLE) y las anemias por deficiencia de hierro en el caso de enfermedades inflamatorias intestinales (IBD) .

15. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 y 11 para administración oral.

16. Compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con la Reivindicación 15 para la administración como una formulación liquida incluyendo una formulación potable tal como un jarabe, elixir, solución, suspensión, jugo.

17. Uso de los compuestos del complejo de hierro (III) conforme se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento.

18. Uso de los compuestos del complejo de hierro (III) de acuerdo con la Reivindicación 17 en la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de los síntomas de deficiencia de hierro y las anemias por deficiencia de hierro asi como los síntomas asociados con la misma.

19. Medicamento, que contiene los compuestos del complejo de hierro (III) conforme se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9.

20. Medicamento, que contiene los compuestos del complejo de hierro (III) conforme se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, y por lo menos un portador o excipiente compatible desde el punto de vista fisiológico.

21. Composición, que contiene los compuestos del complejo de hierro (III) conforme se define en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9, en combinación con por lo menos un medicamento adicional que actúa sobre el metabolismo del hierro .