KR101207781B1 - 감국 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

감국 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 감국 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명의 화합물인 아카세틴-7-O-글루쿠로니드 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드들을 대상으로 상승된 십자미로 실험을 통하여 우울증에 대한 시험한 결과, 상승된 십자미로에서 열린 공간에 머무는 시간 및 횟수를 증가시켜 결국 항불안 개선효과를 나타냄을 확인하여, 상기 조성물을 우울증의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용하다.

Description

감국 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 치료용 조성물 {A composition comprising the compound isolated from Chrysanthyum indicum for preventing and treating cerebrovascular system involved depression}
본 발명은 감국 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
[문헌 1] Robert F. Scmidt., Human Physiology, pp366
[문헌 2] 민성길, 최신 정신 의학, pp238-40
[문헌 3] Argyropoulos S.V. et al., Pharmacol. Ther. 88, pp213-27,2000
[문헌 4] 윤도준, 정신과 약물의 부작용, 대한의사협회지, 38(10), pp1196-1202, 1995
[문헌 5] Mary J. Mycek, et al., Pharmacology 2nd edition, Lipincott Williams & Wilkins, pp89-93, 2000
[문헌 6] WuS.X., et al., China J Chinese Materia Medica., 18, pp685-704
[문헌 7] 정지욱 등,. 생약학회지, 35, pp22-27
[문헌 8] Murphy et al., 2010, Phytomedicine 17, pp674-678
[문헌 9] Dhawan et al., 2001, J Ethnopharmacol 78, pp176-170
[문헌 10] Lee et al., 2002, Arch Pharmacol Res 25, pp842850
[문헌 11] Gulluce et al., 2012, Food Chem 130, pp248-253
[문헌 12] Handly & Tricklebank, 1995, Arch Pharmacol 327, pp1-5
최근 경제 성장률의 하락과 이혼과 자녀문제 등 급격히 변하는 가족 관계 등과 관련하여 우울 또는 불안을 느끼는 사람들이 늘어나고 이에 따른 환자가 급증하고 있는 추세이다. 보건복지가족부에 따르면 ‘2006년도 정신질환 실태역학 조사’에 따르면 한국인 100명 중 5명이 불안장애로 진단받았다고 보고하였다. 불안(anxiety)이란 광범위하게 매우 불쾌한 또는 막연히 불안한 느낌뿐만 아니라 이와 관련된 신체 증상을 포함하는 것으로 생체가 친숙하지 않은 환경에 적응하고자 할 때 나타나는 가장 기본적인 반응양상이며, 불안과 관련하여 신체증상 (심계항진, 가슴두근댐, 혈압상승, 빈맥, 진땀, 반사항진, 동공확대, 떨림, 위장장애, 빈뇨 등 자율신경계 항진증)과 행동증상 (과민성, 서성거림등) 이 동반되기도한다 (Robert F. Scmidt., Human Physiology, pp366; 민성길, 최신 정신 의학, pp238-40; Argyropoulos S.V. et al., Pharmacol . Ther . 88, pp213-27,2000).
불안은 인체를 보호하기 위한 방어시스템의 일종으로 자율신경계를 흥분시키고, 불안감이 너무 잦으면 피로해지거나 스트레스와 과로 등으로 교감신경이 과잉 활성화되면 늘 불안해 생활에 지장 초래 및 불안장애로 발전한다. 불안장애는 외상 후 스트레스 장애, 강박장애, 사회공포증 및 범 불안장애 등을 포함하며 불안은 우울증이나 약물남용과 같은 다른 정신 질환에도 관여한다. 특히 뒤의 사회공포증 및 범 불안장애는 잘 알려져 있지 않으면서도 많은 사람에게 고통을 주고 있다. 불안은 정상적인 심리 반응이기 때문에 불안을 완전히 없애는 것은 불가능하다. 다만 치료에 의해 불안 정도가 감소하고 정상적으로 회복할 수 있으나, 많은 경우 재발이 잘 되며 경과가 만성화되기도 한다. 불안장애는 흔하게 우울증을 동반하며, 불안을 줄이기 위하여 술을 자주 마시게 되면 알코올 의존과 같은 중독 질환이 발생하기도 한다.
현재 상용되는 대표적 항불안제는 벤조디아제핀(benzodiazepine)계 약물을 들 수 있으며, 디아제팜(diazepam), 옥사제팜(oxazepam), 프라제팜 (prazepam), 로라제팜(lorazepam), 알프라졸람(alprazolam), 헬라제팜 (helazepam), 클로나제팜(clonazepam) 등이 있으며, 이들 약물들은 주로 진정 및 수면유도의 목적으로도 사용된다 (윤도준, 정신과 약물의 부작용, 대한의사협회지, 38(10), pp1196-1202, 1995). 벤조디아제핀계 약물은 약물효과가 빨리 나타난다는 것이 장점으로 국내에서 가장 많이 처방되고 있다. 이 약물의 작용기전은 중추신경계에서 대표적 억제성 신경전달물질인 감마-아미노 부티르산(GABA) 수용체의 친화력을 증가시켜 인접한 Cl-통로를 더 자주 열어 Cl- 이온의 투과성을 상승시킨다고 밝혀져 있다. 이 벤조디아제핀계 약물은 효과가 즉각 나타나지만 습관성과 중독성이 단점으로 전문의의 치료에 따라 약을 사용하지 않으면 증상이 재발하거나 금단증상이 나타나며, 다른 부작용으로 졸음, 운동실조, 기립성 저혈압, 호흡억제, 두통, 만성수면장애, 간질환 등이 나타난다고 보고된 바 있다 (Mary J. Mycek, et al., Pharmacology 2nd edition, Lipincott Williams & Wilkins, pp89-93, 2000). 한편, 부스피론계열의 약물은 치료효과는 다소 늦게 나타나는 반면 습관성과 의존성이 없다는 점에서 최근 각광받는 약물로 기억력과 같은 인지능력과 운동능력장애를 불러일으키지 않는 장점이 부각되며 처방이 늘고 있다. 또한, 일부 세로토닌재흡수억제제(SSRI)가 항불안제로 사용되는 경우도 있지만, 이 약물이 효과를 나타내려면 수 주일을 기다려야 하며, 이 약물 역시 체중증가, 성기능장애와 같은 부작용을 초래할 수 있으며, 1/3의 환자만이 효과를 볼 수 있다는 문제점이 있다. 더욱이 일부 환자들의 경우 SSRI로 인하여 불안증이 더 악화되는 경우도 있다. 따라서 부작용이 적고, 습관성과 중독성이 없는 새로운 구조의 약물의 개발이 요구되고 있다.
신경안정 및 항불안 효능에 대한 생약재 및 식물자원에 대한 신경 약리학적 연구가 많이 보고되어 있는데, 특히 산조인(Zyziphus jujuba Mill., 酸棗仁)은 저용량에서는 항불안 효과를 나타내며 고용량에서는 진정 작용을 가진다고 알려져 있으며 (Wu S.X., et al., hina Journal of Chinese Materia Medica., 18, pp685-704), 황금(Scutellaria baicalensis, 황금)이 근육이완이나 진정 등의 부작용이 없으면서 항불안 작용을 나타낸다고 보고되었다 (정지욱 등,. 생약학회지, 35, pp22-27). 또한 시계꽃뿌리(Passiflora incarnata Linneaus) 및 바베리안 (Valeriana officinalis)의 경우 신경안정, 항불안 및 불면증 개선 목적으로 사용되어지고 있다 (Murphy et al., 2010, Phytomedicine 17, pp674-678; Dhawan et al., 2001, J. Ethnopharmacol 78, pp176-170).
이에, 본 발명자는 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 및 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)에 항불안 활성이 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 문헌들의 어디에도 감국 추출물로부터 분리된 화합물인 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 및 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)들이 감국의 주요성분 물질로서 신경안정 및 항불안 효능에 대해서는 개시되거나 교시된 바가 없다.
이에 본 발명자는 상기 인플루엔자 감국 추출물로부터 분리된 화합물인 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 및 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)들을 대상으로 상승된 십자미로 (elevated plus-maze) 실험을 통하여 우울증에 대한 시험한 결과, 상승된 십자미로에서 열린 공간에 머무는 시간 및 횟수를 증가시켜 결국 항불안 개선효과를 나타냄을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 감국 추출물로부터 분리된 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)을 유효성분으로 함유하는 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 감국 추출물로부터 분리된 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)을 유효성분으로 함유하는 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본원에서 정의되는 감국 추출물은 건조 감국을 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물 및 에탄올 혼합용매, 보다 바람직하게는 물로 추출시켜 얻은 조추출물을 얻는 제 1단계; 상기 조추출물을 현탁하여 헥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 에틸아세테이트, 바람직하게는 에틸아세테이트 용매로 분획한 후에 상기 용매에 가용한 추출 분획물을 제거하고 얻은 감국 정제 추출물을 포함한다.
본원에서 정의되는 뇌신경계 관련 불안증은 공황장애, 강박장애, 스트레스 장애, 사회공포증, 또는 범 불안장애 우울증, 바람직하게는, 범 불안장애 우울증을 포함한다.
본 발명의 화합물은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동일한 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아 세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산 및 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포 네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조 방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 추출물 및 화합물들은 하기와 같은 제조방법으로 수득될 수 있다.
예를 들어, 이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 감국추출물은 하기와 같이 제조될 수 있다. 건조된 감국을 세척 및 세절 후 정제수를 포함한 물, 메탄올, 에탄올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 이들의 혼합용매로부터 선택된 용매, 바람직하게는 물을 수회 섞은 다음에 30℃ 내지 150℃, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 30분 내지 48시간, 바람직하게는 1시간 내지 12시간 동안 초음파 추출법, 열수 추출법, 상온 추출법 또는 환류추출법, 바람직하게는 환류 추출법을 약 1 내지 20회, 바람직하게는 2 내지 10회 반복 수행하여 얻은 추출액을 여과, 감압 농축, 및 건조하여 본 발명의 조추출물을 얻을 수 있고; 상기에서 얻은 조추출물 중량의 약 0.0005 내지 0.005배, 바람직하게는 0.05 내지 0.5배 부피 (v/w%)의 물을 가한 후, n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 부탄올을 이용한 통상적인 분획과정을 수행하여 n-헥산, 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 등의 비극성 용매, 바람직하게는 에틸아세테이트 용매로 추출 분획을 반복하여 감국 정제 추출물을 수득할 수 있다.
상기에서 수득한 감국 정제 추출물을 헥산 및 메틸렌클로라이드 혼합용매를 극성을 증가시키는 방법을 이용하여 플래쉬 컬럼크로마토그래피, RP C18 컬럼크로마토그래피 또는 실리카겔 오픈 컬럼크로마토그래피 등의 크로마토그래피를 이용한 정제방법을 선택적으로 수회 반복 수행하여 본 발명의 화합물인 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)을 각각 정제 및 수득할 수 있다.
본 발명자들은 상기 제조방법으로 수득되는 화합물들을 대상으로 상승된 십자미로 (elevated plus-maze) 실험을 통하여 우울증에 대한 시험한 결과, 상승된 십자미로에서 열린 공간에 머무는 시간 및 횟수를 증가시켜 결국 항불안 개선효과를 나타냄을 확인하여, 상기 조성물을 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용함을 확인하였다.
또한, 화합물들은 천연물 소재로서 오랫동안 식용되거나 생약으로 사용되어 오던 감국 추출물로부터 분리된 화합물로서 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본 발명의 약학 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 50 중량 %로 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록 시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리 에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 및 글리 세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 0.0001 ~ 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 ~ 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 및 뇌혈관내 (intracere broventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 감국 추출물로부터 분리된 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)을 유효성분으로 함유하는 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화합물을 포함하는 건강기능식품은 우울증의 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
따라서 또한, 본 발명은 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 개선 효과를 갖는 감국 추출물로부터 분리된 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)을 유효성분으로 함유하는 식품 및 식품첨가제를 제공한다.
본 발명의 화합물을 첨가 가능한 식품형태는 캔디류의 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강보조 식품류인 식품 등을 포함한다.
본 발명의 화합물은 우울증의 예방 및 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ml를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물의 혼합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기에 언급한 바와 같이, 본 발명의 감국 추출물로부터 분리된 화합물들을 대상으로 상승된 십자미로 (elevated plus-maze) 실험을 통하여 우울증에 대한 시험한 결과, 상승된 십자미로에서 열린 공간에 머무는 시간 및 횟수를 증가시켜 결국 항불안 개선효과를 나타냄을 확인하여, 상기 조성물은 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용하다.
도 1는 마우스에서 5분 동안 상승된 십자미로 (elevated plus-maze)에서 루테올린-7-O-글루쿠로니드의 투여에 의해 닫혀 있는 공간 및 열려 있는 공간에 들어간 횟수 및 머문 시간의 변화를 백분율(%)로 나타낸 도이며(여기에서 * : P<0.05,**:P<0.01임),
도 2는 마우스에서 5분 동안 상승된 십자미로 (elevated plus-maze)에서 아카세틴-7-O-글루쿠로니드의 투여에 의해 닫혀 있는 공간 및 열려 있는 공간에 들어간 횟수 및 머문 시간의 변화를 백분율(%)로 나타낸 도이다(여기에서 * : P<0.05,**:P<0.01임).
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 참고예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 감국 추출물로부터 유효성분의 분리
1-1. 감국 조추출물의 제조
건조된 감국(Chrysanthyum indicum)을 전남 의성 재배지로부터 직접 구입하여 1 kg 을 70℃로 9시간 동안 환류 추출(Extraction Water Bath, (주)대한과학)하여 여과한 후 여액을 회전 감압 농축기(Rotary Evaporqator, (주)선일아일라)로 농축하고 동결건조하여 최종 물 추출물 230 g (수율 23 %)을 얻었다. 건조추출물은 -4 ℃에 보관하고 필요한 농도로 녹여 사용하였다.
1-2. 감국 용매 정제 수층 분획물의 제조
상기 1-1 단계의 감국 물 추출물에 대하여 용매분획을 실시하였다. 즉, 실시예에서 얻어진 감국 물추출물 100 g을 물 500 ml에 용해시킨 후 에틸아세테이트(ethyl acetate)를 1.5L 가하여 완전히 분리시키는 과정을 총 3회 실시하였다. 분리된 에틸아세테이트 가용층은 제거하고 남은 수층 가용층을 모아 거름종이로 여과한 후, 진공회전증발기를 이용하여 감압 농축하였다. 에틸아세테이트와 물이 거의 증발된 상태에서 200 ml의 물을 가해 공비 농축한 후 다시 3회 반복감압 농축하고, 최종적으로 동량의 증류수를 가해 현탁시킨 후 동결건조하여 감국 수층분획물 65 g (수율 65%)을 얻었다.
1-3. 감국 추출물로부터 유효성분의 분리
감국 수층 분획물로부터 유효성분을 분리 확보하기 위해 C18 오픈컬럼 크로토그래피 (open column chromatography) 법을 이용하였다. C18 (YMC ODS A 120A, 75 μm), 컬럼 (길이: 35 cm, 내경: 2.5 cm) 및 용매는 H2O 와 Acetonitrile (JT Baber)를 95: 5 ~ 50:50 까지 순차적으로 이동시켜 분리하였다. 하기 물성치를 나타내는 (1) 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide, 이하, AG라 함) 및 (2) 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide, 이하, LG라 함)의 순수 물질을 획득하였고 기존 문헌의 데이터와 비교검토하여 동정하였다(Lee et al., 2002, Arch Pharm Res 25, pp842850; Gulluce et al., 2012, Food Chem 130, pp248-253).
(1) 아카세틴 -7- O -글루쿠로니드( Acacetin -7- O - glucuronide )
Figure 112012025076366-pat00001
화합물 1. Acacetin-7-O-glucuronide
- 미색 침상결정체 ( pale yellow needles );
- 녹는점: 268-272 ℃;
- EI-MS m/z (%) 461 [M+H]+,EI-MS/MS(m/z) 460,EI-MS/MS(m/z)285/283;
- 1H-NMR (600MHz, DMSO, ppm) δ: 8.44 (d, J=9.0Hz, H-2’, H-6’), 7.28(d, J= 9.0 Hz, H-3’, H-5’), 6.51 (s, H-3), 6.40 (d, J= 1.5Hz, H-8), 6.23 (d, J= 1.5Hz, H-6), 5.10 (d, J= 7.5, H-1”), 3.67 (d, J= 9.5, H-5”), 3.56 (t, J=8.3, H-3”), 3.54 (t, J= 8.8, H-2”), 3.38 (t, J=9.3 H-4”);
- 13C-NMR (150MHz,CDCl3 , ppm)δ:186.23 (C-4), 177.81 (C-6”), 173.68 (C-2), 165.03 (C-7), 164.73 (C-4’), 162.47 (C-5), 159.51 (C-9), 130.59 (C-2’& C-6), 124.29 (C-1’), 117.06 (C-3’& C-5), 116.76 (C-10), 105.41 (C-3), 103.86, 102.14 (C-6’), 98.19 (C-8), 95.36 (C-1”), 79.41 (C-3”), 76.43 (C-5”), 75.52 (C-2”), 74.68 (C-4”), 58.25 (OCH3).
(2)(루테올린-7- O -글루쿠로니드( luteolin -7- O - glucuronide )
Figure 112012025076366-pat00002
화합물 2. Luteolin-7-O-glucuronide
- 노란색의 무정형의 분말 ( yellow amorphous powder );
- mp. 268-272 oC;
- EI-MS(m/z) 463 [M+H]+, EI-MS/MS(m/z) 287;
- 1H-NMR (600MHz, DMSO-d 6, ppm)δ: 7.35 (1H, dd, J= 8.0/2.0Hz, H-6’), 6.84 (1H, d, J= 8.4Hz, H-5’), 7.34 (1H, d, J= 2.0Hz, H-2’), 6.76 (1H, d, J= 2.2Hz, H-8), 6.74 (1H, d, J= 8.0Hz, H-5’), 6.66 (1H, s, H-3), 6.41 (1H, d, J= 2.0Hz, H-6), 5.07 (1H, d, J= 7.2Hz, H-1”), 3.60 (1H, d, J= 9.8Hz, H-5”), 3.17-3.41 (3H, m, H-2”, H-3”, H-4”);
- 13C-NMR (150MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ182.5 (s, C-4), 172.8 (s, C-9), 151.1 (s, C-4’), 146.6 (s, C-3’), 121.6 (s, C-1’), 119.7 (d, C-6’), 116.7 (d, C-5’), 114.1 (d, C-2’), 105.9 (s, C-10), 103.5 (d, C-3), 100.4 (d, C-1”), 100.3 (d, C-6), 95.3 (d, C-8), 77.1(d, C-3”), 74.5(d, C-5”), 73.6(d, C-2”), 72.6(d, C-4”).
참고예 1. 항불안증 효과를 확인하기 위한 동물실험 설계
실험동물 준비 및 시료처치
실험동물은 23-30g 의 ICR 마우스를 사용하며 온도와 습도가 일정하게 유지되며 (23± 1℃, 55± 5%) 12시간 단위로 낮과 밤 주기가 바뀌고 사료와 물이 자유롭게 제공되는 동물 사육실에서 1주일간의 적응기간을 거친 후 실험에 이용하였다. 실시예에서 분리된 두 물질 AG 와 LG는 각각 7.5, 15, 30 mg/kg 용량으로 실험 시작 1 시간 전에 경구투여하였다. 두 물질의 elevated plus-maze test를 위한 양성 대조군으로는 Lexapro (20 mg/kg, p.o., (주)한국룬드벡)을 사용하였고, 음성대조군은 증류수를 동일 용량으로 실험 1 시간 전에 경구투여하였다. 각 군은 10 마리로 하였다.
실험예 1. 항불안증에 대한 효과
상기 실시예에서 얻은 시료들의 불안증에 대한 치료효과를 확인하기 위하여 문헌에 개시된 ICR 마우스를 이용하여 상승된 십자미로 (elevated plus-maze)실험 방법을 응용하여 하기와 같이 실험을 수행하였다(Handly & Tricklebank, 1995, Arch Pharmacol 327, pp1-5).
상승된 십자미로 (elevated plus-maze)는 바닥에서 50 cm 높이에 설치된 십자형 미로로서, 4 개의 통로 가운데 마주보는 2개 (길이 30 cm, 폭 5 cm)는 개방되어 있고, 크기가 동일한 다른 2개의 통로는 높이 15 cm의 벽으로 둘러싸여 있다. 중심 platform은 가로 5 cm 및 세로 5 cm로 하였고, maze의 중앙부 천장에 비디오카메라를 설치하여 동물의 행동을 기록하였으며 광도는 24± 7 lux로 조정하였다. 두 길이 25 cm2의 중앙부위를 중심으로 교차되어 있는 미로에 마우스의 시선이 열린 길의 바깥을 향하도록 하여 놓은 후, 마우스가 자발적으로 열린 길 (open arm) 또는 막힌 길(close arm)을 택하여 머무르도록 하여 마우스가 (1) open arm과 close arm에 머문 시간, (2) open arm의 출입 횟수 등을 Etho Vision 3.1 system (Noldus Information Technology, Wageningen, Netherlands)으로 각각 측정하였다.
상승된 십자미로 (elevated plus-maze) 실험의 결과를 하기 도 1 내지 2에 나타내었다.
본 실험 결과, LG의 실험동물이 열려있는 공간에 들어가는 출입 횟수와 머무는 시간의 백분율은 도 1에서 나타내었다. 열려있는 공간에 들어가는 출입 횟수는 음성대조군에서 39.3± 6.3% 였으며, 양성 대조군인 렉사프로(lexapro) 약물투여군에서는 56.9± 4.0% (P<0.01)로 음성대조군보다 유의성있게 증가하였다. LG를 투여한 군에서는 열려있는 공간에 들어가는 출입 횟수의 백분율은 농도의존적으로 증가하였으나 30 mg/kg 농도 투여군에서만 55.5± 4.4%로 통계 유의적인(P<0.05) 증가효과를 나타내었다. 반면, 열려있는 공간에 머무는 시간의 백분율은 음성대조군에서 26.2± 4.5% 였으며, 양성 대조군인 렉사프로(lexapro) 약물투여군에서는 39.4± 3.5% (P<0.01)로 음성대조군 보다 유의성있게 증가하였다. 30 mg/kg 농도 투여 시 55.5± 4.4% (P<0.01)로, 음성대조군 대비 유의성있게 증가하였다. 반면, LG를 투여한 군에서의 열려있는 공간에 머무는 시간의 백분율은 농도 의존적으로 증가하였으며 7.5 mg/kg (35.6± 4.6%) 농도 이상에서 통계 유의적인(P<0.01) 증가효과를 나타내었다. 결과적으로 LG 30 mg/kg 농도 투여군에서 열려있는 공간에 들어가는 출입 횟수와 머무는 시간의 백분율은 렉사프로 20 mg/kg 투여군과 유사한 항불안 효능을 나타내었다.
AG의 실험동물이 열려있는 공간에 들어가는 출입 횟수 및 열려있는 공간에서 머무는 시간에 대한 백분율은 도 2에서 나타내었다. AG을 15 mg/kg 이상 투여한 군에서 출입 횟수 (56.17± 7.2%, P<0.01) 및 열린 공간에 머무는 시간 (40.26± 4.1%, P<0.01) 모두에서 음성대조군에 비해 통계 유의적으로 증가하였다. 결과적으로 AG은 15 mg/kg 농도 투여군에서 양성대조군인 렉사프로 20 mg/kg 와 유사한 수치의 우수한 불안증 개선효과를 가짐을 알 수 있었다 (P<0.05).
따라서 본 발명의 화합물인 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 및 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)는 불안증 개선에 탁월한 효과를 가진 화합물임을 확인하였다.
실험예 2. 독성검정
식약청의 예규에 따라 ICR 마우스 (male, 6 weeks, 오리에트사로부터 구입)를 대상으로 급성독성을 검정하였다. 그 결과, (1) 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 및 (2) 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)은 2 g/kg의 경구투여까지 급성독성을 보이지 않았다.
이상의 실험예의 결과, (1) 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 및 (2) 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)은 안전하게 우울증 치료에 사용가능함을 확인하였다.
본 발명의 추출물 또는 화합물을 포함하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
LG 300 mg
유당수화물 100 mg
탤크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
AG 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당수화물 100 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
LG 300 mg
미결정셀룰로오스 3 mg
유당수화물 14.8 mg
스테아르산 마그네슘 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
AG 300 mg
디-만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO412H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당 (2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
LG 300 mg
이성화당 10 g
디-만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
AG 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민B2 0.15 ㎎
비타민B6 0.5 ㎎
비타민B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
AG 300 ㎎
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3 g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동 안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (8)

  1. 감국 추출물로부터 분리된 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)을 유효성분으로 함유하는 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 치료를 위한 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 뇌신경계 관련 불안증은 공황장애, 강박장애, 스트레스 장애, 사회공포증, 또는 범 불안장애우울증인 약학조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 뇌신경계 관련 불안증은 범 불안장애우울증인 약학조성물.
  5. 감국 추출물로부터 분리된 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)을 유효성분으로 함유하는 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  6. 삭제
  7. 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 개선 효과를 갖는 감국 추출물로부터 분리된 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)을 유효성분으로 함유하는 식품.
  8. 신경안정 및 뇌신경계 관련 불안증의 예방 및 개선 효과를 갖는 감국 추출물로부터 분리된 아카세틴-7-O-글루쿠로니드(Acacetin-7-O-glucuronide) 또는 루테올린-7-O-글루쿠로니드(luteolin-7-O-glucuronide)을 유효성분으로 함유하는 식품첨가제.
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