KR101467506B1 - 오용 방지계를 포함하는 경구 제형 - Google Patents

오용 방지계를 포함하는 경구 제형 Download PDF

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Abstract

진통 특성을 가지는 하나 또는 다수의 활성 성분을 함유하는 고체 경구 제형, 제형의 조성은 통상적으로 이용가능한 용매를 이용하여, 여기에 함유된 활성 성분(들)의 액체 추출을 통하여 상기 제형의 오용을 예방하기 위한 것이다.
1종 이상의 진통 활성 성분의 염 및 1종 이상의 진통제를 포함하는 오용 방지계를 함유하는 고체 경구 제형, 상기 억제제는 생체 밖에서 상기 고체 경구 제형으로부터 용액으로 명확한 약물 오용자에 의하여 부적절하게 추출될 때, 상기 진통 활성 성분 염의 복합체를 유도하는 데에 적합하다.

Description

오용 방지계를 포함하는 경구 제형 {ORAL DOSAGE FORM COMPRISING AN ANTIMISUSE SYSTEM}
본 발명은 진통(鎭痛) 특성이 있는 1종 또는 다수의 활성 성분(들)을 함유하는 고체 경구 제형에 관한 것으로, 상기 제형의 조성물은 통상적으로 구득 가능한 용매를 이용하여, 여기에 함유되어 있는 활성 성분(들)의 액체 추출을 통한 상기 제형의 의도적이거나 비의도적인 오용을 예방한다.
더 상세하게 말하자면, 고체 경구 제형에 존재하는 진통 활성 성분 (AAP, analgesic active principle)은 약학상 허용되는 염이다. 본 명세서에서, 진통 활성 성분이라는 기재는 진통 활성 성분의 약학상 허용되는 염을 의미한다.
진통제 및 더 상세하게 말하면, 오피오이드 (opioid) 또는 모르핀 유도체는 종종 오용된다. 이러한 오용은 소관 보건 당국에서 공식적으로 승인한 것 이외의 목적으로 진통 활성 성분을 함유하는 고체 경구 약물을 의도적이거나 비의도적으로 소비하는 것일 수 있다. 이는 해결하기 매우 어렵고 복잡한 문제이다. 그 이유는 약물 오용자 및 불행하게도 이제는 심지어 십대들까지도 정제로부터 약물을 매우 쉽게 회수하는 방법을 알고 있기 때문이다.
예를 들어, 오늘날 십대들은 토요일 파티를 위하여 물 또는 알코올을 가지고 정제로부터 옥시코돈 (Oxycodon)을 쉽게 추출하여, 옥시코돈과 보드카의 칵테일을 준비한다. 이 공정은 정제를 분쇄하여 그 분말을 보드카잔 또는 물잔에 붓고 나서 모르핀 유도체가 거의 모두 완전히 추출되기에 충분한 시간 동안 기다리는 것으로 구성된다. 그들은 그것을 취하기 전에 상기 약물을 제조하는 데에 이용한다. 이러한 실행은 미국뿐만 아니라 유럽에도 퍼져 있다. 이는 정부 기관뿐만 아니라 미국 및 유럽 식약청에 의하여 제기되는 실질적인 사회적 관심이 되고 있으며, 이들은 오용을 예방하는 제형이 개발되기를 희망하고 있다.
전술한 바와 같이 약물을 추출하여 정맥 주사하거나 흡입할 수 있는 분말을 얻기 위하여 상기 약물을 건조하는 등 아편 유형을 오용하는 기타의 방법이 있다.
전달 시스템 안으로, 함유된 오피오이드의 오용을 막기 위한 상이한 해결 방법을 기술한 선행 기술이 있다.
우리는 특허 출원 US-A-2003/0224051호가 옥시코돈의 변형 방출을 위한 삼투성 전달 제형을 기술하고 있음을 알고 있다. 상기 제형은 옥시코돈 코어 또는 그 허용되는 염, 적어도 부분적으로 코어를 둘러싸고 있는 반투과막, 옥시코돈이 방출 가능한 막을 통한 출구 오리피스를 포함한다. 이러한 유형의 정제는 물에 의하여 예컨대 12 시간 이상이 지난 후 쉽게 추출 가능하므로, 오용에 대한 만족스런 해결 방법을 제공하는 것은 아니다.
오피오이드의 오용을 막는 또 다른 방법은 오피오이드를 날트렉손 등의 길항제와 혼합하는 것이다. 우리는 특허 출원 WO-A-03/013479호가 치료학적으로 효과적인 양의 오피오이드 진통제, 오피오이드 길항제 (날트렉손) 및 고미제 (bittering agent)를 함유하는 경구 제형을 기술하고 있다는 것을 알고 있다. 약물 오용자가 정제를 분쇄하면, 오피오이드와 그 길항제가 방출되어, 오피오이드의 효과가 중화된다 (neutralise).
이 계는 날트렉손과 반대로 분쇄 없이 오피오이드가 추출될 수 있기 때문에 물에 의한 추출이 예방되지 않는다.
본 발명자들은 유럽 특허 출원 EP-A-1293209호가 약물 오용의 잠재력을 감소시키는 고체의 경구 약학 제형을 기재하고 있다는 사실을 알고 있다. 이 발명의 경구 제형은 오피오이드 유도체를 함유하는 이온 교환 수지에 기초한 지속 방출 제형이다. 그러나, 이 제형은 통상의 약물 방출 시간보다 더 긴 추출 시간으로 용매 추출하는 것을 예방하지 못한다. 상기 경구 제형을 24 시간 물잔 속에 넣어 둔다면, 약물 대부분이 추출될 것이다.
선행 기술에 대한 전술한 내용으로부터 알 수 있듯이, 고체 제형의 변형 방출에 있어서 약학상 오피오이드의 오용을 예방하기 위하여 상이한 해결 방법들이 제공된다.
그러나, 본 발명자들은 어떤 해결 방법도 물, 알코올 또는 기타 음용 가능한 용매에 의한 추출을 예방할 수 없다는 사실을 알고 있다.
발명의 목적
이러한 상황에서, 본 발명의 주요 목적 중의 하나는 선행 기술을 완성하는 것이다.
따라서, 본 발명의 한 가지 관점에 있어서, 발명의 목적은 진통 활성 성분의 길항제를 이용하지 않고도 진통 활성 성분의 "장시간" 액체 추출 등의 액체 추출 이후 경구 오용을 예방할 수 있는 신규의 고체 경구 진통 약제/제형을 제공하는 것이다.
"장시간 액체 추출"은 액체 추출이 약물 오용자에 의하여 10분 이상 지속하기 위하여 고안된다는 것을 의미한다.
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 발명의 목적은 진통 활성 성분을 함유하는 고체 경구 제형을 제공하는 것으로, 상기 제형은 다음의 특징이 있다.
- 통상 소정의 투약 조건하에, 상기 제형은 예컨대 12 시간 또는 24 시간 동안 목적하는 치료 효과를 가져야 한다.
- 오용자에 의한 진통제의 임의의 부적절한 추출 시도 하에, 상기 경구 제형은 혈액 순환 내로 진통제의 빠른 흡수를 제공할 수 없을 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 단시간 액체 추출뿐만 아니라 장시간 액체 추출 및/또는 분쇄에 의한 오용을 예방하는 신규의 고체 경구 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규의 고체 경구 진통 제형을 제공하는 것이다.
- 상기 제형은 유아, 어린이 및 성인 중에서 크기가 큰 정제를 삼키기 어려운 환자에게 쉽게 투여될 수 있다.
- 상기 제형은 활성 성분이 서로 양립하지 않는 때 및/또는 상기 활성 성분이 전혀 다른 방출 속도를 가질 때조차, 다수의 진통 활성 성분 또는 심지어 기타 비진통 활성 성분이 단일 제형으로 조합하는 것을 허용한다.
- 상기 제형은 진통 활성 성분 또는 심지어 기타 비진통 활성 성분의 약학상 경구 제형을 제공시키는데, 이는 1일 1회 또는 수회 투여되고, 상기 활성 성분의 방출 속도 및 방출 시간을 쉽고 독립적으로 조절가능하다.
본 발명의 또 하나의 목적은 생체 밖에서의 용해 프로파일이 진통 활성 성분의 투여량과 상관없는, 진통 활성 성분의 약학상 경구 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 예컨대 1일 1회 투여될 수 있고, 활성 성분의 국소 과농도로 인한 조직 손상의 위험을 제한하는, 진통 활성 성분의 약학상 경구 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 정제형, 분말형, 사셰이형, 캡슐형 등 상이한 생약형으로 제형화될 수 있는, 진통 활성 성분의 약학상 경구 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 정기적인 치료를 따르는 환자의 치료, 특히 활성 성분의 투여량의 관점에서 이 환자의 필요에 관하여 타협하지 않으면서 오용을 예방하는 신규의 고체 경구 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 쉽게 제조되고 그 제조 공정이 제조 비용을 과도하게 증가시키지 않는, 오용을 예방하는 신규의 고체 경구 약물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
이러한 목적을 달성하기 위하여, 발명자는 오용의 목적으로 제형으로부터 추출될 때 오피오이드 등 진통 활성 성분을 억제하는 데에 적합한 수단을 발견했다는 것을 확신한다.
본 발명의 한 가지 관점에 있어서, 제형은 다음의 특징이 있다.
통상 소정의 투약 조건하에, 상기 제형은 예컨대 12 시간 또는 24 시간 동안 목적하는 치료 효과를 가진다.
분쇄하거나 분쇄하지 않고 진통제를 추출하려는 임의의 시도 하에, 상기 진통제는 순환하는 혈액 내로 그것의 빠른 흡수를 막아 약물의 신속한 작용을 중화하기 위하여, 생체 밖에서, 안전하고 심지어 일반적으로 안전한 것으로 인식되는 물질 (GRASS)에 의하여 억제된다.
억제제는 위에서 결장까지 어떤 생리적 pH의 물에도 쉽게 용해될 수 없는 복합체를 형성한다.
이러한 측면에서, 본 발명은 1종 이상의 억제제를 함유하는 고체 경구 제형을 제공하는데, 이 억제제는 진통제 염이 고체 경구 제형으로부터 용액으로 방출될 때 진통 활성 성분의 복합체를 유도하는 데에 적합하다.
본 발명의 의미 내에서 "억제제"는 제형 내에서 자유로운 형태 즉, 비복합 형태로 존재하는 제제로, "비복합"은 진통 활성 성분과 억제제 사이에 어떠한 복합 또는 화학적 상호작용도 제형 내에 존재하지 않는 것을 의미한다. 진통 활성제 및 억제제가 용매 중에서 결합해 있을 때에만, 예를 들어 불법 추출을 시도하는 경우에, 억제제는 여기에 기재된 것과 같은 통상의 용매에서 진통 활성 성분과 복합체 또는 화학적 상호작용을 유도하는 데에 적합한 것으로 간주된다. 억제제는 본 발명의 의미 내에서 진통 활성 성분의 "복합체를 유도하기에 적합한" 것으로 간주되고, 이때, 억제제는 물과 에탄올의 혼합물, 알코올, 알코올 음료, 소다, 식초 및/또는 과산화수소 및 그 혼합물 등 수성 용매계 및 물 군으로부터 선택되는 1종 이상의 통상의 용매에서 상기 (진통 활성 성분의) 복합체를 유도하는 데에 적합하다. 유리하게도, 억제제는 이들 1 이상의 통상의 용매에서 상기 (진통 활성 성분 염) 복합체를 유도하는 데에 적합하다.
본 발명의 또 한 가지 관점은 고체의 경구 제형을 제공하는 것으로, 여기에서 억제제는 시스템으로부터 제거될 수 없다.
다시 말하자면, 한 가지 관점에 있어서, 본 발명은 1종 이상의 진통 활성 성분의 1종 이상의 염 및 1종 이상의 억제제를 포함하는 오용 방지계를 함유하는 고체 경구 제형에 관한 것으로, 상기 억제제는 상기 진통 활성 성분 염이 명백하게 약물 오용자에 의하여 상기 고체 경구 제형으로부터 생체 밖 용액 중으로 부적절하게 추출될 때, 상기 진통 활성 성분 염의 복합체를 유도하기에 적합하다.
이 해결책은 약물 오용자가 약물을 추출하려고 하는 경우에, 효율적이기는 하지만 안전한 것을 한정하는 것이 필요하고 일반적으로 부가제를 억제하는 안전한 물질로 인식되기 때문에, 자명한 것은 아니었다. 동시에 그 시스템은 목적하는 약물 동태학적 프로파일에 이어, 체내에서 상기 약물을 방출하는 것을 허용해야만 한다. 즉, 진통 활성 성분의 소망하는 약물 동태학적 효과는 상기 제형이 오용되지 않는 때에는 상기 억제제에 의하여 약화되지 않는다. 이 신규의 시스템을 이하에서 "안전 장치" 시스템으로 지칭할 것이다.
본 발명은 염 형태로 캡슐화된 진통 활성 성분 및 캡슐화된 억제제 등 1종 이상의 억제제를 포함하는 고체 제형을 제공한다. 캡슐화된 억제제의 경우에, 상기 억제제는 그 자체가 고체 경구 제형으로부터 추출로 방출될 때 그것이 진통 활성 성분과 복합체를 형성할 수 있는 속도로 방출된다. 상기 억제는 상기 억제제 및 진통제 (예를 들어, 오피오이드)가 용매에 의하여 생체 밖으로 추출될 때 발생하며 위 속에서 잘 용해되지 않는 복합체를 형성한다. 따라서 용액 중에 남아 있는 진통 활성 성분의 농도는 추출 이후 낮아, 즉 용액 중에 남아 있는 활성 성분의 양은 약물 오용자가 원하는 효과를 제공하기에 불충분하다.
별법으로서, 상기 억제제는 이온 교환 수지일 수 있는데, 이 경우에 상기 진통 활성 성분은 알맞게 이용될 때 이온 교환 수지와 복합체를 형성하지 않는다. 예를 들어, 억제제는 그것의 양이온은 H+, 금속성 양이온 및/또는 NH4 +인 음이온 교환 수지의 염일 수 있다. 더 정확하게 말하자면, 본 발명의 이러한 관점에 있어서, 상기 이온 교환 수지는 진통 활성 성분을 포함하는 제2 상으로부터 분리된 제1상에 포함된다.
한 가지 관점에 있어서, 상기 제형은 미립자 진통 활성 성분 및, 이온 교환 수지 등의 미립자 억제제를 포함하는데, 상기 미립자는 동일한 크기 분포, 동일한 밀도를 가지고, 여과되지 않는, 즉 쉽게 분리 가능하지 않다.
안전 장치 시스템의 이 마지막 특징들이 일단 약물 오용자에 의하여 섭취되면, 복합체의 섭취가 진통 활성 성분의 신속한 재생 및/또는 신속한 추출을 이끌지 않는다는 것을 보장한다. 따라서, 약물 오용자가 소망하는 것과 같은 진통제의 다량 흡수 및 그 결과 진통제의 다량의 혈액 순환이 회피된다.
본 발명의 또 다른 관점에 있어서, 진통 활성 성분 및 억제제는 모두 변형 방출형으로 있다. 예를 들어, 진통제 및 억제제는 지속 방출 속도론에 따라 방출될 수 있다. 따라서 진통 활성 성분 및 억제제를 생체 밖으로 각기 분리하여 추출하는 것은 불가능하거나 적어도 매우 어렵다. 즉, 진통 활성 성분 및 억제제는 필수적으로 함께 추출되어, 잘 용해되지 않는 복합체를 형성한다.
본 발명에 따른 상기 제형이 보건 당국의 처방에 따라 경구 투약될 때, 상기 제형은 진통 활성 성분 및 억제제를 천천히 위액으로 방출하는데, 이들은 모두 위액에서 희석되어, 복합체가 생기지 않는다. 이때, 상기 진통 활성 성분은 정확히 생흡수될 수 있다.
본 발명의 한 가지 관점에 있어서, 상기 제형은 다수의 미립자를 함유한다.
발명자는 또한 약물을 가진 제1 미립자군 및 억제제를 가진 제2 미립자군을 포함하는 미립자화 시스템을 고안했다고 확신한다. 2가지 미립자군은 1000 개 이상의 미립자와 같은 다수의 미립자들을 포함한다. 이것은 모든 미립자들의 신속한 분산을 허용하는 것으로 믿어져, 체내에서 억제제 및 진통 활성 성분이 상호작용하는 것을 막는다.
이를 제한하지 않고, 코팅된 PA 미립자가 1000 ㎛ 이하, 좋기로는 50 및 800 ㎛ 사이를 포함하고, 더 좋기로는 100 및 600 ㎛ 사이, 훨씬 더 좋기로는 100 및 300 ㎛ 사이를 포함하는 평균 직경을 가지는 것이 본 발명에 따라 선호된다.
본 발명의 한 가지 관점에 있어서, 억제제가 진통 활성 성분을 중화하기 전에, 체내에 미립자를 분산시키기에 충분한 시간을 갖도록, 억제제의 방출이 지연되도록 하는 것이 본 발명의 하나의 요소이다.
본 발명의 또 한 가지 관점에 있어서, 보건 당국의 처방에 따른 제형의 투약 후, 상기 진통제는 천천히 방출되나 억제제의 방출은 전형적으로 0.25~3 시간의 시간 지체 후에야 시작한다. 이러한 시간 지체 동안, 미립자 진통제 및 억제제를 함유하는 미립자들이 광범위하게 위장관으로 분산되어, 상기 억제제는 더 이상 진통제를 중화할 수 없다.
위에서 억제제의 이러한 변형 방출, 선택적으로 변형된 지체 시간 이후의 변형 방출은 편리하게도 아래에서 자세하게 기술될 조성물, 필름 코팅을 가진 억제제를 함유하는 미립자를 코팅함으로써 얻어진다.
본 발명의 또 하나의 면에 있어서, 미립자 제형들은 분쇄하고 씹기가 덜 쉽다.
좋기로는, 억제제와 진통제의 복합체는 물과 에탄올의 혼합물 등 통상의 용매에는 잘 용해되지 않는다. 즉, 용액 중에 남아 있는 진통 활성 성분의 농도는 낮다. 즉, 용액 중의 진통 활성 성분의 양은 약물 오용자가 소망하는 효과를 제공하기에 충분하지 않다.
좋기로는, 본 발명의 신규한 고체 경구 제형은 진통 활성 성분의 길항제를 함유하지 않는다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 근본 개념은 고체 경구 제형 내에 억제제 (억제하는 것), 즉 염을 포함하는 것이다. 이 염은 용액에서 진통 활성 성분의 극성과 반대 극성을 가진 이온을 포함한다. 좋기로는 이것은 이온 교환 수지 등 유기 이온이다. 또한 이것은 금속 이온일 수도 있다.
용액에 있을 때, 상기 이온은 상기 진통 활성 성분의 초기 짝이온을 대체하여, 실질적인 불용성 복합체를 유발한다. 그 결과, 진통 활성 성분은 용액에서 더 이상 자유롭지 않다. "더 이상 용액 내에서 자유롭지 않음" 또는 "저농도"는 용액 중에 남아 있는 진통 활성 성분의 농도가 약물 오용자가 소망하는 농도 이하이거나, 그것이 약물 오용자가 소망하는 효과를 제공하는 데에 충분하지 않음을 의미한다.
반대로, 보건 당국이 규정한 처방에 따라 상기 경구 제형을 투약할 때, 위장관액에서 억제제의 희석은 진통 활성 성분과 억제제의 반응을 예방하는 데에 충분하다. 따라서, 진통 활성 성분의 치료 효과는 충족된다.
좋기로는, 본 명세서에서 고려되는 활성 성분은 진통 활성 성분이다. 비진통 활성 성분도 역시 포함될 수 있다. 본 명세서에 있어서, "하나의 활성 성분" 또는 "그 활성 성분"은 모두 단수 및 복수 모두 및 상이한 활성 성분의 혼합물을 포함한다.
동일한 것이 "하나의 억제제" 또는 "그 억제제"의 언급에 적용된다. 이 2가지 모두 단수, 복수 및 상이한 억제제의 혼합물을 포함한다.
이 명세서에서 "경구 제형"은 활성 성분이 정제 (일체식 제형) 또는 미립자 (복합미립자 제형)에 포함되는 것인 임의의 제형을 의미한다. 이들 제형은 즉방 제형 또는 변형 방출 제형일 수 있다. 후자의 경우, 상기 활성 성분을 함유하는 정제 또는 미립자 코어는 경구 투약 이후 활성 성분의 방출 속도를 조절하는 중합체 코팅제로 코팅될 수 있다.
"즉방 제형"은 생체 밖의 용해 시험 동안 pH 1.4 및 6.8 사이에서, 제형에 의하여 단시간에 활성 성분 투여량의 대부분이 방출되는 것을 의미하는 것으로, 예컨대 활성 성분의 70%가 1시간, 좋기로는 30분 안에 방출된다.
"변형 방출 제형"은 활성 성분의 적어도 일부가 즉방 제형에서 보다 더 낮은 속도로 방출되는 것인 임의의 제형을 의미한다. 이 부분은 1 및 100% 사이, 좋기로는 10 및 100% 사이, 및 훨씬 더 좋기로는 30 및 100% 사이로 포함될 수 있다. 변형 방출 제형은 즉방상 및 지속되거나 지연된 방출상을 포함할 수 있다. 변형 방출 제형은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 논문 (The science and practice of pharmacy, 19eme edition, Mack publishing Co. Pennsylvania, USA)을 참조. 변형 방출은 현저하게, 지속 방출, 지연 방출 및 펄스 방출을 포함한다.
"장시간 추출"은 상기 액체 추출을 10분 이상 지속하기 위하여 약물 오용자에 의하여 고안된다는 것을 의미한다.
"가정용 용매" 또는 "통상의 용매"는 보통 가정에서 찾을 수 있고 추출 용매로서 이용될 수 있는 액체를 의미한다. 예를 들어, 물과 에탄올의 혼합물, 알코올, 알코올 음료, 소다, 식초 및/또는 과산화수소 및 그 혼합물 등 수성 용매계 및 물을 기획한다. 물과 에탄올의 혼합물은 잘 둘러싼다.
기타의 정의도 본 명세서에서 주어진다. 진통 활성 성분을 가두는 데 이용되는 억제제들은 보통의 이용자에게 무해하다. 이들 억제제들은 약전 및 약물의 시장 승인을 담당하는 보건 당국에서 승인된 약학상 불활성 물질이다. 억제제는 수용액 또는 알코올 수용액에서 활성 성분을 추출하려는 시도를 하는 동안, 용액 중의 활성 성분과 용해도가 낮은 복합체를 형성하기 위하여 선택된다.
좋기로는, 상기 억제제는 염을 포함하는데, 상기 염은 용액 중에서 상기 진통 활성 성분과 복합체를 형성하는 이온을 함유한다. 상기 이온은 좋기로는 용액 중에 진통 활성 성분 염의 극성과 반대의 극성을 갖는 유기 이온이다. 상기 진통 활성 성분 염이 용액 중에서 음이온의 형태일 때, 상기 억제제는 유기 양이온, 금속 양이온 또는 그 혼합물을 포함한다. 유사하게, 상기 진통 활성 성분 염이 용액 중에서 양이온의 형태일 때, 상기 억제제는 유기 음이온을 포함한다.
예를 들어, 유기 음이온을 함유하는 염들은 다음에서 열거될 수 있다.
소듐 도데실 설페이트 또는 소듐 도쿠세이트 등의 유기 음이온 염,
(메트)아크릴 공중합체 (예컨대 Eudragit® S 및 L), 교차 결합된 아크릴 다중산 (예컨대 카보폴 (Carbopol)), 셀룰로오스 카르복시메틸셀룰로오스 및 그 유도체, 교차 결합된 카르복시메틸셀룰로오스 및 그 유도체 및 기타 다당류 (예컨대 알긴산염, 크산탄 또는 아라비아 고무), (설포네이트)프로필렌 글리콜 알긴산염 등의 음이온 중합체,
글루크론산염 (glucuronates), 시트르산염, 아세트산염, 탄산염, 글루콘산염 (gluconates), 숙시네이트, 인산염, 글리세로인산염 (glycerophosphates), 젖산염, 삼규산염 (trisilicate), 푸마레이트, 아디페이트 (adipates), 벤조에이트, 살리실산염, 주석산염, 술폰아미드, 아세술폰 등의 단원자가 또는 다원자가 염,
아세트산염, 숙신산염, 시트르산염, 스테아르산염, 팔미트산염 및 자체 유화 글리세릴 모노 올레인산염 등 비누화 지방산,
알부민, 카세인, 글로불린 및 효소 등 다중산, 단백질 또는 펩티드,
및 그 혼합물.
또 다른 실시 상태에 있어서, 용액 중에서 진통 활성 성분 염의 극성과 반대되는 극성을 가진 상기 이온은 금속 양이온, 유기 양이온 또는 그 혼합물이다. 예를 들어, 유기 양이온 또는 금속성 양이온을 함유하는 염들이 다음과 같이 나열될 수 있다.
예를 들어, 아세술팜, 아세트산염, 아디페이트, 벤조에이트, 탄산염, 염화물, 시트르산염, 불화물, 푸마레이트, 글루콘산염, 글루크론산염, 글리세로인산염, 수산화물, 요오드산염, 요오드화물, 젖산염, 산화물, 인산염, 삼규산염, 살리실산염, 숙시네이트, 술폰아미드, 주석산염 염의 형태의 Ca, Fe, Mg, Zn의 금속성 양이온 염,
4차 암모늄염, 특히 트리메틸 테트라데실 암모늄 브로마이드 또는 벤제토늄 클로라이드 등 유기 양이온 염,
키토산 및 (메트)아크릴 공중합체 (예컨대 Eudragit® RS, RL 또는 E) 등의 양이온 중합체,
폴리아미노산, 단백질 또는 펩티드,
및 그 혼합물.
상기 억제제는 음이온 교환 수지일 수 있는데, 이 경우에 진통 활성 성분은 이온 교환 수지와 복합체를 형성하지 않는다. 예를 들어, 억제제는 그것의 양이온이 H+, 금속성 양이온 및/또는 NH4 +인 음이온 교환 수지의 염일 수 있다. 더 정확하게 말하자면, 상기 이온 교환 수지는 진통 활성 성분을 포함하는 제2 상으로부터 분리된 제1상에 포함된다.
억제제 Q는 이온 교환 수지, 좋기로는 AP가 양이온인 강산 양이온 교환 수지 또는 AP가 음이온인 강알칼리 음이온 교환 수지일 수 있다. 좋기로는, 이러한 이온 교환 수지는 제2 상과 별개인 제1상에 함유되는데, 상기 제2 상은 AP를 함유한다.
본 발명의 실시 상태에 있어서, 상기 억제제는 예를 들어, Rohm & Haas사의 Amberlite® IRP69, Amberlite®IR69F, Amberlite®200, Amberlite® 200C 또는 Dow사의 Dowex®88 등의 디비닐벤젠 및 스티렌의 술폰산 공중합체로부터 유도된 강산 양이온 교환 수지이다.
본 발명의 또 하나의 실시 상태에 있어서, 상기 억제제는 예를 들어, Rohm & Hass사의 Duolite® AP143, Amberlite®IRA958, Amberlite®IRP67 또는 Dow사의 Dowex ®22 등 4차 암모늄 기능기를 가진 디비닐벤젠 및 스티렌의 공중합체로부터 유도된 강알칼리 음이온 교환 수지이다.
하나의 실시 상태에 있어서, 상기 억제제는 이온 교환 수지이고, 상기 억제제는 적어도 제2 상으로부터 분리된 제1상에 존재하는데, 상기 적어도 제2 상은 PA염을 포함한다. 예를 들면, 제1상은 PA염을 포함하는 미립자를 포함하는 제2 상으로부터 분리된 억제제를 포함하는 미립자를 포함한다. PA염을 포함하는 미립자 및 상기 억제제를 포함하는 미립자들은 유사한 크기 분포, 유사한 밀도를 가지고 분해되지 않는 형태일 수 있다.
하나의 실시 상태에 있어서, 상기 억제제는 이온 교환 수지이고, 상기 억제제는 적어도 제2 상으로부터 분리한 제1상에 존재하는데, 상기 적어도 제2 상은 PA염을 포함한다. 예를 들어, PA염을 포함하는 미립자를 포함하는 제2 상으로부터 분리된 제1상은 상기 억제제를 포함하는 미립자를 포함한다. PA염을 포함하는 미립자 및 상기 억제제를 포함하는 미립자들은 동일한 크기 분포, 동일한 밀도를 가지고 여과되지 않는 형태일 수 있다.
본 발명의 하나의 실시 상태에 있어서, 억제제 Q는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는다.
- 소듐 도데실 설페이트 또는 소듐 도쿠세이트 등의 유기 음이온 염,
- 4차 암모늄염, 특히 트리메틸 테트라데실 암모늄 브로마이드 또는 벤제토늄 클로라이드 등 유기 양이온 염,
- AP 극성에 따른 강 알칼리 음이온 교환 수지의 강산 양이온 교환 수지.
본 발명의 또 다른 실시 상태에 있어서, 상기 억제제 Q는 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는다.
- Rohm & Haas사의 Amberlite® IRP69, Amberlite®IR69F, Amberlite®200, Amberlite® 200C 또는 Dow사의 Dowex®88 등 및 그 혼합물 등의 강산 양이온 교환 수지, 여기서 상기 AP는 양이온성이다.
- Rohm & Hass사의 Duolite® AP143, Amberlite®IRA958, Amberlite®IRP67 또는 Dow사의 Dowex ®22 및 그 혼합물 등의 강알칼리 음이온 교환 수지, 여기서 상기 AP는 음이온성이다.
억제제의 양은 당해 기술 분야의 숙련자들에 의하여 이온 전하의 관점에서 제형에 함유된 활성 성분의 투여량의 전부 또는 일부를 가두는 데에 필요한 화학양론 양을 계산함으로써 채택된다. 그 양은 적어도, 불법 추출을 시도하는 경우에, 오용자가 용액 중에 잔존하는 활성 성분으로 소망하는 것을 이루지 못하는 정도까지 활성 성분과 복합체를 이루기에 충분해야 한다. 적어도 그 양은 제형 중에 함유된 활성제 PA의 전부를 복합체화 하는데 충분한 것이 좋다.
억제제는 그것이 목적하는 활성 성분의 화학적 성질, 특히 용액 중의 이온 형태의 관점에서 선택된다.
진통 활성 성분의 액체 추출을 위하여, 활성 성분을 함유하는 상기 제형은 일반적으로 가정용 액체 (물, 유기 용매, 소다, 알코올 음료) 등의 추출 용매 속에서 10분 이상 놓여진다.
좋기로는 특히 오피오이드 작용약의 경우에, 본 발명에 따른 제형은 진통 활성 성분에 길항제인 활성 성분을 함유하지 않는다.
좋기로는, 본 발명에 따른 제형은 상기 진통 활성 성분의 변형 방출 유닛 및 상기 진통제의 변형 방출 유닛을 포함한다. 예를 들어, 상기 변형 방출 유닛은 지속 방출 미립자, 지연 방출 미립자, 펄스 방출 미립자 및 그 혼합을 포함하는 군으로부터 선택되는 미립자들을 포함한다.
양호한 실시 상태는 복합미립자 제형이다. 상기 제형이 진통 활성 성분의 미립자 및 억제제의 미립자를 포함할 때, 상기 미립자들은 동일한 크기 분포, 동일한 밀도를 가지고 여과되지 않는 것이 좋다.
상기 제형은 또한 일체식 제형일 수 있다.
양호한 실시 상태에 있어서, 본 발명의 고체 경구 제형에 함유되어 있는 상기 억제제는 변형 방출 속도론에 따라 방출된다. 좋기로는 억제제는 필름 코팅된 미립자에 함유되어 있고, 가장 좋기로는 진통 활성 성분을 함유하는 미립자들을 코팅하는 데에 이용되는 것과 동일한 필름 코팅제로 코팅된 미립자에 함유되어 있다.
양호한 실시 상태에 있어서, 상기 제형은 추가의 항오용제를 포함한다. 상기 추가의 항오용제의 목적은 가능한 분쇄 및 액체 추출 이후 주사에 의한 약물 오용을 예방하기 위한 것이다. 추가의 실시 상태에서, 상기 추가 항오용제들은 가능한 분쇄 및 액체 추출 이후 흡입에 의한 약물 오용을 예방하기 위하여 제공된다. 그러므로, 상기 추가의 항오용제는 항분쇄제 (a) 및/또는 점착제 (b)를 포함한다.
좋기로는, 상기 항분쇄제 (a)는 다음을 포함한다.
상기 미립자 상의 방어 오버코팅제, 상기 오버코팅제는 다음의 성질 중 1 이상을 가진다.
- 분쇄 중 분산된 에너지를 흡수하기 위한 점탄성 성질,
- 분쇄 중 미립자의 파손보다 오버코팅제가 파손되도록 하는 낮은 응집성,
- 분쇄 중 미립자가 다른 쪽으로 미끄러지도록 하는 낮은 표면 에너지,
- 고전단력 하에 페이스트를 형성하는 능력,
및/또는 자유 첨가제 즉, 미립자에 의한 것이 아닌 것에는 함유되지 않는 첨가제로, 상기 첨가제는 손상에 적합하거나, 심지어 상기 진통 활성 성분을 함유하는 약학상 제형의 분쇄를 완벽하게 예방한다.
오버코팅이 미립자 등의 제형을 보호하기 위하여 제공되는 경우에, 상기 오버코팅은 심지어 상기 제형이 분쇄된 이후에 진통 활성 성분의 비즉방이 발생하도록 제조된다.
더 자세하게 말하자면, 상기 제형의 오버코팅은 다음을 포함한다.
(ⅰ) 오버코팅제의 점착성을 보장하는 1종 이상의 필름 형성 중합체,
및 다음의 화합물 중 1종 이상
- (ⅱ) 윤활제/윤활 물질의 집합체
- (ⅲ) 점탄성 화합물
- (ⅳ) 가소제.
실제로 상기 필름 형성 중합체 (ⅰ)는 셀룰로오스 유도체, 아크릴 종합체 및 그 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는다.
상기 윤활제/윤활 물질의 집합체 (ⅱ)는 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는다.
스테아르산, 스테아린산염류, 좋기로는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연 또는 스테아르산 마그네슘,
산화마그네슘
폴록사머류,
벤조산나트륨,
음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면 활성제,
전분, 좋기로는 옥수수 전분,
활석,
콜로이드 실리카,
왁스, 좋기로는 수성 식물성 오일류 (hydrogenated vegetable oils), 및 더 좋기로는 수성 면화유류 (cotton hydrogenated oils), 수성 두유류 (soybean hydrogenated oils), 수성 야자유류 (palm hydrogenated oils), 글리세롤 베헤네이트, 수성 피마자유류 (castor hydrogenated oils), 트리스테아린류(tristearines), 트리팔미틴류 (tripalmitines), 트리미리스틴류 (trimyristines), 옐로우 왁스, 화이트 왁스, 경화 지방, 무수 유지방, 라놀린류, 글리세롤 팔미토스테아린산, 글리세롤 스테아린산, 라우르산 마크로골글리세리드 (lauric acid macrogolglycerids), 세틸 알코올류, 디이소스테아린산 폴리글리크릴 (polyglycryle di-iso stearate), 디에틸렌 글리콜 모노스테아린산, 에틸렌 모노스테아린산, 오메가3 지방산류 및 그 혼합물,
글리세린, 트리글리세리드, 테오브로마 오일 (theobroma oils), 코코아 버터 및 그 혼합물을 포함하는 좌약 지방 베이스 (suppository fatty base)
그 혼합물.
상기 점탄성 화합물 (ⅲ)은 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는다.
폴리- N-비닐아미드류.
검류,
지방 알코올류,
폴리-N-비닐-락탐류,
폴리비닐 알코올류,
폴리옥시에틸렌류,
폴리에틸렌 글리콜류,
폴리덱스트로스류,
수성 단당류, 이당류 및 다당류,
더 좋기로는 폴리비닐피롤리돈류,
및 그 혼합물.
상기 가소제 (ⅳ)는 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는다.
글리세롤, 글리세롤 에스테르류, 좋기로는 아세틸 글리세리드류, 글리세릴모노스테아린산염류, 글리세릴트리아세트산염, 글리세릴트리부티레이트,
프탈레이트류, 좋기로는 디부틸프탈레이트, 디에틸프탈레이트, 디메틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트,
시트르산염, 좋기로는 아세틸트리부틸시트르산염, 아세틸트리에틸시트르산염, 트리부틸시트르산염, 트리에틸시트르산염,
세바케이트류, 좋기로는 디에틸세바케이트, 디부틸세바케이트,
아디페이트류,
아젤레이트류,
벤조에이트류,
식물성 오일류, 좋기로는 면화유류, 두유류, 야자유류, 피마자유류 및 그 혼합물,
푸마레이트류, 좋기로는 디에틸푸마레이트,
말레이트류, 좋기로는 디에틸말레이트,
옥살레이트류, 좋기로는 디에틸옥살레이트,
숙시네이트류, 좋기로는 디부틸숙시네이트,
부티레이트류,
세틸알코올 에스테르류,
트리아세틴,
말로네이트류, 좋기로는 디에틸말로네이트,
및 그 혼합물.
항분쇄제에 포함되는 첨가제는 좋기로는 압축제 및/또는 불활성 마이크로비드 및/또는 검류 및/또는 전술한 것과 같은 점탄성 화합물을 포함하는 군으로부터 선택되는다.
가능한 액체 추출 이후 진통 활성 성분의 오용을 예방하기 위한 상기 점착제의 목적은 주사에 의한 오용을 현저하게 줄이기 위하여 추출된 액체의 점성을 증가시키는 것이다.
점착제는 좋기로는 상기 점착제를 함유하는 미세 캡슐 및/또는 상기 활성 성분을 함유하는 미세 캡슐 및/또는 상기 제형의 부분적 또는 전체적 오버코팅에 위치 및/또는 상기 제형에 없다.
좋기로는, 상기 점착제는 다음을 포함하는 군으로부터 선택되는다.
아크릴 다중산 및 그 유도체 및/또는
폴리옥시에틸렌류 및/또는
폴리비닐 알코올 및/또는
폴리비닐피롤리돈류 및/또는
젤라틴류
셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 및/또는
다당류, 좋기로는 알긴산 나트륨, 펙틴류, 구아, 크산탄류, 카라기난류 (carraghenanes), 젤란류 및/또는
그 혼합물.
본 발명에 따른 경구 제형은 다음의 현저한 특징 중 1개 이상을 나타낸다.
건조 흡입형으로 변형될 수 없거나, 변형이 어렵다.
액체 주사형으로 변형될 수 없거나, 변형이 어렵다.
씹는 것에 의한 상기 진통 활성 성분의 추출이 효율적이지 않다.
더욱이, 상기 진통 활성 성분의 액체 추출은 상기 활성 성분을 복합체화하여, 경구 루트로 유용하지 않게 한다.
본 발명에 따른 제형은, 진통 활성 성분의 변형된 방출 미세 캡슐로 구성된 미세 유닛 외에, 즉방 (immediate release) 미세 과립 중 미세 캡슐 이외의 진통 활성 성분으로 구성된 미세 유닛을 포함할 수 있다. 유리하게도, 상기 미세 과립들은 코팅되지 않고, 본 발명에 따라 미세 과립을 제조하는 데에 이용되는 것과 동일한 유형이다.
유리하게도, 상기 진통 활성 성분은 염 형태의 오피오이드 활성 성분, 좋기로는 오피오이드 길항제이다. 좋기로는 상기 오피오이드 활성 성분은 아닐레리딘, 아세토르핀, 아세틸알파메틸펜타닐, 아세틸디히드로코데인, 아세틸메타돌, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파세틸메타돌, 알파메프로딘, 알파프로딘, 알파메타돌, 알파메틸펜타닐, 알파-메틸티오-펜타닐, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아트로핀, 부토르파놀, 벤제티딘, 벤질모르핀, 베타-히드록시펜타닐, 베타-히드록시-메틸-3-펜타닐, 베타세틸메타돌, 베타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부티레이트 데 디옥사페틸, 클로니타젠, 시클라조신, 칸나비스, 세토베미돈, 클로니타젠, 코데인, 코카, 코카인, 코독심, 데조신, 디메녹사돌, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 덱스트로프로폭시펜, 디암프로미드, 디에틸-티암부텐, 디페녹신, 디히드로코데인, 디히드로에토르핀, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디페녹실레이트, 디피파논, 드로테바놀, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 엑고닌, 에페드린, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 에톡세리딘, 펜타닐, 푸레티딘, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르피놀, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로판 (levallorphane), 로펜타닐, 레보메토르판, 레보모르아미드, 레보펜아실모르판, 레보르파놀, 멥타지놀, 메페리딘, 메타조신, 메타돈, 메틸데소르핀, 메틸디히드로-모르핀, 메틸페니데이트, 메틸-3-티오펜타닐 (methyl-3-thiofentanyl), 메틸-3-펜타닐, 메토폰, 모르아미드, 모르페리딘, 모르핀, mppp,미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 니코코딘, 니코디코딘, 니코모르핀, 노르아시메타돌, 노르코데인, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 페나독손, 페노페리딘, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜 파라-플루오로펜타닐, 페팝 (pepap), 펜타조신, 페티딘, 페남프로미드, 페나조신, 페노모르판, 페노페리딘, 폴코딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로파놀롤, 프로페리딘, 프로피람, 라세메토르판, 라세모르아미드, 라세모르판, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테바콘, 테바인, 티오펜타닐, 틸리딘, 트리메페리딘, 트라모돌, 그 약학상 허용되는 염 및 그 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는다.
본 발명에 따른 경구 제형은 진통 활성 성분과 다른 1종 이상의 활성 성분을 더 포함할 수 있다. 이 비진통 활성 성분은 좋기로는 항우울 암페타민류, 식욕 억제제 (anorectics), 무통제 (pain killers), 항간질제 (antiepileptics), 항편두통제, 항파킨슨제, 진해제, 불안완화제, 바르비투르산, 벤조디아제핀류, 힙노틱스 (hypnotiqcs), 하제 (laxatives), 신경이완제, 정신흥분제 (psychostimulants), 항정신약, 진정제, 자극제, 항염증제, 약학상 허용되는 그 염 및 그 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는다.
항염증 활성 성분으로는 다음을 나열할 수 있다. 이부프로펜, 아세타미노펜, 디클로페낙, 나프록센, 베녹사프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카르프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 무로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로펜, 아미네오프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 메페남산, 메클로페남산, 플루페남산, 나플룸산, 톨페남산, 디플루리살, 플루페니살, 피록시캠 (piroxicam), 수독시캠 또는 이속시캠, 그의 약학상 허용되는 염 및 이들의 혼합물.
상기 제형은 변형 방출 제형 또는 변형 방출형 및 즉방형의 조합형일 수 있다. 상기 활성 성분은 변형 방출 미립자로 포함될 수 있고, 즉방 미립자로 포함되는 것도 가능하다.
본 발명에 따른 경구 진통 활성 성분 조성물의 변형 방출 복합미립자는,
Figure 112007089815428-pct00001
저장 유형형
Figure 112007089815428-pct00002
기질형(基質形)
일 수 있다.
"저장 유형형"은 본 명세서에서 활성 성분을 함유하는 물질의 양이 활성 성분을 포함하지 않는 연속 필름 (또는 막)을 통한 활성 성분의 확산 방출 속도 (diffusion release speed)를 조절하는 적어도 하나의 막에 의하여 완전히 코팅되는 형태를 나타내기 위한 것이다. 이 방출은 시스템의 위장관의 액체와의 접촉의 결과 발생한다. 물질을 함유하는 활성 성분은 예컨대 활성 성분 그 자체, 약학상 첨가제와의 혼합물 또는 활성 성분과 약학상 첨가제의 혼합물이다. 상기 저장형은, 예컨대 다수의 개별 코팅된 미세 캡슐 또는 코팅된 정제, 다수의 코팅된 미세 캡슐을 함유하는 정제 또는 기타 약학 제형 등의 단일계를 포함한다.
"기질형"은 본 명세서에서 상기 진통 활성 성분이 활성 성분의 확산 방출 속도를 조절하는 고체 연속 (중합형) 상 (기질)에 분산되는 형태를 나타내기 위한 것이다. 상기 기질는 침식되거나 침식될 수 없다. 예를 들어 상기 기질는 당해 기술 분야의 숙련자에 의하여 알려진 약학상 허용되는 첨가제로 구성된다. 예를 들어, 기질형은 활성 성분을 함유하는 다수의 기질 미립 과립 (기질 요소) 을 포함한다. 이들 기질 요소들은 비코팅이거나 부분 코팅된다. 기질형은 예를 들어, 1종 이상의 연속 필름으로 완전하지 않게 코팅된 정제 등 단일계일 수도 있는데, 이는 어떤 저장형도 함유하지 않는다. 그래서 기질형은 예를 들어, 과립이 중합 기질에 분산되어 있는 다수의 활성 성분 즉방 과립 또는 활성 성분 지연 방출 과립을 함유하는 정제일 수 있다.
본 발명의 실시 상태에 있어서, 상기 제형은 상기 진통 활성 성분의 변형 방출을 위한 다수의 미립자를 포함하고, 각 미립자는 개별적으로 코어 및 상기 코어의 코팅제를 포함한다. 상기 코어는 1종 이상의 진통 활성 성분 및 상기 활성 성분의 변형 방출을 조절하는 코팅제를 포함한다. 좋기로는, 상기 미립자는 평균 직경 (부피에서)이 1000 ㎛ 이하이다.
본 발명에 따른 제형의 제1 실시 상태에 있어서, 진통 활성 성분의 변형 방출형은 활성 성분의 70%가 1 및 24 시간 사이, 좋기로는 2 및 24 시간 사이 및 훨씬 더 좋기로는 2 및 8시간 사이의 시간 동안 방출되는 것인 생체 밖 방출 프로파일을 가진 지속 방출형이다.
유리하게는, 제1 실시 상태에 따른 미립자의 기질 또는 미립자의 개별 코팅제의 조성물은 다음의 2개의 A 및 B군 중 하나에 상응한다.
A군
- A1- 코팅 조성물 전체에 비하여 건조 기준으로 50~90 중량%, 좋기로는 50~80 중량%의 비율로 존재하고, 1종 이상의 셀룰로스의 비수용성 셀룰로오스 유도체로 구성되는, 관의 액체에 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체 (P1),
- A2- 코팅 조성물 전체에 비하여 건조 기준으로 2~25 중량%, 좋기로는 5~15중량%의 비율로 존재하고 1종 이상의 폴리아크릴아미드 및/또는 하나의 폴리-N-비닐아미드 및/또는 하나의 폴리-N-비닐락탐으로 구성되는 1종 이상의 질소 중합체 (P2),
- A3- 코팅 조성물 전체에 비하여 건조 기준으로 2~20 중량%, 좋기로는 4~15중량%의 비율로 존재하고, 글리세롤 에스테르류, 프탈레이트류, 시트르산염류, 세바케이트류, 세틸 알코올의 에스테르류, 피마자유 및 살리실산 화합물 중 1종 이상으로 구성되는 1종 이상의 가소제,
- A4- 코팅 조성물 전체에 비하여 건조 기준으로 2~20 중량%, 좋기로는 4~15중량%의 비율로 존재하고, 음이온성 계면 활성제 및/또는 비이온성 계면 활성제 및/또는 윤활제로부터 선택되는 1종 이상의 계면 활성제 및/또는 윤활제. 상기 제제는 전술한 생성물의 단 1종 또는 그의 혼합물을 포함하는 것이 가능하다.
A군은 다음과 같이 예시할 수 있다.
- A1- 에틸셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 아세트산염,
- A2- 폴리아크릴아미드 및/또는 폴리비닐피롤리돈,
- A3- 피마자유,
- A4- 지방산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 좋기로는 스테아르산 및/또는 올레산; 폴리옥시에틸렌화 소르비탄 에스테르 및/또는 폴리옥시에틸렌화 피마자유 유도체; 스테아레이트, 좋기로는 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 알루미늄 스테아레이트 또는 스테아르산 아연.
B군
- B1- 위장관액에서 불용성인 1종 이상의 필름 형성 중합체,
- B2- 1종 이상의 수용성 중합체,
- B3- 1종 이상의 가소제,
- B4- 선택적으로, 좋기로는 1종 이상의 음이온성 계면 활성제 및/또는 1종 이상의 비이온성 계면 활성제를 포함하는 1종 이상의 계면 활성제/윤활제,
B군은 다음과 같이 예시할 수 있다.
- B1-
- 특히 좋기로는, 수불용성 셀룰로오스 유도체류, 에틸 셀룰로오스 및/또는 셀룰로오스 아세트산염,
- 아크릴 유도체류,
- 폴리비닐 아세트산염류,
- 및 그 혼합물,
- B2-
- 수용성 셀룰로오스 유도체류,
- 폴리아크릴아미드류; 폴리-N-비닐아미드류,
- 폴리- N-비닐락탐류,
- 폴리비닐 알코올류,
- 폴리옥시에틸렌류,
- 폴리비닐피롤리돈류 (후자가 선호됨) 및 그 혼합물,
-B3-
- 글리세롤 및 그 에스테르류, 좋기로는 다음의 아족 (亞族)의 글리세롤 및 그 에스테르류, 아세틸화 글리세리드류, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세릴 트리아세트산염 및 글리세롤 트리부티레이트,
- 프탈레이트류, 좋기로는 다음의 아족의 프탈레이트류, 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 디옥틸 프탈레이트,
- 시트르산염류, 좋기로는 다음 아족의 시트르산염류, 아세틸트리부틸 시트르산염, 아세틸트리에틸 시트르산염, 트리부틸 시트르산염 및 트리에틸 시트르산염,
- 세바케이트류, 좋기로는 다음 아족의 세바케이트, 디에틸 세바케이트 및 디부틸 세바케이트,
- 아디페이트류,
- 아젤레이트류,
- 벤조에이트류,
- 식물성 오일류,
- 푸마레이트류, 좋기로는 디에틸 푸마레이트,
- 말레이트류, 좋기로는 디에틸 말레이트,
- 옥살레이트류, 좋기로는 디에틸 옥살레이트,
- 숙시네이트류, 좋기로는 디부틸 숙시네이트,
- 부티레이트류,
- 세틸 알코올 에스테르류,
- 살리실산,
- 트리아세틴,
- 말로네이트류, 좋기로는 디에틸 말로네이트,
- 피마자유 (이것이 특히 좋음),
- 및 그 혼합물,
-B4-
- 좋기로는 지방산의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 스테아르산 및/또는 올레산,
- 폴리에톡실화 오일류, 좋기로는 폴리에톡실화 수성 피마자유,
- 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 공중합체류,
- 폴리에톡실화 소르비탄 에스테르류,
- 폴리에톡실화 피마자유 유도체류,
- 스테아레이트류, 좋기로는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 또는 스테아르산 아연,
- 스테아릴푸마레이트류, 좋기로는 소듐 스테아릴푸마레이트,
- 글리세롤 베헤네이트,
- 그 혼합물.
좋기로는, 상기 코팅제는 그 중량이 상기 미립자의 전체 중량의 1 및 50 중량% 사이, 좋기로는 5 및 40 중량% 사이를 나타내는 단일층을 포함한다.
특히 질적, 양적으로 더 상세하게 말하자면, 이 코팅 조성물의 구성성분의 적어도 일부에 관하여, 그 본문이 참조의 방법으로 본 명세서에 포함된, 예컨대 유럽 특허 EP-B-0　709　087호 또는 PCT 출원 WO-A-2004/010983호 및 WO-A-2004/010984호가 참고될 것이다.
본 발명에 따른 고체 경구 제형의 제2 실시 상태에 따르면, 진통제의 변형 방출 고체 경구 제형은 다음과 같은 생체 밖 용해 특성을 지닌 지속 방출형이다.
진통제의 방출은 2가지 상이한 유발 메카니즘에 의하여 조절되는데, 하나는 pH의 변화에 의존하고, 다른 하나는 위에서의 예정된 체류시간 이후에 활성 성분의 방출을 허용한다.
일정한 pH 1.4에서, 용해 프로파일은 7시간 이하, 좋기로는 5시간 이하 및 훨씬 좋기로는 0.25 및 5 시간 사이의 지연 상 (lag phase)을 포함한다.
그리고 pH 1.4에서 pH 7로의 변화는 지연시간 없이 시작하는 방출 상을 초래한다.
더 좋기로는, 이 제2 실시 상태에 따른 변형 방출 고체 경구 제형은 다음과 같은 생체 밖 용해 시험으로 측정된 생체 밖 용해 특성을 가진다.
진통제의 20% 미만이 pH 1.4에서 2시간 이후 방출된다.
진통제의 50 중량% 미만이 pH 1.4에서 16시간 이후 방출된다.
본 발명의 제2 실시 상태에 따르면, 진통 활성 성분은 상기 활성 성분을 함유하는 미립자로부터 2가지 유발 메카니즘에 따라 생체 밖에서 방출된다. 활성 성분의 변형 방출을 위한 코팅제 또는 기질는 다음을 포함한다.
중성 pH에서 이온화하는 군을 운반하는 1종 이상의 친수성 중합체 (Ⅰ),
1종 이상의 소수성 화합물 (Ⅱ),
상기 미립자의 평균 직경은 2000 ㎛ 미만 및 좋기로는 50 및 800 ㎛ 사이 및 훨씬 더 좋기로는 100 및 600 ㎛ 사이이다.
또 하나의 유리한 특징에 따르면, 용해도가 낮은 활성 성분의 변형 방출을 위한 코팅제용 상기 조성 물질 Ⅰ-Ⅱ는 다음과 같다.
Ⅱ/Ⅰ 중량비는 0.2 및 1.5 사이, 좋기로는 0.5 및 1.0 사이이고,
소수성 화합물 Ⅱ는 고체 상태에서 결정질이고, 녹는점이 MpB ≥40 ℃, 좋기로는 MpB ≥50℃ 및 훨씬 더 좋기로는 40℃ ≤MpB ≤90℃인 생성물로부터 선택된다.
선호되는 종에 따르면, 상기 친수성 중합체 (Ⅰ)는 다음으로부터 선택된다.
Ⅰ.a (메트)아크릴산 공중합체 및 (메트)아크릴산 알킬 에스테르의 공중합체 및 그 혼합물
Ⅰ.b 셀룰로오스 유도체류, 좋기로는 셀룰로오스 아세트산염류, 셀룰로오스 프탈레이트류, 셀룰로오스 숙시네이트류 및 그 혼합물 및 훨씬 더 좋기로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트류, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세트산염류, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트류 및 그 혼합물,
및 그 혼합물.
훨씬 더 좋은 중합체들 (Ⅰ)은 (메트)아크릴산 공중합체 및 (메트)아크릴산 알킬 (예컨대, C1-C6 알킬) 에스테르 공중합체이다. 이들 공중합체들은 예컨대, 롬 파마 폴리머스 (Rohm Pharma Polymers)사에서 등록상표 EUDRAGIT®하에 L 및S 시리즈 (예컨대 EUDRAGIT®L100, S100, L30 D-55 및 L100-55)로 판매되는 유형이다. 이들 공중합체들은 위에서 만나는 것 이상의 pH에서 수성 매질에 용해가능한 음이온성 장용 공중합체이다.
또한, 선호하는 실시 상태에 따라, 화합물 (Ⅱ)는 아래의 생성물 군으로부터 선택되는다.
Ⅱ.a 이들 자체에서 취해지거나 서로 혼합물로서 취해진 식물성 왁스류
Ⅱ. b 이들 자체에서 취해지거나 서로 혼합물로서 취해진 수성 식물성 오일류,
Ⅱ. c 글리세롤 및 1종 이상의 지방산의 모노- 및/또는 디- 및/또는 트리에스테르류,
Ⅱ. d 글리세롤 및 1종 이상의 지방산의 모노에스테르류, 디에스테르류 및 트리에스테르류의 혼합물,
및 그 혼합물.
훨씬 더 좋기로는, 화합물 (Ⅱ)는 다음의 생성물의 군으로부터 선택되는다.
수성 면실유, 수성 콩씨앗 오일 (soybean seed oil), 수성 야자 오일, 글리세릴 베헤네이트, 수성 피마자유, 트리스테아린, 트리팔미틴, 트리미리스틴, 옐로우 왁스, 경화 지방 또는 좌약 베이스로 유용한 지방, 무수 유지방, 라놀린, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 라우릴 마크로골글리세리드류, 세틸 알코올, 폴리글리세릴 디이소으테아레이트, 디에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 모노스테아레이트, 오메가-3 및 그 임의의 혼합물,
좋기로는 다음의 생성물의 아군으로부터 선택되는다. 수성 면실유, 수성 콩씨앗 오일, 수성 야자 오일, 글리세릴 베헤네이트, 수성 피마자유, 트리스테아린, 트리팔미틴, 트리미리스틴 및 그 임의의 혼합물.
실제로, 제한 없이, 화합물 (Ⅱ)는
다음의 상표로 판매되는 생성물의 군으로부터 선택되는 것이 좋다. Dynasan® Cutina®,Hydrobase®, Dub®, Castorwax®, Croduret®, Compritol®, Sterotex®, Lubritab®, Apifil®, Akofine®, Softtisan®, Hydrocote®, Livopol®, Super Hartolan®, MGLA®, Corona®, Protalan®, Akosoft®, Akosol®, Cremao®, Massupol®, Novata®, Suppocire®,Wecobee®, Witepsol®, Lanolin®, Incromega®, Estaram®, Suppoweiss®, Gelucire®, Precirol®, Emulcire®, Plurol diisostearique®, Geleol®, Hydrine® 및 Monthyle® 및 그 혼합물,
또한 코드가 다음과 같은 첨가제의 군으로부터 선택되는 것이 좋다. E　901, E　907, E　903 및 그 혼합물,
좋기로는, 다음의 상표로 판매되는 생성물의 군으로부터 선택되는 것이 좋다. Dynasan®P60, Dynasan®114, Dynasan®116, Dynasan®118, Cutina®HR, Hydrobase®66-68, Dub®HPH, Compritol®888, Sterotex®NF, Sterotex®K, Lubritab®및 그 혼합물.
이 실시 상태의 또 다른 유리한 특징에 따르면, 활성 성분의 변형 방출을 위한 코팅제는 활석이 없다.
이 실시 상태, 특히 활성 성분을 함유하는 1종 이상의 활성층 및 활성 성분의 변형 방출을 위한 1종 이상의 외부 코팅제로 코팅된 중성의 코어를 가진 이들의 실시 상태에 따른 이들 미립자의 제조에 관하여 더 상세하게는, 그 본문이 본 명세서에 참조의 방법으로 포함된 PCT 출원 WO-A-FR03/030878호의 본문이 참조될 것이다.
본 발명의 제3 실시 상태에 따르면, 상기 제형은 2 이상의 상이한 미립자 집단을 포함한다. 변형 방출 미립자의 각 집단은 전술한 제1 실시 상태 또는 제2 실시 상태 중 하나와 일치할 수 있다.
본 발명의 제4 실시 상태에 따르면, 상기 제형은 즉방 미립자 집단 및 1종 이상의 변형 방출 미립자 집단을 포함한다.
전술한 코팅 미립자들은 상이한 구조를 가질 수 있다. 제1 구조에 따르면, 미립자의 일부는 활성 성분을 함유하는 코어 및 활성 성분의 변형 방출을 가능하게 하는 코어를 덮는 코팅제를 포함한다.
제2 구조에 따르면, 미립자의 일부는 중성 코어를 함유하는 코어 및 활성 성분을 함유하고 중성 코어를 코팅하는 1 이상의 층을 포함하는데, 상기 미립자는 활성 성분의 변형 방출을 가능하게 하는, 코어를 덮는 코팅제를 함유한다.
좋기로는, 본 발명에 따른 제형에서, 항오용제는
상기 항오용제를 함유하는 미립자 내 및/또는
상기 진통 활성 성분을 함유하는 기질 내 및/또는
상기 진통 활성 성분을 함유하는 미립자의 코팅제 내 및/또는
상기 제형의 부분적 또는 전체적인 오버코팅 내 위치 및/또는
상기 제형이 없이
존재한다.
상기 억제제를 함유하는 미립자에 있어서, 이들은 필름 코팅제로 코팅될 수 있고, 이 조성은 전술한 A 및 B군 사이에서 (진통 활성 성분을 함유하는 제형의 제1 실시 상태) 선택된다.
억제제를 함유하는 이들 미립자들은 억제제의 70%가 예컨대, 1 및 24 시간 사이, 좋기로는 2 및 12 시간 사이, 더 좋기로는 2 및 8시간 사이에 방출되는 생체 밖 방출 프로파일로 억제제를 방출한다.
억제제를 방출하는 억제제를 함유하는 미립자들은 전술한 제2 실시 상태를 위하여 기재된 것과 같은 코팅제로 코팅될 수 있다. 상기 억제제는 예를 들어 생체 밖에서 다음과 같은 용해 특성을 가진 생체 밖 용해 프로파일로 방출된다.
억제제의 방출은 2가지 상이한 유발 메카니즘에 의하여 조절되는데, 하나는 pH의 변화에 의존하고, 다른 하나는 위에서의 예정된 체류시간 이후에 활성 성분의 방출을 허용한다.
일정한 pH 1.4에서, 용해 프로파일은 7시간 이하, 좋기로는 5시간 이하 및 훨씬 좋기로는 0.25 및 5 시간 사이의 지연 상 (lag phase)을 포함한다.
그리고 pH 1.4에서 pH 7로의 변화는 지연시간 없이 시작하는 방출 상을 초래한다.
더 좋기로는, 이 제2 실시 상태에 따른 변형 방출 고체 경구 제형은 다음과 같은 생체 밖 용해 시험으로 측정된 생체 밖 용해 특성을 가진다.
진통제의 20% 미만이 pH 1.4에서 2시간 이후 방출된다.
진통제의 50 중량% 미만이 pH 1.4에서 16시간 이후 방출된다.
유리하게도, 그 구조, 이들의 프레젠테이션 및 이들의 구성에 있어서 신규한 이들 제형은 복원될 다회용 현탁액용 분말의 사쉐이, 정제형, 젤라틴 캡슐이나 정제형으로 제시된다.
도 1은 실시예 2를 설명하는 것이다. 이것은 다음과 같이 얻은 용액의 사진이다.
A: 용액 A는 5g/L의 옥시코돈 HCl 수용액이다.
B: 용액 B는 5g/L의 SDS 수용액이다.
A+B: A 및 B의 혼합 용액, 옥시코돈을 가둔 침전물이 형성된다.
도 2는 대조 시험에서 실시예 3의 미립자의 생체 밖 미립자의 용해 프로파일을 설명하는 것이다 (시간에 따른 용해된 AP %).
도 3은 육안 (A) 및 광학 현미경 (B)으로 본 실시예 4에 따른 캡슐의 내용물의 사진을 나타낸 것이다.
실시예 1: 옥시코돈 오용 방지 캡슐
단계 1:
옥시코돈 HCl 600 g 및 Klucel EF® (히드록시프로필 셀룰로오스/아쿠알론 (Aqualon))을 물 5000 g에 용해시킨다. 상기 용액을 GPCG1 글랫 (Glatt) 분무 코팅기에서 중성 마이크로스피어 (Asahi-Kasei) 300 g 위에 분사한다. 에틸 셀룰로오스 (Ethocel 20 Premium /Dow) 35 g, Plasdone K29/32®(포비돈/ISP) 5 g, Cremophor RH 40 (마크로골글리세롤리 히드록시스테아라스 (Macrogolglyceroli hydroxystearas / BASF) 2.5 g 및 피마자유 7.5 g이 60% 이소프로판올 및 40% 아세톤 혼합물에 분산된다. 이 용액을 미리 제조된 옥시코돈 과립 350 g 위에 분사한다.
단계 2:
소듐 도데실설페이트 (SDS) 550 g 및 Klucel EF® (히드록시프로필 셀룰로오스/아쿠알론) 50 g을 에탄올 3000 g에 분산시킨다. 이 용액을 GPCG1 글랫 분무 코팅기에서 중성 마이크로스피어 (Asahi-Kasei) 250 g 위에 분사한다. HPMC (Hypromellose K15MP / Dow) 30 g, Plasdone K29/32® (포비돈/ISP) 10 g, Cremophor RH 40 (마크로골글리세롤리 히드록시스테아라스 / BASF) 2.5 g 및 피마자유 7.5 g이 60% 이소프로판올 및 40% 아세톤 혼합물에 분산된다. 이 용액을 미리 제조된 SDS 과립 450 g 위에 분사한다.
단계 3:
단계 1에서 얻은 미립자 146 ㎎을 단계 2에서 얻은 미립자 105 ㎎과 혼합하고, 크기 1 젤라틴 경질 캡슐 (hard capsule)에 넣는다.
캡슐이 파괴되고 물잔 안이 비어있다면, 옥시코돈을 함유하는 침전물이 얻어진다.
실시예 2: 소듐 도데실설페이트 수용액에 의한 염산 옥시코돈의 억제
실시예 2에서 2가지 용액이 제조되었다. 용액 A는 수돗물 중 5 g/L 염산 옥 시코돈이다. 용액 B는 수돗물 중 5 g/L SDS (소듐 도데실설페이트)이다.
용액 A를 용액 B에 첨가한다. 결과 용액인 A+B 용액은 탁하다. 수분 경과 후, 옥시코돈을 함유하는 복합체가 침전한다. 이 복합체는 다량의 수돗물 (2배 이상)에 희석하더라도 안정한 상태로 남아 있다.
그러므로, 옥시코돈은 경구 투여에 의해서든 농축액의 주사에 의해서든 오용될 수 없다.
실시예 3: 옥시코돈 오용 방지 캡슐
단계 1: 과립
옥시코돈 1615 g 및 포비돈 (Plasdone® K29-32 / ISP) 85 g을 물/에탄올 부피비 60:40에 분산시킨다. 이 용액을 유체 고정 코팅기 (Glatt GPCG1)에서 셀룰로오스 스피어 300 g 위에 분사하였다.
단계 2: 항분쇄 미립자
에틸셀룰로오스 (Ethocel 20 Premium / Dow) 315 g, 포비돈 (Plasdone K29-32 / ISP) 81 g, 마크로골글리세롤리 히드록시스테아라스 (Cremophor RH40 / BASF) 18 g 및 피마자유 (Garbit Huilerie) 36 g을 아세톤/이소프로파놀 부피비가 60:40인 용액에 분산시킨다. 이 용액을 단계 1에서 얻은 450 g 과립 위에 분사한다.
그 중량이 코팅 미립자의 전체 중량의 50 중량%인 코팅제가 도 2의 용해 프로파일을 이끈다. 이 용해 시험은 대조 용해 시험에 따라 수행된다.
실시예 4: 옥시코돈 오용 방지 캡슐
실시예 3에서 얻은 미립자 230 ㎎, 분쇄하고 여과한 Amberlite IR69F (소듐 폴리스티렌 설포네이트) 100 ㎎, 여과한 Polyox WSR 303 Sentry (폴리에틸렌 옥시드 (polyethylene oxyde)) 70 ㎎, 스테아르산 마그네슘 3.8 ㎎ 및 d'Aerosil 200 (콜로이드형 실리카) 1.9 ㎎을 크기 0 젤라틴 캡슐에 충진시킨다.
이 옥시코돈 캡슐은 오용으로부터 보호된다.
도 3A (육안) 및 도3B (광학 현미경)에서 나타나듯이, AP 미립자 및 점착제 미립자들은 구별될 수 없고 여과될 수 없다.

Claims (38)

1종 이상의 진통 활성 성분의 1종 이상의 염, 및
상기 진통 활성 성분의 시험관내 (in vitro) 추출을 방지하기 위한 1종 이상의 억제제를 포함하는 경구 고체 제형에 있어서, 상기 제형은,
- 상기 진통 활성 성분의 변형 방출용 미립자 제1군과
- 상기 억제제를 함유하는 미립자 제2군을 포함하고,
여기서 상기 진통 활성 성분의 변형 방출용 미립자는,
- 고체 연속 상에 분산되는 상기 활성 성분을 함유하는 기질 미립 과립들로서, 상기 고체 연속 상은 약학상 허용되는 첨가제로 이루어지고 그 내부에 분산된 상기 활성 성분의 확산 방출 속도를 조절하는 것인 기질 미립 과립들이거나,
- 각각 코어 및 상기 코어상의 코팅을 포함하는 미립자들로서, 상기 코어는 1종 이상의 진통 활성 성분을 포함하고 상기 코팅은 상기 활성 성분의 변형 방출을 조절하는 것인 미립자들이고,
여기서 상기 억제제는 상기 제형 내에서 비복합 형태로 존재하는 것이고, 용액에서 상기 진통 활성 성분의 염의 극성과 반대의 극성을 갖는 이온을 포함하는 염이고, 물 및 수성 용매로 이루어지는 군으로부터 선택되는 용매에서 상기 진통 활성 성분의 염과 함께 시험관내 복합화를 유도하고,
상기 억제제는 이온 교환 수지의 염이거나, 하기
소듐 도데실 설페이트, 소듐 도쿠세이트, 음이온 메타크릴 공중합체, 교차 결합된 아크릴 다중산, 카르복시메틸셀룰로오스, 교차 결합된 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 크산탄, 아라비아 고무, (술포네이트)프로필렌글리콜알긴산염, 글루크론산염, 탄산염, 글루콘산염, 숙신산염, 인산염, 글리세로인산염, 젖산염, 삼규산염, 푸마르산염, 아디핀산염, 벤조산염, 주석산염, 술폰아미드, 아세술팜, 칼슘의 금속염, 철의 금속염, 마그네슘의 금속염, 아연의 금속염, 4차 암모늄염, 브롬화트리메틸테트라데실암모늄, 염화벤제토늄, 키토산, 양이온 (메트)아크릴 공중합체, 암모니오 메타크릴레이트 공중합체, 디메틸아미노에틸 메타크릴산염 및 중성 메타크릴에스테르계 공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 유기 이온 염인 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 억제제는
- 소듐 도데실 설페이트, 소듐 도쿠세이트;
- 브롬화트리메틸테트라데실암모늄, 염화벤제토늄으로부터 선택되는 4차 암모늄염;
- 활성 성분 극성에 따른 강 알칼리 음이온 교환 수지의 강산 양이온 교환 수지
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 이온 교환 수지는 상기 활성 성분이 양이온인 강산 양이온 교환 수지 또는 상기 활성 성분이 음이온인 강알칼리 음이온 교환 수지인 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 수지는 술폰화 스티렌-디비닐벤젠 공중합체로부터 유도된 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 수지는 4차 암모늄 부분 또는 그 염을 포함하는 스티렌-디비닐벤젠 공중합체로부터 유도되는 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 미립자 제2군은 상기 억제제의 변형 방출용 미립자들이고, 상기 억제제의 변형 방출용 미립자들은
- 고체 연속 상에 분산되는 상기 억제제를 함유하는 기질 미립 과립들로서, 상기 고체 연속 상은 약학상 허용되는 첨가제로 이루어지고 상기 억제제의 확산 방출 속도를 조절하는 것인 기질 미립 과립들이거나,
- 각각 코어 및 상기 코어상의 코팅을 포함하는 미립자들로서, 상기 코어는 상기 억제제를 포함하고 상기 코팅은 상기 억제제의 변형 방출을 조절하는 것인 미립자들인 것인 제형.
제6항에 있어서, 상기 진통 활성 성분의 변형 방출용 미립자 및 상기 억제제의 변형 방출용 미립자는 지속 방출 미립자, 지연 방출 미립자, 펄스 방출 미립자 및 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 미립자를 포함하는 것인 제형.
제1항에 있어서, 진통 활성 성분의 미립자 및 억제제의 미립자는 동일한 크기 분포, 동일한 밀도를 갖고, 분리불가성인 제형.
제1항에 있어서, 상기 제형은 상기 진통 활성 성분을 함유하는 약학상 제형의 분쇄를 막는데 사용되거나 예방하는 것인 미립자에 함유되지 않거나 미립자에서 비롯되지 않는 첨가제를 더 포함하고, 상기 첨가제는
Figure 112014052784982-pct00132
압축제,
Figure 112014052784982-pct00133
불활성 마이크로비드,
Figure 112014052784982-pct00134
폴리- N-비닐아미드류.
Figure 112014052784982-pct00135
검류,
Figure 112014052784982-pct00136
지방 알코올류,
Figure 112014052784982-pct00137
폴리-N-비닐-락탐류,
Figure 112014052784982-pct00138
폴리비닐 알코올류,
Figure 112014052784982-pct00139
폴리옥시에틸렌류,
Figure 112014052784982-pct00140
폴리에틸렌 글리콜류,
Figure 112014052784982-pct00141
폴리덱스트로스류,
Figure 112014052784982-pct00142
수성 단당류, 이당류 및 다당류,
Figure 112014052784982-pct00143
폴리비닐피롤리돈류, 및
Figure 112014052784982-pct00144
그 혼합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 제형은 상기 진통 활성 성분의 변형 방출용 미립자 상에 오버코팅제를 더 포함하고, 상기 오버코팅제는,
(ⅰ) 오버코팅제의 점착성을 보장하는 1종 이상의 필름 형성 중합체와,
- (ⅱ) 윤활제와,
- (ⅲ) 점탄성 화합물과,
- (ⅳ) 가소제 화합물 중 1종 이상
을 포함하며
상기 필름 형성 중합체 (ⅰ)는 셀룰로오스 중합체, 아크릴 중합체 및 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 윤활제 (ⅱ)는,
Figure 112014052784982-pct00081
스테아르산, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연 또는 스테아르산 마그네슘,
Figure 112014052784982-pct00082
산화마그네슘
Figure 112014052784982-pct00083
폴록사머류,
Figure 112014052784982-pct00084
벤조산나트륨,
Figure 112014052784982-pct00085
음이온성, 양이온성 또는 비이온성 계면 활성제,
Figure 112014052784982-pct00086
전분,
Figure 112014052784982-pct00087
활석,
Figure 112014052784982-pct00088
콜로이드 실리카,
Figure 112014052784982-pct00089
면화 경화유류 (cotton hydrogenated oils), 대두 경화유류 (soybean hydrogenated oils), 야자 경화유류 (palm hydrogenated oils), 글리세롤 베헤네이트, 피마자 경화유류 (castor hydrogenated oils), 트리스테아린류(tristearines), 트리팔미틴류 (tripalmitines), 트리미리스틴류 (trimyristines), 옐로우 왁스, 화이트 왁스, 경화 지방, 무수 유지방, 라놀린류, 팔미토스테아린산 글리세롤, 글리세롤 스테아린산, 라우르산 마크로골글리세리드 (lauric acid macrogolglycerids), 세틸 알코올류, 디이소스테아린산 폴리글리크릴 (polyglycryle di-iso stearate), 디에틸렌 글리콜 모노스테아린산, 에틸렌 모노스테아린산, 오메가3 지방산,
Figure 112014052784982-pct00090
글리세린, 트리글리세리드, 테오브로마 오일 (theobroma oils), 코코아 버터를 포함하는 좌약 지방 베이스 (suppository fatty base),
Figure 112014052784982-pct00091
그 혼합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되고,
상기 점탄성 화합물 (ⅲ)은,
Figure 112014052784982-pct00092
폴리- N-비닐아미드류.
Figure 112014052784982-pct00093
검류,
Figure 112014052784982-pct00094
지방 알코올류,
Figure 112014052784982-pct00095
폴리-N-비닐-락탐류,
Figure 112014052784982-pct00096
폴리비닐 알코올류,
Figure 112014052784982-pct00097
폴리옥시에틸렌류,
Figure 112014052784982-pct00098
폴리에틸렌 글리콜류,
Figure 112014052784982-pct00099
폴리덱스트로스류,
Figure 112014052784982-pct00100
수성 단당류, 이당류 및 다당류,
Figure 112014052784982-pct00101
폴리비닐피롤리돈류, 및
Figure 112014052784982-pct00102
그 혼합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되고
상기 가소제 (ⅳ)는,
Figure 112014052784982-pct00103
글리세롤, 글리세롤 에스테르류,
Figure 112014052784982-pct00104
프탈레이트류,
Figure 112014052784982-pct00105
시트르산염류,
Figure 112014052784982-pct00106
세바케이트류,
Figure 112014052784982-pct00107
아디페이트류,
Figure 112014052784982-pct00108
아젤레이트류,
Figure 112014052784982-pct00109
벤조에이트류,
Figure 112014052784982-pct00110
면화유류, 대두유류, 야자유류, 피마자유류 및 그 혼합물,
Figure 112014052784982-pct00111
푸마레이트류,
Figure 112014052784982-pct00112
말레이트류,
Figure 112014052784982-pct00113
옥살레이트류,
Figure 112014052784982-pct00114
숙시네이트류,
Figure 112014052784982-pct00115
부티레이트류,
Figure 112014052784982-pct00116
세틸알코올 에스테르류,
Figure 112014052784982-pct00117
트리아세틴,
Figure 112014052784982-pct00118
말로네이트류,
Figure 112014052784982-pct00119
그 혼합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 제형의 오용을 약화시키도록 상기 제형으로부터 제조된 액체 추출물의 점성을 증가시키는 데에 사용되는 점착제를 더 포함하는 것인 제형.
제11항에 있어서, 상기 점착제는,
Figure 112014052784982-pct00124
아크릴 다중산 및 그 유도체,
Figure 112014052784982-pct00125
폴리옥시에틸렌류,
Figure 112014052784982-pct00126
폴리비닐 알코올,
Figure 112014052784982-pct00127
폴리비닐피롤리돈류,
Figure 112014052784982-pct00128
젤라틴류,
Figure 112014052784982-pct00129
히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스,
Figure 112014052784982-pct00130
알긴산 나트륨, 펙틴류, 구아, 크산탄류, 카라기난류 (carraghenanes), 젤란류, 및
Figure 112014052784982-pct00131
그 혼합물
로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 진통 활성 성분의 변형 방출용 미립자들은 평균 직경이 1000 ㎛ 이하인 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 진통 활성 성분은 염의 형태의 오피오이드 활성 성분을 포함하는 것인 제형.
제14항에 있어서, 상기 오피오이드 활성 성분은 아닐레리딘, 아세토르핀, 아세틸알파메틸펜타닐, 아세틸디히드로코데인, 아세틸메타돌, 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파세틸메타돌, 알파메프로딘, 알파프로딘, 알파메타돌, 알파메틸펜타닐, 알파-메틸티오-펜타닐, 아트로핀, 부토르파놀, 벤제티딘, 벤질모르핀, 베타-히드록시펜타닐, 베타-히드록시-메틸-3-펜타닐, 베타세틸메타돌, 베타메프로딘, 베타메타돌, 베타프로딘, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부티레이트 데 디옥사페틸, 클로니타젠, 시클라조신, 칸나비스, 세토베미돈, 코데인, 코카, 코카인, 코독심, 데조신, 디메녹사돌, 디피파논, 데소모르핀, 덱스트로모르아미드, 덱스트로프로폭시펜, 디암프로미드, 디에틸-티암부텐, 디페녹신, 디히드로코데인, 디히드로에토르핀, 디히드로모르핀, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디페녹실레이트, 드로테바놀, 엡타조신, 에토헵타진, 엑고닌, 에페드린, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 에톡세리딘, 펜타닐, 푸레티딘, 헤로인, 히드로코돈, 히드로모르피놀, 히드로모르폰, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로판 (levallorphane), 로펜타닐, 레보메토르판, 레보모르아미드, 레보펜아실모르판, 레보르파놀, 멥타지놀, 메페리딘, 메타조신, 메타돈, 메틸데소르핀, 메틸디히드로-모르핀, 메틸페니데이트, 메틸-3-티오펜타닐 (methyl-3-thiofentanyl), 메틸-3-펜타닐, 메토폰, 모르아미드, 모르페리딘, 모르핀, mppp,미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 노르모르핀, 니코코딘, 니코디코딘, 노르아시메타돌, 노르코데인, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베레툼, 페나독손, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜 파라-플루오로펜타닐, 페팝 (pepap), 펜타조신, 페티딘, 페남프로미드, 페나조신, 페노모르판, 페노페리딘, 폴코딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로헵타진, 프로파놀롤, 라세메토르판, 라세모르아미드, 라세모르판, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테바콘, 테바인, 티오펜타닐, 틸리딘, 트리메페리딘, 트라모돌, 그 약학상 허용되는 염 및 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 제형.
제1항에 있어서, 항우울 암페타민류, 식욕 억제제, 무통제, 항간질제 (antiepileptics), 항편두통제, 항파킨슨제, 진해제, 불안 완화제, 바르비투르산, 벤조디아제핀류, 힙노틱스 (hypnotiqcs), 하제, 신경이완제, 정신흥분제, 항정신약, 진정제, 자극제, 항염증제, 약학상 허용되는 그 염 및 그 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 비진통 활성 성분을 포함하는 제형.
제1항에 있어서, 정제형, 분말형, 사쉐이형 또는 캡슐형인 것인 제형.
제1항에 있어서, 상기 진통 활성 성분의 변형 방출용 미립자의 코팅은
- 위장관액 중에서 불용성인 필름 형성 중합체 1종 이상,
- 수용성 중합체 1종 이상,
- 가소제 1종 이상
을 포함하는 것인 제형.
제18항에 있어서,
- 상기 위장관액 중에서 불용성인 필름 형성 중합체는 수불용성 셀룰로오스 중합체, 아크릴 중합체, 폴리비닐 아세트산염 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이고,
- 상기 수용성 중합체는 수용성 셀룰로오스 중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리-N-비닐아미드, 폴리-N-비닐락탐, 폴리비닐 알코올, 폴리옥시에틸렌, 폴리비닐피롤리돈 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것이고,
- 상기 가소제는 글리세롤 및 그 에스테르, 프탈레이트, 시트르산염, 세바케이트, 아디페이트, 아젤레이트, 벤조에이트, 식물성 오일, 푸마레이트, 말레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 부티레이트, 세틸 알코올 에스테르, 살리실산, 트리아세틴, 말로네이트, 피마자유 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 제형.
제18항에 있어서, 상기 코팅은 적어도 음이온성 계면 활성제 또는 적어도 비이온성 계면 활성제를 포함하는 계면 활성제, 윤활제 또는 양자 모두를 1종 이상 더 포함하는 것인 제형.
제6항에 있어서, 상기 억제제의 변형 방출용 미립자의 코팅은
- 위장관액 중에서 불용성인 필름 형성 중합체 1종 이상,
- 수용성 중합체 1종 이상,
- 가소제 1종 이상
을 포함하는 것인 제형.
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