KR20110093324A - 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 표적 지향능 (targeting)을 갖는 박테리아와 약물 및 박테리아 캡슐을 함유한 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드를 이용한 능동형 약물전달시스템에 관한 것으로, 본 발명의 능동형 약물전달시스템은 특정 목표를 인식하여 능동적으로 이동하고, 박테리아를 이용한 치료는 물론 효과적인 약물전달을 통해 치료기능을 수행하는 것이 가능하다.
또한, 유전자 조작을 통해 형성된 형광발현 또는/및 사멸유전자가 삽입된 약독화 박테리아를 이용해 보다 이동성이 향상되고 소형화된 약물전달시스템을 제작하는 것이 가능하므로 새롭고 효과적인 방법을 제시할 수 있다.

Description

박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템{Bacteria based active drug delivery system}
본 발명은 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 표적 지향능 (targeting)을 갖는 박테리아와 약물 캡슐 및 박테리아 캡슐을 함유한 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드를 이용한 능동형 약물전달시스템에 관한 것이다.
인체의 질병이나 손상된 부위를 치료하기 위한 목적으로 의약품들을 사용하게 되는데, 의약품에 의한 치료 효능 및 효과를 극대화 시키고 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달시킴과 더불어 인체에 대한 부작용을 최소화시키기 위한 목적으로 약물전달시스템이 이용되고 있다.
특히, 국내외 많은 제약회사들은 오랜 기간과 고비용이 소요되는 신약개발보다는 기존 약물의 단점을 개선/보완한 약물전달시스템 제품 개발이 기간과 비용 면에서 단축/절약되고 성공 확률도 매우 높다는데 착안하여 많은 노력을 하고 있다.
약물은 고유의 물리적, 화학적, 약동학적 특성에 따라 수용성, 지용성, 불용해성 등과 같은 여러 특성을 지니고 있으므로, 이에 따른 특별한 전달 체계가 요구된다.
약물전달체계에서 가장 중요하게 고려되어야 할 부분은, 각 치료법에 따른 특별한 몇 가지 요구사항이 존재한다는 것이다. 이러한 고려사항이 필요한 약물들은 주로 만성질환의 치료에 사용되는 것들로, 주사에 의해 투여되고, 독성이 매우 심한 약물이다. 또한, 강한 세포독성을 나타내는 매우 불안정한 약물과 쉽게 불활성화 되는 약물, 더불어 국소부위에만 작용이 요구되는 약물이 이에 해당된다.
마이크로구조체는 폴리스티렌으로 이루어진 마이크로비드 및 MEMS (Microelectromechanic system) 기술을 통한 SU-8 마이크로구조체에 대한 연구가 진행되고 있으나, 상기 기술을 통해 제작된 마이크로 구조물들은 생체 내부에서 분해가 어렵다는 단점이 있어 박테리아를 기반으로 하는 약물전달시스템의 몸체로 사용할 수가 없다.
기존의 질환 치료용 약물전달시스템을 자체 운동성 결여에 따른 표적지로의 이동이 불가능하다는 한계가 있었다. 정확한 표적 지향능의 부재로 인하여 효과적인 효능을 발휘할 수 있는 약물의 투여가 불가능할 뿐더러, 이로 인한 과도한 약물 투여로 인한 부작용 발생, 도달한 약물의 지속성에 관한 한계가 있었다.
또한, 약물의 불안정성으로 인한 낮은 치료 효능과 독성이 심한 약물의 사용에 따른 부작용 등과 같은 문제점들이 존재하였다. 이를 극복하기 위해, 표적지로 도달하기 전 약물의 손실을 최소화 하며, 표적지 주변에서 약물을 일정 기간 전달하는 시스템의 개발이 요구된다. 또한, 생체 내 분해능을 가진 생분해성/생적합성 고분자를 이용하여 마이크로비드를 제작하면 표적지에서의 약물의 지속적인 투여가 가능하다.
이와 같은 이유로 미세유체 시스템을 이용한 생분해성/생적합성 고분자 마이크로비드 제작 기술의 연구가 활발히 진행되고 있다. 마이크로비드 기반의 미세유체 시스템에서는 마이크로비드의 크기, 형태, 성분 등을 정밀하게 제어할 수 있기 때문에 국내외 연구자들이 T자형 교차법과 유체 집중법을 이용하여 미세 채널 내에서 단분산된 마이크로비드를 제작하고 있다.
그러나, 현재까지 다양한 미세유체 장치를 통해 오일과 물, 천연고분자, 합성고분자를 이용한 비드 제작 기술들이 연구되고는 있지만 질환 치료를 위해 필수적으로 요구되는 능동적 이동이 가능한 약물 전달용 생분해성/생적합성 고분자 마이크로비드를 제작에는 여전히 어려움이 있다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 주된 목적은 유전자 조작을 통해 높은 운동성을 가진 박테리아를 이용하여 능동적 수송이 가능하며, 치료능을 가진 박테리아 및 약물의 캡슐을 함유한 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드를 이용한 능동적 약물전달시스템을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템을 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 표적 지향능을 갖는 박테리아와 약물 캡슐 및 박테리아 캡슐을 함유한 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드를 이용한 능동적 약물전달시스템을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 표적 지향능을 갖는 박테리아는 인체 내에서 숙주의 양분을 이용하고, 편모를 이용하여 이동할 수 있으며, 유방암이나 대장암과 같은 특정 질환이나 환경에 관한 표적 지향능을 갖는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 박테리아는 유전자 조작을 통해 형광/발광효소 (GFP/Lux gene)를 발현할 수 있고, 이로 인한 인체 내 위치 파악이 가능하며, 박테리아 자체만으로 특정 질환이나 질병에 관한 치료능을 가질 뿐만 아니라 유전자 조작을 통해 치료능을 향상시킬 수 있는 특징이 있다.
또한, 상기 박테리아는 유전자 조작을 통해 약독화 (attenuation) 시켜 인체 내 면역반응을 피할 수 있으며, 개체수의 증가가 가능하고, 이에 따른 치료능의 향상을 가져올 수 있다.
또한, 상기 박테리아는 사멸유전자의 도입이나 항생제에 의해 제거가 용이하다는 특징이 있다.
한편, 상기 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 생분해성/생적합성 고분자를 이용하여 제조된 약물 캡슐 또는 박테리아 캡슐을 포함하여 제작이 가능하다는 특징이 있으며, 미세유체 장치를 사용하여 다양한 크기로 제작이 가능하다.
또한, 본 발명의 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 생분해성/생적합성 고분자라면 제한 없이 마이크로비드로의 제작이 가능하다.
또한, 본 발명의 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 마이크로비드 표면의 원하는 부위에 박테리아 부착이 용이하도록 양친성 고분자를 이용하여 마이크로비드를 제작할 수 있으며, 또는 박테리아의 흡착에 도움이 되는 단백질, 바람직하게는 젤라틴, 콜라겐, 박테리아 특이적 항체 등을 더 첨가할 수도 있다.
본 발명은 박테리아의 표적 지향능과 같은 박테리아 고유의 성질과 유전자 조작을 통한 특정 유전자를 발현하는 박테리아를 이용하고, 생분해성/생적합성 고분자를 이용하여 마이크로비드를 제조함으로써 기존 약물전달시스템의 한계를 극복함과 동시에 치료 효율을 높일 수 있는 고효율의 의료용 능동형 약물전달시스템을 제공할 수 있다.
그 결과, 본 발명에 따른 능동형 약물전달시스템은 특정 목표를 인식하여 능동적으로 이동하고, 박테리아를 이용한 치료는 물론 효과적인 약물전달을 통해 치료기능을 수행하는 것이 가능하다.
또한, 유전자 조작을 통해 형성된 형광발현 또는/및 사멸유전자가 삽입된 약독화 박테리아를 이용해 보다 이동성이 향상되고 소형화된 약물전달시스템을 제작하는 것이 가능하므로 새롭고 효과적인 방법을 제시할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에 따른 박테리아를 이용한 능동적 약물전달시스템의 구성도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 다른 박테리아를 이용한 능동적 약물전달시스템의 구성도이다.
도 3은 본 발명의 다른 일실시예에 따른 박테리아를 이용한 능동적 약물전달시스템의 구성도이다.
도 4은 본 발명의 또다른 일실시예에 따른 박테리아를 이용한 능동적 약물전달시스템의 구성도이다.
도 5는 본 발명에 따른 마이크로 사이즈의 약물 캡슐 및 박테리아의 캡슐을 제작하기 위한 미세유체장치의 설계도이다.
도 6는 본 발명에 따른 약물 캡슐과 박테리아 캡슐을 포함하는 고분자 마이크로비드를 제작할 수 있는 미세유체 장치의 설계도이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 박테리아 캡슐이 없이 약물 캡슐만 존재하는 마이크로비드를 제작할 수 있는 미세유체 장치 설계도이다.
도 8은 본 발명의 다른 일실시예 따른 약물 캡슐이 없이 박테리아 캡슐만 존재하는 마이크로비드를 제작할 수 있는 미세유체 장치 설계도이다.
도 9는 본 발명의 또다른 일실시예에 따른 내부에 캡슐이 없는 본체가 약물로 구성된 마이크로비드 제작할 수 있는 미세유체 장치 설계도이다.
이하, 본 발명을 첨부된 도면을 참조하면서 상세히 설명한다.
본 발명의 표적 지향능을 갖는 박테리아와 약물 캡슐 및 박테리아 캡슐을 함유한 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드를 이용한 능동적 약물전달시스템은 유전자 조작을 통하여 유용한 유전자를 발현하도록 조작된 박테리아와 박테리아가 부착되는 약물 캡슐 및 박테리아 캡슐을 함유한 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드로 구성된다.
이를 구현하기 위해서는 기술적으로 의료적으로 활용 가능하도록 약독화 뿐만 아니라 원하는 성능을 발휘할 수 있는 박테리아를 제작하기 위한 유전공학적 기술과, 유전자 조작된 박테리아에 의해 이동되는 치료 효능을 갖는 생분해성/생적합성 마이크로비드의 제작 및 약물의 캡슐화 기술을 위한 나노기술, 그리고 유전자 조작된 박테리아와 생분해성/생적합성 마이크로비드를 결합하여 기존의 것보다 향상된 약물 전달 시스템 기술을 수행할 수 있는 통합기술이 중요하다.
따라서, 본 발명에서 사용되는 박테리아 및 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 다음과 같은 성질을 갖는다.
우선, 본 발명에 따른 박테리아는, 첫째, 인체 내에서 숙주의 양분을 이용하고 편모를 이용하여 이동할 수 있어야 한다.
박테리아는 배양액 및 인체 내의 적은 양의 화학적 에너지만으로도 박테리아 이동에 이용되는 편모의 기계적 운동으로 변환이 가능하며, 높은 수준의 힘과 효율이 발생된다. 이러한 힘과 운동성을 이용하여 기존의 운동성에 대한 문제를 안고 있는 약물전달시스템 작동기로써 이용 가능하게 되는데, 본 발명에서 박테리아는 운동성이 뛰어난 균주라면 모두 이용할 수 있으나, 바람직하게는 살모넬라 (Salmonella typhimurium)를 사용하는 것이 좋으며, 더불어 유전자 조작을 통해 운동성을 극대화 시키는 것이 좋다.
여러 개의 편모를 가지고 있어 운동성이 뛰어난 균주로는 대표적으로 Escherichia coli (E. coli), Salmonella typhimurium (S. typhimurium), Serratia marcescens (S. marcescens) 등이 있다. E. coli와 S. typhiumrium 균주를 이용한 다양한 유전자 조작을 통한 연구가 활발히 수행 중에 있으며, 특히 S. typhiumrium 균주는 유전자 조작을 통하여 박테리아 내의 구아노신 5'-2인산-3'-2인산 (guanosine 5'-diphosphate-3'-diphosphate, ppGpp)의 합성을 결손시켜 박테리아 자체의 독성을 줄이는 한편, 세포 용해소 A (Cytolysin A)의 세포 독성 물질을 낼 수 있는 유전자를 삽입하여 암세포를 죽이는 효과도 낼 수 있도록 조작이 가능하다.
둘째, 본 발명에 따른 박테리아는 특정 질환이나 환경에 관한 표적 지향능(targeting)을 갖는다.
여기에서 특정 질환이라 함은 대장암, 유방암 등을 포함한 일반적인 고형암을 일컬으며, 상기 고형암은 산소 농도에 따라 크게 정상 산소 영역 (Normoxic region), 저산소 영역 (Hypoxic region), 그리고 괴사 영역 (Necrotic region)으로 이루어져 있다. 저산소 영역 또는 괴사 영역과 암세포에서 방출되는 다양한 물질들이 특정 박테리아의 지향성을 유발시키는 고형암의 특이적 환경을 갖게 된다. 그러나, 본 발명에서 특정 질환이 고형암의 종류에 한정되는 것은 아니다.
박테리아는 특정 조건이나 환경에서 운동성 및 방향성을 조절할 수 있고, 주화성, 주광성, 주기성 등과 같은 성질을 이용하여 박테리아를 조절할 수 있다. 또한, 박테리아는 허혈성 질환 등 특정한 질환이나 환경을 지향하는 특성을 나타내므로, 이러한 박테리아의 성질을 이용하여 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템을 통한 약물 전달 및 치료에 이용될 수 있다.
셋째, 본 발명에 따른 박테리아는 유전자 조작을 통해 형광/발광효소를 발현할 수 있고, 이로 인한 인체 내 위치 파악이 가능하다.
녹색을 나타내는 녹색 형광 단백질 (Green Fluorescent protein, GFP)와 같은 단백질에 관련된 유전자를 삽입한 박테리아는 형광 현미경을 통해 박테리아의 운동성/이동성을 확인할 수 있다. 또한 루시퍼레이즈 (Luciferase)는 루시페린 (Luciferin)을 산화시키면서 빛을 내는 단백질로서, 상기 단백질에 관련된 유전자를 삽입한 박테리아는 동물 실험 (In vivo) 내에서 박테리아의 위치를 추적할 수 있도록 해준다.
이러한 유전자 재조합 기술을 이용해 원하는 유전자를 삽입하여 인체 외부에서 형광/발광효소를 발현하는 박테리아의 추척/측정이 가능하므로 이동경로의 파악 및 특정 질환/질병으로의 이동/도달 정도에 관한 추적/측정이 가능하게 된다.
넷째, 본 발명에 따른 박테리아는 박테리아 자체만으로 특정 질환이나 질병에 관한 치료능을 가지며, 유전자 조작을 통해 치료능을 향상시킬 수 있다.
박테리아가 심근경색, 뇌경색, 고형암 등과 같은 허혈성 지역을 갖는 질환에 대해 추적 및 치료능을 가지고 있다는 사실들이 최근 몇몇 연구에 의해 보고되었음에도 불구하고 (Vu H. Nguyen, Hyung-Seok Kim, Jung-Min Ha, Yeongjin Honh, Hyon E. Choy, and Jung-Joon Min, Cancer Research, 70(1), 18-23, 2010.), 저산소 지역 및 특정 질환에 관한 추적 기작이나 방법에 관한 내용들을 확실하게 밝혀지지 않았다. 그러나, 저산소 지역에서의 특정 환경 조건, 특정 질환에서 분비하는 화학적 물질에 의해 이동 및 치료능을 갖는다는 주장이 지배적이다.
다섯째, 본 발명에 따른 박테리아는 유전자 조작을 통해 약독화 (attennuation) 시켜 인체 내 면역반응을 피할 수 있다.
일반적으로 박테리아는 인체 내로 감염됐을 때, 인체 내 면역세포들에 의해 공격을 받아 대부분 제거된다. 하지만 유전공학기술의 진보로 박테리아의 인위적인 유전자 조작이 가능해짐에 따라, 면역세포나 면역반응들로부터의 공격을 회피할 수 있는 재조합 박테리아의 생성이 가능하다. 따라서, 이러한 기술을 이용하면 면역반응을 피할 수 있고 운동성이 향상된 균주를 제작하여 약물전달시스템의 외부의 원하는 부위에 부착시켜 이동성과 방향성을 가지도록 한다면 면역반응에 대한 문제뿐만 아니라 능동적으로 표적을 지향하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템을 제작할 수 있다.
마지막으로, 본 발명에 따른 박테리아는 자살유전자 (Suicide gene)의 도입이나 항생제에 의해 제거가 용이하다.
구체적으로, 본 발명의 박테리아는 아라비노스 (Arabinose)에 의해 유도되는 배드 프로모터(pBad promoter) 시스템의 증가에 의한 사멸유전자 (세포 용해소 A)를 분비하여 주변의 암세포를 제거하도록 조작할 수 있으며, 항생제에 의해 용이하게 제거가 가능하다.
박테리아는 인체 내에서 과도하게 증식하였을 때 이로 인한 부작용이 나타난다. 그러므로 박테리아 개체수의 조절 및 제거에 관한 방법이 반드시 고려되어야 하는데, 박테리아는 유전공학적 기술을 이용하여 운동성, 치료유전자는 물론 자살유전자에 관여하는 유전자를 인위적으로 삽입할 수 있으며, 삽입된 자살유전자는 자체 사멸뿐만 아니라 외부에서 원하는 시점에 인위적으로 박테리아의 제거를 조절할 수는 장점을 갖는다.
도 1은 본 발명의 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템의 일반적인 구성을 보여준다. 본체의 외형은 마이크로비드 형태의 구형을 가지며, 반쪽에는 박테리아가 잘 결합하고 형광을 띠는 생분해/생적합성의 고분자 물질로 구성된다. 또한 나머지 반쪽 구는 박테리아가 잘 결합하지 않고 다른 색깔의 형광을 띠는 생분해/생적합성 고분자로 이루어진다. 본체의 내부에는 약물을 함유한 캡슐과 치료능을 가지고 있는 박테리아를 함유한 캡슐이 포함된다. 그 결과, 본체의 외부에는 이동 및 센싱력을 가지고 있는 박테리아가 구의 한쪽 편에 부착된다.
결국, 본 발명의 약물전달시스템은 외부에 부착된 박테리아의 이동성과 센싱력을 기반으로 초기에 병변의 위치로 이동하게 되고, 병변의 근처에 도달하면 구형의 본체가 분해되면서 내부의 약물캡슐과 치료 박테리아의 캡슐이 배출되어 병변을 치료하게 된다.
또한, 도 2는 본 발명의 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템의 다른 구성을 나타낸 것으로, 본체의 내부에 박테리아를 함유한 캡슐이 존재하지 않는 점에서 도 1과 다르나, 나머지 부분을 동일한 역할을 한다.
또한, 도 3은 본 발명의 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템의 다른 구성을 나타낸 것으로, 본체의 내부에 약물을 함유한 캡슐이 존재하지 않는 점에서 도 1과 다르나, 나머지 부분을 동일한 역할을 한다.
또한, 도 4는 본 발명의 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템의 또 다른 구성을 나타낸 것이다. 본체의 내부에 약물캡슐이나 치료 박테리아 캡슐을 포함하지 않고 생분해/생적합성 고분자 자체가 약물 역할을 하며, 외부에 부착된 박테리아에 의해 본체가 병변의 근처에 도달하면 생분해/생적합성 고분자가 분해되어 병변을 치료한다.
한편, 본 발명에 따른 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 다음과 같은 특성을 갖는다.
본 발명에 따른 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 생분해성/생적합성 고분자를 이용하여 제조된 약물 캡슐 또는 박테리아 캡슐을 포함하여 제작이 가능하다.
도 5는 마이크로 사이즈의 약물 및 박테리아의 캡슐을 제작하기 위한 다단계 미세유체장치의 설계도이다. 생분해성/생적합성 물질을 이용하여 독소루비신, 파크릴탁솔 등과 같은 항암제를 비롯한 여러 약물을 포함한 캡슐을 제작하여 목표지에서 약물의 지속적인 분비로 인한 치료 효과를 높일 수 있고, 더불어 유전공학적 기술을 이용하여 치료 효능을 가지는 박테리아의 제조 및 캡슐화를 통해 목표지에 분비함으로써 치료의 상승효과를 발생시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 상기 도 5의 다단계 미세유체 장치를 사용하여 다양한 크기의 마이크로비드의 제작이 가능하다.
도 6는 상기 도 5의 미세유체 장치를 사용하여 제조된 약물 캡슐을 이용하여 양쪽에 다른 형광과 다른 박테리아의 부착력을 가진 수십 마이크로미터 크기의 고분자 마이크로비드(도 1 참조)를 제작할 수 있는 미세유체 장치의 설계도이다. 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템의 크기는 제작된 마이크로비드의 크기에 좌우되고, 더욱이 박테리아의 편모 운동성에 의해 움직임이 좌우되므로, 본 발명의 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템의 크기는 마이크로비드의 크기에 비례한다.
이러한 마이크로비드는 미세유체 장치를 사용하여 적절한 크기의 마이크로미터로 제작이 가능하고, 이렇게 제작된 마이크로비드에 박테리아를 부착하면 도 1에서 제시한 본 발명에 따른 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템을 제작할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 생분해성/생적합성 고분자 물질로 제작이 가능하다.
마이크로비드는 생체에 이용시 부작용이 없어야 하며, 약물의 목표지로의 지속적인 분비가 가능해야 하므로 생분해성/생적합성 고분자를 이용해 제작하여야 한다.
본 발명에서 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드를 제작할 수 있는 생분해성/생적합성 고분자 물질로는 생분해성 또는/및 생적합성이 있는 천연 고분자 (Natural polymer), 천연 고분자로부터 변형된 고분자 (Modified natural polymer) 또는 합성 고분자 (Synthetic polymer)에서 선택되는 어떠한 것이라도 사용할 수 있으며, 바람직하게는 키토산, 그 염 및 그 유도체; 덱스트란 및 그 유도체; 아카시아 검 (Acacia gum); 트라가칸친 (Tragacanthin); 히알루론산 (Hyaluronic acid), 그 염 및 그 유도체; 펙틴 (Pectin), 그 염 및 그 유도체; 알긴산 (Alginic acid), 그 염 및 그 유도체; 아가 (Agar); 갈락토만난 (Galactomannan), 그 염 및 그 유도체; 잔탄 (Xanthan), 그 염 및 그 유도체; 베타-사이클로덱스트린 (β-Cyclodextrin), 그 염 및 그 유도체; 아밀로오스 (Amylose, 수용성 전분), 그 염 및 그 유도체; 등을 포함하는 천연 고분자, 글리콜 키토산 (Glycol chitosan), 그 염 및 그 유도체; 카르복시메틸 셀룰로오스 (Carboxylmethyl cellulose, CMC), 그 염 및 그 유도체; 히드록시에틸 셀룰로오스 (Hydroxyethyl cellulose, HPS), 그 염 및 그 유도체; 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (Hyroxypropyl methyl cellulose, HPMC), 그 염 및 그 유도체; 메틸셀룰로오스 (Methyl cellulose), 그 염 및 그 유도체; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (Cellulose acetate phthalate), 그 염 및 그 유도체; 젤라틴 (Gelatin), 그 염 및 그 유도체; 및 프로타민 설페이트 (Promaine sulfate) 등을 포함하는 천연 고분자로부터 변형된 고분자, 폴리(베타-히드록시에틸 메타아크릴레이트) [Poly(β-hydroxyethyl methacrylate), PHEMA]; 폴리아크릴아미드 (Poluacrylamide, PA); 폴리비닐알코올 (Polyvunyl alcohol, PVA); 폴리아크릴산 (Polyacrylic acid, PAA); 폴리에틸렌 글리콜 (Polyethylene gylcol, PEG); 폴리(에틸렌옥사이드-b-프로필렌 옥사이드) [Poly(ethylene oxide-b-propylene oxide), PER-PPO]; 및 폴리리아신 (Polylyasine) 등을 포함하는 합성 고분자에서 선택되는 것을 사용하여 단시간 내 과도한 약물의 분비로 인한 독성에 대한 부작용을 최소화 하고 일정한 기간 동안 약물 전달이 가능하게 하여 치료 효과를 높이는 것이 좋다.
또한, 본 발명에 따른 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 마이크로비드 표면의 원하는 부위에 박테리아 부착이 용이하도록 친수성과 소수성을 가진 양친성 고분자를 이용하여 마이크로비드를 제작하는 것이 좋다.
본 발명에서는 박테리아의 패터닝이 용이하도록 미세유체 장치를 통해 친수성과 소수성 고분자를 이용하여 이성질체의 특성을 갖는 야누스 타입의 마이크로비드를 제작하거나, 다른 성분의 마이크로비드를 제작할 수도 있다.
또는, 박테리아의 흡착에 도움이 되는 단백질, 바람직하게는 젤라틴, 콜라겐, 박테리아 특이적 항체 등을 첨가하여 성질이 다른 이성질체 야누스 마이크로비드로 제작할 수 있기 때문에 원하는 부위에 박테리아를 흡착/패터닝 시키는 것이 가능하다.
도 7은 박테리아 캡슐이 없이 약물 캡슐만을 함유한 마이크로비드 형태(도2 참조)의 약물전달시스템을 만들기 위한 미세유체 장치 설계도이고, 이를 통해 제작된 마이크로비드에 박테리아를 부착시키면 도 2에서 제시한 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템을 제작할 수 있다. 외부에 부착된 박테리아에 의해 원하는 병변부로 이동하여 약물을 포함한 본체가 분해되면서 약물이 방출되어 병변을 치료하게 되며, 이때 외부에 부착된 박테리아가 치료성능이 있다면 병변을 치료하는데 역할을 수행할 수 있다.
또한, 도 8은 약물 캡슐이 없이 박테리아 캡슐만을 함유한 마이크로비드 형태(도3 참조)의 약물전달시스템을 만들기 위한 미세유체 장치 설계도이고, 이를 통해 제작된 마이크로비드에 박테리아를 부착시키면 도 3에서 제시한 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템을 제작할 수 있다. 외부에 부착된 박테리아에 의해 원하는 병변부로 이동하여 약물을 포함한 본체가 분해되면서 약물이 방출되어 병변을 치료하게 되며, 이때 외부에 부착된 박테리아가 치료성능이 있다면 병변을 치료하는데 역할을 수행할 수 있다.
또한, 도 9는 내부에 캡슐이 없는 본체가 약물로 구성된 마이크로비드 형태(도 4 참조)를 만들기 위한 미세유체 장치 설계도이다. 상기 미세유체 장치를 통해 제작된 마이크로비드에 박테리아를 부착시키면 도 3의 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템을 제작할 수 있으며, 외부에 부착된 박테리아에 의해 원하는 병변부로 이동하여 본체가 분해되면서 그 스스로가 약물이 되어 병변을 치료하게 된다. 또한, 이때 외부에 부착된 박테리아가 치료성능이 있다면 병변을 치료하는데 역할을 수행할 수 있다.
이상, 본 발명의 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (22)

  1. 표적 지향능 (targeting)을 갖는 박테리아와 약물 캡슐 및 박테리아 캡슐을 함유한 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드를 포함하는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 박테리아는 인체 내에서 숙주의 양분을 이용하고, 편모를 이용하여 이동하는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 박테리아는 살모넬라 (Salmonella typhimurium)인 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 박테리아는 허혈성 질환에 대해 표적 지향능을 갖는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 허혈성 질환은 심근경색 및 뇌경색을 포함하는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 박테리아는 고형암에 대해 표적 지향능을 갖는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 고형암은 대장암 및 유방암을 포함하는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 박테리아는 유전자 조작을 통해 형광/발광효소 (GFP/Lux gene)를 발현함으로써 인체 내 위치 파악이 가능한 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 박테리아는 박테리아 자체만으로 허혈성 질환에 대해 치료능을 갖는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 허혈성 질환은 심근경색 및 뇌경색을 포함하는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 박테리아는 박테리아 자체만으로 고형암에 대해 치료능을 갖는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 고형암은 대장암 및 유방암을 포함하는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 박테리아는 유전자 조작을 통해 약독화(attenuation) 시켜 인체 내 면역반응을 피하는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 박테리아는 자살유전자(Suicide gene)의 도입 또는 항생제에 의해 용이하게 제거되는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 다단계 미세유체장치를 사용하여 약물 또는 박테리아를 캡슐화하고 이를 생분해/생적합성 이성질체 마이크로비드에 함유하여 제작되는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 생분해성/생적합성 고분자 물질을 이용하여 제조된 약물 캡슐 또는 박테리아의 캡슐을 포함하는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 약물은 독소루비신, 또는 파크릴탁솔을 포함하는 항암제인 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  18. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 다단계 미세유체 장치를 사용하여 크기가 조절되는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  19. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 생분해성/생적합성 고분자 물질로 제작되는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  20. 제 16항 또는 제 19항에 있어서,
    상기 생분해성/생적합성 고분자 물질은 키토산, 그 염 및 그 유도체; 덱스트란 및 그 유도체; 아카시아 검 (Acacia gum); 트라가칸친 (Tragacanthin); 히알루론산 (Hyaluronic acid), 그 염 및 그 유도체; 펙틴 (Pectin), 그 염 및 그 유도체; 알긴산 (Alginic acid), 그 염 및 그 유도체; 아가 (Agar); 갈락토만난 (Galactomannan), 그 염 및 그 유도체; 잔탄 (Xanthan), 그 염 및 그 유도체; 베타-사이클로덱스트린 (β-Cyclodextrin), 그 염 및 그 유도체; 아밀로오스 (Amylose, 수용성 전분), 그 염 및 그 유도체; 글리콜 키토산 (Glycol chitosan), 그 염 및 그 유도체; 카르복시메틸 셀룰로오스 (Carboxylmethyl cellulose, CMC), 그 염 및 그 유도체; 히드록시에틸 셀룰로오스 (Hydroxyethyl cellulose, HPS), 그 염 및 그 유도체; 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (Hyroxypropyl methyl cellulose, HPMC), 그 염 및 그 유도체; 메틸셀룰로오스 (Methyl cellulose), 그 염 및 그 유도체; 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (Cellulose acetate phthalate), 그 염 및 그 유도체; 젤라틴 (Gelatin), 그 염 및 그 유도체; 및 프로타민 설페이트 (Promaine sulfate); 폴리(베타-히드록시에틸 메타아크릴레이트) [Poly(β-hydroxyethyl methacrylate), PHEMA]; 폴리아크릴아미드 (Poluacrylamide, PA); 폴리비닐알코올 (Polyvunyl alcohol, PVA); 폴리아크릴산 (Polyacrylic acid, PAA); 폴리에틸렌 글리콜 (Polyethylene gylcol, PEG); 폴리(에틸렌옥사이드-b-프로필렌 옥사이드) [Poly(ethylene oxide-b-propylene oxide), PER-PPO]; 및 폴리리아신 (Polylyasine);에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  21. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 친수성과 소수성을 가진 양친성 고분자를 이용하여 제작되는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
  22. 제 1항에 있어서,
    상기 생분해성/생적합성 이성질체 마이크로비드는 젤라틴, 콜라겐 및 박테리아 특이적 항체 중에서 선택되는 1종 이상을 더 첨가하여 제작되는 것을 특징으로 하는 박테리아를 이용한 능동형 약물전달시스템.
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