KR101409706B1 - 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 식 I의 특정 이환식 화합물 및/또는 이의 호변체의 유효량을 이를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상에서 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 방법에 관한 것이다:

[화학식 I]

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Description

만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 방법 및 조성물 {METHOD AND COMPOSITION FOR TREATING CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE}

본 발명은 포유동물 대상에서 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)은 완전히 가역적이지 않은 기류 폐쇄가 특징인 질병 상태이다. 기류 폐쇄는 일반적으로 진행성이고, 유해 미립자 또는 기체에 대한 폐의 비정상 염증 반응과 관련된다. COPD는 천식 (가역적 기류 폐쇄)을 제외한, 폐쇄성 기도 질환의 두 가지 상태인 만성 기관지염 및 폐기종을 기술하는데 종종 사용되는 포괄적인 용어이다.

COPD의 가장 중요한 위험 인자는 담배 흡연이다. 많은 나라에서 대중적인 파이프, 시가, 및 다른 종류의 담배 흡연 또한 COPD의 위험 인자이다.

COPD의 다른 원인으로는, 비록 COPD를 유발하는 이의 특정 역할이 완전히 규명되지는 않았지만, 폐에 흡입된 미립자의 총 양에 더하여, 충분히 강렬하거나 장기적으로 노출된 직업성 분진 및 화학물질 (증기, 자극물, 및 훈연(fume)), 낡은 통풍구가 있는 집에서 조리 및 난방을 위해 사용된 바이오매스 연료에 의한 실내 공기 오염 또는 실외 공기 오염이 포함된다. 담배 연기에 대한 간접 노출 또한 호흡기 증상과 COPD에 기여한다. 유아기의 호흡기 감염은 성인기의 폐기능 감소와 호흡기 증상 증가와 관련이 있다 (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, POCKET GUIDE TO COPD DIAGNOSIS, MANAGEMENT, AND PREVENTION, A Guide for Health Care Professionals, 2005년 7월 개정).

내과의사들은 현재의 치료법은 단지 증상의 경감을 제공하므로 폐기능의 점진적인 상실을 감속시키든지, 더욱 중요하게는, 확립된 질병 그 자체를 되돌리는, COPD의 발달을 변경할 수 있는 치료를 환영한다고 보고한다. 그러나, 최근 치료법 중 어느 것도 이러한 개념을 임상적 효과로 나타내지 못한다. 각종 치료적 부류에서 많은 작용제들이 연구되고 있다. 그러나, 이러한 시약들이 폐기능의 점진적인 상실을 완화하거나 되돌리는 핵심 비충족 요건을 만족시킬 것으로 예상되지는 않는다.

프로스타글란딘 (이후에, PG(들)로 칭함)은 인간 또는 다른 포유동물의 조직 또는 기관에 함유된 유기 카르복실산 족의 구성원으로서, 광범위한 생리학적 작용을 나타낸다. 자연계에서 발견된 PG (1차 PG)는 일반적으로 식 (A)에 나타낸 바와 같은 프로스탄산 골격을 갖는다:

한편, 일부 1차 PG의 합성 유사체는 변형된 골격을 갖는다. 1차 PG는 5-원 환 부분의 구조에 따라 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ로 분류되고, 탄소 쇄 부분에서 불포화 결합의 수 및 위치에 따라 하기의 세 가지 유형으로 세분된다:

첨자 1: 13,14-불포화-15-OH

첨자 2: 5,6- 및 13,14-이중불포화-15-OH

첨자 3: 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼중불포화-15-OH.

또한, PGF는, 9-위치에서 히드록실기 배열에 따라 α형 (α-배열의 히드록실기) 및 β형 (β-배열의 히드록실기)으로 분류된다.

PGE₁ 및 PGE₂ 및 PGE₃은 혈관 확장, 저혈압, 위산 분비 감소, 장관 활동 강화, 자궁 수축, 이뇨, 기관지 확장 및 항궤양 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다. PGF_{1 α}, PGF_{2 α} 및 PGF_{3 α}은 고혈압, 혈관 수축, 장관 활동 강화, 자궁 수축, 루테인체 위축 및 기관지 수축 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다.

일부 15-케토 (즉, 15-위치에서 히드록시 대신 옥소를 가진)-PG 및 13,14-디히드로 (즉, 13 및 14-위치 사이에 단일 결합을 가진)-15-케토-PG는 1차 PG의 대사과정 중 효소의 작용에 의해 자연적으로 생성되는 물질로 공지되어 있다.

미국 특허 제 5,254,588 호(Ueno 등)는 일부 15-케토-PG 화합물은 폐기능 부전의 치료에 유용하다고 기술하였다.

미국 특허 제 5,362,751 호(Ueno 등)는 일부 15-케토-PGE 화합물은 기관 기관지 확장제로서 유용하다고 기술하였다.

미국 특허 제 6,197,821 호(Ueno 등)는 일부 15-케토-PGE 화합물은 고혈압, 버거씨병, 천식, 안저 질병, 등과 관련이 있다고 간주되는 엔도셀린(endothelin)에 대한 길항제가 된다고 기술하였다.

미국 특허 제 7,064,148 호 및 미국 특허 공보 제 2003/0166632 호(Ueno 등)는 프로스타글란딘 화합물은 염소(Cl) 채널, 특히 ClC 채널, 더욱 특히는 ClC-2 채널을 개방 및 활성화한다고 기술하였다.

상기 인용된 특허문헌은 본원에 참조 병합된다.

특정 이환식 화합물이 어떻게 COPD에 작용하는지에 대해서는 공지되어 있지 않다.

발명의 요약

본 발명의 목적은 포유동물 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 방법을 제공하는 것이다. 다른 관점에서, 본 발명의 목적은 포유동물 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명자들은 예의 연구를 수행하고 특정 이환식 화합물이 COPD의 치료에 유용하다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하는 결과를 얻었다.

즉, 본 발명은 식 I로 표시되는 이환식 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에테르, 에스테르 또는 아마이드 및/또는 이의 호변체의 유효량을 치료를 필요로하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물 대상에서 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 방법에 관한 것이다:

[식 중, A₁ 및 A₂는 동일 또는 상이한 할로겐 원자이고

B는 -CH₃, -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 임].

본 발명은 또한 포유동물 대상에서 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 상기 식 I로 표시되는 이환식 화합물 및/또는 이의 호변체의 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 또한 포유동물 환자에서 만성 폐쇄성 폐질환의 치료를 위한 약제 학적 조성물의 제조를 위한 상기 식 I로 표시되는 이환식 화합물 및/또는 이의 호변체의 용도를 제공하는 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1 은 100 nM의 화합물 A의 존재 또는 부재에서 CSE 치료 24 시간 후에 A549 미토콘드리아로부터 시토크롬 c 전좌를 나타내는 도표를 나타냈다. A549 세포를 포화상태가 되도록 배양하고, 24 시간 동안 1 % (E), 2.5 % (H) 및 5 % (K)의 CSE로 처리하였다. 그 후, 시토크롬 c 전좌를 측정하였다. 0.1 % DMSO (B) (화합물 A의 비히클)도 화합물 A (C) 단독으로도 세포질 시토크롬 c 에 유의한 영향을 주지 않았다. CSE는 용량 의존성방식으로 시토크롬 c 전좌의 유의한 증가를 유발하였다. CSE의 모든 투여량에서, 100 nM의 화합물 A (E, G, I)는 CSE에 의해 야기되는 시토크롬 c 전좌에 대항하여 보호하였다. 데이터는 평균 ± SEM pg/웰로서 표시되어 있고, 각 지점당 웰의 수는 각 바 위에 나타나 있다. 자료는 pg/웰 시토크롬 c로서 표시되어 있다. 각 웰은 1.5 x 10⁵ 개의 세포를 포함하였다.

본 발명에서 사용된 이환식 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에테르, 에스테르 또는 아마이드는 식 I로 표시된다:

[화학식 I]

[식 중, A₁ 및 A₂는 동일 또는 상이한 할로겐 원자이고

B는 -CH₃, -CH₂OH, -COCH₂OH, -COOH 임].

상기 용어 "할로겐"은 통상적으로 불소, 염소, 브롬, 및 요오드 원자를 포함하는 것으로 사용된다. A₁ 및 A₂에 대한 특히 바람직한 할로겐 원자는 불소 원자이다.

적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 통상적으로 사용되는 비독성염, 예를 들어, 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대, 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염과 같은 무기 염기와의 염; 또는 예를 들어, 아민염 (예컨대, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸- 모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예컨대, 아르기닌염 및 라이신염), 테트라알킬 암모늄염 등인 유기 염기와의 염이 포함된다. 상기 염들은 예를 들어, 해당 산 및 염기로부터 또는 염 교환에 의한, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.

상기 에테르의 예로는 알킬에테르, 예를 들어, 메틸에테르, 에틸에테르, 프로필에테르, 이소프로필에테르, 부틸에테르, 이소부틸에테르, t-부틸에테르, 펜틸에테르 및 1-시클로프로필에틸에테르와 같은 저급 알킬에테르; 옥틸에테르, 디에틸헥실에테르, 라우릴에테르 및 세틸에테르와 같은 중급 또는 고급 알킬에테르; 올레일에테르 및 리놀레닐에테르와 같은 불포화 에테르; 비닐에테르, 알릴에테르와 같은 저급 알케닐에테르; 에티닐에테르 및 프로피닐에테르와 같은 저급 알키닐에테르; 히드록시에틸에테르 및 히드록시이소프로필에테르와 같은 히드록시(저급)알킬에테르; 메톡시메틸에테르 및 1-메톡시에틸에테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬에테르; 페닐에테르, 토실에테르, t-부틸페닐에테르, 살리실에테르, 3,4-디-메톡시페닐에테르 및 벤즈아미도페닐에테르와 같은 임의로 치환된 아릴에테르; 및 벤질에테르, 트리틸에테르 및 벤즈히드릴에테르와 같은 아릴(저급)알킬에테르인, 알킬에테르가 포함된다.

상기 에스테르의 예로는 지방족 에스테르, 예를 들어, 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르 및 1-시클로프로필에틸에스테르와 같은 저급 알킬에스테르; 비닐에스테르 및 알릴에스테르와 같은 저급 알케닐에스테르; 에티닐에스테르 및 프로피닐에스테르와 같은 저급 알키닐에스테르; 히드록시에틸에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬에스테르; 메톡시메틸에스테르 및 1-메톡시에틸에스테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬에스테르; 및 예를 들어, 페닐에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 살리실에스테르, 3,4-디-메톡시페닐에스테르 및 벤즈아미도페닐에스테르와 같은 임의로 치환된 아릴에스테르; 및 벤질에스테르, 트리틸에스테르, 벤즈히드릴에스테르와 같은 아릴(저급)알킬에스테르가 포함된다.

B의 아마이드는 식 -CONR'R" 로 표시되는 기를 의미하고, 식 중 R' 및 R" 각각은 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-설포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이고, 예를 들어, 메틸아마이드, 에틸아마이드, 디메틸아마이드 및 디에틸아마이드와 같은 저급 알킬아마이드; 아닐리드 및 톨루이디드와 같은 아릴아마이드; 및 메틸설포닐아마이드, 에틸설포닐-아마이드 및 톨릴설포닐아마이드와 같은 알킬- 또는 아릴-설포닐아마이드가 포함된다.

바람직한 구현예는 A₁ 및 A₂는 불소 원자이고, B는 -COOH 인 식 I의 이환식 화합물을 포함한다.

본 발명의 이환식 화합물은 고체 상태에서 이환식 형태로 존재하나, 용매에 용해되었을때 부분적으로 상기 화합물의 호변체를 형성한다. 물의 부재에서, 식 I로 표시되는 화합물은 주로 이환식 화합물의 형태로 존재한다. 수성 매질에서는, 예를 들어, C-15 위치에서 케톤 사이에, 이환식 환의 형성을 방해하는, 수소결합이 발생한다고 여겨진다. 또한, C-16 위치에서 할로겐 원자는 이환식 환의 형성을 촉진한다고 여겨진다. 하기에 나타낸 바와 같이, C-11 위치에서 히드록시와 C-15 위치에서 케토 부분 사이의 호변이성은, 13,14 단일결합 및 C-16 위치에 두 개의 불소 원자를 가진 화합물의 경우에 특히 유의하다.

본 발명에 따라, 예를 들어, C-15 위치에서 케토기와 C-16 위치에서 할로겐 원자를 갖는 단환식 호변체인, 상기 식 I의 화합물의 "호변체" 또한 상기 치료에 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 단환식 형태의 바람직한 화합물은 통상적인 프로스타글란딘 명명법에 따라, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18(S)-메틸-PGE₁ 로 명명할 수 있다.

본 발명에 사용된 화합물은 미국 특허 제 5,739,161 호(상기 인용참증은 본원에 참조 병합됨)에 개시된 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따라, 포유동물 대상은 본 발명에서 사용된 화합물을 투여하는 것에 의해 본 발명에 의해 치료될 수 있다. 상기 대상은 인간을 포함한 임의의 포유동물 대상일 수 있다. 상기 화합물은 전신적으로 또는 국부적으로 적용할 수 있다. 일반적으로, 상기 화합물은 경구 투여, 경비 투여, 흡입 투여, 정맥 투여 (주입포함), 피하 주사, 직장내 투여, 경피 투여 등을 통해 투여할 수 있다.

상기 투여량은 치료되는 동물의 계통, 나이, 체중, 증상, 목적하는 치료 효 과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 다양할 수 있다. 충분한 효과는 하루에 전신적 또는 국부적 투여 1 - 4 번 또는 하루에 0.00001 - 500μg/kg, 바람직하게는 0.0001 - 100μg/kg, 더욱 바람직하게는 0.001 - 10μg/kg 양으로 연속식 투여에 의해 얻을 수 있다.

상기 화합물은 바람직하게는 통상적인 방식으로 투여에 적합한 약제학적 조성물로 제형화 할 수 있다. 상기 조성물은 외용제, 좌제 또는 질좌약 뿐 아니라 경구 투여, 경비 투여, 흡입 투여, 주사 또는 관류에 적합할 수 있다.

본 발명의 조성물은 또한 생리학적으로 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 첨가제는 부형제, 희석제, 충전제, 용해제, 윤활제, 보조제, 결합제, 분해제, 피복제, 캡슐화제, 연고기제, 좌제기제, 에어로졸화제, 유화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 등장화제, 완충제, 진정제, 방부제, 산화방지제, 교정제, 항료, 착색제, 시클로덱스트린 및 생분해성 고분자와 같은 기능성 물질, 안정화제와 같은 본 발명의 화합물과 함께 사용되는 성분들을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 당업계에 널리 공지되어 있고 일반 약학 참고문헌에 기술된 바로부터 선택할 수 있다.

본 발명의 조성물 중의 상기 정의한 화합물의 양은 조성물의 제형화에 따라 다양할 수 있으며, 일반적으로는 0.000001 - 10.0 %, 더욱 바람직하게는 0.00001 - 5.0 %, 가장 바람직하게는 0.0001 - 1 % 가 될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 조성물의 예로는 정제, 트로키(troche), 설하정, 캡슐, 환약, 분말, 과립 등이 포함된다. 상기 고체 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 하나 이상의 비활성 희석제와 함께 혼합하여 제조할 수 있다. 상기 조 성물은 또한 비활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어, 윤활제, 분해제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 필요할 경우, 정제 및 환약은 장 또는 위장용 필름으로 피복할 수 있다. 이들은 2 층 이상을 피복할 수 있다. 이들은 또한 서방형 물질에 흡착시키거나, 또는 미세캡슐화할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 젤라틴과 같은 쉽게 분해되는 물질을 이용하여 캡슐화할 수 있다. 상기 조성물은 또한 연질 캡슐을 만들기 위해 지방산 또는 이의 모노, 디, 또는 트리글리세라이드와 같은 적절한 용매에 용해시킬 수 있다. 설하정은 속효성이 필요할 때 사용할 수 있다.

경구 투여, 비강 투여 또는 흡입 투여를 위한 액상 조성물의 예로는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서(elixir) 등이 포함된다. 상기 조성물은 또한 예를 들어, 정제수 또는 에틸알콜 같은 통상적으로 사용되는 비활성 희석제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 비활성 희석제 이외의 첨가물, 예를 들어, 습윤제 및 현탁제과 같은 보조제, 감미료, 향료, 방향제 및 방부제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 분무 형태일 수 있고 이는 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.

비강 제제의 예로는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 수성 또는 유성 용액, 현탁액 또는 에멀젼이 될 수 있다. 흡입에 의한 활성 성분의 투여를 위해, 본 발명의 조성물은 에어로졸을 제공할 수 있는 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태 또는 건조 분말 흡입에 적합한 분말 형태일 수 있다. 흡입 투여를 위한 조성물은 또한 통상적으로 사용되는 추진제를 포함할 수 있다.

비경구 투여를 위한 본 발명의 주사용 조성물의 예로는 멸균 수용액 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 수용액 또는 현탁액을 위한 희석제는 예를 들어, 주사를 위한 증류수, 생리식염수 및 링거액을 포함할 수 있다.

용액 및 현탁액을 위한 비수성 희석제는 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌클리콜, 올리브유와 같은 식물성유지, 에탄올과 같은 알콜 및 폴리소르베이트를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 또한 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은, 예를 들어, 박테리아-고정 여과기를 통한 여과, 멸균제와 함께 배합, 또는 기체 또는 방사성 동위원소 조사 멸균법으로 멸균할 수 있다. 주사용 조성물은 또한 사용 전에 멸균 분말 조성물을 주사용 멸균 용매에 용해시켜 제조할 수 있다.

본 발명의 또 다른 형태는 활성 성분을 체온에서 연화되는 카카오버터와 같은 통상적인 염기에 혼합하여 제조할 수 있는, 좌제 또는 질좌약으로서, 흡습성을 향상시키기 위해 적절한 연화 온도를 가진 비이온성 계면활성제를 사용할 수 있다.

본 원에서 사용된 상기 용어 "치료" 또는 "처리" 는 예방, 주의, 상태의 완화, 상태의 감쇠 및 진행의 정지와 같은 임의의 조절 방법을 포함한다.

상기 언급한 바와 같이, 상기 용어 "만성 폐쇄성 폐질환" 또는 "COPD"는 완전히 가역적이지 않은 기류 폐쇄가 특징인 질병 상태를 포함한다. COPD는 폐쇄성 기도 질환의 두 가지 상태인, 만성 기관지염 및 폐기종을 기술하는데 종종 사용되는 포괄적인 용어이다. 따라서, 상기 본 발명의 화합물은 만성 기관지염 및 폐기종을 포함하는 COPD의 치료에 유용하다.

COPD는 종종 증상의 악화와 관련이 있으며, 많은 악화증상들은 기관 기관지 분지 감염 또는 공기 오염의 증가에 의해 야기된다. 본 발명에 따라, 본 발명의 약제학적 조성물을 사용하여 COPD에 근거하거나 또는 동반한 감염의 치료가 또한 제공된다.

본 발명의 약제학적 조성물은 식 I의 하나 이상의 화합물을 함유할 수 있고 또한 본 발명의 목적에 모순되지 않는 한 식 I의 화합물 이외의 하나 이상의 생리학적 활성 성분을 함유할 수 있다.

본 발명의 더 상세한 설명은 하기 시험 예에서 언급할 것이나, 이로써 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

(방법)

기니어 피그를 흡연 시스템 (INH06-CIG01A, M.I.P.S. Inc. 제조)을 사용하여 담배 연기에 노출시켰다. 각 동물을 노출 용기 안에 위치시키고, 용기는 노출 챔버 안에 고정하였다. 하루에 담배 30 개의 담배 연기 (Peace^?, Japan Tobacco Inc. 제조) 를 주당 5 일씩, 25 일 동안 (제 1 일에서 25 일), 연기 발생기로부터 노출 챔버 안으로 주입하였다. 허위 노출군에는, 담배 연기 대신, 대기를 노출 챔버 안으로 주입하였다.

화합물 A의 수용액 (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18(S)-메틸- PGE₁)을 가압 분무기 (LC Plus Nebulizer, Pari GmbH 제조)를 사용하여 기화시키고 담배 연기 노출 1 시간 전부터 30 분 동안 흡입 시스템 (SIS-A, Sibata Scientific Technology Ltd. 제조) 챔버 안의 동물에게 흡입시켰다.

의식있는 동물의 특이 기도 저항 (sRaw)은 제 26 일에 호흡 기능 측정 시스템 (Pulmos-1, M.I.P.S Inc. 제조)의 복류 체적변동 기록계기법으로 측정하였다.

sRaw 측정 후, 상기 동물을 케타민 (60 mg/kg) 및 자일라진 (8 mg/kg)으로 마취시키고, 기관에 캐뉼러를 꼽았다. 폐기능은 폐기능 측정 시스템 (Biosystem Manoeuvers, Buxco Electronics, Inc. 제조)을 사용하여 측정하였다. 측정 변수는 잔류 공기량 (RV) 및 100 msec에서의 강제 호기량 (FEV₁₀₀)으로 이루어졌다.

폐기능 측정 후, 상기 동물을 마취하에서 출혈로 희생시키고, 흉강을 절개하였다. 5 mL의 식염수를 기관 캐뉼라를 통해 폐로 주입하고, 부드러운 흡인으로 세척액을 회수하였다. 상기 절차를 반복하고 회수한 세척액을 통합하였다 (총 10 mL, 기관지폐포 세척액, BALF). BALF 안의 대식세포 (단핵세포)의 수를 계산하였다.

(결과)

표 1 에 나타낸 바와 같이, 대조군의 특이 기도 저항 (sRaw)은 허위 노출군과 비교하여 담배 연기 노출에 의해 증가했다. 화합물 A는 대조군과 비교하여 담배 연기 노출에 의해 야기된 sRaw의 증가를 유의하게 억제했다.

표 2 에 나타낸 바와 같이, 허위 노출군의 결과와 비교하여 담배 연기 노출에 의해 대조군의 잔류 공기량 (RV)은 증가하고 100 msec에서의 강제 호기량 (FEV₁₀₀)은 감소했다. 화합물 A는 대조군과 비교하여 담배 연기 노출에 의해 야기되는 상기 변화를 유의하게 억제했다.

표 3 에 나타낸 바와 같이, 허위 노출군의 결과와 비교하여 대조군의 기관지 폐포 세척액의 대식세포 (단핵세포)의 수는 담배 연기 노출에 의해 증가했다. 화합물 A는 대조군과 비교하여 담배 연기 노출에 의해 야기된 대식세포 (단핵세포) 수의 증가를 유의하게 억제했다.

담배 연기에 노출된 기니어 피그에서 특이 기도 저항 (sRaw)에 대한 화합물 A의 효과
군	농도 μg/mL	수	특이 기도 저항 (sRaw) 평균±표준편차, cmH2O·초
허위 노출	0	8	1.131 ± 0.149
대조군 (비히클)	0	8	2.154 ± 0.365##
화합물 A	1	7	1.417 ± 0.226**
화합물 A	10	7	1.383 ± 0.241**
##p< 0.01 허위 노출군과 유의하게 상이함
**p< 0.01 대조군과 유의하게 상이함

담배 연기에 노출된 기니어 피그에서 잔류 공기량 (RV) 및 100 msec에서의 강제 호기량 (FEV100)에 대한 화합물 A의 효과
군	농도 μg/mL	수	RV 평균±표준편차, mL	FEV100 평균±표준편차, mL
허위 노출	0	8	2.75 ± 1.45	9.87 ± 1.17
대조군 (비히클)	0	8	5.44 ± 1.43##	5.75 ± 3.29#
화합물 A	1	7	3.45 ± 1.07*	10.38 ± 1.08**
#p< 0.05, ##p< 0.01 허위 노출군과 유의하게 상이함
*p< 0.05, **p< 0.01 대조군과 유의하게 상이함

담배 연기에 노출된 기니어 피그에서 기관지 폐포 세척액의 대식세포 (단핵세포)의 세포 수에 대한 화합물 A의 효과
군	농도 μg/mL	수	단핵세포 / 대식세포 평균±표준편차, 102 세포/μL
허위 노출	0	8	4.52 ± 1.73
대조군 (비히클)	0	8	14.42 ± 3.00##
화합물 A	1	7	10.35 ± 2.53*
##p< 0.01 허위 노출군과 유의하게 상이함
*p< 0.05 대조군과 유의하게 상이함

상기 결과는 화합물 A가 COPD 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.

실시예 2

(방법)

담배 8 개의 연기를 100 mL의 무혈청 배양액을 통해 천천히 주입하고 수득한 현탁액은 0.20 μm 여과기를 통해 여과하였다. 상기 용액은 100 % 담배연기 추출물 (CSE)로 간주하였다. 인간 폐의 제 2형 폐포 세포 (A549)를 웰 당 1.5 x 10⁵ 개 세포의 최종 농도로 48 시간 동안 96 웰 배양판에서 배양하였다. 그 후 상기 세포를 100 nM의 화합물 A 또는 1 %, 2.5 % 및 5 %의 CSE로 개별적으로 처리하였다. 다른 집합에서는, 100 nM의 화합물 A 이외에 1 %, 2.5 % 또는 5 %의 CSE를 첨가하였다. 모든 배양은 37 ℃에서 24 시간 동안 수행하였다. 24 시간 처리 후, 상기 세포를 0 - 4 ℃ PBS로 세 번 세척하였다. 세포 손상의 표시인, 시토졸안으로 전좌된 시토크롬 c의 측정은 시토크롬 c ELISA 법을 위한 키트에 제공된 지시에 따라 수행하였다.

(결과)

1.0 % - 5 % 범위의 CSE는 처리 24 시간 후 측정된 미토콘드리아로부터 세포의 시토졸 안으로 시토크롬 c 방출 (전좌)의 용량 의존성 증가를 유발했다. 도 1 에 나타낸 바와 같이, 0.1 % DMSO 부재의 대조군과 비교하여 1 %의 CSE에서 시토크롬 c 전좌는 유의한 증가를 나타내지 않았으나, 2.5 % 및 5 %의 CSE에서 상기 전좌는 유의한 증가를 나타냈다(각각, p< 0.01 및 p< 0.005). 비슷한 결과는 0.1 % DMSO 대조군과 비교하여 1 %, 2.5 % 및 5 %의 CSE에서 나타났다(각각, NS, p< 0.01 및 p< 0.05). 화합물 A는 1 % DMSO 대조군과 비교하여 1 %, 2.5 % 및 5 %의 CSE에서 시토크롬 c 전좌를 유의하게 감소시켰다(각각, p< 0.05, p< 0.02, p< 0.005). 상기 결과는 폐포 세포에 대한 화합물 A의 방어 효과를 입증한다.

상기 결과는 화합물 A 가 COPD 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.

본 발명을 상세하게 및 이의 특정 구현예를 들어 기술하였지만, 이의 의도 및 범위를 벗어나지 않는 한 각종 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업계의 숙련된 자에게 명백할 것이다.

Claims (9)

1. 식 I로 표시되는 이환식 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에테르, 에스테르 또는 아마이드 또는 이의 호변체를 포함하는 화합물의 유효량을 포함한, 포유동물 대상에서 만성 폐쇄성 폐질환을 치료하는 약제학적 조성물:

   [화학식 I]

   

   [식 중, A₁ 및 A₂는 동일 또는 상이한 할로겐 원자이고

   B는 -CH₃, -CH₂OH, -COCH₂OH, 또는 -COOH 임].
2. 제 1 항에 있어서, 식 중, A₁ 및 A₂는 불소 원자인 조성물.
3. 제 2 항에 있어서, 식 중, B는 -COOH 인 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐질환으로 고생하는 환자의 기관지 폐포 세척액에서 대식세포 수의 증가를 억제하는 조성물.
5. 제 4 항에 있어서, 대식세포 수의 증가가 담배 연기에 의해 야기된 조성물.
6. 식 I로 표시되는 이환식 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에테르, 에스테르 또는 아마이드 또는 이의 호변체를 포함하는 화합물의 유효량을 포함한, 만성 폐쇄성 폐질환에 근거하거나 또는 동반한 감염의 치료를 위한 약제학적 조성물:

   [화학식 I]

   

   [식 중, A₁ 및 A₂는 동일 또는 상이한 할로겐 원자이고

   B는 -CH₃, -CH₂OH, -COCH₂OH, 또는 -COOH 임].
7. 제 1 항에 있어서, 만성 폐쇄성 폐질환으로 고생하는 환자의 폐의 폐포 세포를 보호하기 위한 조성물.
8. 삭제
9. 삭제

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