KR101303190B1

KR101303190B1 - 자성체를 포함하는 박테리아-기반 마이크로로봇

Info

Publication number: KR101303190B1
Application number: KR1020110115718A
Authority: KR
Inventors: 박석호; 박종오; 박성준
Original assignee: 전남대학교산학협력단
Priority date: 2011-11-08
Filing date: 2011-11-08
Publication date: 2013-09-09
Also published as: KR20130050579A; US20130116621A1; US8951242B2

Abstract

본 발명은 보다 효율적인 박테리아-기반 마이크로로봇의 구동을 위하여, 자성 입자을 위하여, 적어도 하나 이상의 자성 입자(magnetic particle)를 포함하는 마이크로구조체의 표면 일부에 박테리아가 부착된 박테리아-기반 마이크로로봇을 제공한다.

Description

자성체를 포함하는 박테리아-기반 마이크로로봇{Bacterium-based microrobot comprising magnetic particles}

본 발명은 마이크로로봇에 관한 것으로서 보다 구체적으로는 자성체를 포함하는 박테리아-기반 마이크로로봇에 관한 것이다.

마이크로/나노 기술의 발전으로 구조적, 기능적으로 복잡한 로봇의 소형화가 가능해지고 있으나 로봇의 이동성, 인식에 관련된 센싱 및 동력의 공급과 관련된 동력원의 소형화에 관한 문제를 해결하기 위하여 기능성 재료로 형상기억 합금이나 전기 자극에 의해 활성화되는 고분자 등을 이용하고 있으나 마이크로/나노 로봇의 부피적 한계로 인한 문제점이 난제로 남아있다.

구동기는 무기화합물을 이용하여 제작이 가능하지만 제작하는데 비용이 많이 들고, 부품 제작 시 정교한 작업이 요구된다. 이러한 문제를 해결하기 위하여 쥐의 심근 세포 및 곤충의 근육 세포의 수축력을 이용한 구동 방법과 운동성이 뛰어난 박테리아 등의 생물체를 이용하여 운동성과 제어가 가능한 구동기를 개발하기 위하여 활발한 연구가 진행 중이다. 특히, 박테리아는 암이나 심장질환, 뇌질환 등을 진단 및 치료하는 용도로 사용되기도 하는데 이것은 박테리아가 질병부위를 인식(센싱)하고 이동(구동)하며 치료한다는 것을 의미한다. 이를 이용하여 질병부에 약물을 전달하고 치료박테리아를 전달하는 새로운 개념의 박테리아로봇에 제안되어 연구되고 있다.

그러나 박테리아의 병변 인식능력과 이동능력을 활용하여 마이크로로봇(약물, 약물봉입 비드, 박테리아봉입 비드로 구성)을 병변까지 전달하는 능동 약물전달의 형태를 갖는 종래의 박테리아-기반 마이크로로봇은 실제 박테리아의 추진력이 약하기 때문에 혈관주사시 혈류를 거슬러 이동하기 힘들기 때문에, 혈액의 순환에 따라 생체 내를 떠돌다가 병변 부위에 우연히 도착한 박테리아가 병소에 정착하여 약물을 전달하는 것을 상정하여 개발되고 있기 때문에, 약효가 발휘될 때까지 시간이 다소 소요되고, 최종 병변에 도착하는 박테리아 및 약물의 양이 최초 투여량 대비 극히 소량이기 때문에 가급적 고 투여량으로 투여해야 한다는 문제점이 있다.

본 발명은 상기와 같은 문제점을 포함하여 여러 문제점들을 해결하기 위한 것으로서, 마이크로구조체 내에 자성체를 포함시킴으로써, 혈류 내에서는 전자기장을 이용하여 마이크로로봇을 이동시키고, 병소 근처에 이르렀을 때, 박테리아의 추진력으로 병소를 능동적으로 표적화할 수 있게 할 수 있는 자성체를 포함한 박테리아-기반 마이크로로봇을을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러나 이러한 과제는 예시적인 것으로, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 일 관점에서, 적어도 하나 이상의 자성 입자(magnetic particle)를 포함하는 마이크로구조체의 표면 일부에 박테리아가 부착된 박테리아-기반 마이크로로봇이 제공된다.

상기 박테리아-기반 마이크로로봇에 있어서, 상기 자성 입자는 강자성체(ferromagnetic substance)일 수 있으며, 상기 강자성체는 철, 니켈, 코발트, 산화철(Fe₂O₃ 또는 Fe₃O₄), 페라이트(CoFe₂O₄, CuFe₂O₄, MgFe₂O₄, ZnFe₂O₄, NiFe₂O₄, MnFe₂O₄), MnBi, MnSb, Y₃Fe₅O₁₂, CrO₂, MnAs, Gd, Dy, EuO 또는 철합금(PePt, CoPt 등)일 수 있다. 상기 자성 입자의 직경은 1 nm 내지 100 μm일 수 있으며, 더 바람직하게는 5 내지 500 nm일 수 있다.

상기 마이크로구조체는 구, 캡슐, 다면체 등의 다양한 형상을 가질 수 있고, 그 직경은 1 내지 1000 μm일 수 있다. 아울러, 상기 마이크로구조체는 코어/쉘(core/shell) 구조를 가질 수 있고, 다층 구조(multilayer structure)를 가질 수 있다. 상기 코어/쉘 구조에서 코어는 포함된 약물의 특성에 따라 유중수(water-in-oil) 또는 수중유(oil-in-water) 형태의 유제(emulasion)일 수 있고, 생분해성 고분자 매트릭스 내에 약물이 분산된 형태를 띨 수 있다. 상기 쉘은 히알루론산(hyaluronic acid, HA), 알긴산(alginic acid), 키토산(chotosan), PLGA{poly(lactic-co-glycolic acid)}, PGA(polyglycolic acid), PLA(polylactic acid), 폴리하이드록시알칸산(polyhydroxyalkanoate, PHA), 폴리카프로락톤{poly(ε-caprolactone)}, 셀룰로오스, 메타-셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 등의 생분해성 고분자로 제조될 수 있다. 선택적으로, 상기 코어는 다층 구조를 가질 수 있으며, 이 때, 다층 구조의 내핵은 봉입된 자성 입자일 수 있다. 이 경우 상기 자성 입자 비분해성 폴리머로 봉입될 수 있는데, 이는 최근에 세포독성의 유발가능성이 제시된 자성입자가 생체 내에서 직접적으로 생체 구성 물질과 반응을 하지 않도록 하기 위함이다. 상기 약물은 표적 질병에 따라서, 항암제 또는 허혈성 질환 또는 경색 치료제일 수 있다. 상기 항암제를 예시적으로 설명하면 하기와 같다:

(ⅰ) 아스파라기나제(asparaginase);

(ⅱ) 메토트렉세이트(methotrexate);

(ⅲ) 피리미딘 유사체(pyrimidine analogs)

예: 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 젬시타빈(gemcitabine) 및 아라비노실시토신(arabinosylcytosine);

(ⅳ) 히드록시우레아(hydroxy urea);

(ⅴ) 퓨린 유사체(purine analogs)

머캅토퓨린(mercaptopurine) 및 티오구아닌(thioguanine);

(ⅵ) 알킬화제(alkylating agents)

니트로겐 머스타드(nitrogen mustad) 및 사이클로스포라미드(cyclosporamide);

(ⅶ) 항생제(antibiotics)

안트라사이클린(anthracycline), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin) 및 악티노마이신 D(actinomycin D);

(ⅷ) 유사분열 억제제(mitotic inhibitors)

빈크리스틴(vincristine) 및 탁솔(taxol);

(ⅸ) 항혈관생성제

VEGF에 특이적인 항체, 콤브레타스타틴 A4(combretastatin A4), 푸마길린(Fumagillin), 허비마이신 A(herbimycin A), 2-메톡시에스트라디올(2-methoxyestradiol), OGT 2115, TNP 470, 트라닐라스트(tranilast), XRP44X, 탈리도마이드(thalidomide), 엔도스타틴(endostatin), 살모신(salmosin), 안지오스타틴(angiostatin) 또는 플라스미노겐(plasminogen) 또는 아포리포단백질(apolipoprotein)의 크링글 도메인(kringle domain);

(ⅹ) 삽입성 물질(intercalating agents)

카르보틀라틴(carboplatin) 및 시스플라틴(cisplatin); 및

(ⅹⅰ) 방사성 핵종(radionuclides)

¹⁸F,⁹⁰Y, ¹⁸⁸Re, ³²P, ⁸⁹Sr, ¹⁶⁵Dy, ¹⁸⁶Re, ¹⁹⁸Au, ¹⁵³Sm, ¹³¹I, ¹⁶⁹Er, ¹²⁵I, ⁹⁹Tc 및 ¹⁶⁶Ho, 등.

상기 약물 중 방사성 핵종은 방사선 요법 외에도 방사선 이미징을 위한 용도로도 사용이 가능하다.

상기 허혈성 질환 또는 경색 치료를 위해 사용되는 예시적인 약물은 하기와 같다:

A: 혈관확장제

(ⅰ) 니트로 확장제

예: 이소소르바이드 디니트레이트(isosorbide dinitrate)，이소소르바이드 모노니트레이트(isosorbide mononitrate), 니트로글리세린(nitroglycerin), 에리트리틸 테트라니트레이트(erythrityl tetranitrate)，펜타에리트리톨 테트라니트레이트(pentaerythritol tetranitrate) 및 소듐니트로프루사이드(sodiumnitroprusside);

(ⅱ) 안지오텐신 전환효소 억제제

예: 베나제프릴(benazepril), 카프토프릴(captopril), 에나라프릴(enalapril)， 알라세프릴(alacepril), 이미다프릴(imidapril), 페린도프릴(perindopril), 델라프릴(delapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 퀴나프릴(quinapril) 및 라미프릴(ramipril);

(ⅲ) 안지오텐신 수용체 차단제

예: 칸데사르탄(candersartan)，에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 올메사르탄(olmesartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 발사르탄(valsartan), 로사르탄(losartan);

B: 심장억제제

(ⅰ) 베타 차단제

예: 알프레놀롤(alprenolol), 부신돌롤(bucindolol), 카르테올롤(carteolol), 카르베틸롤(carvedilol), 라베탈롤(labetalol), 나돌롤(nadolol), 펜부톨롤(penbutolol), 핀돌롤(pindolol), 프로프라놀롤(propranolol)，소탈롤(sotalol), 티몰롤(timolol), 아세부톨롤(acebutolol)，아테놀롤(atenolol), 베탁솔롤(betaxolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 에스몰롤(esmolol) 및 메토프롤롤(metoprolol), 셀리프롤롤(celiprolol), 네비볼롤(nebivolol), 부탁사민(butaxamine), ICI-118,551, SR 59230A;

C: 진통제

(ⅰ) 모르핀(morphine)

D: 혈관생성인자(angiogenic factor)

VEGF(vscular endothelial growth factor), 안지오포이에틴1(angiopoietin 1, Ang1), 안지오포이에틴2(Ang2), 형질전환 성장인자-β(transforming growth factor-β, TGF-β), 인테그린(integrin), 혈관 내피 캐드헤드린(VE-cadherin), 플라스미노겐 활성제(plasminogen activator, PA), 에프린(ephrin), AC-133, 혈소판 유래 성장인자(PDGF), 단핵구 주화성 단백질-1(MCP-1, monocyte chemotactic protein-1), 섬유아세포 성장인자(FGF) 및 태반성장인자(placenta growth factor, PIGF).

한편, 상기 마이크로구조체 내에는 자성 입자 외에도 약물을 내부에 봉입하고 있는 약물 봉입 비드 및/또는 치료용 박테리아를 내부에 봉입하고 있는 치료용 박테리아 봉입 비드가 더 포함될 수 있다. 상기 약물 봉입 입자 및/또는 박테리아 봉입 입자는 본 발명의 마이크로구조체와 마찬가지로 코어/쉘 구조를 가질 수 있다.

상기 약물은 상술한 바와 같다.

상기 박테리아는 종양(tumor)에 대한 친화성을 가지거나(US6,190,657B1)이나 경색조직(infarcted tissue)에 대한 친화성을 가짐으로써(WO2010/137900A1), 질병 표적능을 가진 것일 수 있고, 상기 병소로 이동하여 질병을 치료할 수 있는 질병 치료능을 가진 것일 수도 있다. 그러한 박테리아에는 절대적 또는 조건적 혐기성 박테리아가 포함될 수 있고, 그 예로는 살모넬라(Salmonella), 대장균(E. coli), 쉬겔라(Shigella), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 예르시니아(Yersinia), 리스테리아(Listeria), 마이코플라즈마(Mycoplasma), 스트렙토코커스(Streptococcus) 및 클로스트리디움(Chlostridium) 등이 알려져 있다.

아울러, 상기 박테리아는 생체 내에서의 면역반응을 최소화시키기 위하여 약독화된(attenuated) 것일 수 있고, 외래 단백질(heterologous protein) 또는 특정 유전자에 특이적으로 결합하는 핵산분자를 발현할 수 있도록 유전학적으로 조작된 것(genetically modified)일 수 있다. 상기 약독화를 위해 msbB 유전자가 넉아웃될 수 있고(US6,447,784B1), relA 유전자 또는 spoT 유전자를 넉아웃시킬 수 있다(WO2010/137900A). 상기 외래 단백질은 치료용 단백질(therapeutic protein)일 수 있고, 상기 치료용 단백질은 혈관생성인자, 단백질 독소, 항체 또는 항체의 단편, 종양억제 유전자(tumor suppressor gene) 또는 항혈관생성인자(antiangiogenic factor)일 수 있으며, 상기 핵산 분자는 표적 유전자에 특이적으로 결합하는 안티센트 뉴클레오티드, siRNA, shRNA 또는 miRNA일 수 있다. 상기 표적 유전자는 그 발현을 억제하고자 하는 대상 유전자로서 질병이 발생이나 발달 과정과 그 과발현이 관련되어 있는 유전자를 의미한다. 그러한 표적 유전자의 예로는 허혈성 질환의 경우 FIH-1(Factor Inhibiting HIF) 또는 프롤릴 히드록실라제-2(PH2)를 들 수 있고, 종양의 경우에는 발암유전자(oncogene)일 수 있다. 상기 발암유전자의 예로는 대표적으로 HER2/neu를 들 수 있다. 상기 종양 억제 유전자는 종양의 발생을 억제하는 유전자로서, 대표적으로 VHL(von Hippel??Lindau), APC(Adenomatous polyposis coli), CD95(cluster of differentiation 95), ST5(Suppression of tumorigenicity 5), YPEL3(Yippee like 3), ST7(Suppression of tumorigenicity 7) 및 ST14(Suppression of tumorigenicity 14)를 들 수 있다. 상기 혈관생성인자는 상술한 바와 같다.

상기 외래 단백질을 암호화하는 유전자 또는 상기 핵산분자는 프로모터에 작동 가능하도록 연결되어 박테리아 내에 형질전환될 수 있는데, 염색체 내에 직접 삽입되거나 플라스미드, BAC(bacterial artificial chromosome), 포스미드(fosmid), 코스미드(cosmid)와 같은 염색체외성(extrachromosomal) DNA에 포함되어 전달될 수 있다. 상기 프로모터는 원핵 프로모터 또는 진핵 프로모터일 수 있는데, 원핵 프로모터일 경우 상기 박테리아 내에서 발현되어 분비되거나, 박테리아의 파괴시 병소에 작용할 수 있다. 상기 유전자가 진핵 프로모터에 작동가능하게 연결된 경우, 생체 내 존재하는 면역세포 등 진핵세포에 의한 박테리아의 식균작용에 의해 박테리아 내에 존재하는 유전자가 진핵세포 내로 전달되어 진핵세포의 유전자 발현 기구를 통해 발현되도록 할 수도 있다.

상기 원핵 프로모터는 tac 프로모터, lac 프로모터, lacUV5 프로모터, lpp 프로모터, pLλ 프로모터, pRλ 프로모터, rac5 프로모터, amp 프로모터, recA 프로모터, pepT 프로모터, sulA 프로모터, T7 프로모터, pBAD 프로모터, Tet 프로모터, trc 프로모터, SP6 프로모터, T3 프로모터, T5 프로모터, mgl 프로모터, phoA 프로모터, lexA 프로모터, uvrA 프로모터, uvrB 프로모터, uvrD 프로모터, umuDC 프로모터, cea 프로모터 caa 프로모터, recN 프로모터 및 pagC 프로모터 등이 사용될 수 있다. 아울러, 상기 프로모터는 박테리아가 병소에 도착한 경우에 한하여 외래 단백질 또는 핵산분자를 발현할 수 있도록 유도성 프로모터일 수 있는데, 그러한 유도성 프로모터로는 lac 프로모터, lacUV5 프로모터, trp 프로모터, tac 프로모터, trc 프로모터, rac 프로모터, phoA 프로모터, mgl 프로모터, pLλ 프로모터, pRλ 프로모터, T3 프로모터, T5 프로모터, T7 프로모터, tet 프로모터, pBAD 프로모터 또는 SP6 프로모터를 들 수 있다.

아울러, 상기 박테리아는 질병의 진단 및 질병 치료정도의 모니터링을 위해프로모터에 작동가능하게 연결된 표지 유전자를 더 포함할 수 있다. 상기 표지 유전자로는 발광단백질, 형광단백질, 양전자단층촬영을 위한 마커 단백질, 아비딘 또는 수용체를 암호화하는 유전자를 들 수 있고, 상기 발광단백질에는 개똥벌레 루시퍼라제(firefly luciferase), 레닐라 루시퍼라제(Renilla luciferase), 메트리디아 루시퍼라제(Metridia luciferase) 등이 속하며, 상기 형광단백질에는 녹색형광단백질(green fluorescent protein, GFP), 황색형광단백질(yellow fluorescent protein, YFP), 적색형광단백질(red fluorescent protein, RFP), 주황형광단백질(orange fluorescent protein, OFP), 청록색형광단백질(cyan fluorescent protein, CFP), 청색형광단백질(blue fluorescent protein, BFP), 원적색형광단백질(far-red fluorescent protein) 또는 테트라시스테인 모티프(tetracystein motif)이 포함되며, 상기 수용체 단백질로는 도파민 수용체, 소마토스타틴 수용체, 소디움-요오드 수송체, 철 수용체(트렌스페린 수용체: transferrin receptor), 페리틴(ferritin), 철 수송체(magA)를 들 수 있다.

상기 박테리아는 마이크로구조체 표면의 일부분에 선택적으로 부착됨으로써 방향성을 가질 수 있다. 이는 마이크로구조체 표면의 일부분의 표면 에너지를 선택적으로 조절함으로서 가능한데, 예를 들어, 소수성 재질로 구성된 구형 마이크로구조체의 한쪽 반구 표면이 친수성을 띄도록 개질할 경우, 박테리아는 친수성을 띄는 반구에 부착되기 보다 소수성을 띄는 반대쪽 반구 쪽에 선택적으로 부착되게 된다. 반대로, 친수성을 띄는 재질로 구성된 마이크로구조체 표면의 특정 반구를 선택적으로 탄소나노튜브와 같은 소수성 물질로 코팅할 경우, 박테리아는 소수성 물질이 코팅된 반구쪽에 선택적으로 부착되게 된다.

상기 표면개질은 플라즈마 처리에 의해 가능한데, 플라즈마가 처리된 표면은 플라즈마 처리 가스의 특성에 따라 친수성을 띠거나 소수성을 띨 수 있다. 예를 들어, 코로나 방전 등에 의해서 공기가 플라즈마화 될 경우, 히드록실기에 의해 표면이 친수화되고, 아르곤 헬륨 등의 불활성기체에 의한 대기압 플라즈마 발생의 경우 역시, 공기중의 O₂/H₂ 등에 의해 히드록실기가 형성되어 친수성으로 개질된다. 반면, CF₄과 같은 불소(fluorine) 계열 또는 CH₄와 같은 탄소(carbon) 계열의 기체를 사용할 경우에는 소수기가 많이 발생되기 때문에 표면이 소수성으로 개질된다. 친수성, 소수성 개질의 경우 제1흡착대상 물질의 특성에 따라 조절할 수 있다. 예를 들어, 박테리아의 경우 소수성 표면을 선호하기 때문에, 친수성 표면개질을 통해 특정 영역에 박테리아의 흡착을 차단할 수 있다. 또한, 암모니아 가스를 이용하여 플라즈마를 발생시킬 경우, 아민기(NH₂)기로 개질된 표면을 제조할 수 있는데, 이 경우, 소수성 물질의 흡착을 억제할 뿐만 아니라, 카르복실(COOH)기를 가진 물질, 예를 들어 단백질 또는 펩타이드 등을 마이크로구체의 특정 표면적에만 선택적으로 공유결합시킬 수 있다. 일 실시태양으로, 암모니아를 이용하여 플라즈마를 발생시켜 특정 표면적에 아민기를 갖도록 표면개질을 할 경우, 아민기로 개질되지 않은 면에는 제1흡착대상 물질로서 박테리아를 선택적으로 부착시킬 수 있고, 아민기로 개질된 면에는 제2흡착대상 물질로서 암항원에 특이적인 항체를 공유결합으로 연결하여 부착시킬 수 있다.

구형 또는 캡슐형과 같이 표면 일부만 선택적으로 개질하기 어려운 마이크로구조체의 특정 표면만을 선택적으로 개질하는 방법을 예시적으로 설명하면 하기와 같다:

마이크로구조체의 비중과 수화겔의 비중의 차이를 이용하여 수화겔 내에 마이크로구조체 일부만이 잠기게 한 후, 마이크로구조체가 부분적으로 잠김 수화겔 위에 PDMS(polydimethyl siloxane)과 같은 폴리머를 도포하여 굳힌 후, 수화겔과 폴리머를 분리할 경우, 상기 마이크로구조체가 상기 폴리머에 고정된 채 폴리머로부터 분리될 수 있다. 이 때, 상기 폴리머 표면에 노출된 마이크로구조체 표면에 대하여 플라즈마를 처리하거나, 흡착제(테트라프로우로폴리에틸렌, 탄소나노튜브와 같은 소수성 물질) 또는 흡착 억제제(BSA, 폴리아민, 폴리올 등 친수성 물질)를 도말할 수 있다. 플라즈마 처리 또는 흡착제, 흡착 억제제의 고정 후, 초음파 등을 이용하여 상기 마이크로구조체를 상기 폴리머로부터 분리시키면, 특정 표면만 개질된 마이크로구조체를 수득할 수 있다. 상기 개질되는 표면의 표면적은 수화겔의 농도를 조절함으로써, 조절이 가능하다. 예를 들어, 수화겔의 농도를 높일 경우, 마이크로구조체는 수화겔 내에 적게 잠기게 되고, 이를 폴리머로 전이시킬 경우, 노출면적 역시 작게 된다. 이 경우 플라즈마 처리를 통해 적은 면적을 친수화시킬 경우 반대로 박테리아 부착면적은 커지게 되는데, 이 경우 많은 박테리아의 부착으로 인하여 추진력은 커질 수 있으나, 방향성이 떨어지기 때문에, 추진력의 벡터합은 오히려 더 작아질 수 있다. 반대로 수화겔의 농도를 낮출 경우 마이크로구조체는 깊게 잠기고, 이를 폴리머로 전이시킬 경우, 노출면적 역시 커지게 된다. 이 경우 산소 플라즈마를 처리하여 넓은 면적에 친수성을 부여할 경우, 반대로 좁은 일부 표면에만 박테리아가 부착 가능하다. 이 경우 방향성은 증가하나 부착 박테리아의 절대적인 수가 부족하여 추진력이 약해질 수 있다.

본 발명의 다른 일 관점에 따르면, EMA(Electromagnetic Actuation) 코일시스템 및 마이크로로봇의 위치인식을 위한 위치인식 모듈을 포함하는 EMA 구동시스템; 상기 EMA 구동시스템의 제어를 위한 통합제어 모듈; 및 생체 내에 들어가 약물과 치료용 박테리아를 전달할 수 있는 제1항의 박테리아-기반 마이크로로봇을 포함하는 전자기 구동 박테리아-기반 마이크로로봇 시스템이 제공된다. 상기 전자기 구동 코일시스템을 포함하는 마이크로로봇 구동 시스템은 대한민국 공개특허 제2010-0136206호, 대한민국 공개특허 제2010-0104506호, 대한민국 공개특허 제2011-0000779호 및 대한민국 특허 제1001291호 등에 상세히 개시되어 있다. 상기 특허문헌들은 전적으로 본 문서에 참조로 삽입된다.

상기 전자기 구동 박테리아-기반 마이크로로봇 시스템에 있어서, 상기 위치인식 모듈은 양방향 X-ray 또는 MRI 시스템일 수 있다.

상기한 바와 같이 이루어진 본 발명의 일 실시예에 따르면, 생체 내에서 보다 적은 투여량으로 치료용 약물 및/또는 박테리아를 병소까지 효율적으로 전달할 수 있는 자성 입자를 포함한 박테리아-기반 마이크로로봇을 구현할 수 있다. 물론 이러한 효과에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 전자기 구동 박테리아-기반 마이크로로봇 시스템을 개략적으로 도시한 개요도이다.
도 2는 본 발명의 제1실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇에 대한 개략적인 개념도이다.
도 3은 본 발명의 제2실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇에 대한 개략적인 개념도이다.
도 4는 본 발명의 제3실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇에 대한 개략적인 개념도이다.
도 5는 본 발명의 제4실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇에 대한 개략적인 개념도이다.
도 6는 본 발명의 제5실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇에 대한 개략적인 개념도이다.

이하, 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명하면 다음과 같다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있는 것으로, 이하의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다. 또한 설명의 편의를 위하여 도면에서는 구성 요소들이 그 크기가 과장 또는 축소될 수 있다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 전자기 구동 박테리아-기반 마이크로로봇 시스템(10)을 개략적으로 도시한 개요도이다. 우선 전자기구동을 위하여 EMA(Electromagnetic Actuation) 코일시스템(110)이 존재하고, 마이크로로봇(300)의 위치인식을 위한 위치인식 모듈(200)이 존재한다. 코일시스템(110)과 위치인식 모듈(120)이 결합된 EMA 구동시스템(100)이 존재하고, 이를 제어하기 위한 통합제어기(200)가 존재한다. 마지막으로 체내에 들어가 약물과 치료박테리아를 전달할 수 있는 박테리아-기반 마이크로로봇(200)이 존재한다. 이러한 구성을 통하여 전자기 구동 박테리아-기반 마이크로로봇 시스템(10)이 구성된다.

도 2는 본 발명의 제1실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇(300)에 대한 개략적인 개념도이다. 본 발명의 일 실시예에 따르면 박테리아-기반 마이크로로봇(300)은 마이크로구조체(310)과 그 표면에 부착된 박테리아(320)으로 구성된다. 본 발명의 일 실시예에 따르면 마이크로구조체(310)는 코어/쉘 구조를 갖고, 내부인 코어는 제1약물(311)에 분산된 1개 이상의 자성 입자(312)로 구성된다. 이와 같은 구성에서는 도 1의 전자기 구동 박테리아-기반 마이크로로봇 시스템(10)을 이용하여 박테리아-기반 마이크로로봇(300)을 원하는 병변의 근처까지 이동시키고 박테리아(320)의 인지 및 이동능력을 이용하여 박테리아-기반 마이크로로봇(300)이 병변까지 세밀하게 이동하게 된다. 최종적으로 약물이 분해되면서 병변에 약물을 전달하게 되어 치료를 수행하게 된다.

도 3은 본 발명의 제2실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇(300')에 대한 개략적인 개념도이다. 상기 실시예에 따르면, 마이크로구조체(310) 내에 약물봉입 비드(313)가 추가된 형태이다. 나머지 구성이나 구동방법은 상기 도 2에 도시된 박테리아-기반 마이크로로봇과 동일하고 차이가 있는 부분은 약물전달에 있어서 구조를 이루고 있는 제1약물(311)이외에 약물봉입 비드(313) 내부에 봉입된 하나 이상의 제2약물(314)을 병변에 전달 할 수 있다는 장점을 가지게 된다. 제1약물(311)은 제2약물(314)와 동일한 것일 수도 있고, 서로 다른 카테고리의 약물일 수 있는데, 서로 다른 카테고리의 약물로서 상승 작용을 유발하는 것일 수 있으며, 접촉시에 상호작용에 의해 또는 약효가 반감되는 약물일 경우 쉘을 경계로 하여 상호 접촉을 차단함으로써, 약효를 극대화하는데 활용될 수 있다.

아울러, 제1약물(311)은 프로드러그 상태의 제2약물(314)을 활성 약물로 전환시키는 프로드러그 활성화제 또는 활성화 효소일 수 있고, 반대로 제2약물(314)가 프로드러그 상태의 제2약물(311)을 활성 약물로 전환시키는 프로드러그 활성화제 또는 활성화 효소일 수 있다.

도 4는 본 발명의 제3실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇(300'')에 대한 개략적인 개념도이다. 상기 실시예는 도 2에 도시된 박테리아-기반 마이크로로봇의 마이크로구조체(310) 내에 치료용 박테리아 봉입 비드(315)가 추가된 형태이다. 치료용 박테리아 봉입 비드(315) 내에는 치료용 박테리아(316)이 봉입되어 있다. 박테리아(312)와 치료용 박테리아(316)은 같은 종류일 수 있고, 다른 종류일 수 있는데, 박테리아(312)는 운동성능 및/또는 질병표적능이 강화된 박테리아일 수 있고, 치료용 박테리아(316)는 질병치료능이 강화되거나 치료용 단백질을 발현하거나 치료용 약물을 대사에 의해 생산할 수 있도록 유전학적으로 변형된 것일 수 있다. 나머지 구성이나 구동방법은 상기 제1실시예와 동일하고 차이가 있는 부분은 약물전달에 있어서 구조를 이루고 있는 제1약물(311) 이외에 치료용 박테리아 봉입 비드(315) 내부에 봉입된 치료용 박테리아(316)를 병변에 전달 할 수 있다는 점이다. 추가적으로 치료용 박테리아(316)를 전달함으로 병변의 진단이나 치료가 가능할 수 있다는 장점을 가지게 된다.

도 5는 본 발명의 제4실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇(300''')에 대한 개략적인 개념도이다. 제1실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇에서, 약물봉입 비드(313)와 치료용 박테리아 봉입 비드(315)가 각각 하나 이상 추가된 형태이다. 나머지 구성이나 구동방법은 제1실시예와 동일하고 차이가 있는 부분은 약물전달에 있어서 구조를 이루고 있는 제1약물(311) 이외에 약물봉입 비드(333) 내부에 봉입된 제2약물(314)과 치료용 박테리아 봉입 비드(315) 내부에 봉입된 치료용 박테리아(316)를 병변에 전달 할 수 있다. 추가적으로 제2약물(314)과 치료용 박테리아(316)를 전달함으로 약물을 통한 치료나 박테리아를 통한 병변의 진단이나 치료가 가능할 수 있다는 장점을 가지게 된다.

도 6은 본 발명의 제5실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇(300'''')에 대한 개략적인 개념도이다. 제5실시예에 따른 박테리아-기반 마이크로로봇(300'''')은 다층구조의 마이크로구조체(310)를 갖는데, 상기 다층구조의 마이크로구조체의 적어도 하나 이상의 층에는 자성 입자(312)가 분산되어 있고, 다른 층에는 제1약물(311)이 분산되어 있을 수 있다. 제1약물(311)은 유제 형태로 존재할 수도 있고, 약물봉입 비드(313) 내에 제2약물(314)로 봉입되어 있을 수도 있으며, 추가적으로 치료용 박테리아 봉입 비드(315) 내에 봉입된 치료용 박테리아(316)가 포함될 수 있다.

본 발명은 도면에 도시된 실시예를 참고로 설명되었으나 이는 예시적인 것에 불과하며, 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이로부터 다양한 변형 및 균등한 다른 실시예가 가능하다는 점을 이해할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 기술적 보호 범위는 첨부된 특허청구범위의 기술적 사상에 의하여 정해져야 할 것이다.

10: 전자기 구동 박테리아-기반 마이크로로봇 시스템
100: EMA 구동시스템
110: EMA 코일시스템
120: 위치인식 모듈
200: 통합제어기
300, 300', 300'', 300''', 300'''': 박테리아-기반 마이크로로봇
310: 마이크로구조체
320: 박테리아
311: 제1약물
312: 자성 입자
313: 약물봉입 비드
314: 제2약물
315: 치료용 박테리아 봉입 비드
316: 치료용 박테리아

Claims

마이크로구조체의 표면 일부에 박테리아가 부착된 박테리아-기반 마이크로로봇에 있어서,
상기 마이크로구조체는 약물이 포함된 코어 및 상기 코어를 둘러싼 생분해성 고분자로 구성되는 쉘을 포함하는 코어/쉘 구조를 갖고, 상기 코어 내에 5 내지 500 nm 크기의 적어도 하나 이상의 자성 입자(magnetic particle)가 분산되어 있으며, 상기 마이크로구조체의 표면이 친수성 재질로 구성되어 있는 경우, 상기 마이크로구조체 표면 일부분이 소수성으로 개질되고, 상기 마이크로구조체 표면이 소수성 재질로 구성되어 있는 경우 상기 마이크로구조체 표면 일부분이 친수성으로 개질됨으로써 상기 박테리아가 상기 마이크로구조체 표면의 일부에 선택적으로 부착되는 것을 특징으로 하는, 박테리아-기반 마이크로로봇.
제1항에 있어서,
상기 자성 입자는 강자성체(ferromagnetic substance)인, 박테리아-기반 마이크로로봇.
삭제
삭제
제1항에 있어서,
상기 마이크로구조체는 코어/쉘 구조가 반복되는 다층 구조(multilayer structure)를 갖는, 박테리아-기반 마이크로로봇.
제1항에 있어서,
약물이 내부에 봉입된 약물 봉입 비드를 추가적으로 포함하는, 박테리아-기반 마이크로로봇.
제1항 또는 제6항에 있어서,
치료용 박테리아가 내부에 봉입된 치료용 박테리아 봉입 비드를 추가적으로 포함하는, 박테리아-기반 마이크로로봇.
제1항 또는 제6항에 있어서,
상기 약물은 항암제, 방사성 핵종, 허혈성 질환 치료제 또는 경색 치료제인, 박테리아-기반 마이크로로봇.
삭제
삭제
제1항에 있어서,
상기 마이크로구조체 표면의 일부분은 플라즈마에 의해 개질되거나, 친수성 물질 또는 소수성 물질에 의해 선택적으로 개질되는, 박테리아-기반 마이크로로봇.
EMA(Electromagnetic Actuation) 코일시스템 및 마이크로로봇의 위치인식을 위한 위치인식 모듈을 포함하는 EMA 구동시스템;
상기 EMA 구동시스템의 제어를 위한 통합제어 모듈; 및
생체 내에 들어가 약물과 치료용 박테리아를 전달할 수 있는 제1항의 박테리아-기반 마이크로로봇을 포함하는 전자기 구동 박테리아-기반 마이크로로봇 시스템.
제12항에 있어서,
상기 위치인식 모듈은 양방향 X-ray 또는 MRI 시스템인, 전자기 구동 박테리아-기반 마이크로로봇 시스템.
제11항에 있어서,
상기 마이크로구조체의 비중과 수화겔의 비중의 차이를 이용하여 수화겔 내에 마이크로구조체 일부만이 잠기게 한 후, 상기 마이크로구조체가 부분적으로 잠긴 수화겔 위에 폴리머를 도포하여 굳힌 후, 수화겔과 폴리머를 분리함으로써, 상기 마이크로구조체가 상기 폴리머에 고정된 채 폴리머로부터 분리되게 한 후, 상기 폴리머 표면에 노출된 마이크로구조체 표면에 대하여 플라즈마를 처리하거나, 박테리아 흡착제 또는 박테리아 흡착 억제제를 도말한 후, 상기 마이크로구조체를 상기 폴리머로부터 분리시킴으로써 표면의 일부만 선택적으로 개질되는, 박테리아-기반 마이크로로봇.