KR101271339B1 - 수소화 반응을 통한 굴로닉락톤류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
수소화 반응을 통하여 아스코빅산류로부터 굴로닉락톤류를 제조하는 방법에 관한 것으로, 용매 및 루테늄-담지 촉매의 존재 및 1∼300℃의 반응온도 및 1∼500 기압의 수소 압력 조건 하에서 아스코빅산류를 굴로닉락톤류로 수소화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따른 굴로닉락톤류의 제조 방법은 종래에 알려진 촉매에 비하여 저렴한 촉매를 사용하면서도 높은 수율 및 선택도를 달성할 수 있다.
굴로닉락톤, 아스코빅산, 수소화 반응, 촉매, 루테늄, 회분식, 연속 모드
Description
본 발명은 수소화 반응을 통하여 아스코빅산류로부터 굴로닉락톤류를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 용매 및 비교적 저가의 루테늄-담지 촉매의 존재 하에서 아스코빅산류를 회분식 또는 연속 모드 방식으로 수소화시켜 굴로닉락톤류를 제조하는 방법에 관한 것이다.
종래에 굴로닉락톤류는 비타민 C인 아스코빅산의 제조를 위한 중간체로 알려져 왔으나, 최근 의약 합성 중간체로서 광범위하게 이용되고 있는 물질이다. 예를 들면, 리트로바이러스성(retroviral) 프로테아제 억제제 내에 존재하는 중요한 약학적 잔기의 출발물질로 사용될 수 있다. 그러나, 당업계에서는 굴로닉락톤류로부터 아스코빅산류의 제조를 위한 공정이 주로 알려져 왔으나, 그 역의 반응에 대하여는 별로 알려진 바가 없다.
이러한 글로닉락톤류의 제조 방법의 하나로서 미국특허번호 제4,337,202호는 셀룰로오스 또는 전분을 폴리글루큐로닉산으로 전환시킨 다음 가수분해하거나, 또는 셀룰로오스 또는 전분을 저급 알킬 글루코사이드로 전환시킨 다음, 가수분해하 여 글루큐로닉산(glucuronic acid)으로 전환시키고, 이를 백금, 팔라듐, 루테늄, 로듐 등의 Ⅷ족 금속의 존재 하에서 수소화 반응시킴으로써 L-굴로노-감마-락톤(L-gulono-gamma-lactone)을 제조하는 반응 경로를 제시하고 있다.
한편, 아스코빅산류(ascorbic acids)를 수소화시켜 굴로닉락톤류를 제조하는 기술도 알려져 있으며, 이와 관련한 종래 기술은 하기와 같다.
J. Org. Chem. 46, 2976(1981)에서는 팔라듐-탄소(팔라듐 함량 10 중량%) 촉매를 사용하여 아스코빅산류를 굴로닉락톤으로 수소화하는 방법이 개시되어 있다. 상기 문헌에 개시된 방법의 경우, 고가의 팔라듐-탄소 촉매를 사용하여 제조비용이 높고, 회분식 반응기 내에서 1회당 24시간 동안 반응을 진행해야 하므로 생산성이 낮고, 비경제적이다.
Synth. Commun. 25, 3263(1995)는 로듐-탄소촉매를 사용하여 아스코빅산류를 굴로닉락톤류로 수소화하는 방법을 개시하고 있다(수율: 75∼90%). 상기 문헌 역시 고가의 로듐-탄소 촉매를 사용하고 있어 상업적 생산에 적용하는데는 문제가 있다.
'J. Chem. Soc., Chem. Commun. 18, 1221(1988)은 아스코빅산류를 팔라듐- 탄소 촉매의 존재 하에서 수소화시켜 굴로닉락톤류를 제조하는 방법을 개시하고 있다.
또한, Tetrahedron Lett. 30, 5201(1989)는 하기 반응식 1과 같이 아스코빅산이 구성성분인 화합물을 수소화하는 방법을 개시하고 있으며, 상기 방법에서는 균일계 로듐-착체 촉매가 사용되었다.
그러나, 아스코빅산류의 수소화 반응시 사용되는 촉매로는 대부분 백금, 팔라듐 및 로듐과 같은 고가의 금속이 사용되어 경제성 면에서 그리 만족스럽지 않을 뿐만 아니라 수율 면에서도 높은 수준으로 볼 수 없다. 따라서, 상업적 적용에 적합하도록 비교적 저렴한 촉매를 사용하면서도 회분식뿐만 아니라 연속 반응 모드로 굴로닉락톤류를 제조하는 공정의 필요성이 지속적으로 제기되어 왔다.
이에 대하여, 본 발명자들은 굴로닉락톤류의 제조 공정에 대한 지속적인 연구를 진행한 결과, 백금, 팔라듐 및 로듐에 비하여 저렴한 루테늄계 촉매를 사용하면서도 보다 우수한 굴로닉락톤류의 수율 및 선택도를 얻을 수 있는 공정을 개발하게 된 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래에 알려진 촉매에 비하여 저렴한 촉매를 사용하면서도 높은 수율 및 선택도를 달성할 수 있는 굴로닉락톤류의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 글로닉락톤류의 제조 방법은 용매 및 루테늄-담지 촉매의 존재 및 1∼300℃의 반응온도 및 1∼500 기압의 수소 압력 조건 하에서 하기 화학식 1로 표시된 아스코빅산류를 하기 화학식 2로 표시되는 굴로닉락톤류로 수소화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
화학식 1
화학식 2
상기에서, R1 및 R2는 서로 같거나 다르고, 수소, 탄소수 1∼12의 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 알킬보란 또는 알킬실란기이고, R1 및 R2가 고리화된 알킬기, 아릴기, 카르보닐기, 알킬보란, 또는 알킬실란기를 형성할 수 있음.
본 발명은 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
본 발명에 있어서, 아스코빅산류의 수소화 반응을 통하여 굴로닉락톤류를 제조하는 반응 메커니즘은 하기 반응식 2와 같다.
상기 반응식에서 R1 및 R2는 전술한 바와 같다.
상술한 굴로닉란토류의 구체적인 예로는 굴로닉락톤, 아세토나이드 굴로닉락톤, 사이클로헥실리딘 굴로닉락톤, 벤질리딘 굴로닉락톤, 파라메톡시벤질리딘 굴로닉락톤, 사이클로펜틸리딘 굴로닉락톤, 사이클로헵틸리딘 굴로닉락톤, t-부틸메틸리딘 굴로닉락톤, 1-t-부틸에틸리딘 굴로닉락톤, 1-페닐에틸리딘 굴로닉락톤, 이소프로필리딘 굴로닉락톤, 알킬보란 굴로닉락톤, 다이알킬실란 굴로닉락톤, 메톡시메틸렌 굴로닉락톤, 에톡시메틸렌 굴로닉락톤 등이 있으나, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따르면, 수소화 반응 촉매로서 루테늄-담지 촉매가 사용되는 바, 이는 주로 고가의 팔라듐, 백금 및 로듐에 비하여 상대적으로 저렴한 루테늄을 사용한 촉매를 공정에 적용하면서도 높은 수율 및 선택도를 달성할 수 있다면, 경제성 및 생산성을 제고할 수 있기 때문이다. 이때, 촉매 중의 루테늄 함량은 특별히 제한되는 것은 아니나, 가격 및 반응성을 고려할 때, 촉매 전체 중량을 기준으로 바람직하게는 약 0.5∼30 중량%, 보다 바람직하게는 약 1∼20 중량% 범위이다. 이러한 루테늄-담지 촉매를 제조함에 있어서, 루테늄의 전구체로 염화루테늄(Ruthenium chloride), 브롬화루테늄(Ruthenium bromide), 요오드화 루테늄(Ruthenium iodide), 루테늄아세틸아세토네이트(Ruthenium acetylacetonate), 루테늄 니트로실 클로라이드(Ruthenium nitrosyl chloride), 루테늄니트로실나이트레이트(Ruthenium nitrosyl nitrate) 등을 사용할 수 있으나, 본 발명이 특정 전구체로 한정되는 것은 아니다. 또한, 지지체로서 바람직하게는 무기산화물이 대표적으로 사용되며, 이러한 무기산화물로는 실리카, 알루미나, 실리카-알루미나, 지르코니 아, 티타니아, 아연산화물, 알칼리금속 산화물, 알칼리토금속 산화물 등이 있는 바, 이를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이외에도, 당해 분야에서 알려진 탄소 역시 지지체로 사용할 수 있다. 보다 바람직한 지지체로는 실리카, 알루미나, 지르코니아, 티타니아 및 탄소를 단독으로 또는 혼합하여 사용한다.
촉매 형태의 경우, 회분식 반응기에 있어서는 가루 형태의 루테늄-담지 촉매를 사용할 수 있으나, 연속 반응기에서는 입자형태의 촉매가 바람직하다. 촉매 입자의 형태는 원형(circular type), 실린더형(cylindrical type), 과립형(granular type) 등이 바람직하며, 공정에 적용할 수 있는 한 다른 형태 역시 가능하다. 다만, 적당한 기계적 성질을 부여하기 위하여는 원형 또는 실린더형의 펠렛(pellet) 형태로 성형된 것을 바람직하게 사용한다.
한편, 수소화 반응시 반응물인 아스코빅산류 및 수소이외에 용매가 사용되며, 바람직하게는 용액 상태에서 반응 영역 내로 도입된다. 상기 용매는 반응물 및 생성물과 반응하지 않으면서 반응물 및 생성물을 잘 용해시킬 수 있는 종류가 바람직하다. 특히, 바람직한 용매는 물(H2O); 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran), 다이글라임(Diglyme), 다이옥산(Dioxane) 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류; 등의 극성용매이며, 이들을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 또한, 물 및 극성 유기 용매 중에서도 반응물인 아스코빅산류의 구체적인 종류에 따라 용매와의 용해 특성이 상이하므로 이를 고려하여 적절하게 선정한다. 특히, 아스코빅산류를 용액 형태로 반응 영역으로 도입할 경 우, 상기 화합물의 농도는 바람직하게는 약 1∼50 중량%, 보다 바람직하게는 약 5∼40중량%이다.
본 발명에 있어서, 수소화 반응은 약 1∼300℃의 반응온도 및 약 1∼500 기압의 수소 압력 조건 하에서 수행되며, 바람직하게는 약 5∼250℃의 반응온도, 약 1∼300 기압의 수소 압력 조건에서 수행된다. 이와 관련하여, 반응물인 아스코빅산류에 따라 반응 조건을 상기 범위 내에서 적절하게 조절할 필요가 있다. 예를 들면, 아스코빅산의 경우 30℃/20기압의 조건 하에서 반응이 잘 진행되는 반면, 아세토나이드아스코빅산 및 사이클로헥실리딘아스코빅산의 경우에는 반응이 거의 진행되지 않는다. 이는 예시된 화합물들의 경우, 아스코빅산과 유사한 화학 구조를 가지고 있으나, 치환기 R1 및 R2의 종류에 따라 반응성이 다르기 때문이다.
한편, 회분식 반응의 경우, 촉매 사용량은 반응물인 아스코빅산류 대비 약 0.1∼40 중량%, 바람직하게는 약 0.5∼20 중량% 범위이다.
또한, 연속식 반응, 특히 고정층 연속 반응의 경우에는 중량공간속도(WHSV)를 약 1∼30hr-1, 바람직하게는 액 1∼20hr-1의 범위로 조절한다.
상술한 촉매의 사용량 및 중량공간속도는 반응의 경제성을 고려하여 결정되는데, 즉 회분식 반응의 경우 촉매의 사용량이 너무 적으면 반응이 완료되는데 소요되는 시간이 길어지고, 촉매의 사용량이 너무 많으면 단위생산량에 소요되는 촉매의 단가가 높아져 경제성이 저하된다. 연속식 반응의 경우, 중량공간속도가 너무 빠르면 전환이 되지 않고 중량공간속도가 너무 느리면 운전비용증가로 경제성이 저하되기 때문이다.
본 발명에 따르면, 전술한 바와 같이, 회분식 반응 및 연속 반응 모두 채택될 수 있어 반응기 형태에는 제한이 없다. 그러나, 회분식 반응기보다는 고정층 연속 반응기를 사용하는 것이 보다 바람직한 바, 이는 고정층 연속 반응기를 사용하는 경우에는 반응공간시간 대비 생산성 및 경제성을 제고할 수 있고, 촉매 제거 공정이 불필요하며, 추가적인 처리 과정 없이 촉매를 재사용할 수 있는 장점이 있기 때문이다. 특히, 고정층 반응기의 경우, 반응기의 형태, 반응물의 투입 및 흐름방향에 제한은 없으나, 반응물 간의 접촉이 원활하게 일어나도록 반응 용액과 수소가스가 함께 반응기의 상부에서 하부로 흐르고, 반응물을 반응기 전체에 골고루 분산시킬 수 있는 장비를 갖춘 트리클-베드(trickle-bed) 형태의 반응기를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은 하기의 실시예에 의하여, 보다 명확히 이해될 수 있으며, 하기의 실시예는 본 발명의 예시 목적에 불과하며 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다.
비교예 1
아스코빅산 50g, 증류수 350g 및 팔라듐-카본(팔라듐 함량 5 중량%) 촉매 5g을 회분식 반응기에 투입하고, 반응온도 80℃, 수소압력 20기압의 조건 하에서 약 6시간 동안 반응시켰다.
일정한 시간간격으로 시료를 채취하여 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC)로 분석하여 전환율이 100%에 도달한 후 에 반응을 종료시키고 반응기 온도를 낮추었다. 이때, 굴로닉락톤에 대한 반응 수율은 85%이었다.
실시예 1
아스코빅산 50g, 증류수 350g 및 루테늄-카본(루테늄 함량 5 중량%) 촉매 5g을 회분식 반응기에 투입하고, 반응온도 80℃, 수소압력 20기압의 조건 하에서 약 5시간 동안 반응시켰다.
일정한 시간 간격으로 시료를 채취하여 고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography)로 분석하여 전환율이 100%에 도달한 후에 반응을 종료시키고 반응기 온도를 낮추었다. 이때, 굴로닉락톤에 대한 반응 수율은 97%이었다.
실시예 2
지름이 1∼3㎜이고 길이가 3∼5㎜인 실린더형 루테늄-실리카(루테늄 함량 3 중량%) 촉매 100g을 316 스테인레스 재질의 완전 자동화된 고압반응용 반응기에 충진시켰다. 분당 1.5ℓ의 수소를 흘리면서 반응기 내부온도를 분당 1℃의 승온 속도로 350℃까지 승온하였다. 350℃에서 6시간 동안 촉매를 환원시켜 촉매 환원을 완료시킨 다음, 반응기 내부 온도를 30℃로 내부 압력을 20기압으로 조절하였다. 반응기 내부 온도 및 압력이 안정된 후, 아스코빅산 20 중량%가 포함된 수용액을 시간당 중량 공간속도(WHSV) 6.0 h-1으로 반응기에 주입하여 연속 수소화 반응을 수행하였다. 20시간 경과 후 반응물을 분석한 결과 아스코빅산의 전환율은 100%이었 고, 굴로닉락톤에 대한 선택도는 99.3%이었다.
실시예 3∼6
루테늄 촉매의 지지체를 달리한 것을 제외하고는 실시예 2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여 하기 표 1의 결과를 얻었다.
실시예 | 지지체 | 아스코빅산의 전환율(%) | 굴로닉락톤류의 선택도(%) |
3 | 알루미나 | 100 | 99.4 |
4 | 지르코니아 | 100 | 99.5 |
5 | 티타니아 | 100 | 99.3 |
6 | 마그네시아 | 100 | 99.0 |
실시예 7
실시예 2와 동일한 방법으로 루테늄-실리카 촉매를 환원시킨 다음, 반응기 내부 온도를 80℃, 내부 압력을 100기압으로 조절하였고, 아세토나이드 아스코빅산(Acetonide ascorbic acid) 15 중량%가 용해된 테트라하이드로퓨란 용액을 시간당 중량 공간 속도(WHSV) 4.0 h-1으로 반응기에 주입하여 연속 수소화 반응을 수행하였다. 20시간 경과 후에 반응물을 분석한 결과, 아세토나이드아스코빅산의 전환율은 100%이었고, 아세토나이드 굴로닉락톤(Acetonide Gulonic-lactone)에 대한 선택도는 98%이었다.
실시예 8
실시예 2와 동일한 방법으로 루테늄-실리카 촉매를 환원시킨 다음, 반응기 내부 온도를 85℃, 내부 압력을 100기압으로 조절하였고, 사이클로헥실리딘아스코빅산(Cyclohexylidine ascorbic acid) 15중량%가 용해된 다이옥산 용액을 시간당 중량 공간속도(WHSV) 5.0 h-1으로 반응기에 주입하여 연속 수소화 반응을 수행하였다. 20시간 경과 후에 반응물을 분석한 결과, 사이클로헥실리딘아스코빅산의 전환율은 100%이었고, 사이클로헥실리딘글로닉락톤(Cyclohexylidine gulonic-lactone)에 대한 선택도는 99%이었다.
이상의 결과로부터 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 수소화 반응 공정은 루테늄-담지 촉매를 사용하면서도 종래에 알려진 대표적 촉매인 팔라듐-탄소 촉매에 비하여 굴로닉란톤에 대한 수율이 월등히 높은 수준이다.
상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 굴로닉락톤류의 제조 방법은 종래에 알려진 촉매에 비하여 저렴한 촉매를 사용하면서도 높은 수율 및 선택도를 달성할 수 있어 향후 상업적 이용이 기대된다.
본 발명의 단순한 변형 내지 변경은 모두 본 발명의 영역에 속하는 것으로 본 발명의 구체적인 보호범위는 첨부된 특허청구범위에 의하여 명확해질 것이다.
Claims (11)
- 용매 및 루테늄-담지 촉매의 존재 및 1∼300℃의 반응온도 및 1∼500 기압의 수소 압력 조건 하에서 하기 화학식 1로 표시된 아스코빅산류를 하기 화학식 2로 표시되는 굴로닉락톤류로 수소화시키는 단계를 포함하며,여기서, 상기 용매는 물; 테트라하이드로퓨란, 다이글라임 또는 다이옥산인 에테르류; 및 메탄올, 에탄올 또는 프로판올인 알코올류로 이루어진 군으로부터 1 또는 2 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 글로닉락톤류의 제조 방법:화학식 1화학식 2상기에서, R1 및 R2는 서로 같거나 다르고, 수소, 탄소수 1∼12의 알킬기, 아릴기, 알콕시기, 알킬보란 또는 알킬실란기이고, R1 및 R2가 고리화된 알킬기, 아릴기, 카르보닐기, 알킬보란, 또는 알킬실란기를 형성할 수 있음.
- 제1항에 있어서, 상기 촉매 내의 루테늄 함량이 0.5∼30 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 글로닉락톤류의 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 촉매 내의 루테늄 함량이 1∼20 중량% 범위인 것을 특 징으로 하는 글로닉락톤류의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 촉매의 지지체는 무기산화물 또는 탄소인 것을 특징으로 하는 글로닉락톤류의 제조 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 무기산화물이 실리카, 알루미나, 실리카-알루미나, 지르코니아, 티타니아, 아연산화물, 알칼리금속 산화물 및 알칼리토금속 산화물로 이루어지는 군으로부터 1 또는 2 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 글로닉락톤류의 제조 방법.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 아스코빅산류가 상기 용매에 용해된 용액 상태로 반응 영역으로 도입되는 것을 특징으로 하는 글로닉락톤류의 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 수소화 반응은 5∼250℃의 반응온도, 1∼300 기압의 수소 압력 조건에서 수행되는 것을 특징으로 하는 글로닉락톤류의 제조 방법.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, 상기 수소화 반응이 회분식 반응의 경우, 촉매 사용량이 아스코빅산류 대비 0.1∼40 중량% 범위인 것을 특징으로 하는 글로닉락톤류의 제조 방법.
- 제1항 또는 제9항에 있어서, 상기 수소화 반응이 연속식 반응의 경우, 중량공간속도(WHSV)가 1∼30hr-1의 범위인 것을 특징으로 하는 글로닉락톤류의 제조 방법.
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